LEK

ANTYBIOTYKI POLIENOWE

ZAKRES DZIA DZIAANIA

OPORNO

FARMAKOTERAPIA
GRZYBIC GBOKICH
/ UK UKADOWYCH / INWAZYJNYCH

Nystatyna Candida, Aspergillus, Mucor, Amfoterycyna B / dezoksycholan preparaty lipidowe, posta liposomalna Rhizopus zawiesina koloidalna ANTYMETABOLIT ZASAD PIRYMIDYNOWYCH Flucytozyna

Aspergillus terreus

Candida, Cryptococcus

10-20%, 5-50%

AZOLE
Imidazole Ketokonazol, Triazole Flukonazol Itrakonazol Nowa generacja triazoli: triazoli Worykonazol Posakonazol Rawukonazol

Candida Candida, Aspergillus

C. krusei, C. glabrata

ECHINOKANDYNY
Kaspofungina Mikafungina Anidulafungina

Candida, Aspergillus Mucor, Rhizopus

Grupa ANTYBIOTYKI POLIENOWE AZOLE / TRIAZOLE ANALOGI NUKLEOTYDOWE ECHINOKANDYNY

Mechanizm dzia dziaania

Wizanie z ergosterolem bon komrkowych grzybw - uszkodzenie bony komrkowej

Blokada syntezy ergosterolu przez hamowanie 14 - demetylazy katalizowanej przez cytochrom P - 450 Blokada syntezy kwasw nukleinowych Blokada syntezy ciany komrkowej grzyba przez hamowanie syntezy - (1,3) D glukanu

ANTYBIOTYKI POLIENOWE
amfoterycyna B nystatyna pimarycyna

AMFOTERYCYNA B
Dzia Dziaanie: anie: grzybob grzybobjcze wie si z ergosterolem bony protoplazmatycznej kom komrki grzyba
uszkodzenie b bony kom komrkowej ucieczka jon jonw potasu, sk skadnik adnikw cytoplazmy stymuluje syntez cytokin prozapalnych /TNF, ILIL-1 uszkadza erytrocyty wie si ze sterolami / cholesterolem kom komrek ssak ssakw

- nerki / nefrotoksyczno !

podawanie klasycznej postaci amfoterycyny B

Candida spp. Cryptococcus neoformans Aspergillus fumigatus Coccidioides immitis Histoplasma capsulatum Blastomyces dermatitidis Zygomycetes

- wymaga okresowego monitorowania czynnoci nerek - unikanie terapii skojarzonej z lekami o dzia dziaaniu nefrotoksycznym / aminoglikozydy, wankomycyna

Dawkowanie
dawka o.5 1 mg / kg / 24 godz.
cikie zakaenia grzybami pleniowymi u chorych z granulocytopeni

Pochodne amfoterycyny B / dezoksycholan

forma liposomalna / AmBisome forma koloidalna /Amphocil /Amphocil

/kompleks z sol sodow siarczanu cholesterolu 1:1

dawka do 1.5 mg / kg / 24 godz. kompleks lipidowy / Abelcet

forma liposomalna / AmBisome forma koloidalna /Amphocil /Amphocil

Amfoterycyna B
w dwuwarstwowej b bonie liposomu zwizana z fosfolipidami i cholesterolem - mniejsza nefrotoksyczno - identyczna aktywno i zakres dzia dziaania - stosowana w wikszych dawkach 3 - 5 mg / kg / dob - zastosowanie u chorych z niewydolnoci nerek

/kompleks z sol sodow siarczanu cholesterolu 1:1

/ naturalny metabolit cholesterolu

- lepiej tolerowany od amfoterycyny B - < toksyczno - stosowany w wyszych dawkach - por porwnywalna skuteczno kliniczna

kompleks lipidowy / Abelcet

mieszanina amfoterycyny B i dw ch fosfolipid dw fosfolipidw w stos. 1 : 1

Leczenie skojarzone

- dawka 5 mg / kg / dob - dobra penetracja do tkanek - 10 x mniej toksyczny od amfoterycyny B > skuteczny gdy stosowany jako lek I rzutu

Amfoterycyna B + 55-flucytozyna
kryptokokowe zapalenie opon m.m.-rdz.
zwikszenie wskanika wyja wyjaowienia p pynu m.m.-rdz. > odsetek wylecze < dawki amfoterycyny B ograniczenie nefrotoksycznoci

