LA PAROLE AUX EXPERTS DE LA FPI

Une collaboration rticulaire

Programme de formation continue proposant une srie darticles signs par des spcialistes du Canada connus pour leur expertise sur les maladies fibrosantes.

Pneumologue et professeur titulaire de mdecine lUniversit McMaster, le Dr Gerard Cox prside la Socit canadienne de thoracologie et dirige la Division de pneumologie et les services cliniques de lInstitut Firestone de sant respiratoire lHpital St. Joseph, Hamilton (FIRH-SJHH). son intrt gnral pour la pneumologie se greffe un intrt particulier pour les maladies pulmonaires interstitielles comme la fibrose pulmonaire et la sarcodose. Il dirige avec le Dr Martin Kolb une clinique spcialise au FIRHSJHH o sont suivis des patients atteints de ces troubles peu frquents. En recherche, le Dr Cox sintresse aux mcanismes de ces maladies de mme quaux stratgies diagnostiques et thrapeutiques innovantes fondes sur une meilleure comprhension du dveloppement des maladies respiratoires.

Fibrose pulmonaire idiopathique : optimisation du diagnostic et prise de dcisions multidisciplinaire

par Gerard Cox, MD, MB, FRCPCI, FRCPC Objectifs dapprentissage : 1. Reconnatre la ncessit dun diagnostic prcoce 2. Expliquer lalgorithme actuellement utilis pour le diagnostic de la FPI 3. Faire valoir limportance dune approche diagnostique multidisciplinaire
La fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) qui dtriore progressivement la fonction pulmonaire cause de la fibrose et de linflammation quelle entrane est associe une mdiane de survie de seulement 2 5 ans aprs le diagnostic1. On doit la diagnostiquer tt afin den optimiser la prise en charge, soit en la traitant cliniquement, soit en valuant sans dlai la possibilit dune transplantation pulmonaire. Un diagnostic de FPI repose sur des critres bien tablis. Si toutefois le tableau clinique est ambigu, une approche multidisciplinaire permet de poser efficacement le diagnostic appropri2 . Il sera question dans le prsent article du diagnostic et des outils permettant de diffrencier la FPI des autres maladies pulmonaires interstitielles (MPI). La matire a t aborde lors de lactivit de formation collective agre (section 1) organise conjointement avec la Socit canadienne de thoracologie lors de la Confrence canadienne sur la sant respiratoire tenue Qubec en avril 2013.

Prochains numros :
Fibrose pulmonaire idiopathique : comprendre lvolution naturelle et lpidmiologie de cette maladie mortelle par la Dre Charlene D.

Fell, BSc, MD, FRCP

Un diagnostic prcoce de FPI prolonge la survie Dtiologie inconnue, la FPI est une maladie dbilitante, chronique et mortelle. Caractrise par le dpt de matrice extracellulaire qui dforme larchitecture des poumons et de linterstitium, elle saccompagne dune inflammation tnue3. Les symptmes apparaissent graduellement, aprs une priode asymptomatique de plusieurs mois ou annes. Lorsque la maladie devient symptomatique, elle progresse souvent trs rapidement, linsuffisance respiratoire causant la mort en 2 5 ans1. Lapparition rapide des symptmes restreint les possibilits dintervention clinique, mais un diagnostic exact et prcoce peut sauver la vie du patient. En 2011, lAmerican Thoracic Society a propos une srie complte de recommandations factuelles pour ou contre certaines stratgies de traitement4. Au nombre des options cliniques figurent le soulagement du reflux acide et loxygnothrapie long terme. La pirfnidone est le seul produit pharmaceutique homologu au Canada pour le traitement de la FPI lgre modre chez ladulte. Lvaluation de la possibilit dune transplantation pulmonaire au moment opportun peut prolonger significativement la vie du patient. Dans le numro qui sera publi lautomne, le Dr Charles K.N. Chan, MD, FRCPC, FCCP, FACP, professeur titulaire et vice-prsident de la facult de mdecine lUniversit de Toronto, passera en revue la prise en charge de la FPI et discutera des rcentes donnes cliniques, de la pharmacothrapie et des lacunes de lactuel guide de pratique de lATS/ERS. La FPI est difficile reconnatre Dapparition graduelle, la FPI ne se caractrise souvent au dpart que par une dyspne deffort et une toux sche. Viennent ensuite les rles crpitants aux deux bases linspiration, la fatigue, la cyanose et lhippocratisme digital5. Ses symptmes tant semblables ceux dautres maladies courantes comme lasthme, la MPOC et linsuffisance cardiaque congestive, la FPI est difficile reconnatre dans la pratique clinique6. On doit la suspecter chez tout adulte de >40 ans qui prsente une dyspne et une toux sche inexpliques. Lorsque la FPI est avance, elle peut entraner une hypertension pulmonaire et une insuffisance cardiaque congestive7. Causes, pidmiologie et volution naturelle Malgr des recherches approfondies, on ignore toujours la cause de la FPI, mais une interaction de facteurs gntiques et environnementaux a t incrimine. Des mutations et des polymorphismes gniques ont t objectivs la fois dans les formes familiales et sporadiques de FPI. Au nombre des facteurs environnementaux figurent le tabagisme, les infections virales chroniques et le reflux gastro-sophagien4. Lpidmiologie de la FPI au Canada nest pas documente, mais on estime la prvalence 4800-14 900 cas et lincidence annuelle, 2300-5600 cas8,9,10.

