PRACE POGLDOWE

Nefropatia zwizana z otyoci

Joanna DYTFELD

W cigu ostatnich dwch dekad w wikszoci rozwinitych krajw wiata obserwuje si stay i znaczny wzrost czstoci wystpowania zarwno nadwagi jak i otyoci. Wzrastajca liczba dowodw wskazuje na istotne miejsce nadmiernej masy ciaa w patogenezie przewlekej choroby nerek. W niniejszej pracy przeanalizowano potencjalne mechanizmy biorce udzia w rozwoju nefropatii zwizanej z otyoci, przedstawiono zmiany czynnociowe i strukturalne obserwowane w nerkach otyych chorych. Wskazano na potencjalne znaczenie terapii otyoci i jej metabolicznych powika jako skutecznej formy profilaktyki i leczenia przewlekej choroby nerek w tej grupie chorych. (NEFROL. DIAL. POL. 2008, 12, 253-257)

Pawe BOGDASKI Danuta PUPEK-MUSIALIK Katedra i Klinika Chorb Wewntrznych, Zaburze Metabolicznych i Nadcinienia Ttniczego Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu Kierownik Kliniki: Prof. dr hab. med. Danuta Pupek-Musialik Sowa kluczowe: zesp metaboliczny glomerulopatia dyslipidemia leptyna insulinooporno Key words: metabolic syndrome glomerulopathy dyslipideamia leptin insulin resistance

Obesity-related nephropathy
Over the past two decades in most developed countries steady and significant increase in overweight and obesity prevalence has been observed. Growing number of evidence indicate obesity as an important risk factor in pathogenesis of chronic kidney disease. This paper analyses potential mechanisms associated with obesity-related nephropathy, describes functional disorders and histological lesions observed in obese patients, shows potential renal benefits from obesity and its metabolic consequences treatment. (NEPHROL. DIAL. POL. 2008, 12, 253-257)

Przewleka choroba nerek jest zoonym zespoem chorobowym rozwijajcym si z powodu uszkodzenia miszu nerek przez toczce si procesy patologiczne, powodujce stopniowe si pogarszanie si GFR, narastanie zaburze funkcji endokrynnej i wydalniczej nerek. Powikszajca si liczba chorych na schykow niewydolno nerek (end-stage renal disease ESRD), zwizane z tym powikania sercowo-naczyniowe oraz wysokie wskaniki miertelnoci s problemem oglnowiatowym. Pacjenci ze schorzeniami nerek s szczeglnie naraeni na choroby ukadu krenia, poniewa do klasycznych czynnikw ryzyka doczaj si specyficzne dla chorb nerek np. hiperlipoproteinemia, biakomocz czy podwyszony poziom fibrynogenu. Liczba osb wymagajcych leczenia nerkozastpczego podwaja si w okresach rednio 10letnich szacuje si, e w Stanach Zjednoczonych osignie ona w roku 2010 650 tysicy, a koszty jej leczenia wynios 28 miliardw dolarw [54]. W Polsce liczba osb leczonych dializami przekroczya 14 tysicy [29]. Gwnymi przyczynami przewlekej choroby nerek w Polsce s: nefropatia cukrzycowa (cukrzyca jest take najczstsz przyczyn rozpoczynania dializoterapii), nefropatia nadcinieniowa, pierwotne kbuszkowe zapalenie nerek, przewleke cewkowo-rdmiszowe zapalenie nerek, wielotorbielowato nerek, rzadziej choroby ukadowe [37]. Identyfikacja zatem potencjalnie modyfikowalnych czynnikw ryzyka rozwoju ESRD powinna mie znaczenie priorytetowe. Biorc pod uwag kontekst spoeczny i

ekonomiczny ESRD coraz wiksze znaczenie przypisuje si dotychczas niedocenionej przyczynie niewydolnoci nerek otyoci. W cigu ostatnich dwch dekad obserwuje si bowiem w wikszoci rozwinitych krajw wiata stay i znaczny wzrost czstoci wystpowania zarwno nadwagi jak i otyoci. Na podstawie ostatniego badania NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey) przeprowadzonego w latach 1999-2002 wykazano, e a 65,7% dorosej populacji ma nadwag lub otyo, u 30,6% stwierdzono otyo (BMI>30 kg/ m2) i u 5,1% otyo patologiczn (BMI>40 kg/m2) [20]. W Stanach Zjednoczonych koszty zwizane z leczeniem chorych z nadwag lub otyych szacuje si na 100 mld dolarw rocznie, co stanowi ok. 6% wszystkich wydatkw na opiek zdrowotn. Podobna sytuacja epidemiologiczna wystpuje w krajach europejskich. W Wielkiej Brytanii w cigu ostatnich 25 lat mia miejsce trzykrotny wzrost czstoci wystpowania otyoci. W 1980 roku tylko 6% mczyzn i 8% kobiet byo klasyfikowanych jako otye, podczas gdy w 2002 roku kryterium otyoci speniao ju 23% mczyzn i 25% kobiet (populacja od 16. do 75. roku ycia) [16]. W pierwszym oglnopolskim badaniu obejmujcym reprezentatywn grup dorosych Polakw w wieku 18-94 lat oceniajcym rozpowszechnienie czynnikw ryzyka sercowo-naczyniowego, NATPOL PLUS (Nadcinienie Ttnicze w Polsce Plus Zaburzenia Lipidowe) wykazano, e co drugi dorosy Polak ma nadwag lub jest otyy. BMI>25 kg/m2 stwierdzono u 53% badanych respondentw, u 58% mczyzn i 48% ko-

Adres do korespondencji: Dr n. med. Pawe Bogdaski Klinika Chorb Wewntrznych, Zaburze Metabolicznych i Nadcinienia Ttniczego AM w Poznaniu ul. Szamarzewskiego 84, 60-569 Pozna Tel.: (061) 854-93-78, Fax: (061) 847-85-29 e-mail: pawelbogdanski@wp.pl

