Informe N1 1.- Metabolismo y transporte de lpidos.

Va exgena y endgena cidos grasos de cadena corta entrar directamente en la circulacin, pero la mayora de los cidos grasos son reesterificados con glicerol en los intestinos de los triglicridos de forma que entren en la sangre como partculas de lipoprotenas llamadas quilomicrones. Lipasa acta sobre estos quilomicrones forma los cidos grasos. Estos pueden ser almacenados como grasa en el tejido adiposo, su utiliza para producir energa en cualquier tejido con mitocondrias utilizando oxgeno y reesterificados a los triglicridos en el hgado y exportados como lipoprotenas llamadas VLDL (lipoprotenas de muy baja densidad). VLDL tiene un resultado similar como quilomicrones y eventualmente se convierte en LDL (lipoprotenas de baja densidad). Insulina simula lipasa. Durante la inanicin durante largos perodos de tiempo tambin puede convertir los cidos grasos a cuerpos cetnicos en el hgado. Estos cuerpos cetnicos pueden utilizarse como fuente de energa por la mayora de las clulas que tienen mitocondrias. Se han descrito 3 vas de transporte principal de los lpidos en el organismo: 1. La va exgena, por la cual los lpidos provenientes de los alimentos son llevados al tejido adiposo y muscular por los quilomicrones, y los remanentes de stos son metabolizados por el hgado. Los quilomicrones son lipoprotenas ms grandes y menos densas, sintetizadas en el intestino. 2. La va endgena, por la cual el colesterol y triglicridos (TG) hepticos son exportados a los tejidos perifricos por las VLDL, precursoras de las LDL. Receptores especficos de lipoprotenas LDL en las membranas celulares de los hepatocitos y otras clulas extrahepticas tienen la funcin de remover gran parte de las LDL y su colesterol del plasma. 3. El transporte reverso, mediante el cual el colesterol proveniente de las clulas de tejidos perifricos puede ser devuelto al hgado a travs de las HDL. Esta va reversa es de particular importancia por ser la nica va de excrecin de colesterol en el entendido que el organismo no tiene la capacidad de degradarlo, sino de eliminarlo en forma de sales biliares 2.- Clasificacin de las dislipidemias. Factores de riesgo : LDL, HDL, Colesterol y triglicridos Clasificacin Clnica: 1) Hipercolesterolemia aislada 2) Hipertrigliceridemia aislada 3) Hiperlipidemia mixta 4) Dficit de HDL aislado

El diagnstico de dislipidemia se basa en los niveles sricos de Col-total, de Col- LDL, Col-HDL y de los TG. Debe recordarse que el Col-total es la suma del colesterol presente en las lipoproteinas LDL, HDL y VLDL; sin embargo, teniendo en cuenta que la ateroesclerosis tiene una patogenia multicausal, para determinar el nivel de riesgo de la alteracin de los lpidos es necesario evaluar conjuntamente la presencia o ausencia de otros factores de riesgo CV que pueda presentar el paciente. Es lo que se ha denominado Riesgo Cardiovascular Global (RCG). Desde un punto de vista de la orientacin diagnstica y teraputica, resulta til complementar el diagnstico de dislipidemia clasificando el tipo de dislipidemia y una aproximacin clnica a un diagnstico etiolgico 3.- Estatinas : Farmacocintica. Farmacodinamia. Efectos Adversos. Indicaciones Las estatinas han revolucionado la terapia de las dislipidemias, debido a que tienen un mejor perfil de eficacia y tolerabilidad que los restantes tipos de frmacos anteriormente usados para tal fin. En la actualidad, se usan varios tipos de estatinas en la prctica clnica: lovastatina, pravastatina y simvastatina son derivados del metabolismo fngico; fluvastatina y atorvastatina, considerados de segunda generacin, son sintticos y estructuralmente distintos, mientras que cerivastatina fue recientemente retirada del mercado por la compaa productora. Mecanismo de Accin: La HMG-CoA reductasa es la enzima que regula la velocidad de sntesis de colesterol en el hgado y en otros tejidos. El colesterol, y otros productos intermediarios, llamados isoprenoides, ejercen un retrocontrol negativo sobre la expresin del gen que codifica la produccin de reductasa. Las estatinas se unen de manera covalente al sitio activo de la reductasa, con mayor afinidad que la HMGCoA y, por lo tanto, funcionan como inhibidores competitivos, por lo cual

