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ADAPTACIN, LESION Y MUERTE CELULAR Biolgicamente, todo ser humano es un cmulo de clulas organizadas en diferentes tejidos; por lo tanto

el Estado de Salud del individuo implica la existencia de clulas sanas; y, como es lgico, el Estado de Enfermedad sobreviene cuando hay una disfuncin de gran nmero de ellas. Por otro lado, cabe sealar que las ?clulas Normales? para mantenerse sanas, adems de demandar de ciertos requerimientos bsicos; constantemente modifica su estructura y funcin en respuesta a los cambios en la demanda funcional o a las condiciones de stress cambiantes. Todas las cl. Cuentan con mecanismos eficaces para hacer frente a las modificaciones que surgieran en su medio ambiente (ej. cambios de temperatura, cambios de pH, dficit de O2, presencia de agentes nocivos, etc.), que tienen un grado variable agresividad y que configuran un cuadro llamado Stress; As, los canales inicos se abren o cierran, las sustancias nocivas se detoxifican, hay movilizacin de los depsitos metablicos (lpidos, glucgeno, etc.). En otras palabras intentamos decir que los Patrones de Respuesta al Stress constituyen la base celular de la Enfermedad. Entonces: Cuando la Demanda Funcional Aumenta o s el Stress se Intensifica = la cl., dentro d ciertos lmites, tiende a conservar su estructura y funcin dentro de un equilibrio dinmico que se conoce como HOMEOSTASIS Cuando hay un Stress Excesivo o Frente a un Estmulo Patolgico = la cl. adquiere un estado nuevo y estable donde hay cambios estructurales y funcionales que le permiten conservar relativamente un rango operacional normal. En otras palabras, la clula sufre ADAPTACIN (Atrofia, Hipertrofia, Hiperplasia, Metaplasia, Displasia, Almacenamiento Celular, etc.). Cuando hay Stress Subletal y es imposible la Respuesta Adaptativa o cuando ste excede la Capacidad de Adaptacin = En la cl. aparecen cambios estructurales y funcionales que manifiestan un Dao, Deterioro o Injuria Celular; rasgos que comnmente se designan bajo el trmino de LESION CELULAR REVERSIBLE (Degeneracin Hidrpica y Cambio graso), vale decir que la clula sufri alteraciones patolgicas transitorias que pueden corregirse y retornar a la normalidad cuando se interrumpe el estmulo desencadenante. Cuando el Stress es Grave, Severo y/o Persistente = Los cambios que sufre la cl. llegan a un ?Punto de No Retorno? que implica LESION CELULAR IRREVERSIBLE o MUERTE CELULAR (Necrosis y Apoptosis), vale decir que la clula sufri alteraciones patolgicas permanentes que evolucionan hacia la muerte celular, independientemente del estmulo desencadenante. El que un estmulo o Stress especfico induzcan a una clula normal a Adaptarse, lesionarse o morir no slo depende de la naturaleza e intensidad del mismo, sino tambin de un gran nmero de variables relacionadas con la clula (ej. grado de vulnerabilidad, grado de diferenciacin,

riego sanguneo, nutricin, Estado previo al stress). Antes de proseguir, cabe aclarar que, las alteraciones morfolgicas de cualquier lesin tisular son precedidas por cambios moleculares o estructurales de sus clulas, ya que el stress y los agentes nocivos ejercen su efecto, en primer lugar a Nivel Molecular. Entonces, establecido el marco conceptual, definamos algunos conceptos importantes: ADAPTACIN CELULAR Ocurre cuando una Clula modifica su funcin o estructura (alteracin estable) en respuesta a situaciones de Stress intenso pero subletal, tratando de conservar relativamente un rango operacional y morfolgico normal. Esta adaptacin al Stress puede ser transitoria (breve) o crnica (persistente). LESIN O INJURIA CELULAR Se entiende por ello a todo agente o proceso (endgeno o exgeno) capaz de producir una alteracin de tal magnitud en la homeostasis celular, que los mecanismos adaptativos resultan insuficientes para compensarla. Como vimos la Lesin Celular puede ser catalogada o como: LESION REVERSIBLE = Cuando los cambios funcionales y estructurales inducidos en la clula pueden sufrir regresin hacia la normalidad cuando las causas que lo generaron dejan de actuar. (generalmente ocurre frente a Stress agudo Leve, Stress Subletal persistente) LESION IRREVERSIBLE o MUERTE CELULAR = Cuando los cambios funcionales y estructurales inducidos en la clula alcanzan un ?punto de no retorno?, se producen alteraciones de tipo permanente que conducen la muerte celular y que son independientes del estimulo desencadenante. Entre los cambios capaces de conducir a una lesin irreversible citaremos: degradacin de los fosfolpidos de membrana, alteraciones en la sntesis proteica, alteracin del RER, disminucin del ARN, presencia de radicales libres en el citoplasma celular, activacin de lisosomas, acumulacin de cido lctico, disminucin severa (por lo menos de 1/5) de la produccin de ATP, etc. (Ocurre frente a : Stress Grave, Severo y Persistente; donde la clula puede pasar por varios estadios desde adaptacin, lesin reversible hasta la muerte o bien la lesin puede inducir la muerte inmediata de la clula)

MECANISMO GENERAL a.- Para ciertos agentes lesivos los mecanismos y sitios de ataque estn bien definidos, )por ej. el CIANURO tiene la propiedad de inactivar la citocromo oxidasa con lo cual provoca asfixia intracelular; el CLOSTRIDIUM PERFRINGES produce una fosfolipasa (toxina alfa) que ataca los fosfolpidos de las memebranas); pero para un gran numero de agentes nocivos an se desconocen los mecanismos por los cuales producen lesin. Aclarar la secuencia bioqumica de fenmenos que originan dao celular resulta muy complejo ya que la lesin celular puede tener muchas causas y quizs no halla una va comn de muerte celular; no obstante, se sabe que el O2 tiene una participacin central en la lesin celular, no slo por que su falta causa lesin

irreversible (en la isquemia), sino que de l tambin pueden derivar especies de oxgeno activado parcialmente reducido (radicales libes) que son responsables de la peroxidacin de lpidos as como tambin de efectos nocivos sobre las estructuras celulares, que en definitiva conducen a la muerte celular b.- Ciertos sistemas intracelulares son especialmente vulnerables frente a la Lesin Celular: Mantenimiento de la integridad de la Membrana Celular Respiracin Aerobia y Produccin de ATP Sntesis de Enzimas y protenas Estructurales Preservacin de la Integridad del Aparato gentico Estos sistemas estn muy relacionados entre s y por lo tanto la lesin de cualquiera de ellos da lugar a una amplia gama de efectos secundarios, haciendo difcil la diferenciar entre el blanco primario y los blancos secundarios y por lo tanto cuando la clula entra en el punto de ?no retorno?. c.- Los cambios funcionales y estructurales de una clula dependern del tipo de agente lesivo, como de la duracin e intensidad de ste; pero tambin se ve influenciado por del tipo de clula afectada, por su estado previo y su capacidad de adaptacin d.- Las alteraciones morfolgicas que pueda sufrir una clula se hacen evidentes slo despus que se altera algn sistema bioqumico esencial (entre los cuales, 4 tienen gran relevancia): 1. v Los Radicales Libres Derivados del O2 dan lugar a efectos deletereos sobre la estructura y funcin celular 2. v La Perdida de la Homeostasis del Calcio con el consecuente incremento de Calcio intracelular (as la isquemia y ciertas toxinas favorecen la entrada de calcio a travs de la MP y su liberacin desde el retculo Endoplasmtico y Mitocondrias). El aumento del Calcio en el Citosol activa Fosfolipasas (que degradan los fosfolpidos de membrana), Proteasas (que degradad las protenas de membranas y del citoesqueleto), ATPasa (que induce al agotamiento del ATP) y Endonucleasas (que fragmentan la cromatina) 3. v El Agotamiento del ATP priva a la clula del transporte a travs de la membrana, sntesis proteica y afecta el metabolismo de los fosfolpidos. 4. v Los Defectos en la Permeabilidad de la Membrana pueden lesionar a la clula de manera directa (ej. la accin de toxinas, agentes fsicos, componentes lticos del sistema del complemento activado, etc.) o de manera Indirecta (ej. por accin de los Radicales libres del O2, Agotamiento del ATP, incremento de la concentracin de calcio en el citosol, etc.)

MORFOLOGA DE LA LESIN CELULAR: Es muy variable el lapso de tiempo necesario para que se tornen visibles los cambios funcionales y estructurales de una clula que sufre adaptacin, lesin o muerte celular, ya que esto depende ms bien del mtodo y tcnica empleadas para detectarlos. Con tcnicas

histoqumicas o ultraestructurales, tales cambios pueden detectarse en minutos u horas; pero ya sea utilizando M.O. o simplemente el examen macroscpico del tej., tales modificaciones se tornaran visibles en un lapso de tiempo mucho mayor A.-LESIONES CELULARES REVERSIBLES 1)- DEGENERACIN O CAMBIO HIDROPICO (TUMEFACCIN VACUOLAR) Se trata de un aumento del volumen y tamao celular que obedece al ingreso de lquido procedente del medio extracelular (lo que se traduce en aumento del volumen citoplasmtico). Este cambio se explica por un compromiso en la regulacin del equilibrio hidro-inico de la clula, que generalmente se debe a una alteracin en la permeabilidad de su membrana plasmtica, lo que genera un desequilibrio inico que favorece el ingreso de agua. Esta es la primera manifestacin de lesin que ocurre en casi todos los tipos celulares; sin embargo es un cambio morfolgico muy difcil de apreciar al M.O., siendo ms notorio macroscpicamente cuando esta alteracin afecta a casi la totalidad de un rgano. Este cambio morfolgico suele aparecer, por ejemplo, frente a isquemia de un tej. u rgano, lesin heptica alcohlica, hepatitis viral, afecciones de los tbulos renales, etc. MICROSCOPIA-MACROSCOPIA AL MO: - Las clulas presentan mayor tamao y estn mas distendidas que lo habitual (aspecto balonizado)- El Citoplasma es claro o plido y est agrandado; el ncleo se halla en situacin normal, la cantidad de organelas permanece invariable pero estn ms dispersas.- Si contina ingresando agua aparecen pequeas vesculas claras que representan segmentos distendidos y expulsados de Retculo Endoplasmtico.AL ME : (ultraestructura)- Retculo Endoplasmtico = con cisternas dilatadas; los ribosomas del RER (polisomas) se desagregan y desprenden.- Mitocondrias = Estn tumefactas y de forma redondeada, las crestas mitocondriales son menos prominentes, la densidad de la matriz mitocondrial est disminuida y aparecen densidades amorfas ricas en fosfolpidos.Ncleo = Hay aglutinacin de la cromatina, en el Nucleolo hay separacin del componente fibrilar del granular o disminucin de este ltimo (quedando centros fibrilares densos).Membrana Plasmtica = Presenta evaginaciones (ampollas) que contienen material citoplasmtico, las cuales pueden ser eliminadas de la MP cuando la clula an es viable. Si la cl. tiene microvellosidades, stas sufren distorsin; a veces hay figuras de mielina y las zonas de anclaje del citoesqueleto estn distendidas. Si el cambio hidrpico afecta a la totalidad de las clulas del rgano, ste presenta plido; aumentado de tamao y de peso, pudindose apreciar tambin un aumento de la turgencia (est como en tensin) por la edematizacin.