Nefrologia i Dializoterapia Polska 2008 12 Numer 4

253

biet. Nadwag istotnie czciej rozpoznawano u mczyzn (39%) ni u kobiet (29%); czsto wystpowania otyoci wyniosa 19% zarwno wrd kobiet, jak i mczyzn [56]. Caoksztat niekorzystnych zjawisk indukowanych przez otyo zosta okrelony mianem zespou metabolicznego i formalnie zdefiniowany przez WHO w 1998 roku. Zweryfikowana przez NCEP/ATPIII w 2001 definicja zespou metabolicznego stanowia podstaw do okrelenia czstoci jego wystpowania w populacji objtej badaniem NHANES III [17]. Niestandaryzowana oraz standaryzowana w stosunku do wieku wynosia odpowiednio 21,8 i 23,7% w populacji Stanw Zjednoczonych powyej 20 roku ycia. Daje to liczb ok. 47 milionw ludzi cierpicych na zesp metaboliczny. W Polsce czsto jego wystpowania to take ok. 20% z niewielk przewag kobiet (22%) ni mczyzn (18%) (populacja midzy 18. a 94. r..) [57]. Warto doda, e liczby te nie odnosz si do najnowszych, bardziej restrykcyjnych przynajmniej dla Europejczykw wytycznych rozpoznawania zespou metabolicznego [25]. Po ich uwzgldnieniu szacunki co do rozpowszechnienia zespou prawdopodobnie bd wysze. Jest to fakt o tyle niepokojcy, e nie ma ju wtpliwoci, i zesp metaboliczny powoduje wzrost zachorowalnoci na choroby sercowo - naczyniowe. Brak jest jednak bada potwierdzajcych, ktre z jego skadowych (hiperglikemia, nadcinienie ttnicze, otyo trzewna, dyslipidemia) wpywa najsilniej na ryzyko powika. Dysponujemy danymi, ktre upowaniaj nas do stwierdzenia, e zesp metaboliczny zwiksza ryzyko chorb sercowo-naczyniowych bardziej ni izolowana hiperglikemia i wywiera dodatkowy efekt patogenetyczny z powodu skojarzenia wielu czynnikw ryzyka przede wszystkim hiperinsulinemii i insulinoopornoci [44]. Ustalono, e osoby z zespoem metabolicznym i wysokim ryzykiem wg Framingham Risk Score s okoo 20% bardziej zagroone powikaniami od osb z wysokim ryzykiem, ale bez rozpoznania zespou metabolicznego [33]. Co wicej, coraz wicej mwi si o powikaniach nerkowych zespou metabolicznego. BMI a choroba nerek nerek Dowodw na zwizek BMI z dysfunkcj nerek jako pierwsze dostarczyy badania eksperymentalne na zwierztach. Zaobserwowano, e otye szczury szczepu Zuckera w 90% umieraj na niewydolno nerek, czemu zapobiega restrykcja poywienia o 20% [47]. Tez o zwizku midzy nadmiarem masy ciaa a ryzykiem rozwoju niewydolnoci nerek baday take due badania epidemiologiczne w populacji chorych na ESRD. Hsu i wsp. w restrospektywnym badaniu kohortowym obejmujcym ponad 320 tys. osb wykazali, e wraz ze wzrostem BMI ronie czsto wystpowania ESRD od 10 na 100 tys. osb wrd osb z BMI 1824,5 kg/m2 do 108 na 100 tys. wrd tych z otyoci olbrzymi (BMI >40 kg/m2). Wysoka warto BMI pozostaa niezalenym predyktorem rozwoju ESRD take po uwzgldnieniu wartoci cinienia ttniczego oraz obecnoci (lub nie) cukrzycy [23]. Korzystajc z definicji zespou metabolicznego Chen i wp. przedstawili podobne wnio-

ski. Badajc ponad 6000 osb z przewlek chorob nerek i tyle samo z mikroalbuminuri, stwierdzili, e im wicej skadowych zespou metabolicznego, tym wiksza czsto wystpowania jawnej, jak i niejawnej klinicznie choroby nerek. I tak u osb z 1 czynnikiem zespou metabolicznego czsto rozpoznawanej mikroalbuminurii wyniosa 4,9% (przewlekej choroby nerek 0,9%), natomiast z 5 czynnikami 20,1% (przewlekej choroby nerek 9,2%) [13]. Nefropatia zwizana z zespoem metabolicznym W kontekcie powika otyoci w pimiennictwie coraz czciej uywa si pojcia glomerulopatii zwizanej z otyoci (ORG obesity-related glomerulopathy). Uwaa si, e jej czsto to okoo 2% [28], natomiast zwizek midzy jej nasileniem a czasem trwania otyoci pozostaje niejasny; dostpne prace badawcze mwi o co najmniej 2-letnim czasie trwania otyoci do czasu rozwoju ORG [35]. W celach diagnostycznych wyodrbnia si trzy skadowe tego zespou chorobowego: otyo, zaznaczony biakomocz bez obrzkw i prawidowy poziom albumin w surowicy. Najczciej wystpuje u otyych z BMI przekraczajcym 40 kg/m2, a wic w otyoci olbrzymiej. Poziom cholesterolu cakowitego w surowicy jest zwykle niszy ni u osb z zespoem nefrotycznym, natomiast GFR jest zwykle obniony [11]. Aby rozpozna ORG naley wykluczy nefropati cukrzycow i nadcinieniow. Czsto rejestrowanych ORG ronie. Analiza wszystkich biopsji nerek wykonanych w Renal Pathology Laboratory Uniwersytetu Columbia w Nowym Jorku (n=6818) wykazaa dziesiciokrotny wzrost wystpowania czstoci tych glomerulopatii midzy okresami 1986-2000 a 1996-2000: z 0,2% do 2% [28]. Obecno u chorych otyych szczeglnych zmian histologicznych w nerkach jest kolejnym dowodem potwierdzajcym udzia otyoci w rozwoju patologii nerek. Najczstszym rozpoznaniem histopatologicznym jest ogniskowe i segmentalne stwardnienie kbuszkw nerkowych (FSGS focal segmental glomerulosclerosis). Mona je odrni od stwardnienia idiopatycznego na podstawie stwierdzenia obecnoci powikszenia kbuszkw nerkowych i sabiej zaznaczonego zatarcia wyrostkw stopowatych [12]. Mimo istnienia u tych chorych niekiedy nawet bardzo znacznego biakomoczu nie rozwija si u nich peen zesp nerczycowy, co take pozwala odrni idiopatyczne FSGS od FSGS spowodowanego otyoci. Pierwotnie rejestrowane przypadki ORG przemawiay za wzgldnie agodnym przebiegiem choroby, ale nasza dotychczasowa wiedza weryfikuje te pogldy. Wydaje si take, e wbrew wczeniejszym przypuszczeniom rokowanie u tych osb jest ze Praga i wsp. wykazali, ze u prawie poowy rozwija si ostatecznie przewleka choroba nerek [42]. Czynniki wpywajce na rozwj nefropatii zwizanej z zespoem metabolicznym Znaczenie w patofizjologii nefropatii zwizanej z otyoci wydaje si mie kilka czynnikw: Hiperperfuzja kbuszkowa. Badania

