Ambiguts sexuelles

RSULTATS DE LTUDE ANATOMIQUE

Ltude de lanatomie interne peut pratiquement tre rsume sur une coupe sagittale du petit bassin. La recherche de structures mllriennes (de type fminin) est fondamentale pour la conduite ultrieure de la gnitoplastie rparatrice.

Axe gnital de type fminin

Dans limmense majorit des cas, lexamen clinique initial aura reconnu un PHF, et une gnitoplastie fminisante pourra tre envisage. On peut alors affirmer le degr de masculinisation de lenfant en utilisant la classification de Prader (fig 5). Cest le cas en particulier pour toutes les formes dhyperplasie congnitale des surrnales [14].

Axe gnital mdian ntant pas

de type fminin complet

Cette situation se rencontre dans quelques PHM malformatifs, dans les dysgnsies gonadiquesasymtriquesetles hermaphrodismes vrais. Mais cest le plus souvent dans le cadre dun PHM. Dans c e s c a s , t o u t e s l e s formes anatomocliniques peuvent se rencontrer, depuis un axe fminin presque complet avec un petit utrus atrtique (ou un hmiutrus) jusqu un axe masculin presque complet avec un appareil prostatosminal fonctionnel (fig 6). Lexistence de structures vaginales dune part, ou prostatosminales dautre part,

devient un lment fondamental dans le choix de la gnitoplastie reconstructrice (masculinisante ou fminisante). Ltude de lanatomie gnitale interne est aussi extrmement importante pour tablir le diagnostic dfinitif dhermaphrodisme vrai ou de dysgnsie gonadique asymtrique. Ltude dtaille de lanatomie gnitale externe et interne permet de bien apprcier les possibilits de gnitoplastie dont le chirurgien dispose. En ce sens, cette tude anatomique apparat comme fondamentale dans le choix du sexe. Mais cette tude anatomique nentre pas seule en ligne de compte. Lenqute mdicale permet une approche peut-tre plus tiologique des phnomnes.
EXPLORATIONS ENDOCRINIENNES

La conduite des explorations endocriniennes dpend de la prsence ou non de gonades palpables, dans les bourrelets gnitaux ou en position inguinale, et de lexistence ou non de drivs mllriens lchographie pelvienne.

Il nexiste pas de gonade palpable

Il sagit dun PHF et probablement dun nouveau-n de sexe fminin 46 XX virilis. La masculinisation du foetus est lie un excs dandrognes pendant la vie intrautrine, dorigine endogne ou exogne. On observe cliniquement des signes de virilisation, allant dune hypertrophie clitoridienne pouvant passer inaperue, au stade V de Prader. Le sexe dlevage est fminin dans tous les cas. Hyperplasie congnitales des surrnales (fig 7) Maladies gntiques de lhormonosynthse de la corticosurrnale, elles sont la cause la plus frquente des PHF (75 % des cas). La virilisation des organes gnitaux est

5 Les cinq stades de la classification de Prader. Cette classification ne tient compte que de laspect des organes gnitaux ext ernes et de
limplantation du vagin. Elle sadresse aux pseudohermaphrodismes fminins.

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provoque par l a s u r p ro d u c t i o n dandrognes convertis en testostrone, en amont du bloc enzymatique.

Bloc en 21-hydroxylase
Cest le cas le plus frquent (90 95 %) et concerne 1 naissance sur 14 000. Son dpistage sur papier buvard est ralis en France. Il se rvle en priode nonatale par une ambigut des organes gnitaux externes, accompagne inconstamment dune perte de sel avec hyponatrmie svre par dficit en aldostrone. La 17-OH progestrone (17-OHP) plasmatique est trs leve, suprieure 50 ng/mL et confirme le diagnostic. Les autres andrognes surrnaliens, delta 4-androstnedione (D4) et sulfate de dhydropiandrostrone (SDHA), sont levs. Le cortisol est normal ou bas et ladrenocorticotrophic hormone (ACTH) leve. Le gne CYP21B codant pour lenzyme est

situ sur le bras court du chromosome 6. La majorit des anomalies connues du gne sont des dltions ou des transferts de squences de CYP21, du pseudogne au gne actif, et appeles conversions gniques [11]. Le diagnostic prnatal (typage HLA sur les amniocytes foetaux) est pratiqu dans les grossesses risque et le traitement prnatal par la dexamthasone semble efficace sur la rduction des anomalies gnitales des filles atteintes.

