INTRODUCCION El cncer es un proceso que consta de mltiples etapas y en el que se tienen que producir nuevas alteraciones genticas, generalmente

a lo largo de los aos. Aun que estas alteraciones genticas se producen a veces en la lnea germinal, como ocurre en los sndromes de predisposicin al cncer, las mutaciones hereditarias constituyen una excepcin. Un oncogn es un gen anormal o activado que procede de la mutacin o activacin de un gen normal llamado protooncogn.Los oncogenes son los responsables de la transformacin de una clula normal en una maligna que desarrollar un determinado tipo de cncer. En el hombre se han identificado y secuenciado ms de 60 oncogenes en los diferentes cromosomas del genoma, formando un conjunto muy heterogneo de genes. Las mutaciones que determinan una nueva funcin pueden activar los oncogenes, que son efectores positivos de la transformacin. Los productos de los genes de supresin tumoral son reguladores negativos del crecimiento y la prdida de su funcin promueve la carcinognesis. Hace veinte aos, la investigacin sobre el cncer sufri un profundo cambio con la identificacin de los oncogenes celulares y la constatacin de que el cncer es fundamentalmente una enfermedad genticamente. Si la investigacin sobre el cncer sigue recibiendo al mismo apoyo en el siglo XXI, sin duda alguna se producir nuevos avances en este campo, con un desarrollo ms rpido de las estrategias racionales para el tratamiento del cncer y una mejor tasa de curacin. El objetivo de esta investigacin es ofrecer un panorama general de las bases moleculares y avances fundamentales que han sido posibles gracias a stas tcnicas en el campo de la oncologa.

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Objetivos

Analizar y determinar en qu consiste la proliferacin celular. Explicar que son las mutaciones y que tipos de mutaciones existen. Determinar bajo que factores se da el envejecimiento celular. Explicar en que consiste la reparacin del ADN.

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PROTOONCOGENES Y ONCOGENES Los protooncogenes codifican protenas con diversas localizaciones y funciones Los protooncogenes son genes normales con alta homologa con oncogenes virales PROTOONCOGENES, son en todos los casos genes de clase II. stos codifican protenas que de algn modo pueden influenciar el ciclo celular; ya sea favoreciendo su progresin a procesos proliferativos o bien inhibiendo los procesos normales de senescencia y muerte de las clulas llamada Apoptosis. Estos protooncogenes pueden estar activos o reprimidos, dependiendo la etapa del desarrollo en que se encuentra el organismo (embrionario, fetal, adulto) Existen muchos casos en que los productos de protooncogn tienen alguna actividad biolgica en situacin fisiolgica. En este caso la expresin gnica est regulada en algn nivel y puede ser modificada en determinados momentos de la vida de la clula, segn sus necesidades. Sin embargo, se conocen algunos casos de protooncogenes cuya expresin en el organismo adulto est reprimida permanentemente. El trmino protooncogn se origina porque cuando su expresin se altera por alguna razn se descontrolan los procesos de proliferacin y muerte celular. Cuando esto se produce, las protenas generadas son defectuosas o cuando se sintetizan elevadas cantidades de producto estructural y funcionalmente normal. Otra situacin de alteracin se produce cuando protooncogenes que en el organismo adulto se encuentran reprimidos permanentemente por alguna razn comienzan a expresarse y su producto modifica la fisiologa celular. Aunque, en el vocabulario corriente se utilizan indistintamente como sinnimos, UN ONCOGN ES UN PROTOONCOGN ALTERADO. El proceso por el cual los protooncogenes se alteran constituye el MECANISMO DE ACTIVACIN DE ONCOGENES y al resultante de este proceso se denomina ONCOGN. (Oncogn, viene del griego onko que significa masa o tumor). Los oncogenes, tienen adems la particularidad de que EN TODOS LOS CASOS SU EXPRESIN ES DOMINANTE, es decir, que su alteracin genotpica siempre tiene expresin fenotpica, no importando que sea solo uno el alelo comprometido por esta alteracin. Estos oncogenes se asocian de manera particular con el desarrollo de tipos determinados de cncer. El proceso de desarrollo del tumor se denomina ONCOGNESIS. Cuando este tumor progresa hacia una forma maligna el proceso se llama TRANSFORMACIN MALIGNA. Inicialmente, los oncogenes fueron identificados como secuencias particulares portadas por virus capaces de inducir tumores en experimentos in vitro (clulas en cultivo) o in vivo (animales). El avance de la biotecnologa permiti descubrir secuencias similares a stas presentes en clulas eucariontes. Se hizo necesario establecer una nomenclatura convencional para designarlos. Por sugerencias del Comit Internacional Permanente en nomenclatura para genes se acord el uso de las siguientes reglas al referirse a ellos:

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 Los genes humanos son referidos en letras maysculas italizadas y sus productos en maysculas no italizadas (por ejemplo, ABL1->ABL1). Los genes provenientes de otras especias son referidos con solo la primera letra en mayscula y el resto en minsculas italizadas y sus correspondiente protenas en maysculas no italizadas (por ejemplo, ErbA-> ERBA). Oncogenes de origen viral son distinguidos de los celulares por los prefijos v- c- (por ejemplo, v-Myc o c-MYC). Prefijos "p", "gp", "pp" o "P" seguidos del peso molecular en kilodaltons se refiere a las "protenas", "glicoprotenas", "fosfoprotenas" y "poliprotenas", respectivamente (por ejemplo, gp130). En ocasiones, cuando se usan superndices italizados es para referir los genes que codifican la protena (por ejemplo, p150 RB1).

Habitualmente la actividad biolgica de los productos de estos protooncogenes tiene alguna relacin con procesos involucrados en la regulacin de la proliferacin o muerte celular. Los productos de protooncogenes conocidos pueden agruparse segn su actividad biolgica normal en: FACTORES DE CRECIMIENTO Estos son factores solubles, secretados normalmente por determinados tipos celulares. El ligado a sus receptores de membrana en las clulas blanco, activa seales de quinasa que conducen a la activacin del ciclo celular y la proliferacin. El Factor de Crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) es un ejemplo de producto de oncogn que acta normalmente de este modo. Tambin existen factores inhibitorios del crecimiento que son productos de protooncogn, como el Factor de Necrosis Tumoral (TNF). Existen otros casos como el del Factor Transformante del Crecimiento (TGF) en que el factor de crecimiento no es producto de oncogn aunque participa en procesos de diferenciacin y proliferacin celular. Sin embargo, el TGF acta sobre la expresin gnica del

