2 PROVA - Farmacologia

Bloqueadores Neuromusculares
Esses frmacos bloqueiam a transmisso colinrgica entre o terminal nervoso motor e o receptor nicotnico na placa motora neuromuscular do msculo esqueltico. So anlogos estruturais da acetilcolina e atuam como antagonistas (tipo no despolarizante) ou agonistas (tipo despolarizante) nos receptores da placa motora da juno neuromuscular. Os bloqueadores neuromusculares so clinicamente teis durante a cirurgia para produzir relaxamento muscular completo, sem o emprego de dosagens mais altas do anestsico. Bloqueadores No-Despolarizantes (Competitivos) [Curare, Tubocurarina, Mivacrio, Pancurnio, Vecurnio, Atracrio, Galamina]. -Mecanismo de ao: Os frmacos bloqueadores neuromusculares no-despolarizantes se combinam com o receptor nicotnico e impedem a ligao da acetilcolina. Esses frmacos impedem a despolarizao da membrana da clula muscular e inibem a contrao muscular. Como esses frmacos competem com a acetilcolina no receptor, eles so denominados bloqueadores competitivos. -Aes Os msculos pequenos de contrao rpida da face e dos olhos so mais suscetveis e so paralisados primeiro seguidos pelos dedos. Depois, os msculos dos membros, do pescoo e do tronco so paralisados, ento os intercostais e finalmente o diafragma. Os frmacos (por exemplo: tuburarina, mivacrio e atracrio) que liberam histamina, podem produzir uma reduo da presso arterial, vermelhido e broncoconstrio. -Usos Teraputicos Usados como frmacos adjuvantes da anestesia, durante a cirurgia, para relaxar os msculos esquelticos. -Farmacocintica Todos so injetados IV, pois sua absoro aps administrao oral mnima. Eles penetram pouco as membranas e no entram nas clulas nem atravessam a barreira hemato-enceflica. Muitos deles so liberados na urina inalterados. -Efeitos Adversos Tubocurarina: da presso arterial, resultante do bloqueio ganglionar, liberao de histamina dos mastcitos. Os demais no apresentam esses efeitos colaterais e, consequentemente, causam menos hipotenso. Galamina: bloqueia os receptores muscarnicos, particularmente do corao, acarretando taquicardia.

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2 PROVA - Farmacologia TIPOS DE BLOQUEADORES NEUROMUSCULARES Bloqueadores Competitivos (No Despolarizantes) Compostos Benzilisoquinolinas: Atracrio (Tracrium) Doxacrio Mivacrio Cisatracrio Compostos Aminoesterides: Pancurnio (Pancuron) Vecurnio Pipecurnio Rocurnio (Esmeron)

D-tubocurarina Galamina (Flaxedil)

D- TUBOCURARINA (Curare) o representante mais antigo desta categoria; No tem ao sobre receptores muscarinicos Aplicada por via endovenosa promove flacidez progressiva (musculos oculares, dos dedos, do pescoo, membros,intercostais, e diafragma) 3-4min Seu uso clnico depende de acompanhamento ventilatrio; Promove liberao da histamina; Causa hipotenso e broncoespasmo. PANCURNIO (PAVULON) Promove aumento da frequencia cardiaca, na presso arterial, e do dbito cardaco, nas doses terapeuticas. As alteraes hemodinmicas so resultantes da ao bloqueadora vagal cardiaca e da atividade do sistema nervoso simptico No promove liberao de histamina. cinco vezes mais potente do que a d-Tubocurarina; ATRACRIO indicado em pacientes portadores de insuficincia heptica, pois no sofre metabolizao heptica e renal. Em paciente idosos tambm tem sua prescrio indicada. Ocorre liberao da histamina dependente de dose e velocidade de injeo. Seu efeito revertido rapidamente sem utilizao de anticolinestersico. VECURNIO No libera histamina e esta livre de efeitos hemodinmicos vasculares. Pode ser utilizado em pacientes com insuficincia renal; Pode causar bradicardia quando associado a opiides. DOXACRIO considerado o BNM mais potente da atualidade. Em doses clnicas, praticamente desprovido de efeitos autonmicos e no libera histamina; Como desprovido de efeitos cardiovasculares indesejveis pode ser utilizado em pacientes que necessitam de estabilidade hemodinmica. MIVACRIO o primeiro despolarizante de curta durao; Possui potencial capacidade de liberar histamina; Promove hipotenso e aumento da FC, independente do esquema anestsico.

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2 PROVA - Farmacologia Frmacos Despolarizantes [Decametnio, Succinilcolina, Suxametnio] -Mecanismo de Ao Os bloqueadores neuromusculares despolarizantes como a Succinicolina ligam-se ao receptor nicotnico e atuam como a acetilcolina despolarizando a juno. Ao contrrio da acetilcolina, que instataneamente destruda pelas acetilcolinesterases, o frmaco despolarizante persiste em concentrao elevada na fenda sinptica, permanecendo ligada ao receptor por um tempo relativamente maior e causando uma estimulao constante no receptor. -Aes A sequncia de paralisia pode ser ligeiramente diferente, mas como ocorre com os bloqueadores competitivos, os msculos respiratrios so paralisados por ltimo. A Succinilcolina inicialmente produz fasciculaes musculares, seguidas de paralisia. -Usos Teraputicos Devido ao rpido incio e curta durao de ao, a Succinilcolina til quando a rpida intubao endotraqueal necessria durante a induo da anestesia. Ela tambm empregada durante tratamento com choque eletroconvulsivo. -Farmacocintica A Succinilcolina injetada IV. Sua breve durao de ao (alguns minutos) resulta da redestribuio e da rpida hidrlise pela colinesterase plasmtica. Por isso, e administrada por infuso contnua. -Efeitos Adversos Apnia: a administrao de Succinilcolina a um paciente que deficiente gentico de colinesterase plasmtica ou tem uma forma atpica da enzima pode levar apnia prolongada devido paralisia do diafragma. SUCCINILCOLINA Administrada por via endovenosa pois tem carga eltrica e no atravessa facilmente a membrana; Sofre ao da butirilcolinesterase; No age no msculo liso, no atravessa a barrreira placentria, no tem ao no SNC. Ao farmacolgica ultra-curta 1min-10min: utilizada em procedimentos de curta durao: intubao endotraqueal, estabilizao de fraturas, e preveno de leso durante terapia eletroconvulsiva; Efeitos adversos: Arritmias e parada cardaca (hipotassemia) Contra-indicao: Hipertemia Maligna

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2 PROVA - Farmacologia Resumindo, os Bloqueadores Neuromusculares Despolarizantes ligam-se ao receptor nicotnico e atuam como um agonista, despolarizando-o: BLOQUEIO DE FASE I Abertura do receptor Despolarizao da placa terminal Propagao e despolarizao de membrana adjacente Contrao muscular generalizada e desorganizada. BLOQUEIO DE FASE II Exposio continuada ao BNM Repolarizao iniciada, porm membrana incapaz de repolarizar-se novamente; Bloqueio de canal Dessensibilizao.

