Metabolismo de los Lpidos

Valmore Bermdez Pirela, MD, MPH, PhD

Ctedra de Bioqumica Facultad de Medicina La Universidad del Zulia

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Metabolismo de los lpidos

Los lpidos representan una forma de almacn importante de energa potencial, es decir, pueden oxidarse para producir acetil-CoA y NADH + H y en conclusin ATP, al incorporar estos equivalentes reductores a la cadena respiratoria. Igualmente, el acetil-CoA puede entrar al ciclo de Krebs y producir ms energa.

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Metabolismo de los lpidos

En conclusin los lpidos, representados fundamentalmente por los cidos grasos son compuestos con una alta densidad energtica.

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Metabolismo de los lpidos

El metabolismo de los lpidos puede estudiarse de forma anloga al de la glucosa:
Parte de los lpidos del organismo se obtienen de los alimentos, por lo que se debe estudiar la digestin y absorcin de los mismos. Otra parte son sintetizados directamente en nuestros tejidos. Finalmente, dentro de las clulas hay vas de degradacin de los lpidos y que son en general, vas oxidativas, tales como la beta-oxidacin de los cidos grasos.

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Metabolismo de los lpidos

Estudiaremos en esta exposicin la va endgena del metabolismo de los lpidos:
Sntesis de lpidos: que comprende la sntesis de colesterol y los cidos grasos saturados (cido palmtico), su esterificacin con el glicerol para producir triacilglicridos, la sntesis de fosfolpidos. Degradacin de los lpidos: que comprende la degradacin de los triglicridos y la oxidacin de los cidos grasos resultantes.

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Metabolismo de los lpidos

Metabolismo en el perodo post-prandial
Sntesis del colesterol Sntesis de cido palmtico Sntesis de triacilglicridos Sntesis de fosfolpidos

Metabolismo n el perodo de ayuno

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Degradacin de los triacilglicridos Oxidacin de cidos grasos Sntesis de los cuerpos cetnicos

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Metabolismo de los cidos grasos

Sntesis del cido palmtico
El cido palmtico es el principal cido graso saturado producido por nuestro organismo, posee 16 tomos de carbono. El proceso de la sntesis de cidos grasos se denomina lipognesis. La lipognesis utiliza como sustrato a la acetilCoA proveniente de la descarboxilacin oxidativa del piruvato, esto quiere decir, que la acetil-CoA que mueve la lipognesis proviene fundamentalmente de la glucosa.

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Metabolismo de los cidos grasos

Sntesis del cido palmtico
Se puede decir entonces, que la mayor parte de los cidos grasos producidos en nuestro organismo provienen de la glucosa. Por esto, popularmente se dice que el dulce engorda. Para la sntesis del cido palmtico es necesaria tambin las coenzimas: NADPH, ATP, Biotina y bicarbonato como fuente de CO2. La lipognesis es un proceso citoslico, as que se requiere transportar de alguna manera, la acetil-CoA de la mitocondria al citosol.

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Como llega la acetil CoA de la mitocondria al citosol?

Glut 4
Glucosa Glucosa Glucosa 6-P

Palmitato

Fructosa 6-P

Malonil-CoA

Colesterol

Acetil-CoA ATP citrato Liasa

Oxalacetato Enzima Malato mlica Desh Piruvato Malato

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ATP CoA

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Fructosa 2,6-DP Piruvato

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Piruvato Acetil-CoA

CK
Citrato

Malato
Citrato

Pasos en la sntesis de cido palmtico

1. Sntesis de malonil-CoA Este paso es catalizado por la enzima Acetil-CoA carboxilasa. Se requiere acetil-CoA, Biotina y HCO3como donador de CO2. Esta formada por 4 sub-unidades a saber:
Biotina carboxilasa Protena transportadora de carboxibiotina Transcaboxilasa Una unidad reguladora

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1. Sntesis de malonil-CoA

Acetil Co-A

Acetil CoA Carboxilasa

CH3-CO-S-CoA

Enzi-Biotina-CO2

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ATP

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OOC-CH2-CO-S-CoA

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Malonil-CoA

Enzi-Biotina

Pasos en la sntesis de cido palmtico

2. Sntesis del A.G propiamente dicha Este paso es catalizado por la enzima cido graso sintetasa (complejo multienzimtico).