Bloc en 11-hydroxylase
I l reprsente 5 % des hyperplasies congnitales des surrnales. Sa prsentation clinique est la mme que celle du bloc en 21-hydroxylase. La perte de sel est en gnral peu svre. Le diagnostic biologique porte sur llvation du compos S et de la dsoxycorticostrone (DOC), responsable dune hypertension artrielle la pubert, de base et sous Synacthnet. La D4 et le SDHA sont levs. Le cortisol est normal ou bas et lACTH leve. Des mutations ponctuelles et dltions du gne codant pour lenzyme, situ sur le chromosome 8, ont t caractrises [16].

Bloc en 3-hydroxystrode-deshydrognase
Il est rare. La virilisation est en gnral modre (hypertrophie clitoridienne) et il existe une perte de sel. Biologiquement, la 17-OHP est souvent un peu leve, p ro b a b l e m e n t s o u s l e ff e t de l a 3-hydroxystrode-deshydrognase hpatique. Le diagnostic repose sur llvation du SDHA, de la 17-OH prgnnolone, des rapports DHA/D4 et 17-OH prgnnolone/17-OH progestrone de base et sous Synacthnet. Les gnes codant pour lenzyme sont situs sur le chromosome 1 et des mutations ponctuelles ont t dcrites [15].

Mutations de la steroidogenic acute regulatory protein

La steroidogenic acute regulatory protein (stAR) est une des protines impliques dans le transport du cholestrol dans la mitochondrie, indispensable la strodogense surrnalienne et gonadique. Des mutations de stAR sont responsables de lhyperplasie lipode congnitale, syndrome rare et frquemment ltal, transmis selon un mode autosomique rcessif, caractris par un dficit complet en strodes surrnaliens et gonadiques. la naissance, les garons ont en gnral des organes gnitaux externes fminins (absence de synthse de testostrone) mais sont parfois ambigus et les filles une diffrenciation sexuelle normale. Tous sont en insuffisance surrnalienne au moment du diagnostic [6]. Hyperandrognies exognes La masculinisation foetale peut tre due lexistence dune tumeur ovarienne

6 Schma reprsentant les diffrents

aspects possibles de laxe gnital interne pouvant aller dun axe fminin complet (type A) un axe masculin

complet (type E). Cette description anatomique est utilisable en cas de pseudohermaphrodisme masculin ou fminin. Cholestrol Prgnnolone 17 OH-Prgnnolone 17 OH-Progestrone DHA 11 Dsoxycortisol Cortisol Androstnedione 17-Ctorductase Testostrone Estradiol 3 HSD Isom P450 arom 3 HSD 3 HSD Isom Isom P450c21 P450c11 Progestrone DOC Corticostrone 18 OH-Corticostrone Aldostrone P450c21 P450c11 P450c11 P450c11 P450c17 P450c17 P450c17 P450c17 1 P450scc
2 5 3478 234 6 5 6 2 9 10

7 Strodogense surrnalienne
(S) et testiculaire (T). 1. 20, 22-desmolase (S, T) ; 2. 3-hydroxystrode-deshydrognase (3HSD) (S, T) ; 3. 21-hydroxylase (S) ; 4. 11-hydroxylase (S) ; 5. 17-hydroxylase (S, T) ; 6. 17, 20-desmolase (S, T) ; 7. 18-hydroxylase (S) ; 8. 18oxydase (S) ; 9. 17 -hydroxystrode deshydrognase (T) ; 10. aromatase (T). DOC : dsoxycorticostrone. 4-107-B-50 Ambiguts 4