Comment les ECR rcents ont jet un clairage nouveau sur le traitement mdicamenteux de la FPI ou la recherche clinique en montagnes russes! par le

Dr Charles K.N. Chan, MD, FRCPC, FCCP, FACP

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Anna Liachenko, MSc 514-435-7860 anna@z-zinc.com

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TABLEAU 1. Critres TDM HR de la PIU

PIU certaine (les 4 caractristiques)
n

PIU possible (les 3 caractristiques)

n

Signes incompatibles avec tableau de PIU (n'importe lequel de ces 7 signes )

n

Prdominance sous-pleurale et basale Rticulations Rayons de miel avec ou sans bronchectasie de traction Absence de signes incompatibles avec tableau de PIU (voir la 3e colonne)

Prdominance sous-pleurale basale Rticulations Absence de signes incompatibles avec tableau de PIU (voir la 3e colonne)

Prdominance aux sommets ou la partie moyenne des poumons Prdominance pri-bronchovasculaire Opacits en verre dpoli plus tendues que les rticulations Micronodules profus (bilatraux, prdominant dans les lobes suprieurs) Kystes discrets (multiples, bilatraux, loin des zones de rayons de miel) Attnuation diffuse en mosaque/trappage arique (bilatral, dans 3 lobes ou plus) Consolidation segmentaire ou lobaire

Am J Respir Crit Care Med 2011; 183:788-824.

Lvolution naturelle de la FPI est imprvisible4,6. Parfois, ltat du patient se dtriore rapidement et les symptmes sont svres (progresseurs rapides, FPI instable) ou, au contraire, les symptmes demeurent lgers pendant de nombreuses annes (progresseurs lents, FPI stable). Le plus

Maladies pulmonaires interstitielles

Lies une exposition : n professionnelle n environnementale n non professionnelle n mdicamenteuse MPI idiopathique Connectivite : n Sclrodermie n Polyarthrite rhumatode n Sjgren Sarcodose Autre : n Vascularite/hmorragie alvolaire diffuse n Histiocytose langerhansienne n Pneumonie osinophiles n Neuro bromatose n LAM

Fibrose pulmonaire idiopathique MPI desquamative MPI non spci que Bronchiolite respiratoire avec MPI