2)- ACUMULACIN INTRACELULAR: El almacenamiento intracelular puede o no alterar el funcionamiento normal de una clula. La acumulacin intracelular generalmente ocurre cuando en la clula se producen alteraciones en el metabolismo de los lpidos, protenas y

glucgeno, etc. Pero tengamos tambin presente que para que se produzca la acumulacin celular deben cumplirse otras condiciones como por ejemplo: La llegada de un metabolito en cantidades excesivas. Llegada de un producto no metabolizable (ej. en la enf. de Gaucher, en el sndrome de Hunter) Sntesis intracelular excesiva de algn producto (ej. sntesis exagerada de melanina en la insuficiencia renal) A manera de ser grficos slo nos referiremos a las acumulaciones intracelulares de lpidos, como el cambio graso, donde sealaremos algunos ejemplos. CAMBIO GRASO O ADIPOSO (ESTEATOSIS) Es la acumulacin intracitoplasmtica anormal y excesiva de lpidos (especialmente triglicridos), apreciada principalmente en clulas parenquimatosas que participan activamente o que dependen del metabolismo de las grasas (Hepatocitos, Fibras Miocrdicas, Fibras Musculares Estriadas, Clulas renales, etc.). El Cambio Adiposo principalmente se produce por un compromiso en el metabolismo intracelular de los lpidos ( ya sea por aumento de los cidos grasos libres, aumento de la liplisis perifrica, disminucin en la utilizacin de los triglicridos, disminucin en la sntesis de apoprotenas o disminucin de la oxidacin de cidos grasos), lo cual se evidencia por la aparicin de vacuolas cargadas de lpidos. Es un cambio morfolgico que se aprecia con menos frecuencia que el cambio hidrpico, pero cuyas cusas son numerosas como las Lesiones Toxicas por Tetracloruro de carbono (ClC 4), Alcoholismo (el alcohol es una sustancia hepatotxica que altera la funcin mitocondrial y microsomal del hepatocito), la Desnutricin, la Diabetes Sacarina, la Obesidad, la Hipoxia, etc. El cambio adiposo suele ser precedido por el Cambio Hidrpico; pero por si slo es un signo precursor de la muerte celular; otras veces se lo aprecia en las clulas adyacentes a las que han muerto. MICROSCOPA GRAL - MACROSCOPA GRAL. AL MO:- En general, la Clula, tiene un tamao mayor que el normal- El citoplasma est reducido debido a la presencia de micro o macrovacuolas cargadas de grasa (que si visualizan como espacios claros o vacos en los preparados teidos con H-E). ? El ncleo est en situacin excntrica ya que dichas vacuolas, lo desplazan hacia la periferia. Cuando la totalidad de las clulas de un rgano estn afectadas, ste se presenta aumentado de tamao y de peso, de color amarillo?parduzco, brillante o aceitoso y de consistencia blanda-pastosa. Veamos a continuacin algunos ejemplos: ( I ) - HGADO GRASO : Como sabemos los lpidos llegan al hgado a partir de: la dieta (como quilomicrones, partculas de triglicridos, fosfolpidos, etc. Y/o como cidos grasos libres) o bien a partir de del tej. adiposo (como cidos grasos libres); cualquiera que sea el origen de los cidos grasos, en el hgado, son esterificados a triglicridos, convertidos en colesterol, fosfolpidos o cuerpos cetnicos. Los hepatocitos, para liberar los triglicridos intracelulares, deben conformar apoprotenas

especficas (protenas aceptoras de lpidos) que puedan formar lipoprotenas. Por ende, la acumulacin excesiva de triglicridos intracelulares origina una acumulacin de estos, conformando un cambio graso denominado Hagado Graso o Cambio Graso Heptico. Si el cambio graso es leve es probable que no produzca cambios macroscpicos en el Hgado ya que prcticamente no afecta la funcin celular. Pero si dicho cambio graso es moderado o severo, la funcin del hepatocito refleja deterioro y ello favorece la acumulacin progresiva de lpidos intracelular; razn por la cual, macroscpicamente el hgado presenta algunas modificaciones macro y microscpicas que se comentan ms a delante. Gnesis del Cambio Graso Heptico : La acumulacin intracelular de triglicridos en eel interior del hepatocito puede ocurrir por : 1.- Excesivo Ingreso de c. Grasos Libres al Hgado Esto puede ocurrir, por ej., cuando un individuo est sometido al uso prolongado de glucocorticoides, los cuales movilizan lpidos desde el tej. adiposo hacia el hgado. 2.- Mayor Sntesis de Acetato en el Hgado Esta situacin causa por resultado un aumento de la sntesis de c. Grasos Libres. 3.- Disminucin de la Oxidacin de c. Grasos Esto obviamente se traduce en un incremento en la produccin de c. Grasos Libres. 4.- Mayor Esterificacin de c. Grasos hacia Triglicridos. 5.- Disminucin de la Sntesis de Apoprotenas Especficas La produccin de apoprotenas es necesaria para la conversin de triglicridos en lipoprotenas (nica manera que tiene el hgado para excretar lpidos). 6.- Secreccin Deteriorada de Lipoprotenas desde el Hgado Morfologa del Hgado Graso: a.- Caractersticas Macroscpicas El hgado aumenta de tamao y de peso (3 ? 6 Kg), por lo que la cpsula puede visualizarse tensa El rganos se observa brillante, de color amarillento (como aceitoso) La consistencia del Hgado es blanda ? pastosa La superficie de corte se ve amarillo ? opaco y aceitosa. b.- Caractersticas Microscpicas Inicialmente aparecen pequeas vesculas grasas en el citoplasma del hepatocito, localizadas alrededor del ncleo. Conforme evoluciona el proceso, las vacuolas se fucionan unas con otras (a tal punto que pueden ocupar todo el citoplasma) apareciendo espacios claros (gta de lpido) que van desplazando el ncleo hacia la periferia de la clula heptica. El Hepatocito adquiere una morfologa particular que recuerda al aspecto del adiposito (aspecto en anillo de sello) De manera ocasional las cl. vecinas afectadas pueden romperse y los glbulos de grasa, por lo que las gotas de grasa coalescen para constituir los denominados ?Quistes Grasos? (lipodiastemas)

( II ) - CORAZN GRASO : (Cambio Graso Miocrdico) Las grasas neutras, con mucha frecuencia, pueden encontrarse en el msculo cardaco como pequeas gotitas de grasa. Hay dos patrones morfolgicos a saber: v Esteatosis del Corazn Atigrado = Ocurre frente a una hipoxia moderada y prolongada; Anemias Severas. Esto causa depsitos de grasa intracitoplasmticas que crean en el miocardio bandas macroscpicas de color amarillo , que alternan con bandas ms oscuras de color rojo ? parduzco; dando ese aspecto atigrado. Esto se nota ms a nivel de los msculos papilares 8pilares del corazn) v Esteatosis Difusa = Ocurre en hipoxias severas y profundas, Miocarditis (como la miocarditis diftrica, etc) , intoxicaciones (como el etilismo crnico). Esto causa depsitos uniformes de grasas en el miocrdio. En el caso de la miocarditis diftrica, el cambio graso sera inducido por una endotoxina que interfiere con el metabolismo de la carnitina (cofactor necesario para la oxidacin de los c. Grasos de cadena larga) Finalmente, cabe aclarar que existen otras formas de acumulacin de lpidos en las clulas, como las que sufren los macrfagos que se encuentran en los bordes de un foco inflamatorio; dichas cl fagocticas pueden presentar en su citoplasma microvacuolas, cargadas de triglicridos y colesterol, debido a la fagocitosis de restos lipdicos de clulas necrticas. Estas vacuolas grasas confieren a los macrfagos un aspecto espumoso; pero tambin, frente estados de hiperlipidemia adquirida o hereditaria podemos observar el mismo fenmeno en los macrfagos que se localizan en el tej. conectivo subepitelial de la piel y los tendones, donde producen masas tumorales llamadas Xantomas. De manera similar las fibras musculares lisas de la tnica ntima de las arterias, se cargan de vacuolas llenas de lpidos (que les dan un aspecto espumoso) B.- LESIONES CELULARES IRREVERSIBLES Recordemos que si la agresin frente a la que debe reaccionar una clula es demasiado grave o severa; las alteraciones provocadas en su estructura y funcin conducen a una lesin irreversible que deriva en la muerte celular, la cual presenta 2 patrones morfolgicos : Apoptosis y Necrosis. 1)? APOPTOSIS = Es una muerte celular programada, fisiolgica o patolgica, que ocurre en los tejidos lbiles como sangre, epitelios de revestimiento, etc. A diferencia de la necrosis, la Apoptosis se caracteriza por ser un proceso activo (con gasto de energa) cuyo mecanismo se desencadena en el ADN (intaranucleosomal) por activacin gentica y endonuclear (generalmente por el Gen P53). La seal celular que la desencadena puede originarse en la misma clula o como resultado de la interaccin con otras clulas. Control y Regulacin de la Apoptosis: Los genes relacionados con esto son: p53; c-myc y bcl-2 I. p53 El aumento de esta protena se asocia a una detencin del ciclo celular, donde se favorece la reparacin del ADN daado; que de no ser posible induce a la eliminacin de la clula.

II. c-myc Es un inductor de la Apoptosis, pero aunque la expresin de este gen se halle aumentada por si slo no puede desencadenar el proceso (requiere de la protena P53). III. bcl-2 Confiere a la clula una resistencia a la Apoptosis, promoviendo su supervivencia; as muchos cientficos responsabilizan a este gen de favorecer las mutaciones y las transformaciones neoplsicas. La secuencia exacta de los eventos que llevan a la apoptosis an no est completamente dilucidada; pero se piensa que el proceso apoptotico requiere de la activacin de una endonucleasa endgena calciodependiente; que origina la fragmentacin del ADN y los cambios subsecuentes. Por otro lado cabe resaltar que la clula que esta muriendo, por medio de este proceso, mantiene un metabolismo activo (hay sntesis de ARN y de protenas). Por ello al referirse a la apoptosis se habla de una muerte celular programada o suicidio celular; y efectivamente, algunas clulas parecieran programadas a morir en un determinado momento por ej. como parte de la normal diferenciacin celular, del normal desarrollo hstico (regulacin del volumen tisular), del natural recambio celular de los tej. adultos, de la involucin y atrofia en tej. hormono ? dependientes, en la regresin celular frente a una hiperplasia, etc. Por otro lado este proceso de muerte celular tiene un significado biolgico muy importante: Contribuye a dar forma a los rganos y tejidos durante la embriognesis (eliminando las clulas que resultan inservibles). Favorece la renovacin celular en las mucosas. Destruye clulas potencialmente dainas

para

el

organismo

(cl.

inmunolgicamente autorreactivas, cl. infectadas, cl. genticamente daadas, etc.) Favorece la involucin de cl. dependiente de estmulos hormonales (ej. involucin del endometrio durante el ciclo menstrual).

