CAPTULO 01 FLORA NORMAL Definio, Tipos e Origem

O termo flora normal ou indgena ainda controverso em semntica, mas compreende os microrganismos usualmente encontrados em stios ou locais especficos em indivduos sadios. O nmero e o tipo de microrganismos constituintes da flora geralmente variam com o local e a idade do hospedeiro, j que so as caractersticas morfolgicas, fisiolgicas e genticas que determinam a colonizao e persistncia microbiana na rea escolhida. A relao entre microrganismo e hospedeiro simbitica (beneficiando o hospedeiro) ou comensal (a associao no confere benefcio nem prejuzo). Considerando o tempo de permanncia do microrganismo em dado local, classifica-se a flora como: residente (permanncia longa, geralmente de meses a anos; uma vez eliminada, reconstitui-se rapidamente) e transitria (coloniza o hospedeiro por perodos de tempo mais curtos, horas a semanas, apresentando tendncia a ser substituda pela flora residente por meio da competio ou resposta imune do hospedeiro). O hospedeiro pode ser ocasionalmente colonizado por patgeno potencial e, nesse caso, considera-se o hospedeiro portador sadio, a exemplo do Streptococcus pneumoniae, freqente causa de pneumonia bacteriana, que pode ser isolado em orofaringe de indivduos sadios. No entanto, embora comum em adultos, a colonizao do organismo por essa bactria pode durar at 6 meses. A origem da flora indgena usualmente determinada pela ocupao de stios por microbiota aps o nascimento. O feto estril at a ruptura das membranas. Durante e aps o nascimento, o recm-nascido exposto flora do trato geniturinrio da me, pele e trato respiratrio daqueles que o manipulam. A flora reflete a exposio do hospedeiro ao microrganismo, havendo colonizao de stios na ausncia de competidores. Predomina o microrganismo que se adapta melhor. At a segunda semana de vida o recm-nascido adquire 1-3 a quase totalidade de microrganismos que iro constituir sua microbiota quando adulto .

Fatores Determinantes da Flora Normal

O microrganismo apresenta usualmente duas formas de vida: clula livre e microcolnia. A aderncia de um microrganismo s clulas epiteliais depende de receptores qumicos constituintes do glicoclice. A adeso do microrganismo a receptores nas clulas epiteliais possibilitada por estruturas denominadas adesinas. Essa unio impede a remoo mecnica dos microrganismos pelo suor, lgrima, mico e peristalse. Cada clula epitelial, entretanto, possui nmero limitado de receptores para microrganismos livres e, aps a ocupao dos stios e formao de microcolnias, estabelece-se relao mais ou menos permanente. A microbiota endgena reflete a aderncia de microrganismo anteriormente livre ao epitlio durante o perodo neonatal. Esses receptores celulares, uma vez ocupados, impedem nova colonizao, exceto quando ocorre desocupao dos stios pelo uso de antimicrobianos ou quando h formao de colnia mista, com unio do glicoclice do invasor ao microrganismo aderente. Os microrganismos, aps o contato com as clulas do hospedeiro, podem aderir-se: (1) serem facilmente removidos; (2) colonizarem sem provocar doena, ou invadirem o hospedeiro. As condies do meio, a ecologia e a fisiologia locais determinam a natureza da flora. Essas condies do meio so complexas e incluem: disponibilidade de nutrientes, pH, potencial oxirredutor, resistncia s substncias bactericidas locais (bile e enzimas).

As interaes entre a microbiota tambm determinam a prevalncia do microrganismo e incluem competio por nutrientes, inibio por produtos do metabolismo de outros 2,3 microrganismos e produo de substncias antibiticas e bactericidas .

Importncia da Flora
A flora comensal normal constitui ecossistema complexo, essencial proteo do hospedeiro contra a invaso microbiana por organismos patognicos, atuando atravs de: (1) competio pelos mesmos nutrientes (interferncia) ou receptores (tropismo); (2) produo de substncias bactericidas ou txicas aos microrganismos competidores; (3) estimulao constante da flora nativa, a qual mantm elevada expresso de molculas de histocompatibilidade tipo II, ativando o sistema imune; (4) produo de anticorpos naturais capazes de manterem proteo cruzada. A descrio e o conhecimento dos microrganismos componentes da flora so indispensveis para interpretao dos resultados laboratoriais, muito embora, aps leso de rgo ou tecido e outras situaes de injria tecidual, a flora possa determinar infeces. Devem ser considerados os componentes da flora normal para avaliao da significncia clnica dos exames microbiolgicos e compreenso das conseqncias da seleo bacteriana provocada pelos antimicrobianos. Os microrganismos que compem a flora indgena podem invadir o tecido em algumas circunstncias, como na diminuio da resposta imune especfica, defeitos de atividade fagocitria, alterao na barreira epitelial, quimioterapia e associao bacteriana. Na angina de Plaut Vincent, por exemplo, a associao de espiroquetas com anaerbios pode determinar a invaso tecidual e provocar infeco, o que no ocorre com esses microrganismos individualmente. Os tecidos so em geral colonizados por bactrias, principalmente aqueles em contato com o meio externo, como, por exemplo, rgos do trato geniturinrio, gastrointestinal ou respiratrio. Contudo, existem tecidos usualmente isentos de microrganismos, ou seja, estreis, como sangue, liquor, lquido sinovial, tecidos profundos. Nestes, a presena de microrganismos pode indicar infeco. Os microrganismos colonizam os tecidos apenas quando so capazes de resistir aos mecanismos de defesa locais e sistmicos. Alm disso, a colonizao depende da presena de fibronectina nas clulas epiteliais. A fibronectina uma protena que recobre a superfcie mucosa das clulas epiteliais e apresenta predileo de aderncia aos microrganismos grampositivos. Tecidos ricos em fibronectina so colonizados preferencialmente por bactrias grampositivas. Os tecidos pobres em fibronectina para adeso requerem estruturas especiais, como os pilli de bactrias gram-negativas. As bactrias gram-negativas so freqentemente menos sensveis aos antimicrobianos do que as gram-positivas. Um dos fatores que determinam a sensibilidade s drogas o grau de adesividade das bactrias ao tecido. A microbiota endgena pode participar no processo de seleo bacteriana decorrente do uso de antibiticos, quando atua como transportadora de genes de resistncia. A flora pode 1,4 transferir plasmdeos entre bactrias, permitindo a aquisio de resistncia drogas .

Determinantes de Patogenicidade da Flora

A patogenicidade da flora determinada por sua(s): (1) virulncia; (2) habilidade de crescimento no hospedeiro; (3) reao s defesas imunes do hospedeiro; (4) capacidade de adeso; (5) condies nutricionais, tenso de oxignio, presena de ferro; (6) resistncia aos antibiticos; (7) facilidade ou dificuldade de acesso aos antibiticos (abscesso); (8) resposta 1,2 bacteriana (sntese de cpsula) .

Manipulao da Flora Normal

A esterilizao da flora perigosa, mas pode apresentar algum benefcio para pacientes com imunidade comprometida. A assepsia visa diminuio de microrganismos sobre as superfcies corporais, sendo usada como medida de preveno de infeces, quando a integridade do tecido for violada. Em situaes especiais, como em pacientes imunocomprometidos clinicamente graves ou no pr-operatrio de cirurgias que envolvam o clon, algumas vezes recomenda-se a descontaminao intestinal seletiva, que compreende a 1 eliminao de enterobactrias com a preservao da flora anaerbia . Esse processo objetiva diminuir o crescimento bacteriano, que resultaria em menor translocao e complicaes relacionadas, como infeces locais e sistmicas. (Ver Quadro 1)

Microbiota da Pele
Como a pele um tecido de revestimento exposto ao meio externo com as variaes de temperatura e umidade, prescinde de constante renovao. A flora residente, portanto, deve ser capaz de resistir tanto agresso externa como, tambm, ao suor, lagrima e higienizao. No recm-nascido, a pele recoberta pela verniz caseosa (degenerao gordurosa das clulas epiteliais de pH alcalino) e, aps sua remoo, torna-se cida. Essa mudana no pH determina o tipo de colonizao.

A microbiota residente (ou parte dela) encontra-se aderida s camadas menos superficiais do estrato crneo da epiderme e folculos pilosos, inacessvel aos processos de degermao. Assim, aps processos de higienizao local, como banho, ocorrem dilatao dos poros e disperso dos microrganismos sobre a pele. Aqueles microrganismos mais superficiais, entretanto, so removveis nesses procedimentos mais simples. A pele apresenta reas de diferentes espessuras, umidades e oleosidades, que iro determinar o tipo de microrganismo residente. Dentre as condies que regulam a colonizao de pele tm-se, ainda, a aderncia do microrganismo, a disponibilidade de nutrientes e interao com a flora. (Ver Quadro 2)

A pele local de flora abundante, principalmente composta por: Staphylococcus epidermidis,Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Propionibacterium acnes, Candida sp, Streptococcus alfa-hemoltico, Corynebacterium spp., (difterides) e Pityrosporum ovale. Das 18 espcies de estafilococos coagulase-negativos isolados da pele humana normal, 50% so constitudos pelo S. epidermidis.

As glndulas sebceas esto localizadas profundamente na pele, o que propicia o crescimento de bactrias anaerbias, como o Propionibacterium acnes. A regio perineal favorece o crescimento deClostridium perfringens, enquanto o S. aureus coloniza o nariz, regio perianal e axila. Os organismos que compem a flora podem ser potencialmente patognicos, principalmente quando isolados em hemocultura. Portanto, necessria cautela na interpretao de resultados. A flora gram-negativa encontra-se predominantemente nas partes midas, como axila, regio inguinal e dobras de pele. O Acinetobacter spp pode ser encontrado em dobras de pele e 1,3,5,6 a Klebsiella sp.,Enterobacter sp., Proteus spp. e Pseudomonas sp. nas axilas .

Microbiota do Nariz e Nasofaringe

A regio externa do nariz e nasofaringe apresenta composio idntica de flora da pele, geralmente espcies de estafilococos. A flora da nasofaringe posterior de difcil cultivo, sendo comum o isolamento de anaerbios, estreptococos do grupo viridans, S. pneumoniae, Haemophilus influenzae e mesmoNeisseria meningitidis.

Microbiota da Orofaringe
Usualmente, os swabs de rotina demonstram grande variedade de microrganismos, entre os quais S. aureus, S. epidermidis, Corynebacterium sp., Streptococcus pyogenes, Streptococcus do grupo viridanse Moraxella catarrhalis.

Microbiota da Boca
A flora indgena, particularmente na presena de doena dental avanada, pode ser fonte de infeco extra-oral. Saliva contaminada pode ser aspirada e resultar em pneumonia ou abscesso pulmonar. Extrao dentria e manifestaes dentrias podem causar bacteremia transitria e, ocasionalmente, endocardite. Os microrganismos presentes na cavidade oral esto relacionados com as patologias periodontais e infeces do trato respiratrio. O Streptococcus mutans a bactria mais freqentemente isolada de cries dentrias, enquanto os anaerbios ( Bacteroides sp., Fusobacterium sp., Veillonella recta eEikenella corrodens) representam o perfil microbiano da periodontite.

Microbiota do Estmago
O pH cido do estmago normal impede o crescimento de microrganismos; no entanto, esse mecanismo pode tornar-se insuficiente diante de carga infectante elevada ou das caractersticas do inculo. Algumas bactrias de parede lipdica, entretanto, resistem ao pH estomacal, podendo sobreviver algum tempo nesse meio adverso (p.ex., micobactria). Em situaes especiais, quando o pH gstrico alterado por medicao, doena maligna ou bloqueador de histamina, ocorre colonizao do estmago. A flora do estmago geralmente escassa (10 /mL), por Lactobacillus, Streptococcus e algumas leveduras oriundas da cavidade oral.
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composta

Microbiota do Intestino Delgado

A flora do intestino delgado apresenta ampla variao, na dependncia da regio do intestino, se proximal ou distal. O intestino proximal sofre influncia do suco gstrico, que chega a esterilizar sua luz. Nos indivduos em que o estmago colonizado, pode haver crescimento de Enterococcus faecalis, lactobacilos ou difterides. No leo, h presena de bactrias colnicas, como anaerbios e enterobactrias. A Candida albicans encontrada em cerca de 40% da populao normal. As vias biliares so habitualmente estreis, devido ao seu contedo qumico. Alguns microrganismos que tm capacidade maior de sobrevivncia, como Salmonella spp., Enterococcus faecalis, Clostridium perfringens e Bacteroides fragilis, durante o refluxo hepatobiliar secundrio a obstruo das vias biliares, podem colonizar essas vias e provocar infeco (colangite).

Microbiota do Intestino Grosso

O intestino grosso considerado o maior depsito de bactrias do organismo. No material fecal 12 encontram-se 10 organismos por grama de fezes, que representam a maior parte do peso seco fecal. O bolo fecal constitudo principalmente por bactrias anaerbias. A relao aerbios/anaerbios de 1/10 no clon transverso e de 1/1.000 nas fezes. A flora colnica geralmente comensal e no-invasiva. A patogenicidade da flora depende da virulncia do microrganismo e da integridade da mucosa. O fenmeno da translocao bacteriana ocorre quando bactrias da microbiota intestinal atravessam a barreira mucosa, alcanando tecidos ou rgos. Em indivduos sadios, essas bactrias so destrudas e estimulam as defesas imunolgicas, entretanto, especialmente nos indivduos imunocomprometidos, a translocao pode resultar em infeces sistmicas. importante salientar que existem fatores protetores locais, como imunoglobulina (Ig) secretria. A disponibilidade da IgA determina importante papel no estabelecimento de colonizao. Existem diferenas considerveis na composio da flora, de acordo com a dieta do 2,6 indivduo .

