Biosntesis y semisntesis La estrategia de produccin industrial de penicilina est ligada al tipo de penicilina a sintetizar.

Bsicamente, esta variedad reside en la sustitucin del grupo acilo de la posicin 6 en el cido 6-aminopenicilnico. Cuando la [c] fermentacin se produce sin aadir ningn precursor se producen las penicilinas naturales. De entre ellas, slo la penicilina G es til teraputicamente y por tanto es el compuesto a purificar. Por otra parte, de aadir otros precursores para la cadena lateral, el control de la reaccin mejora y es posible producir el compuesto deseado con una alta especificidad. Esta estrategia da lugar a las penicilinas biosintticas, como la penicilina V o la penicilina O (en pequeas cantidades). La aproximacin al problema ms empleada, no obstante, pasa por la modificacin qumica del compuesto 2 obtenido mediante fermentacin. De este modo es posible obtener una gran diversidad de penicilinas semisintticas. La generacin de penicilinas semisintticas requiere la produccin, mediante fermentacin, de penicilina G (en algunos casos penicilina V), compuesto que se convierte en cido 6-aminopenicilnico mediante una transformacin qumica, o, ms frecuentemente, enzimtica. Este compuesto es luego modificado mediante la enzima penicilina acilasa de modo que se aada la cadena lateral deseada a la posicin 6, lo que da lugar a la penicilina semisinttica final. De hecho, el 38% de las penicilinas producidas comercialmente se emplean en medicina humana, el 12 % en veterinaria y el 43% 2 como precursores para el diseo de penicilinas semisintticas.

Regulacin de la sntesis El anillo tiazolidnico de la -lactama se genera mediante la unin de los aminocidos L-cistena, L-valina y cido aminoadpico. Este ltimo, aminocido no proteico, se une al residuo de cistena mediante una sntesis de pptidos no ribosomal, a cuyo producto se fusiona una valina mediante una epimerizacin, reaccin que da lugar a un tripptido. Este tripptido se cicla mediante un proceso an no descrito dando lugar al primer producto aislable, la isopenicilina N.

La accin de la penicilina transacetilasa, que sustituye la cadena de -aminoadpico en el C6 por una molcula de cido 87 fenilactico activada, produce la bencilpenicilina. La produccin de penicilina es un rea que requiere la colaboracin de cientficos e ingenieros para la efectiva produccin de cantidades industriales del antibitico. La penicilina es un metabolito secundario del hongo Penicillium, es decir, el hongo no produce el antibitico cuando crece bajo condiciones normales, slo cuando su crecimiento se encuentra inhibido por verse sometido a condiciones de estrs. Otros factores inhiben la produccin de penicilina, incluyendo su misma ruta de produccin. Por ejemplo, la lisina inhibe su sntesis debido a que inhibe a la homocitrato sintasa, enzima implicada en la sntesis de cido -aminoadpico. No obstante, la retroinhibicin por lisina no parece ser un factor limitante en la produccin industrial del compuesto. Otros elementos reguladores son: la concentracin de 2 fosfato, de glucosa y de ion amonio. Las clulas de Penicillium son crecidas usando una tcnica conocida como fed-batch (cultivo de lote nutrido), en el que se ven continuamente sujetas a condiciones de estrs y, por ende, producen penicilina en abundancia. Las fuentes de carbono disponibles son tambin importantes porque la glucosa inhibe a la penicilina mientras que la lactosa no. El valor del pH, los niveles de nitrgeno, fosfato y oxgeno son tambin crticos en los lotes de produccin y deben controlarse automticamente.

Estructura molecular del ncleo de las penicilinas. Se muestra el anillo 6-aminopenicilnico consistente en un anillo lactmico (a la izquierda, con un N) y otro tiazolidnico (a la derecha, con un S).

Estructura qumica de la bencilpenicilina. La bencilpenicilina, comnmente conocida como penicilina G, es el estndar de las

Estructura qumica de la fenoximetilpenicilina.

Estructura qumica de la meticilina.

Estructura qumica de la ampicilina.

Estructura qumica de la ticarcilina.