O Este complejo en su forma activa es un t f homodmero complejo. Cada monmero est a r formado por 8 protenas: D

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Hidratasa
Malonil Transacilasa Acetil-Trans Acetilasa

Enoil Reducitasa

Cetoacil reductasa

Cetocil Sintetasa

Cis SH

Sintetasa de los cidos grasos saturados (Palmtico)

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O t

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ACP

Tio esterasa

4-Fosfopantetena

SH

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O t

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ACP
Cetocil Sintetasa

Tio esterasa

Cis SH SH
4-Fosfopantetena

Tio esterasa

ACP

y l Un detallito n O t f a r D

4-Fosfopantetena

SH

SH Cis

Cetocil Sintetasa

Malonil Trans acilasa

ACP

Tio esterasa

Malonil-CoA

o
4-Fosfopantetena

OOC-CH2-C-S-CoA

o
C-CH2-COO

o
S -C-CH3 Cis

Cetocil Sintetasa
Acetil Transacilasa

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o

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CH3-C-S-CoA Acetil-CoA

ACP

Tio esterasa

4-Fosfopantetena

CO2
S

o
C-CH2-COO

o
S -C-CH3 Cis

Cetocil Sintetasa

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Ataque del grupo acetilo Al grupo metileno catalizado Por la 3 Cetoacil Sintetasa