eksperymentalne wykazay zwikszony przepyw nerkowy i wzrost filtracji kbuszkowej u otyych zwierzt. Warto doda, e FSGS rozpoznaje si w take stanach klinicznych generalnie zwizanych z hiperfiltracj, takich jak np. obecno jednej nerki. W otyoci jest to wywoane rozszerzeniem ttniczek doprowadzajcych kbuszka, prawdopodobnie poprzez zwikszenie resorbcji zwrotnej sodu w ptli Henlego [43]. Za zwikszon resorbcj zwrotn sodu odpowiada moe natomiast wzmoona aktywno wspczulna (ma ona miejsce take lokalnie w nerkach), hiperinsulinemia (cho efekt wzmoenia reabsorbcji cewkowej sodu przez ni indukowany opisuje si jako przejciowy) oraz nadmierna ekspresja ukadu RAA (take lokalnego). Nie mona zaniedba znaczenia fizycznych zmian w nerkach. Wykazano, e zwikszenie obwodu brzucha skutkuje u niektrych otyych wzrostem cinienia wewntrzbrzusznego nawet do 35-40 mmHg, co w rezultacie moe si przyczynia do wzmoonej reabsorbcji sodu. Oprcz tego w przebiegu otyoci opisano zmiany histologiczne w rdzeniu nerek, polegajcych na wzrocie zawartoci glikozaminoglikanw, co niewtpliwie przyczynia si do kompresji tkanki nerki. Dyslipidemia uwaa si, ze dyslipidemia powoduje sklerotyzacj klbuszkw nerkowych, cho mechanizmy na drodze ktrych do tego dochodzi nie s do koca jasne. Prawdopodobnie zwikszony poziom cholesterolu w surowicy odgrywa w rozwoju choroby nerek podobn rol, jak w przypadku miadycy duych i rednich naczy. W bioptatach ludzkich nerek pochodzcych od chorych z niewydolnoci nerek obecne s bowiem komrki piankowate zawierajce lipidy [21]. Wiele bada eksperymentalnych pokazao, e dyslipidemia moe inicjowa proces glomerulopatii, jak rwnie pogarsza przebieg niewydolnoci nerek. Samuelson i wsp. udowodni siln korelacj pomidzy bogatymi w triglicerydy, zawierajcymi apo-B lipoproteinami a stopniem progresji choroby nerek [46]. Wiadomo take, e myszy z niedoborem acylotransferazy lecytyna-cholesterol (LCAT) ostatecznie rozwijaj niewydolno nerek w wyniku akumulacji lipidw tame [30]. Yorioka i wsp. wykazali, e u chorej z FSGS zabieg aferezy lipidw spowodowa znaczne zmniejszenie biakomoczu [55]. Badanie MDRD z kolei udowodnio, e w grupie 840 chorych z rnymi chorobami nerek niski poziom HDL cholesterolu by niezalenym czynnikiem ryzyka progresji choroby nerek [24]. Muntner i wsp. stwierdzili, e niski poziom HDL cholesterolu i wysoki trjglicerydw zwikszay ryzyko choroby nerek wrd prawie 13 tysicznej kohorty badania ARIC [36]. Zwizek pomidzy dyslipidemi a funkcj nerek by take oceniany wrd 4483 zdrowych mczyzn uczestniczcych w badaniu Physicians' Health Study. Okazao si, e podwyszony poziom cholesterolu cakowitego, cholesterolu non-HDL, wysoki stosunek cholesterolu cakowitego do HDL cholesterolu i niski HDL byy zwizane ze zwikszonym ryzykiem rozwoju dysfunkcji nerek [5]. Produkty tkanki tuszczowej tkanka tuszczowa nie jest jedynie magazynem tuszczu, w wietle aktualnej wiedzy powinno si j rozpatrywa jako odrbny organ

