DEFINICJE -laktamazy

-laktamazy - specyficzne enzymy katalizujce hydroliz piercienia laktamowego w czsteczce leku; warunkujce oporno bakterii na antybiotyki -laktamowe. Wytwarzanie -laktamaz to mechanizm opornoci powszechnie wystpujcy czciej u bakterii Gram-ujemnych ni u bakterii Gram-dodatnich. Zasadniczy zrb rnorodnoci -laktamaz, obejmujcy wszystkie znane dzisiaj ich klasy i rodziny powsta dawno przed wprowadzeniem do lecznictwa antybiotykw. Najprawdopodobniej stanowiy one bro przed naturalnymi antybiotykami wytwarzanymi przez inne gatunki bakterii oraz grzyby, wspwystpujce w danym rodowisku. Istnieje te pogld, ze niektre z nich mogy i mog nadal peni pewne funkcje w metabolizmie ciany komrkowej bakterii. Niezwykle krtki z ewolucyjnego punktu widzenia okres po wprowadzeniu antybiotykw do terapii i innych dziedzin aktywnoci czowieka zaowocowa dalszym, bardzo przyspieszonym rnicowaniem si -laktamaz.

-laktamazy o szerokim spektrum substratowym (np. TEM-1, TEM-2, SHV-1, OXA-1) - enzymy kodowane przez geny zlokalizowane na plazmidach; pojawiy si u bakterii Gram-ujemnych w odpowiedzi na wprowadzenie do lecznictwa w latach 60. penicylin o szerokim spektrum dziaania (aminopenicylin) i cefalosporyn I generacji. Nadaj one szczepom oporno na amino- i karboksypenicyliny, a w wyniku nadekspresji, take na ureidopenicyliny, poczenia penicylin z inhibitorami oraz cefalosporyny I generacji i cefoperazon (cefalosporyna III generacji). W wyniku pojawiania si mutacji strukturalnych w sekwencjach genw kodujcych te enzymy powstaj -laktamazy ESBL.

ESBL - -laktamaza o rozszerzonym spektrum substratowym (ang. extendedspectrum -lactamase); enzymy ESBL pojawiy si u bakterii Gram-ujemnych w odpowiedzi na wprowadzenie do lecznictwa w latach 80. oksyimino--laktamw

(cefuroksym i cefalosporyny III generacji). ESBL to enzymy zdolne do hydrolizy wszystkich penicylin, cefalosporyn (oprcz cefamycyn) i monobaktamw. Znaczco hydrolizuj oksyimino--laktamy (z szybkoci nie mniejsz ni 10% szybkoci hydrolizy benzylopenicyliny). Aktywno wikszoci tych enzymw hamowana jest in vitro przez kwas klawulanowy, sulbaktam i tazobaktam. Wedug podziau strukturalnego -laktamaz nale one do klas A i D. ESBL wystpuj gwnie jako nabyte, kodowane plazmidowo laktamazy. Nabyte ESBL, zidentyfikowane po raz pierwszy w 1983 r., s obecnie rdem powanych problemw klinicznych i epidemiologicznych na caym wiecie. Wytwarzane s przede wszystkim przez szpitalne szczepy paeczek rnych gatunkw z rodziny Enterobacteriaceae, cho w ostatnim okresie obserwuje sie je take coraz czciej w szczepach wywoujcych zakaenia pozaszpitalne, gwnie u E. coli, ale take u patogenw typowych dla tego typu zakae - Salmonella i Shigella. Identyfikowane s rwnie u niektrych paeczek niefermentujcych, zwaszcza P. aeruginosa i A. baumannii. Liczba scharakteryzowanych nabytych ESBL cigle ronie. Obecnie znanych jest ponad 200 rnych wariantw tych enzymw, ktre ze wzgldu na rnorodno strukturaln (pochodzenie ewolucyjne) zostay zaliczone do 11 rodzin.

ESBL z rodziny TEM - do tej rodziny naley wikszo znanych obecnie wariantw ESBL. ESBL z rodziny TEM pochodz od -laktamaz o szerokim spektrum substratowym TEM-1 i TEM-2. Jest to najbardziej zrnicowana pod wzgldem iloci rodzajw enzymw grupa ESBL w Polsce, niemniej jednak prawie w zupenym zaniku (poniej 1% wszystkich identyfikowanych ESBL).

ESBL z rodziny CTX-M - dominujca rodzina ESBL w Polsce (ponad 80% wszystkich identyfikowanych ESBL). Rodzina CTX-M wywodzi si od gatunkowo-specyficznych -laktamaz niepatogennych bakterii z rodzaju Kluyvera (rodzina Enterobacteriaceae). ESBL nalece do tej rodziny klasyfikuje si w obrbie piciu podgrup. W Polsce wystpuj

niemal wycznie enzymy z podgrupy CTX-M-1 i jest to przede wszystkim enzym CTX-M-3 oraz rzadziej - CTX-M-15. W cigu ostatniej dekady zaobserwowano gwatowne rozprzestrzenianie si szczepw wytwarzajcych -laktamazy z rodziny CTX-M i obecnie s one wykrywane na caym wiecie. Odnotowano wiele epidemii wywoanych przez szczepy wytwarzajce CTX-M, a wynika to m.in. z tego, e s one oporne na antybiotyki nie tylko nalece do spektrum substratowego ESBL, ale do rnych grup terapeutycznych, przez co stosunkowo atwo utrzymuj si w rodowisku szpitalnym. Epidemie klonalne mog dotyczy pojedynczych orodkw medycznych, ale coraz czciej opisywane s przypadki takich epidemii obejmujcych dany kraj. Ponadto, ostatnie badania donosz o pandemicznym charakterze niektrych szczepw E. coli wytwarzajcych CTXM-15, ktre wywoyway epidemie klonalne.