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protooncogn sis, de modo que alguna alteracin en su estructura o en el camino de transduccin de su seal afecta a protooncogenes. En todos los casos cantidades anormales de factor de crecimiento favorecen el progreso descontrolado del ciclo celular. RECEPTORES PARA FACTORES DE CRECIMIENTO O subunidades componentes de estas protenas: Existen protooncogenes que codifican para subunidades de receptores de membrana de seales estimuladoras del crecimiento. Este es el caso, por ejemplo, de una de las subunidades del receptor para el Factor de Crecimiento Epidermoide (EGFRc) que es el producto del protooncogn c-erb B. Puede ocurrir que una alteracin en el ADN desencadene la sntesis de una protena anormal cuya conformacin se vuelva constitutivamente activa y no responda a ningn tipo de seal o control externo. Se conocen otros casos en que la activacin del oncogn provoca la dimerizacin y consiguiente activacin permanente de las subunidades de receptores de membrana y sus cascadas de seales estimuladoras del crecimiento. MOLCULAS TRANSDUCTORAS DE SEAL La transduccin de seales en el interior de la clula en respuesta a factores activadores o inhibidores del crecimiento, comprende cascadas de modulacin covalente por interacciones protena-protena. Estas cascadas de modulacin covalente incluyen pasos de: fosforilaciones (mediadas por quinasas de serina, treonina o tirosina), desfosforilaciones, e hidrlisis de GTP. Muchas de las enzimas intervinientes en estas reacciones: quinasas, fosfatasas o GTP asas, son productos de protooncogn. Son algunos ejemplos de estos proto oncogenes: c-raf, c-rac, c-ras (Cuyos productos intervinienen como GTP asas que modifican la dinmica del citoesqueleto y la transcripcin de varios genes) Los productos JNK, MAPK (Quinasas cuya activacin conlleva la sntesis o represin de factores de transcripcin, intervienen mediando seales de factores de crecimiento) y el producto del protooncogn src (Fosfatasa interviniente en la cascada de quinasa activada por nitrgeno). Tambin se encuentran productos de protooncogn que sin ser quinasas o fosfatasas, intervienen facilitando la interaccin protena-protena entre stas y sus sustratos. Estas molculas tienen diferentes nombres segn el papel que cumplen en la cascada de regulacin covalente (protenas adaptadoras, protenas muelle, protenas scaffold) Un ejemplo de ellos es el producto del protooncogn sos. Existen protenas productos de protooncogn que cumplen funciones de control sobre la dinmica del citoesqueleto (ej: abl) o sobre los mecanismos de adherencia celular. En general actan tambin como quinasas, fosfatasas o GTPasas y, pueden interferir las cascadas activadas por mitgeno que responden a seales proliferativas o de muerte celular PROTENAS INVOLUCRADAS DIRECTAMENTE EN LA PROGRESIN DEL CICLO CELULAR Existen productos de protooncogenes cuya actividad fisiolgica es la regulacin del progreso del ciclo celular. Entre ellos encontramos, por ejemplo a la Ciclina D (producto del protooncogn bcl-1)

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PROTENAS INVOLUCRADAS DIRECTAMENTE EN LA REGULACIN DE LA MUERTE CELULAR PROGRAMADA Se conocen tambin productos de protooncogenes cuya actividad biolgica es la regulacin de los procesos normales de senescencia (envejecimiento) y muerte celular. Este es el caso de una familia de protenas llamadas BCL. Las protenas de la familia BCL regulan la apoptosis, algunas la inducen (BAD, BAX) y otras la bloquean (BCL2, BCL Xl). En condiciones fisiolgicas existen cantidades determinadas de uno u otro grupo, cuando la expresin de alguno de los protooncogenes que las producen se descontrola (represin en el caso de bad o bax o induccin en el caso de bcl2 o bclx) se favorece el crecimiento celular y contribuye a la oncognesis. ROL DE LOS ONCOGENES EN EL DESARROLLO DE TUMORES La activacin de un oncogn puede contribuir al desarrollo de cncer de 2 maneras: A)-ACTIVACIN DE LOS PROCESOS DE PROLIFERACIN CELULAR Recordemos brevemente que la vida de una clula se inicia con su formacin a partir de una clula madre y termina con la formacin de sus clulas hijas o bien con su muerte. Las etapas a travs de las cuales pasa la clula de una divisin a la siguiente constituye el ciclo celular. Este ciclo se divide bsicamente en dos tiempos: la mitosis (Fase M) y la interfase (Fases G1 metabolismo y crecimiento, transcripcin-, S replicacin- y G2 crecimiento y transcripcin-) Los pasajes de G1 a S y de G2 a M constituyen momentos en que se verifica si estn dadas las condiciones adecuadas para progresar en el ciclo, esto es lo que se denomina: Puntos de Control, Puntos de Verificacin o Checkpoint. En caso de no darse las condiciones adecuadas, el progreso del ciclo es detenido para reparar los daos sufridos por la clula en la etapa anterior. Estas condiciones adecuadas tienen que ver por ejemplo con: la disponibilidad de nutrientes, la integridad del ADN, la actividad de los factores de crecimiento y el funcionamiento de las vas metablicas. Recordemos tambin que el pasaje de G1/S y G2/M involucran la fosforilacin de Quinasas dependientes de Ciclinas (cdk) ej: cdk2 en G1/S y cdk1 en G2M- por Ciclinas. Las Ciclinas ej: Ciclina E en G1/S y Ciclina B o A en G2/M- constituyen las subunidades reguladoras de serintreoninquinasas llamadas genricamente Factores Promotores de la Mitosis (FPM) A su vez las cdks fosforilan protenas que sern tiles para el progreso del ciclo celular. Por ejemplo: en el paso G2/M se sintetiza p54, quinasa que fosforila a la ciclina M y esta a su vez a las cdkM. Esta cdkM fosforila varias protenas como las Histonas H1, lamininas, nucleolina y la miosinquinasa, todas participantes en la mitosis o en la citoquinesis. Adems, las cdks son controladas por protenas inhibidoras. Estos inhibidores de las cdks constituyen una familia proteica llamada: Familia de la Protena Inhibidora de Kinasa (KIP) Esta familia est compuesta por: p21, p27 y p57 y la familia inhibidora de cdk4 (CIN4) Estos genes pueden