Sin embargo la apoptosis pareciera tambin participar en la atrofia patolgica de rganos parenquimatosos, secundaria a la obstruccin de sus conductos excretores , y en algunas enfermedades degenerativas. Principales Caractersticas Estructurales de la Apoptosis: Perdida de las uniones intercelulares Condensacin del Citoplasma (se torna mas denso y acidfilo), lo que hace disminuir de tamao a la clula Condensacin y fragmentacin de la Cromatina (el ncleo se hace ms basfilo) Las organelas permanecen inalterables (incluso hasta el momento de la aparicin de los cuerpos apoptoticos) Formacin de los ?Cuerpos Apoptticos? Digestin enzimtica de los cuerpos apoptoticos y limpieza de detritos celulares (son las clulas vecinas quienes los fagocitan; por lo que no hay Rta inflamatoria en la Apoptosis) Morfologa de la Apoptosis (al MO y ultraestructuralmente)

MORFOLOGA al MO ULTRAESTRUCTURA - En los cortes teidos con H-E, las cl. aparecen como pequeas masa hipereosinfilas de forma redonda u oval.- El ncleo celular generalmente se observa picntico (como una pequea masa densa hiperbasfila), debido a la condensacin de la cromatina. Puede estar dispuesto hacia la periferia celular. - Las uniones desmosomas estn desestructuradas; si la cl. tiene microvellosidades, stas se presentan muy desorganizadas. La MP presenta contornos convolutos.- En el citoplasma se halla condensado, con las organelos compactados, el RER est agrupado concntricamente y hay grumos de protenas ribosomales. En etapas avanzada aparecen los CUERPOS APOPTOTICOS (prolongaciones prominente del citoplasma).- El Ncleo picntico, forma una masa granular compacta (condensacin de la cromatina). En etapas avanzadas en el ncleo se fragmenta la cromatina. CUERPOS APOPTOTICOS: Estos resultan de la fragmentacin de las prolongaciones citoplasmticas. Esto generalmente se observa en clulas que tenan abundante citoplasma, donde se forman prolongaciones prominetes, que al separarse forman estos fragmentos o cuerpos. ?in vivo?, dichos cuerpos son fagocitados rpidamente por las cl. vecinas. La fagocitosis y degradacin rpida de los cuerpos apoptoticos explica que no se estimule la respuesta inflamatoria por parte de los macrfagos durante la apoptosis. Enfermedades Asociadas al Aumento o Disminucin de la Apoptosis: Por Disminucin de la Apoptosis Por Aumento de la Apotosis A.- Canceres: v Linfoma de Hodkin folicularv Carcinoma de mamas o de ovariosv Carcinoma de Prstatav Tumores hormono- dependientesB.- Enf. Autoinmunes:v Lupus Eritematoso Sistmicov Glomerulonefritis AutoinmuneC.- Infecciones Virales por :v VHSv Adeno virus (E1-B)v Poxvirus, etc. A.- SIDAB.- Enf. Neurodegenerativas: Alzeimer. Parkinson. Esclerosis Lateral Amioatrfica.C.- Sindr. Mielodisplsicos: Anemia Aplsica.D.- Dao Isqumico: IAM, daos por reperfusin ApoplejaE.- Cirrosis Alcoholica 2)? NECROSIS = Es la expresin ms grave de enfermedad a nivel celular y es el patrn morfolgico ms frecuente de muerte celular patolgica causada por la accin degradante y progresiva de enzimas sobre toda clula que sufri un stress grave o severo o excesivamente intenso. En trminos ms sencillos podemos definir a la necrosis como la muerte celular patolgica que involucra una serie de cambios morfolgicos celulares (necrobiosis , necrofanerosis y necrlisis) producto de la accin degradativa de enzimas catalticas, razn por la cual generalmente se acompaa de reaccin inflamatoria circundante. Esto por un lado destaca el carcter patolgico de la necrosis como manifestacin ms grave de enfermedad a nivel celular; y por otro lado, resalta que los cambios morfolgicos que sufre la clula necrosada son inducidos por la degradacin enzimtica.

Las causas que conllevan a la necrosis son numerosas (Isquemia, Agentes Microbiolgicos, Agentes Fsicos la radiacin ionizante, temperaturas extremas y sustancias qumicas Txicas) e involucran al azar a un grupo de clulas. Los procesos que desencadenan la necrosis son : Tumefaccin Digestin Enzimtica de la Clula: las enzimas catalticas pueden derivar de los lisosomas de las cl. muertas (Autlisis) o de los leucocitos migrantes (Heterlisis) Desnaturalizacin de las Protenas Citoplasmticas Fragmentacin de los organelos Ruptura Celular

Las Fases de la Necrosis son : ( I ) - NECROBIOSIS Comprende el perodo que trasncurre entre el momento en que la clula muere y el momento en el que aparecen los cambios morfolgicos tpicos (necrofanerosis). Usando MO, durante este fase, es muy difcil observar cambios morfolgicos distintivos, sino hasta pasadas 6 u 8 hs., donde quizs el primer cambio evidentes la tumefaccin celular. Algunos autores sugieren que usando microscopio de contraste de fase o el microscopio electrnico pueden detectarse alteraciones morfolgicas a las 2 hs. de ocurrida la muerte celular. ( II ) - NECROFANEROSIS Comprende los cambios y/o alteraciones morfolgicas distintivas de la muerte celular, tanto a nivel nuclear como citoplasmtico. a.- Alteraciones en el Ncleo: constituyen el signo ms claro y distintivo de muerte celular PICNOSIS es la disminucin del tamao del ncleo (retraccin del ncleo), con aumento de su basofilia (hipercromasia); esto se debe a que la cromatina (ADN) se condensa en una masa basfila y slida. CARIORREXIS Es la fragmentacin del ncleo en pequeos acumulos de cromatina condensada. CARIOLISIS Es la disolucin del ncleo con reduccin de la basofilia de la cromatina, hecho que refleja la activacin de la ADNasa (conforme disminuye el pH de la clula). b.- Alteraciones en el Citoplasma: (son signos menos claros de necrosis) El citoplasma de la clula necrtica se vuelve una masa acidfila (eosinfila) de aspecto granular homogneo y opaco; esto se debe en parte a la desnaturalizacin

de las protenas intracitoplasmticas y por otro lado a la activacin de la ARNasa que destruye el ARN citoplasmtico (normalmente basfilo). Cuando las enzimas han digerido los organelos (fragmentacin de los organelos), el citoplasma se vuelve vacuolado (muy granuloso), hipereosinfilo y anucleado.

En cuanto a la Membrana Plasmtica, sta aparece fragmentada.

( III ) ? NECROLISIS Es el proceso de desintegracin y disolucin de la clula necrtica, que generalmente es acompaado por una infiltracin de PMN (Respuesta Inflamatoria adyacente) y la remocin del detrito celular por parte de los macrfagos. FORMAS O TIPOS DE NECROSIS : 2.a) NECROSIS COAGULATIVA (de coagulacin) : Es caracterstica en muertes celular por hipoxia y ocurre en casi cualquier tej. (miocardio, hgado, etc.) excepto en el cerebro. Sus caractersticas morfolgicas son : MACROSCOPICAMENTE MICROSCOPICAMENTE - La zona necrtica se aprecia tumefacta y amarillenta. En los infartos el tej. pierde su estructura normal.- Si la necrosis es extensa, aunque no corresponda a un infarto, puede haber destruccin de la trama fibrilar (como sucede en las necrosis masivas del hgado) -Las clulas necrticas preservan sus contornos bsicosy su aspecto morfolgico en gral. Al menos por algunos das.-La desnaturalizacin estructurales, asociadas a la hipereosinofilia del citoplasma bloquean la protelisis de la clula por un tiempo. La secuencia de eventos que conducen a la necrosis coagulativa pueden esbozarse de la siguiente manera: v Lesin celular irreversible v Prdida de la permeabilidad selectiva de la MP, esto impide a la clula mantener el gradiente de la concentracin de Calcio. v Ingresa Calcio a la clula y se acumula en el citoplasma. v Se desarrollan los signos de necrofanerosis v La necrlisis se desarrolla lentamente (por el bloqueo de la protelisis)

2.b) NECROSIS CASEOSA : Es una forma distintiva de necrosis colicuativa, tpica dela TBC y otras enfermedades inflamatorias especficas como la sfilis y como el carcinoma de clulas renales (Hipernefroma) que contienen sust. Grasas. Como sabemos, las lesiones de la TBC consisten en granulomas tuberculosos; donde en el centro de los mismos , los macrfagos (cl. mononucleares) acumulados mueren. En este foco necrtico constantemente mueren clulas y tambin se destruye la trama fibirlar (siendo las fibras elsticas las ms resistentes a esta destruccin).

Las caractersticas morfolgicas de este tipo de necrosis son : MACROSCOPICAMENTE MICROSCPICAMENTE - El rea necrtica tiene el aspecto de queso mantecoso, de consistencia blanda, friable, homognea; de color blanquecino o blanco amarillento (de all la denominacin de caseosa). Las clulas necrticas no conservan sus contornos bsicos (hecho que las diferencia de las clulas bajo necrosis coagulativa); a dems no desaparecen por lisis (hecho que las diferencian de las clulas que sufren necrosis colicuativas) persistiendo indefinidamente como masas eosinfilas amorfas con grnulos gruesos. Las siluetas de las estructuras son confusas por lo que se habla de una necrosis desestructurada.

2.c) NECROSIS COLICUATIVA (por licuefaccin) : Se presenta casi exclusivamente en el SNC (con mauro frecuencia se presenta en los infartos cerebrales, siendo ms manifiesta en la Sustancia Blanca); pero tambin puede ocurrir en el Pncreas a raz de una pancreatitis necrticas (adiponecrsis o mal llamada necrosis grasa enzimtica). En lneas grales., este tipo de necrosis resulta de la autlisis o Heterlisis desencadenada tras una infeccin bacteriana focal; donde hay una rpida e intensa necrlisis producto de la actividad enzimtica. Por razones poco conocidas, la lesin hipxica de las cl. del SNC provoca una necrosis colicuativa en lugar de producir una necrosis coagulativa (como sucede en casi la totalidad de los tej. del organismo).; vale decir, que la licuefaccin est condicionada por las caractersticas del tej. comprometido. La congregacin bien localizada de PMN, en respuesta a una infeccin bacteriana, desencadena una reaccin inflamatoria aguda donde dichos leucocitos liberan potentes hidrolasas que ocasionan una rpida muerte y necrlisis celular. En el tej. nervioso necrtico , el pH se torna cido, lo cual favorece la actividad enzimtica; esta acidificacin del medio se debe a la liberacin de cidos grasos, hecho secundario a la desintegracin de la mielina (Sust. Blanca). Hecho similar ocurre en los tej. en los cuales hay grasas y donde la hidrlisis de triglicridos libera los cidos grasos que acidifican el pH del medio. Cualquiera que sea la patognsis, en la licuefaccin, la digestin enzimtica de la clula suele dejar un defecto hstico (una cavidad neoformada) llena de leucocitos inmigrantes, lo que constituye lo que denominaos absceso.

Las

Caractersticas

Morfolgicas

de

la

necrosis

Colicuativa

son:

MACROSCOPICAMENTE MICROSCPICAMENTE El foco necrtico da origen a una cavidad llena de un material de aspecto lquido y purulento. En

el cerebro, las zonas de cavitacin comienzan a producirse despus de 3 semanas de ocurrido el infarto cerebral. Inicialmente pueden visualizarse en las clulas afectadas un citoplasma acidfilo de caractersticas normales; pero cuando el proceso va evolucionando se observa una masa acidfila con detrito celular, gran cantidad de PMN y macrfagos. En el Cerebro los macrfagos (que corresponden a microgla) aparecen despus de 4 das de ocurrido el infarto cerebral. Dichas clulas contiene gotitas o grnulos de grasa (producto de la degradacin de la mielina); por lo que se los designan como ?Corpsculos Granulo?Adiposos?. Adems suelen contener Hemosiderina (producto de la degradacin de la Hb fagocitada).

2.d) NECROSIS CREA (o de Zenker) : Es tpica de la fiebre tifoidea, ocurre en los msculos abdominales (especialmente en la porcin inferior de los msculos Rectos del Abdomen); aunque puede ser causada por otras enf. Infecciones, donde suele afectar cualquier fibra estriada (msc. Esqueltico y Miocardio). Sus caractersticas Morfolgicas son : MACROSCOPICAMENTE MICROSCOSCOPICAMENTE El foco necrtico se visualiza de color amarillo?verdoso, de aspecto opaco y homogneo (es muy simular a la cera, de all su denominacin) El sarcoplasma se visualiza hipereosinfilo y se acompaa de alteraciones nucleares. Cuando no hay alteraciones en nucleares hablamos de Degeneracin Crea ( o de Zenker) y no de necrosis Crea.

