1

GENOTOKSYCZNO
1. Protoonkogeny mechanizm aktywacji
protoonkogeny mutacja aktywacja protoonkogenw rakotwrcze onkogeny produkuj zbyt duo kodowanego przez siebie biaka lub nadmiernie aktywne jego odmiany niekontrolowana proliferacja Protoonkogeny: syntetyzuj czynniki wzrostu i ich receptory uczestniczce w przenoszeniu sygnaw transdukcyjnych istotnych w procesach rnicowania peni rol czynnikw transkrypcyjnych na poziomie jdra tworz regularn kaskad systemu przekanikowego pomidzy jdrem, cytoplazm i powierzchni komrki

2. Przyczyny mutacji genomowych

a). zaburzenia w prawidowym rozmieszczeniu chromatyd w siostrzanych jdrach w czasie mitozy lub mejozy spowodowane przez czynniki genotoksyczne b). docelowe, molekularne miejsca oddziaywania czynnikw genotoksycznych: tworzenie lub czynno wrzeciona podziaowego (mikrotubule s podstawow struktur aparatu kierujcego segregacj chromosomw w dzielcej si komrce) przyczanie chromosomw do wrzeciona: specyficzne sekwencje DNA tworzce centromer; specyficzne biaka kinetochory

3. Chlorek winylu
zwizek o waciwociach kancerogennych wywouje raka u zwierzt i ludzi (misak naczyniowy) wchania si przez drogi oddechowe metabolizowany pod wpywem CYT P450, gwnie typ CYP2E1 powstaj elektrofilne metabolity (tlenek chloroetylenu i aldehyd chlorooctowy), ktre cza si z zasadami DNA (np. guanin) i powstaj addukty, gwnie addukt oksyetylowy (98%) t0,5= 62 h oraz etenowy t0,5=30 dni powoduje mutacje punktowe: tranzycja GCAT, transwersje ATTA. Skutek: dotycz genw kodujcych biako p21, p53

4. Prokancerogeny w wyniku ich aktywacji metabolicznej powstaj metabolity, ktre uszkadzaj DNA i w wyniku bdnej naprawy lub jej braku indukuj mutacje w docelowych komrkach. Prokancerogen kancerogen poredni kancerogen ostateczny

benzo[a]piren 9, 10 epoksyd ------- trans-dihydrodiol epoksyd azotany ---------- azotyny --------------- nitrozoaminy (np. dimetylonitrozoamina) hydroksymetylowa pochodna przeksztacenie aktywny jon metylokarbaminianowy aflatoksyny ----------------------------------- epoksyd etionina --------------------------------------- S-adenozyloetionina 2-acetyloaminofluoren --------------------- pochodne N-hydroksy

5. Typy uszkodze DNA (przyczyny)

a). Zmiany pojedynczej zasady: depurynacja deaminacja cytozyny do uraculu deaminacja adeniny do hipoksantyny alkilacja zasady insercja lub delecja nukleotydu inkorporacja (ustawienie) analogu zasady b). Zmiany dwch zasad powstanie dimeru tymina-tymina, indukowane promieniami UV wizanie poprzeczne dwufunkcyjnym czynnikiem alkilujcym c). Pknicie acucha promieniowanie jonizujce rozpad wiza fosfodiestrowych pod wpywem radioaktywnoci d). Wizanie poprzeczne midzy zasadami tej samej nici lub nici przeciwlegych midzy DNA i czsteczkami biaka, np. z histonami

2
6. Cechy kancerogenw niegenotoksycznych:
nie uszkadzaj DNA nie indukuj mutacji nie stymuluj proliferacji komrek w tkankach decelowych oddziaywuj na etapie promocji (promotory wzrostu nowotworowego etanol, hormony) hamuj komunikacj midzykomrkow hamuj apoptoz w zainicjowanych komrkach nowotworowych

7. Kancerogeny chemiczna:
niekompletne zwizki mutagenne posiadajce zdolno do inicjacji procesu nowotworowego wspomagajce niegenotoksyczne i niemutagenne zwizki, tzw. promotory wzrostu nowotworowego, ktre wspomagaj i przyspieszaj proces nowotworowy kompletne posiadaj zdolno do inicjacji procesu nowotworowego i dopeniaj go na drodze promocji. 1. 2. 3. 4. czynniki alkilujce (iperyt, tlenek etylenu, siarczan dimetylu) tworz si monoalkilowe zasady w wyniku metylacji lub alkilacji zasady, np. guaniny analogii zasad: tyminy 5-bromouracyl adeniny 2-aminopuryna zwizki deaminujace (kwas azotowy, hydroksylamina) usunicie grupy aminowej (, ktra pochodzi od aminokwasw) zastpienie grupy aminowej grup hydroksylow, np. cytozyna uracyl metabolity zwizkw kancerogennych prokancerogen
(np. benzo[a]piren)

8. Typy mutagenw (czynniki mutagenne) powoduj mutacje

----------- aktywne metabolity (cz si kowalentnie z zasadami DNA) addukty

5.

zwizki interkalujace wi si odrwracalnie, wsuniecie miedzy dwie nici DNA (np. barwniki akrydynowe); topoizomeraza stabilizuje ni

9.

Cel mutacji
chromosomy czynniki wzrostowe i ich receptory onkogeny czynniki transkrypcyjne biaka powierzchniowe komrki system immunologiczny geny odpowiedzi na stres chemiczny geny kontrolujce syntez enzymw naprawczych DNA metabolizm

Skutek wywoany mutacj

niestabilno genetyczna, translokacje, delecje nieprawidowa stymulacja wzrostu komrek

zaburzenie procesw wzrostu i rnicowania komrek zakcenie lub niewaciwa ekspresja genw zmiany w ruchliwoci komrek, inwazyjno, przerzuty spadek odpornoci, warunki sprzyjajce powstawaniu chorb wzrost czstoci mutacji zakcenie naprawy DNA, wzrost czstoci mutacji

wzrost tworzenia metabolitw o waciwociach kancerogennych

10. Proces kancerogenezy

1. inicjacja uszkodzenie DNA genotoksyczne zwiazki chemiaczne genotoksyczne zwiazki fizyczne bdne syntezy DNA promocja proliferacja czynniki wzrostu hormony niegenotoksyczne substancje substancjechemiczne progresja destabilizacja genowa dodatkowe mutacje w genach, gwnie w supresorowych

2.

3.

3
4. inwazja

11. Aktywacja genw supresorowych

geny supresorowe mutacja unieczynnienie genw supresorowych, utrata funkcjonalnych biaek supresorowych, ktre ograniczaj proliferacj staa proliferacja Geny supresorowe (antyonkogeny): np. biako p21, p53 kontroluj podziaa komrkowy, replikacj DNA, rnicowanie komrek, proces apoptozy blokuj rozrost komrek i uszkodzenie DNA dziaaj mechanizmy naprawcze

12. Czynniki wzrostu podzia:

a). Czynniki o oglnej swoistoci komrkowej i tkankowej pytkopochodny czynnik wzrostu (PDGF) naskrkowy (EGF) fibroblastyczny (FGF) czynnik wzrostu nerww (NGF) erytropeetyna (EPO) pobudza komrki szpiku do produkcji erytrocytw interleukiny 2 i 3 Wszystkie wyej wymienione czynniki dziaaj pierwotnie na swoiste komrki docelowe, kady czynnik wzrostu jest take znany jako ligand, ktry wie si ze swoistym receptorem powierzchniowym komrki. b). czynniki o cakowitej swoistoci do pewnych typw komrek