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Concepto y epidemiologa del alcoholismo. Mecanismos de lesin y muerte celular heptica inducidos por el alcohol
M. Marcos Martn y F.J. Laso Guzmn
Servicio de Medicina Interna II. Unidad de Alcoholismo. Hospital Clnico Universitario de Salamanca. Salamanca. Grupo de Trabajo Alcohol y Alcoholismo de la Sociedad Espaola de Medicina Interna.
PUNTOS CLAVE Concepto de alcoholismo. El trmino alcoholismo slo describe de forma general una situacin de consumo excesivo de bebidas alcohlicas Por ello, ante un paciente concreto, es necesario cuantificar la cantidad de alcohol consumida y buscar determinados signos o sntomas de trastornos relacionados con el alcohol (TRA) As podrn diagnosticarse tanto una situacin de consumo de riesgo de alcohol (> 40 g/da en varones y > 24 g/da en mujeres) como diversos TRA, entre los que se incluye la dependencia alcohlica. Epidemiologa del alcoholismo. El alcohol es la segunda sustancia de abuso ms consumida en Espaa por detrs del tabaco Un 76,7% de la poblacin ha consumido alcohol el ltimo ao, el 14,9% consumen alcohol a diario y el 5,5% son consumidores de riesgo El alcohol fue el responsable de 8.391 muertes en Espaa en 2004, con 22,6 aos de vida potencialmente perdidos de media (el 2,3% de la mortalidad total). Mecanismos etiopatognicos de dao inducido por alcohol. El etanol provoca lesin y muerte celular a travs de dos mecanismos interconectados Por un lado, el efecto txico que se deriva de su propio metabolismo, y por otro las alteraciones que provoca su consumo en el sistema inmune. Efecto txico directo del alcohol. El metabolismo del alcohol provoca dao celular alterando el potencial redox celular, al generar radicales libres de oxgeno, y mediante metabolitos txicos, como el acetaldehdo. Hepatopata alcohlica y sistema inmune. La activacin del sistema inmune inespecfico (a travs de la clula de Kupffer) provoca muerte celular e inflamacin heptica Asimismo, la activacin de los linfocitos T citotxicos o las alteraciones en la secrecin de citocinas de patrn Th1 o Th2 parecen influir en el desarrollo de esta enfermedad.
Concepto de alcoholismo
El trmino alcoholismo se utiliza habitualmente para describir de forma general una situacin de consumo excesivo de bebidas que contienen alcohol etlico o etanol (bebidas alcohlicas). Sin embargo, el consumo de estas bebidas puede conducir a una amplia variedad de escenarios clnicos dependiendo de la cantidad de alcohol ingerida y de cul sea el trastorno que produce su consumo. Los trminos genricos de alcoholismo o paciente alcohlico resultan imprecisos para describir una situacin concreta de consumo de alcohol1.
perodo de tiempo, multiplicando por 10 el nmero de UBE consumidas. Sin embargo, dadas las posibles variaciones en la graduacin de una misma bebida alcohlica, es necesario, en ocasiones, utilizar la frmula habitual:
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(Volumen (ml) graduacin 0,8 g/ml)/100 gramos de alcohol Donde volumen y graduacin alcohlica son, respectivamente, el volumen ingerido en mililitros y la graduacin alcohlica (en grados de alcohol) de la bebida que estemos considerando. De esta forma, la ingesta de medio litro de cerveza de 5 de graduacin, equivale a 20 gramos de alcohol puro (500 x 5 x 0,8 /100 = 20). Hay que tener en cuenta, adems, que algunas bebidas consideradas como sin alcohol, contienen etanol por debajo del lmite de 1,2 grados establecido legalmente para ser consideradas como bebidas alcohlicas.
cas (psicosis alcohlica, sndrome de dependencia alcohlica y abuso de alcohol), o el sndrome alcohlico-fetal. Adems, el alcohol est relacionado con violencia familiar y suicidios, y es un factor de riesgo en todo tipo de accidentes, tanto domsticos como de ocio y laborales. Como ya hemos comentado, pueden aparecer TRA en niveles de consumo tericamente de bajo riesgo. Dependencia alcohlica De entre los pacientes con consumo perjudicial, tanto la OMS en la clasificacin CIE-105, como la Asociacin Americana de Psiquiatra en el manual DSM-IV6 recogen el concepto de dependencia del alcohol. Comprende un conjunto de manifestaciones fisiolgicas, de conducta y cognitivas que se desarrollan tras el consumo repetido de alcohol y que tpicamente incluyen un fuerte deseo de consumir, dificultad en controlar el uso, persistencia en el consumo, reduccin de otras actividades sociales, aumento de la tolerancia y aparicin de sntomas de abstinencia. La necesidad de definir la presencia de dependencia alcohlica en un paciente viene dada porque influye en la cantidad de alcohol consumido y marca la necesidad de derivacin del paciente a un centro especializado para intentar la desintoxicacin. En la clasificacin DSM-IV de enfermedades mentales tambin se menciona el trmino abuso de alcohol, como un patrn desadaptado de consumo continuado de esta sustancia a pesar de los problemas persistentes o recurrentes (sociales, ocupaciones, psicolgicos o fsicos) causados o exacerbados por su consumo. La OMS no recomienda el empleo de este trmino, aunque contina utilizndose con asiduidad1,6.