2.e) ESTEATONECROSIS O ADIPONECROSIS : (necrosis Grasa Enzimtica) El trmino no denota un patrn especfico de necrosis, sino que hace referencia a zonas focales de destruccin de tej. adiposo como consecuencia de la liberacin anormal de enzimas pancreticas activadas dentro del pncreas, tej, adiposo adyacente y cavidad peritoneal. La Esteatonecrsis presentarse en situaciones como una pancreatitis necrtica aguda y en menor proporcin frente a traumatismos regionales. El proceso comienza cuando, desde las clulas lesionadas de los acinos pancreticos y conductos homnimos, se liberan enzimas digestivas activadas hacia el instersticio (espacio extracelular). Las enzimas, al activarse fuera de las clulas, comienzan a digerir adipositos vecinos y a las propias clulas pancreticas. La fosfolipasa y las proteasas atacan y licuan la MP de los adipositos; con lo que se liberan los triglicridos almacenados. La lipasa pancretica hidroliza a los triglicridos, con lo cual se producen grandes cantidades de cidos grasos libres, stos al combinarse con el Calcio precipitan comom jabones de calcio. Estos jabones formados se acumulan como un material amorfo y basfilo en la periferia de los adipositos. Las Caractersticas Morfolgicas de este tipo de necrosis: MACROSCOPICAMENTE MICROSCOPICAMENTE Los focos necrticos se aprecian como reas irregulares, blanquecinas (como tiza) Hay depsitos basfilos finamente granulares y amorfos (correspondientes a jabones de calcio precipitados) ubicados en la periferia de islotes irregulares de adipositos.

2.f) NECROSIS FIBRINOIDE : Alteracin que ocurre en lesiones inmunitarias de los vasos sanguneos como arterias y arteriolas. Se caracteriza por la acumulacin de masas de fibrina, inmunoglobulinas y otras protenas plasmticas (que dan una coloracin homognea intensamente eosinfila a reas bien delimitadas de la tnica muscular del vaso afectado. En realidad, no se trata de un patrn morfolgico de muerte celular, sino de un cuadro distintivo de reaccin hstica a ciertas lesiones.

2.g) NECROSIS GANGRENOSA : Este trmino se aplica a lesiones que han perdido su adecuado riego sanguneo como consecuencia de una infeccin bacteriana secundaria (donde estn involucrados principalmente grmenes anaerbios o aerobios; o ambos). Sucede que inicialmente la hipoxia inicial provoca una necrosis coagulativa que se ve modificada por la accin licuefactiva de enzimas bacterianas y las de leucocitos que llegaron al foco necrtico. Cuando predomina el patrn coagulativo se denomina Gangrena Seca; mientras que cuando predomina el patrn Licuefactivo (por invasin importante de bacterias) se designa como gangrena hmeda. Si las clulas necrticas y sus restos no son destruidos y reabsorbidos rpidamente por los fagocitos, tienden a atraer sales de calcio y otros minerales, que ocasiona la consecuente calcificacin (fenmeno denominado CALCIFICACIN DISTRFICA) . A continuacin presentamos diferencias entre Gangrena Seca y Hmeda Morfologa de la Gangrena Seca Morfologa de la Gangrena Hmeda La zona afectada adquiere una coloracin negruzca, pero como no hay invasin bacteriana significativa, no se produce licuefaccin (Necrosis Colicuativa)El tej. seco, se visualiza reaccin infalamtoria en el tej. que circunda que circunda el rea necrtica. El tej. necrtico es invadido por bacteria anaerobias o saprofitas o por ambos tipos; las enzimas bacterianas licuan el tej.; hecho que se potencia por las enzimas leucocitarias liberadas. Si los grmenes producen gas , la gangrena se designa como GANGRENA GASEOSA.

CAUSAS

DE

ADAPTACIN

LESION

CELULAR

I.- HIPOXIA : Es el aporte deficitario de O2 que impide que se produzcan correctamente los procesos aerbicos necesarios para la produccin de energa en la clulas. Como resulta obvio, segn el grado o intensidad de la hipoxia, las cl. podrn adaptarse, lesionarse o morir. La Hipoxia puede ser causada por : Supresin o Disminucin del Riego Sanguneo (Isquemia) = generalmente ocurre cuando se interrumpe el flujo sanguneo arterial o venoso (por vasculopata o por un coagulo intraluminal). Oxigenacin Inadecuada de la Sangre = Esto puede ocurrir frente a una insuficiencia cardiorrespiratoria.

Prdida de la Capacidad Transportadora de O2 de la Sangre = generalmente se ve en Anemias o en la Intoxicacin por Monxido de Carbono (este ltimo forma una carboxihemoglobina estable que bloquea el transporte de O2) Analizamos a continuacin el papel de la Hipoxia en Lesin Celular Reversible e Irreversible : a.) ? Hipoxia y Lesin Celular Reversible: Lo primero que afecta la hipoxia es la respiracin aerbica de la clula, es decir ,afecta la fosforilacin oxidativa que se realiza en las mitocondrias. Esto se traduce en la disminucin o supresin de la produccin de ATP, lo cual disminuye la actividad de la ATPasa y ello causa insuficiencia de la bomba de Na+ de la Membrana Plasmtica (MP); producindose as, por un lado, la acumulacin intracelular de Na+ y por otro la salida de K+ de la clula. La ganancia de sodio intracelular es acompaada por un ingreso iso-osmtico de H2O, lo que da lugar a una tumefaccin celular aguda. Adems, casi simultneamente, la disminucin del ATP celular junto al concomitante incremento de AMP activa la fosfo-fructoquinasa y esto incrementa la Gluclisis Anaerobia (proceso necesario para regenerar ATP a partir del Glucgeno, el cual se agota rpidamente). Este incremento provoca acumulacin de cido lctico y fosfatos inorgnicos, con lo que disminuye el pH intracelular; lo cual determina la aglomeracin de la cromatina nuclear y liberacin intracelular de enzimas lisosmicas. Seguidamente los Ribosomas del RER se desprenden y los polisomas se disocian en monosomas; esto hace disminuir la sntesis proteica. Toda la clula se visualiza notablemente balonizada. Cabe aclarar que todos estos cambios son reversibles si se restituye la oxigenacin adecuada; pero si la hipoxia se prolonga o es intensa aparecen otras alteraciones celulares y la lesin celular se hace irreversible. b.) ? Hipoxia y Lesin Celular Irreversible: La hipoxia persistente provoca una Vacuolizacin intensa de Mitocondrias, la matriz mitocondrial desarrolla densidades amorfas, los lisosomas aumentan de volumen y se produce lesin extensa de la MP; adems hay un incremento notable del Ca intracelular. Estos cambios son signos de lesin irreversible y se producen 30 a 40 min. Posteriores a una isquemia. Si examinamos lo que lleva a estos cambios podemos ver que hay 2 mecanismos o fenmenos constantes y crticos que determinan la irreversibilidad de una lesin celular: v La incapacidad de la Cl. para revertir la disfuncin mitocondrial (a nivel fosforilacin oxidativa y regeneracin de ATP) al reestablecerse el riego sanguneo y/o la oxigenacin. v Alteracin grave en la permeabilidad de la MP (principal factor). Esto puede deberse a : 1.- Disminucin del ATP intracelular = Como vimos esto afecta la bomba de Sodio de la MP, alterando su permeabilidad. 2.- Prdida progresiva de los Fosfolpidos de la Membrana = Como se sabe la privacin del O2 induce la liberacin de Ca retenido en las mitocondrias y Retculo Endoplasmtico; este incremento de Ca en el citosol activa fosfolipasas que atacan los fosfolpidos de la membrana, como resultado de ello se acumulan productos catablicos de los lpidos (como cidos grasos libres y lisofosfolpidos) quienes tiene un efecto de detergente sobre las membranas. La MP se torna muy Hiperpermeable en reas cada vez ms extensas. 3.- Alteraciones del Citoesqueleto = La tumefaccin subsiguiente a la alteracin de la permeabilidad de la MP produce una tumefaccin Celular que induce la separacin del

citoesqueleto de la MP, lo cual lo torna susceptible al estiramiento. 4.- Aparicin de Radicales Txicos del O2 = En los tej. isqumicos, cuando se restaura el flujo sanguneo, aumenta sbitamente la concentracin de O2 parcialmente reducido (forma txica del O2), que causa lesin de la MP y otros constituyentes celulares. Se cree que las especies de O2 Txico son producidos en gran medida por los PMN que infiltran el rea isqumica durante la reperfusin o reestalecimiento del riego sanguneo. 5.- Rotura de Lisosomas = El incremento de Ca intracelular y la disminucin del pH intracelular ( por activacin de la Gluclisis anaerbia ) lesiona la membrana lisosomal propiciando la activacin de las enzimas lisosmicas e hidrolasas cidas que degradan las protenas (includas las del citoesqueleto) y otros componentes celulares. Producida la muerte celular, las enzimas pasan al espacio extracelular y alcanzan la circulacin sangunea por va linfohemtica , constituyndose en indicadores clnicos de muerte celular; por ej. en la lesin isquemica de la fibra cardaca se libera GOT (Transaminasa Glutmico aoxalactica), GPT (Transaminasa Glutmico Pirvica) , LDH (Lctico-Dehidrogenasa) y CK (Creatin-fosfoquinasa) que en concentraciones elevadas constituyen criterios valiosos frente al IAM (Infarto Agudo de Miocardio). Es importante sealar que sea cual fuere la causa que dae la MP, su dao provoca una gran entrada de Ca desde el espacio extracelular (donde se halla en elevadas concentraciones), por lo que despus de la reoxigenacin , las mitocondrias captan el Ca con avidez, el cual las intoxica en forma permanente; inhibiendo las enzimas celulares, desnaturalizando las protenas, y causando alteraciones citolgicas tpicas de la Necrosis colicuativas. Entonces queda claro que el dao de la MP es crtico para que se desarrolle una Lesin Celular Irreversible y que los iones de Ca son mediadores importantes en las alteraciones que conducen a la muerte celular. II.- AGENTES QUMICOS : Casi todas las sustancias qumicas como frmacos,. Venenos o incluso las ms inocuas como la glucosa son capaces de provocar cambios sobre ciertas funciones celulares, causando desde adaptacin , lesin celular reversible e incluso lesin celular irreversible. La Glucosa en elevada concentracin altera el ambiente osmtico de la clula y esto puede conducirla hacia una lesin reversible o la misma muerte. Los Barbitricos tienen selectividad por los hepatocitos (quienes los metabolizan) y en quienes inducen cambios celulares. Algo similar ocurre con el Cloruro de Mercurio, slo que a nivel estomacal (sitio por donde se absorbe), en riones y colon (lugares por donde se excreta). En general las sustancias qumicas tiene clulas dianas sobre las que actan y respetan a aquellas que no presentan receptores para fijarlos. Muchas de la sustancias qumicas alteran la permeabilidad de la MP, la homeostasia osmtica, la estructura o funcin de ciertas organelas, la integridad de enzimas y cofactores. Para lograr esto pueden usar 2 mecanismos que a continuacin describiremos: A.- Combinacin con Estructuras Moleculares de la MP u Organelas = Esto produce una lesin directa de la clula por ej. en el envenenamiento con cloruro de mercurio (ClHg), ste se fija a los grupos sulfidrilos de la MP y a otras protenas; aumentando as la permeabilidad de la Membrana e inhibiendo el transporte dependiente de ATPasa.