UTILIZAO CLNICA Cirurgias relaxamento muscular durante cirurgia: ao duradoura e reversvel Afeces espsticas trisma, ttano Controle das convulses epilepsias, intoxicao anestsicos locais, eletroconvulsoterapia Manobras ortopdicas Laringoscopia, broncoscopia, Controle da ventilao

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2 PROVA - Farmacologia

Histamina e Anti-Histaminicos
A histamina uma amina biognica encontrada em vrios tecidos. um AUTACIDE: molcula secretada localmente para aumentar ou diminuir a atividade das clulas adjacentes. um importante mediador dos processos inflamatrios: desempenha tambm funes significativas na regulao da secreo de cido gstrico e na neurotransmisso. Sntese e Armazenamento A Histamina sintetizada a partir do aminocido L-histidina. A enzima histidina descarboxilase catalisa a descarboxilao da histidina a 2-(4-imidazolil)etilamina, conhecida como Histamina. A sntese de Histamina ocorre nos: mastcitos e basfilos do sistema imune; clulas enterocromafins-smiles (ECL) da mucosa gstrica; neurnios que utilizam a histamina como neurotransmissor Distribuio Tecidos Plasma e Lquidos Corporais Lquido Cefalorraquidiano Mecanismo de Liberao Exocitose: (sem ocorrer morte celular) e (depende do influxo de clcio). Por lise da membrana celular Sntese, Armazenamento e Liberao de Histamina Pode ser dividido em dois reservatrios: Reservatrio de Renovao Lenta -Localiza-se nos mastcitos e basfilos, liberando histamina ao se ligar ao alrgeno -Fisiopatologia da reao de hipersensibilidade mediada por IgE -Surgimento de edema, vasodilatao perifrica. Reservatrio de Renovao Rpida -Localiza-se nas clulas enterocromafins gstricas e nos neurnios histaminrgicos -Sintetizam e liberam histamina quando esta se torna necessria para a secreo de cido gstrico e a neurotransmisso, respectivamente. -Os neurnios histaminrgicos no sintetizam histamina. Mecanismo de estmulo e secreo de HCl (ligado Histamina): Frmacos anti-histamnicos: (bloqueiam os receptores H2 no estmago) e (reduz de 8% a 10% o pH gstrico). Ach Receptores Cls. G para liberao de Gastrina Sangue Clulas Enterocromafins Receptores Liberao de grnulos de histamina Receptores H2 Liberao de HCl (no s por histamina, mas tambm por Ach e Gastrina nos receptores CCK-B. Estmulo do vago: viso, cheiro, alimento na boca. Resumo Alberto Galdino

2 PROVA - Farmacologia Receptores da Histamina As aes da histamina so mediadas pela sua ligao a quatro subtipos de receptores: H1, H2, H3 e H4. Todos os quatro subtipos consistem em receptores acoplados protena G, que atravessam sete vezes a membrana. As isoformas do receptor diferem nas vias de segundos mensageiros e na sua distribuio tecidual.

H1 -So expressos primariamente nas clulas endoteliais vasculares e nas clulas musculares lisas. -Esses receptores medeiam reaes inflamatrias e alrgicas. -As respostas teciduais especficas estimulao dos receptores H1 incluem: (1) edema, (2) broncoconstrio e (3) sensibilizao das terminaes nervosas aferentes primrias. -Os receptores H1 tambm so expressos em neurnios histaminrgicos pr-sinpticos no ncleo tbero-mamilar do hipotlamo, onde atuam como auto receptores para inibir a liberao adicional de histamina. Esses neurnios podem estar envolvidos no controle dos ritmos circadianos e no estado de viglia. H2 -A principal funo do receptor H2 consiste em mediar a secreo de cido gstrico no estmago. Esse subtipo de receptor expresso nas clulas parietais da mucosa gstrica, onde a histamina atua de modo sinrgico com a gastrina e a acetilcolina, regulando a secreo cida. -Os receptores H2 encontrados nas clulas parietais ativam uma cascata de AMP cclico dependente da protena G, resultando em liberao aumentada de prtons, mediada pela bomba de prtons, no lquido gstrico. H3 -Os receptores H3 parecem exercer uma inibio por retroalimentao em certos efeitos da histamina. -Nas terminaes nervosas pr-sinpticas, os receptores H3 ativados suprimem a descarga neuronal e a liberao de histamina. -Os receptores H3 tambm parecem limitar as aes histaminrgicas na mucosa gstrica e no msculo liso brnquico. H4 -So encontrados principalmente em mastcitos, eosinfilos e basfilos. -Os receptores H4 compartilham com os receptores H3 uma homologia de 40% e ligam-se a numerosos agonistas dos receptores H3, embora com menor afinidade. -Os receptores H4 possuem interesse particular, visto que se acredita que eles desempenham um importante papel na inflamao; foi constatado que a ativao dos receptores H4 medeia a quimiotaxia dos mastcitos induzida pela histamina, bem como a produo de leucotrieno B4.

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2 PROVA - Farmacologia Aes da Histamina

Aes da Histamina nas terminaes nervosas Tem ao despolarizante direta da histamina sobre as terminaes nervosas aferentes Aes da Histamina nas vias areas -Aumenta a permeabilidade vascular (edema e obstruo) -Estimula secrees glandulares (coriza) -Estimula as terminaes nervosas sensoriais (prurido e espirros) Aes da Histamina no corao -Aumento na fora da contrao -Aumenta o influxo de Ca++ Aes da Histamina no estmago Aumento de Ca++ intracelular nas clulas parietais = HCl Aes da Histamina no SNC -Participa da manuteno do estado de viglia e atua como supressor de apetite -Tanto a histidina descarboxilase quanto os receptores de histamina esto expressos no hipotlamo.

Histamina e Anafilaxia A desgranulao de mastcitos sistmicos pode causar uma condio potencialmente fatal, conhecida como anafilaxia. Tipicamente, o choque anafiltico desencadeado em um indivduo previamente sensibilizado por uma reao de hipersensibilidade a uma picada de inseto, a um antibitico, como a penicilina, ou a ingesto de certos alimentos altamente alergnicos (por exemplo, nozes). Um alrgeno de distribuio sistmica, como, por exemplo, atravs de injeo intravenosa ou absoro da circulao, pode estimular os mastcitos e basfilos a liberar histamina em todo o corpo. A consequente vasodilatao sistmica provoca uma reduo macia da presso arterial; a hipotenso tambm resulta do acmulo sistmico de lquido, devido ao extravasamento de plasma no interstcio. A liberao macia de histamina tambm provoca broncoconstrio grave e edema da epiglote. Esse estado de choque anafiltico pode ser letal em questo de minutos se no for rapidamente tratado pela administrao de adrenalina.

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2 PROVA - Farmacologia Fisiopatologia da reao de Hipersensibilidade mediada por IgE A histamina um mediador essencial das respostas imunes e inflamatrias. A histamina desempenha papel proeminente na reao de hipersensibilidade mediada por IgE, tambm conhecida como reao alrgica.