O t

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ACP

Tio esterasa

4-Fosfopantetena

Enzima 3-cetoacilo

C-CH2-C-CH3

S -H Cis

Cetocil Sintetasa

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O t

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Cetoacil reductasa

ACP

Tio esterasa

Cetoacil reductasa

4-Fosfopantetena

Enzima 3cetoacilo

C-CH2-C-CH3

S -H Cis

Cetocil Sintetasa

NADPH + H+ Va de las pentosas Enzima Mlica

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Cetoacil reductasa

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4-Fosfopantetena

y l

ACP

Tio esterasa Enzima 3hidroxiacilo

OH

C-CH2-CH-CH3

NADP+

Hidratasa

ACP

Tio esterasa Enzima 3hidroxiacilo

Hidratasa

ACP

Tio esterasa Enzima acilo 2,3 insaturado

4-Fosfopantetena

OH

C-CH2-CH-CH3

S -H Cis

Cetocil Sintetasa

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HIDRATASA

O t

4-Fosfopantetena

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C-CH=CH-CH3

H2O

Enoil reductasa

ACP

Tio esterasa Enzima acilo 2,3 insaturado

Enoil reductasa

ACP

Tio esterasa Enzima acilo saturado

4-Fosfopantetena

4-Fosfopantetena

C-CH=CH-CH3

S -H Cis

Cetocil Sintetasa

NADPH + H+

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Enoilreductasa

O t

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S

o
C-CH2-CH2-CH3

NADP+

Va de las pentosas Enzima Mlica

Enoil reductasa

Enzima acilo saturado

ACP

Tio esterasa

Malonil-CoA

o
4-Fosfopantetena

Ataque

OOC-CH2-C-S-CoA

o
C-CH2-CH2-CH3

Transferencia S -H Cis

Cetocil Sintetasa

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Nuevo ciclo

Malonilo Trans acilasa

ACP

Tio esterasa Enzima malonilo

4-Fosfopantetena

o
C-CH2-COO

o
Cis

S - C-CH2-CH2-CH3

Cetocil Sintetasa

Enzima acilo saturado

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Nuevo ciclo

Cetoacilo sintasa

ACP

Tio esterasa Enzima malonilo

Cetoacilo sintasa

ACP

Tio esterasa Enzima acetilo

4-Fosfopantetena

o
C-CH2-COO

o
Cis

S - C-CH2-CH2-CH3

Cetocil Sintetasa

Enzima acilo saturado

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Cetoacilo sintasa

O t

4-Fosfopantetena

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o
C-CH3

CoA

CO2

Nuevo ciclo

Cetoacilo sintasa

ACP

Tio esterasa Enzima acetilo

Cetoacilo sintasa

ACP

Tio esterasa Enzima acetilo

4-Fosfopantetena

o
C-CH3

o
Cis

S - C-CH2-CH2-CH3

Cetocil Sintetasa

Enzima acilo saturado

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Cetoacilo sintasa

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4-Fosfopantetena

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C-CH2- C-CH2-CH2-CH3

Nuevo ciclo

ACP

Tio esterasa

4-Fosfopantetena

16 Carbonos
H2O

C-CH2- CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH3

HO-C-CH2- CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH3

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cido palmtico Final del Ciclo

Regulacin de la lipognesis
1. Control por estado nutricional: la velocidad de la lipognesis es alta en el animal bien nutrido cuya dieta contiene muchos carbohidratos. Disminuye en el perodo de ayuno y con dietas ricas en grasas. La insulina estimula fuertemente la lipognesis (de forma indirecta) debido a su efecto estimulante sobre el transporte intracelular de la glucosa, la gluclisis y la descarboxilacin del piruvato. La insulina de forma directa estimula la lipognesis ya que por su sistema de seal defosforila (PP-1) a la Acetil-CoA carboxilasa. La insulina de forma directa induce la expresin del sistema de la cido graso sintetaza.El glucagn reprime su expresin. El glucagn y la adrenalina inhiben la lipognesis al dsiminuir la velocidad d la gluclisis y la descarboxilacin del piruvato. Igualmente, estimulan la lipolisis incrementando los cidos grasos libres que inhiben la lipognesis.

2.

3. 4. 5.

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Que hacemos con el cido palmtico?

Lo esterificamos con el glicerol Lo elongamos para producir cidos grasos de 18, 20 y 22 carbonos (retculo endoplsmico liso) usando malonilCoA como donador de unidades de 2 carbonos Al que luego podemos introducirle dobles enlaces para formar cidos grasos mono o polinsaturados

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Sntesis de Triacilgliceroles

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Sntesis de TAG
Para la sntesis de TAG se requiere:
cidos grasos (principalmente palmtico) Coenzima A Glicerol-3-P (de la gluclisis generalmente) Enzimas

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Sntesis de Triacilglicridos
Adipocito Fosfato de dihidroxiacetona
Glicerol-3-P deshidrogenasa

Glicerol-3P aciltransferasa

Glicerol-3-P
Glicerol Cinasa

ATP

CoA

o
Glicerol Hgado

AoC-S-C-CH2- CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH3 Acil-CoA sintetasa

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CH-OH

CH2-O-C-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH3 1-monoacilglicerol-3-Fosfato

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CH2-O-P

Acil-CoA de cadena larga (Palmitoil CoA)

ATP y CoA

HO-C-CH2- CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH3

Sntesis de Triacilglicridos

1-monoacilglicerol-3-Fosfato

o
CH2-O-C-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH3 CH-OH CH2-O-P

1-monoacilglicerol-3-Fosfato aciltransferasa

AoC-S-C-CH2- CH2-CH2-CH2-(CH2)8-CH3

Acil-CoA de cadena larga (Palmitoil CoA)

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o o

CH2-O-C-CH2-CH2-R CH-O-C-CH2-CH2-R CH2-O-P 1,2-Diacilglicerol-3-Fosfato Fosfatidato

CoA

Sntesis de Triacilglicridos

o
CH2-O-C-CH2-CH2-R

CH-O-C-CH2-CH2-R CH2-O-P 1,2-Diacilglicerol-3-Fosfato Fosfatidato

Fosfatidato hidrolasa

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H2O

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CH2-O-C-CH2-CH2-R

CH-O-C-CH2-CH2-R CH2-OH 1,2-Diacilglicerol

PO4

Sntesis de Triacilglicridos

o
CH2-O-C-CH2-CH2-R

CH-O-C-CH2-CH2-R CH2-OH 1,2-Diacilglicerol

1,2-diacilglicerol aciltransferasa

AoC-S-C-CH2- CH2-CH2-CH2-(CH2)8-CH3 Acil-CoA de cadena larga (Palmitoil CoA)

