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Tema 62 Penicilinas
Hace mas de 3000 aos que la cultura china, la egipcia y los indios de centroamerica , ya usaban mohos para tratar heridas infectadas. Louis Pasteur plante la teora de los grmenes en 1860: Las enfermedades se extienden por microorganismos. Joseph Lister (1871): Observo una muestra de orina contaminada por hongos en la que crecan bacterias. Louis Pasteur (1877): el Anthrax puede hacerse inofensivo al contacto con las bacterias del suelo. Rudolf Emmerich (1887): el Cholera puede prevenirse en animales mediante la inyeccion de streptococcus bacterium. Andre Gratia & Sara Dath (1920s): Observaron que la contaminacin con Penicillium in un medio de cultivo inhiba el crecimiento del estafilococo aureus.
Dr. Jess Fras Iniesta Servicio de Farmacologa Clinica Hospital Universitario La Paz Departamento de Farmacologa y Teraputica Facultad de Medicina Universidad Autnoma de Madrid
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Tanques de fermentacion durante los 40 en U.S.A.
Condiciones de crecimiento del Penicilium y de produccin de penicilina. Desarrollo de mtodos sencillos y rpidos para medir la actividad de la penicilina. Mtodos de extraccin de penicilina a partir del medio de cultivo y de purificacin para su uso clnico. Desarrollo de un mtodo para la produccin a gran escala de penicilina. Evaluacin de la actividad antibacterianan de la penicilina y el efecto del suero, pus y tejidos. Desarrollo de resistencia. Efecto de la penicilina sobre las clulas eucariotas: leucocitos y cultivos celulares (fibroblastos). Cintica de penicilina en animales y el hombre: eliminacin por orina, desaparicin rpida de la sangre.
Para las primeras pruebas en humanos en 1940 Florey dispuso de la colaboracion de dos profesores, cinco recien graduados y otros 10 ayudantes a tiempo completo , que trabajando varios meses produjeron penicilina para tratar a 10 pacientes.
Anillo Betalctamico
Anillo tiazolidinico
NAG
NAM
L-ala NAG D-glu
NAG
NAM
NAM
L-ala NAG D-glu
FOSFOMICINA
CICLOSERINA
L-lys
gly
L-ala D-glu
gly
L-lys
gly
L-ala D-glu
BACITRACINA Fase 2- Externalizacin de la Mureina gly L-lys gly
D-ala gly
gly
D-ala gly
gly
D-ala gly
gly
L-lys
D-ala
gly
D-ala
D-ala
Crosslinks
La penicilina es bactericida, causando la lisis de las bacterias sensibles (Gram +) No hay efecto en bacterias en reposo
Esferoplastos
Lugar de accin
protoplasto
STAPHYLOCOCCUS
STAPHYLOCOCCUS ON DRUGS
Penicilinas
Grupos de penicilinas
Integracin cintica-dinmica
Caractersticas farmacocinticas
Antibiotic serum concentration
Administracin parenteral (iv) Administracin oral (penicilina V, ampicilina, amoxicilina, cloxacilina, dicloxacilina) Distribucin espacio extracelular, no intracelular. Baja unin a proteinas. No paso a LCR Vidas medias y administracin: Intervalo 4-6: penicilina G Intervalo 6-12 horas: resto (G-procana) Intervalo 3-4 semanas: Pen-G benzatina (sfilis, profilaxis fieber reumtica, faringitis estreptoccicas) Eliminacin renal preferentemente: filtracin y secrecin tubular
MIC90
MIC50
Integracin cintica-dinmica
Correlacin cintica-dinmica
Mecanismos de resistencia
Betalactamasas (el ms importante): Plasmdicas Cromosmicas Modificacin PBPs (Neissera, estafilococos, neumococos): Mutacin Adquisicin de DNA exgeno Induccin de PBPs de baja afinidad Alteracin del transporte: Falta de porinas (OmpC) Bombas de eliminacin activa
Betalactamasas
Son enzimas catalticas de naturaleza proteica cuya produccin est controlada por un gen, bien cromosmico o bien transferido por plsmidos o transposones. El grado de resistencia que determinan se correlaciona con:
concentracin, afinidad por los diferentes betalactmicos y propiedades hidrolticas.
Tipos de betalactamasas:
Penicilinasas. Cefalosporinasas. Betalactamasas de espectro ampliado. Betalactamasas resistentes a los inhibidores
Inhibidores de betalactamesas