INTRODUCCION

Las citocinas son un amplio grupo de molculas de gran inters en Inmunologa por su capacidad de regular la respuesta inmune aunque tambin pueden poseer otras muchas funciones tales como en embriognesis,

diferenciacin y migracin celular entre otros. Aunque mayoritariamente estn producidas por leucocitos, determinadas citocinas pueden secretarse por otros tipos celulares.

Las citocinas son molculas de bajo peso molecular que originariamente fueron designadas con el trmino linfocina al considerarseles como productos biolgicos producidos por linfocitos en respuesta a antgenos.

En general, no se detecta una produccin constitutiva de estas molculas, siendo necesaria la activacin celular para que se produzcan citocinas en cantidades suficientes para ejercer sus efectos biolgicos. La mayora de las citocinas son secretadas en forma glicosilada, que incrementa su estabilidad y solubilidad.

PRACTICA N12: CITOCINAS

I. MARCO TERICO

1.1 DEFINICIN Las citocinas son molculas que poseen una vida media muy corta y actan a muy bajas concentraciones, mediante la unin a receptores de alta afinidad. Las citocinas ejercen un efecto autocrino cuando se unen a receptores presentes en la propia clula productora. Tambin pueden tener un efecto paracrino, actuando sobre diferentes tipos celulares que se encuentran en su vecindad. En algunos casos pueden liberarse a la circulacin sangunea o linftica, ejerciendo su efecto en otros rganos y tejidos, actuando as como las hormonas, de forma endocrina.

Dos importantes caractersticas funcionales de las citocinas son:

Pleiotropismo, de tal manera que una misma citocina es capaz de

ejercer efectos biolgicos diferentes al actuar sobre distintos tipos celulares.

Redundancia, es decir, que varias citocinas pueden contribuir al

desarrollo de la misma funcin en un determinado tipo celular. Una

consecuencia de estas propiedades es que, en ausencia de una determinada citocina, sus funciones pueden ser reemplazadas total o parcialmente por otras. Las acciones de las citocinas se engloban dentro de un sistema o red funcional, donde el efecto de una molcula est estrechamente regulado, positiva o negativamente, por otras molculas del sistema. As, la secrecin de una citocina puede estar inducida, potenciada o inhibida por otra citocina que, a su vez, puede incrementar o inhibir la expresin de sus receptores. A continuacin analizaremos las citocinas ms relevantes y sus funciones y despus trataremos mecanismos de accin celular. sobre sus receptores y los

1.2 TIPOS DE CITOCINAS La mayora de las citocinas se pueden agrupar en cinco familias:

Factores transformadores de la diferenciacin celular, Interleucinas, Factores estimuladores de colonias, Factores de necrosis tumoral e Interferones.

Las citocinas que mayor efecto poseen en el sistema inmune se conocen como interleucinas (ILs). Este trmino se aplic a aquellas molculas que servan como seales de comunicacin entre distintos

tipos de leucocitos, numerndose correlativamente a medida que se descubran (IL-1, IL-2, etc.).

Para el estudio de las citocinas las agruparemos segn se encuentren implicadas funcionalmente en alguno de los siguientes procesos. Estos pueden ser:

El desarrollo de clulas inmunocompetentes La respuesta inmune innata La respuesta inmune adaptativa y En procesos inflamatorios e inmunosupresores

1.3 CITOCINAS IMPLICADAS EN EL DESARROLLO DE CLULAS INMUNCOMPETENTES. Comprenden un grupo amplio de citocinas que promueven el crecimiento y diferenciacin de las clulas sanguneas maduras a partir de clulas inmunocompetentes.

Son producidas por clulas del estroma de la mdula sea o por linfocitos maduros activados. Algunas de estas citocinas reciben el nombre genrico de factores estimuladores de la formacin de colonias (CSF) por su capacidad para estimular la formacin de colonias celulares en los cultivos de mdula sea.

A continuacin describimos las citocinas ms relevantes de este grupo:

IL-3. Es producida mayoritariamente por los linfocitos T activados y tambin por mastocitos. Induce la proliferacin y diferenciacin de progenitores hematopoyticos tempranos de todas las series sanguneas.

