Peran inflamasi pada patologi penyakit Alzheimer: Tinjauan biomolekuler dalam neurosains Jan Sudir Purba*,#, Chyntia Monalisa

Sahetapi*,#, Abraham Simatupang #,& * = Bagian Neurologi dan Pusat Penelitian Neurosains FK UKI
# &

= Pusat Penelitian Neurosains FK UKI

= Departemen Farmakologi dan Terapi FK UKI

Abstract In 2006, worldwide prevalence of Alzheimer's disease (AD) was estimated to be 26.6 million; and by 2050, is expected to quadruple because of the increasing life expectancy in many countries. The main cause of AD is generally attributed to increased production and accumulation of A, in association with NFT (neurofibrillation tangles) formation. Increased levels of pro-inflammatory factors such as cytokines and chemokines, and the activation of complement cascade occurs in the brains of AD patients and contributes to local inflammatory response triggered by senile plaque. On the basis of epidemiological findings showing a reduced prevalence of the disease upon long-term medication with anti-inflammatory drugs. On the other hand, neuronal-type nicotinic acetylcholine receptors (AChRs), peroxisomal proliferators-activated receptors (PPARs) are involved in AD-induced neuroinflammation and in this regard, future therapy may focus on their specific targeting in the AD brain. Abstrak Prevalensi penderita penyakit Alzheime (AD) di tahun 2006 berada di sekitar 26.2 juta penduduk dan diperkirakan angka ini akan meningkat menjadi empat kali lipat di tahun 2050. Neuropatologik proses penyakit ini mendasar pada proses penumpukan A yang berlebihan serta diiringi oleh formasi NFT dan plak. Penumpukan ini memberikan stimulus terhadap sekresi mediator proinflamasi seperti sitokin dan khemokin. Akibatnya sistem imun di otak seperti sel glia terutama mikroglia dan astrosit menjadi aktif didaerah dimana ditemukannya plak amioid. Dari studi epidemiologi klinik pemberian anti inflamasi dengan jangka waktu panjang ditemukan penurunan 1

prevalensi penyakit Alzheimer. Hal ini membuktikan bahwa penggunaan obat anti inflamasi juga merupakan bagian dari terapi AD paling sedikit untuk memperlambat proses perjalanan penyakit ini. Disisi lain neuronal-tipe nicotinic acetylcholine receptors (AChRs) dan peroxisomal proliferators-activated receptors (PPARs) juga berperan dalam proses patologi AD di otak. Keterlibatan gangguan reseptor tersebut juga membutuhkan penanggulangan yang spesifik. Pendahuluan Jumlah penderita demensia di negara yang sedang berkembang cenderung semakin meningkat. Dari studi epidemiologi di sejumlah Negara di Asia dan sekitarnya ditemukan 24.3 juta penduduk penderita demensia. Penelitian prospektif yang dilakukan pada1458 kasus di Kabupaten dan Kotamadia Bogor pada tahun 1996 (Misbach, tidak dipblikasi), ditemukan penderita demensia sebanyak 0.94%. Dengan demikian jumlah penderita demensia didaerah tersebut yang berpenduduk 4.2 juta diperkirakan sekitar 40.000 orang 1. Demensia merupakan suatu sindroma klinis ditandai oleh gangguan fungsi kognitif berupa penurunan daya ingat (memori), penurunan fungsi intelektual yang menyebabkan perubahan perilaku 2. Gangguan fungsi kogniti sebenarnya merupakan bagian dari proses penuaan. Namun sejauh mana gangguan ini dalam proses penuaan masih dianggap normal atau sudah patologis, membutuhkan anamnesis yang cermat. Salah satu dari penyakit demensia adalah AD. Dari hasil penelitian epidemiologi ditemukan bahwa prevalensi penderita AD di dunia di tahun 2006 ditemukan sekitar 26.6 juta diperkirakan akan meningkat empat kali lipat di tahun 2050 3. Wanita mempunyai resiko yang lebih tinggi terhadap AD dibanding pria 4. Petersen et al. (1999)
5

dalam penelitiannya menemukan adanya stadium transisi

antara usia lanjut sehat (penuaan normal) dengan penyakit dememensia AD. Stadium transisi ini disebut mild cognitive impairment (MCI). Pada penderita MCI sudah ditemukan penurunan fungsi yang tidak ditemukan pada orang lain dengan umur yang sama. Sekitar 10-15% pederita MCI terutama tipe amnestik akan berkembang ke stadia prodromal AD, sementara pada proses penuaan normal hanya 12