B.- Conversin a Metabolitos Txicos Reactivos = Sabemos que casi todas las sustancias txicas no son activas biolgcamente, sino que requieren que sus clulas diana las metabolicen para transformarlas en sustancias con actividad biolgica. Esto generalmente ocurre mediante una Oxidasa de Funcin Mixta, la P ? 450 (presente en el REL de los hepatocitos). Si bien estos metabolitos activos pueden causar dao por si mismos al unirse covalentemente a las protenas y lpidos de membrana, el dao ms importante a la MP lo causan la formacin de Radicales Libres y la consiguiente peroxidacin de lpidos. RADICAL LIBRE (R ?) Es una especie qumica que tiene un nico electrn impar enun orbital externo que lo hace muy inestable y reactivo. En las clulas reacciona con molculas orgnicas o inorgnicas (protenas, lpidos y carbohidratos) especialmente de la MP y cidos nuclicos. Los R ? formados inician reacciones autocatalticas en cadena, que hacen que las molculas con las que reaccionan se conviertan tambin en R ? capaces de seguir propagando la cadena de dao. Los R ? pueden originarse por : v Por absorcin de Radiacin Ionizante (Rx, Luz UV, etc) v Por Oxidorreduccin fisiolgica (reaccin Redox) v Por metabolismo enzimtico de sust. Qumicas exgenas v Por reperfusin Tisular, tras isquemia irreversible v Por presencia de Metales Transicionales como el Fe (capaces de aceptar o ceder electrones libres) A continuacin analizamos algunos ejemplos de lesin celular por R ? : O2 Activado (parcialmente Reducido) (tambin llamado Superxido) Es un compuesto muy inestable. Se sabe que el O2 al reaccionar con una Oxidasa de Funcin Mixta (como la Xantinoxidasa de los lisosomas, peroxisomas, mitocondrias y MP) puede formar superxido, afortunadamente esto es raro en las reacciones normales de oxidorreduccin. Sin embargo en situaciones particulares, que veremos a continuacin, se producen estos R ? : Tras una isquemia irreversible, al producirse una reperfusin (reestablecimiento del riego sanguneo); las abundantes purinas producidas por el catabolismo del ATP durante la hipoxia, producen O2 activado que lesiona las membranas (lesin por reperfusin). En los procesos inflamatorios (agudos o crnicos) de articulaciones, riones, pulmones, y corazn; las cl. fagocticas producen especies de O2 activado con el fin de destruir la noxa o microorganismo, pero tambin son mediadores importantes de la lesin tisular. Cuando se administran concentraciones elevadas de O2 (mayores al 20% de lo inspirado normalmente) el O2 se vuelve toxico dando paso a la formacin de R ? capaces de lesionar las cl. pulmonares y de otros rganos (como los ojos de los neonatos prematuros) Tetracloruro de Carbono (CCl4) Es un hidrocarburo algeno (usado en la industria del lavado en seco) que adquiere efecto txico al ser convertido en CCl3 en el REL de los hepatocitos. Esta conversin es mediada por el sistema enzimtico de oxidasas de funcin mixta (P ? 450). Los R ? producidos localmente provocan autoxidacin de los c. Grasos presentes en los fosfolpidos de

membrana, que al reaccionar con el oxgeno molecular dan perxidos orgnicos (peroxidacin de los lpidos). As se inicia una reaccin autocataltica en cadena que daa a estructura y funcin de REL. En 30 min. Disminuye la sntesis de protenas plasmticas y enzimas endgenas; tras 120 min. El RER se inflama y los ribosomas adheridos se disocian. La incapacidad del hepatocito para sintetizar lipoprotenas a partir de los triglicridos y protenas aceptoras de lpidos, produce la acumulacin intracelular de lpidos. Cabe aclarar, que al daarse el REL hay dao mitocondrial que va seguido de una tumefaccin progresiva de la clula por incremento de la permeabilidad de la MP. Como sabemos este dao permite que ingresen grandes cantidades de Ca que terminar intoxicando en forma permanente a las mitocondrias (que lo captan con avidez). Finalmente no quedan dudas de que la lesin de los hepatocitos, inducida por el CCl4 es grave y veloz desde el principio. Radical Hidroxilo (OH ? ) Es una especie extremadamente reactiva, y existen varios mecanismos por los cuales podra daar las membranas. El mejor conocido se relaciona con la Peroxidacin de los Lpidos en presencia de O2. Los c. Grasos Insaturados de los fosfolpidos de membrana presentan algunos doble enlaces entre los tomos de C y los de H que resultan vulnerables al ataque de radicales libres. El radical OH ? , retira un tomo de H de los c. Grasos insaturados de la membrana originando un radical lipdico que reacciona con el O2 molecular generando perxidos lipdicos (H2O2 ? L ? ). ste inicia una reaccin autocataltica en cadena que causa el dao extenso en la Membrana de la clula y de las organelas. El OH- tambin puede daar las membranas al interactuar con sus protenas, donde forma puentes disulfuro o bien puede formar disulfuros mixtos a nivel de los grupos SH de dichas protenas, con lo cual inactiva las enzimas sulfhidrilo. La radiacin ionizante produce radilisis del H2O , formando directamente radicales OH- , capaces de interactuar con el ADN , inhibiendo su replicacin. Esto puede resultar insignificante para una clula no proliferativa (neurona fibra cardiaca , hepatocito, etc) , pero es catastrfico para las clulas proliferativas ya que inducen mutaciones (con graves alteraciones celulares)o muerte celular. Metales Transicionales (como el Fe) Estos metales (que pueden cambiar de valencia) tienen la capacidad de aceptar o ceder electrones libres y de esta manera pueden participar en la formacin de R ? , asi por ejemplo el Fe + H2O Fe+ + OH. + OH - . Como sabemos, el radical hidroxilo (OH-) es toxico. Es importante destacar que la lesin celular oxidativa es mxima si hay presencia de Fe (hierro en estado ferroso) y O2 ? (superxido). A manera de resumen citaremos los principales efectos de los R ? : 1) Peroxidacin de los Lpidos de Membrana (esto aumenta su Permeabilidad) 2) Lesin mitocondrial por reperfusin (se intoxican al captar el Ca que ingreso a la clula) 3) Inactivacin de enzimas (por formacin de uniones cruzadas con las protenas) 4) Bloqueo de la Replicacin del ADN en la clulas con capacidad proliferativa (induciendo mutaciones o muerte celular).

5) Envejecimiento Celular (La acumulacin de R ? , a travs de los aos , pueden causar ciertos aspectos de la vejez celular normal) PROTECCIN CONTRA LOS RADICALES LIBRES : la mayor o menor vulnerabilidad de una cl. a la lesin por R ? depender de la cantidad de antioxidantes y enzimas protectoras que posea. 1) Antioxidantes Endgenos y Exgenos = La Vit. ?E? , la Cistena, el Glutatin, y la Ceruloplasmina pueden bloquear la formacin de R ? o bien pueden inactivarlos. Esta proteccin que brindan los antioxidantes se atribuye a la capacidad que poseen para inhibir la peroxidacin de los lpidos.2) Enzimas Protectoras : a.- Superxido dismutasa = Se halla en muchas cl. ; tiene la propiedad de catalizar la depuracin de superoxidos al formar H2O2 . Muchas dismutasas tienen como cofactores al Zn, Mn, y Fe Metales transicionales) ya que pueden donar o aceptar un electrn que permite depurar los R ? b.Catalasas = ubicadas en los peroxisomas , permiten neutralizar rpidamente el H2O2 formado por las dismutasas, descomponindolo en H2 O y O2 c.- Otras Enzimas protectoras contra R ? = Glutatin Sintetasa, Glutation Peroxidasa y la Glucosa ? 6 ? Fosfato dehidrogenasa III.- AGENTES FSICOS : Entre ellos se pueden incluir Traumatismos Mecnicos; Fro y Calor Extremos; Cambios Sbitos de Presin Atmosfrica, Energa Electrica; Radiacin ionizante; etc. Todos estos agentes fsicos causan efectos muy variables sobre las clulas. Traumatismos mecnicos = Estos pueden causar alteraciones intracelulares sutiles o severas ya sea en forma indirecta (como por causa de una obstruccin mecnica vascular o por hemorragia) o en forma directa (rompiendo o destruyendo por completo la clula). Fro Extremo = Al principio el fro induce a una vasoconstriccin, que deteriora el riego sanguneo. Posteriormente, si hay lesin del centro vasomotor produce un estasis vascular por vasodilatacin y en ocasiones puede lelvar a uan coagulacin intravascular. Cuando la Temp. Desciende demasiado induce la cristalizacin del H2O intracelular. Calor Extremo = Puede inducir hipermetabolismo, excedindose la capacidad de riego sanguneo. Se produce una acumulacin de metabolitos cidos lo que hace descender el pH. Cambios Sbitos de Presin Atmosfrica = Cuando se desciende a grandes profundidades (buceadores), la presin atmosfrica aumenta y con ella se incrementa la concentracin de gases en sangre. Por lo que si se regresa rpidamente al la superficie , los gases disueltos (en especial el N, que es menos soluble en sangre) forman burbujas que quedan atrapadas en la microcuirculacin; esto bloquea el flujo sanguneo normal y causan la hipoxia de los tejidos irrigados por el vaso bloqueado. Energa Elctrica = La corriente elctrica cuando atraviesa el cuerpo genera calor el cual incluso puede provocar quemaduras; pero tambin puede interferir la conduccin nerviosa. El grado de lesin inducido por la electricidad depender del voltaje, el amperaje de la energa elctrica; como tambin de la resistencia hstica a ala misma y de la va que siga dicha energa desde el sitio de entrada hasta el lugar de salida del organismo.

Radiacin = La exposicin a la radiacin ionizante tambin causa lesiones celulares, ya sea por ionizacin de sustancias qumicas intracelulares o por ionizacin del H2O intracelular (radilisis del agua), lo que produce Radicales Libres como el OH+, H+ y HO.O+ que al interactuar con los componentes de la MP la lesionan. Si estos Radicales interactan con los cidos nuclicos pueden inducir diversas mutaciones que puede derivar en graves lesiones o incluso la muerte celular. IV.- AGENTE MICROBIOLGICOS : Estos comprenden : Bacterias, Virus, Hongos,Parsitos y Rickettsias. Los mecanismos por los cuales stos agentes pueden causar lesin en las clulas son muy diversos. En el caso de las bacterias, lo que determina que puedan o no causar lesin son: los factores de virulencia que posean (enzimas, endo y/o exotoxinas); la cantidad de inculo que ingrese al organismo y la capacidad capacidad de la respuesta inmunitaria del husped. Los Hongos y Parsitos producen lesin debido a que inducen una respuesta de hipersensibilidad retardada; pero otras veces el mecanismo lesivo se relaciona con sntesis de potentes enzimas de accin citoptica y otras veces se desconoce el mecanismo por el cual producen la lesin celular. Los Virus y las Rickettsias son microorganismos que se comportan como parsitos intracelulares obligados (es decir, que para sobrevivir y reproducirse necesitan estar dentro de la clula viva). El genoma viral de los virus consiste , como sabemos, en slo c. Nuclico (ARN o ADN). Sin pretender entrar en detalle en las lesiones causada por virus, vamos a decir a grandes rasgos que las lesiones celulares que causadas por los virus se deben a 2 grandes grupos virales a.- Virus Citolticos y Citopticos = Decimos que los que causan muerte celular son Citolticos (como el V. De la Rabia) ; mientras que los que causan lesiones y/o alteraciones celulares de diversos grados son los Citopticos (Como por ej. el Poliovirus, el V. E. Bhar, etc.). Los virus de este grupo tienen especificidad celular por ciertos tipos de cl. (Tropismo). Una vez que se unen a su receptor especfico, los virus son internalizados ( ya sea por endocitosis o por fusin con la MP) en la cl. husped y luego se desprenden de su nucleocapside para dejar libre en el citosol su genoma (desnudamiento). El genoma viral liberado puede transcribirse utilizando polimerasas propias o las del husped (lo cual depende de su configuracin en sentido positivo o negativo); a continuacin se replica usando el aparato biosinttico de la clula, y es en este momento donde podemos apreciar las alteraciones citopticas que produce (Alteraciones en el citoesqueleto, cuerpos de inclusin, formacin de vacuolas, cambios en el tamao y/o en la ubicacin del ncleo, etc.). Hecho esto la progenie viral es ensamblada y liberada (por gemacin o por lisis celular) b.- Virus Oncgenos = En general estos virus tienen por cido nuclico al ADN y poseen la capacidad de incorporar su material gentico al genoma del husped estimulando la replicacin celular y quizs este hecho se relaciona con la induccin a tumores . Ej. de estos virus lo son VHB y HPV. El mecanismo que los virus oncgenos utilizan para ingresar y desnudarse en la clula husped es muy similar al empleado por los virus