Microbiota do Trato Geniturinrio

O trato urinrio estril a 1cm da uretra distal. O meato uretral e o segmento distal da uretra so geralmente colonizados por germes da pele ou do trato digestivo distal (anal). Como a uretra feminina mais curta e calibrosa do que a masculina, a colonizao e a infeco so mais freqentes nas mulheres. O trato genital feminino rico em microrganismos, sendo mais prevalentes os lactobacilos. Os hormnios (endgenos e exgenos) podem alterar a flora nas diferentes idades. Nos lactentes, encontram-se freqentemente bactrias anaerbias e microaerfilas, logo substitudas por lactobacilos, bastonetes gram-negativos e leveduras capazes de sobreviver em pH cido. As interaes entre bactrias da flora so comuns e podem estimular a sobrevivncia de alguns tipos de microrganismos e inibir o crescimento de outros. Exemplos desse comportamento so encontrados entre as Neisseria spp. (saprfitas), Lactobacillus sp., Mycoplasma spp., anaerbios gram-negativos e positivos, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus spp., Enterococcus spp., leveduras 2,4 (transitrias) e Mycobacterium smegmatis .

Microbiota do Trato Respiratrio Inferior

O trato respiratrio inferior protegido pelo epitlio ciliar, no sendo habitualmente colonizado. As infeces das vias areas inferiores podem ser secundrias colonizao por patgenos potenciais, como Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Mycoplasma spp., M. 5 tuberculosis, entre outros .

CAPTULO 02

FATORES QUE MODIFICAM RESPOSTA AOS MICRORGANISMOS Introduo

Os agentes infecciosos e o ser humano, muitas vezes, travam luta contnua pela sobrevivncia. Os microrganismos que melhor se adaptam ao ser humano apresentam relao simbitica ou comensal. A flora comensal protege seu hospedeiro da invaso por microrganismos patognicos pois desenvolve: (1) competio pelo mesmo nutriente (interferncia); (2) competio pelo mesmo receptor nas clulas do hospedeiro (tropismo); (3) produo de bactericinas ou outros agentes antimicrobianos (interferncia); e (4) estimulao de fatores imunolgicos de proteo cruzada (anticorpos naturais). Os microrganismos patogenticos utilizam vrios mecanismos para penetrar, dirigir-se ao seu hbitat natural, aproveitar-se das reservas metablicas do hospedeiro, reproduzir-se e caminhar em busca de novos hospedeiros. So muitas vezes anulados por mecanismos da defesa humanos, sejam eles especficos ou no, incluindo reaes inflamatrias inespecficas, 1 especficas, imunolgicas e degenerativas . Nesse embate, o microrganismo pode destruir o hospedeiro. Outras vezes prevalece a defesa humana. O microrganismo pode conviver com o hospedeiro em latncia ou ser depurado e, portanto, eliminado, deixando nessa passagem repercusses variadas, seqelas de pequena a grande monta, com repercusses anatomofuncionais significativas ou no. Os patgenos que permanecem em latncia podem sofrer reativao com o envelhecimento ou deteriorao da resposta imunolgica humanos. Os anticorpos e as clulas T auxiliares so fundamentais na defesa contra bactrias patognicas encapsuladas, como Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis ouSalmonella. A resposta imunolgica celular a ativao de macrfagos dependente das clulas T atua sobre microrganismos que replicam intracelularmente, como o M. tuberculosis. A imunidade antiviral varia de acordo com o agente envolvido. Os anticorpos neutralizantes so suficientes para afetar o ciclo vital dos vrus que apresentam importante fase extracelular, como na rubola. Os mecanismos protetores que atuam contra os vrus que apresentam fase intracelular latente, como o vrus herpes simples, so principalmente fornecidos pelas clulas T. As clulas T quase sempre destroem as clulas infectadas do hospedeiro para expor o vrus a fatores neutralizantes no meio externo 1 (anticorpos, complemento) . Em algumas circunstncias, a resposta do hospedeiro mnima. A maioria das pessoas expostas aoMycobacterium tuberculosis no desenvolve sintomatologia pulmonar ou manifestaes de doena sistmica. As defesas corpreas so suficientes para conter esse processo infeccioso. Em outras circunstncias, a resposta do hospedeiro pode ser significativa, mas o maior impacto da infeco pode resultar de propriedades de infectividade ou patogenicidade do agente agressor. o que ocorre, por exemplo, pelas infeces por estreptococos e estafilococos. A resposta do hospedeiro pode tambm ser exagerada, o que

pode induzir conseqncias fisiopatolgicas significativas. Essas respostas responsabilizar-se por vrias anormalidades que dominam o quadro clnico.

podem

Parasitismo
A biodiversidade expressiva nas caractersticas e no fervilhar da vida. Imensa interao contribui para diferenciao e seleo das espcies. A relao biolgica mais comum o comensalismo. Cada participante dessa relao capaz de existncia independente, embora cada um deles se beneficie do outro. Nenhuma leso ou morte de um parceiro ocorre com relao ao outro. Muitos agentes, entre micoplasmas, bactrias, espiroquetas, fungos, protozorios, metazorios, habitam comumente a superfcie ou o interior dos seres humanos sem provocar doenas. Esses agentes no devem ser confundidos com os oportunistas. No mutualismo, a interao entre espcies de interesse recproco. o que ocorre com as bactrias intestinais que sintetizam vitamina K. Essa associao pode chegar ao mximo benefcio representado pelo fato de um parceiro no sobreviver sem a presena do outro (dependncia mutualstica). O parasitismo designa as interaes de explorao de um ser pelo outro. Como muitos parasitas no sobrevivem sem o hospedeiro, a interao dependncia unilateral. Os parasitas constituem extensa gama e variam desde vrus, clamdias, micoplasmas, riqutsias, bactrias, espiroquetas, fungos, protozorios at helmintos e artrpodes. Provocam leses no hospedeiro. Os efeitos por eles provocados podem ser desvantajosos no s para o hospedeiro: a leso que leva o hospedeiro morte impede, tambm, a vida do parasita, a no ser que ele se transfira para outro hospedeiro. As leses no hospedeiro, por outro lado, podem desencadear mecanismos de defesa que conseguem expelir ou matar os parasitas. Alguns agentes lesam o hospedeiro apenas quando h um fator predisponente. o que ocorre com a introduo da Escherichia coli no trato urinrio pela passagem de sonda vesical de demora. Em certas interaes parasita-hospedeiro, o aumento da habilidade dos parasitas em causarem doena (virulncia aumentada) bastante vantajoso para eles. A virulncia aumentada pode ampliar a sua replicao. A presena de maior quantidade de cepas virulentas favorece sua transmisso a outros hospedeiros. O aumento da virulncia na disseminao de parasitas pela picada de um artrpode eleva a probabilidade de que o vetor adquira o parasita com sua alimentao, alm de assegurar imobilizao do hospedeiro por doena grave, o que o torna alvo mais fcil de novas picadas. Os parasitas de veiculao hdrica, como clera, bacilos da disenteria e febre tifide, podem ter tambm virulncia aumentada, como resultado da maior dejeo de bacilos que contaminam a gua que poder ser ingerida por outros hospedeiros susceptveis. O vrus da imunodeficincia humana (VIH), medida que eleva sua virulncia, aumenta tambm sua viremia, facilitando a sua transmisso sexual e por agulhas. A virulncia aumentada, entretanto, pode diminuir as oportunidades de transmisso para novos hospedeiros, devido imobilizao pr-terminal ou destruio dos hospedeiros. O citofilismo outra forma de interao entre seres vivos. Refere-se preferncia que os agentes tm por habitarem o interior das clulas do hospedeiro. Alguns agentes infecciosos (vrus, clamdias, riqutsias) so parasitas obrigatoriamente intracelulares, porque no se reproduzem ou sobrevivem por longos perodos em outros meios. Outros agentes, como a Salmonella typhi, so facultativos, crescendo dentro ou fora das clulas. H ainda parasitas que so capazes de existir como formas de vida livre ( Coccidioidis immitis) e outros que no sobrevivem dentro das clulas, como os Streptococcus spp. A entrada na clula pode ocorrer por intermdio da fagocitose, processo que enclausura o parasita no interior do fagolisossoma. Para a sobrevivncia desses parasitas necessria a inibio da funo lisossomal. o que acontece com a Chlamydia spp., a Legionella spp. e o Toxoplasma gondii. Outros microrganismos intracelulares, como Mycobacterium

tuberculosis, Listeria monocytogenes, Brucella abortus e S. typhi, so indiferentes ao das enzimas lisossomais. A entrada nas clulas do hospedeiro propiciada por mecanismo nofagoctico geralmente no provoca reaes intensas pelo hospedeiro. Vrios mecanismos seletivos esto envolvidos nessa penetrao. Relacionam-se com necessidades fsicoqumicas dos parasitas ou do hospedeiro. Os vrus influenza e o Mycoplasma pneumoniae atacam receptores especficos que so abundantes nas clulas das mucosas da rvore traqueobrnquica. O envelope dos vrus herpes funde-se com a membrana celular, permitindo sua passagem para o interior das clulas. Outras clulas transportam microrganismos, como ocorre com os reovrus na mucosa intestinal, os gonococos pelas clulas colunares nociliadas da mucosa genital e os meningococos, na nasofaringe. As vantagens da residncia intracelular so muitas: os microrganismos passam a utilizar-se da estrutura das clulas para obteno de energia, produo de protenas e replicao. So tambm protegidos contra mecanismos imunolgicos, clulas fagocticas e alguns antimicrobianos. As clulas suportam nmero limitado de parasitas; a replicao excessiva, portanto, mata as clulas. Alguns vrus provocam expresso de antgenos virais na membrana celular, determinando o reconhecimento pelos linfcitos T citotxicos (LTc), que destroem as clulas infectadas. A transferncia de parasitas de uma clula a outra diretamente, por intermdio de membranas celulares justapostas, os protege de mecanismos de defesas extracelulares. Barreiras Locais contra a Infeco Poucos microrganismos tm capacidade de penetrar a pele ou as mucosas intactas. O tegumento e as mucosas constituem barreiras mecnicas vitais contra as infeces. A flora residente dessas superfcies, constituda particularmente por bactrias anerbicas, impede a colonizao de microrganismos virulentos ao competir pelos nutrientes e pelos stos receptores sobre as clulas do hospedeiro e ao produzir bacterianas, txicas para outras bactrias. O pH e o potencial de oxirreduo do meio proporcionam uma barrreira adicional contra a colonizao e a infeco por certos microrganismos patognicos. O cido gstrico reduz em 10 a 10.000 vezes as contagens bacterianas. O fluxo normal de muco e de outras secrees ajuda a eliminar os microrganismos das mucosas. Os clios os transportam para fora dos pulmes. Certas substncias antimicrobianas ativas e produzidas localmente impedem a infeco. Os fatores que contribuem para a proteo do trato urinrio incluem o pH, a lavagem da bexiga pela urina, secrees prostticas, hipertonicidade da medula renal e o comprimento da uretra. Na vagina, os estrgenos estimulam o crescimento de bactrias acidognicas, que produzem um ambiente desfavorvel maioria dos patgenos. As enzimas salivares lactoperoxidase, lisozima e lactoferrina tm atividade microbicida. A IgA secretora opsoniza microrganismos e bloqueia sua capacidade de aderir s superfcies epiteliais e de colonizar a mucosa.

Infeco e Doenas Infecciosas

A interao parasita-hospedeiro pode provocar leso neste ltimo, propiciando o desenvolvimento de doena. O parasita, entretanto, pode proliferar o suficiente para manter seu nmero, mas no provocar reao do hospedeiro. Nesse caso, ocorre colonizao. o que acontece com o Staphylococcus aureus na mucosa nasal. Entre a colonizao e a infeco h variaes de acometimentos, desde formas subclnicas assintomticas, oligossintomticas at sintomticas. Nem sempre o mesmo parasita provoca doena idntica em todos os hospedeiros. As variaes fisiopatolgicas que proporcionam dependem de sua virulncia e da resistncia do hospedeiro. As infeces inaparentes so muito mais freqentes do que as aparentes. A disseminao e persistncia dos parasitas assim mais efetiva. A maioria das doenas infecciosas humanas transcorre dessa forma. Os parasitas envolvidos nas doenas mais freqentes no constituem normalmente a microbiota endgena ou representam interaes comensais. So acidentes casuais. A pneumonia pneumoccica comporta-se dessa forma, requerendo uma pessoa receptiva que inale Streptococcus pneumoniae vivos, os quais atingem os ductos alveolares e os alvolos. Outros tipos de inter-relaes parasita-hospedeiro so condicionados por alguma alterao fisiopatolgica do hospedeiro. Podem ser anatmicas (estreitamento uretral), metablicas (diabetes mellitus), neoplsicas (carcinoma broncognico),

do tipo vasculite auto-imune (lpus eritematoso sistmico), teraputicas (radiao ionizante) e tecidos desvitalizados (necrose isqumica) e at desconhecidas (hipogamaglobulinemia). As infeces podem ser abruptas no incio, evoluir gravemente e tornar-se fatais. O curso crnico e insidioso mais comum. Os antimicrobianos podem ser de valor limitado, e geralmente no possvel a realizao de qumio ou imunoprofilaxia. Os parasitas envolvidos, so, nesses casos, usualmente da microbiota endgena ou esto em vida comensal no hospedeiro. A colecistite aguda, pela E. coli, complicando a colelitase, exemplo desse tipo de inter-relao hospedeiro-parasita. As infeces podem ainda ser localizadas (focais) ou generalizadas. As infeces estafiloccicas no furnculo so localizadas e habitualmente de pequena repercusso clnica. O hospedeiro, entretanto, poder desenvolver febre e mal-estar. O abscesso cerebral ou a osteomielite, entretanto, apesar de infeces localizadas, so graves, promovendo repercusses significativas seja sobre a funo ou provocando a morte A generalizao nem sempre significa gravidade; entretanto, o choque sptico representa a mxima gravidade das doenas infecciosas. As infeces agudas podem tornar-se crnicas (osteomielite aguda que persiste como crnica). As infeces crnicas podem acutizar (pielonefrite crnica acutizada).