Leki azolowe triazole

Itrakonazol 1980 r. Flukonazol 1982 r. Worykonazol Posakonazol Rawukonazol

ITRAKONAZOL
dzia dziaanie grzybostatyczne / Candida, Cryptococcus dzia dziaanie grzybob grzybobjcze / Aspergillus dobrze wch wchania si z przewodu pokarmowego st. w tkankach bogatych w keratyn > ni w surowicy

II generacja azoli

dawka 400 mg /dob

nie powoduje dzia dzia. toksycznego

postacie leku: kapsu kapsuki, roztw roztwr

rni si waciwociami farmakokinetycznymi

leki indukujce enzymy wtrobowe

roztw roztwr szybciej absorbowany: > stenie leku w surowicy lipofilny char. czstki 99.8% wizana z albuminami metabolizowany w wtrobie
z udzia udziaem enzym enzymw cytochromu PP-450 / CYP 3A4

rifampicyna, fenytoina < biodostpno itrakonazolu

dermatofity
T. rubrum, T. mentagrophytes, M. canis, E. floccosum

WSKAZANIA DO TERAPII

grzybice powierzchniowe
dermatomykozy

grzyby drodopodobne
C. albicans, C. tropicalis, C. krusei, C, glabrata Cryptococcus neoformans, Malassezia furfur

kandydoza sk skry, bon luzowych grzybice narzdowe

aspergiloza, kandydoza, kryptokokoza

grzyby pleniowe
Aspergillus spp., Mucor spp., Rhizopus spp.

grzyby dimorficzne
H. capsulatum, B. dermatitidis, S. schenckii

grzybice tropikalne

FLUKONAZOL
Stosowany szeroko w

Postacie leku:
tabletki / wysoka dostpno biologiczna proszek do sporzdzenia zawiesiny preparat do podawania doylnego ylnego stopie wizania z bia biakami surowicy - 11%

profilaktyce

u pacjent pacjentw wysokiego ryzyka:

z przeszczepem szpiku kostnego, z neutropeni w leczeniu rnych postaci inwazyjnej lub rozsianej kandydozy u pacjent pacjentw bez neutropenii, HIV+
fungemie o etiologii C. albicans

krcy flukonazol / wolny lek intensywnie dystrybuowany do tkanek i narzdw > dawki powoduje > stenia leku w surowicy / farmakokinetyka liniowa

Candida
C. albicans C. tropicalis C. parapsilosis C. lusitaniae

WSKAZANIA DO TERAPII

kandydoza
narzdowa, sk ry g sk gadkiej bon luzowych paznokci

C. krusei naturalna oporno C. glabrata zmniejszona wraliwo Coccidioides immitis Aspergillus, Zygomycetes, Fusarium brak aktywnoci

kryptokokoza / CSN

WORYKONAZOL
poch. flukonazolu
/ + grupa metylowa Mechanizm dzia dziaania:
hamowanie enzymu 14 demetylazy w syntezie ergosterolu

Candida spp.

C. krusei C. glabrata Aspergillus spp. A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans

Blastomyces dermatitidis Coccidioide immitis Histoplasma capsulatum Penicillium marneffei Scedosporium spp. Fusarium spp.

Dzia Dziaanie: anie: grzybostatyczne grzyby Candida spp. grzybob grzybobjcze grzyby pleniowe

Wskazania do terapii
- inwazyjna aspergiloza - cikie kie, oporne oporne na flukonazol zakaenia inwazyjne inwazyjne Candida wczajc C. krusei - inwazyjna kandydoza u pacjent pacjent w bez neutropenii - cikie kie zakaenia grzybicze grzybicze wywoane ane przez Scedosporium spp. i Fusarium spp.
dostpno dw dwch form leku pozwala na przejcie z leczenia doylnego na doustne

- szybko wch wchania si z przewodu pokarmowego - dobra penetracja do tkanek i OUN metabolizowany przez izoenzymy cytochromu PP-450 CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 - wchodzi w reakcje z wieloma lekami

Interakcje midzylekowe

Dawkowanie
Forma doustna I-wsza doba 400 mg co 12 godz. /
dawka nasycajca

leki immunosupresyjne:
cyklosporyna, takrolimus, omeprazol

benzodiazepiny, warfaryna barbiturany /dugo dzia dziaajce chinidyna, cyzapryd, pimozyd rifampicyna

200 mg lub 100 mg co 12 godz. Forma parenteralna

ze wzgldu na stosowany nonik leku ostrono u chorych zniewydolnocia nerek !

POSAKONAZOL
Candida spp. Cryptococcus spp. Aspergillus spp.: A. fumigatus, A. nidulans Zygomycetes : Absidia, Mucor, Rhizopus Coccidioides immitis Scedosporium spp., Fusarium spp.

