PATRONES DE HERENCIA MONOGNICA O MENDELIANA

REPBLICA BOLIVARIANA DE VENEZUELA UNIVERSIDAD DEL ZULIA FACULTAD DE MEDICINA UNIDAD DE GENTICA MDICA CTEDRA DE GENTICA DEPARTAMENTO DE PEDIATRA

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INTRODUCCIN Los rasgos monognicos (determinados por un solo gen) son a menudo llamados mendelianos debido, como las caractersticas de las semillas cultivadas por Gregor Mendel, a que a determinada constitucin gentica de los progenitores habr proporciones fijas entre los descendientes. Los fenotipos monognicos han sido recopilados en Mendelian Inheritance in Man por el Dr. Victor McKusick y han sido indispensables para el mdico genetista por dcadas. La versin en internet (OMIM: Online Mendelian Inheritance in Man) es actualizada continuamente. Este catlogo enlista ms de 5.000 genes que producen enfermedades hereditarias clnicamente importantes.

Leyes de Mendel Las Leyes de Mendel son un conjunto de reglas bsicas sobre la transmisin de las caractersticas hereditarias de los progenitores a sus hijos. Estas reglas bsicas de herencia constituyen el fundamento de la gentica monognica o mendeliana. Las leyes se derivan del trabajo realizado por Gregor Mendel publicado en los aos 1865 y 1866 siendo fue ignorado por largo tiempo hasta su redescubrimiento en 1900. Mendel fue el primero en formular con total precisin una nueva teora de la herencia, expresada en lo que luego se llamara "Leyes de Mendel", que se enfrentaba a la poca rigurosa teora de la

Francisco lvarez-Nava. Unidad de Gentica Mdica. Universidad del Zulia

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herencia por mezcla de sangre. Esta teora aport a los estudios biolgicos las nociones bsicas de la gentica moderna.

Las leyes de la herencia fueron derivadas de las investigaciones sobre cruces entre plantas de guisante de la especie Pisum sativum realizadas por Mendel, un monje agustino austriaco, en el siglo XIX. Entre los aos 1856 y 1863, Mendel cultiv y prob cerca de 28.000 plantas. Sus experimentos le llevaron a concebir dos generalizaciones que despus seran conocidas como Leyes de Mendel de la herencia o herencia mendeliana. Las conclusiones se encuentran descritas en su artculo publicado en 1866 titulado Experimentos sobre Hibridacin de Plantas (cuya versin original en alemn se denomina Versuche ber Plflanzenhybriden) y el cual fue presentado en la Sociedad de Historia Natural de Brno en 1865.

Se puede considerar que las leyes de Mendel reflejan el comportamiento cromosmico durante la meiosis: la primera ley responde a la migracin aleatoria de los cromosomas homlogos a polos opuestos durante la anafase I de la meiosis (tanto los alelos como los cromosomas homlogos segregan de manera equitativa o 1:1 en los gametos) y la segunda ley, al alineamiento aleatorio de cada par de cromosomas homlogos durante la metafase I de la meiosis (por lo que genes distintos y pares diferentes de cromosomas homlogos segregan independientemente).

Mendel llev a cabo la misma serie de cruzamientos en todos sus experimentos. Cruz dos variedades o lneas puras diferentes respecto de uno o ms caracteres. Como resultado obtena la primera generacin filial (F1), en la cual observ la uniformidad de las caractersticas fsicas o fenotpicas de los hbridos (estrictamente la 1era ley de Mendel). Posteriormente, la autofecundacin de los hbridos de F1 dio lugar a la segunda generacin filial (F2), y as sucesivamente.

Las dos leyes de Mendel para explicar la transmisin de caracteres hereditarios (en verdad existen tres leyes de Mendel pero la primera o de la uniformidad no se aplica para describir la transmisin de los caracteres hereditarios) explican y predicen cmo van a ser los caracteres fsicos o caractersticas clnicas o fenotpicas de un nuevo individuo. Estas son la Ley de la Segregacin de Caracteres Independientes (2 ley, si no se tiene en cuenta la ley de
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uniformidad, es descrita como 1 Ley) y la Ley de la Herencia Independiente de Caracteres (3 ley, que, para nuestro fines es descrita como 2 Ley).