Ciclo de Parasitismo
O parasita pode ter acesso ao hospedeiro, estabelecer-se na porta de entrada ou em algum ponto remoto, generalizar-se e deixar o hospedeiro. O acesso ao hospedeiro pode decorrer de um artrpode, ou por agulhas contaminadas, penetrar por mucosas ou pele, ntegras ou no. Os parasitas sobrevivem na presena de microbiota normal. A penetrao facilitada por leses microscpicas ou aparentes do epitlio ou mucosas e por caractersticacs especficas da relao agente-hospedeiro, como receptores, estruturas de membrana e tropismo do parasita. O estabelecimento do parasita e sua mobilizao para os tecidos do hospedeiro requerem que ele tenha habilidade em ultrapassar as vrias barreiras de defesa do hospedeiro. O destino de cada parasita, e especialmente sua preferncia para rgos, tecidos, tipos de clulas, no bem conhecido. A sada do parasita do hospedeiro ocorre por intermdio da porta de entrada. No entanto, mltiplas sadas so freqentes.

Atributos dos Parasitas

Microrganismo patognico aquele que causa doena. A intensidade da patogenicidade varivel. O crescimento de um agente hospitalar na comunidade por muitas geraes freqentemente atenua sua virulncia. O aumento da virulncia pode ocorrer quando um agente infeccioso sobrevive em meio hostil para o hospedeiro, proporcionando aumento de sua patogenicidade e a seleo espontnea de mutantes. A invasividade, a habilidade de disseminar-se a partir de uma porta de entrada, outra importante caracterstica dos parasitas. A invasividade no garante a virulncia. O T. pallidum possui grande invasividade. Muitas vezes, entretanto, no produz doena clnica evidente. Cerca de um tero dos que contraem sfilis no parece sofrer algum efeito ou conseqncia dessa invaso. Para que a doena se inicie, necessrio um perodo de latncia a partir da penetrao do parasita no hospedeiro. Esse tempo indica seu perodo de incubao, que varivel, mas freqentemente caracterstico da relao hospedeiro-parasita. Durante o perodo de incubao, a disseminao dos parasitas pode ocorrer, atingindo um rgo preferido ou alvo. As doenas

geralmente so provocadas por: (1) invaso dos tecidos do hospedeiro pela mobilizao inflamatria dos fagcitos e uma variedade de substncias humorais (citocinas); (2) intoxicao por substncias especficas elaboradas pelo parasita, que podem causar leses celulares do hospedeiro, mesmo em locais distantes do parasita (exotoxinas); (3) induo de hipersensibilidade, resposta imunolgica exagerada e inapropriada. A capacidade invasiva do microrganismo representada por seu crescimento em tecidos do hospedeiro. A competio por espao pode produzir doena, como na hipoxemia conseqente ao bloqueio da troca gasosa pela obstruo dos espaos alveolares em pneumonias infecciosas. Os efeitos locais das doenas tambm tm sido atribudos grande quantidade de produtos que tm origem nos parasitas. Os microrganismos mortos ou em processo de morte podem ser fonte de substncias lesivas para outras clulas do hospedeiro. O sucesso da invaso implica que o parasita seja capaz de se desvencilhar ou sobrepujar os mecanismos de defesa do hospedeiro ou inibi-los. Por exemplo, a fagocitose de microrganismos impedida pela presena de superfcie de componentes capsulares que no so intrinsecamente lesivos aos fagcitos. Estas substncias supostamente so os polissacrides dos pneumoccicos, a protena M e a cpsula hialurnica dos S. pyogenes, o cido poli-d-glutamina da cpsula do B. anthracis e o antgeno Vi da S. typhi. Algumas bactrias produzem substncias antifagocticas ativas, tais como as leucocidinas de algumas cepas de S. aureus e S. pyogenes e as toxinas de algumas cepas de B. anthracis. As cepas virulentas de algumas bactrias, comoMycobacterium spp., Neisseria spp., Brucella spp., alguns S. aureus, Listeria monocytogenes,Erysipelothrix insidiosa, Francisella tularensis, Yersinia pestis, Haemophilus ducreyi, Salmonella spp., alguns fungos, como C. immitis, e outros patgenos, como Chlamydia spp., riqutsias, vrus e muitos espiroquetas e protozorios permanecem afetados por fatores letais e digestores do meio intrafagocitrio. O S. pneumoniae talvez oferea o exemplo de parasita que tenha poder de invaso e alta virulncia, com pouca capacidade de intoxicar o hospedeiro e induzir hipersensibilidade. O S. pyogenes produz a toxina eritrognica responsvel pela erupo da escarlatina. A hipersensibilidade provocada pelo S. pyogenesparece ser o principal mecanismo patogentico das complicaes no-supurativas, como a glomerulonefrite e a doena reumtica. A proliferao do S. aureus nos tecidos provoca neutrofilia intensa e inflamao. A doena invasiva rara. Os adultos normais seqestram a infeco estafiloccica por intermdio de mecanismos que acabam promovendo a destruio de seus prprios tecidos, como no caso da furunculose. Dois produtos extracelulares dos estafilococos esto associados intoxicao dos hospedeiros: as enterotoxinas, que devem ser ingeridas preformadas para que causem a doena, e a exotoxina pirognica, implicada na sndrome do choque txico. So conhecidas pelo menos 220 toxinas bacterianas, 105 de gramnegativas e 115 de gram-positivas. So peptdeos, protenas ou lipopolissacrides. Existem trs tipos de toxinas. As do tipo I ligam-se a receptor especfico na superfcie da membrana celular e alteram os processos celulares sem atingir o interior das clulas (enterotoxina termoestvel ST da E. coli e a toxina da sndrome do choque txico/ TSST-1). A enterotoxina ST liga-se s clulas do intestino, ativando a guanilato-ciclase para causar diarria secretria. A TSST-1 liga-se aos linfcitos T acessrios, s protenas da superfcie do complexo maior de histocompatibilidade classe II, ativando clones de LT especficos e provocando a sndrome de choque txico. As toxinas de Shigella dysenteriae e E. coli inativam subunidades ribossmicas, com cessao da sntese de protenas, provocando a morte do hospedeiro. As toxinas do tipo II, compreendem 83 tipos. So em geral hemolisinas. Provocam hidrlise enzimtica e dissoluo da membrana celular por intermdio de peptdeos de ao de superfcie e formao de canais transmembrana pela insero de protenas. As toxinas do tipo III possuem uma poro que medeia a ligao de molculas de toxina biprtide para a membrana celular do hospedeiro e permite a passagem de pores enzimticas (toxinas) dentro do citosol. So desta categoria as toxinas diftricas, clostrdeas, botulnicas, pertussis, da Pseudomonas aeruginosa, colrica, enterotoxina termossensvel da E. coli. So os mais poderosos venenos para os seres humanos. raro que as toxinas sejam primariamente a causa da doena, exceto as diftricas, tetnicas, botulnica e certas toxinas estafiloccicas. As toxinas contribuem para a patognese, como ocorre com a hemolisina-alfa do S. aureus, a toxina eritrognica do S. pyogenes, a toxina letal do B. anthracis e as toxinas da Bordetella pertussis. Outras toxinas podem advir de vrus, como influenza A e certas riqutsias. As endotoxinas contribuem para a patognese de doenas causadas pelas bactrias gram-negativas, primariamente induzindo citocinas e ativando o

complemento e a coagulao sangnea. possvel que complexos de cido teicico da parede celular de bactrias gram-positivas provoquem resposta semelhante. A hipersensibilidade refere-se s reaes celulares e humorais (reao de Arthus, atopia, anafilaxia) ou envolve somente a sensibilizao de clulas do hospedeiro (retardada, hipersensibilidade tipo tuberculnica). Esta reao, embora possa lesar os tecidos do hospedeiro, pode ser protetora, prevenindo a sistematizao do antgeno. A anafilaxia pode ser desencadeada rapidamente em hospedeiros hipersensveis por excesso de antgeno. No choque anafiltico esto envolvidas substncias como histamina, serotonina, heparina, proteases e, talvez, outros polipeptdeos. Na hipersensibilidade retardada pode ocorrer leso dos tecidos pela inflamao. o que ocorre na tuberculose e nas infeces por fungos e helmintos.

Imunopatologia das Doenas Infecciosas

A sobrevivncia do hospedeiro diante das infeces depende da forma como se desenvolvem reaes aos agentes infecciosos e a de fatores hereditrios. Os mecanismos de resistncia so representados por fatores no-especficos, inatos (constitucionais) e imunolgicos especficos, que requerem prvia exposio ou induo (imunizao). Os fatores inatos so imunologicamente inespecficos, operando contra agentes no-relacionados antigenicamente. A pele e as mucosas so as primeiras barreiras mecnicas que impedem a invaso dos agentes infecciosos. A resistncia no meio interno a muitos agentes infecciosos provida pelo pH, temperatura, protenas sricas e produtos metablicos. O interferon o exemplo de citocinas induzidas por uma variedade de efeitos estimuladores que inibem ou interferem com os agentes infecciosos. Os fatores imunolgicos especficos representam a principal funo do sistema imunolgico em destruir e eliminar antgenos estranhos sem lesar os tecidos humanos. So tambm importantes na manuteno de certos agentes infecciosos em fase latente. Podem ainda desempenhar papel na destruio de clulas infectadas por vrus ou que sofram transformao maligna. Os microrganismos e antgenos solveis encontram-se com as clulas apresentadoras de antgenos (CAA) nos tecidos e so ingeridos e catabolizados. As CAA so moncitos, macrfagos, clulas dendrticas e de Langerhans. Os tratos gastrointestinal e respiratrio constituem importantes locais de contato do sistema imunolgico com o ambiente. Eles possuem reas bem diferenciadas de CAA na submucosa. Alguns microrganismos desencadeiam neutrofilia. So fagocitados e degradados pelos neutrfilos, escapam das CAA, produzindo inflamao, porm com pequena resposta imunolgica. A infeco aguda quase sempre produz estmulo dos linfcitos produtores de anticorpos e das clulas de memria, presumivelmente em conseqncia do processamento dos produtos microbianos solveis. A eliminao do antgeno solvel determinada pela probabilidade de sua captao pelas CAA. A forma agregada do antgeno ou sua ligao por um anticorpo especfico em imunocomplexos favorece a captao pelas CAA. Aps ser ingerido por essas clulas, o antgeno degradado em vesculas cidas e reprocessado na superfcie das clulas. O sistema imunolgico capaz de responder a nmero quase infinito de antgenos. A exposio repetida ou prolongada a antgenos permite que os linfcitos B sejam capazes de produzir anticorpos com maior afinidade de ligao. O receptor das clulas T dirigido para o antgeno estanho associado a determinantes do complexo de histocompatibilidade maior (CHM). Os produtos do CHM da classe I so reconhecidos por LT supressores/citotxicos CD8, e os da classe II, por LT auxiliares ou CD4. A ativao dos linfcitos iniciada pela aposio fsica entre as CAA e os LT e estabilizada por interaes das molculas acessrias sobre os LT com suas respectivas ligaes nas CAA. A ativao do LT promovida pelas IL-1 e 6 liberadas em conseqncia das interaes celulares. O LT auxiliar aumenta, secreta linfocinas e prolifera. A molcula de antgeno pode formar uma ligao entre os LT e os LB. Permite a liberao de fatores de diferenciao e de crescimento dos LB pelos LT. O LB ativado sofre diferenciao em uma clula produtora de anticorpos. No ser humano, a exposio inicial a antgenos microbianos desencadeia proliferao de LB, que reconhece o antgeno e diferencia-se em plasmcitos produtores de anticorpos. necessrio o

auxlio dos LT para a resposta maioria dos antgenos, embora os polissacrides bacterianos possam desencadear diretamente a produo de anticorpos. Aps a primeira exposio a um antgeno, a IgM a principal classe de anticorpo produzida. A seguir, a IgG passa a predominar. Aps nova exposio ao antgeno, acelera-se a produo de IgG, em altos ttulos, com intensa avidez pelo antgeno. A IgA secretora encontrada na lgrima, saliva, secrees brnquicas, nasais, vaginais, prostticas e intestinais. Seu principal papel impedir que os microrganismos e antgenos se fixem e rompam as barreiras mucosas. A IgM constitui o anticorpo mais eficiente em relao fixao do complemento. A IgM e a IgG podem neutralizar vrus e lisar bactrias por meio da fixao do complemento. A IgG ou o complemento pode fixar-se s bactrias e opsoniz-las, facilitando sua fagocitose. A IgG pode favorecer a destruio preferencial de certos alvos, por meio de citotoxicidade celular dependente de anticorpos (CCDA). A atuao em conjunto das CAA e LTCD4 necessria para a ativao dos LTCD8, resultando em atividade celular citotxica e supressora. O LTCD4 ativado tambm secreta diversos fatores importantes na hematopoese, na mobilizao de clulas precursoras da medula ssea, na quimiotaxia de clulas mononucleares e de outras clulas para reas de inflamao e na expresso da resposta celular imunolgica. Os LT auxiliares (LTa) possuem duas categorias: LTa1 e LTa2. O LTa1 secreta IL2, interferon-gama e linfocitoxina. Estimula as respostas imunolgicas celulares. O interferon-gama ativa os macrfagos, que iniciam a destruio de certos patgenos intracelulares facultativos. Os LTa2 secretam linfocinas que favorecem o crescimento e a diferenciao dos LB IL-4, 5, 6, 9, 10 e 13. Certos vrus precisam de toda a estrutura das clulas parasitadas para se replicarem, tornando-se inacessveis aos anticorpos e ao complemento. A nica resposta eficaz do hospedeiro exige a destruio de sua prpria clula parasitada. Essa destruio habitualmente realizada pelos LTCD8, restritos pela CHM de classe I, cujo alvo representado por protenas codificadas pelo vrus e expressas sobre a superfcie da clula hospedeira. Os anticorpos dirigidos contra os produtos virais podem ligar-se superfcie da clula hospedeira, tornando-a susceptvel destruio por clulas efetoras portadoras de receptores Fc no processo de atuao da CCDA. A citotoxicidade restrita pelo CHM da classe II, mediada por LTCD4, pode atuar quando as clulas humanas esto maciamente parasitadas por certos microrganismos, como micobactrias, ou aps ingesto e apresentao de produtos virais ou microbianos pelas CAA. O papel da citotoxicidade restrita pelo CHM da classe II, em contraste com o da classe I e da CCDA na destruio das clulas parasitadas do hospedeiro, varia de acordo com o agente infeccioso. Sendo destruda a clula do hospedeiro, o microrganismo torna-se susceptvel aos anticorpos, ao complemento ou ao ataque de outros fagcitos e de LT. O desenvolvimento e a mobilidade dos linfcitos so de grande importncia para a memria e funo sistmica da resposta imunolgica. Algumas clulas-filhas dos LB e LT ativados retornam ao estado de repouso. Difundem-se pelos tecidos do organismo e podem penetrar novamente nos linfonodos. A nova exposio ao mesmo antgeno, em qualquer local, pode levar ativao dessa memria. Os anticorpos e os linfcitos ativados no so capazes de destruir diretamente os microrganismos patognicos. Atuam em associao a componentes da resposta imunolgica antgeno-inespecficos, incluindo fagcitos, complemento e outros sistemas moleculares, a fim de destrurem os microrganismos patognicos. A discriminao e a tolerncia aos auto-antgenos impedem a emergncia de doenas autoimunes. No incio da oncogenia, a exposio a determinado antgeno resulta em refratariedade a esse antgeno (anergia clonal). Os LT supressores so ativados quando se injeta antgeno solvel por via venosa sem adjuvante. Tal situao assemelha-se exposio maioria dos auto-antgenos. Os auto-antgenos no so apresentados s clulas LTCD4 reativas em combinao com determinantes com CHM da classe II, de modo que no ocorre induo imune. A abolio da tolerncia e o desenvolvimento de auto-imunidade podem resultar em leso tecidual. Novos antgenos podem ser expostos ao sistema imune. Os fatores genticos que regulam a resposta a auto-antgenos determinam susceptibilidade do rgo-alvo leso. H reatividade cruzada entre produtos celulares de bactrias e mamferos. A regulao da resposta imunolgica deve ser apropriada ao evento que a provoca. A resposta insuficiente pode no reprimir uma infeco. A resposta exagerada pode lesar o tecido. A resposta imunolgica diminui quando todo o antgeno eliminado, embora as clulas de memria continuem vigilantes em caso de reexposio ao antgeno. O anticorpo desempenha papel adicional na imunorregulao. Os imunocomplexos podem modular diretamente a