IL-5. Es secretada por Th2 activados. Es esencial en la proliferacin y diferenciacin de las clulas precursoras de los eosinfilos, as como en el mantenimiento de la actividad de los eosinfilos maduros siendo la responsable de la eosinofilia en infecciones parasitarias. Sobre los linfocitos B acta incrementando su proliferacin y estimulando la produccin de IgA.

IL-7. Es producida por clulas estromales de la mdula sea. Promueve la maduracin de progenitores pro- y pre-B hacia linfocitos B maduros en la mdula sea y de linfocitos T inmaduros en el timo fetal y adulto. Tambin acta como factor de crecimiento para linfocitos T y B.

IL-9. Es producida por linfocitos T activados. Tiene un amplio espectro de actividades no muy bien definidas entre las que se incluye la proliferacin de precursores eritroides. Al igual que la IL-7, tambin induce la proliferacin de LT y estimula la produccin de inmunoglobulinas en clulas B.

IL-11. Es producida por fibroblastos del estroma de la mdula sea y otros tipos celulares. Estimula la megacariocitopoyesis y sinergiza con otras citocinas para estimular el crecimiento de otros precursores hemticos. Comparte algunas funciones con la IL-6, como la induccin de protenas de fase aguda en el hgado.

GM-CSF. Es producido por linfocitos T activados y por otras clulas como fibroblastos, clulas endoteliales y monocitos. Induce la proliferacin de los progenitores de granulocitos y macrfagos, producindose en respuesta a estmulos especficos en situaciones que requieren una elevada produccin de stas clulas.

G-CSF. Es producido por fibroblastos, clulas endoteliales y monocitos en respuesta a estmulos especficos. Acta sobre los precursores hematopoyticos de los granulocitos y sobre los granulocitos maduros. La granulocitosis asociada a ciertas

infecciones se debe a que el LPS de las paredes bacterianas es un potente inductor de la produccin de esta citocina. Se han descrito otras funciones de este factor, como la estimulacin de la fagocitosis y de la citotoxicidad mediada por Ac. M-CSF. Es producido por monocitos y macrfagos maduros activados y est implicado en el desarrollo de las clulas progenitoras de los macrfagos. Tambin se ha visto que facilita el desarrollo de la placenta, siendo producido por clulas del epitelio uterino en respuesta a los estrgenos.

1.4 CITOCINAS IMPLICADAS EN LA RESUESTA INMUNE INATA Estas citocinas se producen de forma inmediata tras el contacto de las clulas implicadas en las respuestas inmunes innatas con un agente extrao. Los monocitos y macrfagos activados son la principal fuente de estas molculas, aunque tambin pueden ser producidas por linfocitos activados y otras clulas no pertenecientes al sistema inmune, como clulas endoteliales y fibroblastos.

IL-1. Es producida fundamentalmente por monocitos y macrfagos, pero tambin por clulas dendrticas, endoteliales, NK y otros tipos celulares. Existen dos formas, IL-1alfa e IL-1beta que, aunque solamente tienen un 25 % de homologa en su secuencia aminoacdica, comparten el mismo receptor y ejercen efectos biolgicos similares. Parte de sus efectos pro- inflamatorios se debe a que induce la liberacin de histamina en los mastocitos, generando vasodilatacin y aumento de la permeabilidad vascular en el lugar de la inflamacin. Es el principal pirgeno endgeno, induciendo fiebre a travs de la produccin de prostaglandinas. Tambin promueve la sntesis de protenas de fase aguda por los hepatocitos y acta sobre el SNC induciendo sueo y anorexia, tpicamente asociados con los procesos infecciosos.

IL-6. Es producida fundamentalmente por monocitos/macrfagos, fibroblastos, clulas endoteliales, linfocitos T y clulas del estroma de la mdula sea. Junto con la IL-1 es la principal inductora de la sntesis de protenas de fase aguda, sobre todo de fibringeno. Adems de su efecto en la inflamacin, se ha observado que promueve la diferenciacin de linfocitos B hacia clulas plasmticas, induciendo la produccin de inmunoglobulinas. Tambin puede aumentar la produccin de IL-2 y el desarrollo de los precursores hematopoyticos dependientes de la IL-3.