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sufrir mutaciones que contribuyan a la transformacin maligna por interferir en el control de ciclo celular. La activacin o represin de la sntesis de ciclinas depender de cascadas de activacin covalente que transducen seales externas para inducir proliferacin. As que los protooncogenes codificantes para protenas que intervienen en cualquier nivel en esta cascada regulatoria al ser activados en oncogenes podran participar en la transformacin maligna por medio de la activacin descontrolada de la proliferacin celular. Por ejemplo: Factores de crecimiento como el Factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), subunidades de receptores para factores de crecimiento como el receptor para el factor de crecimiento epidermoide (EGFRc), molculas transductoras de seal (Ras, ABL), factores de transcripcin que activan la sntesis de ciclina por interaccin directa con el ADN como Myc, Fos y Jun y las propias ciclinas. En cualquiera de los casos, el producto de oncogn contribuye a la transformacin maligna por dos mecanismos: avance del ciclo celular en forma descontrolada y evasin de los puntos de control de modo que no hay tiempo para reparar alteraciones en la clula acumulando daos sobre el ADN. En el caso del oncogn c-myc en particular, ste producto se halla ausente en clulas quiescentes (G0) y se expresa cuando el ciclo comenzar a progresar en G1, hallndose en grandes cantidades en G1/S. Su expresin se sostiene mientras la clula siga ciclando. Existen tumores en que este oncogn se halla amplificado o redispuesto como en el linfoma de Burkitt, y se expresa anormalmente en forma permanente. B)-BLOQUEO DE LOS PROCESOS DE SENESCENCIA Y MUERTE CELULAR Para morir las clulas entran en el proceso de APOPTOSIS, tambin llamada MUERTE CELULAR PROGRAMADA. Este proceso involucra el desemblaje controlado de una clula sin que ello afecte a sus clulas vecinas ni al organismo en general. Cuando una clula muere en apoptosis no hay proceso inflamatorio activado en el rea circundante. Cuando por alguna razn la clula no responde a controles y resiste ingresar en esta va se alteran los procesos fisiolgicos del entorno celular, como en el caso de las clulas cancerosas. Las clulas apoptticas sufren cambios caractersticos como la alteracin de la composicin lipdica de la cara externa de la membrana plasmtica que posteriormente englobar restos celulares envueltos por membrana que se denominan cuerpos apoptticos. El proceso ordenado de muerte celular por apoptosis es caracterizado por diversas fases: Las clulas que inician su muerte comienzan por perder contacto con sus clulas vecinas y se desprenden del tejido. Condensacin del ncleo y de la cromatina. Condensacin del citoplasma con marcada reduccin del volumen celular. Las mitocondrias liberan citocromo c al citoplasma y pierden potencial de membrana. Fragmentacin internucleosomal del ADN por parte de endonucleasas dependiente de Mg2+. Burbujeo de la membrana celular y vesicularizacin del contenido celular (cuerpos apoptticos) Sealizacin a clulas vecinas y atraccin de fagocitos.

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La cascada de eventos que resulta en la activacin de la muerte celular es bastante compleja y puede ser desencadenada por varios estmulos. Estos se han divido de acuerdo a su naturaleza en tres grupos: Qumicos: Actualmente se conoce que la forma en que actan varias drogas usadas en el tratamiento del cncer (quimioterapia) es estimulando apoptosis. Muchas de ellas inducen dao a nivel del ADN activando as la sntesis de algunas protenas promotoras de apoptosis. Fsicos: Radiaciones ionizantes, radiaciones ultra violeta, etc. Son estmulos comunes en la activacin de apoptosis. El dao provocado por la radiacin o el estrs oxidativo sobre el ADN es detectado en los puntos de control del ciclo, ste se detiene y cuando la reparacin no es suficiente para sostener la homeostasis, la clula es dirigida a la apoptosis. Biolgicos: Receptores en la superficie celular, tales como los miembros de la superfamilia del Factor de Necrosis Tumoral (TNFR, Fas (CD95/Apo1), TRAIL, etc.) al unirse a sus ligandos naturales, son capaces de desencadenar muerte celular programada. Esos ligandos, en general, son liberados por clulas del sistema inmune y estn destinados a eliminar clulas alteradas a consecuencia de infeccin o injuria as como clulas viejas o que manifiesten caractersticas anormales. La activacin de receptores de muerte es tambin el modo de seleccionar las poblaciones celulares que van a sobrevivir en el desarrollo y la diferenciacin de las diferentes lneas. La compleja cascada de eventos mediada por estos receptores est rigurosamente controlada.

Diversas son las seales que pueden inducir la apoptosis en una clula: alteraciones del metabolismo, produccin de radicales libres o activacin se seales de muerte mediadas por receptor. La progresin de la muerte est mediada por un grupo de enzimas llamadas genricamente CASPASAS (de: Proteasas Citoslicas Especficas de Aspartato). stas se hallan como proenzimas que se activan por clivaje proteoltico. Las ms importantes son: Caspasa 8 que inicia el proceso en respuesta a ligandos extracelulares por su activacin asociada en complejos proteicos con receptores portadores de dominios de muerte y Caspasa 9 que se activa por injurias que liberan Citocromo C desde la mitocondria. Cualquiera sea el mecanismo de inicio, se activa por clivaje a partir de una de stas la Caspasa 3. La caspasa 3 cliva a su vez protenas vitales para la clula y caspasas adicionales que amplifican el proceso de muerte. Existen dos vas centrales de induccin de apoptosis: 1. La unin de un ligando extracelular a un receptor en la membrana plasmtica. Como en el caso de citoquinas (Factor de Necrosis Tumoral TNF- o o Fas ligando) Tambin por la unin de un ligando extracelular puede inducirse la activacin a las caspasas a travs de modificaciones en el receptor de Interleuquina 1 (IL-1, cuya seal normal es proliferativa) 2. La liberacin de Citocromo C por alteracin en el potencial de membrana de la mitocondria a causa de un desequilibrio severo en el metabolismo celular. Esto

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habitualmente suele acompaarse del incremento de los niveles de Calcio intracelular. Esta ltima va de induccin de apoptosis se halla regulada por una familia de protenas dimricas de la membrana mitocondrial interna conocidas como protenas BCL. Algunas de stas como Bad y Bax cuando se encuentran en cantidades mayores a la normal producen un bloqueo de la fase M (Arresto Mittico) que detiene el ciclo y si se mantiene en el tiempo desencadena la alteracin del potencial de membrana mitocondrial y la activacin de caspasas. Otras como BCL 2 y BCL X son inhibidoras de la apoptosis favoreciendo la progresin del ciclo celular. La tasa de expresin de estas protenas depende de las condiciones en que se encuentra la clula (metabolismo, disponibilidad de nutrientes, etc.) Algunos de los genes codificantes para las protenas que intervienen en la activacin de cualquiera de las dos vas de induccin de apoptosis son protooncogenes. Entre ellos encontramos: una de las subunidades del receptor para el TNF, una de las subunidades del Receptor para IL-1 y a los productos de la familia de genes bcl. La complicada maquinaria compuesta de factores pro y antiapoptticos es necesaria para los organismos multicelulares como salvaguarda para prevenir disparadores errneos de muerte o proliferacin. Los efectos balanceados de estos factores en los diferentes puntos de control de transduccin de seales culminan en la decisin final de vivir o morir. El colapso de este balance lleva a una variedad de enfermedades, entre ellas el cncer. MECANISMOS DE ACTIVACIN DE ONCOGENES Una mutacin es bsicamente la alteracin de la estructura en el ADN involucrando esto el cambio de una o ms bases en la secuencia de nucletidos, conllevando la alteracin de uno o ms codones. A diario se producen mutaciones que pueden ser reparadas por las enzimas del mecanismo de reparacin del ADN. Si no alcanzan a ser reparadas el genotipo mutado puede o no traducirse fenotpicamente, es decir, que una mutacin puede expresarse como alteracin en la estructura de la protena para la que el gen afectado codifica o bien puede no alterar la protena, en este caso se trata de una mutacin silenciosa. A su vez estas mutaciones pueden ser clasificadas en: CROMOSMICAS (Anomalas de Nmero como las Trisomas y Monosomas Anormala Esctructurales como Translocaciones, Supresiones e Inserciones o GNICAS (Mutaciones puntuales como Transiciones y Transversiones y Mutaciones en la pauta de lectura como Inserciones y Delecciones) dependiendo de la cantidad y nivel estructural del ADN afectado. La activacin de un oncogn es el resultado de una o varias mutaciones en un protooncogn que alteran estructural y funcionalmente a su producto.. A nivel gnico El gen puede sufrir mutaciones que afecten los exones de modo que se altera la estructura de sus productos y con ello su actividad