resposta de linfcitos especficos. O LTCD4 ativado constitui importante estmulo para induo da supresso por LTCD8 e por fagcitos mononucleares. As citocinas que podem mediar a supresso das respostas dos LTCD4 incluem IL-4, IL-10, fator de crescimento transformador b e o antagonista do receptor de IL-1. A imunidade adquirida especfica usualmente ocorre aps a recuperao de um processo infeccioso. A susceptibilidade a antgenos de organismos no relacionados no afetada. A imunidade adquirida especfica pode ser induzida intencionalmente por imunizao ativa. A imunidade especfica mediada por anticorpos humorais (imunoglobulinas) e por clulas sensibilizadas (imunidade mediada por clulas). Os dois mecanismos de imunidade diferem em vrios aspectos, mas so funcionalmente inter-relacionados e inteiramente integrados. A imunidade natural, representada por anticorpos para certos agentes infecciosos, aparece no soro de pessoas "normais", que desconhecem o contato com esses agentes. A formao de anticorpos "naturais" provavelmente causada pelo contato com antgenos da flora intestinal, organismos ingeridos com os alimentos, reaes cruzadas entre epitopos de substncias alimentares e de microrganismos, e em infeces subclnicas. Os anticorpos naturais so usualmente da classe da IgM e direcionados contra determinantes de carboidratos de organismos encontrados no trato gastrointestinal (bactrias entricas). Os mecanismos efetores da imunidade so mediados primariamente por anticorpos ou linfcitos especialmente sensibilizados, ambos aumentados pelos processos inflamatrios, que no s protegem contra infeces especficas, mas produzem leses e causam doenas. As reaes mediadas pelas imunoglobulinas so determinadas pelas propriedades das imunoglobulinas envolvidas, a natureza e a localizao tecidual do antgeno e a participao dos sistemas inflamatrios, chamados a participar do processo. As reaes celulares dependem da sensibilizao do linfcito T citotxico (LTC) ou linfcito T da hipersensibilidade retardada (LTHR). Ambos participam das reaes de hipersensibilidade retardada. Esses mecanismos liberam um fator letal para os patgenos invasores com pouca ou nenhuma leso aos tecidos do hospedeiro. A leso tecidual poder ser extensa, particularmente se a resposta imunolgica desviada contra os tecidos do hospedeiro e torna-se a causa da doena. Os sete mecanismos propostos para as reaes imunolgicas so: (1) inativao ou ativao, (2) reao citotxica ou citoltica, (3) reao de imunocomplexos (reao de Arthus), (4) reao atpica ou anafiltica, (5) reao de LTC, (6) reao de hipersensibilidade retardada e (7) reao granulomatosa. A reao de inativao ou ativao ocorre quando um anticorpo reage com um antgeno que desempenha funo vital. A inativao pode ocorrer com as toxinas bacterianas, ou pela reao de anticorpo com a superfcie da clula, tal como receptores virais. As reaes com molculas solveis produzem alteraes em sua estrutura, reduzindo o tempo de sua funo ou sendo depurada da circulao pelo sistema reticuloendotelial como imunocomplexos. As reaes de anticorpos com receptores da superfcie celular podem bloquear ou induzir a perda de receptores de sua superfcie. As reaes de inativao para agentes txicos, como toxinas diftrica ou tetnica, so benficas, e anticorpos para receptores virais podero evitar acoplamento e penetrao viral (influenza). O mesmo mecanismo pode produzir doena, como ocorre na miastenia grave e no diabetes mellitus insulino-dependente. A inativao ou ativao de molculas e a reao de anticorpos com enzimas ou outras molculas podem resultar em perda de sua funo biolgica. A inativao pode ocorrer pela alterao da estrutura terciria da enzima aps reao com anticorpo. Os anticorpos para receptores da superfcie celular podem bloquear, estimular e modular o receptor, por endocitose ou citotoxicidade mediada por clula dependente de anticorpo. As reaes citotxicas ou citolticas representam reaes de anticorpos com antgenos localizados na superfcie das clulas. Podem provocar perda da integridade da membrana celular e, como conseqncia, a destruio celular. As clulas podem ser alternativamente cobertas com componentes do complemento, o que torna a clula susceptvel fagocitose. O complemento ativado pode bloquear vrus ou bactrias diretamente, favorece a fagocitose de

agentes infecciosos por intermdio de ligaes de componentes C3b ou contribui para a resposta inflamatria pela ativao de citocinas mediadoras da inflamao. Essas reaes podem afetar os elementos celulares em ntimo contato com o plasma circulante, como os eritrcitos, leuccitos, plaquetas ou endotlio vascular. A diferena na presso osmtica entre lquidos intra e extracelulares causa liberao de lquido intracelular, e a clula alterada sujeita fagocitose. Tais reaes podem ser observadas para clulas de tecidos slidos, como fgado. As reaes de imunocomplexos (C3a, C4a e C5) produzem constrio de clulas endoteliais (anafilatoxina), permitindo aos componentes sangneos passarem para os tecidos. A atividade quimiottica dos fragmentos do complemento C5a crtica para a reao. Os fatores quimiotticos do complemento atraem os neutrfilos para locais de ativao do complemento. A leso causada pela digesto dos tecidos por enzimas lisossmicas liberadas dos neutrfilos atrados para os tecidos. A reao consiste em necrose perivascular e infiltrao de arterolas e vnulas por neutrfilos. A funo protetora dos imunocomplexos resulta da moblizao de clulas inflamatrias aos locais de infeco aguda. A ativao de componentes quimiotticos do complemento atrai os neutrfilos para os locais onde so necessrios. Enzimas lisossomais liberadas destroem os agentes infecciosos ou seus produtos de metabolismo. Os complexos antgeno-anticorpo causam ativao do complemento com formao de C3a, C4a e C5a (anafilatoxinas), que causam constrio do endotlio vascular (aumento da permeabilidade vascular). O componente C5 tambm quimiottico para os polimorfonucleares. A liberao de enzimas lisossomais dos polimorfonucleares leva digestao dos tecidos, produzindo necrose fibrinide. As reaes anafilticas ou atpicas so iniciadas por histamina e serotonina liberadas dos mastcitos aps sua ligao passiva com anticorpos que reagem com antgenos. Os metablitos de cido araquidnico reduzidos por macrfagos do fosfolpides da membrana celular liberados dos grnulos dos mastcitos contribuem para as fases mais tardias da inflamao. A fase tardia do processo inflamatrio celular da reao pode ocorrer aps 10 a 20 horas. Essa fase desencadeia intensa resposta broncoespstica bifsica do pulmo. O tecido pulmonar pode produzir grande quantidade de metablicos de cido araquidnico. Os anticorpos envolvidos nessa reao so quase sempre da classe IgE. A reao de antgeno (alrgeno) com anticorpo reagnico (IgE) fixado ao efetor (mastcito) causa liberao de substncias farmacologicamente ativas estocadas nos grnulos do citoplasma (degranulao dos mastcitos). Essa liberao de mediadores, primeiramente histamina e serotonina, causa contrao das clulas endoteliais e da musculatura lisa bronquial e edema e broncoconstrio conseqentes. Outros produtos liberados dos mastcitos so convertidos para outros mediadores inflamatrios, leucotrienos e prostaglandinas, que so responsveis pelos estgios mais tardios da reao. Os efeitos agudos so chamados de anafilaxia e os mais crnicos, de atopia. As reaes mediadas por clulas representam a atuao de subpopulaes de LT sensibilizadas especificamente. As reaes citotxicas so iniciadas por LTCD8 e LTC, e as reaes de hipersensibilidade retardada, por CD4 e LTHR. O nmero relativo de LTHR e LTC determinado pelo tipo de antgeno sob processamento. O processamento exgeno acompanhado por macrfagos apresentadores de antgenos ou por LB, que apresentam o antgeno aos precursores de LTHR em associao a molculas do CHM classe II. O processamento endgeno pode ser acompanhado por alguma clula infectada. O antgeno apresentado aos precursores de LTC em associao com a molculas de CHM classe I. Assim, o reconhecimento pelo LTHR restrito apresentao do CHM classe II, enquanto o reconhecimento do LTC restrito apresentao do CHM classe I. A reao tecidual mediada pelos linfcitos T iniciada especialmente pelas clulas iniciada especialmente pelas clulas modificadas com receptores capazes de reconhecer anmtgenos. Os LTC podem destruir as clulas-alvo diretamente, enquanto LTHR liberam molculas que influenciam clulas no-sensibilizadas a participarem dessa reao.

O processamento de antgenos exgenos relaciona-se com a apresentao de partculas no prprias aos precursores de LTHR associados a molculas do CHM classe II. O processamento endgeno apresenta partculas no prprias aos precursores de LTC associados a molculas do CHM classe I. Esses mecanismos permitem o reconhecimento em qualquer tecido pelos LT de clulas infectadas por vrus. As reaes mediadas por LTC caracterizam-se pela infiltrao de linfcitos das clulas epiteliais. Os LTC movem-se da regio perivascular drmica para o infiltrado de clulas epiteliais. O melhor exemplo dessa reao a dermatite de contato. As reaes de hipersensibilidade retardada (RHR) representam a infiltrao perivascular por mononucleares. Os LTHR com antgenos em tecidos liberam, atraem e ativam os macrfagos. Muitas das leses teciduais so causadas por macrfagos atrados ao local da inflamao por linfocinas. Os macrfagos ativados por linfocinas engolfam e digerem os antgenos, assim como os componentes adjacentes dos tecidos. A reao inflamatria mxima em 24 a 48 horas aps o contato com o antgeno. As reaes pelos imunocomplexos possuem atividade mxima em 6 horas (reao de Arthus), enquanto a reao anafiltica cutnea mxima em 15 a 30 minutos aps o contato com o antgeno. Alguns exemplos de reaes mediadas pelas clulas so o teste tuberculnico (LTHR), a dermatite de contato (LTC), a rejeio a enxerto (LTC e LTHR), exantemas virais (LTC) e doenas desmielinizantes associadas a vrus (encefalites ps-infecciosas, sndrome de Landry-Guillain-Barr, esclerose mltipla). A funo protetora da imunidade mediada por clula principalmente dirigida contra agentes intracelulares, como os vrus, e contra fungos e micobactrias patognicas. As reaes de hipersensibilidade retardada contra microrganismos infecciosos podem provocar extensa leso tecidual, como efeito secundrio ao ataque imunolgico do agente infeccioso. As reaes de LTC so importantes na eliminao dos vrus, especialmente quando os antgenos virais so expressos na superfcie das clulas do hospedeiro. A eliminao das clulas infectadas, quando elas possuem uma funo vital, como os neurnios, pode provocar leso irreversvel. Os LTC causam destruio das clulas infectadas e so importantes na rejeio de enxertos, em algumas leses auto-imunes, na dermatite de contato e nos exantemas virais. As reaes granulomatosas caracterizam-se por determinar leso crnica inflamatria ocupadora de espao. Podem ser consideradas variantes da hipersensibilidade retardada ou reao de imunocomplexo, em que o antgeno pouco catabolizado e permanece como irritante crnico. As leses mais precoces lembram as reaes de hipersensibilidade retardada ou se associam a vasculite necrosante. Apesar da depurao do antgeno, os macrfagos e linfcitos vo se agrupando, constituindo granulomas. Este processo pode parecer, em algumas circunstncias, com a necrose caseosa. O principal mecanismo destrutivo associa-se ocupao de espao. A leso pode tornar-se to extensa que a funo normal do rgo pode ser alterada. Os granulomas servem para isolar os agentes infecciosos, quando os mecanismos de hipersensibilidade retardada no os conseguem eliminar. As principais doenas que apresentam esse tipo de reao granulomatosa so a tuberculose, a hansenase, as infeces fngicas e a sfilis. As reaes granulomatosas podem ser identificadas morfologicamente pelo aparecimento de clulas reticuloendoteliais, incluindo histicitos, clulas epiteliais, clulas gigantes e linfcitos arranjados de forma caracteristicamente arredondada ou oval em estruturas lamelares, os chamados granulomas. Os granulomas de hipersensibilidade so uma variante da reao de hipersensibilidade retardada ou reao por anticorpo. Os granulomas podem representar a resposta a complexos teciduais antgeno-anticorpo pouco degradveis.