Wskazania do terapii

inwazyjna aspergiloza / oporna na amfoterycyn B lub itrakonazol kandydoza jamy ustnej i gard garda
/ lek I rzutu w cikiej postaci zakaenia lub u chorych z obnion odpornoci

fusarioza kokcidioidomykoza

Dawkowanie

Wskazania do profilaktyki
400 mg co 12 godz. z posi posikiem w kandydozie chorzy z ostr bia biaaczk szpikow po przeszczepie szpiku 200 mg 1 x na dob /dawka uderzeniowa 100 mg przez 13 dni

Interakcje z innymi lekami

Echinokandyny

leki p/drgawkowe / fenytoina leki p/prtkowe / rifabutyna antagonici histaminy / cymetydyna leki hypoglikemiczne leki immunosupresyjne
/ cyklosporyna, takrolimus

Kaspofungina Anidulafungina Mikafungina

benzodiazepiny

KASPOFUNGINA
Psyntetyczny lipopeptyd lipopeptyd
produkt fermentacji Glarea lozoyensis Rejestracja przez

inhibitor enzymu syntazy 1-3-glukanowej inhibitor syntezy (1,3) (1,3)D glukanu zaburzenie w przepuszczalnoci bony kom komrkowej

Food and Drug Administration : 2001 leczenie aspergilozy

opornej na inne leki p/grzybicze

2003 leczenie rozsianej kandydozy

Lek dostpny w fiolkch 70 mg i 50 mg

Antifungal target sites for activity

CASPOFUNGIN target site: the fungal cell wall

dzia dziaanie grzybob grzybobjcze grzyby drodopodobne Candida

Candida spp. oporne na leki azolowe

grzyby pleniowe dzia dziaanie grzybostatyczne

Fungal cell wall

Aspergillus spp.

grzyby dimorficzne
H.capsulatum, C. immitis
-(1,3)-glucan

Phospholipid bilayer of the fungal cell membrane -(1,3)-glucan synthase

Ergosterol

brak aktywnoci : Cryptococcus neoformans Zygomycetes, Fusarium

Conventional target site: the cell membrane

DZIA DZIAANIE KASPOFUNGINY ASPOFUNGINY wobec Aspergillus fumigatus

Wskazania do stosowania
- empiryczna terapia zakae grzybiczych u chorych z neutropeni i bez
-- inwazyjna kandydoza -u pacjent pacjent w z neutropeni i bez -/ LEK Z WYBORU - - kandydoza jamy ustnej i prze przeyku

-- inwazyjna aspergiloza
-u pacjent pacjentw nie odpowiadajcych na

wczeniejsze leczenie

1. Bowman JC, Scott Hicks P, Kurtz M et al. The antifungal echinocandin echinocandin caspofungin acetate kills growing cells of Aspergillus fumigatus in vitro. Antimicrob Agents Chemother 2002;46(9):3001 2002;46(9):30013012.

Dawkowanie
- forma parenteralna
/brak wch wchaniania z przewodu pokarmowego

Anidulafungina
Candida albicans C. glabrata, C. tropicalis, C. krusei Aspergillus spp. Fusarium spp.

1 godz. infuzja doylna 70 lub 50 mg - metabolizowany w wtrobie bez udzia udziau enzym enzymw cytochromu PP-450 - za penetracja do p pynu m.m.-rdz.

Wskazania do stosowania

Dawkowanie
kandydemia i inne cikie zakaenia uk ukadowe
dawka uderzeniowa 200 mg
w kolejnych dniach

Zakaenia drodakami C. albicans i non albicans

- zapalenie prze przeyku - kandidemia - zakaenia inwazyjne

100 mg / 14 dni

kandydoza prze przeyku

dawka uderzeniowa 100 mg; dawka podtrzymujca 50 mg

Dawkowanie

MIKAFUNGINA
Wskazania do stosowania
inwazyjna kandydoza kandydoza prze przeyku profilaktyka zakae Candida
pacjenci poddawani allogenicznemu przeszczepowi kom komrek macierzystych oraz pacjenci z neutropeni > 10 dni

powolny wlew doylny inwazyjna kandydoza 100 mg / dob kandydoza prze przeyku 150 mg / dob profilaktyka zakae 50 mg / dob
Czas leczenia - 14 dni / leczenie kontynuowa przez > 1 tydzie od uzyskania wynik wynikw ujemnych posiew posieww i ustpienia objaw objaww klinicznych

Interakcje z lekami

przy stosowaniu : sirolimusa

nifedypiny itrakonazolu
/ przy toksycznoci zmniejszy dawki