1era Ley de Mendel de la Transmisin de las Caractersticas Hereditarias: Ley de la segregacin Conocida tambin como la ley de la segregacin equitativa o disyuncin de los alelos. Esta ley establece que los organismos que se reproducen sexualmente poseen genes que ocurren en pares y que solamente uno de estos dos genes es transmitido a su descendiente ya que durante la formacin de los gametos cada alelo de un par se separa del otro miembro para determinar la constitucin gentica del gameto. Es muy habitual representar las posibilidades de hibridacin mediante un cuadro de Punnett.

Mendel obtuvo esta ley al cruzar diferentes variedades de individuos heterocigotos (diploides con dos variantes allicas del mismo gen: Aa), y pudo observar en sus experimentos que obtena muchos guisantes con caractersticas de piel amarilla y otros (menos) con caractersticas de piel verde, comprobando que la proporcin era de 3:4 de color amarilla y 1:4 de color verde (3:1).

Segn la interpretacin actual, los dos alelos, que codifican para cada caracterstica, son segregados durante la produccin de gametos mediante una divisin celular meitica. Esto significa que cada gameto va a contener un solo alelo para cada gen. Lo cual permite que los alelos materno y paterno se combinen en el descendiente, asegurando la variacin. Para cada caracterstica, un organismo hereda dos alelos, uno por cada progenitor. Esto significa que en las clulas somticas, un alelo proviene de la madre y otro del padre. stos pueden ser homocigotos (AA o aa) o heterocigotos (Aa).

2 Ley de Mendel: Ley de la Segregacin Independiente Esta ley establece que genes situados en diferentes loci son transmitidos independientemente. Mendel concluy que diferentes rasgos son heredados independientemente unos de otros, no existe relacin entre ellos, por tanto el patrn de herencia de un rasgo no afectar al patrn de herencia de otro. Slo se cumple en aquellos genes que no estn ligados (sino que estn situados en

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diferentes cromosomas) o que estn en regiones muy separadas del mismo cromosoma. Es decir, siguen las proporciones 9:3:3:1.

Mendel demostr que los efectos de un alelo pueden enmascarar los efectos del otro. El realiz cruces de plantas altas (HH) con plantas pequeas (hh) cuya nico resultado fueron plantas altas a pesar que todos los individuos eran heterocigotos Hh. Esto refleja el hecho que el alelo H es dominante, mientras que el alelo h es recesivo (el trmino recesivo proviene de la raz latina que significa oculto). Esto describe la conducta de los alelos recesivos en heterocigotos siempre estar oculta. Mientras un alelo dominante ejerce su efecto tanto en individuos homocigotos (HH) o heterocigotos (Hh), la presencia de alelos recesivos es detectada solamente cuando ocurre en forma homocigota (hh). TIPS PARA RECORDAR Las Leyes de Mendel explican y predicen cmo van a ser las caractersticas clnicas (Leyes de la Transmisin de Caracteres Hereditarios) de un nuevo individuo.

Estas reflejan el comportamiento cromosmico durante la ovognesis o espermatogenesis (meiosis).

La Ley de la Segregacin de Caracteres Independientes explica que los genes se encuentran en pares (materno y paterno) y que solamente uno de estos dos genes es transmitido a su descendiente. Esta ley responde a la migracin aleatoria de los cromosomas homlogos a polos opuestos durante la anafase I de la meiosis (tanto los alelos como los cromosomas homlogos segregan de manera equitativa o 1:1 en los gametos)

La Ley de la Herencia Independiente de Caracteres establece que genes situados en diferentes loci son transmitidos independientemente debido al alineamiento aleatorio de cada par de cromosomas homlogos durante la metafase I de la meiosis (por lo que genes distintos y pares diferentes de cromosomas homlogos segregan independientemente).