TNF. Los factores de necrosis tumoral fueron descritos inicialmente por su capacidad de causar necrosis en algunos tumores. Con posterioridad, sin embargo, ganaron protagonismo por las numerosas funciones que ejercen sobre la respuesta inmune. Se han descrito dos molculas estrechamente relacionadas, el TNF-alfa y el TNFbeta, con elevada homologa en su secuencia aminoacdica. El TNFalfa es producido fundamentalmente por monocitos y macrfagos en respuesta a antgenos bacterianos, tales como el LPS. Esta citocina, es la principal responsable del shock sptico asociado a bacteriemias y que puede ser en muchos casos de extrema gravedad, conduciendo al individuo en muchos casos a la muerte. Tambin puede ser producido por linfocitos T y B, NK, fibroblastos y mastocitos. Junto con la IL-1 est implicado en los procesos inflamatorios derivados de los procesos infecciosos, elevando la temperatura corporal y produciendo cansancio y sueo al actuar sobre el sistema nervioso central.

IL-10. Es producida por linfocitos del tipo Th2, as como tambin por monocitos/macrfagos, linfocitos B, queratinocitos y otros varios tipos celulares. Es la citocina inmunosupresora por excelencia, inhibiendo la sntesis de muchas otras citocinas, entre las que podemos citar IFN-gamma, TNF-alfa, IL-2, IL-12, y la expresin de MHC-II y molculas de adhesin en monocitos.

Tambin tiene efectos antiproliferativos sobre muchos tipos celulares. La IL-10 ejerce adems mltiples actividades inmunomoduladoras. El virus de Epstein Barr secreta una protena que posee una gran homologa estructural con la IL-10 humana (vIL-10), y que tras unirse con baja afinidad al propio receptor de la IL-10, ejecuta actividades biolgicas similares. Relacionadas estructural y funcionalmente con la IL10 se han descrito recientemente nuevas molculas tales como la IL-19, IL-20 e IL-22, cuyas funciones son todava poco conocidas. IL-12. Es producida mayoritariamente por monocitos/macrfagos, aunque su produccin puede ser tambin inducida en clulas dendrticas y linfocitos B.

Esta citocina incrementa la actividad citotxica de las clulas NK e induce clulas LAK (linfocitos asesinos activados por linfocinas) por linfocitos T y clulas NK. Incrementa la produccin de IFN-gamma linfocitos T citotxicos. zIL-18. Esta citocina est estrechamente relacionada en sus funciones biolgicas con la IL-12, ya que posee la misma capacidad de induccin de IFN-gamma en linfocitos T y clulas NK. Sin embargo, es producida por diferentes tipos celulares que la IL-12, siendo las clulas adrenales y de Kupffer las principales fuentes de produccin de la IL-18. Interferones tipo I. Los interferones fueron inicialmente descritos como agentes producidos por clulas infectadas por virus. Posteriormente se descubri que adems de su capacidad antiviral ejercan efectos reguladores sobre la proliferacin y la diferenciacin de varios tipos celulares y tenan capacidad de modular el sistema inmune. Se clasificaron en dos grupos.

1.5 CITOCINAS ADAPTATIVA

IMPLICADAS

EN

LA RESPUESTA

INMUNE

En respuesta a una estimulacin antignica, los linfocitos T se activan, proliferan y se diferencian hacia clulas efectoras especficas. Estas clulas ejercen sus funciones produciendo una serie de molculas

solubles, verdaderas artfices de los mecanismos efectores de la respuesta inmune adaptativa.