qui diffrent considrablement quant aux causes, la prvention, au traitement et au pronostic. La fibrose pulmonaire est le dernier stade de nombreuses MPI, quelles soient dtiologie connue ou idiopathiques. La FPI est une MPI idiopathique12. La Figure 1 illustre les divers types de MPI. Le diagnostic diffrentiel de la FPI suppose que lon doit dabord exclure toutes les causes connues de fibrose pulmonaire, notamment une exposition professionnelle ou environnementale (p. ex. radiation; amiante; poussires de pierre polie, de mtal et de silice) et une toxicit mdicamenteuse (p. ex. nitrofurantone, amiodarone, blomycine, cyclophosphamide ou mthotrexate)1. Linterrogatoire quant aux facteurs de risque et aux expositions respiratoires (passs et actuels) doit tre exhautif : travail, mdicaments, traitements, loisirs et voyages12. Malheureusement, comme de nombreux patients ne se souviennent pas du moment ni de lampleur de leur exposition, il est impossible de dterminer si cette exposition tait suffisante pour causer une fibrose pulmonaire. Les antcdents familiaux sont particulirement importants dans ce contexte, les traits hrditaires tant monnaie courante chez les patients atteints dune MPI12.
Algorithme diagnostique

MPI organise cryptognique MPI lymphocytaire

FPI suspecte

Cause connue de MPI? (connectivite, mdicaments, expositions, etc.)

OUI

NON
TDM HR thoracique

Pas une PIU

FIGURE 1. Classification des MPI. Pour le diagnostic de la FPI, les causes connues de

Compatible avec une PIU Incompatible avec une PIU Biopsie pulmonaire chirurgicale

MPI doivent tre exclues. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165:277-304.

souvent, on observe une progression graduelle ou des priodes de stabilit relative entrecoupes dpisodes soudains de dtrioration rapide, souvent causs par une exacerbation aigu ou une infection. Plus de 50 % des patients hospitaliss pour une dtrioration rapide meurent lhpital6,11. Pour une discussion approfondie sur lpidmiologie et lvolution naturelle de la FPI, soyez lafft du prochain article sign par la re D Charlene D. Fell, BSc, MD, FRCP, professeure agrge de mdecine lUniversit de Calgary et prsidente du groupe dintrt sur la fibrose pulmonaire de la Socit canadienne de thoracologie. Diagnostic diffrentiel des MPI La FPI est une MPI12, et lune des tapes cls du diagnostic est de la diffrencier des quelque 150 autres MPI, groupe htrogne de maladies

PIU

PIU PIU possible/PIU probable Fibrose inclassable

Discussion multidisciplinaire

FPI

FPI/Pas une FPI

Pas une FPI

FIGURE 2. Algorithme diagnostique de la FPI. FPI = fibrose pulmonaire idiopathique;

MPI = maladie pulmonaire interstitielle; TDM HR = tomodensitomtrie haute rsolution; PIU = pneumopathie interstitielle usuelle. Am J Respir Crit Care Med 2011; 183:788-824.

Biopsie pulmonaire pour le diagnostic d'une MPI : la taille importe (grossissement 1x)
TBBx VATS Bx

FIGURE 3. Clichs de tomodensitomtrie haute rsolution (TDM HR) montrant

une PIU et une PIU possible. (A) PIU avec aspect en rayons de miel tendu : les images montrent des opacits rticulaires prdominance basale et priphrique avec de multiples plages en rayons de miel (flches). (B) PIU possible : les images montrent des opacits rticulaires prdominance basale et priphrique et une quantit modre dopacits en verre dpoli, sans aspect en rayons de miel. Am J Respir Crit Care Med 2011; 183:788-824.
FIGURE 4. Comparaison de fragments prlevs au moyen dune biopsie