Proteo Imunolgica Especfica contra Agentes Infecciosos

Os mecanismos protetores diferem dos agentes infecciosos ( Quadro 1). Os mecanismos mediados pelos anticorpos so geralmente efetivos contra microrganismos que existem fora das clulas, como bactrias. As reaes mediadas por clulas (hipersensibilidade retardada e reao granulomatosa) so efetivas contra parasitas intracelulares, como vrus e micobactrias

. Nas infeces virais, a resistncia imunolgica principalmente mediada pela imunidade celular. Os anticorpos tambm desempenham papel de preveno ao ataque viral aos receptores celulares. Os vrus so parasitas intracelulares obrigatrios e podem disseminar-se entre clulas sem entrarem no meio extracelular. Para ser efetiva a defesa imunolgica deve capacitar-se para reagir com clulas em tecidos slidos. Essa propriedade relaciona-se com as reaes mediadas por clulas (LTC), mas no especfica de reaes por anticorpos. Muitas clulas infectadas por vrus podero, em algum momento da evoluo da doena, expressar antgenos virais em sua superfcie. nesse momento que os LTC sensibilizados especificamente podem reconhecer e destruir as clulas infectadas por vrus. Efeitos adversos dessa reao ocorrem se a clula que apresenta os antgenos virais possui funo importante, como no caso de infeces do sistema nervoso central. Os macrfagos infectados por vrus podem ser ativados pelos LTHR, por intermdio de linfocinas, para destrurem seus vrus intracelulares. Os macrfagos linfocina-ativados produzem uma variedade de enzimas que inativam os vrus. Os anticorpos podem prevenir a entrada dos vrus nas clulas. Interferem com a habilidade destes atacarem as clulas do hospedeiro e secretam IgA para prevenirem o estabelecimento de infeces virais em mucosas. Os vrus nas clulas no so mais susceptveis aos anticorpos. Os pacientes com deficincias na produo de anticorpos usualmente no possuem infeces virais graves, mas desenvolvem risco para infeces bacterianas. Os pacientes com deficincia grave na imunidade mediada por clulas desenvolvem infeces virais graves. A neutralizao direta de alguns vrus com envoltrio pode ser realizada pelas clulas natural killer (NK), que atuam destruindo as clulas infectadas. Esse processo intensificado pelos interferons. A produo de anticorpos especficos, como IgA, permite a neutralizao de vrus nas mucosas. A IgG neutraliza vrus que se disseminam para stios extracelulares. Permite a captao e destruio viral por clulas portadoras de FcR atravs da citotoxicidade celular dependente de CCDA. Os LTC posteriormente se expandem, so ativados e lisam as clulas do hospedeiro que expressam antgenos virais, como CHM. Os LTC rompem as clulas parasitadas e expem os vrus a mecanismos de neutralizao e depurao extracelulares. Os mesmos mecanismos humorais e celulares que destroem as bactrias tambm servem para eliminar os vrus extracelulares. A resposta imunolgica eficaz contra a replicao intracelular dos vrus. Pode destruir as clulas infectadas que expressam antgenos virais sobre sua superfcie. As deficincias de LT propiciam a reativao de certos Herpesviridae latentes (herpes simples, varicela-zoster, citomegalovrus). O papel da imunidade celular contra esses agentes fundamental, j que os vrus sofrem disseminao intercelular atravs de desmossomos ou fontes intercelulares. Os vrus evitam, dessa forma, ser expostos ao meio extracelular rico em anticorpos. A destruio de clulas infectadas por vrus pelos LTC especficos representa a primeira etapa na defesa do hospedeiro, permitindo que os mecanismos extracelulares removam as partculas virais livres. Os mecanismos dependentes dos anticorpos e do complemento assumem maior importncia contra os vrus que lisam as clulas parasitadas e se disseminam no extracelular. A transferncia passiva de anticorpos, nesse caso, confere proteo. As principais defesas antivirais incluem mecanismos humorais, imunidade celular e interferons. As defesas humorais so representadas pela neutralizao que se faz de forma independente do complemento. A presena de IgG, IgM e IgA especficas neutraliza a infecciosidade viral. Os

respectivos anticorpos combinam-se inicialmente com protenas do envoltrio viral. As alteraes de conformao da clula podem impedir que ocorram a adsoro e a penetrao pelos vrus. O revestimento dos vrus extracelulares por anticorpos interfere nos seus passos intracelulares subseqentes, como a destruio do envoltrio. A IgA o principal defensor contra as infeces virais que surgem no epitlio respiratrio ou digestivo. A neutralizao facilitada pelo complemento, que capaz de neutralizar alguns vrus com envoltrio por alteraes espaciais diretas ou anticorpo-dependentes, ou por meio de sua agregao. As clulas infectadas do hospedeiro que expressam antgenos virais de superfcie tambm so susceptveis lise por mecanismos que envolvem a via alternativa do complemento, identificados por anticorpos. A opsonizao de vrus extracelulares pelo complemento e pela IgG facilita a fagocitose pelos neutrfilos e macrfagos. Tal processo destri alguns vrus (enterovrus), porm ajuda a penetrao celular e a replicao de outros (arbovrus). A inibio enzimtica decorre do bloqueio da neuraminidase, que limita a replicao viral, embora o vrion no seja neutralizado. A imunidade celular pela citotoxicidade representa defesa de grande importncia em relao aos vrus que se disseminam por meios intercelulares. Os LTC aparecem em estgios iniciais da infeco viral. So especficos contra antgenos virais expressos na superfcie das clulas infectadas. A maioria consiste em LTCD8, que efetua a destruio restrita por CHM de classe I. A destruio restrita por CHM da classe II, efetuada pelos LTCD4, tambm importante na resposta imunolgica a certos vrus. Os LTCD4 tambm promovem a diferenciao e ativao dos LTCD8 e dos LTC. As clulas infectadas por vrus so opsonizadas por anticorpos IgG e lisadas por CCDA. As clulas destruidoras naturais (NK) lisam espontaneamente as clulas infectadas por vrus, mecanismo ativado pelo interferon-gama e IL-2. Os interferons proporcionam importante defesa contra os vrus. So produzidos pelos linfcitos, fibroblastos, clulas epiteliais e macrfagos, durante a evoluo da infeco viral, antes do desenvolvimento de anticorpos especficos. A exposio de clulas ao interferon inibe seletivamente a produo das protenas virais. Os efeitos imunorreguladores do interferongama tambm podem contribuir indiretamente para a imunidade antiviral, ao ativar as clulas efetoras da defesa imunolgica. O interferon-gama produzido por fagcitos mononucleares, e o interferon-beta, por fibroblastos. Os interferons do tipo I ainda promovem defesa contra os vrus por estimularem o potencial ltico das clulas NK e aumentam a expresso de molculas do CHM da classe I, aumentando a susceptibilidade das clulas infectadas lise pelos LTC. As infeces bacterianas podem resistir aos mecanismos imunolgicos mediados por anticorpos, incluindo: 1. Neutralizao ou inativao de toxinas bacterianas biologicamente ativas por anticorpos (imunizao para o toxide diftrico). 2. Lise citotxica por intermdio de anticorpo e complemento. As reaes citotxicas ou citolticas diretas contra o organismo infectante causam sua morte, resultando em cura da infeco. 3. Infiltrao aguda de polimorfonucleares (reao de Arthus) e opsonizao de bactria, promovendo aumento da fagocitose. Promovem quimiotaxia para leuccitos e plaquetas e aumento da permeabilidade vascular. Esses efeitos associam-se defesa do hospedeiro pela localizao e diapedese dos leuccitos. Os anticorpos precipitantes e o complemento favorecem a fagocitose (opsonizao) e so responsveis pela proteo contra muitas infeces bacterianas.

4. A anafilaxia aguda vascular permite a exsudao de clulas inflamatrias. A liberao de histamina resulta em leve vasodilatao e aumento da permeabilidade capilar. Os infiltrados de eosinfilos so txicos para os helmintos localizados em tecidos. A contrao que promovem do intestino e a diarria induzida por mecanismos anafilticos podem causar expulso intestinal do helminto. Durante o estgio crnico da infeco ativada a imunidade mediada por clula. 5. LT que reage com antgenos de bactrias pode infiltrar o local da infeco, liberando linfocinas que atraem e ativam macrfagos. Os LTC reagem com antgenos virais em clulas infectadas, causando a destruio delas. A hipersensibilidade retardada resulta em mobilizao e ativao de fagcitos em muitos locais da infeco, objetivando que macrfagos destruam seus patgenos intracelulares. 6. Os macrfagos ativados fagocitam e degradam tecidos necrticos e bactrias, preparando a leso para a cura. Os macrfagos ativados isolam ou localizam organismos ou materiais txicos insolveis. Algumas bactrias produzem doenas pela liberao de exotoxinas. Os anticorpos antitoxina inativam as toxinas da difteria ou ttano. Os anticorpos IgA do aparelho digestivo podem prevenir a diarria aquosa da infeco pelo Vibrio cholerae ao bloquearem as ligaes da enterotoxina colrica com as clulas da mucosa do intestino (neutralizao). A destruio de microrganismos nos tecidos conjuntivos acompanha-se de ativao do complemento. Em decorrncia desse processo, h aumento da susceptibilidade do organismo fagocitose (reao complexa citotxica) ou destruio por insero de componentes terminais do complemento na membrana celular das bactrias e lise (reao citotxica). A ativao dos mastcitos pelas reaes mediadas pela IgE serve para aumentar a permeabildade vascular (contrao das clulas endoteliais). Os LTC especficos e LTHR podem ter acesso ao local da infeco por intermdio da constrio das clulas endoteliais. Essas clulas podem ser ativadas por antgenos bacterianos a liberarem linfocinas que atraem e ativam os macrfagos. Os macrfagos ativados depuram o local do processo inflamatrio pela fagocitose e digesto de bactrias mortas, neutrfilos e tecido necrtico, e preparam a cura pela liberao de monocinas que estimulam a proliferao fibroblstica. As reaes mediadas por imunocomplexos causam abscessos associados a dermatites por Staphylococcus aureus. A reao inflamatria promovida por anticorpos sricos, IgG e IgM, que se difundem dentro dos tecidos e reagem com os antgenos estafiloccicos, fixando o complemento e atraindo mais clulas inflamatrias. A regio infectada torna-se seqestrada por leuccitos e colgeno, limitando a disperso da infeco. A necrose dos tecidos envolvidos ocorre quando os neutrfilos liberam o contedo de seus lisossomas na rea infectada. A leso curada aps drenagem para o exterior e aps a perda do tecido necrtico. O defeito resultante preenchido com tecido conjuntivo, a cicatriz, que usualmente inaparente. Os microrganismos encapsulados, como o Streptococcus pneumoniae, possuem importante fator de virulncia, devido s suas propriedades antifagocitrias. O anticorpo contra a cpsula polissacardica capaz de evitar a doena pneumoccica. Na ausncia de imunidade, os estreptococos que alcanam os alvolos no so eficientemente contidos. Sua fagocitose pelos neutrfilos ineficaz. O microrganismo ativa o complemento pela via alternativa e por interaes com a protena C-reativa. Os fragmentos do complemento so quimiotticos para os neutrfilos. Os fragmentos opsonizantes do complemento (C3b) que recobrem os pneumococos favorecem sua fixao aos neutrfilos, porm so menos eficazes que os anticorpos especficos na promoo da fagocitose e na sua destruio. Na Neisseria meningitidis, o polissacardeo capsular representa fator de virulncia importante. As espcies patognicas de Neisseria produzem uma IgA-protease que dissocia o fragmento Fc da poro Fab da IgA secretora e srica, interferindo nas propriedades efetoras da molcula de anticorpo. A destruio bacteriana mediada por complemento e anticorpo-dependente constitui a principal defesa do hospedeiro contra os meningococos. O anticorpo srico protetor estimulado pela colonizao por: (1) cepas no-encapsuladas e encapsuladas de meningococos de baixa virulncia, que desencadeiam anticorpos de reao cruzada com cepas virulentas; (2) E. coli e espcies de Bacillus com polissacrides capsulares apresentam reao cruzada. A ausncia de atividade bactericida no soro de pessoas que exibem susceptibilidadde N. meningitidis pode decorrer de anticorpos IgA bloqueadores. A susceptibilidade de pacientes que possuem deficincia de C6, C7 ou C8 infeco meningoccica fornece importante