Resposta Trplice de Lewis Resposta Tripla: um ponto vermelho localizado (1) rubor vermelho mais intenso (2) uma ppula (3). Mancha vermelha: vasodilatao pela histamina. Rubor: estimulao de reflexos axnicos que promovem dilatao. Ppula: aumento da permeabilidade vascular.

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2 PROVA - Farmacologia

ANTI-HISTAMINICOS
So agonistas inversos ou antagonistas competitivos seletivos dos receptores H1, H2, H3 ou H4. Os anti-histamnicos H1: seu mecanismo de ao envolve a estabilizao da conformao inativa do receptor H1, diminuindo os eventos de sinalizao que levariam resposta inflamatria. A segunda estratgia consiste em impedir a desgranulao dos mastcitos induzida pela ligao de um antgeno ao complexo IgE/receptor Fc nos mastcitos. O cromolin e o nedocromil utilizam essa estratgia para evitar as crises de asma. Esses compostos interrompem a corrente de cloreto atravs das membranas dos mastcitos, que constitui uma etapa essencial no processo de desgranulao. A terceira estratgia consiste em administrar um frmaco capaz de neutralizar funcionalmente os efeitos da histamina. O uso da epinefrina no tratamento da anafilaxia fornece um exemplo dessa abordagem. A epinefrina, que um agonista adrenrgico, induz broncodilatao e vasoconstrio; essas aes anulam a broncoconstrio, a vasodilatao e a hipotenso causadas pela histamina no choque anafiltico.

Estratgia Farmacolgica dos Anti-Histaminicos Anti-Histaminicos H1 A histamina atua como agonista para a conformao ativa do receptor H1 e desvia o equilbrio para o estado ativo do receptor. Em comparao, os anti-histamnicos so agonistas inversos. Os agonistas inversos ligam-se preferencialmente conformao inativa do receptor H1 e desviam o equilbrio para o estado inativo. Por conseguinte, mesmo na ausncia de histamina endgena, os agonistas inversos reduzem a atividade constitutiva do receptor. Antagonista H1: - inibe o efeito vasoconstritor da histamina - diminui a permeabilidade capilar e formao de edemas e ppulas. Efeito Anti-Emtico: Inibe a ao da Histamina sobre o centro do vmito na medula oblonga. Ou ao antimuscarnica (diminuio do tnus e de secrees). [Difenidramina, Prometazina, Meclizina, Dimenidrinato]. Anti-histamnicos H1 de primeira gerao: A estrutura geral dos anti-histamnicos H1 de primeira gerao consiste em um arcabouo de etilamina substitudo, com dois anis aromticos terminais. Cada uma das seis subclasses uma variao dessa estrutura geral. Os anti-histamnicos H1 de primeira gerao so compostos neutros em pH fisiolgico, que atravessam rapidamente a barreira hematoenceflica e so capazes de promover sedao. Anti-histamnicos H1 de segunda gerao: So amplamente utilizados incluem a loratadina, a cetirizina e a fexofenadina. Os antihistamnicos H1 de segunda gerao so ionizados em pH fisiolgico e no atravessam apreciavelmente a barreira hematoenceflica. As diferenas na lipofilicidade entre os antihistamnicos H1 de primeira e de segunda geraes respondem pelos seus perfis de efeitos adversos diferenciais, notavelmente a tendncia a causar depresso do SNC (sonolncia).

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2 PROVA - Farmacologia De 1 Gerao: De 2 Gerao: -Difenidramina (Difenidrin) -Pirilamina (Mepiramina) -Prometazina (Fenergan) -Clorfeniramina -Clociclizina -Metoclopramida (Plasil) -Loratidina (Claritin) -Cetirizina (Cetrizin) -Fexofenadina (Allegra)

Farmacocintica Por via oral so bem absorvidos pelo trato gastrintestinal (TGI) e alcanam concentraes plasmticas mximas em 2 a 3 horas. Enquanto os anti-histamnicos H1 de primeira gerao distribuem-se amplamente por todos os tecidos perifricos, bem como no SNC, os antihistamnicos H1 de segunda gerao exigem menos penetrao no SNC. Ex: Difenidramina sangue 2 horas plasma (meia-vida 4h) distribuda para todo corpo Loratidina: Antagonista H1. Efeitos Adversos Anti-Histaminicos de 1 Gerao: Toxicidade cardaca e do SNC Sedao Associao com lcool aumenta o efeito e diminui a atividade motora TGI: nuseas, vmito, constipao ou diarreia Efeitos Anticolinrgicos: dilatao da pupila, ressecamento dos olhos, boca seca e reteno urinria. Anti-Histamnicos de 2 Gerao: Cardiotoxicidade (letal= arritmias, prolongamento do intervalo QTc) Fenasil (Terfenadina). Arzimitol (Retirado do comrcio). Uso Teraputico -Doenas alrgicas: crises alrgicas agudas, como a rinite, urticria, conjuntivite. -Resfriados: diminui a rinorria, mas pode promover ressecamento da mucosa e sonolncia -Profilaxia da Cinetose: como a nusea e vmitos associados quimioterapia e insnia. Ao inibir os sinais histaminrgicos do ncleo vestibular para o centro do vmito na medula oblonga, os antihistamnicos H1 como o dimenidrinato (Dramin), a difenidramina, a meclizina e a prometazina mostram-se teis como agentes antiemticos. Anti-Histamnicos H2 Esses agentes atuam como antagonistas competitivos e reversveis da ligao da histamina aos receptores H2 nas clulas parietais gstricas e, portanto, reduzem a secreo de cido gstrico. As indicaes clnicas incluem a doena de refluxo cido (pirose) e a doena ulcerosa pptica. Muitos desses agentes tambm esto disponveis como medicamentos de venda livre para tratamento sintomtico da pirose. A cimetidina e a ranitidina so dois dos antagonistas dos receptores H2 mais comumente utilizados. Anti-Histaminicos H3 e H4 -No Existe nenhum frmaco de ao seletiva contra H3 e H4 -Os antagonistas dos receptores H3 induzem um estado de viglia e melhoram a ateno, e acredita-se que esses efeitos sejam mediados pela hiperestimulao de receptores H1 corticais. -Existe considervel interesse em elucidar o papel dos receptores H4 no processo inflamatrio (Para o tratamento de condies inflamatrias que envolvem os mastcitos e eosinfilos). Resumo Alberto Galdino

2 PROVA - Farmacologia

Derivados do cido Aracdnico, Bradicinina e Cininas Correlatadas Fisiopatologia da Resposta Inflamatria e Dolorosa
Estmulo lesivo celular (fsico, qumico, biolgico)

Ativao do Sistema Complemento

Liberao e ativao de mediadores endgenos. CININAS: Histamina, Prostaglandinas, 5-HT. PEPTDEOS: angiot, subst. P e BK. Acidose Tecidual e Produo de ons K+ e H+. Reao Inflamatria Aguda Alteraes morfofisiolgicas vesiculares, infiltrado celular Sensibilizao seletiva por substncias algsicas durante a inflamao: BK, 5-HT e PGs*