CONCEPTO Y EPIDEMIOLOGA DEL ALCOHOLISMO. MECANISMOS DE LESIN Y MUERTE CELULAR HEPTICA INDUCIDOS POR EL ALCOHOL
vino8,9. Segn los datos de la Encuesta Nacional de Salud de 2006, el 70,6% de la poblacin mayor de 16 aos refiere haber consumido alcohol alguna vez en el ltimo ao10. La Encuesta Domiciliaria sobre Abuso de Drogas de 2005 arroja cifras ms altas, estimando la prevalencia del consumo de alcohol los 12 meses previos a la encuesta en el 76,7% y del consumo diario en el ltimo mes en el 14,9%, con una edad media de inicio en el consumo de 16,7 aos. Con respecto a los bebedores de riesgo, utilizando el punto de corte definido anteriormente (40 g/da para los varones y 24 para las mujeres), en el ao 2005 el 5,5% de la poblacin espaola se hallaba en esta categora (6,5% de los varones y 4,1% de las mujeres) y el porcentaje de poblacin que refiere haberse emborrachado alguna vez en el ltimo ao asciende al 19,7%. Los varones presentan mayor consumo de alcohol que las mujeres en cualquier grupo de edad considerado8. El patrn habitual de consumo se determina por la edad. As, el consumo diario es habitual en los grupos de mayor edad, mientras que el consumo de fin de semana y las borracheras predominan entre los jvenes8. Es particularmente alarmante que un 58% de los jvenes entre 14 y 18 aos se hayan embriagado alguna vez en su vida y que un 13,1% de los chicos y un 11,5% de las chicas en este grupo de edad se pueden clasificar como bebedores de riesgo11.
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Etanol
Acetaldehdo
Acetato
O2 NAD
NADH RLO
Fig. 1. Efectos lesivos del metabolismo del alcohol. La oxidacin del etanol hasta acetato altera el metabolismo energtico celular (al modificar el balance NAD/NADH y consumir oxgeno), induce estrs oxidativo al aumentar los radicales libres de oxgeno (RLO), y genera metabolitos txicos como el acetaldehdo.
lica es la alteracin en la permeabilidad gastrointestinal que induce el etanol. La principal consecuencia de esta disfuncin es el aumento en la cantidad de endotoxina bacteriana (lipopolisacrido de pared celular de las bacterias gramnegativas) que accede desde la luz del intestino a la circulacin portal. La endotoxinemia as generada es capaz de activar a las clulas del sistema monocito-macrfago (incluyendo las clulas de Kupffer hepticas y los monocitos de sangre perifrica) a travs de su interaccin con el receptor de membrana CD14 y el receptor 4 de tipo peaje (TLR4 [toll-like receptor 4]). Una vez activadas, dichas clulas son capaces de producir citocinas proinflamatorias. Se desconoce el mecanismo exacto por el que el etanol modifica la permeabilidad gastrointestinal. Los estudios realizados apuntan a que la alteracin se encuentra en las tight junction del epitelio gastrointestinal, y que es tanto el etanol de forma directa como el acetaldehdo (procedente del metabolismo del etanol por las bacterias del tubo digestivo) los responsables de este trastorno26. De forma novedosa, se ha sugerido tambin que el alcohol inhibe la secrecin de adiponectina en el tejido celular subcutneo, con lo que se favorecera el desarrollo de esteatosis heptica27.