evidncia de que o mecanismo protetor dominante contra esse microrganismo envolve bacterilise mediada por complemento. Em relao aos microrganismos produtores de exotoxina, como o Clostridium tetani, o anticorpo contra a toxina protetor, entretanto, a sobrevida ao ttano no proporciona imunidade, pois a toxina potente o suficiente para causar doena em concentraes inferiores imunognese. Nas infeces micobacterianas, as respostas do hospedeiro se fazem especialmente por intermdio de mecanismos celulares iniciados por LTHR, incluindo a hipersensibilidade granulomatosa. Essas leses no so realmente a causa da doena, mas um efeito indevido dos mecanimos de proteo. A reao inflamatria granulomatosa para a micobactria infectante destri os tecidos normais. No pulmo, pode provocar insuficincia respiratria. A ativao dos fagcitos proporciona importante mecanismo de defesa contra o M. tuberculosis. A infeco micobacteriana primria progride no hospedeiro no-hipersensvel. Os microrganismos ingeridos persistem e se multiplicam no interior dos fagcitos mononucleares. As bactrias escapam digesto intracelular devido a constituintes que inibem a fuso fagolisossmica. As micobactrias recobertas de anticorpos no escapam da fuso fagolisossmica. O desenvolvimento da imunidade celular leva ativao de macrfagos dependentes de LT e destruio do bacilo da tuberculose intracelular. Assim as leses da tuberculose primria regridem. Verifica-se, entretanto, a persistncia de focos latentes, e a reativao tardia ameaa por toda a vida. A resistncia s infeces fngicas parece ter na imunidade celular seu fator imunolgico mais importante. Os anticorpos tambm desenvolvem importante papel nesse sentido. A importncia das reaes celulares indicada pelo intenso infiltrado mononuclear, pelas reaes granulomatosas que ocorrem nos tecidos infectados com fungo e pelo fato de que as infeces fngicas so freqentemente associadas reatividade imunolgica deprimida (infeces oportunistas). Os fungos parecem resistentes aos efeitos dos anticorpos. Nas infeces por protozorios, o mecanismo de proteo do hospedeiro depende da localizao do parasita. Os protozorios podem se localizar nas clulas ou na corrente sangnea, no tubo gastrointestinal ou noutras clulas do hospedeiro. Os protozorios intracelulares, como as Leishmania spp., so eliminados pela reao retardada e granulomatosa, semelhante ao que ocorre com a hansenase. A disseminao do microrganismo pode ocorrer se a hipersensibilidade retardada perdida. Na tripanossomase, os anticorpos parecem ser a principal fonte de defesa. O Plasmodium multiplica-se intracelularmente, mas sua disseminao ocorre pela liberao de merozotos na corrente sangnea. A imunidade malria mediada pela IgG, que ataca as formas sangneas, e pelo LTC, que atua sobre os esquizontes hepticos. Assim, a imunidade humoral efetiva apenas por curto perodo do ciclo de vida do protozorio. As pessoas infectadas, mesmo com expressiva imunidade, so incapazes de depurar os parasitas. Os anticorpos so pouco hbeis em atuarem nos estgios intracelulares. O nmero de organismos extracelulares limitado por anticorpos, e o hospedeiro vive em equilbrio com a infeco. Nas infeces por helmintos, a defesa depende da localizao do microrganismo infectante, seja no trato intestinal, seja nos tecidos. Os helmintos na luz intestinal no provocam resposta imunolgica protetora. Suas larvas, ao invadirem os tecidos do hospedeiro, estimulam resposta imunolgica. Na ascaridase e triquinose h intensa infiltrao de polimorfonucleares, com predominncia de eosinfilos, mediada principalmente pela IL-5. Os eosinfilos promovem ataque direto aos helmintos por anticorpos citoflicos. Os grnulos de eosinfilos contm protenas bsicas txicas aos vermes. Os anticorpos anafilticos (IgE) esto freqentemente associados com as infeces helmnticas. As crianas infectadas pelos Ascaris lumbricoides podem desenvolver urticrias, asma e outras reaes anafilticas ou atpicas, possivelmente associadas com a disseminao de antgenos do scaris. O infiltrado pulmonar eosinoflico pode resultar da migrao de larvas de helmintos atravs do pulmo. As reaes imunolgicas picada de insetos so geralmente responsveis por muitas reaes cutneas de irritao. As picadas de insetos, entretanto, podem provocar vrias alteraes,

como reaes anafilticas, choque e morte. A reao anafiltica picada de insetos pode ser protegida por: (1) reduo do contato com o antgeno ou (2) preveno da reao txica ou de hipersensibilidade retardada.

Mecanismos Efetores Imunolgicos Protetores e Destruidores

A proteo do hospedeiro requer uma srie de reaes. A neutralizao por anticorpos especficos o mecanismo de defesa imunolgico mais potente para toxinas. Doses fatais de tetanospasmina no so usualmente suficientes para estimular a produo de anticorpos. A imunizao ativa prov proteo prolongada para muitas infeces, mas no permanente. A citotoxicidade representa a ao dos LTC induzidos pela apresentao de antgenos endgenos em associao com CHM classe I nas clulas infectadas. Muitas alteraes associadas a enfermidades com antgeno intracelular relacionam-se com anemia, febre, malestar, nefrite e vasculite, que parecem estar associados reao citotxica mediada por anticorpos. A produo de fator alfa de necrose tumoral (FNT-a, caquetina) contribui para a febre, calafrio, hipoglicemia, necrose tubular renal, leso heptica, acmulo de neutrfilos nos pulmes e outras leses associadas com vrios protozorios, como na malria. As reaes por imunocomplexos so conseqncia de resposta inflamatria aguda a partir de um complexo imune ativado em resposta a algum agente infeccioso, como ocorre com o estreptococo b-hemoltico. As leses distncia so estreis. As leses podem localizar-se no tecido conjuntivo, no corao, articulaes, pulmes, pleura, tecido subcutneo e pele. A vasculite poder envolver as artrias. A imunidade celular poder desempenhar papel importante nos estgios mais tardios do processo inflamatrio. Na anafilaxia, as reaes aos antgenos de fungos e bactrias no so raras e podem responsabilizar-se por alguns ataques de asma aguda e reaes cutneas. As larvas intestinais so eliminadas por anafilaxia. Os mediadores dos mastcitos esto envolvidos na eliminao das formas larvrias pela produo de efeitos locais, como acidose, hiperplasia mucosa, hipermotilidade, alteraes das clulas epiteliais, aumento do fluxo sangneo, edema e atrao de outras clulas inflamatrias, especialmente eosinfilos. Essas clulas contm protenas bsicas que so txicas para os helmintos e atraem mais mastcitos. Os eosinfilos podem liberar leucotrienos, fator ativador das plaquetas e radicais que matam os vermes adultos. Na imunidade mediada por clulas ocorrem: 1. Ativao do LTC responsvel pela defesa contra muitos vrus. A proteo contra os vrus est associada reao cutnea do tipo dermatite. 2. A hipersensibilidade retardada propiciada pelo LTHR. A proteo contra a reinfeco pode ser mediada por anticorpos neutralizantes. Os macrfagos ativados pela hipersensibilidade retardada parecem mais efetivos em destruir os parasitas. 3. Os LTC e LTHR reagem com liberao de linfocinas (interferon-gama, IL-2) que ativam os macrfagos para destrurem esses antgenos ingeridos pelos macrfagos. o que ocorre na tuberculose. Os LTC podem destruir os macrfagos que contm antgenos no digeridos. Os microrganismos so liberados em meio extracelular txico e fagocitados por macrfagos competentes. Nos casos em que os LTC no conseguem proporcionar essa defesa, a infeco persiste como processo latente e pode reativar-se por alteraes na imunidade, com o envelhecimento ou com terapia imunossupressora. As reaes propiciadas pelos LTHR e superantgenos associam-se a vrias toxinas produzidas por cepas de S. aureus. A enterotoxina A-E causa intoxicao alimentar e a sndrome de choque txico pela toxina 1 (SCTT-1), que responsvel pela sndrome de choque txico associada ou no menstruao. Estas e outras toxinas so chamadas de superantgenos porque podem ativar diretamente os LTHR, CHM classe II. Esses antgenos provocam estimulao macia de LT com liberao de citocinas derivadas de LT, como IL-2 e fator de

necrose tumoral (FNT). A liberao de grandes quantidades dessas linfocinas produz a sndrome de intoxicao alimentar e choque txico. A ativao de LTC por toxinas bacterianas pode exacerbar doenas causadas pela reao de hipersensibilidade retardada. A hipersensibilidade granulomatosa depende da hipersensibilidade retardada e da capacidade de seqestrar antgenos nos tecidos. o que ocorre na lepra. O desvio da imunidade representa a dominncia de um mecanismo imunolgico sobre outro, em resposta a um antgeno especfico. Algumas pessoas respondem a dado imungeno pelo desenvolvimento de IgE (alergia) mais do que de IgG. A base desse comportamento parece ser gentica. Na hansenase, a mudana de resposta na forma lepromatosa caracterizada por muitos macrfagos repletos de micobactrias, a hipersensibilidade retardada est deprimida, os ttulos de anticorpos esto elevados, e as leses vasculares pelos imunocomplexos so intensas. A imunidade celular deprimida est associada candidase mucocutnea crnica. O cancro sifiltico considerado reao de hipersensibilidade retardada que depura o local da infeco pelo T. pallidum. A infeco curada se o mecanismo de imunidade celular predomina. A replicao dos organismos ocorrer em mltiplos locais, se o mecanismo de imunidade celular no for capaz de depurar a infeco. Ocorrer a estimulao de reaes secundrias, que so manifestaes de reaes de hipersensibilidade retardada. Em decorrncia do grande nmero de organismos presentes, podero ser necessrias semanas para depurao das leses, e muitos organismos permanecero em locais protegidos. Nenhuma leso adicional desenvolver-se-, se a imunidade celular permanecer intensa. As infeces latentes sero mantidas. O T. pallidum replicar, se a imunidade celular declinar, e as leses tercirias aparecero, apesar dos altos ttulos de anticorpos, seja no plasma, seja no lquor. O tratamento de uma infeco poder reduzir os antgenos e restabelecer os nveis da capacidade imunolgica. A imunossupresso provoca o mecanismo oposto.

Os mecanismos mistos de defesa imunolgica envolvem: 1. Na filariose, as manifestaes clnicas refletem a resposta imunolgica do paciente. A filaremia crnica assintomtica associa-se a diminuio da resposta especfica aos antgenos da filria, com tolerncia especfica, resposta reduzida aos CHM ou mecanismos de supresso. As pessoas que vivem em reas endmicas e so normais tm resposta aumentada aos antgenos da filria com elevao da IgG e linfoblastognese T aumentada. A eosinofilia associa-se a presena de IgE e formao de imunocomplexos. A reao granulomatosa relaciona-se com o desenvolvimento de linfadenite e obstruo linftica. 2. Na estrongiloidase, a hipersensibilidade retardada, reatividade granulomatosa e anafilaxia esto presentes no controle da estrongiloidase nos imunossuprimidos em que h hiperinfeco pelo Strongyloides stercoralis, porque h concomitncia de doena de Hodgkin, linfomas noHodgkin, debilidade, hansenase, infeco pelo VIH, uso de corticides ou drogas citotxicas para receptores de transplantes. H, nesses pacientes, a perda da barreira intestinal, propiciando invaso do meio interno por larvas filiformes secundria imunodeficincia e diminuio da motilidade intestinal, oferecendo mais tempo para que as larvas se desenvolvam de ovos a formas rabditiformes. A disseminao sangnea provoca infiltrao macia e grave de vrios rgos. Outros microrganismos intestinais aproveitam-se da facilitao da abertura dessa barreira e se disseminam.

Ruptura dos Mecanismos de Imundade

A diversidade gentica da resposta imunolgica humana responsvel pela incapacidade de algumas pessoas desenvolverem respostas especficas a novos agentes infecciosos, como tambm de serem hbeis em sua proteo e sobreviver s agresses a que se submetem pela vida.

A relao parasita-hospedeiro pode ser desde conflituosa, patogentica, at coexistir sem efeitos deletrios. Em muitas infeces o agente no completamente eliminado. A doena entra em latncia e poder reativar-se se a imunidade declinar ou ocorrer superinfeco pela presena de outro agente. O parasita pode evitar o ataque do hospedeiro e se proteger por intermdio de mecanismos: (1) anatmicos: verdadeiros nichos protetores, como localizaes intracelulares ou extracorpreas; (2) alteraes ou mascaramento antignico: promovendo modulao antignica, absoro de molculas do hospedeiro, formao de cutcula externa ou invlucro com baixa antigenicidade e localizao de importantes estruturas de superfcie em locais inacessveis aos anticorpos, formando um escudo que os torna indistinguveis do prprio hospedeiro; (3) variao de resposta imunolgica do hospedeiro: provocando imunossupresso, desvio imunolgico, reconhecimento de epitopos controlados pelo CHM. Cada uma dessas aes utilizada para permitir a viabilidade de parasitas no hospedeiro. Os vrios exemplos desses mecanismos podem ser observados entre os equinococos (nicho protetor/cistos, que protegem as larvas de ataques imunolgicos por membrana externa ou cutcula acelular, laminada, assim como fina cpsula de tecido conjuntivo, cujas paredes esto fora do local da infeco), VIH (localizao intracelular e imunossupresso por destruio de LTCD4+; em conseqncia, aparecem infeces oportunistas, neoplasias e outras doenas), S. mansoni (imitao do hospedeiro por intermdio da imunidade concomitante, protetora do verme adulto, que no impede que o hospedeiro ataque formas larvrias ou o ovo e produtos do metabolismo do verme por intermdio de: (1) baixa expresso de atividade antignica da superfcie do verme adulto; em conseqncia, a IgG no forma agregados para fixar complemento; (2) absoro de glicolpides do grupo sangneo, fibronectina, glicoprotenas CHM, imunoglobulinas ligadas por meio da frao Fc do hospedeiro, o que disfara o antgeno esquistossomtico; (3) endocitose da surperfcie de antgenos sem destruio do organismo; (4) atividade metablica da membrana que compensa os distrbios inicos decorrentes do ataque imunolgico. O verme adulto desenvolve tegumento resistente ao ataque imunolgico, o que no acontece com o ovo ou a larva), T. cruzi (a modulao antignica evita o ataque de anticorpos pela rpida alterao antignica, seja pela: (1) converso gnica: o gene ativado substitudo por cpia de outro gene; (2) ativao diferencial: um fator de ativao se liga a diferentes regies de controle, ativando outros genes; (3) converso parcial de genes: parte de gen inativo substitui parte de um gen ativo; (4) recombinao recproca: um gen inativo tem aceso a um stio de controle ativo por troca desigual; (5) ponto de mutao: muitos dos antgenos glicoproticos variveis da superfcie do parasita so encontrados em seqncias repetidas ao final dos cromossomos (telmeros). Os telmeros com extensas regies de seqncias repetidas so focos de recombinao. Um stio telomrico de transcrio favorece a ativao de sries de telmeros alternativos em diferentes cromossomos, vrus do sarampo (pela imunossupresso) que determinam, que se pode associar a doenas oportunistas e ativao ou superinfeco de tuberculose latente. H perda de reao tuberculnica em crianas aps o desenvolvimento de sarampo, depresso da linfoblastognese e reduo de mitgenos em pacientes com manifestaes mais graves pelo sarampo, como pneumonia. Parece que o vrus do sarampo diminui a produo de IL-1 e IL-2 por macrfagos e linfcitos, eleva a IgE e leva supresso espontnea de atividade celular, vrus da influenza (por meio de obstculo espacial, que conserva a infectividade. As epidemias de influenza ocorrem porque cepas do vrus parecem ter novas estruturas de superfcie e novas especificidades antignicas, vrus herpes utilizando-se de sua localizao intracelular e sua habilidade em induzir receptores Fc em clulas infectadas, o que prov proteo contra sua destruio por anticorpos e complemento. A ligao da frao Fab dominante da IgG com os antgenos virais expressos na superfcie das clulas infectadas tem a potencialidade de fixar o complemento por intermdio da ligao de C1 para agregar fraes Fc de anticorpos neutralizantes. A infeco humana pelo VHS associa-se ao aparecimento de novos receptores Fc. A poro Fc da IgG que reage com as clulas infectadas ligada a este receptor e inviabilizada para reagir com C1 (reao bipolar). A expresso de receptor Fc associa-se, tambm, a outros agentes infecciosos, incluindo citomegalovrus, S. aureus, Trypanosoma spp., Leishmania spp. e S. mansoni. A protena estafiloccica A liga-se s fraes dominantes C2 e C3 da IgG e impede a ao de anticorpos dependentes de complemento. A induo de receptores Fc por citomegalovrus favorece a susceptibilidade das clulas infeco pelo VIH ligado ao anticorpo, A. lumbricoides (exemplo de localizao extracorprea e reconhecimento restrito do CMH. A presena do Ascaris no lume intestinal restringe seu contato com o sistema