254

J. Dytfeld i wsp.

endokrynny. Wydzielane przez ni substancje w wielorakich mechanizmach mog mie istotny wpyw na pogorszenie funkcji nerek u osb otyych. Leptyna produkt genu ob ulegajcy ekspresji gwnie w tkance tuszczowej, jest transportowana z adipocytw do OUN, gdzie za porednictwem swoistych receptorw hamuje ukad stymulujcy aknienie, pobudza natomiast hamujcy. W wyniku tych dziaa zwiksza si uczucie sytoci i dochodzi do spadku spoycia pokarmw. Jednoczenie leptyna zwiksza wydatkowanie energii, dziki czemu moe doprowadzi do ujemnego bilansu energetycznego i zmniejszenia masy ciaa. W tkance tuszczowej hamuje lipogenez i pobudza lipoliz. U ludzi otyych stwierdza si podwyszone stenia leptyny, przyjmuje si wic, e otyo jest stanem leptynoopornoci. W nerkach leptyna stymuluje syntez TGF-b1 (transforming growth factor, ktry nota bene take jest produkowany w adipocytach), co prowadzi do zwikszonego odkadania si kolagenu i proliferacji mezangium. Wolf i wsp. pokazali, e wlew leptyny skutkowa u szczurw biakomoczem i nastpczym stwardnieniem klbuszkw [53]. Leptyn obarcza si take win za aktywacj ukadu sympatycznego i powstanie nadcinienia w przebiegu otyoci. Bardzo wan rol przypisuje si TGFb1 ktrego efekty dziaania szczeglnie dobrze zbadano w przypadku nefropatii cukrzycowej. Myszy db/db z genetycznie uwarunkowan cukrzyc typu 2, hiperleptynemi i rozlanym stwardnieniem kbuszkw nerkowych, ktrym podano przeciwciao antyTGFb1 prezentoway zmniejszon ekspresj nerkowej fibronektyny oraz kolagenu IV w porwnaniu do myszy pozbawionych antyTGF-b1. Jednoczenie u myszy poddanych dziaaniu antyTGF-b1 obniy si poziom TGF-b1, natomiast glikemia nie spada w sposb istotny, co wskazuje wg autorw na sprawcz rol TGF-b1 w indukowaniu stwardnienia kbuszkw nerkowych [59]. Za dziaanie miejscowo pozapalne, stymulujce rozwj FSGS w nerkach obarczany jest TNFa prozapalna cytokina produkowana przez makrofagi, monocyty, pocztkowo zidentyfikowana jako zwizek majcy znaczenie w w obronie organizmu w przypadku zapalenia lub choroby nowotworowej. Dzi wiadomo, e ulega ona ekspresji w tkance tuszczowej i miniach szkieletowych. Jego biologicznym efektem jest dziaanie kataboliczne na tkank tuszczow. Uwaa si ponadto, e TNFa obnia wraliwo na insulin poprzez inaktywacj substratu dla receptora insuliny IRS-1. Nieaktywny IRS-1 nie jest w stanie uczestniczy w prawidowym przekazywaniu sygnau insuliny w komrkach [22]. Dowodw na udzia TNFa w rozwoju insulinoopornoci dostarczyy badania eksperymentalne, w ktrych badano zwierzta z celowan mutacj uniewaniajc gen TNFa lub jego receptora. Myszy bez tego genu w przypadku karmienia diet bogatotuszczow nie wykazyway pogorszenia insulinoopornoci [51]. TNFa nasila take insulinooporno, porednio stymulujc lipoliz i zwikszajc wyrzut WKT. Lipotoksyczno dobrze udokumentowanym zjawiskiem towarzyszcym wielonarzdowej dysfunkcji narzdw w

przebiegu insulinoopornoci. Jest to proces bdcy skutkiem zwikszonego napywu wolnych kwasw tuszczowych do wtroby polegajcy na wzrocie wewntrzkomrkowego stenia zwizkw potencjalnie cytotoksycznych diacyloglicerolu, trjglicerydw oraz ceramidu [6]. Diacyloglicerol powoduje zwikszenie aktywnoci kinazy biakowej biorcej udzia w inaktywacji IRS1, ceramidy kandyduj za do miana gwnych mediatorw apoptozy [50]. Istniej dowody wskazujce, e lipotoksyczno oddziauje nie tylko na wtrob, ale rwnie na minie szkieletowe, kardiomiocyty, komrki b trzustki i prawdopodobnie komrki rdbonka. Omawiane zjawisko ma zatem wpyw na funkcj nie tylko kadej komrki z osobna, ale take globalnie na tkanki i narzdy. Indukcja apoptozy w wyniku lipotoksycznoci ma wic ogromne znaczenie czynnociowe dla caego organizmu. W odniesieniu do nerek istnieje szereg dowodw wskazujcych na fakt, e na skutek biakomoczu dochodzi do zjawiska lipotoksycznoci w komrkach kanalikw proksymalnych nefronu. Towarzyszcy proteinurii proces zapalny w otaczajcym rdmiszu wydaje si by efektem reabsorbcji zwizanych z albuminami wolnych kwasw tuszczowych [48]. Brak jest natomiast bada odpowiadajcych na pytanie czy lipotoksyczno powoduje uszkodzenie konkretnego typu komrek w nerce w otyoci, szczeglnie przy braku pierwotnego biakomoczu. Hiperinsulinemia wydaje si, e wczesna, hiperglikemiczna, zwizana z hiperinsulinemi faza zespou metabolicznego wywiera duy wpyw na wczesne zmiany w kbuszkach nerkowych. Obserwowano, e u map Rhesus z samoistn otyoci hipertrofia kbuszkw pojawia si przy nieobecnoci hiperglikemii, nadcinienia, klinicznych cech dysfunkcji nerek, jak rwnie bez histologicznych zmian w mezangium [15]. Insulina w stopniu sabym nasila zalen od rdbonka wazodylatacj i moe przyczynia si do hiperfiltracji, o czym ju bya mowa. Uwaa si take, e insulina moe by obok angiotensyny II odpowiedzialna za hipertrofi kbuszkw w przebiegu ORG, co stanowi jej najwczeniejsz faz. Moe by to efektem bezporedniego dziaania insuliny lub aktywacji receptora IGF-1. W efekcie tego dochodzi do zwikszenia przepuszczalnoci kapilar klbuszkowych i wazodylatacji [2]. Abrass i wsp. pokazali, e due dawki insuliny powoduj typowe dla nefropatii cukrzycowej zmiany w kulturach szczurzego mezangium, m.in. poprzez stymulacj ekspresji kolagenu. Zmiany te nie cofny si po zaprzestaniu stosowania insuliny, co sugerowao trway wpyw na ekspresj genu [1]. Anderson i wsp. w podobnym badaniu eksperymentalnym zaobserwowali zwikszon pod wpywem insuliny ekspresj mRNA dla kolagenu I, kolagenu IV, fibronektyny oraz TGF-b1 [4]. Wpyw otyoci na przebieg innych chorb nerek Bonnet i wsp. ocenili wpyw podwyszonego BMI na stan kliniczny przy rozpoznaniu, przebieg naturalny choroby oraz nasilenie zmian histopatologicznych u 162 chorych na nefropati IgA. Wyniki analizy wskazay, e zarwno nadcinienie, jak i niewy-