Los linfocitos Th, como consecuencia de una estimulacin antignica, pueden diferenciarse hacia linfocitos T cooperadores de tipo Th1 o Th2, estando esta diferenciacin en parte condicionada por las citocinas que se encuentran en el medio. As, la presencia de IL-12 promueve la diferenciacin hacia Th1, mientras que la IL-4 condiciona el desarrollo Th2. Los linfocitos Th1, en colaboracin con los macrfagos, estn implicados en la respuesta inmune celular, mientras que los Th2 promueven la respuesta inmune humoral. Para llevar a cabo su funcin los linfocitos Th1 secretan IL-2, IFNgamma y TNF, mientras que los Th2 producen IL-4, IL-5, IL-10 e IL-13. Se han descrito otras subpoblaciones de linfocitos T CD4+ efectores que secretan un perfil de citocinas diferente y llevan a cabo funciones especficas. Este es el caso de los linfocitos T reguladores de los que se han descrito varios tipos. Los linfocitos T CD8+ se diferencian hacia linfocitos T citotxicos como respuesta a la estimulacin antignica y a la presencia de citocinas secretadas por otras clulas. Ejercen su funcin efectora mediante la secrecin fundamentalmente de IL-2, IL16, IFN-gamma y TNF. Finalmente hay una serie de citocinas que

pueden ser producidas por ambos tipos de linfocitos T, CD4+ y CD8+, tales como IL-2, GM-CSF y TGF-beta. IL-2. Es secretada por linfocitos T CD4+ y CD8+ activados en respuesta a un estmulo antignico. Inicialmente se describi como factor de crecimiento de clulas T, ya que es el principal agente que controla su proliferacin. Ejerce otros muchos efectos sobre el sistema inmune, teniendo un papel esencial en el desarrollo de las respuestas inflamatorias crnicas, tanto humorales como celulares. Es un factor estimulador del crecimiento de linfocitos T , B y NK. Promueve la actividad citotxica mediada por linfocitos T y clulas NK, as como el desarrollo de clulas LAK (clulas asesinas activadas por citocinas). Tras unirse a su receptor en linfocitos T, activa la secrecin de IFN-alfa, linfotoxina, IL-4, IL-3, IL-5 y GM-CSF. Sobre los linfocitos B estimula su crecimiento y diferenciacin e incrementa la expresin de molculas de MHC de clase II. IL-15. Es secretada por una amplia variedad de clulas, entre las que se incluyen clulas epiteliales, monocitos, msculo esqueltico, hgado, pulmn y placenta. Aunque no es una citocina producida por linfocitos Th1 se incluye en este apartado por su similitud funcional con la IL-2, con la que comparte la mayora de sus actividades biolgicas, como la estimulacin de clulas NK, y la proliferacin y diferenciacin linfocitaria. IFN-gamma. Es producido por linfocitos Th1, CTL y por clulas NK. Adems de su efecto antiviral posee una importante actividad inmunomoduladora. Incrementa la expresin de antgenos de HLA de clase I y II en varios tipos celulares, lo que facilita su funcin presentadora de Ag y activa a los macrfagos, incrementando su capacidad de defensa contra las infecciones. Acta de forma autocrina sobre las propias clulas NK que lo producen, aumentando su actividad citoltica y, como consecuencia,

incrementando su efecto antitumoral. Sobre los linfocitos Th2 inhibe la proliferacin, de manera que su presencia durante la estimulacin antignica induce la diferenciacin de linfocitos T hacia clulas