2% bisa berkembang menjadi penderita AD

5,6

. Dalam stadium MCI aktivitas sehari-hari masih normal

walaupun keluhan memori sudah mulai muncul. Sekitar 12% penderita MCI dalam jangka waktu 1 tahun, atau 20% dalam 3 tahun
7

dan sekitar 50% pada 5 tahun berikutnya bisa mengakibatkan

demensia AD 5. Gangguan neuropsikiatrik yang muncul pada MCI berkisar antara 43-59% dan simptom yang sama ditemukan pada penderita stadium awal dari AD
8,9

. Beberapa faktor resiko yang

perlu ditelusuri dalam menyikapi perjalanan MCI antara lain penyakit kardiovaskuler seperti hipertensi, perokok berat, penyakit serebrovaskuler, fibrilasi atrium, diabetes melitus
10.11

. Mengenali keluhan serta

faktor resiko dari stadium transisi ini penting karena menyangkut penanggulangan dini terhadap AD 12. Penanggulangan secara dini diharapkan dapat memperlambat proses penyakit dan ataupun bisa memproteksi kematian neuron.

Etiologi Etiologi yang pasti dari AD sampai sekarang belum juga ditemukan. Namun dari sejumlah penelitian baik secara epidemiologi maupun biologik ditemukan berbagai faktor antara lain, proses penuaan, pengaruh zat toksik seperti aluminium, logam berat, hiper dan hipotiroid, diabetes, auto imun dan proses inflamasi yamg distimulasi penumpukan amiloid beta protein 13,14. Peran radikal bebas, trauma kapitis serta stres dan depresi berat yang berkepanjangan juga diduga sebagai faktor penyebab terjadinya AD 15. Kelainan genetik menyangkut kelainan pada kromosom 14, 19, 21 sering dikaitkan dengan penyebab AD 16,17.

Neuropatologi Makroanatomik otak AD memperlihatkan adanya atrofi berupa pelebaran dari sulkus dan penipisan dari girus yang mengakibatkan penurunan berat otak di area korteks (gambar dibawah). Penurunan berat otak ini bisa mencapai lebih dari 35%. Pemeriksaan histopatologis ditemukan disposisi ekstra 3

selular amiloid beta peptide (A), neurofibrillary tangles (NFT), disfungsi secara progresif dari sinapsis 18. Kajadian ini bisa berlanjut pada kematian neuron terutama di hipokampus 19,20.

Gambar : Atrofi korteks pada penyakit Alzheimer (atas) Otak normal (bawah)

Penumpukan plaks protein amiloid bisa diakibatkan gangguan pelepasan A ke sirkulasi darah sebagai dampak malfungsi dari sawar darah otak (blood-brain barrier malfunctions)
21

. Gangguan

pelepasan A mengakibatkan penumpukan A di otak sehingga dapat memicu kerusakan neuron lain karena bersifat toksik. Selain gangguan pelepasan A juga diakibatkan pembentukan yang berlebihan akibat gangguan mutasi secara genetik dari peptida amiloid yang berasal dari APP (amiloid protein prekursor) yang ditemukan pada khromosom 2122,23. Plak amiloid ini juga bisa merusak neuron kolinergik di basal forebrain (nukleus basalis Meynert) sebagai penghasil nerutransmiter asetilkolin sehingga mengakibatkan gangguan memori 24. Problem utama pada AD terlalu banyak pembentukan plaks amiloid atau terlalu sedikit peniadaannya (removal). Selanjutnya peningkatan produksi A merupakan faktor stimulasi terhadap proses inflamasi pada AD 21.

Amiloid 4

Keberadaan A mengakibatkan efek toksik di sinaptik

25

dengan demikian straegi adalah untuk

menghambat pembentukan A dari amyloid precursor protein (APP), terapi imunologik untuk meningkatkan proses fagositosis mikroglia trehadap A 26.