dolno nerek u osb z BMI > 25 kg/m2 rozwijay si szybciej ni u osb z prawidow mas ciaa. Do predyktorw rozwoju niewydolnoci nerek oprcz BMI nalea charakter zmian histologicznych oraz nadcinienie ttnicze [10]. Praga i wsp. stwierdzili ponadto, e otyo pozostaje istotnym czynnikiem rozwoju postpujcej choroby nerek u pacjentw po jedostronnej nefrektomii. W grupie chorych otyych po tym zabiegu 92% rozwino biakomocz i niewydolno nerek, podczas gdy u pacjentw z BMI < 30 kg/m2 powikania te stwierdzono u 12% (p<0,001). Prawdopodobiestwo braku proteinurii i prawidowej funkcji nerek 10 lat po przeszczepie u osb otyych wynioso odpowiednio 40 i 70%, podczas gdy u chorych nieotyych 93 i 98%. [41]. Ta sama grupa badaczy dosza o podobnych wnioskw jeli chodzi o zachowanie funkcji nerek u pacjentw z agenezj nerki w zalenoci od BMI [18]. Obecno otyoci wie si take ze zwikszonym ryzykiem zachorowania na raka nerki. Bergstrom i wsp. dokonali przegldu 22 bada z lat 1966-1998 i wskazali na istnienie dodatniej zalenoci midzy BMI a omawianym ryzykiem u obojga pci [8]. Potwierdzi to rwnie Chow i wsp. w grupie 363 tys. Szwedw, obserwowanych przez 16 lat. Podwyszone BMI i nadcinienie ttnicze niezalenie zwikszay ryzyko rozwoju raka nerki [14]. Terapia niefarmakologiczna Wtpliwoci nie budz korzyci wynikajce z leczenia zespou metabolicznego, co udowodnio m.in. stanowice podwaliny dziaa prewencyjnych badanie Finnish Diabetes Prevention Study [49]. W ponad 3letniej obserwacji badacze wykazali, e zmiana tzw. stylu ycia, polegajca na redukcji masy ciaa, zwikszeniu aktywnoci fizycznej, zmniejszeniu spoycia tuszczu, natomiast zwikszenia bonnika pokarmowego prowadzi do znacznego zmniejszenia ryzyka zachorowania na cukrzyc. Interesujcym zatem wydaje si pytanie, czy postpowanie majce na celu redukcj masy ciaa poprawia rwnie funkcj nerek? Postawili je sobie Morales i wsp., badajc chorych z nefropati cukrzycow i niecukrzycow. Przydzielono ich losowo do grupy diety normobiakowej, niskokalorycznej oraz do grupy bez zmiany dotychczasowej diety. Czas obserwacji wynosi 5 miesicy. Okazao si, e pacjenci stosujcy diet niskokaloryczn schudli (rednio 4,1 3%); zaobserwowano u nich te spadek biakomoczu o 31,2% (od wyjciowego 2,8 1,4 to 1,9 1,4 g/24 h; p<0,005). Ci, ktrzy nie zmienili diety przytyli, a biakomocz mia tendencj do wzrostu. Nie byo istotnych zmian midzy grupami, jeli chodzi o parametry nerkowe, chocia poziom kreatyniny nieznacznie pogorszy si u chorych nie stosujcych diety niskokalorycznej. Autorzy wnioskowali zatem, e niewielka utrata masy ciaa u osb z przewlekymi nefropatiami moe by korzystna w kontekcie zmniejszenia biakomoczu [34]. Do podobnych wnioskw Praga i wsp. badajc grup pacjentw z biakomoczem i wpyw stosowania u nich diety niskokalorycznej przez rok. rednia redukcja masy ciaa wyniosa 12%, biakomocz spad o po-

Nefrologia i Dializoterapia Polska 2008 12 Numer 4

255

nad 80% [40]. Bezpieczna forma redukcji masy ciaa dla osb chorujcych na przewleke choroby nerek to nie tylko postpowanie dietetyczne, ale take chirurgiczne. Alexander i wsp. potwierdzili t tez badajc efekt operacyjnego poczenia omijajcego u 30 miertelnie otyych chorych: 19 z przewlek chorob nerek i 11 po transplantacji nerki [3]. Nastpcza redukcja masy ciaa bya u tych osb podobna jak u osb otyych bez wspistniejcej choroby nerek. Kontrowersyjn tez postawili natomiast Marks i wsp., twierdzc, e otyo zwaszcza patologiczna nie jest przeciwwskazaniem do przeszczepu nerki. Nie stwierdzili oni bowiem - w przeciwiestwie do innych badaczy rnicy w 3-letnim przyjciu przeszczepu midzy osobami otyymi a nieotyymi. Rnica bya istotna w zakresie dugoci pobytu szpitalnego, koniecznoci ponownego przyjcia do szpitala oraz czstoci zakae rany. Autorzy wnioskowali wic o niepozbawianie chorych otyych korzyci pyncych z przeszczepu nerki, jeli s wskazania do tego typu zabiegu [32]. Terapia farmakologiczna Z punktu widzenia nefroprotekcji take nefroprotekcji zwizanej z otyoci istotne wydaje si kilka grup lekw o rnorakich dziaaniach. Due znaczenie przypisuje si tiazolidynodionom. S one jak wiemy aktywatorami PPARg (peroxisome proliferator-activated receptor), czynnikw transkrypcyjnych nalecych do grupy receptorw jdrowych, takich jak np. receptory dla hormonw steroidowych. PPARg wystpuj gwnie w tkance tuszczowej, ale ich ekspresj wykazano take w komrkach ukadu immunologicznego i w wtrobie. Ich aktywacja prowadzi do utworzenia heterodimeru z innym receptorem jdrowym, ktry wic si ze swoistymi sekwencjami DNA reguluje transkrypcj genw biorcych udzia w metabolizmie wglowodanw i lipidw. Tiazolidynodiony aktywujc PPARg odpowiedzialne s za zwikszenie aktywnoci biaek transportujcych kwasy tuszczowe i zwikszony klirens trjglicerydw. Powoduj zmniejszenie stenia wolnych kwasw tuszczowych, przez co zwikszaj insulinowraliwo. Stymulujc ekspresj transportera glukozy GLUT-4 oraz aktywno glukokinazy zmniejszaj hiperglikemi. Udowodniono ponadto, e wpywaj korzystnie na komrkow sygnalizacj insuliny. Tiazolidynodiony zmniejszaj take insulinooporno na drodze hamowania syntezy innych zwizkw pochodzcych z tkanki tuszczowej TNFa, leptyny oraz rezystyny [27]. Guam i wsp. wykazali, e w rwnie w nerkach dochodzi do ekspresji wszystkich podtypw PPAR: PPARg ulega ekspresji gwnie w kanalikach proksymalnych i czci grubej ramienia wstpujcego ptli Henlego, podczas gdy PPARg gwnie w cewce zbiorczej, komrkach mezangium i urotelium miedniczek nerkowych, w mniejszym stopniu natomiast w naczyniach kbuszka. PPARb/d s obecne we wszystkich elementach nefronu [19]. Pojawiaj si dane na temat roli tych receptorw w patofizjologii chorb nerek. Stosunkowo dobrze poznana jest rola tiazolidynodionw w leczeniu cukrzycy typu 2 i nefropatii cukrzycowej. Ich stoso-