citopticos y citolticos; la diferencia estriba en que la replicacin de su genoma ocurre en el ncleo celular y que los v. oncgenos utilizan sus propias polimerasas. Cabe aclarar que el genoma viral cuando se integra al ADN del husped puede inducir alteraciones genticas que bien podran conducir hacia un cncer (por ej. la hepatitis crnica por VHB con el tiempo puede evolucionar hacia un hepatocarcinoma). El ensamblaje de la progenie viral ocurre en el citoplasma y es liberada por gemacin; pero en este proceso quedan expuestas protenas virales en la superficie de la MP de la Cl. husped que son reconocidas por el sistema inmunolgico como Ag. Esto determina la sensibilizacin de los Linfocitos ?T? contra la cl. infectada y en consecuencia puede producirse la citlisis mediada por leucocitos; es decir que la Rta. Inmune sera la responsable de la lesin celular irreversible o muerte de la cl. infectada y no el virus oncgeno por si mismo. (ej. Infeccin por VHB, que produce Hepatitis ?B?). V.- MECANISMOS INMUNITARIOS : Si bien, la funcin principal del sist. Inmunitario es la proteger al organismo de microorganismos y sust. Extraas; se sabe que tambin puede causar dao celular y enfermedad. Lso Ag. que desencadenan una Rta. Inmune pueden ser de origen exgeno (toxinas, venenos, etc.) o endgeno (autoantigenos celulares). As, la Anafilaxia es un claro ej. de Rta inmunitaria frente a un Ag. Exgeno; mientras que Enfermedades autoinmunes como el LES reflejan la Rta. Inmune frente a autoantigenos. VI.- DESEQUILIBRIOS NUTRICIONALES : Tanto los dficit nutricionales (avitaminosis, hipoproteinemia, etc.) como los excesos nutricionales (dietas ricas en grasas de origen animal) causan diversos trastornos con una elevada morbi-mortalidad y por otro lado aumentan la vulnerabilidad frente a otras patologas. VII.- ALTERACIONES GENETICAS : Las mutaciones, de cualquier naturaleza, pueden causar defectos sutiles (como por ej. en la Anemia por Cl. Faclciformes; donde una alteracin leve en la estructura proteica de la Hb, se traduce en Hb-S) defectos moderados (como por ej. en la Fenilcetonuria, donde hay carencia de una enzima como la Fenilalanina-hidroxilasa, que es esencial en el metabolismos fenilalanina) o bien puede causar defectos severos o muy graves, donde las alteraciones provocadas resultan incompatibles con la viabilidad de la clula (como por ej. transformaciones cancerosas, malformaciones congnitas por mutaciones). VIII.- ENVEJECIMIENTO : Este puede representar la acumulacin progresiva de alteraciones en la estructura y funcin celular a lo largo de los aos; alteraciones que por ciero causan disminucin de las funciones celulares e inclusive su muerte. Por tales motivos se incluye al envejecimiento celular normal como causal de Adaptacin, Lesin y Muerte Celular. Como es lgico, varias funciones celulares declinan progresivamente con la edad, por ej. en las clulas seniles las mitocondrias reducen la fosforilacin oxidativa; disminuye la sntesis de ADN, ARN protenas estructurales y enzimas; as tambin declina la cantidad de receptores celulares, lo que se traduce en una menor capacidad para captar nutrientes

y para reparar el dao cromosmico o de la MP. Las Alteraciones Morfolgicas de las Cl. que Envejecen incluyen: Ncleos lobulados e irregulares; Mitocondrias vacuoladas y pleomorfas; Disminucin del tamao del Retculo Endoplasmtico y Deformacin del Aparato de Golgi. Tambin puede observarse una paulatina acumulacin de LIPOFUSCINA; pigmento intracelular amarillo-parduzco, de aspecto granular que aparece como producto de la peroxidacin de los lpidos. Este pigmento suele visualizarse tpicamente en tej. como corazn, Hgado y Cerebro). Si se quiere ser ms preciso podemos decir que la lipofuscina refleja complejos de lpidos y protenas derivadas de la peroxidacin de c. Grasos poliinsaturados de los fosfolpidos de membrana . Aun no existen pruebas que indiquen concluyentemente que la lipofusina resulte txico para las cl. Se han propuesto varias teoras para explicar el envejecimiento celular: (1) ? Teora del ?Uso y Desgaste? = Sostiene que el envejecimiento es consecuencia de la exposicin continua a las influencias exgenas adversas, que llevan a una disminucin progresiva de la supervivencia celular. Invoca los efectos progresivos y dainos de los radicales libres a lo largo de la vida. Dicho dao surgira frente a la exposicin ambiental repetida (ej. exposicin a la radiacin ionizante) o por la declinacin paulatina de los sistemas antioxidantes, o bienpor ambas cosas. (2) ? Hiptesis de la ?Mutacin Gentica? = Propone que los errores en la replicacin del ADN no pueden repararse en forma exacta y esto acta sobre la vitalidad y supervivencia de cl.; ya que inducen una sntesis anormal de protenas que terminan en la muerte celular. (3) ? Teora del ?Envejecimiento Programado? = Sostiene la existencia de programas genticos ntimamente ligados al Sist. Hipotlamo-Hipofisario (a quien considera como el control maestro neuroendocrino del organismo). Con el paso del tiempo, este sistema se vera afectado por un programa gentico; por lo que sus funciones declinaran, comenzando a producirse dficit hormonales que afectan el funcionamiento celular a nivel sistmico. (4) ? Hiptesis de la ?Replicacin Celular Finita? = Propone que cada especie tiene un cierto lmite de longevidad; esto est determinado por programas genticos que limitan el potencial de duplicacin de las clulas. Estudios realizados en cultivos celulares normales en replicacin, parecen dar una base slida a esta teora. Por ej. los fibroblastos humanos, cultivados , experimentan unas 50 duplicaciones y posteriormente dejan de dividirse con lo cual el cultivo se extingue merced a la senectud celular.

PROCESOS DE ADAPTACIN Y/O LESIONES CELULARES REVERSIBLES El crecimiento y proliferacin celular es una de las caractersticas ms notables de los seres vivos. En el crecimiento normal, las clulas se diferencian y proliferar para sustituir a aquellas que se pierden por el desgaste o enfermedad; de esta manera se garantiza la integridad anatmica y la homeostasis funcional de los tej. y rganos, incluso la del organismo en su conjunto. Pero el crecimiento celular patolgico, escapa al plan filo y ontognico del organismo.

CONCEPTO DE CRECIMIENTO PATOLGICO : Es la respuesta adaptativa de los tejidos u rganos a un stress Subletal y persistente; dicha reaccin al stress puede manifestarse por alteraciones (reversibles) cuantitativas o cualitativas de sus clulas. Recordemos que cuando hablamos de Adaptacin estamos refirindonos a los ajustes que realiza la clula bajo stress para tratar de permanecer operativa dentro de cierto rango de normalidad. TRASTORNOS CUANTITATIVOS DEL CRECIMIENTO CELULAR 1. ATROFIA ? HIPOTROFIA : Disminucin adquirida del volumen (tamao) y capacidad funcional de un tej. u rgano normalmente desarrollado, por perdida de sustancia celular. Este cambio reversible depende de la reduccin del volumen celular (en grado variable), del Nmero de clulas o de ambas cosas. Las alteracin celular es fundamentalmente citoplasmtica ya que la clula se achica y suspende sus funciones diferenciadas, de modo que reduce al mnimo sus necesidades energticas haciendo posible su supervivencia. Sin embargo, las clulas atrficas, al restablecerse las condiciones normales son capaces de reanudad sus funciones diferenciadas. Base Patognica Terica de la Atrofia: Disminucin del Vol. Celular Esto puede deberse al incremento de la actividad intracelular de las enzimas proteolticas, las cuales no se liberan directamente al citoplasma, sino que se hallan en el interior de las vacuolas autofgicas. A su vez, este proceso puede ser causado por un dficit en la circulacin sangunea o linftica; o bien por un aumento en la actividad metablica (esto produce incremento intracelular de CO2 y cidos orgnicos con una consecuente acidificacin del medio interno, razn por la cual aumenta la actividad catablica y esto hace disminuir el vol. Celular) Disminucin del N de Clulas Se explicara por trastornos nutritivos graduales que ocurren durante largos perodos de tiempo, donde algunas clulas, quizs no alcanzan un estado de equilibrio con el riego sanguneo y linftico disponible por lo tanto mueren. Morfologa: MACROSCOPA MICROSCOPA ULTRAESTRUCTURA -Al corte los rganos y tej. afectados suelen exhibir vasos prominentes y en aparente aumento numrico por aposicin de aquellos que estaban separados por masas ms voluminosas de tej.-Los rganos muestran un aumento en su consistencia (debido a la sustitucin parcial de elementos parenquimatosos por tej. conectivo.-En ciertos rganos y tejidos puede existir una acumulacin de grasa instersticial. Por ej. en pncreas, mamas y msc. estriado. -Las clulas atrficas son ms pequeas que las clulas normales y al campo microscpico parece haber ms clulas que lo habitual.-Las clulas parenquimatosas atrficas pueden acumular progresivamente Lipofuscina, especialmente las cl. del hgado y del corazn (Atrofia Parda). -En el citoplasma podemos apreciar una disminucin tanto en el N de mitocondrias, Miofilamentos y Retculo Endoplasmtico.Hay un incremento notable en el N de vacuolas autofgicas.