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biolgica (protenas truncadas, protenas mal plegadas, etc) Una mutacin puede ocurrir sobre enhancers cercanos a la regin del promotor de modo que el producto normal se expresa en cantidades anormalmente bajas o anormalmente altas. A nivel cromosmico Puede ocurrir una redisposicin del cromosoma que lleve una secuencia de ADN desde una porcin normalmente muy distante a un sitio prximo al oncogn pudiendo afectar su tasa de expresin o la pauta de lectura. O bien se produzcan supresiones o recombinaciones anormales con traslocacin. La activacin del oncogn puede ser resultado de una o varias mutaciones en otros genes que alteran la tasa de expresin de un protooncogn an cuando el producto sea estructural y funcionalmente normal Estas mutaciones pueden ser causadas por agentes fsicos, qumicos o biolgicos. Los agentes que inducen mutacin sobre el ADN se llaman MUTGENOS. Cuando estas mutaciones conllevan oncognesis y transformacin maligna hablamos de CARCINGENOS. Todos los carcingenos son mutgenos pero no todos los mutgenos son carcingenos. AGENTES FSICOS Las radiaciones UV, ionizantes (rayos X daan al ADN de diversas maneras. La radiacin UV puede generar dmeros de timina. Pueden tambin formarse sitios apurnicos o apirimidnicos por eliminacin de bases. Puede romperse la cadena de nucletidos o formarse puentes cruzados entre ellas. En el caso de los rayos X y las radiaciones ionizantes stos pueden generar radicales libres intracelulares provocando estrs oxidativo potencindose el efecto mutagnico.

AGENTES QUMICOS Los carcingenos qumicos pueden actuar en dos formas. Pueden, por s mismos, interaccionar con el ADN (CARCINGENOS DIRECTOS) o bien, necesitar una modificacin previa catalizada por enzimas del propio organismo (PROCARCINGENOS) En el caso de estos ltimos el proceso por el cual se vuelven capaces de producir mutaciones se llama ACTIVACION METABLICA, los intermediarios formados en este proceso se llaman CARCINGENOS INMEDIATOS y el producto que reacciona con el ADN se llama CARCINGENO FINAL o CARCINGENO ESENCIAL. Las enzimas responsables de la activacin metablica estn relacionadas al citocromo P450, con utilizacin de NADPH y

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habitualmente participan en la eliminacin de sustancias txicas y frmacos del organismo. Los agentes qumicos provocan dao al ADN por varios mecanismos segn su estructura. Existe otro grupo de compuestos qumicos llamados en general: PROMOTORES DE TUMOR. stos no son mutgenos y no producen tumores por s solos. Su accin altera la regulacin de la expresin gentica y estimula la divisin celular potenciando a los carcingenos. Este es el caso de los steres de forbol y la sacarina. Al mutgeno que interacciona con un promotor de tumor en general se lo llama INICIADOR. La iniciacin del tumor generalmente es rpida e irreversible, la promocin en cambio es lenta (desde meses hasta aos) Por ltimo se conocen tambin sustancias qumicas que si bien no actan directamente sobre el ADN son responsables de alterar la biologa de la clula o la interaccin con su entorno. A esta alteracin del medio, la clula responde provocando mutaciones en su ADN que pueden llevar a transformacin maligna, este un mecanismo por cambios epigenticos. Un gran nmero de sustancias qumicas, como contaminantes ambientales, de las que hasta hace poco no se conoca que eran cancergenos actan de esta manera. Hay una gran variacin en la ocurrencia y los tipos de cncer hallados en todo el mundo. Cuando la gente emigra a un nuevo lugar en general adquiere el perfil de ocurrencia de cncer de su nuevo hogar en una generacin. Adems, la incidencia de cncer en determinadas profesiones es ms alta que en otras. Esto prueba que los factores ambientales especialmente los qumicos contaminantes son de gran importancia en la patognesis de las transformaciones malignas. AGENTES BIOLGICOS Algunos virus son capaces de producir transformacin maligna. Virus DNA: todava no se sabe a ciencia cierta cmo actan. Algunos portan secuencias de oncogenes virales que toman el comando en la clula husped modificando su proliferacin y muerte. Otro mecanismo propuesto y aceptado es que las protenas virales se unan a genes supresores de tumor impidiendo su accin normal. Son ejemplos: el virus de Epstein Barr, el virus B de la hepatitis, y dos cepas de papilomavirus humanos. En todos los casos estos virus son causantes de enfermedades benignas luego de las que algunos casos evolucionan posteriormente a la formacin de tumores. Esto sugiere que la infeccin viral es slo uno de los pasos en la transformacin maligna. Virus RNA: En enfermedad humana son dos los retrovirus relacionados a transformacin maligna y en ambos casos son de baja incidencia. El HTLV-1 virus causante de leucemia humana a clulas T del adulto y el HIV (virus de inmunodeficiencia humana). Este ltimo en realidad no se ha asociado directamente a transformacin maligna sino que favorece el desarrollo de tumores por la inmunosupresin. Los tumores habitualmente asociados al HIV son el sarcoma de Kaposi y los linfomas aunque es amplia la variedad de tumores que pueden presentarse en estos pacientes. Si el virus DNA porta en su genoma una secuencia de oncogn viral no es necesario que se inserte en un sitio especial del genoma para provocar la transformacin maligna. Cuando el virus DNA o RNA no porta un oncogn viral, dependiendo del sitio de insercin del ADN viral

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que se integra al genoma del husped pueden presentarse dos casos que constituyen lo que se llama: MUTAGNESIS POR INSERCIN: INSERCIN PROMOTORA Cuando la insercin del ADN viral se produce cercana a la regin del promotor o corriente arriba del sitio de inicio de transcripcin de un protooncogn de modo que este se activa y el oncogn celular comienza a transcribirse en forma descontrolada. INSERCIN FACILITADORA Cuando el ADN del virus se inserta corriente debajo del sitio de iniciacin del protooncogn y acta como un enhancer corriente abajo. Cualquiera sea la causa encontraremos los siguientes mecanismos de activacin de oncogenes: 1. Mutagnesis por insercin: descripta en el tem anterior. 2. Traslocaciones cromosmicas: cuando parte de un cromosoma se liga con otro. Esta translocacin puede afectar la estructura de un protooncogn y determinar su activacin. Este es el caso del cromosoma Filadelfia (de la leucemia mieloide crnica) en que se produce una traslocacin 9,22 originando un oncogn codificante para una protena de fusin quimrica (BCR-ABL) con actividad descontrolada de tirosin quinasa. Otro ejemplo es la translocacin 8,14 que activa en forma permanente al oncogn c-myc en linfocitos originando el Linfoma de Burkitt. 3. Amplificacin Gnica: Un gran nmero de tumores cursa con la amplificacin (es decir la repeticin de secuencias) de oncogenes presentes en un nmero de copias mucho mayor al normal, lo que aumenta su tasa de expresin. 4. Mutaciones Puntuales: Se conocen muchos casos en que mutaciones puntuales determinan la sntesis de protenas productos de oncogn que pierden su capacidad de ser reguladas y permanecen activas o inactivas sin responder a controles, lo que altera los procesos normales de proliferacin y muerte de las clulas. Las mutaciones son tambin el mecanismo por el que genes supresores de tumores y otros genes contribuyen a la transformacin maligna. GENES SUPRESORES DE TUMORES (GST) La activacin de oncogenes no constituye la nica va hacia la malignidad. En la gran mayora de los cnceres la transformacin maligna es resultado de la combinacin de la activacin de oncogenes y la anormal inactivacin de GST. Los GST son tambin genes de clase II cuyos productos poseen actividad fisiolgica que influencia el progreso del ciclo celular y la induccin de Apoptosis. A diferencia de los protooncogenes, los GST son activadores de procesos apoptticos o bloqueantes del progreso del ciclo celular. Los mecanismos por los cuales la expresin gentica de los GST puede alterarse son similares a los de activacin de oncogenes, y es vlido para stos todo lo descripto anteriormente. Casi todos los tipos de cncer humano parecen acompaarse de la prdida o mutacin de uno o ms GST. Algunos

