Introduccin a la biognesis mitocondrial estimulada por ejercicio fsico

Hoy da, debido a la existencia de gran cantidad de informacin cientfica de fcil acceso, es habitual perderse o sentirse mentalmente saturado ante materias tan complejas como son la biologa molecular o la bioqumica. Es por ello necesario adquirir poco a poco las bases fundamentales para comprender aquellos procesos celulares que ocurren ante un estmulo, en nuestro caso, el ejercicio fsico. Con esta entrada, no se pretende abarcar completamente un tema tan amplio como es la biognesis mitocondrial, sino que tiene la finalidad de presentar algunos de los elementos ms representativos que participan en este proceso y, de una forma sencilla, quiz demasiado simplificada, responder a aquellas preguntas que todos nos hemos podido hacer al iniciarnos en este tema. Finalmente, el lector entender porqu esta adaptacin es la respuesta predominante ante el estmulo del ejercicio de resistencia o cardiovascular. Poco a poco la investigacin referente a los eventos moleculares que ocurren en la clula tras el estmulo del ejercicio fsico adquieren mayor importancia para los especialistas de este sector. Tanto la frecuencia como la intensidad y la duracin del ejercicio son factores determinantes para desencadenar una u otra va de sealizacin que finalmente genere una serie de adaptaciones en el msculo. Las adaptaciones que sufre la mitocondria en respuesta al estmulo contrctil se conocen generalmente como biognesis mitocondrial. Este trmino incluye tanto el aumento en el contenido de mitocondrias por gramo de tejido como el cambio en su composicin (1). Ya en el ao 1967, Holloszy relacion este proceso directamente con el estmulo del ejercicio fsico, aunque no es el nico medio por el cual se desencadena (2). Pero, qu es la biognesis mitocondrial y por qu ocurre?

Las mitocondrias son aquellos orgnulos celulares encargados de generar la energa qumica en forma de ATP necesaria para la mayora de actividades llevadas a cabo en la clula. Un detalle importante que caracteriza a estos orgnulos es la posesin de dos membranas, una interna con invaginaciones o pliegues y otra externa sin estos pliegues. Tanto en el interior de las mitocondrias, como atravesando la membrana interna, existe gran cantidad de enzimas y protenas. Estas, junto con los intermedios qumicos, estn implicados en el metabolismo energtico y se encargan principalmente de catalizar la oxidacin de los nutrientes orgnicos y as transformarlos en energa , principalmente, en forma de ATP. Por otra parte y no menos interesante, las mitocondrias, a diferencia de otras estructuras membranosas, contienen su propio DNA mitocondrial (mtDNA), as como sus molculas de RNA y sus propios ribosomas. Y qu relevancia tiene esto? Las mitocondrias tienen la capacidad de codificar, es decir, sintetizar parte de las protenas necesarias tanto para su funcionamiento como para su divisin, dando lugar a esa biognesis mitocondrial (3, 4).

La biognesis mitocondrial es un proceso altamente regulado donde, debido al nmero limitado de protenas que el mtDNA codifica, es necesaria la intervencin del DNA nuclear que codifica para protenas mitocondriales. Pero, cmo es posible que este proceso se regule de una forma coordinada si los genes necesarios estn situados en lugares diferentes? Para ello, existen una serie de molculas determinadas que hacen de mensajeros entre los diferentes compartimentos. Segn se muestra en la revisin llevada a cabo por Hood (2009), los pasos principales en el proceso de biognesis mitocondrial son los siguientes (5): - Activacin de las reacciones de sealizacin inducidas por ejercicio.

- Activacin de protenas co-activadoras y factores de transcripcin. - Regulacin de genes nucleares que codifican para protenas mitocondriales. - Estabilizacin de los transcritos de mRNA y su traduccin a precursores proteicos. - Transporte de estos precursores al interior de los compartimentos mitocondriales. - Expresin del mtDNA. - Ensamblaje de los productos gnicos tanto nucleares como mitocondriales en complejos con mltiples subunidades dentro del retculo. Como se trata de entender un proceso tan complejo, es necesario estudiar poco a poco las principales molculas que intervienen en l y de esta forma ir estructurando una especie de mapa conceptual que ayude a comprender un tema tan maravilloso y sorprendente. Por tanto, slo presentaremos algunas de las protenas que participan en el proceso de regulacin y que estaran incluidas en el apartado remarcado en negrita entre los pasos descritos por Hood. Los principales reguladores de la biognesis mitocondrial conocidos hasta ahora, pero no los nicos existentes, son los factores de transcripcin Nuclear Respiratory Factor-1 y 2 (NRF-1 y NRF-2) ymitochondrial transcription factor A (Tfam) y el co-activador transcriptional peroxisome proliferator-activated receptor- coactivator-1 (PGC-1) ( 6-9). Pero definamos primero el concepto de factor de transcripcin y el de co-activador de la transcripcin. Un factor de transcripcin, de forma muy simplificada, es una protena capaz de unirse a una regin determinada del DNA para regular la transcripcin, ya sea activndola o inhibindola. Por otra parte, uncoactivador transcripcional es una protena que acta indirectamente, es decir, sin unirse al DNA, pero siendo intermediario fundamental entre los diferentes factores de transcripcin y las molculas necesarias para iniciar el proceso de la transcripcin. Estos dos tipos de protenas, junto con otras de las que no hablaremos hoy, son las que hacen posible que la RNA polimerasa pueda llevar a cabo su funcin (transcripcin). Tras esta aclaracin, ser ms sencillo comprender qu son y cmo actan los factores y el coactivador de la transcripcin mencionados anteriormente.