wanie wie si z istotnym zmniejszeniem mikroalbuminurii u pacjentw z cukrzyc typu 2. W porwnaniu z innymi doustnymi lekami hipoglikemizujcymi troglitazon, pioglitazon czy rosiglitazon powoduj podobne wyrwnanie glikemii, ale wydaj si dziaa znacznie bardziej nerkoochronnie [38]. Pozytywne efekty uzyskano take w badaniach eksperymentalnych na modelach zwierzcych, co w poczeniu z obserwacj o obecnoci PPAR w strukturach nerki pozwala wnioskowa o bezporednim nerkowym dziaaniu tej grupy lekw. Ishhiki i wsp. pokaza, e terapia troglitazonem istotnie zmniejszya nerkowe wydalanie albumin, zredukowaa hiperfiltracj i spowodowaa zahamowanie ekspresji TGFb w macierzy kbkw u szczurw Zuckera [26]. Bayliss i wsp. zaobserwowali z kolei zmniejszenie wknienia rdmiszowego oraz szkliwienia kbuszkw podczas terapii rosiglitazonem u otyych szczurw z cukrzyc [7]. Na tej podstawie mona wycign wnioski, na razie nie poparte adnymi badaniami EBM, e tiazolidynodiony dziaaj korzystnie na nerki rwnie w stanie przedcukrzycowym, we wspistniejcej z otyoci glomerulopatii. W kontekcie nerek coraz wicej mwi si take o aktywatorach PPARg. Same PPARg s ze wzgldu na ich kluczow rol w regulacji oksydacji kwasw tuszczowych zaangaowane w utrzymanie homeostazy energetycznej nerek. Farmakologiczna aktywacja PPARg przez leki z grupy fibratw jest korzystna w takich stanach jak hiperlipidemia, jednak dokadny mechanizm korzystnego dziaania fibratw na nerki nie jest do koca jasny. Za najbardziej prawdopodobny przyjmuje si redukcj proliferacji mezangium poprzez hamowanie ekspresji TGFb1, co wykazano w przypadku klofibratu [52]. Przypuszcza si, e fibraty mog take sprzyja reabsorbcji albumin w kanalikach nerkowych oraz hamowa akumulacj biaka w komrkach kanalika proksymalnego. Mwic o dziaaniach nefroprotekcyjnych lekw nie mona pomin lekw wpywajcych na ukad RAA. Wiadomo, e blokada RAA przez inhibitory konwertazy angiotensyny (ACEI), zarwno tkankowa jak i systemowa, przywraca nerce zdolno reabsorbcji wody i sodu oraz hamuje hiperfiltracj. Dysponujemy wieloma dowodami z duych randomizowanych bada o dobroczynnym wpywie ACEI czy antagonistw receptora dla angiotensyny II (ARB) na funkcj nerek, zarwno u chorych z oboma typami cukrzycy, jak i w niecukrzycowej chorobie nerek, u chorych otyych, jak i szczupych. Ich szerokie omawianie daleko wykracza poza ramy tego artykuu. Wspomnie naley jedynie, e pierwszym duym badaniem, ktre udowodnio korzystne dziaanie ACEI, konkretnie ramiprilu, na funkcj nerek u chorych z nefropati niecukrzycow byo badanie REIN (The Ramipril Efficacy In Nephropathy) z 1997 roku. Objo ono du, jak na owe czasy, grup 352 chorych i pokazao, e chorzy leczeni ramipirilem (proteinuria >3 g/24h) prezentowali mniejszy spadek GFR w porwnaniu z chorymi leczonymi konwencjonalnie i mieli mniejsze ryzyko zwikszenia poziomu kreatyniny, mimo porwnywalnego poziomu redukcji ci-