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PATRONES DE HERENCIA MENDELIANA Mendel describi dos tipos de "factores" (genes) de acuerdo a su expresin fenotpica en la descendencia, los que se expresan de una manera dominante y los que se expresan de una manera recesiva. Sin embargo, existe otro factor a tener en cuenta en la especie humana y es el hecho de que los individuos de sexo femenino tienen dos cromosomas X (46,XX) mientras los masculinos tienen un cromosoma X y uno Y (46,XY), con lo cual quedan conformados cuatro modos o "patrones" segn los cuales se puede trasmitir una mutacin simple: Gen que se expresa en forma dominante ubicado en un autosoma (herencia autosmica dominante). Gen que se expresa en forma recesiva ubicado en un autosoma (herencia autosmica recesiva). Gen que se expresa en forma dominante situado en el cromosoma X (herencia dominante ligada al cromosoma X). Gen que se expresa en forma recesiva situado en el cromosoma X (herencia recesiva ligada al cromosoma X).

Rasgos con Herencia Dominante Cuando el gen productor de una determinada caracterstica (o enfermedad) se expresa an estando en una sola dosis se denomina dominante y los linajes donde se segrega muestran un rbol genealgico en que, como regla, hay varios individuos que lo expresan y los afectados tienen un progenitor igualmente afectado. No obstante, hay diferencias de acuerdo a s el gen est ubicado en un autosoma o en el cromosoma X.

Herencia Autosmica Dominante se cumplen los siguientes hechos: Una persona slo necesita tener un alelo anormal de un gen para presentar un defecto de tipo autosmico dominante. Varios individuos afectados.
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Los individuos afectados son siempre descendientes de un progenitor portador afectado del mismo carcter (excepto en el caso de aparicin por nueva mutacin). El carcter aparece en cada una de las generaciones (no salta generaciones, salvo en el caso de disminuya su penetrancia). Se afectan por igual hombres y mujeres. En la descendencia aparecern tantos individuos afectados como no afectados. Los hijos no afectados (sanos) de un padre o una madre afectada tienen hijos y nietos sanos (no afectados). Hay hombres afectados hijos de hombres afectados (lo cual excluye la posibilidad de que el gen causante de la afeccin est ubicado en el cromosoma X, que en los varones procede de la madre). El patrn de transmisin ofrece un aspecto vertical. La mitad de los descendientes del matrimonio entre un afectado (heterocigoto) y un normal estarn afectados. El riesgo de presentacin entre los hijos de una persona afectada es del 50%.

Comentarios: La mayor parte de las veces se ignora la posible existencia de individuos homocigotos para un carcter dominante. Algunas observaciones sugieren que estos individuos estaran afectados de manera ms temprana y ms severa o que la enfermedad progresara ms rpidamente. La penetrancia y expresividad del carcter son factores importantes. Si la enfermedad no es compatible con la reproduccin, su frecuencia sera igual a la de aparicin por mutacin (tasa de mutacin). El carcter puede aparecer por una mutacin, y luego transmitirse, si los defectos provocados son graves, se eliminar rpidamente.

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En la Herencia Dominante Ligada al Cromosoma X, aunque el gen se exprese en forma dominante, s est ubicado en el cromosoma X, el rbol genealgico suele mostrar algunas diferencias con respecto al de la herencia autosmica dominante: Aunque los afectados usualmente son hijos de afectados y la mitad de la descendencia presenta la afeccin, no podemos identificar varones que hayan heredado la afeccin de su padre, o sea, no hay trasmisin varn a varn, puesto que los padres dan a sus hijos el cromosoma Y. Igualmente llama la atencin que hay un predominio de mujeres afectadas pues mientras estas pueden heredar el gen de su madre o de su padre, los varones slo lo adquieren de su madre.

Una mujer afectada tendr el 50% de su descendencia afectada, mientras que el hombre tendr 100% de hijas afectadas y ningn hijo afectado.

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En la Herencia Dominante Ligada al Cromosoma X se cumplen los siguientes hechos: Los varones afectados transmiten el carcter a todas sus hijas, pero no a sus hijos (no se produce transmisin varn-varn). Las mujeres heterocigticas afectadas transmiten el rasgo a la mitad de sus descendientes, con independencia del sexo de stos. Las mujeres homocigticas afectadas transmiten el rasgo a todos sus descendientes. El doble de mujeres que de hombres afectados presentarn la enfermedad a menos que sta sea letal en varones (solamente se vern mujeres afectadas).