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o
CH2-O-C-CH2-CH2-R

CH-O-C-CH2-CH2-R

o
CH-O-C-CH2-CH2-R 1,2, 3-Triacilglicerol

CoA

Regulacin de la sntesis de triacilglicridos

La regulacin de la sntesis de TAG, es fundamentalmente indirecta:
Se requiere en primer trmino una lipognesis activa, es decir sntesis de cidos grasos. Se requiere una provisin estable de glicerol-3-P, que en tejido adiposo proviene de la gluclisis. As la estimulacin de la gluclisis estimular la sntesis de TAG. Por ltimo, la acil-CoA sintetasa, es estimulada por la insulina.

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Metabolismo del colesterol

Funciones del colesterol:
Lpido estructural Elemento regulador a nivel nuclear Precursor de hormonas de naturaleza esteroidea Precursor del calcitriol (1,25 OH colecalciferol) Adyuvante en la digestin y absorcin de lpidos: Sales biliares Funcin pro-inflamatoria y pro-aterosclertica

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Sntesis de Colesterol

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Metabolismo del colesterol

La sntesis del colesterol: La sntesis del colesterol es una va que ocurre en el CITOSOL
Se produce a partir de la Acetil-CoA La Acetil-CoA viene del piruvato El piruvato viene de la glucosa La Glucosa viene de los alimentos (papa) En conclusin: La sntesis de colesterol ocurre predominantemente en el perodo post-prandial y particularmente en la noche (Ciclo circadiano).

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Metabolismo del colesterol

Sntesis del colesterol
1er paso: Sntesis del cido Mevalnico 2do paso: Sntesis de unidades isoprenoides 3er paso: Sntesis del escualeno 4to paso: Sntesis de Lanosterol y Colesterol

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Como llega la acetil CoA de la mitocondria al citosol?

Glut 4
Glucosa Glucosa Glucosa 6-P

Palmitato

Fructosa 6-P

Malonil-CoA

Colesterol

Acetil-CoA ATP citrato Liasa

Oxalacetato Enzima Malato mlica Desh Piruvato Malato

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ATP CoA

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Fructosa 2,6-DP Piruvato

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Piruvato Acetil-CoA

CK
Citrato

Malato
Citrato

Acetil-CoA Acetil-CoA

Tiolasa

Aceto-Acetil-CoA
HMG-CoA Sintetasa

Acetil-CoA

3-OH-metil-glutaril-CoA

En la primera fase de la sntesis de colesterol, dos molculas de Acetil-CoA forman Acetoacetil-CoA por accin de la Tiolasa. Luego, la adicin de otra molcula de Acetil-CoA forma hidroximetilglutaril-CoA, que se reduce por intermedio del NADPH a cido Mevalnico

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HMG-CoA Reductasa

MEVALONATO

NADPH + H+

NADP+ + Acetil-Coa

Mevalonato

Mevalonato cinasa

Mevalonato-5-P
Fosfomevalonato Cinasa

ATP

ADP

Difosfato de mevalonato

ATP

ADP

En la segunda fase de la sntesis de colesterol, el Mevalonato se fosforila dos veces A expensas de ATP para formar Difosfomevalonato. Este compuesto se descarboxila Para generar Isopentenil pirofosfato.

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Descarboxilasa

Isopentenil Pirofosfato
CO2

2 Isopentenil Pirofosfato (5)

Prenilo transferasa

Geranil-difosfato (10c) + Isopentenil pirofosfato (5c)

Prenilo transferasa

En la tercera fase de la sntesis de colesterol, el dos molculas de Isopentenil-PP se Unen para formar Geranil-pirofosfato. Este compuesto se une a otra molcula de Isopentenil-pirofosfato para formar Farnesilo PP, que se une a otra molcula igual para Formar Escualeno.