efectoras tipo Th1 favoreciendo, por lo tanto, el desarrollo de las respuestas inflamatorias IL-4. Es producida por linfocitos Th2, mastocitos, basfilos, clulas del estroma de la mdula sea. Es una citocina muy pleiotrpica, ya que ejerce numerosos efectos en diferentes tipos celulares. Promueve la diferenciacin de linfocitos T vrgenes hacia clulas de tipo Th2, inhibiendo la generacin de clulas Th1. Por otra parte, promueve el desarrollo de las respuestas inmunes humorales a travs de la induccin del crecimiento y diferenciacin de linfocitos B, produciendo el cambio isotpico hacia IgG4 e IgE. Por todo ello, los efectos de esta citocina se han relacionado con el desarrollo de procesos alrgicos al estar relacionados con un incremento de IgE. IL-13. Es producida por linfocitos T activados del tipo Th2, compartiendo muchas de sus funciones con la IL-4 con la que se encuentra genticamente relacionada. Es una citocina con actividad inmunosupresora ya que inhibe, junto con la IL-4 y la IL-10, la produccin de citocinas inflamatorias por los monocitos. Por otra parte, esta citocina incrementa la proliferacin y diferenciacin de monocitos y clulas B, incrementa la expresin de CD23 y promueve el cambio de clase de inmunoglobulinas hacia la produccin de IgE. IL-16. Est producida por linfocitos T donde se acumula y se secreta en respuesta a la estimulacin con serotonina o histamina. Tiene funcin movilizadora de linfocitos (Ver quimiocinas) TGF. Hay dos tipos de factores transformadores del crecimiento, el TGF-alfa y el TGF-beta, que no poseen ninguna similitud estructural ni comparten los mismos efectos. Su nombre responde a la observacin inicial de que induca cambios fenotpicos en los fibroblastos de rata. Incrementa la proliferacin de fibroblastos, osteoblastos y clulas musculares lisas e incrementa la sntesis de protenas de la matriz extracelular, lo que favorece la curacin de las heridas. El TGF-beta tiene efectos inmunomoduladores y es producido por linfocitos T, plaquetas y otros muchos tipos celulares.

1.6 CITOCINAS SUPRESORA.

IMPLICADAS

EN

INFLAMACIN

ACCIN

En relacin con la respuesta inflamatoria algunas citocinas favorecen el desarrollo de la misma (citocinas proinflamatorias) mientras que otras ejercen un efecto supresor de la inflamacin (citocinas

inmunosupresoras). Las citocinas con actividad antiinflamatoria e inmunosupresora inhiben el crecimiento celular o suprimen la secrecin de otras citocinas. Entre ellas se encuentran la IL-4, IL-13 e IL-10, que activan las acciones de los linfocitos B a la vez que inhiben las respuestas inflamatorias. Como ya comentamos, la IL-10 es la citocina inmunosupresora por excelencia. Tambin se incluye en este apartado el TGF-beta que, como se ha dicho anteriormente, inhibe el crecimiento y la funcin de muchos tipos celulares, la sntesis de determinadas citocinas y la actividad citotxica natural y especfica. Finalmente, los interferones tipo I (alfa y beta), tambin se pueden considerar citocinas supresoras debido a su capacidad antiproliferativa y a su efecto regulador de la produccin de citocinas proinflamatorias. Las principales citocinas que participan en los acontecimientos celulares y moleculares asociados con los fenmenos inflamatorios son la IL-1, IL-6, TNF-alfa y algunos miembros de la familia de las quimiocinas, que describimos a continuacin. Otra importante citocina

pro- inflamatoria es el IFN-gamma, producido por linfocitos Th1 en las respuestas inmunes especficas y por clulas NK activadas.

1.7 RECEPTORES DE CITOCINAS Las citocinas ejercen su efecto biolgico a travs de su unin con receptores especficos expresados en la superficie celular. Los receptores de citocinas son protenas de membrana glicosiladas que constan de una regin extracitoplasmtica de unin con la citocina, una regin transmembrana y una regin citoplasmtica que interviene en la transmisin de seales al interior de la clula. La clonacin de muchos de estos receptores y el anlisis de su estructura ha permitido clasificarlos en 4 familias segn regiones comunes de homologa dentro de los miembros de una misma familia (Tabla: Receptores citocinas). Los receptores funcionales son de alta afinidad, es decir, nicamente son necesarias bajas concentraciones de citocinas para una unin efectiva con su receptor y para desencadenar su correspondiente efecto biolgico. Adems, estos receptores se expresan en un nmero bajo en la superficie celular generalmente de unos pocos cientos a unos pocos miles de receptores por clula. La distribucin de algunos de ellos, como por ejemplo los de la IL-2 y de la IL-5, est restringida a unos pocos tipos celulares mientras que otros, entre los que se pueden citar los de la IL-1, IL-4 e IL-6, se encuentran distribuidos en una amplia variedad de tipos celulares. La expresin de los receptores de citocinas en la superficie celular puede ser constitutiva, es decir, tiene lugar sin necesidad de ningn estmulo fisiolgico o, por el contrario, puede requerir que la clula sea activada previamente. En general, la activacin celular incrementa el nmero de receptores por clula. Muchos de los receptores de citocinas son complejos multicatenarios compuestos de una cadena que se une

especficamente a la citocina (cadena especfica) y de una cadena que transduce las seales al interior de la clula y que es compartida por otros receptores de citocinas (cadena comn).