Causas y Tipos de Atrofia: La atrofia puede ocurrir tanto frente a situaciones fisiolgicas como patolgicas: A.ATROFIA FISIOLGICA: Atrofia por Envejecimiento Progresivo = como su nombre lo sugiere, se presenta como consecuencia normal del envejecimiento natural y donde las clulas disminuyen su metabolismo; esto se aprecia particularmente en las clulas que no se replican, por ej. las del encfalo y miocardio. As, el tamao de todos los rganos parenquimatosos tiende a disminuir con el progresivo aumento de la edad (ej. Timo, Gnadas y mamas). Tambin podemos observar que el tamao del encfalo diminuye a lo largo de la vida. Atrofia Senil del Miocardio = Se la observa en el corazn de los ancianos, donde la atrofia incluso disminuye significativamente el tamao de dicho rgano. Atrofia Senil del Ovario y Atrofia del Endometrio (en la menopausia) = la atrofia celular obedece la falta de una seal hormonal efectiva debido a los bajos niveles de estrgenos circulante durante la menopausia. B.- ATROFIA PATOLOGICA: Estamos frente a ella cuando la disminucin del volumen del rgano o tej. va ms all de los lmites normales de variabilidad; y podemos clasificarlas segn sus causas manifiestas: Por Disminucin de la Demanda Funcional = Ocurre tras la inmovilizacin de una extremidad fracturada (con frula de yeso) o tras el reposo prolongado en cama; y es la forma ms comn de atrofia, donde las fibras musculares disminuyen de tamao juntamente con la fuerza muscular. Por Disminucin del Riesgo Sanguneo o Por Nutricin Inadecuada = Cuando la Atrofia ocurre frente a una Isquemia Parcial de un tejido, siendo ms frecuente en las mrgenes mal prefundidas de una necrosis isqumica post-infarto (de miocardio, encfalo y renal). En dichas mrgenes, del tej. infartado, la isquemia parcial conduce a la disminucin crnica en el aporte de O2 que muchas veces es compatible con la viabilidad de las clulas afectadas (Atrofia Celular Isqumica). Por otro lado, en estados de desnutricin severa (como la caquexia), enf. graves y crnicas puede ocurrir atrofia de las clulas musculares debido a la nutricin inadecuada o estado de inanicin. Por Interrupcin de Seales Trficas = La Atrofia , en este caso, se debe a la eliminacin y/o supresin de una seal hormonal o nerviosa para sus clulas dianas; esto podra ocurrir por una ablacin de una glndula o por la desnervacin del tej. muscular. Por ejemplo, tras la ablacin de la adenohipfisis cesa la secrecin de hormonas como TSH, ACTH y FSH; lo que conduce a una atrofia de las glndulas Tiroides, adrenales y ovarios. Otro ejemplo de este tem son enfermedades neurolgicas como la poliomielitis y la parapleja traumtica donde la interrupcin de neurotrasmisores necesarios para la gnesis del tono muscular produce la atrofia de las fibras musculares afectadas. Por Agotamiento = El trabajo excesivo trae como resultado la produccin de metabolitos cidos, y esto conlleva a la aumento de la actividad catablica enzimtica que destruye el protoplasma celular Por Inflamacin Crnica = La Inflamacin Crnica, consecutiva a infecciones bacterianas o virales prolongadas , lleva a ala atrofia celular de la clulas afectadas.

Por Lesin Txica Persistente = La inhalacin crnica de humo de cigarrillo (tabaquismo) determina la atrofia de la mucosa bronquial. Por Compresin Prolongada = Cuando existe una masa tumoral que comprime persistentemente los tej. vecinos como por eje. un Leiomioma, se produce una atrofia celular, en este caso Atrofia Endometrial.

2. APLASIA y/o AGENESIA: Se refiere a la incapacidad parcial o total del primordio de un rgano para desarrolarse. El rgano aplstico puede Faltar totalmente o estar simplemente representado por una masa de tej. fibroso o graso sin similitud con la estructura del rgano adulto. Si es un rgano vital el que sufre la Aplasia, el desarrollo fetal no es posible ya que es incompatible con la vida (ej. Aplasia de Hipfisis, Aplasia de Aorta); pero si la Aplasia afecta un rgano par es compatible con la vida (por eje. riones, gnadas, etc). Se desconocen sus causas como defecto congnito.

3. HIPOPLASIA: Trmino que hace referencia a la incapacidad de un rgano para alcanzar el volumen adulto completo, por desarrollo insuficiente.. La hipoplasia puede afectar cualquier rgano y muchas veces permite la supervivencia, incluso cuando afecta rganos vitales, siempre que exista parnquima suficiente para asegurar la funcin adecuada. Al igual que en la Aplasia, en la Hipoplasia, no se conocen sus causas como defecto congnito. Sean cuales fueran las influencias adversas, stas deben afectar el tej. o la estructura correspondiente en una fase temprana de la vida y desarrollo fetal para ocasionar las alteraciones del desarrollo indicadas

4. HIPERTROFIA : Es el aumento de un tej. u rgano que se acompaa de una mayor capacidad funcional de los mismos; lo cual se debe al incremento del tamao normal de sus clulas. Se produce en aquellos tejidos que perdieron la propiedad de reproducirse y como consecuencia de una mayor actividad metablica celular. Base Patognica Terica de la Hipertrofia : Ocurre en aquellas clulas que slo realizan sntesis activa de ARN, es decir, que guardan relacin con la capacidad de sintetizar protenas. La hipertrofia puede ser causada por un incremento en la demanda funcional o como respuesta a un estmulo hormonal especfico; y a su vez puede ocurrir en situaciones fisiolgicas o patolgicas. A.HIPERTROFIA FISIOLGICA : Durante la Pubertad Durante esta etapa de la vida, la influencia de las Hormonas Sexuales causan hipertrofia de los rganos sexuales y de aquellos estructuras relacionadas con los caracteres sexuales secundarios. El Entrenamiento Fsico

Produce hipertrofia de la musculatura estriada (con incremento de la masa muscular como de la fuerza). Esto ocurre en respuesta al aumento de la demanda funcional por incremento del trabajo muscular; y se debe a una mayor sntesis de Enzimas y filamentos que tiende a lograra un equilibrio entre la demanda y la capacidad funcional de la fibra muscular. B.HIPERTROFIA PATOLGICA : Por Incremento de la Presin Arterial o por Interferencia Mecnica al Flujo Artico Cualquiera de estos hechos determinan la hipertrofia del miocardio (acompaada de hiperplasia) debido a que el aumento e la carga (gasto cardaco) demanda mayor fuerza contrctil. Para compensar esto el corazn pone en marcha dos mecanismos: a.- El Estiramiento Mecnico: Por medio de este, al estirarse los receptores de estiramiento, se activa la sntesis de ARN y con ello aumenta la sntesis proteica b.- La Activacin de los Receptores alfa Adrenrgicos: esto estimula la codificacin de protenas contrctiles lbiles. Cualquiera sea el mecanismo utilizado, a la larga, la hipertrofia alcanza su punto lmite ms haya del cual el crecimiento de la masa muscular no llega a compensar el incremento del gasto cardaco , surgiendo as la insuficiencia cardiaca. En esta etapa hay diversos cambios degenerativos en las fibras cardacas, donde se destacan: la lisis y la prdida de elementos contrctiles. Por Extirpacin Quirrgica de un Rin o si este Deja de Funcionar por Oclusin Vascular Estas situaciones provocan la hipertrofia (acompaada de Hiperplasia) del rin contralateral para poder satisfacer el aumento de la demanda funcional. 5. HIPERPLASIA : Es el aumento del volumen (tamao) de un tej. u rgano que se asocia a un aumento en su capacidad funcional; esto ocurre por el incremento del N de sus clulas, las cuales son de tamao normal. La hiperplasia se produce en aquellos tejidos que conservan la propiedad de reproducirse (es decir, que pueden sufrir divisin mittica en la vida postembrionaria), como por ej. Epitelios (mucosas y glndulas) y Tejido Conectivo Mesenquimtico; excepto neuronas y fibras musculares estriadas (msc. esqueltico y msc. cardiaco). Como vimos, los tej. y rganos hiperplsicos tienen un vol. incrementado (a expensas de un mayor Nmero de Clulas), aumento que no puede diferenciarse claramente del inducido por la hipertrofia; de hecho la Hiperplasia generalmente se ve asociada y coexiste con la Hipertrofia en los tej. que conservan la capacidad proliferativa y suelen responder a un mismo estmulo. Por ejemplo, durante el Embarazo y la Lactancia las Glndulas Mamarias sufren Hipertrofia e Hiperplasia ductal y Lobulillar por accin de la Prolactina y de los Estrgenos. Tambin, durante el embarazo, el tero sufre hipertrofia e hiperplasia en respuesta a los niveles elevados de estrgenos. As podemos analizar otro ejemplo ya mencionado; la extirpacin quirrgica de un rin determina, produce como sabemos, la hipertrofia del rin contralateral (donde aumenta el tamao de los nefrones) pero esto se acompaa tambin de una hiperplasia de las clulas epiteliales tubulares y del glomrulo que tambien trata de compensar el aumento de la demanda funcional. Base Patognica Terica de la Hiperplasia:

Ocurre en aquellas clulas que conservan la capacidad para sintetizar activamente ADN (lo que permite la formacin de 2 cl. hijas) Puede ser causada por incremento de la demanda funcional o como respuesta a un estmulo hormonal especfico. Hay que destacar que la hiperplasia puede ser Fisiolgica o Patolgica: A.HIPERPLASIA FISIOLGICA: Por Baja Concentracin de O2 en la atmsfera = Este hecho suele presentarse en los individuos residentes de alta montaa y determina una hiperplasia compensadora de los precursores eritrocitarios en la mdula sea, razn por la cual en su sangre hay cantidad de eritrocitos circulantes (Policitemia 2ria.) . Por aumento de la Concentracin de Estrgenos en Sangre = Esta situacin se aprecia durante el desarrollo puberal y/o en la fase inicial del ciclo menstrual y determina un aumento en la cantidad de clulas del estroma endometrial (tero) y de la glndula mamaria. B.HIPERPLASIA PATOLGICA: Por Hemorragia Crnica o por excesiva Secrecin de Eritropoyetina = Estos hechos provocan un aumento de los precursores eritrocitarios en la mdula sea, con lo que aumenta el N de eritrocitos circulantes (Policitemia 2ria.). Por Sntesis Exagerada de Hormonas = Por ejemplo, cuando se incrementa la concentracin de Hormona del Crecimiento, la hiperplasia causada a nivel celular produce el Gigantismo Hipofisario. Tambin, cuando hay una Hepatopata Crnica, el incremento de la concentracin de Estrgenos circulantes determina una Ginecomastia en los individuos de sexo masculino. Otro ejemplo sera cuando hay una disfuncin ovrica, producida ya sea por un Neoplasia Ovrica o por el Uso Prolongado de Frmacos Estrognicos, se produce una excesiva sntesis de estrgenos que causa un desequilibrio en la produccin de estrgenos y progesterona; lo cual provoca una Hiperplasia Endometrial. Finalmente, en este tem podemos hacer referencia tambin a la Hiperplasia Tiroidea, que se produce en el Hipotiroidismo Primario o en Enf. Graves; donde aparece una Inmunoglobulina estimulante de la T1, que al unirse a los receptores tirotrpicos estimula su desarrollo. Por abrasin o Irritacin Crnica de la Piel = Esto causa la prdida de Clulas superficiales de la epidermis, y y estimula la regeneracin en exceso por lo cual se produce un engrosamiento de la piel o Hiperplasia Epidrmica (ej. Callos por uso de calzado ajustado). Por Inflamacin Crnica = Por ejemplo, la inflamacin crnica o persistente de la vejiga (Cistitis Crnica), produce la hiperplasia del epitelio vesical. Por estmulo Antignico = El ingreso de antgenos al organismos estimula la proliferacin de Leucocitos para producir la Respuesta del Sistema Inmunolgico.

Todas estas formas de Hiperplasia son proliferaciones controladas que cesan cuando disminuye o se suprime el estmulo desencadenante, ya que las clulas an responden a los controles normales del crecimiento celular; no obstante, segn la intensidad del proceso, la hiperplasia constituye un terreno frtil de donde puede surgir una neoplasia. Se estima que entre el 3 ? 25 % de las enfermedades con hiperplasia endometrial grave (Hiperplasia Adenomatosas Atpicas) desarrollaran ms tarde Cncer Endometrial. As, la Hiperplasia tiene 2 significados clnicos a saber : v Por y en si mismas pueden causar enfermedad clnica (ej. hemorragia Endometrial; etc) v Conllevan un alto riesgo de sufrir Neoplasia; sin embargo dicho riesgo es menor que los surgidos a partir de las metaplasias y displasias.