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incluso parecen ser causales de tipos especficos de tumores mientras que otros se hallan presentes en una amplia gama de cnceres. En todos los casos, la alteracin de los GST se manifiesta con carcter RECESIVO, es decir se necesita la alteracin de ambos alelos del gen en cuestin para provocar una alteracin fenotpica que comprometa la fisiologa de la clula. Por otro lado, la alteracin puede ser heredada en lnea germinal. Esto explica en gran parte el carcter hereditario de algunos cnceres cuya frecuencia es alta en determinadas familias (formas hereditarias) y que se presentan raras veces en la poblacin general (formas espordicas) En las formas hereditarias inicialmente uno de los alelos est daado desde la lnea germinal y el restante puede sufrir una mutacin por cualquiera de las causas antes descriptas y expresarse la alteracin. En las formas espordicas se necesita alterar los dos alelos en una misma clula por estos mecanismos, lo que por azar es bastante difcil y estas formas son raras. Se conocen en este momento una docena de GST cuyas funciones biolgicas normales incluyen: Enzimas de la maquinaria de reparacin del ADN Molculas de transduccin de seales de proliferacin o muerte Factores de Transcripcin Protenas que participan en el control del progreso del ciclo celular Protenas que participan en la regulacin de la Apoptosis. Se demostr que en general todas las formas alteradas de GST tienen relacin con tumores altamente invasivos y resistentes al tratamiento. Los quimioterpicos o radioterpicos afectan a las clulas ciclantes y a las tumorales ms que a las normales. Esto se produce porque al ser daado el ADN por el tratamiento se arresta el ciclo celular en alguno de los puntos de control y en este mecanismo de bloqueo del ciclo participan los GST; encaminando la clula cuyo ADN fue daado a la Apoptosis. Cuando los GST no funcionan adecuadamente la clula sigue ciclando a pesar del dao provocado por el tratamiento, y, de esta manera contina proliferando y, es ms progresando en la malignidad por acumulacin de mutaciones que no son corregidas. Los ejemplos ms importantes de este grupo de protenas son la p53 y la pRB1 (protena de retinoblastoma1)

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GEN SUPRESOR DE TUMORES P53 En 1990 se demostr que la protena p53 se hallaba ausente en una rara enfermedad gentica caracterizada por la presencia de mtltiples tumores llamada Sndrome de Li Fraumeni. Posteriormente se demostr que en diversos tumores humanos poda hallarse la expresin alterada de este gen. Hoy se conocen alrededor de 1000 mutaciones diferentes que pueden afectarlo de las cuales el 80% corresponden a mutaciones puntuales y el resto a alteraciones en la pauta de lectura. Los tumores con alteracin de p53 son altamente invasivos es decir con gran nivel metstasis y en general son ms resistentes al tratamiento que otros tumores. p53 es activado por seales proapoptticas. Se lo denomin El guardin del Genoma dado que su funcin consiste en responder a situaciones en que las condiciones no son adecuadas para el progreso del ciclo en el punto de control G1/S. La activacin de p53 se produce por fosforilacin y desencadena la sntesis de factores de transcripcin. Estos factores de transcripcin inducen la sntesis de una quinasa llamada p21. La p21 acta sobre diversos sutratos para arrestar el ciclo en este punto de control. La p21 bsicamente inhibe la interaccin CiclinaE/cdk2, impidiendo que la cdk2 promueva el progreso a la fase S. Tambin inhibe la actividad de la ADN Polimerasa dificultando la replicacin. Si bien la actividad p53, a travs de p21, permite el arresto del ciclo celular en G1/S, tambin se conoce que puede ejercer el mismo efecto en G2/M por inhibicin de la cdk25, impidiendo la formacin del FPM. El arresto del ciclo crea las condiciones adecuadas para la reparacin del ADN o, en caso de ser irreparable el dao detectado, la induccin de la apoptosis. Por ltimo la p21 puede unirse al Antgeno Nuclear de Clulas Proliferantes (PCNA) que forma parte de la maquinaria proteica de la replicacin bloquendola. La accin de p53 no se limita a bloquear el ciclo sino que tambin participa directamente en la induccin de Apoptosis ya que a travs de la activacin de factores de transcripcin puede modificar la expresin de protenas reguladoras de la Apoptosis como los productos de la familia BCL.

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GEN SUPRESOR DE TUMORES PRB1 Llamada as por estar caractersticamente ausente en este tipo de tumor, esta protena se halla fisiolgicamente activa en variados tipos celulares como: retina, osteoblastos, fibroblastos y piel. Su actividad biolgica est relacionada al progreso del ciclo en G1/S por interaccin con la familia E2F de factores de transcripcin. Normalmente, en G1 pRB se halla dimerizada con el E2F. La activacin por seales mitognicas que inducen ciclinas desencadenan la activacin de cdks. El complejo pRB/E2F es sustrato de fosforilacin para cdks. Cuando las cdks se activan fosforilan a pRB liberndola del complejo; de este modo E2F queda disponible para migrar al ncleo e inducir la transcripcin de genes necesarios para el progreso hacia la fase S, especialmente el protooncogn c-myc. Cuando por alguna razn pRB no es sintetizada en cantidad y calidad adecuada E2F se encuentra permanentemente disponible y se puede perder el control de proliferacin de la clula. Esto ocurre en casos de supresin del GST pRB y puede darse tambin en clulas en que la expresin gnica de pRB es normal pero la clula ha sido infectada por un virus. Se sabe que los adenovirus, papilomavirus y el SV40 producen protenas virales que ligan a pRB compitiendo con E2F y facilitando de este modo la transformacin maligna. Se ha comprobado la actividad sinrgica de pRB con p53 y los tumores en que se da la alteracin combinada de ambos genes, la agresividad es alta as como la resistencia al tratamiento.