nienia ttniczego. Po 36 m-cach obserwacji aden chory z grupy ramiprilu nie wymaga dializoterapii [45]. Innym wnioskiem wysnutym przez badaczy nie tylko w tym badaniu byo stwierdzenie, e jedynym predyktorem spowolnienia dysfunkcji nerek wyraonej GFR bya redukcja biakomoczu. Dalszymi badaniami, ktre udowodniy korzystny wpyw lekw z omawianych grup na spowolnienie lub zmniejszenie liczby nowych przypadkw choroby nerek, byy: MICROHOPE [31], IRMA-2 [39], IDNT [9], RENAAL [58]. Wnioski Na podstawie przedstawionych powyej faktw wydaje si, e duym bdem jest niedocenianie potencjalnie modyfikowalnego czynnika ryzyka rozwoju przewlekej niewydolnoci nerek jak jest otyo. Pomimo nefroprotekcyjnego dziaania pewnych grup lekw najtaszym i najatwiejszym podejciem terapeutycznym wydaje si zmiana stylu ycia majca na celu chudnicie. Niezbdne niemniej wydaj si dalsze badania, ktre oceni skuteczno rnych grup lekw w leczeniu nefropatii zwizanej z otyoci i pozwol na wprowadzenie ich do codziennej praktyki lekarskiej. Naley mie take wiadomo faktu, e postpowanie majce na celu redukcj masy ciaa jest niezbdne u kadego otyego chorego z przewlek nefropati przebiegajc z jawnym biakomoczem. Moe to opni rozwj niewydolnoci nerek, jej oglnoustrojowych powika a take leczenia nerkozastpczego.
Pimiennictwo 1. Abrass C.K., Spicer D., Raugi G.J.: Insulin induces a change in extracellular matrix glycoproteins synthesized by rat mesangial cells in culture. Kidney Int. 1994, 46, 613. 2. Adelman R.D.: Obesity and renal disease. Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 2002, 11, 331. 3. Alexander J.W., Goodman H.R., Gersin K. et al.: Gastric bypass in morbidly obese patients with chronic renal failure and kidney transplant. Transplantation 2004, 78, 469. 4. Anderson P.W., Zhang X.Y., Tian J. et al.: Insulin and angiotensin II are additive in stimulating TGFbeta 1 and matrix mRNAs in mesangial cells. Kidney Int. 1996, 50, 745. 5. Ariyo A., Hennekens C.H., Stampfer M.J., Ridker P.M.: Lipoprotein (a), lipids, aspirin, and risk of myocardial infarction in the Physician's Health Study. J. Cardiovasc. Risk. 1998, 5, 273. 6. Bagby S.P.: Obesity-initiated metabolic syndrome and the kidney: a recipe for chronic kidney disease? J. Am. Soc. Nephrol. 2004, 15, 2775. 7. Baylis C., Atzpodien E.A., Freshour G., Engels K. : Peroxisome proliferator-activated receptor [gamma] agonist provides superior renal protection versus angiotensin-converting enzyme inhibition in a rat model of type 2 diabetes with obesity. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003, 307, 854. 8. Bergstrom A., Hsieh C.C., Lindblad P. et al.: Obesity and renal cell cancer - a quantitative review. Br. J. Cancer 2001, 85, 984. 9. Berl T., Hunsicker L.G., Lewis J.B. et al.: Impact of achieved blood pressure on cardiovascular outcomes in the Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial. J. Am. Soc. Nephrol. 2005, 16, 2170. 10. Bonnet F., Deprele C., Sassolas A. et al.: Excessive body weight as a new independent risk factor for clinical and pathological progression in primary IgA nephritis. Am. J. Kidney Dis. 2001, 37, 720. 11. Bray G.A.: Medical consequences of obesity. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004, 89, 2583. 12. Chen H.M., Liu Z.H., Zeng C.H. et al.: Podocyte

256

J. Dytfeld i wsp.

lesions in patients with obesity-related glomerulopathy. Am. J. Kidney. Dis. 2006, 48, 772. 13. Chen J., Muntner., Hamm L.L. et al.: The metabolic syndrome and chronic kidney disease in U.S. adults. Ann. Intern. Med. 2004, 140, 167. 14. Chow W.H., Gridley G., Fraumeni J.F. Jr., Jarvholm B.: Obesity, hypertension, and the risk of kidney cancer in men. N. Engl. J. Med. 2000, 343, 1305. 15. Cusumano A.M., Bodkin N.L., Hansen B.C. et al.: Glomerular hypertrophy is associated with hyperinsulinemia and precedes overt diabetes in aging rhesus monkeys. Am. J. Kidney Dis. 2002, 40, 1075. 16. Departament of Health. Health Survey for England. h t t p . d h . g o v. u k / P u b l i c a t i o n s A n d S t a t i s t i c s / PublishedSurvey/HealthSurveyForEngland 2004 17. Executive summary of the third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 2001, 285, 2486. 18. Gonzalez E., Gutierrez E., Morales E. et al. : Factors influencing the progression of renal damage in patients with unilateral renal agenesis and remnant kidney. Kidney Int. 2005, 68, 263. 19. Guan Y.: Peroxisome proliferator-activated receptor family and its relationship to renal complications of the metabolic syndrome. J. Am. Soc. Nephrol. 2004, 15, 2801. 20. Hedley A.A., Ogden C.L., Johnson C.L. et al.: Prevalence of overweight and obesity among US children, adolescents, and adults, 1999-2002. JAMA 2004, 291, 2847. 21. Heinecke J.W., Suits A.G., Aviram M., Chait A.: Phagocytosis of lipase-aggregated low density lipoprotein promotes macrophage foam cell formation. Sequential morphological and biochemical events. Arterioscler. Thromb. 1991, 11, 1643. 22. Hotamisligil G.S., Peraldi P., Budavari A. et al.: IRS-1-mediated inhibition of insulin receptor tyrosine kinase activity in TNF-alpha- and obesity-induced insulin resistance. Science 1996, 271, 665. 23. Hsu C.Y., McCulloch C.E., Iribarren C. et al.: Body mass index and risk for end-stage renal disease. Ann. Intern. Med. 2006, 144, 21. 24. Hunsicker L.G., Adler S., Caggiula A. et al. : Predictors of the progression of renal disease in the Modification of Diet in Renal Disease Study. Kidney Int. 1997, 51, 1908. 25. International Diabetes Federation: The IDF consensus worldwide definition of the metabolic syndrome. 2005; www. idf.org 26. Isshiki K., Haneda M., Koya D. et al. : Thiazolidinedione compounds ameliorate glomerular dysfunction independent of their insulin-sensitizing action in diabetic rats. Diabetes 2000, 49, 1022. 27. Kallen C.B., Lazar M.A. : Antidiabetic thiazolidinediones inhibit leptin (ob) gene expression in 3T3-L1 adipocytes. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A 1996, 93, 5793. 28. Kambham N., Markowitz G.S., Valeri A.M. et al.: Obesity-related glomerulopathy: an emerging epidemic. Kidney Int. 2001, 59, 1498.