TRASTORNOS

CUALITATIVOS

DEL

CRECIMIENTO

CELULAR

1. METAPLASIA : Es la Conversin, Transformacin, Reemplazo o Sustitucin Adaptativa y Reversible de un tipo celular diferenciado (adulto) por otro tipo de celular diferenciado de la misma especie pero de diferente variedad. Tambin se acepta a la metaplasia como una forma de crecimiento celular anormal controlado que casi siempre ocurre en respuesta a una lesin persistente; por lo que es considerada como un mecanismo adaptativo protector que soporta mejor el stress o noxa desencadenante; otorgando as a las clulas una mejor capacidad de sobrevida al medio adverso. Sin embargo, esta transformacin celular, tiene sus inconvenientes puesto que las clulas pierden su funcin especfica. Dado que la Metaplasia significa Neoformacin de clulas normales para el sitio que ocupa se la considera como una probable lesin precursora de neoplasia; as el epitelio metaplsico puede dar lugar a transformaciones neoplsicas como por ejemplo los Cnceres de Pulmn, Cuello uterino, Estmago y Vejiga. La Metaplasia puede observarse en epitelios expuestos a traumatismos reiterados, como tambin en el tej conectivo mesenquimtico; donde debemos tener presente que no hay una transformacin directa de un tipo celular diferenciado en otro (Metaplasia Directa); sino que la transformacin celular se origina a partir de clulas menos diferenciadas, como las de la capa basales del epitelio o de los fibroblastos del tej. conectivo (Metaplasias Indirectas). La transformacin metaplsica suele ser muy ordenada y de hecho suele reproducir fielmente la arquitectura epitelial. Sin embargo, ocasionalmente (cuando hay inflamacin o irritacin crnica) el epitelio metaplsico se torna algo desordenado (clulas con ligera variacin en forma y tamao sin guardar la orientacin habitual entre s, pudiendo mostrar tambin variaciones en la cromaticidad nuclear). Estos cambios se designan como METAPLASIAS ATPICAS y representa un Patrn Transicional entre el patrn ordenado de una metaplasia y el patrn desordenado de la displasia; por ejemplo: Metaplasia Atpica del Epitelio Bronquial en los fumadores que es frecuente precursor del carcinoma broncgeno de cl. escamosas. 1.A) En el Tej. Epitelial: la secuencia ms comn es el reemplazo de Epitelio Cilndrico

Secretor de moco (con o sin cilios) o del Epitelio Glandular por un Epitelio Pavimentoso; este patrn metaplsico suele observarse siempre que halla inflamacin crnica en Vejiga Urinaria, Traquea, Bronquios, Bronquolos, Glndulas Endocervicales (tero) y Conductos excretores de cualquier glndula corporal. Sin embargo, tambin puede ocurrir la sustitucin de un epitelio glandular por un epitelio glandular diferente. Ejemplos: a.- Metaplasia Pavimentosa del Epitelio Bronquial = Ocurre por accin del humo del cigarrillo, el cual causa la transformacin del Epitelio Respiratorio en epitelio plano estratificado (pavimentoso o escamoso) b.- Metaplasia Pavimentosa Endocervical = La produce la inflamacin crnica del epitelio cilndrico simple endocervical del cuello uterino, el cual es reemplazado por un epitelio plano estratificado c.- Metaplasia de Barret = (esfago de Barret) Ocurre por la agresin reiterada del HCl sobre el epitelio plano estratificado del esfago distal, que paulatinamente es sustituido por un epitelio cilndrico secretor de moco. Incluso puede resultar en la formacin de glndulas secretoras de moco para proteger al rgano de la agresin del jugo gstrico. d.- Metaplasia Gstrica Tipo Intestinal = Ocurre cuando existe una gastritis crnica (inflamacin crnica del estmago), lo que determina el reemplazo de las Glndulas gstricas Atrficas por clulas cilndricas con cl. caliciformes similares a las del intestino delgado (epitelio glandular de tipo intestinal) 1.B) En el tej. Conectivo Mesenquimtico: la metaplasia surge posteriormente a una lesin de los Tej. Blandos, donde los Fibroblastos se transforman en Condroblastos y Osteoblastos; dando lugar a la formacin de cartlago o hueso en lugares donde normalmente no existen estos tejidos, es as que se constituyen en marcadores permanentes del sitio de la lesin. Ejemplo : Miocarditis Osificante = Metaplasia sea en el msculo miocrdico debido a una lesin traumtica. Metaplasia sea en Msculo = generalmente debido a lesiones traumticas 2. DISPLASIA : Trastorno del desarrollo celular y/o tisular. Es una Alteracin Citoarquitectural de clulas adultas (que se manifiesta por variaciones morfolgicas y de la organizacin) y que pueden ser o no reversibles al desaparecer el estmulo causal. Las Clulas Displsicas son menos diferenciadas que las clulas metaplsicas o que las Hiperplsicas; lo que hace que tengan mayor riesgo de degenerar hacia una neoplasia (cncer), razn por la cual se las considera como precursoras de neoplasias Malignas. Posiblemente esto se deba a que las mitosis , en las cl. displsicas, son tan frecuentes que aumentan la probabilidad de sufrir mutaciones, y producir clulas aberrantes sin regulacin. Generalmente, la displasia, es causada por irritacin o inflamacin crnica prolongada, observndose principalmente en los epitelios pavimentoso y glandular (en el cuello uterino, va respiratoria, cavidad bucal, vescula biliar, etc.); pero no siempre se limita a ellos. Cabe aclarar que es ms comn en el epitelio pavimentoso hiperplsico (como

sucede en la Queratosis Actnica de la Epidermis, debido a la exposicin excesiva a la luz solar) y en regiones de metaplasia pavimentosa (como las que se producen en bronquios y cuello uterino). Las 2 caractersticas principales de esta alteracin son: v PLEOMORFISMO CELULAR = Variacin en Forma y Tamao Macrocariosis: (ncleo grande en relacin al tamao celular) Hipercromasia: (ncleo hiperpigmentado) Nucleolo Prominente Abundantes Figuras mitticas v PERDIDA DE LA CITOARQUITECTURA = Distribucin muy desordenada de las clulas dentro de la arquitectura del epitelio; hay prdida de la polaridad u orientacin (alteracin en la relacin entre una clula y otra). Anisocariosis (Ncleos de distinto tamao) a.- Anisopoiquilocariosis Poiquilocariosis (Ncleos de distinta forma) b.- Prdida de la polaridad (alteracin en la orientacin o relacin entre las clulas) c.- Figuras Mitticas de localizacin anormal dentro del epitelio; as dentro del epitelio escamoso estratificado displsico, las mitsis no estn confinadas a los estratos basales, pudiendo presentarse en todos los estratos (inclusive en las clulas superficiales) d.- Anarqua Arquitectnica: Por ej. la maduracin progresiva habitual del epitelio se pierde (se pierde la maduracin de clulas basales a escamosas aplanadas superficiales) ya que hay una sustitucin por un acmulo desordenado y oscuro de clulas de aspecto basal en el espesor del epitelio) Ejemplos de Displasias: v Displasia en Mucosa del Intestino Grueso = Generalmente secundaria a Colitis Ulcerosa (enf. Inflamatoria del Intestino grueso. v Cambio Displsico en Vescula Biliar = ocurre en epitelio de de la pared de la visicula biliar como consecuencia de litiasis biliar. v Displasia en Va Respiratoria = Habitualmente ocurre frente a una bronquitis crnica o una bronquiectasia, as como en el tabaquismo cnico. v Displasia Mamaria = Conjunto de alteraciones morfolgicas y funcionales de la glndula mamaria de origen hormonal. v Displasia de Cuello Uterino = Conjunto de alteraciones Morfolgicas del Cerviz que se consideran como lesiones preneoplsicas Los grados de Displasia se correlacionan con el sitio donde aparecen las alteraciones : Displasia Leve (grado I): empiezan en el tercio inferior y puede ir asociada o no al HPV; se correlaciona con CIN I Displasia Moderada (grado II) : compromete los dos tercios, se correlaciona con CIN II Displasia Severa (grado III): compromete los tres tercios, se correlaciona con CIN III incluso con el carcinoma in situ Los 2 primeros grados de displasia o CIN I y II son potencialmente reversibles, pero la displasia severa (CIN III) slo excepcionalmente revierte (en la inmensa mayora de los

casos no lo hace), pudiendo franquear el tejido conectivo tornndose invasivo. v Displasia Fibrosa sea = E s la sustitucin fibrosa en el tej. seo. v Displasia del Esfago y Estmago = Si afecta y/o pasa la MB (pasando incluso 3mm de profundidad prodiucen Carcinoma Microinvasor. Si luego llega al estroma, invade la pared vascular y se disemina a distancia (metstasis) Los Trminos ANAPLASIA, ATIPIA, INMADUREZ, DESDIFERENCIACIN E INDIFERENCIACIN son sinnimos en su esencia. Todos hacen referencia a un Nuevo Tipo de Clulas que han Perdido su Ubicacin en el Organismo, pero cada uno, individualmente, denotan pequeas diferencias conceptuales con caractersticas especiales. Entonces veamos : 3. ANAPLASIA : Crecimiento y Desarrollo Anrquico. Las Clulas pierden la diferenciacin y su orientacin 4. ATIPIA : Falta de un prototipo morfolgico y funcional (celular o tisular) que lo caracterice o que semeje al que le da origen. En el mismo sentido se usa el trmino Heterotpico. 5. INMADUREZ : Es un trmino que parte de la comparacin didctica con un proceso normal que puntualiza la madurez til de una clula. Por lo que el trmino se contrapone con este concepto de utiliad de una clula al plan orgnico. Es decir, las clulas no evolucionan hacia formas tiles para el plan orgnico y dedican gran parte de su actividad metablica a al reproduccin celular. 6. DESDIFERENCIACIN e INDIFERENCIACION : Son trminos que parten de la comparacin didctica con un proceso normal de diferenciacin morfolgica, funcional, metablica, etc. de las clulas; vale decir que estos 2 trminos refieren una falta de diferenciacin celular. Es decir, normalmente y a medida que las clulas van evolucionando (onto y filogenticamente) sus funciones se van especializando y por lo tanto se diferencian entre si, cosa que esto trminos se contraponen a ello. Al principio el trmino Desdiferenciacin se pens que implicara un proceso retrgrado de la clula original; sin embargo esto an no esta comprobado (pero el trmino ya fue consagrado por el uso corriente)

LESIONES PRECURSOSORAS Concepto de Lesiones Precursoras: Alteracin histopatolgica detectable que posea capacidad y/o potencial estadstico de evolucionar, asociarse o transformarse en una Neoplasia Maligna. Condicin Precursora = es un estado clnico que est asociado con un mayor riesgo de padecer una neoplasia maligna en relacin con la poblacin normal. Clasificacin : v Lesiones Precursoras de Malignidad Propiamente Dichas = Displasias/hiperplasias Atipicas v Lesiones Precursoras o Marcadoras de invasin y Diseminacin = Carcinoma In Situ

v Neoplasias Malignas Pasibles de una Teraputica Oportuna = Cncer Temprano/ Cncer Microinvasor

TIPO DE LESIONES PRECURSORAS: v Sin Crecimiento Patolgico. v Hiperplasias. v Metaplasias. v Displasias. Neoplasias Benignas. Neoplasias Malignas. Algunos A. ejemplos Neoplasias plipos papiloma transicional adenoma folicular cistoadenoma papilifero Neoplasias de Cervix, de Microinvasor de : Benignas intestinales. vejiga. tiroides. ovario. Malignas etc. Cervix.

de de de

B.v Carcinoma In Situ v Carcinoma v Cncer Gstrico Temprano.

mama,

de de

esofgo