Gen supresor de tumores ECC ECC es una sigla que quiere decir Eliminado en Cncer Colorrectal. El producto de este GST es compatible estructuralmente con molculas de adherencia celular. La inactivacin de ECC puede disminuir la adherencia celular desarrollando el potencial de metstasis. Genes supresores de tumores BRCA1 y BRCA2 BRCA1 codifica para una protena que contiene un dominio dedo de cinc. Su funcin normal no ha sido determinada, pero este dominio le permite interaccionar con el ADN como un factor de transcripcin. Mutaciones en estos genes se asocian con el 30% de los cnceres de

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mama diagnosticados antes de los 30 aos. Han sido identificadas una grna cantidad de mutaciones de este gen en la lnea germinal, lo que indica predisposicin hereditaria a estos tipos de cncer.

GENES QUE PROMUEVEN LA FORMACIN DE TUMORES POR EFECTO SECUNDARIO SOBRE OTROS GENES Estos genes codifican para protenas que intervienen en procesos que afectan indirectamente la progresin del ciclo celular. Este grupo incluye: enzimas de la maquinaria de reparacin del ADN, protenas reguladoras de la activacin o represin de protooncogenes y GST. Se descubri que los pacientes con un tipo muy particular de cncer: el cncer de colon no relacionado con poliposis (HNPCC) presentan mutaciones en genes del cromosoma 2 codificantes para enzimas del sistema de reparacin de apareamiento del ADN (hMSH2, hMLH1 y hPMS2). Esta forma de cncer se caracteriza por la alteracin de la longitud de

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secuencias repetitivas de ADN, especialmente el ADN microsatlite, respecto de las clulas normales. Esto se debe a la alteracin en el mecanismo de reparacin. Este problema se llama inestabilidad del microsatlite. La inestabilidad del microsatlite se relaciona con la falta de respuesta a seales inducidas por el TGF. ste factor de crecimiento posee un efecto inhibidor de crecimiento; de modo que una respuesta alterada en su seal facilita la proliferacin. Otra forma de cncer de colon, la poliposis adenomatosa familiar (poliposis adenomatosa coli), se asocia con la alteracin autosmica dominante del locus PAF Este est ubicado en el brazo largo del cromosoma 5. se implicaron dos genes en esta enfermedad el gen PAC y el CCM, aunque no se conoce cual es su mecanismo.

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Introduccin Hace veinte aos el cncer era considerado una enfermedad maligna de etiologa desconocida de carcter invariablemente mortal. Esta concepcin fatalista se ha modificado en los ltimos dos decenios, gracias a nuevos descubrimientos de la ciencia. La palabra cncer es un trmino genrico que se emplea para designar un grupo de entidades que difieren de forma variable en su histognesis, morfologa, evolucin clnica y pronstico, presentando particularidades morfolgicas y biolgicas que permiten clasificar e identificar por separado diferentes lesiones. Entre la lesin ms benigna y la ms maligna existe un amplio y dismil espectro de comportamientos biolgicos donde los extremos estn bien definidos, pero existe una zona intermedia ocupada por lesiones cuya naturaleza es imprecisa y son llamados en ocasiones tumores de bajo grado de malignidad o lesiones benignas atpicas (borderline). El propsito del presente trabajo es facilitar al clnico un acercamiento a las bases genticas y moleculares del cncer, as como crear un nivel bsico de informacin para el entendimiento de los nuevos mtodos biolgicos de su tratamiento. Para lograrlo, se realiz una revisin y actualizacin considerando una nueva definicin para el cncer bajo los conocimientos actuales. Definicin del cncer El cncer en la actualidad es reconocido como una enfermedad, cuya causa pivote, es la replicacin anormal y descontrolada de las clulas mutadas, estas clulas pueden ser mutadas por agentes fsicos, tales como la radiacin, agentes biolgicos y qumicos. La mutacin, de estas clulas es debido a la deleccin de algn gen, o al cambio conformacional de este, ya sea por herencia, o por adquisicin. A los genes propicios a ser mutados se les denomina protoncogenes, y a los ya mutados, oncogenes. El dao al DNA, si no es controlado, se traducira al final (ya transcripto el DNA a RNA), a una protena defectuosa, que no satisface la funcin que cumplira la protena traducida a partir de un gen no mutado, sumado a este problema se podran producir genes que bloquearan la apoptosis, o que disparen la replicacin celular, de modo que este problema no seria una clula si no que ahora se ha transformado a un tejido canceroso, que posteriormente desarrollara, genes relacionados a la metstasis, angiogenesis, etc. Todas estas lesiones genticas producen una enfermedad cancerosa, que pudiese ser benigna o maligna, aunque no se encontrase un lmite real, o fijo para diferenciarlas. Material y mtodos Para lograrlo, se realiz una revisin y actualizacin considerando una nueva definicin para el cncer bajo los conocimientos actale.

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Asimismo, se revisaron libros de textos con captulos afines con la actualizacin as como gran parte del material disponible. Desarrollo El estado fisiolgico que consiste en un equilibrio en cuanto a proliferacin y muerte celular se le conoce como cintica celular normal. Al romperse este equilibrio a favor de la acumulacin de las clulas se da la esencia del inicio de las neoplasias. Gracias al desarrollo de la biologa molecular se conocen gran cantidad de genes que se involucran con el cncer. La mayora de neoplasias se inician con mutaciones en genes que cumplen funciones de proliferacin celular, apoptosis, reparacin de DNA y envejecimiento celular. Luego, con las divisiones celulares sucesivas de esta poblacin tumoral, se aaden nuevas mutaciones que alteran funciones celulares y otorgan atributos biolgicos. Para que se produzca la progresin neoplsica se requiere la mutacin de cuatro a siete genes claves. Fenotipo mutador es conocido como la capacidad del cncer de afectar el ritmo normal de mutaciones, sus mecanismos de reparacin y las vas hacia la apoptosis Las mutaciones pueden ser congnitas o adquiridas. Las clulas poseen varios tipos de mutaciones. Las mutaciones de estructura son las deleciones, las amplificaciones, y las translocaciones. Otra clase de mutaciones son las aneuploidas. En la carcinognesis las mutaciones suceden de manera escalonada hasta que la ploriferacin se hace irreversible. La mayora de los carcingenos no son activos al inicio, pues se requiere de una transformacin metablica en el organismo mediada por los citocromos P450, que vara en cada persona. A veces existe diferencias entre la frecuenta de tumores en personas con el mismo grado de exposicin a los agentes quimicos; esto se explica al saber que algunas personas no poseen las enzimas que metabolizan los pro-carcingenos y esto los protege frente a su efecto mutagnico. Proliferacin celular De la misma forma que existen mecanismos normales de estimulacin de la proliferacin tambin existe la inhibicin. La proliferacin excesiva puede producirse de dos formas fundamentales: ya sea aumentando o estimulando los factores proliferativos con la activacin de protoncogenes, disminuyendo o bloqueando los factores inhibitorios con la inactivacin de genes supresores. Ambos fenmenos pueden estar presentes en el cncer. Los genes de la estimulacin de la proliferacin en estado normal inactivo se les llaman protoncogenes y sus versiones mutadas se denominan oncogenes. Existen mltiples mecanismos para la activacin de los protoncogenes. Uno, es la mutacin puntual. Este es el caso especfico del oncogn ras, que resulta ser el ms frecuentemente activado en tumores humanos.La protena ras est implicada en la transmisin de seales de proliferacin de la membrana al ncleo y su versin mutada no responde a los mecanismos de regulacin, manteniendo a la clula en una constante