Tau Lesi yang pada otak penderita AD adalah NFT dalam bentuk fosforilase dari mikrotubuler tau
27

Eksprei Tau sangat tinggi di jaringan yang non-mielinase akson kortikal terutama di regio korteks limbik termasuk hipokampus yang berperan dalam konsolidasi memori 28. Hiperfosforilase dari tau ini menyebabkan kerusakan protein di mikrotubuli sehingga mengakibatkan kerusakan akson 29. Inhibisi proses hiperfosforilase merupakan strategi penting sebagai sebagian dari penanggulangan AD misalnya inhibisi enzimatis taukinase atau tau agregasi 26.

Peran Inflamasi pada patologi AD Keberadaan plak amiloid di otak sebagai pro-inflamasi akan memicu mikroglia dan astrosit untuk mensekresi mediator imun sitokin
30

. Hal ini terbukti dalam penelitian pada postmortem yang

memperlihatkan adanya aktivasi sel mikroglia dan astrosit diiringi oleh peningkatan proinflamasi sitokin seperti interleukin-1 (IL-1), tumor necrosis factor- (TNF- ), dan interferon- , di sekitar plak amiloid. Mikroglia dapat mencerna serta menghancurkan plak amiloid. Dalam kondisi dimana pembentukan plak amiloid yang terus menerus dan dipihak lain adanya kerusakan sawar darah otak maka akan terjadi penumpukan amiloid berupa plak mengakibatkan kerusakan jaringan saraf. Peningkatan ini diduga mempercepat pembentukan neurofibrillary tangles (2009)
33 31,32

. Peneliti Forlenza et al.

menemukan peningkatan IL-1 pada MCI dan peningkatan ini merupakan petanda proses

neurodegeneratif menuju proses ke AD.

Biomarker penyakit Alzheimer Sejauh ini diketahui bahwa elemen yang ditemukan di cerebrospinal fluid (CSF) pada penyakit Alzheimer adalah kelainan total tau (T-tau), phospho-tau (P-tau), dan fragmen 42-asam amino dari A (A-42) 34. Diketahui bahwa T-Tau adalah petanda aktivitas degenerasi akson di korteks
35,36

. P-Tau

memberi gambaran patologi terbentuknya NFT 37, sementara A-42 merupakan petanda patologi plaks
38,39

. Kesemuanya petanda bisa digunakan utuk mendiagnosis AD secara laboratorium mulai dari

prediksi AD pada MCI dengan tingkat sensivitas 75%-95% 34. Kekuatan prediksi ini terbukti optimal dalam populasi umum terhadap pemeriksaan perkembangan ke stadium MCI secara kohort 39.

Strategi Penanganan Penyakit Alzheimer dari sudut imunologi Strategi penanganan AD berangkat dari proses patologi dengan formasi amiloid beta peptide (A) yang berperan sebagai neurotoksik. Formasi dari A menimbulkan reaksi inflamasi di otak sehingga terjadi aktivasi mikroglia, astrosit dan aktivasi sistem komplemen, dan peningkatan produksi sitokin proinflamasi. Akumulasi A di otak terjadi selain peningkatan produksi A juga akibat adanya kerusakan pada sawar darah otak (LRP) sehingga A tidak dapat disekresi atau sangat terbatas ke sirkulasi umum dan meningkat di likuor. Penyebab tidak berfungsinya LRP kemungkinan disebabkan oleh proses inflamasi. Untuk itu prinsip penanggulangan adalah dengan menginhibisi pembentukan A melalui antiamiloid dengan demikian menghambat sekresi pro-inflamasi melalui aktivasi sistem imun untuk menstimulasi proses fagositosis A oleh mikroglia. Dari berbagai studi epidemiologi menunjukkan bahwa pasien yang menggunakan Anti Inflamasi Non Steroid (AINS) berpeluang rendah untuk mendapatkan AD, walaupun hasil percobaan klinik belum terbukti efektivitasnya. Strategi lain yang dilakukan pada hewan cobaan dan uji klink (clinical trials) dengan vaksin A menunjukan penurunan jumlah atau kadar amiloid yang diduga lewat proses fagositosis dari mikroglia yang meningkat 40,41. Diharapkan dikemudian hari penemuan ini akan dapat dikembangkan untuk tujuan pencegahan dan terapi AD yakni pengembangan imunisasi untuk menghambat pembentukan dan sekresi A selain memperbaiki sistem imun untuk memacu proses fagositosis dari mikroglia 42. Beberapa hasil penelitain epidemiologi menyimpulkan bahwa AINS berperan dalam menginhibisi perjalanan AD 40. 6