Los trastornos dominantes ligados al cromosoma X, que son muy raros, suelen afectar a los varones con ms gravedad que a las mujeres. Sin embargo, las portadoras de slo un alelo anormal estn afectadas. Por ejemplo, en la incontinencia pigmentaria, el gen ligado al cromosoma X es letal (significa que el individuo muere antes que haya la oportunidad de procrear) en varones y produce un patrn peculiar abigarrado de pigmentacin melnica y otras anomalas en dientes, ojos y SNC en mujeres. En la diabetes inspida nefrognica, las mujeres presentan slo grados leves de polidipsia y poliuria.

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La herencia dominante ligada al cromosoma X es difcil de diferenciar de la herencia autosmica dominante sin el uso del anlisis molecular. Son necesarios rboles genealgicos muy amplios, que prestan atencin especial a los descendientes de los varones afectados, ya que la transmisin varn-varn descarta la herencia ligada al cromosoma X (los varones pasan sus cromosomas Y a sus hijos varones).

Rasgos con Herencia Recesiva Cuando el gen causante de la afeccin se expresa de una manera recesiva, por regla general, el nmero de afectados es mucho menor y suele limitarse a la descendencia de una pareja, pero es ms evidente la diferencia en la trasmisin segn la mutacin est situada en un autosoma o en el cromosoma X.

En la Herencia Autosmica Recesiva llama la atencin la aparicin de un individuo afectado fruto de dos familias sin antecedentes. Esto ocurre pues ambos padres de este individuo son heterocigticos para la mutacin, la cual, por ser recesiva, no se expresa ya que existe un alelo dominante normal, pero, como estudiamos en las leyes de Mendel, existe un 25% en cada embarazo, de que ambos padres trasmitan el alelo mutado, independientemente del sexo del nuevo individuo. Por aparecer usualmente en la descendencia de un matrimonio, se dice que su patrn es horizontal. Otro aspecto a sealar es que cuando existe consanguinidad (es decir, la unin entre miembros de la misma familia), aumenta la probabilidad de aparicin de este tipo de afecciones, debido a que ambos padres comparten una parte de su genoma proporcional al grado de parentesco entre ellos. Las personas con parentesco tienen ms probabilidades de compartir el mismo alelo mutante. Se calcula que cada ser humano es heterocigoto (es decir, portador) de seis a ocho alelos que podran, en estado homocigtico, provocar a una enfermedad. Una historia familiar detallada puede descubrir la presencia de consanguinidad desconocida u ocultada. Las uniones progenitor-descendiente o entre hermanos (denominadas incesto) presentan un riesgo elevado de descendencia anormal, porque el 50% de sus genes son iguales.

El caso ms frecuente en las enfermedades autosmicas recesivas ser: Aa x Aa (matrimonio entre dos individuos normales heterocigotos portadores).
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Genotipo parental: Aa x Aa

Una persona debe tener dos copias de un alelo anormal para desarrollar una enfermedad autosmica recesiva. Ciertas poblaciones deben presentar una tasa elevada de heterocigotos o portadores debido a un efecto fundador (es decir, el grupo comenz con pocos miembros, uno de ellos era el portador) o porque los ascendientes pueden haber recibido un portador con una ventaja selectiva (p. ej., el patrn heterocigoto para la anemia de clulas falciformes protege frente a la malaria).

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Herencia Autosmica Recesiva se cumplen los siguientes hechos: En el caso de una enfermedad rara, los individuos afectados tienen progenitores normales, es decir, ambos padres son heterocigotos normales. Tanto las hijas como los hijos estn afectados en proporciones similares. Un individuo afectado que se casa con otro normal, no consanguneo, generalmente tiene hijos normales (ya que ser improbable que el otro sea heterocigoto portador). Dicho en otras palabras, todos los hijos de una persona afectada y de una persona con genotipo normal sern heterocigotos portadores con fenotipo normal. Todos los hijos de dos personas afectadas tambin lo estarn. La enfermedad puede manifestarse en slo un individuo: dado el escaso nmero de descendientes de las familias ello no significa que se deba a la aparicin por mutacin de novo. Cuando la frecuencia de una enfermedad es rara, se puede pensar en la existencia de consanguinidad (ya que la probabilidad de reunin de alelos defectuosos aumenta cuando hay un antepasado comn).
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Cuando sucede una mutacin de novo, el fenotipo no aparece en el individuo portador de sta.