Leso celular e liberao de Enzimas Intracelulares

*PGI2, PGE1, PGE2

Resoluo Sistema de Termorregulao

Cronificao

Temperatura corporal Receptores cutneos para frio e calor Centros Termorreguladores Hipotalmicos (mediao e modulao: PGs, Catecolaminas, Cininas, Acetilcolina). Fluxo Sanguneo Efetuadores Glndulas Sudorparas Ventilao Pulmonar

Pirognios Endgenos Leuccitos e outras clulas

Pirognios Exgenos

Microorganismos

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2 PROVA - Farmacologia cido Aracdnico O cido araquidnico (AA) um cido graxo presente de forma esterificada nas membranas das clulas. Os eicosanides so produzidos pelas vias da cicloxigenase e lipoxigenase que, so sistemas enzimticos. Estas vias so capazes de degradar o cido araquidnico formando diferentes agentes que so importantes mediadores qumicos. Os produtos da via lipoxigenase so os leucotrienos enquanto que os da via ciclooxigenase so prostaglandinas e tromboxano A2. As prostaglandinas provocam vasodilatao, inibio de agregao plaquetria e dor. O tromboxano A2 tem como funes vasoconstrico e promoo da agragao plaquetria. Os fosfolipdios de membrana so quebrados pela fosfolipase A2 formando lisofosfolipdios e cido araquidnico. O cido araquidnico produz PROSTAGLANDINAS, TROMBOXANOS E PROSTACICLINAS pela via da Cicloxigenase e LEUCOTRIENOS pela via da Lipoxigenase. Os corticides agem bloqueando a fosfolipase A2 impedindo a formao de cido araquidnico. O cido acetilsalicilico (AAS) age bloqueando a via da cicloxigenase. TXA: age nas plaquetas e vasos. indutor da agregao plaquetria. tambm um vasoconstritor. PGI: tem ao antagnica ao tromboxano. Causa inibio da agregao plaquetria. tambm um vasodilatador. PGE: age nos vasos renais, fazendo vasodilatao dos vasos renais, manuteno do fluxo sanguneo renal e aumenta a excreo de sdio. PGE e PGI: tem ao de vasodilatao e hipotenso nos vasos sanguneos em geral. Mas em alguns locais especficos fazem vasoconstrio. PGD e PGE: so responsveis pela vasodilatao dos corpos cavernosos e pela ereo peniana. NO ESTMAGO PGE: inibe a secreo gstrica. PGI: estimula a secreo de muco. Dessa forma elas fazem a citoproteo gstrica atravs da diminuio de HCl e aumento na produo de muco (HCO). NO PULMO LEUCOTRIENOS (LTB): um agente quimiottico para neutrfilos, liberao de enzimas granulares, macrfagos. LTC, LTD e LTE: fazem constrio bronquiolar, diminuem a presso arterial, vasodilao (anafilaxia aguda). TERO As prostaglandinas (PGE, PGF) so responsveis pela contrao uterina. TERO GRAVDICO As prostaglandinas so responsveis pela contrao uterina, manuteno do ducto arterioso, reproduo e parturio. Resumo Alberto Galdino

Exemplificado

2 PROVA - Farmacologia As Cicloxigenases COX-1 Enzima essencial construtiva Encontrada na maioria das clulas e tecidos Produo de PGs para manuteno de funes fisiolgicas A COX-1 a cicloxigenase do tipo constitutiva, ou seja, o organismo expressa a COX-1 independente da instalao ou no do processo inflamatrio. Ela responsvel, entre outros processos, por uma funo homeosttica: para que um indivduo mantenha a presso arterial normal, por exemplo, o tnus do vaso deve estar normal. Caso este tnus aumente, e o vaso fique muito contrado, a presso arterial tende a aumentar devido a uma maior resistncia perifrica. Como as prostaglandinas promovem vasodilatao (como o que ocorre na fase aguda do processo inflamatrio), ela, neste caso, passa a ser produzida pela COX-1 para manter um equilbrio no calibre dos vasos (se contrapondo ao efeito simptico sobre o vaso), contribuindo na manuteno do tnus vascular. A COX-1 esta presente nas clulas endoteliais, plaquetas, mucosa gstrica. COX-2 e COX-3 Formao induzida do processo inflamatrio e interleucinas IL1, IL2 e TNF Prostaglandinas que medeiam inflamao dor e febre As COX-2 e COX-3 so isoformas da cicloxigenase, sendo consideradas do tipo indutivas (que necessitam de um estmulo inflamatrio para serem sintetizadas). E importante ressaltar que todos os tipos de COX agem sobre o cido araquidnico para formar prostanides: a COX-1, entretanto, est mais relacionada com o processo de homeostase, enquanto que a COX-2 induzida durante a inflamao, estando mais relacionada com o processo inflamatrio; e a COX-3 age em locais especficos como o corao e o hipotlamo. Alm das funes e da localizao especfica, as COX-2 e 3 diferem da COX-1 devido ao fato de esta ser constantemente produzida pelo organismo, enquanto que aquelas so produzidas apenas sob estmulo de clulas do sistema imune presentes no foco inflamatrio. Funes Fisiolgicas dos derivados do cido Aracdnico Estimulao da agregao plaquetria (TXA2) Relaxamento vascular (PGE2, PGI) Contrao (PGF, TXA) Contrao Brnquica (PGF2, LCT, LTD, TXA) Relaxamento (PGE) Proteo da mucosa gstrica (PGE1, PGI) Broncodilatadores (PGE1, PGE2, PGI2) Manuteno do fluxo renal (PGE1, PGI2) Induo da contrao uterina (PGE, PGF2) Produo de febre (PGE2) Hiperalgesia por potencializao dos mediadores da dor Sensibilizao das terminaes nociceptivas perifricas.

Deficincia de PG: Arteriosclerose, Isquemia cardaca e das extremidades. Produo excessiva de PG: Artrite.

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2 PROVA - Farmacologia Aplicaes Teraputicas Aborto teraputico (PGF2, PGE2) Ductus Arteriosus: recm-nascidos (PGE1, PGI2) Trato Gastrintestinal (PGE2) Agregao Plaquetria (PGI2) Impotncia Masculina (PGE1) Inibidores dos Leucotrienos (LK): asma

Bradicinina e Cininas Correlatadas

A Bradicinina e a lisil bradicinina (calidina) so peptdeos ativos formados pela clivagem proteoltica de protenas circulantes denominadas cininognios, atravs de uma via de cascata de proteases. Leso Tecidual, Reaes Alrgicas, Infeco Viral, Outros eventos Inflamatrios.