Daftar Pustaka 1. Purba JS. Demensia dan penyakit Alzheimer : Etiopatologi & Terapi Edisi II. In: J Misbach, S.F. Lumempow, S.H. Kumalawari (Eds.), Badan Penerbit FKUI, 2006. 2. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders.4 th ed. Washington, DC: American Psychiatric Association; 1994. 3. Brookmeyer R, Johnson D, Ziegler-Graham K, Arrigh HM. Forecasting the global burden of Alzheimer's disease. Alzh Dement 2007; 3: 186-91. 4. Gao S, Hendrie HC, Hall KS, Hui S. The relationships between age, sex, and the incidence of dementia and Alzheimer disease: a meta-analysis. Arch Gen Psychiatry 1998; 55:809-15. 5. Petersen RC, Snith GE, Waring SC, Ivnik RJ, Tagalos EG, Kokmen E. Mild cognitive impairment: clinical characterization and outcome. Arch Neurol 1999; 56: 303-08. 6. Palmer K, Wang HX, Backman L, Winglad B, Fratiglioni L. Differential evolution of cognitive impairment in nondemented older person : results from the Kingsdholmen Project. Am J Psychiatry 2002; 159: 436-42. 7. Wolf H, Grundwald M, Ecke GM, et al. The prognosis to mild cognitive impairment in the elderly. J Neural Transm Supp 1998; 54: 31-50. 8. Cumming JL. Behavioral and neuropsychiatric outcomes in Alzheimer disease. CNS Spectr 2005; 10 (Supp 18): 22-25. 9. Palmer K, Berger AK, Monastero R, Windblad B, Baeckman L, Fratilioni L. Predictors of progression from mild cognitive impairment to Alzheimer disease. Neurology 2007; 68: 1596-1602. 10. Di Carlo A, Baldereschi A, Amaducci L, et a. Cognitive impairment without dementia in older people: prevalence, vascular risk factors, impact on disability. The Italian Longitudinal Study on Aging. J Am Geriatr Soc 2000; 48: 775-82.

11. Kivipelto M, Helkala EL, Hanninen T, et al. Midlife vascular risk factors and late-life mild cognitive impairment. A population-based study. Neurology 2001; 56:1683-89. 12. Ficker C, Ferris SH, Reisberg B. Mild cognitive impairment in the elderly predictors of dementia. Neurology 1991; 41: 1006-1009. 13. Tobinick E, Gross H, Weinberger A, Cohen H. TNF-alpha Modulation for Treatment of Alzheimer's Disease: A 6-Month Pilot Study. Medscape Gen Med 2006;8: 25. 14. Tan ZS, Beiser AS, Vasan RS, et al. Inflammatory markers and the risk of Alzheimer disease: the Framingham Study. Neurology 2008; 70: 1222-1223. 15. McEwen BS. Effects of adverse experiences for brain structure and function. Biol Psychiatry 2000; 48: 721-731. 16. Mullan M. Familial Alzheimer's disease: second gene locus located. BMJ 1992; 305: 1108-1109. 17. Schellenberg GD, Boehnke M, Wijsman EM, et al. Genetic association and linkage analysis of the locus and familial Alzheimer's disease. Ann Neurol 1992; 31: 223-27. 18. Koffie RM, Meyer-Luehmann M, Hashimoto T, et al. Oligomeric amyloid beta associates with postsynaptic densities and correlates with excitatory synapse loss near senile plaques. Proceed Nat Acad Sci 2009;106: 4012-17. 19. Braak H, Braak E, Bohl J. Staging of Alzheimer-related cortical destruction. Eur Neurol 1993; 33: 403408. 20. Heinonen O, Soininen H, Sorvari H, et al. Loss of synaptophysin-like immunoreactivity in the hippocampal formation is an early phenomenon in Alzheimer's disease. Neuroscience 1995; 64: 375 84.

