Maladie de Von Willebrand

I/-Introduction:
La maladie de Willebrand est une pathologie hmorragique constitutionnelle lie un dficit: quantitatif pour le type 1 (dficit partiel) et le type 3 (dficit total) ou, qualitatif (fonctionnel) pour le type 2 du facteur Von Willebrand (VWF).

Elle constitue la maladie la plus frquente de lhmostase La transmission gntique est le plus souvent autosomique dominante, mais dans la forme svre (type 3) et un des sous types du type 2 de la maladie la transmission est autosomique rcessive.

II/-Physiologie du facteur VW: 1)- Le gne du facteur VW:

Est localis sur la bras court du chromosome 12, comporte 52 exons. Il est exclusivement exprim (synthtis) dans les cellules endothliales et les mgacaryocytes.

2)-Structure du facteur VW:

Le VWF est une glycoprotine multimrise dont le poids molculaire peut dpasser plus de 15000 K Da. Avec une demi-vie de 12 20 h. La structure multimrise du VWF est essentielle pour son rle dans lhmostase primaire.

Reprsentation schmatique de la position des domaines fonctionnels de la sous-unit VW

3)-Rle du VWF:
a)-Le VWF est essentiel ladhsion initiale des plaquettes la paroi vasculaire lse. En effet, en cas de brche vasculaire, le VWF se lie aux constituants du sous-endothlium et, en particulier au collagne. Ceci expose les sites de fixation la GPIb et initie ladhsion initiale et rversible des plaquettes.

Dans un second temps, la fixation du fibrinogne et du VWF la GpIIb-IIIa exprime par les plaq actives permet la constitution du thrombus blanc rsultant de lagrgation des plaq entre elles. Rle du facteur Von Willebrand ds la formation du clou plaquettaire

b)-le VWF lie le facteur VIII, permettant la fois de le transporter mais aussi de le protger de la protolyse. Ainsi, en cas daltration de cette fonction, la demi-vie du FVIII est considrablement diminue, induisant un dficit en FVIII. NB: le taux du VWF est physiologiquement plus bas chez les sujets de groupe sanguin O de 25 35%, que les sujets des autres groupes sanguins.

III/-Classification de la maladie de VW:

A/-Type 1: Dficit quantitatif partiel du VWF.
Cest la forme la plus frquente, 50 75% des sujets atteints de la maladie. Manifestations hmorragiques lies au taux rsiduel du VWF.

B/-Type 2: Anomalies qualitatives du VWF.

Il se subdivise en quatre sous-types: 2A, 2B, 2M et 2N (selon lanomalie responsable). 1)-Type 2A: Inclut les variants prsentant une diminution daffinit du VWF pour les plaquettes, du fait dun dfaut en multimres de haut poids molculaire du VWF. 2)-Type 2B: -Se caractrise par une augmentation de l affinit du VWF pour la GpIb plaquettaire. -La thrombopnie pourtant caractristique est inconstante. 3)-Type 2M: Se caractrise par une diminution de laffinit du VWF pour les plaquettes mais sans anomalies des multimres de haut poids molculaire. 4)-Type 2N: Caractris par une diminution de laffinit du VWF pour le FVIII, ceci est lorigine dun dficit isol en FVIII.

C/-Type 3: Dficit quasi total en VWF.

Cest la forme la plus rare (<5% des patients) mais aussi la plus grave de cette pathologie. Symptomatologie hmorragique importante.

IV/-Diagnostic biologique de la maladie de VW: A/-Circonstances de dcouverte:

Les manifestations cliniques de la maladie sont classiquement des manifestations hmorragiques cutano-muqueuses (ecchymoses, pistaxis, gingivorragies, mnorragies, hmorragies gastro-intestinales, hmorragies du post-partum) Les hmatomes et surtout les hmarthroses ne sont prsents que dans les formes graves (Type 3) et le type 2N.

B/-Interrogatoire:
Age de survenue du syndrome hmorragique. Les antcdents familiaux et personnels. Le caractre du syndrome hmorragique (cutano-muqueux ou pas ). Prise mdicamenteuse.

-Groupe sanguin

C/-Diagnostic dorientation:
1/-Numration plaquettaire:

VN:150-400G/L
Une thrombopnie peut se voir ds le type 2B, le taux est normal ds tous les autres cas. 2)-le temps de saignement (TS): -Par mthode de Duke loreille (peu sensible), remplace par la mthode dIvy incision. -Le TS exprim en min est dfini par le temps ncessaire larrt de lhmorragie.