IR - oporno na inhibitory uwarunkowana mutacjami (ang. inhibitor resistance); nabyta cecha niektrych -laktamaz klasy A.

IRT - oporna na inhibitory -laktamaza z rodziny TEM (ang. inhibitor-resistant TEM -lactamase). IRT pojawiy si u bakterii Gram-ujemnych w odpowiedzi na wprowadzenie do lecznictwa inhibitorw -laktamaz.

CMT - -laktamaza z rodziny TEM zawierajca mutacje warunkujce aktywno ESBL i oporno na inhibitory (IR) (ang. complex-mutant lactamase).

MBL - metalo--laktamaza (ang. metallo--lactamase); enzymy te s odpowiedzi bakterii na wprowadzenie do lecznictwa kolejnej grupy -

laktamw, tzw. karbapenemw. MBL wykazuj aktywno wobec penicylin, cefalosporyn i karbapenemw, przez co ich spektrum substratowe naley okreli jako bardzo szerokie. Nabyte MBL wystpuj przede wszystkim u paeczek niefermentujcych, zwaszcza P. aeruginosa i

A. baumannii, ale take coraz czciej identyfikuje si je u paeczek rnych gatunkw z rodziny Enterobacteriaceae.

CHDL - -laktamaza klasy D zdolna do hydrolizy karbapenemw (ang. carbapenem-hydrolyzing class D -lactamase).

KPC - -laktamaza klasy A zdolna do hydrolizy karbapenemw (ang. Klebsiella pneumoniae carbapenemase). KPC s to -laktamazy okrelane mianem karbapenemaz, czyli enzymw zdolnych do hydrolizy karbapenemw, lekw ostatniej szansy w leczeniu zakae wywoanych przez paeczki Gram-ujemne. Karbapenemazy typu KPC po raz pierwszy zidentyfikowano w poowie lat 1990., a obecnie szczepy, ktre je wytwarzaj (najczciej K. pneumonae) intensywnie rozprzestrzeniaj si w USA i Izraelu. Pierwsze przypadki przeniesie lub niezalenych pojawie si tych szczepw odnotowano ju m. in. we Francji, Wielkiej Brytanii, Grecji, krajach skandynawskich. W Polsce stanowi one ogromny problem epidemiologiczny i terapeutyczny. Zagroenie zwizane z pojawieniem szczepu KPC+ wynika z faktu, e drobnoustroje te bardzo czsto s oporne na wszystkie dostpne antybiotyki -laktamowe, a gen kodujcy -laktamaz KPC najczciej zlokalizowany jest na transpozonie/ plazmidzie. Pimiennictwo: 1. Ambler, R. P., A. F. Coulson, J. M. Frere, J. M. Ghuysen, B. Joris, M. Forsman, R. C. Levesque, G. Tiraby, and S. G. Waley. 1991. A standard numbering scheme for the class A -lactamases. Biochem J 276 ( Pt 1): 269-70. 2. Bush, K., G. A. Jacoby, and A. A. Medeiros. 1995. A functional classification scheme for -lactamases and its correlation with molecular structure. Antimicrob Agents Chemother 39:1211-33. 3. Jacoby, G. A., and K. Bush. 2005. -Lactam Resistance in the 21st Century. Frontiers in Antimicrobials Resistance pod redakcj Alekshun , P. F. Mcdermott, S. B. Levy 53-65. D. GWhite, .M. N.

4. Livermore, D. M. 1995. -Lactamases in laboratory and clinical resistance. Clin Microbiol Rev 8:557-84. 5. Livermore, D. M., and J. D. Williams. 1996. -Lactams: Mode of Action and Mechanism of Bacterial Resistance. Antibiotics in Laboratory Medicine pod redakcj V. Lorian 4:502-578. 6. Gniadkowski, M. 2001. Evolution and epidemiology of extended-spectrum lactamases (ESBLs) and ESBL-producing microorganisms. Clin Microbiol Infect 7:597-608. 7. Gniadkowski, M. 2008. Evolution of extended-spectrum -lactamases by mutation. Clin Microbiol Infect 14 Suppl 1:11-32. 8. Medeiros, A. A. 1997. Evolution and dissemination of -lactamases accelerated by generations of -lactam antibiotics. Clin Infect Dis 24 Suppl 1:S19-45. 9. Poirel, L., J. D. Pitout, and P. Nordmann. 2007. Carbapenemases: molecular diversity and clinical consequences. Future Microbiol 2:501-12.

Opracowanie: Dr Anna Baraniak Zakad Mikrobiologii Molekularnej, Narodowy Instytut Lekw w Warszawie