Reaes Proteolticas

Bradicinina e Calidina (autacides)

Dor, Vasodilatao (PGI2 e NO), Permeabilidade Vascular, Sntese de Prostaglandinas Fonte e formao da Bradicinina O CININOGNIO uma -globulina plasmtica que existe em duas formas: de ALTO e BAIXO peso molecular. A CALICRENA derivada de um precursor inativo, a pr-calicrena, pela ao do FATOR DE HAGEMAN (fator XII). O fator de Hageman ativado por contato com superfcies que apresentam cargas negativas, como o colgeno, a membrana basal, os lipopolissacardeos bacterianos, os cristais de urato, etc. O Fator de Hageman, a pr-calicrena e os cininognios extravasam dos vasos sanguneos durante a inflamao devido ao aumento da permeabilidade vascular, e o contato com as superfcies de cargas negativas promove a interao do fator de Hageman com a pr-calicrena. A enzima ativada ento extrai a bradicinina do precursor cininognio. A calicrepina tambm pode ativar o sistema do complemento e pode converter o plasminognio em plasmina. Alm da calicrena plasmtica, existem outras isoenzimas produtoras de cininas, encontradas n pncreas, nas glndulas salivares, no colo e na pele. Estas calicrenas teciduais atuam tanto sobre o cininognio de alto ou baixo peso molecular e produzem principalmente CALIDINA, um peptdeo com aes semelhantes s da Bradicinina.

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2 PROVA - Farmacologia -Sistema Calicrena Cininognio Cinina Endgena Pr-Calicrena Plasmtica Ativadores Calicrena Plasmtica Pr-Calicrena Tecidual Ativadores Calicrena Tecidual

Cininognio PM

Cininognio PM

Bradicinina (BK)

Calidina

Cinases METABLITOS Metabolismo das Cininas Cininase I (Sangue) -----> 90% BK Cininase II (Pulmo, Clulas Endoteliais, Rim...) [Enzima Conversora de Angiotensina ECA] Receptores de Bradicinina Existem dois tipos: B1 e B2. Ambos so acoplados Protena G e medeiam vrios efeitos semelhantes. Os receptores B1 so normalmente expressos em nveis muito baixos, mas so fortemente induzidos em tecidos inflamados ou lesados pela ao de Citocinas, como a IL-1. Desempenha um importante papel na inflamao e hiperalgesia. Respondem des-Arg9-bradicinina, mas no prpria bradicinina. Os receptores B2 esto constitutivamente presentes em muitas clulas normais e so ativados pela bradicinina e pela calidina, mas no pela des-Arg9-bradicinina. Funes e Farmacologia das Cininas (slide)

Dor Aguda (B2) Dor Crnica (B1) Inflamao (Receptor B1 [Macrfago] IL-1, TNF- Sistema Cardiovascular (Vasodilatao) Inibidores da ECA/BK/Efeitos Colaterais Reproduo Doena Respiratria (Vasoconstrico)

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2 PROVA - Farmacologia Aes Farmacolgicas (livro) Vasodilatao (que amplamente dependente do xido ntrico e d aprostaglandina I2 produzidos pela clula endotelial) Aumento da permeabilidade vascular Estimulao de terminaes nervosas de dor Estimulao do transporte epitelial de ons e da secreo de lquidos nas vias areas e no trato gastrintestinal Contrao dos msculos lisos intestinal e uterino.

Usos Teraputicos Cininas Infertilidade Masculina Penetrao de Quimioterpicos Inibidores da Calicrena Pancreatite aguda Edema cerebral Septcemia Antagonista das Cininas Hipotenso associada a pancreatite Choque sptico Broncoconstrico Dor Inflamao

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2 PROVA - Farmacologia

Antiinflamatrios No-Esterides (AINES)

A classe dos medicamentos antiinflamatrios podem ser divididos em no-esteroidais e esteroidais. Os medicamentos antiinflamatrios no-esteroidais (MAINEs ou AINES) so cidos orgnicos fracos (ou seja, que no se ionizam completamente ou com facilidade) usados para tratar sinais e sintomas da inflamao. Esses medicamentos so utilizados para tratar processos inflamatrios instalados. Apresentam como aes farmacolgicas: efeito antiinflamatrio, analgsico, antipirtico. Os salicilatos e outros frmacos semelhantes utilizados no tratamento da doena reumtica compartilham a capacidade de suprimir os sinais e sintomas da inflamao. Essas drogas tambm exercem efeitos antipirticos e analgsicos, porm as suas propriedades antiinflamatrias que as tornam de grande utilidade no tratamento de distrbios em que a dor est relacionada intensidade do processo inflamatrio. O objetivo final da maioria das terapias com AINES consistem em inibir a gerao de eicosanoides proinflamatrios mediada pela COX e em limitar a extenso da inflamao, febre e dor. A atividade antipirtica desses frmacos provavelmente est relacionada com a reduo dos nveis de PGE2, particularmente na regio do crebro que circunda o hipotlamo. Apesar dos benefcios oferecidos pelos AINES atuais, esses frmacos suprimem apenas os sinais da resposta inflamatria subjacente. Com exceo da aspirina, todos os AINES atuam como inibidores competitivos e reversveis da ciclooxigenase. Esses frmacos bloqueiam o canal hidrofbico da ciclooxigenase ao qual se liga o substrato CIDO ARACDNICO, impedindo assim o acesso do cido aracdnico ao stio ativo da enzima. Os AINES tradicionais inibem tanto a COX-1 quanto a COX-2 e diferentes graus. Devido inibio da COX-1, o tratamento a longo prazo com AINES apresenta muitos efeitos deletrios. As funes citoprotetoras dos produtos eicosanoides da COX- so eliminadas, levando a um espectro de gastropatia induzida por AINES, incluindo dispepsia, gastrotoxidade, leso e hemorragia subepteliais, eroso da mucosa gstrica, ulcerao franca e necrose da mucosa gstrica.