Comentarios: El matrimonio entre individuos homocigotos es frecuente: individuos con discapacidades similares (sordera, defectos visuales...) a menudo son tratados en los mismos centros y tienen actividades sociales semejantes, lo que facilita el establecimiento de relaciones entre ellos. La mayor parte de enfermedades relacionadas con dficits de funciones enzimticas son autosmicas recesivas. Pocos alelos son completamente recesivos y lo que se detecta son individuos heterocigotos portadores. En algunos casos la heterocigosidad es distinta de ambos tipos de homocigosidad: herencia intermedia; la capacidad de deteccin de la heterocigosidad permite el consejo gentico. A menudo, los homocigotos afectados fallecen de manera temprana o no tienen descendencia. Sin embargo, algunas veces los homocigotos afectados sobreviven y tienen descendientes (ejemplo: albinismo). Si estos individuos afectados se casan con individuos portadores de fenotipo normal, el patrn de herencia observado se asemeja de manera incorrecta al de una transmisin dominante. Incluso cuando la enfermedad sea rara, la frecuencia de individuos heterocigotos puede ser elevada (la incidencia de la fibrosis qustica es de 4/10,000, y la frecuencia de heterocigotos portadores es de 4/100). Siempre deben considerarse la penetrancia y expresividad del carcter, que puede ser incompleta y variable.

En la Herencia Recesiva Ligada al Cromosoma X es evidente que los individuos afectados son todos del sexo masculino; esto se justifica porque al tener la mujer dos cromosomas X y expresar el gen en forma recesiva, el alelo dominante normal impide su expresin, mientras el varn hemicigtico si tiene
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la mutacin la expresar. Tambin se observa que entre dos varones afectados (to-sobrino, primos-hermanos maternos, medio-hermanos maternos) existe una mujer, que en este caso es portadora obligada de la mutacin. La probabilidad de descendencia afectada depender del sexo del progenitor que porta la mutacin: Un hombre enfermo tendr 100% de hijas portadoras y 100% de hijos sanos. Una mujer portadora tendr 50% de sus hijas portadoras y 50% de hijos varones enfermos.

Herencia Recesiva Ligada al Cromosoma X se cumplen los siguientes hechos: Los individuos afectados generalmente son descendientes de progenitores normales. En la familia paterna todos los individuos son normales para dicho carcter. En la familia materna a menudo se encuentran hermanos varones u otros familiares varones (tios, primos hermanos, etc.) afectados. Los individuos afectados son generalmente varones. Si el rasgo se transmite a travs de una madre heterocigtica, sta suele presentar un fenotipo normal. Un varn afectado nunca transmite el carcter a sus hijos varones. El carcter puede representar una nueva mutacin en la mujer afectada. Todas las hijas de un varn afectado sern portadoras. Ninguna hija de una mujer portadora presentar el carcter, pero la mitad de ellas sern portadoras (a menos que tambin hereden el carcter de su padre, como la ceguera para los colores).

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Comentarios: Esta situacin no es probable que ocurra para alelos raros, pero es ms frecuente cuando la frecuencia de dicho alelo sea elevada (ejemplo: daltonismo). El hecho de que una enfermedad se encuentre nicamente en varones no es un criterio absoluto para ser considerada herencia ligada al cromosoma X. Un criterio ms objetivo es considerar una no-transmisin de padre a hijo varn. Esto permite diferenciarlo de enfermedades autosmicas dominantes limitadas por el sexo, o con penetrancia nula en el sexo femenino.

Una mujer debe presentar el gen anormal en sus dos cromosomas X (homocigota) para que ste se exprese. Esto puede ocurrir si el padre est afectado y la madre es heterocigtica u homocigtica para el alelo mutante. Sin embargo, en varones se expresan todos los genes del cromosoma X, bien sean recesivos o dominantes. Debido a que todos los trastornos recesivos ligados al cromosoma X son raros, es muy escasa la afectacin de las mujeres (la incidencia en mujeres es la raz cuadrada de la incidencia en hombres). Adems, como promedio, la mitad de los tos maternos del probando estn afectados. Tambin la mitad de las tas maternas son portadoras, de manera que algunos de los primos hermanos maternos varones estarn afectados.