disminuyen la sntesis y el contenido intracelular de colesterol. La estructura qumica de cada una de estas drogas determina la avidez para unirse al sitio activo, y puede tener relacin directa sobre la potencia de cada compuesto.

Farmacocintica

Dosis

Efectos Adversos:
Los efectos adversos reportados con mayor frecuencia han sido estreimiento, nusea, dolor abdominal, diarrea, flatulencia, insomnio y cefalea, que suelen ser leves y transitorios. Se ha descrito una elevacin de las transaminasas hepticas aproximadamente en el 1-2% de los pacientes tratados, pero la hepatitis sintomtica es rara. La alteracin en las transaminasas ha sido mencionada con todas las estatinas, en especial cuando se usan a dosis altas. Se recomienda realizar esa prueba de laboratorio antes de administrar el medicamento, y luego cada 4-6 semanas durante los primeros meses de terapia; no debe iniciarse, o debe suspenderse el frmaco, si se detectan niveles de transaminasas tres veces por encima del valor normal. La prueba usualmente retorna al valor normal en los tres meses siguientes a la suspensin de la droga. La toxicidad sobre el msculo estriado es un efecto adverso poco frecuente de las estatinas. Cuando se utilizan como monoterapia, este efecto adverso se ha presentado en cerca de un caso por cada mil pacientes tratados .Su intensidad puede variar desde mialgias no

especficas hasta miositis, que en raras ocasiones progresa a rabdomiolisis, potencialmente mortal por insuficiencia renal aguda. Se cree que una deficiencia enzimtica est involucrada en la predisposicin de determinados individuos a sufrir ese serio inconveniente . La muerte de ms de 50 pacientes reportada a nivel mundial por ese sndrome, fue la causa de que la compaa productora de cerivastatina retirara ese producto del mercado hace varios meses.

4. Fibratos: Tipos. Farmacocintica. Farmacodinamia. Efectos Adversos. Indicaciones Los fibratos son una clase de cidos carboxlicos anfipticas. Se utilizan para una variedad de trastornos metablicos, principalmente hipercolesterolemia, y son por lo tanto agentes hipolipidmicos. Los fibratos prescrito comnmente son: Bezafibrate Ciprofibrato Clofibrate Gemfibrozilo El fenofibrato Mecanismo de Accin: - Se une a PPAR y aumenta actividad de enzimas implicadas en la oxidacin de AGL en hgado y musculo esqueltico. - Disminuyen la sntesis de TGL y la secrecin de VLDL . - Aumentan expresin de LPL y Apo-AI. - Aumentan los niveles de HDLc (20%). - Aumenta eliminacin biliar de colesterol. Farmacocintica - Buena absorcin por va oral (excepto fenofibrato) - Alta unin a protenas plasmticas. - Atraviesan barrera hemato-enceflica y placentaria. - Se conjugan en hgado con glucosa. - Se eliminan por va renal (60-90%). - Se debe ajustar dosis en IRC