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2 PROVA - Farmacologia Principais Classes de AINES Salicilatos (Aspirina, Diflunisal, Salicilato de Metila, cido Saliclico*) A Aspirina amplamente utilizada no tratamento da dor leve a moderada, cefaleia, mialgia e artralgia. Atua de modo irreversvel, acetilando o resduo serina do stio ativo da COX-1 e da COX-2. A acetilao da COX-1 destri a atividade de ciclooxigenase da enzima, impedindo a formao de prostaglandinas, tromboxanos e protaciclinas derivados da COX-1. Os Salicilatos (juntamente com a Indometacina, o Piroxicam e o Ibuprofeno) tambm podem inibir o surto oxidativo dos neutrfilos ao reduzir a atividade da ADPH oxidase. Derivados da Pirazolona (Fenilbutazona, Oxifenilbutazona, Antipirina, Aminopirina, Dipirona -Novalgina- , Apazone) Derivados do Para-aminofenol (Fenacetina, Acetaminofeno) O Acetoaminofeno embora exera efeitos analgsicos e antipirticos semelhantes aos da aspirina, o seu efeito anti-inflamatrio insignificante, devido inibio fraca das ciclooxigenases. (No tecnicamente um AINE). Fenamatos (Meclofenamatos, cido Mefenmico) Amos inibem as ciclooxigenases, mas tambm antagonizam em vrios graus os receptores de prostanides. Derivados do cido Propinico (Ibuprofeno, Cetoprofeno, Naproxeno, Fenoprofeno) O Ibuprofeno um analgsico relativamente potente, utilizado no tratamento da artrite reumatoide, osteoartrite, espondilite anquilosante, GOTA e disminorria primria. O Narpoxeno 20 vezes mais potente que a Aspirina. Derivados Indlicos cido Actico(Indometacina, Sulindaco, Etodolaco) Incluem os cidos Indolacticos e Fenilacticos. Alm de inibir a ciclooxigenase, muitos desses AINES promovem a incorporao do cido araquidnico no esterificado em triglicerdeos, reduzindo assim, a disponibilidade do substrato para a ao da ciclooxigenase e lipoxigenase. Derivados do Oxicam (Piroxicam, Tenoxicam) O Piroxicam exerce efeitos adicionais na modulao da funo dos neutrfilos, inibindo a colagenase, a proteoglicanase e o surto oxidativo. Inibidores preferenciais COX-2 (Nimesulida, Nabumetona, Meloxicam) Tem a vantagem terica de inibir os mediadores qumicos responsveis pela inflamao, enquanto mantm os efeitos citoprotetores dos produtos da atividade da COX-1. Inibidores seletivos COX-2 (Celecoxib, Rofecoxib -Vioxx-, Valdecoxib) So derivados do cido sulfnico, com seletividade 100 vezes maior para a COX-2. Os inibidores seletivos da COX-2 possuem propriedades anti-inflamatrias, antipirticas e analgsicas semelhantes aos AINES tradicionais, porm no compartilham as aes antiplaquetrias dos inibidores da COX-1.

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2 PROVA - Farmacologia Mecanismo de Ao Inibio perifrica e central da atividade da enzima ciclooxidase e subsequente diminuio da biossntese e liberao dos mediadores da inflamao, dor e febre (prostaglandinas). Assim como qualquer frmaco, os AINES, para realizar qualquer efeito molecular em nvel celular, deve-se ligar a um receptor farmacolgico especfico e desencadear sua atividade intrnseca. Ao ser ativado, o receptor inicia uma cascata de eventos que culmina em uma transduo de sinal. -Analgsicos Cefalia Mialgias Dor odontolgica Artralgias Dor ps-operatria Dismenorreias Inibio COX Fenamatos Bloqueio da formao de PGs Antagonista receptores PGs

As citocinas do processo inflamatrio (principalmente a IL-1 e IL-8) induzem a produo de COX (principalmente a COX-2) por meio do aumento da transcrio gnica desta enzima. O aumento da COX promove o aumento da sntese de PGE2, que tem a funo de sensibilizar os receptores de dor (nociceptores). Quando o nociceptor ativado e sensibilizado, o limiar de dor diminui, o que pode desencadear esta modalidade sensitiva com maior facilidade. Como os AINES inibem a COX, h uma diminuio das concentraes de PGE2, fazendo com que o limiar de dor dos nociceptores seja restabelecido.

-Anti-pirticos

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2 PROVA - Farmacologia O processo inflamatrio estimula a produo de citocinas (principalmente, a IL-6). A IL-6 induz a uma maior produo de COX no sistema nervoso central (especialmente a COX-3 no centro termorregulador do hipotlamo). O AINE atua inibindo esta COX-3. Esta enzima produz PROSTANIDES, como o PGE2 no hipotlamo. A PGE2 ativa seu receptor que, por transduo do sinal, faz com que o hipotlamo induza uma maior produo de calor pelo corpo. Desse modo, instala-se a febre. Inibindo a COX-3, este mecanismo impedido. - Anti-inflamatrios Artrite Reumatide, Espondilite Anquilosante, Osteoartrite Bloqueio da formao de PGs por inibio da COX Diminuio da migrao (PMN e Moncitos) Efeitos Colaterais Distrbios Gastrointestinais (lcera): Por inibirem a COX-1, os AINEs impedem a sntese de prostaglandinas gstricas, especialmente PGI2 e PGE2, que servem como agentes citoprotetores da mucosa gstrica. Estes eicosanides agem inibindo a secreo cida pelo estmago, aumentando o fluxo sangneo na mucosa gstrica e promovendo a secreo de mucocitoprotetor. A inibio da sua sntese, portanto, acarreta ao estmago uma maior suscetibilidade s leses; cujo aspecto caracterstico, com infiltrado inflamatrio, levou ao uso da denominao de gastropatia por AINE. Renal: Os AINEs podem induzir insuficincia renal aguda (IRA) de duas diferentes maneiras: hemodinamicamente-mediada ou por nefrite intersticial (freqentemente acompanhada de sndrome nefrtica). Esses efeitos esto diretamente relacionados reduo da sntese de PGs induzida pelos AINEs. Inibio de agregao plaquetria: A neutropenia uma complicao infreqente com o uso de AINEs, ocorrendo em menos de 1% dos pacientes. Os AINEs devem ser evitados em pacientes com defeitos plaquetrios prvios (secundrios a uremia ou doena de von Willebrand) e naqueles com trombocitopenia (contagem < 50.000/L). AINEs no acetilados ou inibidores seletivos da COX-2 so uma alternativa segura para esses pacientes. Reaes Anafilactides Inibio da motilidade uterina Farmacocintica Absoro oral (estmago e intestino delgado) Absoro rpida e quase completa Pico srico: 1-2 horas Grau de ligao s protenas plasmticas: 96 a 98% Fixao PP (albumina) Sofre metabolismo de 1 passagem: escasso ou nulo Eliminao via urina e fezes T : maioria 2 a 5 horas, para alguns, de 17 a 25 horas Resumo Alberto Galdino

2 PROVA - Farmacologia Salicilatos Os salicilatos incluem a ASPIRINA (cido acetilsaliclico) e seus derivados. Usado no tratamento da dor leve a moderada, cefaleia, mialgia e artralgia. Ao contrrio de outros AINES, a Aspirina atua de modo IRREVERSVEL, acetilando o resduo serina do stio ativo da COX-1 e da COX-2. A acetilao da COX-1 destri a atividade de ciclooxigenase da enzima, impedindo a formao de protaglandinas, tromboxanos e prostaciclinas derivados da COX-1. Os salicilatos (juntamente com a INDOMETACINA, o PIROXICAM e o IBUPROFENO) tambm podem inibir o surto oxidativo dos neutrfilos ao reduzir a atividade da NADPH oxidase. - Metabolizao e Excreo: Esterases mucosas GI (hidrlise) Modulao com glicina e cido glicurnico - Indicaes Clnicas: Analgesia dores leves e moderadas Antitrmico Antiinflamatrio Antiagregante plaquetrio Queratoltico -Toxicidade: Intolerncia gstrica (dor, desconforto epigstrico, nuseas, vmitos, anorexia) Ulcerao da mucosa com sangramento Distrbios do equilbrio Hidro-eltrico