imunolgico do hospedeiro e reduz o reconhecimento dos antgenos de seus estgios larvrios pelo CMH), M. leprae proporciona desvio imunolgico. Os pacientes que desenvolvem imunidade celular depuram-se da infeco; os que produzem elevados ttulos de anticorpos desenvolvem a doena de forma progressiva. Esse processo est provavelmente relacionado aos tipos de LTH e de processamento do antgeno induzido pela infeco. O processamento exgeno de antgenos no paracrtex dos linfonodos pelos LTH1 pode ativar os LTHR e aumentar a capacidade destrutiva dos agentes infecciosos propiciada pelos macrfagos. A estimulao de Th2 ou Th1 pode ativar e diferenciar os LB, Leishmanias (a endocitose mediada pelo complemento impede que as leishmnias sejam destrudas pelos macrfagos e modula a imunidade celular. Esses mecanismos so patrimnio especialmente da Leishmania donovani. As outras leishmnias no possuem tamanha habilidade, da estarem relacionadas com as infeces especialmente cutneas, que so controladas pela hipersensibilidade retardada com destruio pela fagocitose e digesto pelos macrfagos). Os mecanismos que a Leishmania donovani usa para escapar das defesas imunolgicas so: (1) impedir que receptores do complemento em macrfagos promovam endocitose, (2) inibir sua destruio intracelular pelos macrfagos, (3) modular a imunidade pelos LT [desvio imunolgico]. A principal caracterstica patogentica do calazar a macia acumulao de parasitas nos macrfagos, provocando hepatosplenomegalia intensa, estimulando a hiperplasia monoctica na medula ssea. A superfcie lipofosfoglicana das Leishmania spp atua como aceptor para o C1 ou C3. Esta ligao inibe os processos oxidativos associados fagocitose. As leishmnias so assim protegidas da destruio pelos anticorpos e complementos ativados na via clssica, e tm facilitada sua entrada na clula. No intracelular, as formas amastigotas convertem os macrfagos em clulas permissivas para sua sobrevivncia e propagao. Em sua disseminao, as leishmnias modulam a resposta dos LT. Os LTHR no so induzidos para ativarem macrfagos (desvio imunolgico), processo semelhante ao da hansenase lepromatosa. A presena de antgeno nos macrfagos infectados pelas leishmnias dirigida para que as clulas dendrticas apresentadoras de antgenos ativem preferencialmente LTH2, e no LTH1. A liberao de IL-3, IL-4 e fatores estimuladores de colnias de granulcitos e macrfagos pelos LTH2 hiperplasiam a medula ssea, liberando macrfagos imaturos que no podem destruir organismos endocistados, provendo clulas mais permissivas para a infeco. Os fatores inibidores da estimulao de colnias de LTH2 inibem posteriormente os LTH1. A inibio de IL-2 e a liberao de interferon-gama pelos LTH1 possibilitam no somente a induo de LTHR, mas a ativao de macrfagos. O resultado so a imunossupresso e inibio do potencial destruidor dos macrfagos. As leses teciduais causadas por respostas imunolgicas aos agentes infecciosos ocorrem quando mecanismos inapropriados so ativados. Na hansenase, os anticorpos formam imunocomplexos que no possuem efeito protetor contra os bacilos intracelulares. A reatividade granulomatosa protetora, mas pode lesar os tecidos, se ativada pela disseminao de expressivo nmero de microrganismos. Em muitas infeces, mais de um mecanismo pode estar ativo, especialmente se o microrganismo evolui em diferentes estgios. Os mecanismos de defesa operados por anticorpos so geralmente efetivos para bactrias ou seus produtos. Os mecanismos de defesa celular so efetivos para vrus ou fungos. A neutralizao ou inativao de toxinas bacterianas biologicamente ativas protetora e realizada por imunizao ativa para toxinas, como na difteria ou ttano. As reaes citotxicas por anticorpos so efetivas em destruir, fagocitar ou opsonizar bactrias. Os efeitos inflamatrios dos imunocomplexos produzem aderncia dos leuccitos e plaquetas ao endotlio vascular, aumentando sua permeabilidade. Essas reaes promovem defesa pela localizao de diapedese e ativao de polimorfonucleares. Os mecanismos anafilactides servem para abrir capilares, permitindo extravaso de contedo sangneo para os tecidos, possibilitando a passagem de clulas inflamatrias ou anticorpos para os stios da infeco. As diarrias intensas e espasmdicas podem expulsar parasitas do intestino. Os LTC so capazes de eliminar clulas infectadas por vrus, mas efeitos deletrios podem ocorrer se clulas vitais, como os neurnios, forem destrudas. As reaes de hipersensibilidade retardada so necessrias para a defesa contra vrus, fungos e micobactrias patognicas ( Quadro 2 e Quadro 3).

Resistncia Infeco
A resistncia do hospedeiro aos agentes infecciosos depende de fatores especficos ou no. Os fatores especficos dependem de uma nica experincia de contato com o agente. Os fatores no-especficos, geneticamente determinados ou no, independem de contato prvio com os agentes infecciosos. Os fatores no-especficos podem ser decisivos para a sobrevivncia da pessoa. Essa defesa realizada por intermdio de: a. Barreiras anatmicas: o estrato crneo da pele no hospitaleiro para o crescimento de bactrias devido ao baixo contedo de gua e presena de cidos graxos contidos na secreo sebcea. O muco das mucosas rico em IgA secretria (IgA-s), que bloqueia a fixao de microrganismos e toxinas neutralizantes. A constante descamao epitelial ajuda na reduo de agentes infectivos. A infeco inevitvel quando reas extensas da pele ou mucosas so lesadas ou perdidas. A via respiratria protegida de acesso microbiano. O ar passa pelo nariz e, em vias subseqentes que se bifurcam, o fluxo de ar torna-se turbulento e muitos organismos inalados nunca chegam ao pulmo. O muco e os clios do epitlio respiratrio agarram as partculas inaladas e as movem constantemente para fora do pulmo. A tosse outro fator de efetiva remoo de secrees e partculas. estimulada quando as secrees so profusas. A presena de IgA-s, lisozima e lactoferrina nas secrees respiratrias oferece uma defesa adicional. Embora a mucosa gastrointestinal no tenha clio, seu muco possui grande quantidade de IgA-s. O suco gstrico cido muito txico para muitas bactrias, e as secrees intestinais contm sais biliares, lisozimas, glicolpides e glicoprotenas, que previnem a aderncia e a proliferao de organismos. O peristaltismo tambm ajuda a remoo dos organismos. A microbiota intestinal interage com os invasores, restringindo a superproliferao de microrganismos. A anatomia do trato urinrio previne a ascenso de microrganismos perineais para a bexiga. Os microrganismos podero ser fixados no muco da bexiga que contm IgA-s. So da engolfados pelas clulas da bexiga. Na urina, dois mecanismos adicionais apresentam proteo contra os microrganismos. O pH baixo e a elevada osmolaridade evitam a multiplicao bacteriana. A aplicao de medidas que comprometem as barreiras anatmicas cada vez mais empregada, afetando as defesas corpreas e contribuindo para que pacientes com doenas no-infecciosas tenham risco de eventual infeco. o que ocorre com os transplantados, pacientes em uso de terapia imunossupressiva e com os pacientes com neoplasias que se submetem irradiao ou quimioterapia, que suprimem a medula ssea e rompem a mucosa intestinal. Os pacientes submetidos a implante de prteses so expostos a modificaes anatmicas que possibilitam foco de infeco. b. Fatores hereditrios e de desenvolvimento: na agamaglobulinemia, as infeces piognicas recorrentes e graves so mais freqentes nos tratos respiratrio e gastrointestinal, nas meninges, ossos e articulaes. Os principais agentes envolvidos so Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzaetipo b, Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes grupo A e Neisseria meningitidis. H diminuio da capacidade de sintetizar IgM, IgG e IgA. A imunidade mediada por clulas est intacta. Esses pacientes no so especialmente susceptveis s infeces virais, exceto em relao s infeces do sistema nervoso central pelos echovrus, vrus da hepatite B e poliovrus. So tambm mais freqentes nesses pacientes as doenas auto-imunes, as discrasias sangneas e neoplasias (linfomas, cncer gastrointestinal). As alteraes clnicas so proeminentes no segundo semestre de vida, quando os anticorpos maternos desaparecem. A hipogamaglobulinemia pode ser adquirida e decorrer de doena imunoproliferativa, timoma, linfoma, sarcoidose, proteinria intensa, catabolismo protico aumentado e sntese de protena diminuda. O uso de gamaglobulina plasmtica humana previne muitas infeces bacterianas piognicas. Como as imunoglobulinas exgenas no atingem as mucosas, as infeces pulmonares crnicas, recorrentes, levam insuficincia respiratria. Na disimunoglobulinemia h diminuio de IgA (IgA-s) e pode haver aumento na freqncia de infeces, especialmente relacionadas com deficincia concomitante de subclasses de IgG1, IgG2 e IgG4 e, em alguns pacientes, com reduo tambm de IgG3. H aumento na freqncia de sinusites e de infeces pulmonares. Na aplasia tmica congnita (sndrome de DiGeorge), h alterao da funo dos LT e

predisposio para micose mucocutnea e doenas virais. A funo dos LB normal. Na hiperimunoglobulinemia E (sndrome de Job) ocorrem elevao de IgE, eosinofilia e anormalidade na quimiotaxia dos neutrfilos. Associa-se a eczema e infeces recorrentes da pele, seios paranasais e pulmes. Os agentes que se aproveitam dessa alterao so, especialmente: S. aureus, H. influenzae, S. pneumoniae, E. coli e Candida albicans. Na doena granulomatosa crnica surgem infeces recorrentes, inflamao granulomatosa, histicitos repletos de lpides e morte precoce. Os neutrfilos so incapazes de engolfar bactrias catalase-positivas, como Staphylococcus spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Nocardia spp., Pseudomonas cepacia, e fungos, como Aspergillus spp., Candida spp. e Torulopsis spp.. So envolvidos mais comumente os pulmes, pele, linfonodos, osso, fgado e reto. O tratamento antimicrobiano adequado e a quimioprofilaxia com sulfametoxazol-trimetoprim so medidas efetivas. A deficincia de CDW18 associa-se falta de glicoprotenas que promovem adeso de fagcitos e linfcitos. hereditria, autossmica e recessiva. Ocorrem alteraes relacionadas com a agregao, aderncia, quimiotaxia e fagocitose mediada por C3b. O resultado o surgimento de infeco piognica, doena periodontal grave e leucocitose crnica. Em crianas gravemente afetadas, o coto umbilical pode permanecer ligado ao corpo, sendo necessria sua retirada cirrgica. A sndrome de Chdiak-Higashi rara, autossmica recessiva, com a presena caracterstica de grnulos leucocitrios intracelulares gigantes. Caracteriza-se por infeces recorrentes. H a presena concomitante de albinismo oculocutneo parcial. Pode haver leucopenia, tempo de sangria aumentado, neuropatia perifrica progressiva e neoplasias semelhantes linfoma. c. Neutrfilos: so as principais clulas efetoras da defesa contra microrganismos da microbiota normal, como Enterobacteriaceae, Staphylococcus aureus, Candida e Aspergillus. So ativados por citocinas, interferon-gama e pelo fator de necrose tumoral (FNT). Essa ativao aumenta a adeso dos neutrfilos ao endotlio vascular, prximo ao processo infeccioso. As citocinas tambm ativam o metabolismo oxidativo. Os neutrfilos ingerem anticorpos e bactrias opsonizadas por complemento. Destroem as bactrias extracelulares ao exp-las a metablitos de oxignio txico na presena de mieloperoxidase. Possuem ainda importantes peptdeos antibacterianos, as chamadas defensinas. d. Questes raciais: algumas doenas so mais graves em brancos, outras em negros. o que ocorre na tuberculose, lepra, doena reumtica, malria e esquistossomose. e. Fatores hormonais: a salpingite por clamdia ou gonococo tende a ser sintomtica durante a menstruao. Durante a gravidez, a amebase e a malria so mais graves e a poliomielite associa-se mais freqentemente s formas paralticas. A deficincia ou excesso de cortisol parece diminuir a resistncia a quase todas as infeces, associando-se ativao de infeces latentes. Os glicocorticides quase sempre provocam depleo do tecido linfide, diminuio da eficincia dos mecanimos de depurao do sistema reticuloendotelial (macrfago) e inibio da formao de tecido de granulao. Suprimem a resposta inflamatria, predispondo a pessoa a ser invadida por vrios microrganismos. A supresso da inflamao associada a processos alrgicos ou de hipersensibilidade pode promover grande proteo integridade do hospedeiro. f. Idade: a incidncia das infeces est aumentada nos extremos da vida. As crianas possuem sistema imunolgico imaturo. Com o envelhecimento, a capacidade funcional dos LT diminui. Nos idosos, h com freqncia reativao da tuberculose e das infeces provocadas pelo vrus varicela-zoster. As funes humorais e de fagocitose no esto comprometidas com o envelhecimento. A senelescncia, entretanto, altera e degenera rgos vitais, predispondo a infeces. Os idosos so mais provavelmente deficientes em vrios micronutrientes essenciais manuteno das funes imunolgicas. g. Nutrio: a m-nutrio protico-calrica impede a sntese de protenas das funes imunolgicas e da fagocitose. As crianas com kwashiorkor so geralmente vulnerveis s infeces. Dentre as deficincias vitamnicas do complexo B sobressai a de biotina, que resulta em aumento da susceptibilidade s infeces. A metaplasia escamosa associada deficincia de vitamina A pode provocar descontinuidade das mucosas e do epitlio, facilitando a invaso do hospedeiro por parasitas. Na avitaminose A h diminuio ou defeito na sntese de