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(exceptionnel arrhnoblastome prexistant la grossesse ou lutome de la grossesse par hyperplasie des cellules thcales lutinises) ou surrnalienne maternelle [13]. Il convient dliminer systmatiquement ladministration dandrognes entre 6 et 12 semaines de grossesse. Ce peut tre aussi une mutation de laromatase placentaire. Laromatase est lenzyme qui catalyse la conversion des andrognes en oestrognes, dans les cellules de la granulosa de lovaire, les cellules de Sertoli et de Leydig du testicule, mais aussi dans le tissu adipeux, le muscle, le foie, le cerveau et le placenta. Le diagnostic doit tre voqu devant un tableau de virilisation progressive maternelle pendant le 3e trimestre de la grossesse, lhyperandrognie rgressant spontanment aprs la naissance. Des mutations ont t mises en vidence dans le gne de laromatase, situ sur le chromosome 15. Ce dficit est transmis sur le mode autosomique rcessif [7]. Autres pseudohermaphrodismes

fminins malformatifs Ils sont parfois associs des malformations rectales (imperforation anale), urinaires (hydronphrose, agnsie rnale unilatrale) ou vertbrales, dans le cadre dune notochordodysraphie.

Une ou deux gonades

sont palpables
Il sagit dun nouveau-n de sexe masculin 46 XY insuffisamment virilis, ou PHM. La prsence ou non de drivs mllriens lchographie pelvienne (utrus et vagin) distingue les anomalies de la production ou de la rceptivit la testostrone, des dysgnsies testiculaires o les gonades scrtent insuffisamment la testostrone et lhormone antimllrienne (AMH). La moiti environ des PHM restent dtiologie inconnue. Le phnotype stend du type fminin complet la prsence dun hypospade prinal ou scrotal. Les gonades sont situes dans les bourrelets gnitaux, en position plus ou moins haute, dans la rgion inguinale ou en position abdominale. Dfauts de synthse de la testostrone (fig 7) Ils sont rares. Le dfaut de virilisation des organes gnitaux est variable suivant la nature et le degr de lanomalie enzymatique. Les testicules ont scrt normalement lAMH et il nexiste donc pas de driv mllrien. En fonction de lanatomie du bourgeon gnital et de ltiologie du PHM, le clinicien et le chirurgien aborderont la question du sexe dlevage de lenfant.

Bloc en 3-hydroxystrode-deshydrognase
Il associe une ambigut des organes gnitaux externes qui va de la virilisation incomplte avec hypospade et micropnis un phnotype fminin, et une perte de sel. Le diagnostic biologique est le mme que chez la fille.

Bloc en 17-hydroxylase
Il entrane un dfaut de virilisation variable (micropnis, hypospade, ou phnotype fminin complet) par insuffisance dexposition la testostrone in utero. Il existe souvent un hyperminralocorticisme par hyperscrtion de DOC avec, aprs la pubert, une hypertension artrielle et une alcalose hypokalimique. Le cortisol est normal ou bas et lACTH leve. La testostrone et la D4 sont basses et non stimulables par la human chorionic gonadotrophin (hCG). La prgnnolone, la progestrone, la DOC et la corticostrone sont leves. Lenzyme est code par un gne situ sur le chromosome 10.

Bloc en 17-hydroxystrode rductase

Il sagit dun bloc testiculaire rare, souvent mconnu la naissance. Les sujets atteints ont un phnotype fminin, exceptionnellement un PHM. Sur le plan biologique, le diagnostic est fait sur laugmentation de la delta-4, beaucoup plus importante que celle

de la testostrone, sous hCG. Deux gnes localiss sur le chromosome 17 codent pour lenzyme. Rcemment, des mutations ont t identifies [1]. Dfauts de rceptivit de la testostrone Les anomalies de sensibilit aux andrognes sont responsables de 70 % environ des PHM dont ltiologie est reconnue. Laspect clinique va dun phnotype fminin complet une ambigut svre avec des testicules souvent cryptorchides. On distingue les anomalies du rcepteur des andrognes des dficits en 5-rductase.