Derivados Pirazolnicos Fenilbutazona (Butazolidina) Oxifenilbutazona (Tandrex) Dipirona (Novalgina) Feprazona (Zepelan) Caracteriza-se pela Anemia Aplstica e AGRANULOCITOSE, que a diminuio dos Granulcitos no sangue perifrico, em consequncia de um distrbio na medula ssea. Derivados do Paraminofenol Fenacetina (Descon, Cibalena, Dorilax) Acetaminofen ou Paracetamol (Tylenol, Drico) So considerados no-narcticos porque no causam tolerncia nem dependncia fsica. (A Usos: Analgsico antipirtico Apresenta fraca ao anti-inflamatria porque em tecidos perifricos tem menor efeito sobre a cicloxigenase (alguns autores no consideram o paracetamol como AINE verdadeiro), mas, no SNC tem ao efetiva sendo utilizado como analgsico e antipirtico. No apresentam tambm ao plaquetria e nem tem efeito no tempo de coagulao, e, apresenta a vantagem sobre a aspirina de no ser considerada irritante para o trato gastrintestinal. A via de administrao oral. Efeitos adversos: Em doses teraputicas so mnimos os efeitos adversos, como erupes cutneas e reaes alrgicas que raramente ocorrem. Hepatotoxicidade Fatal (overdose).

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2 PROVA - Farmacologia Derivados do Fenamato Mefenamato Meclofenamato Inibem as ciclooxigenases, mas tambm antagonizam em vrios graus os receptores de prostanides. Como os fenamatos possuem menos (fraca) atividade anti-inflamatria e so mais txicos do que a aspirina, existe pouca vantagem no seu uso. Derivados Indlicos Indometacina Sulindaco Etodolaco Incluem os cidos Indolacticos e Fenilacticos. Alm de inibir a ciclooxigenase, muitos desses AINES promovem a incorporao do cido araquidnico no esterificado em triglicerdeos, reduzindo assim, a disponibilidade do substrato para a ao da ciclooxigenase e lipoxigenase. -Potente inibidor COX - motilidade dos PMN -Farmacocintica (Ciclo enterro-heptico) Secreo Tubular. Derivados do cido Propinico -Migrao Leucocitria O Ibuprofeno um analgsico relativamente potente, utilizado no tratamento da artrite reumatoide, osteoartrite, espondilite anquilosante, GOTA e disminorria primria. O Naproxeno 20 vezes mais potente que a Aspirina.] ------------------------TOLMETIN: no interfere com a atividade de Hipoglicemiantes a Anti-coagulantes. PIROXICAM (Feldene): Fator Reumatide (IgM), Ciclo Entero-Heptico O Piroxicam exerce efeitos adicionais na modulao da funo dos neutrfilos, inibindo a colagenase, a proteoglicanase e o surto oxidativo.

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Antiinflamatrios Esterides (AIES)

Os medicamentos antiinflamatrios esteroidais (tambm conhecidos como corticides, corticosterides ou glicocorticides) so drogas que agem semelhantemente ao cortisol endgeno (glicocorticide), hormnio relacionado com o metabolismo da glicose e das protenas, alm de sua funo antagonista das respostas imunolgicas e inflamatrias. Estes medicamentos apresentam as mesmas funes que os medicamentos antiinflamatrios noesteroidais (AINEs) exercem, sendo adicionada a eles a ao imunossupressora. Os glicocorticides tornaram-se agentes importantes no tratamento de numerosos distrbios inflamatrios, reumatolgicos, alrgicos, hematolgicos e outros distrbios. Glndula Supra-Renal e Produo de Cortisol As clulas cromafins presentes na medula da supra-renal apresentam a mesma constituio embrionria de gnglios simpticos, e so responsveis por produzir catecolaminas como a adrenalina (80%) e noradrenalina (20%) e lan-las na corrente sangunea sob estmulo simptico. Portanto, a adrenalina tida como um neuro-hormnio a partir do momento em que as clulas cromafins da medula da suprarenal apresentam a mesma natureza dos neurnios ps-ganglionares simpticos. Para que a noradrenalina seja transformada em adrenalina, necessria uma reao de metilao por meio da enzima metil-transferase, presente apenas nestas clulas da supra-renal. O principal stio de ao da adrenalina produzida pela supra-renal o pulmo(realizando broncodilatao). Eixo Hipotlamo-Hipfise-Adrenal O hipotlamo o principal responsvel por iniciar a cadeia de sinais que estimulam, por fim, o crtex da supra-renal a secretar os respectivos hormnios de cada zona do mesmo. O hipotlamo, por meio do fator liberador de corticotropina (CRF ou CRH), estimula grupos especficos de clulas produtoras de hormnios da adenohipfise, lobo anterior da glndula hipfise. Por meio deste estmulo, a adenohipfise passa a sintetizar e secretar o hormnio adrenocorticotrfico (ACTH). Este hormnio, em nvel do crtex da adrenal, estimula todas as clulas produtoras de hormnios das trs zonas desta regio. O prprio ACTH (seja ele endgeno ou exgeno), quando em excesso, tem a capacidade de inibir a secreo de CRF pelo hipotlamo, por meio da ala curta de feedback negativo (ou retroalimentao negativa). Uma vez estimulado pelo ACTH, o crtex da glndula supra-renal passa as secretar, em maioria, dois tipos de hormnios: Os mineralocorticides como a aldosterona, cuja ao perifrica est relacionada com a reabsoro de sdio em nvel tubular renal. Resumo Alberto Galdino

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Os glicocorticides Cuja ao est relacionada com o metabolismo dos carboidratos ( considerado um hormnio hiperglicemiante) e das protenas, alm de apresentar propriedades antiinflamatrias e imunossupressoras. Os glicocorticides (sejam eles endgenos ou exgenos, como por exemplo, a Prednisolona) tm a capacidade de inibir a secreo de CRF pelo hipotlamo, agindo em nvel da ala longa de feedback negativo.

Hormnios Corticais MINERALOCORTICIDES Os mineralocorticides so corticides que interferem no equilbrio de minerais pelo corpo. A aldosterona o principal mineralocorticide produzido pela zona glomerulosa da adrenal, sendo responsvel pela reteno de sdio e excreo de potssio pelos tbulos renais. Quando um paciente apresenta uma baixa na presso arterial, o rim tenta control-la liberando renina. Esta uma enzima que, quando chega na corrente sangunea, converte angiotensinognio (produzido pelo fgado) em angiotensina I que, por meio da enzima conversora de angiotensina (ECA, produzida pelos pulmes), transformada, por sua vez, em angiotensina II. Alm de apresentar a capacidade de aumentar a presso arterial por si s, a angiontensina II estimula (por meio de receptores no crtex da adrenal) a sntese da aldosterona, mimetizando ainda mais no aumento da presso arterial: a aldosterona faz com que haja uma maior reabsoro de sdio pelos rins para o sangue e, junto dele, gua. Esta entrada de sdio e gua nos vasos faz com que a volemia intravascular aumente e, consequentemente, aumente o dbito cardaco, fazendo com que a presso tenda a subir. GLICOCORTICIDE O glicocorticide, principal cortisol endgeno, responsvel, principalmente, pelo metabolismo da glicose e de protenas. Trata-se de um hormnio hiperglicemiante, pois favorece a gliconeognese. Como foi visto, produzido pelas clulas da zona fasciculada do crtex da medula da adrenal. Pacientes que fazem uso prolongado de corticides exgenos podem desenvolver diabetes por causa da ao hiperglicemiante deste hormnio. ESTRADIOL E TESTOSTERONA O estradiol e a testosterona so hormnios responsveis pelo desenvolvimento de caracteres sexuais femininos e masculinos, respectivamente. Alm disso, estes hormnios apresentam funes adversas no organismo, como ocaso da propriedade cardioprotetora do estradiol. Embora seja considervel a produo destes hormnios pela zona reticulada da adrenal, as gnadas (ovrios e testculos) so os principais stios de produo dos mesmos.