Le diagnostic diffrentiel (Figure 1) doit tenir compte galement dautres possibilits : connectivites (polyarthrite rhumatode et sclrodermie/sclrose systmique), sarcodose, pneumopathie dhypersensibilit chronique et quelques maladies rares telles que lhistiocytose langerhansienne, la vascularite et la pneumonie osinophiles. La prsence dune cause connue de MPI exclut demble un diagnostic de FPI (Figure 2). Diagnostic de la FPI Si lon suspecte une FPI aprs avoir interrog le patient et exclu les causes connues de MPI, on le confirmera par des tests de fonction pulmonaire et une tomodensitomtrie haute rsolution (TDM HR)7. Sur le plan fonctionnel, la FPI se caractrise par un trouble ventilatoire restrictif et une diminution des changes gazeux. La TDM HR permet dobjectiver les 4 caractristiques spcifiques dune pneumopathie interstitielle usuelle (PIU) (Figure 3) : prdominance basale et souspleurale, opacits rticulaires, aspect en nid dabeilles avec ou sans bronchectasies et absence de caractristiques incompatibles avec une PIU (Tableau 1). En prsence de ces 4 caractristiques ainsi que dun tableau clinique et de tests de fonction pulmonaire vocateurs dune MPI, le diagnostic est confirm et aucun autre examen nest requis7. Des difficults surgissent lorsque les clichs de TDM HR ne sont pas typiques dune FPI ou que les antcdents du patient sont incompatibles avec une FPI. Un regard approfondi sur les antcdents professionnels et une srologie simposent alors. La sensibilit de la TDM HR tant significativement plus faible que sa valeur prdictive positive, labsence de clichs TDM HR rvlateurs nexclut pas un diagnostic de FPI. En labsence de signes vidents de FPI la TDM HR, on doit envisager la possibilit dune connectivite ou dune maladie vasculaire du collagne silencieuses13. Exception faite du lupus rythmateux dissmin (LED), toutes les connectivites peuvent simuler une MPI idiopathique chronique et peuvent mme navoir aucune manifestation extra-pulmonaire13. La prsence dune connectivite doit tre value
TABLEAU 2. Marqueurs srologiques
n

pulmonaire transbronchique (TBBx) et dune biopsie par thoracoscopie vidoassiste (VATS Bx).

laide de tests immunologiques. Par le pass, les tests de dtection dautoanticorps ciblaient le facteur rhumatode, mais ils peuvent maintenant mesurer un certain nombre de paramtres srologiques (Tableau 2). Un diagnostic de connectivite est associ un pronostic de loin plus favorable quun diagnostic de FPI. Cela dit et cest l un problme auquel il ny a toujours pas de solution , nous ne savons pas quoi faire (diagnostic et traitement) en prsence dune srologie positive et en labsence de symptmes de connectivite. Une biopsie pulmonaire, soit transbronchique (TBBx), soit par thoracotomie ciel ouvert ou thoracoscopie vido-assiste (VATS Bx), est recommande si les conditions suivantes sont runies : symptmes de FPI; aucune cause connue de MPI; rsultats des tests de fonction pulmonaire vocateurs dune FPI; absence de marqueurs srologiques de connectivite; et rsultats ambigus de la TDM HR. Dans la FPI, lvaluation microscopique dun fragment biopsique objective des foyers fibroblastiques et une morphologie caractristique de la PIU. La TBBx a des limites en raison de la taille du fragment. La Figure 4 compare des fragments issus dune TBBx et dune VATS Bx. Du fait quil ne mesure que 2 mm, lchantillon prlev par TBBx est trs difficile interprter. Mme si plusieurs chantillons sont prlevs, les erreurs dchantillonnage sont possibles7. De plus, la FPI nest pas uniforme dans tous les lobes pulmonaires, des zones denses de fibrose sous-pleurale tant entrecoupes de zones de tissu pulmonaire plus normal. Un chantillon prlev par TBBx peut donc contenir du tissu pulmonaire normal, mme en prsence de fibrose pulmonaire7. Globalement, la TBBx est habituellement plus utile pour reprer les autres causes de MPI (maladie granulomateuse, lymphagite carcinomateuse, granulome osinophiles) que pour confirmer un diagnostic de FPI. La Figure 5 montre laspect microscopique dun fragment biopsique de tissu pulmonaire objectivant une PIU. On doit soupeser minutieusement les risques (accrus en prsence dhypoxie et de rduction trs marque de la capacit vitale) et les avantages de la biopsie chirurgicale, la morbimortalit tant importante4. La VATS Bx est assurment plus exacte que la TBBx, mais elle est associe un risque accru derreur dchantillonnage et de rsultats ambigus en raison du manque duniformit de lexpression clinique de la FPI. Prise de dcisions multidisciplinaire Reposant sur des critres bien dfinis, le diagnostic de la FPI peut tre simple et facile chez certains patients. Lalgorithme dcrit dans le prsent numro (Figure 2) permet une prise de dcisions progressive. chaque tape, cependant, les rsultats peuvent tre ambigus ou contradictoires. Un diagnostic exact de FPI est souvent difficile poser. Toutes les tudes font ressortir une plus grande exactitude diagnostique lorsquil y a discussion entre un pneumologue, un radiologiste et un pathologiste ayant de lexprience avec les MPI4,14,15. Ces discussions multidisciplinaires ne requirent pas de cadre formel particulier pour tre efficaces, mais elles doivent cibler ce que lon sait et ce que lon ne sait pas du patient. Le risque derreur dchantillonnage et la justesse de la technique de TDM HR doivent aussi tre pris en compte.