Para la transduccin de seales se requiere, en general, de la unin de varias cadenas especficas (homodmeros) o de la cadena especfica con la comn (heterodmeros). En algunos casos, es necesaria la interaccin de tres cadenas para la formacin de receptores de alta afinidad. La transduccin de seales puede tener lugar por

mecanismos comunes a todas las familias de receptores o por mecanismos especficos de cada una de ellas. Como comentaremos en este captulo, muchas de las caractersticas funcionales de las citocinas, como la redundancia y el pleiotropismo, pueden ser explicadas ahora por los conocimientos actuales sobre la composicin y mecanismos de sealizacin de sus receptores.

1.8 TIPOS DE RECEPTORES Segn su estructura, la mayora de los receptores de citocinas se pueden agrupar en 3 familias diferentes (Figura: Receptores citocinas): la superfamilia de las inmunoglobulinas, la familia del receptor del factor de necrosis tumoral (TNFR) y la familia del receptor del factor de crecimiento hematopoytico (HGFR) que incluye la mayora de los receptores de citocinas por lo que tambin se denomina superfamilia de los receptores de citocinas.

Se

pueden

establecer de

diferentes

modelos

receptores, de los cuales el ms sencillo es el formado nicamente por cadenas

sencillas como es el caso del G-CSFR, EPOR y TPOR. Otro modelo consiste en de la la

heterodimerizacin

cadena especfica y alguna de las cadenas comunes de transduccin de seales. De este modo, los receptores para la IL-6, IL-11, LIF, OSM y CNTF se forman por heterodimerizacin de su cadena especfica de unin con el ligando y de una o dos cadenas gp130. Los receptores para la IL-3, IL-5 y GM-CSF son, en cambio, heterodmeros que constan de su cadena especfica y de una nica cadena comn bc. Varios receptores de interleucinas, el IL-2R, IL-4R, IL7R e IL-9R, estn formados por su cadena especfica y la cadena gc. El receptor de la IL-2 ha sido ampliamente estudiado y se ha comprobado que la transduccin de seales tiene lugar por receptores con distinta afinidad que resultan de la unin de dos o de tres cadenas. El receptor de afinidad intermedia est compuesto por la cadena especfica b (IL-2R ) y por la cadena comn, implicada en la transduccin de seales mientras que el receptor de alta afinidad es un complejo trimolecular que consta de las dos cadenas anteriores ms la cadena especfica a (IL-2R ). (Figura: IL-2R).

1.9 MECANISMOS DE TRANSDUCCIN DE SEALES La unin de una citocina a su receptor en la superficie de la clula diana produce su efecto biolgico mediante la fosforilacin de protenas celulares. Estas protenas fosforiladas activan factores de transcripcin

producindose, en ltimo trmino, la transcripcin de determinados genes

cuyos productos proteicos son los que van a ejercer el efecto biolgico correspondiente. La superfamilia de inmunoglobulinas se sealiza por receptores con actividad tirosina cinasas. Para la sealizacin en la familia del TNFr, son necesarias unas protenas citoplasmticas, denominadas factores asociados al receptor del TNF (TRAF). Por otro lado la superfamilia de los receptores de citocinas se sealizan por los denominados Jaks y Stats. Adems de los mecanismos de sealizacin especficos de cada familia de receptores, las citocinas pueden activar mecanismos comunes a travs de la fosforilacin en tirosinas de cinasas de la familia src.