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Principais aes dos Glicocorticides METABLICAS Carboidratos: a captao e utilizao da glicose e da gliconeognese = hiperglicemia. Protenas: catabolismo, do anabolismo. Lipdios: efeito permissivo sobre os hormnios sobre os hormnios lipolticos e redistribuio da gordura (Sndrome de Cushing). REGULADORAS Eventos Celulares: - Inflamao aguda: do influxo e da atividade dos leuccitos - Inflamao crnica: da atividade nas clulas mononucleares, proliferao de vasos sanguneos, fibrose. -Inflamao linfoide: expanso das clulas T e B e ao das clulas secretoras de citocinas. Mediadores Inflamatrios e Imunes: - Produo e ao das citocinas, incluindo Interleucinas, TNF, GN-CSF - Produo de eicosanoides - Produo de IgG - Componentes do complemento do sangue. Eventos Vasculares: vasodilatao reduzida, diminuio da exsudao de lquidos. Efeitos Globais: - Inflamao crnica e das reaes autoimunes - deteriorizao da cicatrizao dos aspectos protetores da resposta inflamatria.

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2 PROVA - Farmacologia Farmacocintica - Absoro: oral, tpica e parenteral - Distribuio: ligao s protenas plasmticas globulinas de ligao dos glicocorticoides (CBG) no sangue. - Eliminao: Heptica Mecanismo de Ao dos Glicocorticides Os efeitos dos medicamentos antiinflamatrios, independentemente de ser esteroidal ou no, so: inibio da atividade inflamatria, ao antipirtica e ao analgsica. Os glicocorticides, so uma srie de medicamentos antiinflamatrios que apresentam uma funo somada: a imunossupressora. Os corticides atuam via receptores hormonais intracelulares que independem de protena G, tirosina cinase ou receptores ionotrpicos. Quando o indivduo faz uso de corticide por qualquer que seja o motivo ou via de administrao (oral ou parenteral, principalmente), ao chegar ao sangue, a droga vai se ligar albumina. Desta maneira, ou seja, corticoide ligado protena plasmtica, o frmaco ainda apresenta-se na sua forma inativa (frao ligada do frmaco). De forma semelhante, o cortisol endgeno (produzido pela zona fasciculada do crtex da glndula adrenal) se liga a uma outra protena plasmtica circulante, a globulina ligante de cortisol (-2-globulina), sendo esta frao ligada tambm a sua forma inativa. Ambos os tipos de cortisol (tanto endgeno, quanto exgeno) devem se desassociar das protenas plasmticas com as quais circulam para s assim, adentrar na clula e ativar o seu receptor intracelular. O receptor intracelular de um hormnio esteroidal apresenta trs stios ou domnios: stio de localizao nuclear, stio de ligao do DNA (ou domnio efetor), domnio de ligao do hormnio (stio responsvel por receber o corticide). Em condies normais, ou seja,sem a presena dos corticides, o domnio efetor do receptor de corticide encontra-se encoberto por uma protena de choque trmico chamada HSP90, subunidade protica responsvel por estabilizar e inativar o receptor. A partir do momento que o corticide se liga ao seu domnio de ligao, ele promove uma mudana conformacional no receptor de forma que a HSP90 perca sua afinidade por ele, desprendendo-se do receptor e exibindo o domnio ligante de DNA, sensibilizando e ativando, desta maneira, o receptor dos corticides. O complexo corticide-receptor ativo (livres da HSP90) se liga a outro complexo tambm ativo, formando um dmero capaz de entrar no ncleo da clula e exercer a sua funo o que ser descrita adiante. O dmero, ao chegar ao ncleo da clula com seu domnio de ligao do DNA livre, passa a ativar alguns fatores de transcrio e inibir outros. As aes nucleares do dmero corticide-receptor so: Inativao dos fatores de transcrio NF-KB e AP-1 Ativao do fator de transcrio Anexina-1 Os antiinflamatrios esteroidais, portanto, ativam a anexina-1 (a qual inibe a fosfolipase A2) e inibem os fatores de transcrio NFB e AP-1 (que inibem outros mediadores da inflamao e citocinas envolvidas nas respostas imunolgicas), justificando o seu efeito antiinflamatrio e imunossupressor.

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Terapias - Terapia de Reposio Doena de Addison, juntamente com um mineralocorticide - Terapia Antiinflamatria e Imunossupressora Asma (por inalao, ou, nos casos graves, por via sistmica) Condies inflamatrias da pele, dos olhos, ouvidos e nariz. Uso Topico) Estados de Hipersensibilidade Doenas auto-imunes (lpus eritematoso sistmico, artrite reumatoide, anemia hemoltica, prpura trombocitopnica idioptica) Preveno de doena de enxerto versus hospedeiro aps transplante de rgos - Terapia de Doenas Neoplsicas - Em combinao com agentes citotxicos no tratamento de malignidades especficas (ex: Doena de Hodgkin, Leucemia Linfoctica Aguda). - Reduo de edema cerebral em pacientes com tumores cerebrais primrios e metastsicos (dexametasona). Efeitos Colaterais Supresso da resposta infeco Supresso da sntese de Glicocorticides endgenos Aes metablicas Sndrome de Cushing (Iatrognica). Sndrome de Cushing Os glicocorticides intensificam a ao de catecolaminas endgenas (principalmente, a adrenalina e a noradrenalina). O tecido adiposo apresenta receptores adrenrgicos do tipo 3 que, quando ativados pelas catecolaminas endgenas, desencadeiam uma via de transduo de sinal que envolve o aumento dos nveis de AMPc nas clulas. Este efeito estimula ativao de uma protena cinase A (PKA) que passa a fosforilar lpases responsveis por degradar lipdeos e aumentar as concentraes de cidos graxos livres que passam a se depositar em regies no to comuns. Isto caracteriza uma redistribuio anormal de gordura que, ao se fazer uso de corticides por tempos prolongados, passa a caracterizar a chamada sndrome de Cushing: membros superiores e inferiores emagrecidos devido a perda de massa muscular; depsito de gordura no tronco, no pescoo, nas costas e na face (faces em lua-cheia); ruborizao da face; pele fina e frgil, com a presena de algumas leses hipercrmicas (estrias);nervosismo, hipertenso, diabetes e osteoporose.

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