ANCA FR, Ac anti-CCP Ac antinuclaires Ac anti-SSA, anti-SSB Ac anti-JO-1, CPK, aldolase Ac anti-RNP Ac anti-SCl-70

Granulomatose avec polyangite (Wegener) PR Sclrodermie systmique, LED, connectivite non diffrencie Sjgren Myosite, syndrome des antisynthtases Connectivite mixte Sclrodermie systmique

Une connectivite peut tre prsente sans qu'il y ait de manifestations extra-pulmonaires.

TABLEAU 3. Combinaison de la TDM HR et de la biopsie pulmonaire chirurgicale pour le diagnostic d'une FPI (ncessitant une discussion multidisciplinaire)
Structure la TDM HR Structure la biopsie pulmonaire chirurgicale (si ralise) PIU PIU probable PIU possible Fibrose inclassable Pas une PIU PIU possible PIU PIU probable PIU possible Fibrose inclassable Pas une PIU Incompatible avec une PIU PIU PIU probable PIU possible Fibrose inclassable Pas une PIU Diagnostic de FPI

PIU

Oui

Non Oui Probable Non Possible Non

au fil du temps sont alors trs rvlatrices, car la maladie se comportera probablement comme une FPI, mais le pronostic sera meilleur quen temps normal. Flaherty KR et al.14 ont explor la concordance entre lopinion de mdecins universitaires et celle de mdecins communautaires quant au diagnostic de maladies pulmonaires parenchymateuses diffuses. Les mdecins communautaires taient plus susceptibles de diagnostiquer une FPI et dtre en dsaccord avec leurs pairs quant au diagnostic. Les mdecins qui voyaient trs peu de cas de MPI taient plus susceptibles de diagnostiquer une FPI tort. Parmi les mdecins universitaires, par contre, les diagnostics concidaient davantage. Les interactions entre les cliniciens, les radiologistes et les pathologistes amlioraient la concordance entre observateurs, quils aient exerc en milieu communautaire ou universitaire. Conclusion? Les chercheurs recommandent si possible de diriger les patients vers des centres ayant lhabitude des atteintes pulmonaires parenchymateuses diffuses afin que le diagnostic soit lucid et que des options de traitement soient proposes. Conclusions La FPI se caractrise par une progression partir du diagnostic. La fentre o lon peut intervenir pour mettre le traitement en route et ralentir la progression de la maladie est troite. Les patients ont tout intrt recevoir un diagnostic exact et prcoce, car la prise en charge sen trouve alors facilite. Un algorithme diagnostique simple a t labor. Parfois, les rsultats sont clairs et le diagnostic est vident. Dans dautres cas, les antcdents du patient et les rsultats des examens sont ambigus ou contradictoires, ce qui complique les choses. Les discussions multidisciplinaires o interviennent le pneumologue, le radiologiste et le pathologiste ayant de lexprience en pneumologie constituent une norme pour le diagnostic de la FPI. En cas de doute, pour autant que ce soit possible, les patients doivent tre dirigs vers des cliniques spcialises en FPI et en MPI.
RFRENCES : 1. American Thoracic Society/European Respiratory Society International Multidisciplinary Consensus Classification of the Idiopathic Interstitial Pneumonias. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165:277-304. 2. Sharma S. Diagnosing idiopathic pulmonary fibrosis. To biopsy or not to biopsy. Curr Opin Pulm Med 2012; 18(5):528-529. 3. Wuyts WA, Thomeer M, Demedts MG. Newer modes of treating Interstitial Lung Disease. Curr Opin Pulm Med 2011; 17(5):332336. 4. Raghu G, Collard HR, Fernando, et al. An official ATS/ERS/JRS/ALAT statement: idiopathic pulmonary fibrosis: evidence-based guidelines for diagnosis and management. Am J Respir Crit Care Med 2011; 183:788824. 5. Ley B, Collard HR, Talmadge E et al. Clinical course and prediction of survival in Idiopathic Pulmonary Fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2011; 183(4):431-440. 6. Kim DS, Collard HR, King TE. Classification and natural history of the idiopathic interstitial pneumonias. Proc Am Thorac Soc 2006; 3:285-292.