En ocasiones, las mujeres que son heterocigotas para las mutaciones ligadas al cromosoma X muestran grados variables de expresin, pero se ven afectadas
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en pocas ocasiones con tanta gravedad como los varones hemicigticos. Una reordenacin cromosmica estructural (p. ej., una traslocacin autosoma-X, monosoma del cromosoma X) puede provocar que una mujer est afectada, incluso aunque sea heterocigtica.

A manera de Resumen En el asesoramiento gentico de una enfermedad que se transmite siguiendo las leyes de Mendel, s sta presenta una herencia mendeliana definida, debemos preguntarnos si se ha localizado o no el gen implicado. De no ser as, solo podremos ofrecer un diagnstico basado en el patrn de segregacin. Se trata en este caso de un diagnstico eminentemente probabilstico (Figura 1).

Figura X.-

Si el patrn de herencia es autosmico recesivo (AR), la existencia de un hijo afectado nos indica que los padres son heterocigotos y por lo tanto la probabilidad de que el feto est afectado ser de un 25%. Si el patrn de herencia es autosmico dominante (AD), la probabilidad de que el feto est afectado ser de un 50%. Finalmente si presenta una herencia ligada al cromosoma X (X) y el padre est afectado, todas sus hijas sern heterocigotas (portadoras) y todos sus hijos sern normales; si la madre es portadora, sus hijas tendrn una probabilidad del 50% de ser normales o portadoras y sus hijos una probabilidad del 50% de ser normales o afectados

Anlisis del Patrn de Segregacin de un Rasgo Monognico Como en cualquier otra especialidad mdica, en gentica mdica adquiere enorme importancia el interrogatorio del individuo enfermo y sus familiares, pero, adicionalmente, es vital establecer los lazos de parentesco entre los individuos afectados y los supuestamente sanos: Por este motivo se utiliza el
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llamado rbol genealgico en el que mediante smbolos internacionalmente reconocidos se describe la composicin de una familia, los individuos sanos y enfermos, as como el nmero de abortos, fallecidos, etc.

La historia familiar suele ser la clave para determinar el riesgo gentico. sta se registra mejor en la genealoga familiar (rbol genealgico), que emplea smbolos convencionales. El rbol genealgico proporciona una visin rpida de los problemas o las enfermedades que existen en la familia y facilita el anlisis de los patrones de herencia, incluyendo la lnea y el grado de afectacin y las variaciones entre personas y generaciones. Algunas enfermedades familiares con fenotipos idnticos tienen varios patrones de herencia. Por ejemplo, el paladar hendido puede presentar un patrn de herencia autosmico dominante, autosmico recesivo o ligado al cromosoma X, o puede ser multifactorial (es decir, familiar sin un patrn de transmisin previsible).

Las generaciones se designan con nmeros romanos en el rbol genealgico, con las ms antiguas en la parte superior y las ms recientes en la base. Las
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personas se numeran de izquierda a derecha con nmeros arbigos dentro de cada generacin. Los hermanos o hermanas se suelen presentar segn la edad, situndose el mayor a la izquierda. As, cada miembro del rbol puede ser identificado por dos nmeros (p. ej., II-4). Al cnyuge se le asigna tambin un nmero de identificacin (p. ej., II-6).

El estudio de un carcter o una enfermedad comienza por la persona afectada (el probando, propositus [hombre], proposita [mujer], o caso ndice). La persona quien lleva a la familia a la atencin de un mdico genetista se conoce como consultante; el consultante puede ser el caso ndice o un individuo no afectado. Una familia puede tener ms de un propsito si la informacin se recoge por diferentes vas. Al conjunto de hermanos y hermanas se conoce como hermandad. La familia entera (hermanos, progenitores, tos, abuelos, primos hermanos) se llama parentela. Los parientes son clasificados como de primer grado (progenitores, hermanos e hijos del propsito); de segundo grado (abuelos, nietos, tos o tas, sobrinos o sobrinas y medio-hermanos); de tercer grado (primos-hermanos) y sucesivamente, dependiendo del nmero de etapas (nmeros de meiosis) en el rbol genealgico de dos parientes. Los descendientes de primos hermanos son primos segundos. Las parejas quienes tienen uno o ms ancestros comunes se llaman consanguneas. Si hay solamente un afectado en la familia, es un caso aislado; si el trastorno es determinado por una nueva mutacin en el propsito, es un caso espordico. Cuando se recoge la historia familiar, el mdico debe realizar el rbol conforme se van describiendo los parientes. La investigacin comienza con los hermanos y hermanas del probando y luego sigue con los padres, parientes de los padres, incluyendo hermanos, hermanas, sobrinos y sobrinas, abuelos, y de ah en adelante. El nmero de pacientes incluidos en el rbol genealgico viene determinado por el patrn hereditario del trastorno y por la extensin de la memoria o el conocimiento del informador. Por lo general, se deben incluir al menos 3 generaciones. Tambin se deben registrar enfermedades, hospitalizaciones, causas de muerte, mortinatos, abortos, anomalas congnitas y cualquier otra informacin que se considere til.