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seal de proliferacin. Tanto las radiaciones UV como determinados compuestos qumicos carcingenos pueden inducir este tipo de mutacin. Otra mutacin que con frecuencia activa oncogenes es la translocacin responsable de anomalas en el cariotipo que puede encontrarse en muchas clulas tumorales. Otro mecanismo epigentico es causado por protenas virales como la neutralizacin de la p53 y la RB por oncoprotenas virales E7 y E8 de los papiloma virus tipo 16 y 18, causales del cncer de cuello uterino. Tambin Helycobacter pylori puede provocar linfoma gstrico de bajo grado (tipo MALT) sin mutacin alguna. La inactivacin de genes supresores o tambin llamados antioncogenes, se produce por delecin o por cualquier otro mecanismo que inactive su funcin. Los genes supresores son recesivos en su mayora, por lo que deben afectarse ambos alelos para causar una alteracin importante en su funcin reguladora. La mutacin en ambos alelos es causa de retinoblastoma y de tumores osteosarcomas y sarcomas de partes blandas. Muchas de estas mutaciones pueden ser adquiridas de forma hereditaria con transmisin de tipo autosmico dominante. Otros oncogenes y genes supresores son tambin responsables de sndromes hereditarios de predisposicin al cncer. Este gen ha sido estudiado por sus funciones de regulacin del ciclo celular, reparacin del ADN y apoptosis. Los mecanismos de alteracin de la funcin reguladora pueden ser muy distintos segn la neoplasia estudiada. El tipo de mutacin depende del agente carcingeno que acta sobre las clulas en que se han encontrado mutaciones diferentes del p53 en clulas de un mismo tumor, como ha sucedido con los carcinomas de cabeza y cuello. Otra forma especial de inactivacin de la p53 es la mutacin dominante negativa, donde la afectacin de un alelo produce una protena aberrante que forma un complejo con la forma producida por el alelo normal (wild type) y la inactiva, adoptando la conformacin de la forma mutante. El gen mdm-2, cuyo producto es la protena p90, es un regulador endgeno de la p53 y se encuentra sobrexpresado en muchos tumores humanos como los osteosarcomas, sarcomas de partes blandas y glioblastomas, donde la actividad de la p53 est bloqueada. Apoptosis Trmino introducido en 1980 por Wyllie, Kerr y Curri que representa la muerte celular programada. Significa la cada de las hojas de un rbol o de los ptalos de una flor. Difiere de la necrosis en dos aspectos fundamentales: Proceso activo que requiere de sntesis proteica y consumo de energa. Mecanismo fisiolgico inherente al desarrollo celular.

Existen dos vas apoptticas fundamentales:

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1.

Extrnseca mediada por receptores de membrana de superficie como el de citocinas FasL y el resto de la familia de los factores de necrosis tumoral. 2. Intrnseca mediada por las mitocondrias que liberan citocromo c, flavoprotenas inductoras de la apoptosis y activadores de las caspasas. Existe una gran familia de genes cuyos productos participan de alguna manera en la muerte celular programada. Los genes que estimulan la apoptosis actan como genes supresores o antioncogenes, mientras que aquellos que la inhiben se consideran protoncogenes. La familia de genes Bcl-2 codifica inhibidores de la apoptosis. Pero puede ocurrir lo contrario, un bloqueo de los inductores de la apoptosis que sucede con la supresin de la funcin de genes como el bax, bag y el p53. El p53 normal se expresa cuando la clula es daada por sustancias qumicas mutgenas o radiacin, frenando a la clula en la fase presinttica del ciclo (G1) para dar tiempo a la accin de los mecanismos reparadores del ADN e induce la transcripcin de enzimas reparadoras del cido. En la clula mutada, si el dao no es reparado, p53 induce la apoptosis incrementando la transcripcin del gen bax. Si el p53 no funciona la clula mutada no muere y contina dividindose y las clulas hijas nuevas siguen adquiriendo mutaciones que les proporcionan nuevos atributos de malignidad. Reparacin del ADN La exposicin del ADN a agentes carcingenos puede ser daino y se manifiesta en mutaciones que son habitualmente reparadas por enzimas pertenecientes a sistemas biolgicos intrnsecos de la clula. Cuando los mecanismos fallan las mutaciones persisten y se transmiten a las clulas hijas, lo que origina diferentes enfermedades, entre ellas el cncer. Las mutaciones son el origen de condiciones que predisponen al cncer. Revelar los genes implicados en trastornos de la reparacin del ADN ha sido difcil; la determinacin de sus funciones fisiolgicas normales, as como su papel especfico en la oncogenesis ha resultado complicada. Existe evidencia clnica y experimental que prueba el comportamiento de estos genes como supresores o antioncogenes, cuyas mutaciones pueden ser hereditarias, como es el caso de la xeroderma pigmentosa, donde el individuo padece, desde etapas tempranas de vida, cnceres mltiples en la piel debido a la incapacidad de reparar el dao producido en el ADN por las radiaciones ultravioletas de los rayos solares, como resultado de la transmisin hereditaria de una copia defectuosa de los genes implicados en la reparacin del ADN. Otros tumores del colon con carcter hereditario poseen copias defectuosas de genes reparadores. Este es el caso de los genes MLH1, MSH2 y MSH6, responsables del cncer colorrectal hereditario sin poliposis (sndrome con transmisin autosmico dominante con alta penetrancia y el BRCA-1 y 2 que predisponen al cncer de mama).