Anomalies du rcepteur des andrognes

Le diagnostic de syndrome de rsistance complte aux andrognes, appel testicule fminisant nest en gnral fait qu la pubert, devant une amnorrhe primaire, car les organes gnitaux externes sont fminins. Dans les formes partielles, lexpression clinique est htrogne, avec des anomalies qui vont dun micropnis avec hypospade un phnotype fminin avec organes gnitaux internes masculins et testicules ectopiques. la pubert, il existe un micropnis et une gyncomastie est frquente. La scrtion de testostrone est normale ou leve. Les gonadotrophines slvent la pubert. Une mutation du gne du rcepteur des andrognes est retrouve dans 70 % des cas. Lorientation et le choix du sexe la naissance sont difficiles. Ce syndrome est transmis sur le mode rcessif li lX. Son incidence est de 1/100 000 naissances.

Dficit en 5-rductase
La dihydrotestostrone (DHT) est responsable de la masculinisation in utero des organes gnitaux internes et de la maturation sexuelle la pubert, alors que la testostrone semble plus importante pour la stimulation des canaux de Wolff pendant le dveloppement sexuel, la formation des organes gnitaux internes, la rgulation de la scrtion des gonadotrophines et la spermatogense. Le PHM par dficit en 5rductase, dcrit dans 50 familles environ, est d des mutations du gne de la 5rductase 2. Il touche le sexe masculin et entrane des anomalies phnotypiques la naissance, allant dun aspect fminis complet une ambigut avec hypospade et micropnis. Il existe une virilisation la pubert, o la concentration de testostrone augmente alors que la DHT reste basse. Le diagnostic biologique repose sur l a u g m e n t a t i o n du r a p p o r t testostrone/DHT avant et aprs hCG. De nombreuses mutations sont documentes, et la transmission est autosomique rcessive.

Anomalies du rcepteur de la luteinizing hormone

Le syndrome dit de rsistance du testicule la luteinizing hormone (LH) ou agnsie des cellules de Leydig, de transmission autosomique rcessive, est rare. Il entrane chez les sujets 46 XY un phnotype variable

 la naissance : micropnis isol, PHM ou phnotype fminin. La testostrone et ses prcurseurs sont effondrs et non stimulables par lhCG, la LH est leve et la follicle stimulating hormone (FSH) normale. Rcemment, ce syndrome a t rattach des mutations du gne du rcepteur de la LH [12]. Dysgnsies testiculaires bilatrales [9] Les patients atteints prsentent des degrs variables dambigut sexuelle. Leur caryotype est 46 XY, une mosaque X/XY, ou met en vidence une anomalie du chromosome Y. Les testicules, porteurs dun dficit combin de la fonction leydigienne et des cellules de Sertoli, sont hypoplasiques et s o u v e n t c r y p t o rc h i d e s . I l e x i s t e frquemment un utrus. Le syndrome de Drash (association dune dysgnsie testiculaire et dune nphropathie glomrulaire avec tumeur de Wilms) et le syndrome de Frasier (dysgnsie testiculaire et insuffisance rnale) sont en rapport avec des mutations de WT1. Le syndrome WAGR dsigne lassociation dune tumeur de Wilms avec aniridie, ambigut sexuelle et retard mental. Pseudohermaphrodismes masculins malformatifs Des anomalies du dveloppement gnital sont observes dans de nombreux syndromes malformatifs chez des garons 46 XY, certains associs des anomalies chromosomiques, en particulier dans les malformations anorectales. Les anomalies observes dans les dfauts de fermeture de la paroi abdominale infrieure (exstrophie vsicale, pispadias) ne sont que la Pdiatrie Ambiguts sexuelles 4-107-B-50
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