29. Krajewska M., Klinger M.: Leczenie nefro-protekcyjne - wspczesne i przysze moliwoci hamowania postpu przewlekych chorb nerek. Nefrologia i Nadcinienie Ttnicze 2004, 3, 88. 30. Lambert G., Sakai N., Vaisman B.L. et al.: Analysis of glomerulosclerosis in lecithin cholesterol acyltransferase-deficient mice. J. Biol. Chem. 2001, 276, 15090. 31. Lonn E., Yusuf S., Hoogwerf B. et al.: Effects of vitamin E on cardiovascular and microvascular outcomes in high-risk patients with diabetes: results of the HOPE study and MICRO-HOPE substudy. Diabetes Care 2002, 25, 1919. 32. Marks W.H., Florence L.S., Chapman P.H. et al. : Morbid obesity is not a contraindication to kidney transplantation. Am. J. Surg. 2004, 187, 635. 33. Meigs J.B.: The metabolic syndrome. BMJ 2003, 327, 61. 34. Morales E., Valero M.A., Leon M. et al.: Beneficial effects of weight loss in overweight patients with chronic proteinuric nephropathies. Am. J. Kidney Dis. 2003, 41, 319. 35. Motoyama O., Muto A., Ogiwara H. et al.: A male patient with steroid-dependent nephrotic syndrome for 25 years and obesity-associated focal segmental glomerulosclerosis. Clin. Exp. Nephrol. 2004, 8, 263. 36. Muntner P., Coresh J., Clinton Smith J. et al.: Plasma lipids and risk of developing renal dysfunction: The Atherosclerosis Risk in Communities Study. Kidney Int. 2000, 58, 293. 37. Myliwiec M.: Przewleka niewydolno nerek. [W:] Choroby wewntrzne pod red. A. Szczeklika. Tom II. Wyd. Medycyna Praktyczna, Krakw 2006, 1262. 38. Nakamura T., Ushiyama C., Shimada N. et al.: Comparative effects of pioglitazone, glibenclamide, and voglibose on urinary endothelin-1 and albumin excretion in diabetes patients. J. Diabetes Complications 2000, 14, 250. 39. Persson F., Rossing P., Hovind P. et al.: Irbesartan treatment reduces biomarkers of inflammatory activity in patients with type 2 diabetes and micro-albuminuria: an IRMA 2 substudy. Diabetes 2006, 55, 3550. 40. Praga M., Hernandez E., Andres A. et al.: Effects of body-weight loss and captopril treatment on proteinuria associated with obesity. Nephron 1995, 70, 35. 41. Praga M., Hernandez E., Herrero J.C. et al. : Influence of obesity on the appearance of proteinuria and renal insufficiency after unilateral nephrectomy. Kidney Int. 2000, 58, 2111. 42. Praga M., Hernandez E., Morales E. et al. : Clinical features and long-term outcome of obesity-associated focal segmental glomerulosclerosis. Nephrol. Dial. Transplant. 2001, 16, 1790. 43. Praga M.: Obesity - a neglected culprit in renal disease. Nephrol. Dial. Transplant. 2002, 17, 1157. 44. Reaven G.M.: Role of insulin resistance in human disease. Diabetes 1988, 37, 1595. 45. Ruggenenti P., Perna A., Mosconi L. et al.: Proteinuria predicts end-stage renal failure in non-diabetic chronic nephropathies. The "Gruppo Italiano di Studi Epidemiologici in Nefrologia" (GISEN). Kidney

Int. Suppl. 1997, 63, 54. 46. Samuelsson O., Attman P.O., Knight-Gibson C. et al.: Complex apolipoprotein B-containing lipoprotein particles are associated with a higher rate of progression of human chronic renal insufficiency. J. Am. Soc. Nephrol. 1998, 9, 1482. 47. Stern J.S., Gades M.D., Wheeldon C.M., Borchers A.T.: Calorie restriction in obesity: prevention of kidney disease in rodents. J. Nutr. 2001, 131, 913. 48. Thomas M.E., Schreiner G.F.: Contribution of proteinuria to progressive renal injury: consequences of tubular uptake of fatty acid bearing albumin. Am. J. Nephrol. 1993, 13, 385. 49. Tuomilehto J., Lindstrom J., Eriksson J.G. et al. : Finnish Diabetes Prevention Study Group. Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance. N. Engl. J. Med. 2001, 344, 1343. 50. Unger R.H.: Minireview: weapons of lean body mass destruction: the role of ectopic lipids in the metabolic syndrome. Endocrinology 2003,144,5159. 51. Uysal K.T., Wiesbrock S.M., Marino M.W., Hotamisligil G.S.: Protection from obesity-induced insulin resistance in mice lacking TNF-alpha function. Nature 1997, 389,610. 52. Wilmer W.A., Dixon C.L., Hebert C. et al.: PPARalpha ligands inhibit H2O2-mediated activation of transforming growth factor-beta1 in human mesangial cells. Antioxid. Redox. Signal. 2002, 4, 877. 53. Wolf G., Hamann A., Han D.C. et al.: Leptin stimulates proliferation and TGF-beta expression in renal glomerular endothelial cells: potential role in glomerulosclerosis Kidney Int.1999, 56, 860. 54. Xue J.L., Ma J.Z., Louis T.A., Collins A.J.: Forecast of the number of patients with end-stage renal disease in the United States to the year 2010. J. Am. Soc. Nephrol. 2001, 12, 2753. 55. Yorioka N., Taniguchi Y., Nishida Y. et al.: Lowdensity lipoprotein apheresis for focal glomerular sclerosis. Ther. Apher. 1997, 1, 370. 56. Zdrojewski T., Babiska Z., Bandosz P. i wsp. : Zwizek nadwagi i otyoci z podwyszonymi wartociami cinienia ttniczego w badaniach reprezentatywnych grup dorosych Polakw w 1997 i 2002 roku (NATPOL II, NATPOL III). Med. Metabol. 2002, 4, 32. 57. Zdrojewski T., Wyrzykowski B., Szczch R. et al.: Epidemiology and prevention of arterial hypertension in Poland. Blood Press. 2005, 14, 10. 58. Zhang Z., Shahinfar S., Keane W.F. et al.: Importance of baseline distribution of proteinuria in renal outcomes trials: lessons from the reduction of endpoints in NIDDM with the angiotensin II antagonist losartan (RENAAL) study. J. Am. Soc. Nephrol. 2005, 16, 1775. 59. Ziyadeh F.N., Hoffman B.B., Han D.C. et al.: Longterm prevention of renal insufficiency, excess matrix gene expression, and glomerular mesangial matrix expansion by treatment with monoclonal antitransforming growth factor-beta antibody in db/ db diabetic mice. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 2000, 97, 8015.

Nefrologia i Dializoterapia Polska 2008 12 Numer 4

257