1.10

IMPLICACIONES CITOCINAS

FUNCIONALES

DE

LOS

RECEPTORES DE

Determinadas caractersticas funcionales de las citocinas pueden ser explicadas ahora por los recientes conocimientos adquiridos sobre la composicin y los mecanismos de activacin de sus receptores. Las citocinas son redundantes, es decir, varias citocinas ejercen efectos biolgicos similares sobre un mismo tipo celular. El que algunos receptores de citocinas sean complejos oligomricos que comparten una misma cadena de transduccin de seales puede explicar este hecho. En estos receptores, la sealizacin tendra lugar por vas comunes producindose la transcripcin de los mismos genes. Este fenmeno ha sido mejor observado en las citocinas que utilizan receptores que son miembros de la superfamilia de los receptores de citocinas. Este hecho es de gran importancia en la inmunodeficiencia combinada severa ligada al cromosoma X (XSCID) en la que no se produce un desarrollo normal de clulas T debido a la falta de una cadena transductora funcional por mutaciones en la cadena gamma. Otro mecanismo que explicara la redundancia de las citocinas es el hecho de que no exista una elevada especificidad de unin entre una citocina y su receptor como es el caso de las quimiocinas y sus receptores. Muchas de ellas tienen efecto quimiotctico sobre un mismo tipo celular, lo que puede ser explicado porque comparten un mismo receptor. La

pleiotropa es otra caracterstica funcional de las citocinas ya que algunas realizan mltiples funciones diferentes en distintos tipos celulares. El empleo de varias rutas de sealizacin, as como la activacin de mltiples cinasas y factores de transcripcin que tiene lugar como consecuencia de la unin de las citocinas a sus receptores, puede explicar la diversidad funcional de las mismas.

1.11

RECEPTORES SOLUBLES Adems de existir como protenas de membrana, muchos receptores de citocinas son sintetizados como protenas solubles. Los receptores solubles pueden ejercer varios efectos biolgicos (Figura: Receptores solubles) si bien el ms comn es el de antagonistas de su receptor equivalente en la membrana mediante competicin por la unin con el ligando para prevenir la sealizacin al interior de la clula.

CONCLUSIONES GENERALES

Las citocinas son mensajeros intercelulares que, entre muchas otras funciones esenciales para el desarrollo y la subsistencia del organismo humano, coordinan la respuesta inmunoinflamatoria.

Se ha demostrado que las citocinas participan en la mayora de los procesos patolgicos caractersticos de la AR.

Estas citocinas activan sinoviocitos, clulas endoteliales y leucocitos, provocan la expresin de molculas de adhesin y aumentan el trfico celular hacia la membrana sinovial, donde se liberan mltiples sustancias inflamatorias responsables de la inflamacin y la destruccin de clulas.

Las citocinas son mediadores necesarios para conducir la respuesta inflamatoria hacia las regiones de infeccin y lesin, favoreciendo la cicatrizacin apropiada de la herida. Pero la produccin exagerada de citocinas proinflamatorias a partir de la lesin puede manifestarse sistmicamente con una inestabilidad hemodinmica o con disturbios metablicos. Despus de las lesiones o de las infecciones graves, la respuesta exacerbada y persistente de citocinas Th1 puede contribuir con las lesiones en el rgano objetivo, conllevando al fracaso multiorgnico y por ende, a la muerte.

Las citocinas desempean un rol muy importante en el dolor, actuando por medio de diferentes mecanismos en varios locales de las vas de transmisin del dolor.

BIBLIOGRAFIA

1. Abul K. Abbas, Andrew H. Lichtman, Jordan S. Pober . Inmunologa Celular y Molecular. cuarta edicin. Editorial McGraw-Hill Interamericana. 2001. 2. ABBAS AK, LICHTMAN H, POBER JS. Inmunologa Celular y Molecular 6 ed. Madrid. Ed. Interamericana McGraw Hill, 2006 3. Suites, D. ; Stobo, J. ; Wells, J. (1988). Inmunologia bsica y clnica ( 6ta Ed). Mxico, D.F. Editoral El Manual Moderno. 4. Rojas, William. (2001). Inmunologia ( 12 Ed). Colombia, Medelln. Corporacin para investigaciones biolgicas. 5. Robbins, S. ; Cotran, R. (2005). Patologa estructural y funcional ( 7ma Ed). Madrid, Espaa. Elservier Espaa, S.A.