Wu, 1999 Los Nuclear Respiratory Factor 1 y 2 (NRF-1/2) son protenas implicadas en el control de la transcripcin de los genes que codifican para protenas mitocondriales en el interior del ncleo. ElMitochondrial Transcription Factor A (Tfam) tambin ejerce una funcin

similar a los anteriores, pero la diferencia es que se sintetiza en ncleo y lleva a cabo la regulacin sobre los genes de la mitocondria. Por otra parte, el coactivador Peroxisome proliferator-activated receptor co-activator 1 o ms conocido como PGC-1, es una molcula implicada principalmente en la regulacin de vas relacionadas con el metabolismo oxidativo mitrocondrial y la homeostasis de lpidos, glucosa y energa. Es un coactivador de molculas como PPAR, del cual deriva su nombre, y en especial se encarga de ayudar a determinados factores de transcripcin, como son los mencionados NRF-1/2, a unirse a regiones concretas de los genes nucleares encargados de codificar para protenas mitocondriales y as aumentar su actividad. De una forma ms sencilla, podramos decir que PGC-1 es la protena que ayuda a que NRF-1/2 se unan al lugar adecuado de los genes que sintetizan protenas destinadas a la mitocondria.Y que tipo de protenas pueden ser estas? Algunas de estas protenas sintetizadas a partir de DNA nuclear son componentes de la cadena de transporte electrnico, transportadores de membrana mitocondrial, citocromo c y, mencionado anteriormente, Tfam. Y cul es la importancia de este factor? Tfam regula la expresin de los genes mitocondriales gracias a la translocacin, es decir, la movilizacin al interior de la mitocondria, a travs de una serie de transportadores. Parece ser un factor clave en la respuesta de aumento en la expresin de genes mitocondriales y en la capacidad oxidativa observada tras la biognesis mitocondrial inducida por la actividad contrctil. Se ha visto que el ejercicio es capaz de aumentar la expresin y funcin de Tfam tanto en msculo animal como humano (6), as como tambin se ha demostrado este mismo aumento de expresin para NRF-1 en ratn (9). Por tanto, PGC-1 puede, de forma coordinada, regular la transcripcin tanto de los genes nucleares como mitocondriales involucrados en la biognesis mitocondrial.

Adhihetty, 2013 Pero, por qu la biognesis mitocondrial se relaciona con el ejercicio de resistencia ms que con el ejercicio de fuerza? Bien, se ha comprobado que PGC-1 est presente en aquellos tejidos con gran capacidad de sistemas mitocondriales como son el msculo cardaco, tejido adiposo marrn, rin y msculo esqueltico de activacin lenta. La expresin de los genes PGC-1 es rpidamente inducido por exposicin a fro, ejercicio

agudo y ayuno, situaciones fisiolgicas que aumentan la demanda a la mitocondria de energa en forma de calor o ATP (11-13). Se ha visto que en msculo esqueltico, en reposo, hay ciertos niveles de PGC-1 en el citoplasma el cual, gracias al estmulo del ejercicio, es activado y movilizado al interior del ncleo donde acta como coactivador de los factores de transcripcin, tanto NRF-1/2 como otros, para la sntesis de protenas mitocondriales, siendo esta la primera fase de la biognesis mitocondrial. El factor de transcripcin myocyte enhancer factor-2(MEF2), es otra de las protenas que se sintetizan y que actan en la segunda fase del proceso ya que se une y activa el promotor de PGC-1 aumentando la transcripcin y por tanto la expresin de dicha protena, amplificando el proceso (14). El proceso se autorregula positivamente. Estos procesos celulares pueden resultar algo tediosos al principio debido a la complejidad que los caracteriza, pero una vez se desglosan y se comienzan a entender, las respuestas al ejercicio adquieren ms sentido y un porqu. Laura Snchez Guilln Dpt. de investigacin en Microbiologa y Biologa Molecular Hospital General Universitario de Elche http://blogmicrobiologiahgue.wordpress.com Juan Ramn Heredia Elvar Guillermo Pea Vctor Segarra REFERENCIAS 1. Hood DA, Irrcher I, Ljubicic V, Joseph AM. Coordination of metabolic plasticity in skeletal muscle. J Exp Biol. 2006 Jun;209(Pt12):2265-75. 2. Holloszy JO. Biochemical adaptations in muscle. Effects of exercise on mitochondrial oxygen uptake and respiratory enzyme activity in skeletal muscle. J Biol Chem. 1967 May 10;242(9):2278-82. 3. Nelson L.D, Cox M.M. Lehninger Principios de Bioqumica. 2001. 3 edicin. Ed. Omega. 4. Lewin B. Genes VIII. 2004. 8 Edicin. Ed. Pearson Prentice Hall. 5. Hood DA. Mechanisms of exercise-induced mitochondrial biogenesis in skeletal muscle. Appl Physiol Nutr Metab. 2009; 34(3): 465-72. doi: 10.1139/H09-045.

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