-VN: 4 8min.
-Il est toujours allong ds les formes graves -Normal ou proche de la norme ds les formes frustes. -Normal ds le type 2N. -Un TS normal ne permet pas dexclure le diag.

3)-Le temps docclusion plaquettaire: (TOP) -Parfois improprement appel temps de saignement in vitro. Il sagit dune mthode ralise sur sang total citrat sur automate PFA-100 , en prsence de collagne et dun activateur des plaq ( ADP ou lpinephrine EPI ). Ce test est sensible aux anomalies quantitatives et qualitatives du facteur VW.

VN: TOP/ coll EPI: 80 160 sec. TOP/ coll ADP: 60 120 sec.
Le TOP est allong ds tous les cas sauf dans le sous type 2N. 4)-Le temps de cphaline avec activateur: TCA -Ce test de coagulation permet lexploration des facteurs de la voie dite endogne (dc les facteurs VIII, IX, X, XI et XII, KHPM, PK) et les facteurs X, V, II et le fibrinogne.. *Le TCA est pathologique si il est suprieur la valeur du tmoin de plus de 10sec. -Dans la maladie de VW le TCA est trs allong dans le type 3 et 2N. -Dans les autres types et sous types il peut tre normal peu allong. 5)-le taux de prothrombine (TP): - Ce test permet lexploration des facteurs de la coagulation de la voie dite exogne dc les facteurs (VII, X, V, II et les fibrinogne)

-VN: 70 100%
Le TP est toujours normal dans la maladie de VW.

D/-Diagnostic de certitude:
1)-Dosage de lactivit cofacteur de la ristoctine du VW: VWF:RCo -La ristoctine la proprit de permettre, in-vitro, linteraction de Facteur VW avec la GpIb plaquettaire. -Cette technique permet de ce fait, dvaluer la capacit du facteur VW interagir avec des plaquettes normales. -Cest la technique fonctionnelle de rfrence.

-VN:50 200%
Le rsultat est diminu ds tous les cas de la maladie de VW, sauf le type 2N

Ce dosage est le critre diagnostic de choix.

2)-Le dosage de lantigne du facteur VW: -Le dosage se fait grce lutilisation dAc spcifique.

-VN: 50 200%
-Le taux est indtectable dans le type 3 -Diminu dans le type 1 -Normal ou peu diminu dans les sous types 2. 3)-Le dosage de lactivit du FVIII (FVIII:C):

-VN:60 150% - Le taux est normal ou peu diminu dans le type 1 et danss les sous-types 2
(sauf le 2N) -Le taux est trs bas dans le type 3 et le type 2N.

Ces 3 dosages permettent le diagnostic de la maladie de Vw sachant que le VWF/Rco est le critre de choix pour le diagnostic, les deux autres dosages: VWF:Ag et FVIII:C permettent dorienter vers le type et le sous-type en tablissant les rapports suivants:
Calcul du rapport: VWF:Rco/VWF:Ag. Calcul du rapport: FVIII:C/VWF:Ag. 4)-Agrgation plaquettaire en prsence de diffrentes doses de ristoctine RIPA (Ristocetin-Induced-Platelet-Agregation) Dpend la fois de la concentration en VW et de laffinit pour la GpIb

Normalement, la ristoctine (1 1,5mg/ml) induit une agrgation plaquettaire dun PRP (plasma riche en plaquettes ) dun sujet normal et lagrgation est absente 0,5mg/ml
-lagrgation est absente toutes les doses dans le types 3 -Diminue dans le type 1, sans agrgation la dose faible de 0,5mg/ml. -Prsente dans le sous type 2B dose faible de 0,5mg/ml -Diminue dans les sous types 2M et 2A.

5)-Autres examens spcialiss: a)- Etude de la distribution des multimres du facteur VW: Par lectrophorse.

V/-Diagnostic diffrentiel:
A/- Les patients de groupe sanguin O B/- lHmophilie A mineure. C/-Le syndrome de VW acquis. (li la prsence dauto-Ac anti VW)

VI/-Traitement et prise en charge:

A/-Les traitements substitutifs: 1-Le cryoprcipit (contient aussi bien le facteur VIII que le fact VW) 2-Les concentrs de fact VIII 3-Les concentrs de factVW B/-Les traitements dinduction: Ils stimulent la secrtion de fact VW partir des cellules endothliales 1-Les strognes 2-La desmopressine (DDAVP)