Induccin de estrs oxidativo21-23. El alcohol provoca en los hepatocitos un aumento de radicales libres de oxgeno (RLO), como los radicales hidroxietilo. Son generados, entre otras causas, por induccin enzimtica de la CYP2E1, alteracin de la cadena electrnica mitocondrial, deplecin de antioxidantes como el glutatin reducido o alteracin en el metabolismo del hierro heptico. El incremento de RLO conduce a un ambiente oxidativo no slo en el hepatocito, sino tambin en las clulas de Kupffer y las clulas estrelladas hepticas, eje central de todas las hiptesis que explican la EHA. El estrs oxidativo es capaz de daar macromolculas y estructuras celulares a travs de la peroxidacin lipdica y de la oxidacin de ADN y protenas. Recientemente se ha destacado el papel del estrs oxidativo del retculo endoplsmico en la gnesis del dao heptico inducido por alcohol: el etanol, a travs de la acumulacin de homocistena en dicha estructura, altera el plegamiento de las protenas. Toxicidad de metabolitos20,24,25. El acetaldehdo generado en el metabolismo del etanol es muy txico, debido a que puede unirse de forma covalente a otras macromolculas formando complejos conocidos como aductos. La unin con el acetaldehdo altera la funcin de numerosas protenas, como el propio citocromo CYP2E1, las enzimas reparadoras del material gentico o las glutation-S-transferasas (GST), favoreciendo as la aparicin de estrs oxidativo. La formacin de estos complejos promueve tambin fibrosis al intervenir en la formacin del colgeno y, asimismo, activa el sistema inmune, al modificar las protenas expresadas en la membrana celular. Otros metabolitos del etanol (como el malonil-aldehdo) pueden tambin generar aductos. Repercusin heptica del efecto del etanol en otros tejidos Otro aspecto clave en la patogenia de la hepatopata alcoh632
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Etanol Intestino
Endotoxina
Etanol Hepatocito
NF-B
ARNm
TNF-
RLO y acetaldehdo
Clula de Kupffer Apoptosis Necrosis B Fagocitosis de restos de hepatocitos Secrecin de TNF-, IL-1, IL-6, quimiocinas e eicosanoides
NF-B
Clula de Kupffer
Inflamacin
seales antiapoptticas que aumenten la proliferacin y la supervivencia celulares. El propio etanol es el factor que inclina la balanza hacia el efecto lesivo en la hepatopata alcohlica. Algunos de los responsables de esta vulnerabilidad hepatocitaria a los efectos del TNF- en la EHA son la deplecin de antioxidantes o la liberacin de factores proapoptticos tras el dao mitocondrial que provoca el metabolismo del alcohol, ilustrando as una vez ms la ntima conexin entre las dos teoras patognicas mencionadas37. En el contexto de la respuesta inmune inespecfica, tambin conviene sealar la intervencin de los neutrfilos, reclutados por quimiocinas como la IL-8. Estas clulas estn presentes en el infiltrado leucocitario que acompaa a la hepatitis alcohlica y se correlacionan con la lesin heptica. En el hgado se encuentran tambin numerosas clulas natural killer (NK), activadas por IL-12 e interfern (IFN-). Aunque las clulas NK son reactivas ante el lipopolisacrido bacteriano y el alcohol induce alteraciones en las mismas, se desconoce su influencia sobre la EHA38,39.
Fig. 2. Mecanismos de muerte celular e inflamacin heptica. A. La endotoxina y el metabolismo del etanol activan el factor nuclear kappa B (NF-B) de las clulas de Kupffer, induciendo la sntesis de citocinas proinflamatorias. El factor de necrosis tumoral alfa (TNF-) secretado provoca lesin y muerte celular (necrosis y apoptosis) al actuar sobre el hepatocito sensibilizado por los radicales libres de oxgeno (RLO) y el acetaldehdo. B. Las citocinas proinflamatorias, la fagocitosis de los restos hepatocitarios, los RLO acetaldehdo contribuyen a la inflamacin heptica activando el NF-B. IL: interleucina. Modificada de Laso FJ et al17.
tas citocinas se amplifica con la fagocitosis de los restos hepatocitarios necrticos por las clulas de Kupffer, fenmeno que activa de nuevo al NF-B con la consiguiente sntesis de nuevos mediadores de la inflamacin (fig. 2). En contra de lo que se ha pensado tradicionalmente, la fagocitosis de restos apoptticos podra tambin inducir inflamacin a travs de la produccin de TNF-. El mismo hepatocito colabora con esta respuesta inflamatoria al liberar quimiocinas como la IL-8. La presencia de otros factores hepatotxicos puede promover, asimismo, una mayor inflamacin; la sobrecarga frrica, por ejemplo, activa el NFB de las clulas de Kupffer, colaborando de esta forma en el desarrollo de EHA35,36. Pese al papel clave del TNF- en la EHA, hay que destacar que esta citocina no es txica per se sobre los hepatocitos, ya que puede provocar tanto inflamacin y muerte como
Activacin del sistema inmune especfico Diversos estudios muestran que el etanol activa, sobre todo, los linfocitos T CD8+, lo que podra conducir a la formacin de clones autorreactivos de linfocitos T citotxicos que actuaran contra las propias clulas hepticas, con la consiguiente necrosis y apoptosis. Esta activacin estara favorecida por los siguientes factores: expresin de determinadas molculas HLA-I en las clulas hepticas, provocada por el etanol, accin inmungena de la endotoxina y de los neoantgenos constituidos por aductos, y secrecin aumentada de citocinas proinflamatorias como la IL-1217,40,41. Asimismo, tambin activan a los linfocitos T CD8+ ciertas citocinas de patrn T-helper (Th)-1, como IL-2 e IFN-, secretadas por los linfocitos T CD4+42,43. Por otra parte, diversos datos experimentales sugieren que un cambio en esta respuesta Th1 hacia un patrn de secrecin de citocinas Th2 (por ejemplo, IL-4 e IL-13) favorece el desarrollo de fibrosis heptica, tal y como se ha comprobado en otros modelos de cirrosis heptica, como en la asociada a la esquistosomiasis. En la hepatopata alcohlica, sin embargo, los datos sobre la
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Clula de Kupffer
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