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Difosfato de + Difosfato de Farnesilo Farnesilo Escualeno 15c Sintetasa Escualeno 30c

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Regulacin de la sntesis del colesterol

La enzima reguladora clave de esta va es la HMG-CoA reductasa
Modificacin covalente: esta enzima es activa desfosforilada (Insulina, PP-1) e inactiva fosforilada (Glucagn, AMPc, PKA). La enzima HMG-CoA reductasa cinasa, la fosforila y la Protein fosfatasa 1 la defosforila Induccin/represin: La insulina induce la expresin del gen de la HMGCoA reductasa. EL glucagn reprime la expresin del gen.

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Moraleja:

Para la sntesis de cidos grasos y para la sntesis de triacilglicridos se necesita INSULINA

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Vamos a pensar ahora

Muy bajos de energa y debemos buscar una fuente energtica

f Que estamos en ayuno a r D

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Glucgeno

Triacilglicridos

Glucosa

Piruvato

AcetilCoA NADH

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cidos Grasos

Acetil CoA

NADH

ENERGA

Triacilglicridos

Liplisis
cidos Grasos

Obtencin de Energa a Partir de Los lpidos

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Acetil CoA

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Beta Oxidacin
Cuerpos cetnicos

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Ciclo de Krebs

NADH

ATP

La liplisis en el tejido adiposo

Triacilglicerol
Lipasa sensible a hormonas-P A.G

Diacilglicerol
Lipasa sensible a hormonas-P

Monoacilglicerol

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A.G A.G

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Adrenalina

Beta oxidacin

Los cidos grasos de la Liplisis van a la mitocondria Para ser oxidados, pero la Gran mayora sale al plasma Para dirigirse a otros tejidos

A.G
Hgado

Glicerol

Oxidacin de los cidos grasos

Transporte de los AG a la mitocontria

Citosol

MME

MMI

A-grasos
AcilCoA Sintetasa

Carnitina

Carnitina acilcarnitina traslocasa

Acil-CoA
Carnitina Palmitoil Tranferasa I

+ Acil-CoA

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Matriz mitocondrial

Carnitina

cidos grasos

Carnitina Palmitoil TransferasaII

Acil-Carnitina

Acil-Carnitina
Carnitina acilcarnitina traslocasa

Acil-Carnitina

La Beta-oxidacin de cidos grasos saturados

O R-CH2-CH2-C-S-CoA
NAD+ Acil-CoA Deshidrogenasa NADH + H+

O R-CH=CH-C-S-CoA
Enoil-CoA Hidratasa

OH O R-CH-CH2-C-S-CoA
3- HidroxiacilCoA deshidrogenasa

O O R-C-CH2-C-S-CoA
Tiolasa CoASH

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Ciclo de Krebs

NAD+

NADH + H+

O O R-C-S-CoA + CH3-C-S-CoA

Los cuerpos cetnicos se derivan de la Acetil-CoA

O C CH2 O

H3C

Acetoacetato

H3C

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OH C H

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O C O

H3C

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O C

CH3

Acetona

CH2

D-beta-hidroxibutirato

Sntesis de los cuerpos cetnicos (Hgado)

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Conversin del acetoacetato en Beta-OH-Butirato

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Aprovechamiento de los cuerpos cetnicos en tejidos extra-hepticos

OH O C CH2 O

H3C

H D-beta-hidroxibutirato

+ NAD + NADH + H
O

beta-hidroxibutirato deshidrogenasa

O C CH2 O

H3C

Acetoacetato

D
CO2

CH2

succinil-CoA

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O CH2

3-cetoacil-CoA transferasa
O

O t
CO2

n
CH2

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O H3C
CH2 O

SCoA

Acetoacetil-CoA
O

SCoA

CH2

succinato

tiolasa

H - SCoA

2 CH

SCoA

Acetil-CoA

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