Am J Respir Crit Care Med 2011; 183:788-824.

FIGURE 5. Fragments prlevs par biopsie pulmonaire chirurgicale montrant

7. Olson AL, Swigris JJ. Idiopathic Pulmonary Fibrosis: diagnosis and epidemiology. Clin Chest Med 2012; 33:41-50. 8. Fell, CD. FIbrose pulmonaire idiopathique : comprendre lvolution naturelle et lpidmiologie de cette maladie mortelle. La parole aux experts de la FPI : une collaboration rticulaire. 9. Raghu G,Weycker D, Edelsberg J, Bradford WZ, Oster G. Incidence and prevalence of idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2006; 174(7):810-816. 10. Statistique Canada. 2012. Profil du recensement. Recensement de 2011. No 98-316-XWF au catalogue. Ottawa. Publi le 24 octobre 2012. http://www12. statcan.gc.ca/census-recensement/2011/dp-pd/prof/index.cfm?Lang=F (consult le 20 novembre 2012) 11. Song JW, Hong SB, Lim SM, Koh Y and Kim DS. Acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis: incidence, risk factors and outcome. Eur Respir J 2011; 37(2):356-363. 12. Behr J. Approach to the diagnosis of Interstitial Lung Disease. Clin Chest Med 2012; 33:1-10. 13. Tzelepis GE, Toya SP, Moutsopoulos HM. Occult connective tissue diseases mimicking idiopathic interstitial pneumonias. Eur Respir J 2008; 31(1):11-20. 14. Flaherty KR, Andrei AC, King TE Jr et al. Idiopathic interstitial pneumonia: do community and academic physicians agree on diagnosis? Am J Respir Crit Care Med 2007; 175(10):1054-1060. 15. Flaherty KR, King TE Jr, Raghu G et al. Idiopathic interstitial pneumonia: what is the effect of multidisciplinary approach to diagnosis? Am J Respir Crit Care Med 2004; 170:904-910.

une PIU. (A) Microscopie balayage objectivant une volution irrgulire avec des zones en rayons de miel (flche large), quelques zones de tissu pulmonaire intact (flche troite) et des zones de fibrose progressant dans le poumon partir des rgions sous-pleurales. (B) Foyer fibroblastique (astrisque) adjacent aux zones de fibrose plus chronique (flche large), que lon reconnat sa forme convexe et sa composition de tissu fibroblastique dmateux, qui tmoigne dune lsion pulmonaire rcente. Am J Respir Crit Care Med 2011; 183:788-824.

Les discussions multidisciplinaires sont particulirement utiles en cas de donnes cliniques insuffisantes ou contradictoires, par exemple des donnes radiologiques ambigus, une biopsie non diagnostique ou une importante disparit entre les donnes cliniques, radiologiques et pathologiques (Tableau 3). Dautres facteurs compliquent le diagnostic : donnes radiologiques ou histologiques fausses par un traitement antrieur, donnes histologiques diffrentes dun lobe lautre, ou coexistence de multiples aspects histologiques, p. ex. PIU dans un lobe et pneumonie osinophiles dans un autre. Dans le cas, trs frquent, o les clichs de TDM HR ne sont pas compatibles avec une PIU, mais o les fragments prlevs par biopsie pulmonaire font pencher le diagnostic en faveur dune PIU, une discussion simpose. Les donnes cliniques et radiologiques recueillies