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La capacidad de reparar lesiones en el material gentico es diferente en cada individuo, lo que hace a unos ms susceptibles al cncer que a otros. El conocimiento profundo de estos sistemas de reparacin puede servir para establecer pautas potenciales en la prevencin del cncer. Envejecimiento celular El envejecimiento celular es un proceso ligado a la apoptosis. Esto es bastante comn en el cncer. Las clulas humanas tienen un reloj, llamado telmero (producido por telomeras), y se localiza en la punta del cromosoma. Cuando el telmero llega a un tamao crtico se dispara el mecanismo de la apoptosis al detenerse el ciclo celular. En las bacterias los cromosomas son circulares y la ausencia de extremos y telmeros les permite ser inmortales. El embrin del mamfero resuelve su problema expresando la telomerasa que regeneran constantemente los telmeros, por lo cual la clula del embrin no envejece. En el adulto esta enzima no se activa en algunos tejidos como las clulas germinales, clulas madre de la mdula sea, piel y aparato gastrointestinal; sin embargo, en el cncer alrededor del 90% de las clulas logran expresar telomerasa y el resto utilizan otro mecanismo para preservar los telmeros. Esto explica la capacidad de la clula cancerosa de dividirse indiscriminadamente sin envejecer. Otro trastorno en el mecanismo normal de envejecimiento se produce cuando existen oncoprotenas virales o mutaciones en los genes inductores de la senescencia. Las divisiones que la crisis produce hacen que los cromosomas sean propensos a rotura y fusin de material gentico con reordenamiento de genes, lo que genera todo tipo de mutaciones. Otras mutaciones La clula al dividirse sin obedecer a los mecanismos reguladores, nuevas mutaciones se aaden en cada divisin, produciendo clulas hijas capaces de expresar nuevas cualidades. stas, estn dotadas con funciones aberrantes (incrementa tasa y velocidad de replicacin <poblacin tumoral> ). Tenemos a la angiognesis, esta funcin es importante ya que para la clula le es difcil sobrevivir a ms de 100 micrones de un capilar donde la disponibilidad de oxgeno es muy baja; esto induce angiognesis y metabolismo anaerobio para sobrevivir. Otra funcin adquirida es la invasin de tejidos vecinos (gracias a la produccin de enzimas proteolticas -> metaloproteinasas, colagenasas). La adhesin celular en muchas neoplasias les permite continuar su crecimiento fuera de los lmites normales y desprenderse con facilidad para producir mbolos tumorales que propician la diseminacin regional y a distancia -> prdida de inhibicin por contacto. El incremento en la motilidad celular es un rasgo inherente al potencial maligno de una neoplasia. La superproduccin de factores de motilidad es caracterstica de muchos tumores humanos y estimula a los movimientos de las clulas por los tejidos, facilitando su capacidad de invasin y metastizacin.

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Otro gen es el nm3, gen supresor de metstasis o NDP kinasa. La inmunosupresin, otro fenmeno inherente a la carcinognesis, puede ser una causa, consecuencia, o ambos, del cncer. Ejm: el Sndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) El origen, progresin y atributos biolgicos de la clula tumoral son resultado de un complejo engranaje de alteraciones a nivel gentico y molecular, diferentes en cada tipo de neoplasia y, a su vez, en cada tipo de husped.

Una o varias fallas en la homeostasia celular es el origen de varios fenmenos que de manera irreversible conllevan al origen y diversidad biolgica de las neoplasias, donde una poblacin homognea de clulas normales se convierte en una poblacin heterognea; revertir este proceso constituye uno de los objetivos primordiales en la lucha contra el cncer.

Causas, Incidencia y Factores de Riesgo. Las clulas son los pilares fundamentales de los seres vivos. El cncer se origina de clulas normales en el cuerpo. Las clulas normales se multiplican cuando el cuerpo las necesita y mueren cuando el cuerpo ya no las necesita. El cncer parece ocurrir cuando el crecimiento de las clulas en el cuerpo est fuera de control y stas se dividen demasiado rpido. Igualmente, puede ocurrir cuando las clulas "olvidan" cmo morir. Existen muchos tipos diferentes de cncer y ste se puede desarrollar en casi cualquier rgano o tejido, como el pulmn, el colon, la mama, la piel, los huesos o el tejido nervioso. Existen mltiples causas de cncer como: Radiacin Luz solar Tabaquismo Ciertos virus Benceno Ciertos hongos venenosos y las aflotoxinas (un txico producido por organismos que pueden crecer en la planta de man)

Sin embargo, la causa de muchos cnceres sigue siendo desconocida. Ciertos tipos de cncer son ms comunes en determinadas regiones geogrficas; en Japn, por ejemplo, existen muchos casos de cncer gstrico, mientras que en los Estados Unidos este tipo de cncer es relativamente poco comn. Es posible que las diferencias en la dieta jueguen un papel.

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Sntomas Los sntomas del cncer dependen del tipo de tumor y de su ubicacin en el cuerpo. Por ejemplo, el cncer de pulmn puede provocar tos, dificultad respiratoria o dolor en el pecho; mientras que el cncer de colon frecuentemente ocasiona prdida de peso, diarrea, estreimiento y heces sanguinolentas. Algunos cnceres pueden ser totalmente asintomticos y en otros, como el cncer de la vescula biliar, los sntomas no se presentan hasta que la enfermedad haya alcanzado una etapa avanzada. Sin embargo, los siguientes sntomas son comunes con la mayora de los cnceres: Fiebre Escalofros Sudores nocturnos Prdida de peso Prdida del apetito Fatiga Malestar general Desarrollo Tumoral.

El modelo clsico de desarrollo tumoral divide el proceso en tres fases: iniciacin, promocin y progresin. La iniciacin es el proceso por el cual un dao crtico del ADN se hace permanente en la clula, debido a que sta se divide antes de que se repare, o bien por un fallo en el proceso de reparacin. La promocin se define como el proceso mediante el cual se cree que determinados sucesos epigenticos influyen de forma selectiva en la proliferacin de las clulas iniciadas, mientras que la progresin implica la produccin de cambios hereditarios ms profundos que aparecen a medida que la poblacin celular se divide y desarrolla el cncer. Muchos de los ltimos e importantes avances en el conocimiento del proceso de malignizacin dependen de la informacin previa de los estudios epidemiolgicos, en los que se identific la predisposicin del cncer. La mayora de las mutaciones en las clulas cancergenas son somticas, por lo que solamente se encuentran en las clulas del tumor. Sin embargo, alrededor del 1% de todos los cnceres se producen en individuos portadores de una mutacin identificada en la lnea germinal de cada clula de su cuerpo. La inactivacin de los genes supresores tumorales puede suceder por mutacin o por delecin. El anlisis de regiones del cromosoma 13 eliminadas de forma congnita que se asociaban al retinoblastoma hereditario dio lugar al desarrollo de modelo de doble impacto de la carcinognesis, por el cual se postul que en determinados genes era necesario que estuvieran inactivados ambos alelos para que se produjera la gnesis del tumor. Esta inactivacin de ambos alelos se produce a menudo mediante un proceso conocido como prdida de heterocigosidad.

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se hallara la cura para todo tipo de cncer?

Discusiones La gentica y la biologa molecular al desarrollarse como ciencias, aportaron significativamente al entendimiento de la fisiologa del cncer, a entender que causa o que podra prevenir un cncer. La informacin sobre este tema es muy numerosa, sin embargo, el problema del cncer no est solucionado, as que la formacin de nuevas ramas y la constante investigacin sobre este tema es factor fundamental para entender lo ms posible como funciona un cncer y como es posible solucionarlo. Con tcnicas menos dainas, o quizs ya no invasivas. As terminamos con una pregunta Se podran curar todos los tipos de cncer por medios biolgicos conociendo cada una de las mutaciones y oncoprotenas en una poblacin tumoral, manipulando gentica y molecularmente a las clulas para revertir a la normalidad los mecanismos afectados? Es un sueo que como mdicos y cientficos debemos tratar de cumplir.

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CONCLUSIONES 1. Comprendimos la relacin entre el cncer y un oncogn. 2. entendimos los diversos factores que influencian al desarrollo del cncer. 3. Diferenciamos de manera terica lo que es un tumor benigno y uno maligno. 4. Relacionamos la telomerasa y el cncer, porque una beneficia al desarrollo dela otra.

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BIBLIOGRAFIA:

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