La aproximacin ms simple que podemos hacer en el diagnstico de una enfermedad hereditaria es el estudio de su patrn de herencia. Como hemos visto anteriormente, sta ser la nica aproximacin diagnstica en muchas de las enfermedades hereditarias todava no caracterizadas molecularmente. Sin embargo, no solo en este caso ser preciso el estudio del patrn de herencia sino que este ser una etapa imprescindible en todo diagnstico gentico, sea cual sea la estrategia utilizada.
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Los patrones mendelianos clsicamente definidos no son siempre tan difanos y transparentes cuando se analizan en genealogas humanas. Para empezar, el nmero de descendientes que podemos estudiar en una familia es, por lo general, muy reducido y ello dificulta en muchas ocasiones el establecimiento de un patrn de herencia concreto. Por otra parte diversos factores pueden alterar o modificar la presentacin del fenotipo en los miembros de una familia y enmascarar un determinado patrn de herencia.

TERMINOLOGA Aunque los principios de la gentica mdica son relativamente fciles de entender, cierta terminologa puede hacer de sta poco accesible. Para ayudar a manejar este problema de lenguaje, es necesario revisar e introducir ciertos trminos.

La variacin hereditaria en el genoma es la piedra angular de la gentica mdica. Las variantes alternas de la informacin gentica en un locus particular se conocen como alelo. Para muchos genes hay una versin que prevalece, presente en la mayora de los individuos, la cual los genetistas la denominan wild-type o alelo normal. Las otras versiones del gen son alelos mutantes que difieren del alelo normal por una mutacin, que la podemos definir, en este contexto, como un cambio permanente en la secuencia nucleotdica o rearreglo del ADN. S hay al menos dos alelos relativamente comunes en el mismo locus en la poblacin, se dice que el locus exhibe polimorfismo (literalmente muchas formas). Adems al alelo normal o a los alelos polimrficos, los loci pueden tener una o ms variantes allicas raras; algunos de estos alelos raros fueron originalmente identificados debido a que causan enfermedades genticas, mientras que otras no tienen significado clnico.

El genotipo de una persona es el conjunto de alelos que conforman su constitucin gentica, ya sea colectivamente en todos los loci, o generalmente, en un solo locus. En contraste, el fenotipo es la expresin observable de un genotipo ya sea como una caracterstica morfolgica, clnica, bioqumica o molecular.
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Un trastorno monognico o mendeliano es aquel que est determinado por alelos en un solo locus. Una variante allica, la cual surgi por mutaciones en algn momento en el pasado reciente o remoto y es usualmente raro, reemplaza el alelo normal o wild-type en uno o ambos cromosomas. Cuando una persona tiene un par de alelos idnticos, se dice que es homocigota; cuando los dos alelos son diferentes se dice que este heterocigota. El trmino heterocigoto compuesto se usa para describir un genotipo en el cual dos alelos mutantes diferentes estn presentes en el mismo gen, ms que uno normal y uno anormal. Estos trminos (homocigota, heterocigota, heterocigoto compuesto) se pueden aplicar a una persona o a un genotipo. El trmino mutacin se usa en gentica mdica en dos sentido: algunas veces para indicar un nuevo cambio gentico que no se conoce previamente en una genealoga y algunas veces solo para indicar un alelo que causa mutacin. Mutacin o mutante, sin embargo, no son usados para referirse a los seres humanos quienes portan alelos mutantes que surgen de mutaciones.

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