Los fibratos se utilizan en la terapia accesorio en muchas formas de hipercolesterolemia, por lo general en combinacin con estatinas. Los ensayos clnicos son compatibles con su uso como agentes en monoterapia. Los fibratos reducen el nmero de ataques al corazn no fatales, pero no mejoran la mortalidad por cualquier causa y por lo tanto estn indicadas slo en los que no tolerancia a las estatinas. Aunque es menos eficaz en la reduccin de los niveles de LDL y de triglicridos por el aumento de los niveles de HDL y la disminucin de los niveles de triglicridos, que parecen mejorar la resistencia a la insulina cuando la dislipidemia se asocia con otras caractersticas del sndrome metablico. Por lo tanto, se utilizan en muchos hiperlipidemias. Los fibratos no son adecuadas para pacientes con niveles bajos de HDL. De acuerdo con la FDA de EE.UU. cambio en la etiqueta de trichor, se recomienda que los niveles de HDL-C puede comprobar en los primeros meses despus de iniciar el tratamiento con fibratos. Si se detecta un nivel de HDL-C depresin severa, la terapia con fibratos debe ser retirada, y el nivel de HDL-C controlado hasta que ha vuelto a la lnea de base

Efectos Adversos: La mayora de los fibratos pueden causar malestar estomacal leve y miopata. Dado que los fibratos aumentan el contenido de colesterol de la bilis, que aumentan el riesgo de clculos biliares. En combinacin con las estatinas, fibratos causan un mayor riesgo de rabdomiolisis, destruccin idiosincrsica de tejido muscular, lo que lleva a la insuficiencia renal. Una estatina poderosa, la cerivastatina, se retir a causa de esta complicacin. Las estatinas menos lipfilos son menos propensos a causar esta reaccin, y son probablemente ms seguro cuando se combinan con fibratos. Toxicidad de Medicamentos incluye la insuficiencia renal aguda. 5. Ezetimiba. Farmacocintica. Farmacodinamia. Asociacin con estatinas El Ezetimibe fue descubierto "por casualidad" durante la investigacin de inhibidores de la acilcoenzima A: colesterol aciltransferasa en el Instituto de Investigacin Schering-Plough. Disminuye el LDL en 18%, un resultado equivalente al obtenido al triplicar la dosis de estatinas. Tiene efectos aditivos al combinarse con estatinas y al aumentar la dosis de las mismas. Asimismo, disminuye las concentraciones de PCR. Eleva discretamente el HDL. Se prescribe en el tratamiento de las hiperlipidemias, ya que el colesterol total, el colesterol asociado a las lipoprotenas de baja densidad (LDL-Colesterol), y la apolipoprotena B. Se puede administrar en rgimen de monoterapia, o bien asociado a otros medicamentos que regulen el metabolismo de los lpidos (vg hipocolesterolemiantes del grupo de las estatinas o fibratos). Ezetimibe se administra en rgimen de monoterapia en un infrecuente sndrome: sitosterolemia familiar homocigtica (fitosterolemia), al objeto de el sitosterol y campesterol en estos pacientes. 6. Estudios ms importantes en la prevencin 1ro y 2do de eventos cardiovasculares Prevencin primaria Sujetos con Col-LDL 160 mg/dL o con 2 o ms factores de riesgo CV y Col LDL 130 mg/dL, que tengan una respuesta insuficiente a las medidas no farmacolgicas progresivamente indicadas y controladas por un perodo de 6 meses a 1 ao. En individuos jvenes (hombres menores de 35 aos y mujeres premenopusicas) con Col-LDL 220 mg/dL o que mantengan un Col-LDL 190 mg/dL a pesar de las medidas no farmacolgicas. En estos casos, una indicacin de frmacos est especialmente indicada si hay antecedentes familiares de dislipidemias genticas o de muertes cardiovasculares a edades tempranas. Ser preferible usar drogas ms seguras en las dosis efectivas ms bajas. Con todo, el uso de drogas por muchos aos puede generar efectos adversos, por lo que debe evaluarse cuidadosamente su indicacin. Prevencin secundaria Pacientes con Col-LDL 160 mg/dL, se iniciarn drogas al momento del diagnstico. Pacientes con Col- LDL entre 100 y 160 mg/dL que tengan una respuesta insuficiente (Col-LDL >100 mg/dL) a pesar del tratamiento no farmacolgico evaluado a 3 meses plazo.