21. Salminen A, Ojala J, Kauppinen A, Kaarniranta K, Suuronen T. Inflammation in Alzheimer's disease: amyloid-beta oligomers trigger innate immunity defence via pattern recognition receptors. Prog Neurobiol 2009; 87:181-94. 22. Hardy J, Selkoe DJ. The amyloid hypothesis of Alzheimer's disease: progress and problems on the road to therapeutics. Science 2002; 297: 35356. 23. Selkoe DJ. Alzheimer's disease: A central role for amyloid. J Neuropathol Exp Neurol. 1994; 53: 43847. 24. Lpez-Hernndez GY, Thinschmidt JS, Morain P, et al. Positive modulation of alpha7- nAChR responses in rat hippocampal interneurons to full agonists and the alpha-selective partial agents, 40HGTS-21 and S 24795. Neuropharmacology 2009; 56: 821-30. 25. Querfurth HW, LaFerla FM. Alzheimer's disease. N Engl J Med 2010; 362: 329-344 26. Panza F, Solfrizzi V, Frisardi V, et al. Beyond the neurotransmitter-focused approach in treating Alzheimer's disease: drugs targeting beta-amyloid and tau protein. Aging Clin Exp Res 2009; 21: 386-406. 27. Hampel H, Blennow K, Shaw LM, Hoessler YC, Zetterberg H, Trojanowski JQ. Total and phosphorylated tau protein as biological markers of Alzheimer's disease. Exp Gerontol 2010; 45: 30-40. 28. Trojanowski JQ, Schuck T, Schmidt ML, Lee VM. Distribution of tau proteins in the normal human central and peripheral nervous system. J Histochem Cytochem 1989; 37: 209-15. 29. Lovestone S, Reynolds CH. The phosphorylation of tau: a critical stage in neurodevelopment and neurodegenerative processes. Neuroscience 1997; 78:309-24. 30. Graeber MB. Changing face of microglia. Science 2010, 330:783-88. 31. Hayes A, Thaker U, Iwatsubo T, Pickering- Brown SM, Mann DM. Pathological relationships between microglial cell activity and tau and amyloid beta protein in patients with Alzheimers disease. Neurosci Lett 2002; 331: 17174. 32. Tarkowski E, Liljeroth AM, Minthon L, Tarkowski A, Wallin A, Blennow K. Cerebral pattern of pro- and anti-inflammatory cytokines in dementias. Brain Res Bull 2003; 61: 25560.

33. Forlenza OV, Diniz BS, Talib LL, et al. Increased Serum IL-1 Level in Alzheimers Disease and Mild Cognitive Impairment. Dement Geriatr Cogn Disord 2009; 28: 507-12. 34. Blennow K, Hampel H, Weiner M, Zetterberg H. Cerebrospinal fluid and plasma biomarkers in Alzheimer disease. Nat Rev Neurol 2010; 6: 131-44. 35. Samgard K, Zetterberg H, Blennow K, Hansson O, Minthon L, Londos E. Cerebrospinal fluid total tau as a marker of Alzheimer's disease intensity. Int J Geriatr Psychiatry 2010; 25: 40310. 36. Blom ES, Giedraitis V, Zetterberg H, et al. Rapid progression from mild cognitive impairment to Alzheimer's disease in subjects with elevated levels of tau in cerebrospinal fluid and the APO epsilon4/epsilon4 genotype. Dement Geriatr Cogn Disord 2009; 27: 458-64. 37. Tapiola T, Alafuzoff I, Herukka SK, et al. Cerebrospinal fluid {beta}-amyloid 42 and tau proteins as biomarkers of Alzheimer-type pathologic changes in the brain. Arch Neurol 2009; 66: 382-89. 38. Forsberg A, Engler H, Almkvist O, et al. PET imaging of amyloid deposition in patients with mild cognitive impairment. Neurobiol Aging 2008; 29: 1456-65. 39. Mattsson N, Zetterberg H. Future screening for incipient Alzheimer's disease - the influence of prevalence on test performance. Eur Neurol 2009; 62: 200-203. 40. de Craen AJ, Gussekloo J, Vrijsen B, et al. Meta-analysis of non steroidal anti inflammatory drug use and risk of dementia. Am J Epidemiol 2005; 161:114. 41. Douglas W, Lih-Fen L. Anti-inflammatory and Immune Therapy for Alzheimer's Disease: Current Status and Future Directions. Current Neuropharmacol 2007; 5: 232-43. 42. Solomon B. Immunological approaches as therapy for Alzheimer's disease. Expert Opin Biol Ther 2002; 2: 907-17.

10