glicoprotenas, tais como muco, lisozima, reguladores imunolgicos e IgA-s. Como o sistema imunolgico altamente sensvel a radicais livre, os micronutrientes essenciais para as reaes de antioxidao podem ser importantes na resistncia no-especfica s infeces. Os oligoelementos cobre, zinco, ferro, mangans e selnio so componentes de metaloenzima que inativam radicais livres. As vitaminas cido ascrbico (vitamina C), alfa-tocoferol (vitamina E) e beta-caroteno (provitamina A) so importantes depuradores de radicais livres. Interferem decisivamente sobre a gerao dos radicais livres. A abundncia de ferro pode favorecer a infeco bacteriana. Muitos microrganismos patognicos necessitam de ferro para sua viabilizao. A ferropenia desenvolvida pelo hospedeiro (anemia das doenas crnicas) proporciona mecanismo de defesa nesse sentido, no especfico. De importncia primria contra patgenos extracelulares so as protenas que ligam ferro lactoferrina e transferrina. h. Febre: pode ser fator no-especfico de resistncia. O T. pallidum e a N. gonorrhoeae so sensveis elevao trmica. A febre pode aumentar a atividade dos linfcitos e a fagocitose pelos leuccitos. i. Secrees: as secrees da pele e mucosas podem conter substncias antibacterianas, seja por intermdio de lpides, cidos graxos e cido ltico. O muco do colo uterino de algumas mulheres bactericida, especialmente durante a ovulao. Tambm inibe a migrao bacteriana. O tecido e os lquidos corpreos de muitos animais contm lisozima, capaz de cindir o acar de polmeros peptidoglicana que formam a parede das bactrias. As secrees nasais, a saliva, as lgrimas e o muco intestinal tambm contm lisozimas. As plaquetas contm beta-lisina, que bactericida para os gram-positivos. A alfa-1-antitripsina das secrees respiratrias inibe os enzimas bacterianos, como faz os grnulos lisossomais leucocitrios e reduz a leso tecidual provocada pelas bactrias e leuccitos. j. Endotoxinas: as endotoxinas dos gram-negativos desencadeiam a bewidering array das atividades biolgicas. A infuso venosa de grandes doses de endotoxinas desencadeia plenitudes epigstrica, de clon e de bexiga e a reduo da presso arterial, o que pode provocar choque. A administrao de pequenas doses provoca reaes sistmicas com granulocitopenia intensa, febre e leucocitose. Certas neoplasias sofrem necrose aps injeo de endotoxinas. Em decorrncia desses efeitos, as endotoxinas so chamadas de pirgenos bacterianos e substncias necrosantes de tumores. A injeo de endotoxinas tambm causa quimiotaxia para os neutrfilos e moncitos, alteraes na concentrao sangnea de lisozimas, hormnios adrenocorticosterides, glicose, cido ltico, ativao de fibrinolisina e inibio de reaes alrgicas. Essa variedade de efeitos biolgicos vista em sistemas que envolvem citocinas, complemento, eicosanides e coagulao. l. Interferncia: quando dois ou mais agentes infecciosos parasitam o mesmo hospedeiro, pode haver interao a ponto de um suprimir o outro. A varola pode ser leve, quando adquirida por uma criana com bouba. A inoculao de vrus da vaccinia proporciona melhora da coqueluche. Em pacientes com leses herpticas, o vrus vaccinia freqentemente impedido de replicar. O S. mansoni capaz de reduzir a intensidade da salmonelose, transformando a gravidade da febre tifide em salmonelose septicmica prolongada. m. Inflamao: desencadeada por agentes fsicos ou reaes imunolgicas, serve ao hospedeiro para destruir, diluir, ou depurar tecidos lesados e agentes lesivos. O principal efeito da inflamao inclui a dilatao e o aumento da permeabilidade dos vasos da microcirculao. O sistema do complemento fundamental para iniciar e controlar a resposta inflamatria, promover a aderncia de microrganismos s clulas fagocitrias e destruir diretamente microrganismos e clulas. As protenas podem escapar do plasma pelas clulas endoteliais lesadas. Os granulcitos e moncitos deixam os vasos sangneos por diapedese. A hemorragia s ocorre se as leses endoteliais forem suficientemente intensas para permitirem a passagem de eritrcitos. Tais efeitos so observados principalmente em veias e vnulas, embora o endotlio tambm se torne mais poroso como parte dessas leses secundrias. Essas fases iniciais, reversveis, dependem da ao da histamina, serotonina, leucotrienos (substncia de ao lenta da anafilaxia), cininas, prostaglandinas e primeiros componentes do complemento que surgem da clivagem de C4 e C2 pela enzima ativa C1. Os efeitos irreversveis so associados s enzimas lisossomais e os ltimos componentes do

complemento, s anafilatoxinas (C3a, C4a, C5a). A resposta inflamatria protege em conseqncia da leucocitose, das protenas plasmticas, dos agentes humorais especficos e no-especficos, do fibrinognio que, convertido em fibrina, ajuda na localizao do processo infeccioso ao atuar como matriz para a fagocitose, do aumento da volemia sangnea e do fluxo de linfa. Nos estgios iniciais do processo inflamatrio, o exsudato alcalino e predominam os polimorfonucleares. O cido ltico logo se acumula, o pH diminui e os macrfagos tornam-se as clulas predominantes. O cido ltico e os anticorpos no exsudato inflamatrio podem inibir os parasitas, mas o principal efeito antiinfecciso da resposta inflamatria atribuvel s clulas fagocitrias. n. Fagocitose: vrios aspectos da resistncia infeco so mediados por clulas, incluindo a produo de anticorpos e a recuperao de leses e a remoo de parasitas e seus produtos. Os principais mecanismos responsveis por essa funo dependem de: (1) clulas fixas ou sangneas de origem medular ou linfonodal; (2) leuccitos e fagcitos no-circulantes do sistema reticuloendotelial. Os neutrfilos so os fagcitos mais eficientes e predominantes na resposta inflamatria aguda. O sistema reticuloendotelial tem grande distribuio no organismo e integrado pelas caractersticas comuns dos fagcitos no-circulantes. constitudo pelas clulas endoteliais do fgado, bao, linfonodos, medula ssea, crtex supra-renal, hipfise anterior e pelas clulas reticulares do bao, tecidos linfides e timo. A fagocitose adequada assegura a remoo de parasitas e seus produtos e de partculas inanimadas por engolfamento e digesto. Existem microrganismos que so engolfados mas que sobrevivem nos fagcitos, como os M. tuberculosis nos moncitos. As partculas muito grandes para que uma nica clula as engolfe podem ser seqestradas por clulas gigantes formadas pela fuso de vrios macrfagos. Alguns fagcitos podem ser destrudos pelas bactrias fagocitadas. Algumas cepas de S. pyogenes provocam essas alteraes nos neutrfilos. A funo normal dos neutrfilos necessita de processos variados e complexos, responsveis pela quimiotaxia, fagocitose, degranulao e metabolismo oxidativo. Alteraes em algumas dessas operaes podem resultar em impedimento das defesas corpreas. A fagocitose mononuclear estimulada pelo contato com linfocinas e alguns microrganismos. Representa a defesa primria contra organismos intracelulares facultativos e obrigatrios. Os eosinfilos tm um papel na defesa contra certos helmintos. Modulam muitas substncias da inflamao (leucotrienos, fatores ativadores das plaquetas, histamina). Eles podem desempenhar papel fundamental no controle da reao de hipersensibilidade imediata. Podem interagir com as formas larvrias de helmintos recobertos por anticorpos (especialmente S. mansoni) com leso conseqente para o parasita. A protena bsica dos grnulos dos eosinfilos, rica em arginina, txica para os helmintos e para as clulas do hospedeiro. A presena de alteraes em algumas das fases da fagocitose pode proporcionar aumento da susceptibilidade infeco. A quimiotaxia est alterada em algumas situaes. A deficincia de C3 relaciona-se com infeces recorrentes. Vrias drogas podem afetar a mobilidade dos neutrfilos (lcool, aspirina, cloranfenicol). A colchicina inibe a locomoo e a formao de pseudpodes e causa disfuno dos microtbulos. Interfere, tambm, com a quimiotaxia e a fagocitose. Outra alterao associada disfuno tubular a sndrome de Kartagener (sinusite recorrente e infeco respiratria com situs inversus). o. Funo do bao: a esplenectomia predispe a infeces bacterianas graves. O agente mais comum o S. pneumoniae e, a seguir, vm H. influenzae, S. aureus e Neisseria spp. A asplenia torna o fgado sobrecarregado para a depurao das bactrias. O fgado menos eficiente do que o bao em detoxicar o sangue. Isso se deve provavelmente ao fato de o fluxo sangneo por seus macrfagos ser relativamente rpido. A depurao eficiente de bactrias pelo fgado requer ttulos elevados de anticorpos opsonizantes. Esse parece ser o fator de maior importncia no aumento da susceptibilidade de infeces na asplenia. A funo esplnica parece ser essencial para a formao de anticorpos. A esplenectomia impede a resposta aos pneumococos com cpsulas com polissacrides. Os pacientes esplenectomizados tm deficincia de tuftsina, um tetrapeptdeo produzido no bao que estimula a atividade fagoctica dos leuccitos polimorfonucleares e macrfagos e aumenta a produo de IgM e a ativao de vias alternativas do complemento. p. Complemento: a atividade complementar resulta da interao seqencial de grande nmero de protenas no plasma e na membrana celular. A via clssica do complemento ativada por alvos recobertos de anticorpos ou por complexos antgeno-anticorpo. A via alternativa ativada

por polissacrides bacterianos. O complemento liga-se bactria e, em conseqncia, facilita sua fixao a receptores C3b sobre os fagcitos, constituindo o sistema opsnico termolbil. Alm disso, lesa diretamente certas bactrias e vrus e induz inflamao por meio de fragmentos quimiotaticamente ativos. A via clssica do complemento constitui o principal mecanismo efetor para as respostas imunes mediadas por anticorpos. o receptor Fc das molculas de anticorpo ativadas por antgeno que se liga ao C1, ativando-o. A via alternativa ativada, na ausncia de anticorpo, por constituinte da superfcie microbiana, incluindo polissacrides; produz a C-convertase, que catalisa a protelise de C3. A via clssica, como a via alternativa, converge e resulta na formao de complexos de ataque da membrana envolvendo C5 a C9. Este complexo forma poros na membrana dos microrganismos, submetendo-os lise osmtica. O sistema do complemento tambm promove: o C3b ou iC3b depositado sobre a superfcie dos microrganismos liga-se a receptores do complemento (CR1, CR3 e CR4) sobre os neutrfilos e macrfagos, promovendo a fagocitose; o C5a uma quimiotoxina para os neutrfilos, estimulando a exploso oxidativa; o C5a e o C3a tambm estimulam a liberao de histamina dos mastcitos, promovendo a inflamao; o C3b promove a depurao de imunocomplexos, ligando-os ao CR1 na superfcie dos eritrcitos. q. Fagcitos mononucleares: so imunorreguladores e secretores, regulando a imunidade celular. Ingerem e destroem as bactrias extracelulares diretamente e em reaes dependentes de anticorpos. Os microrganismos intracelulares facultativos desenvolvem uma variedade de meios para escapar da destruio intracelular, incluindo rupturas do fagossomo, a partir do qual escapam, e o bloqueio da fuso entre fagossomos e lisossomo, o que impede que sejam destrudos. r. Clulas destruidoras naturais (CDN/NK): so linfcitos grandes, no B nem T, com grnulos citoplasmticos. No possuem receptores especficos de antgenos, mas expressam a molcula CD2 e um receptor de baixa afinidade para a poro Fc da IgG (CD16). Possuem a capacidade de destruir certas clulas tumorais ou que estjam infectadas por vrus. Podem adquirir especificidade adicional devido sua ligao FcR-dependente de alvos recobertos de anticorpos IgG, atuando como CCDA. Produzem linfocinas que modulam suas funes. s. Clulas T : so intermedirias entre as clulas inflamatrias inespecficas e as clulas efetoras imunes especficas. Constituem cerca de 5% dos LT circulantes e dos rgos linfides. No so restritas pelo CHM da classe I ou II e expressam citocinas com funo citotxica.16-19 Os fatores especficos resultam dos processos imunolgicos, isto , da sntese de imunoglobulinas ou do desenvolvimento da imunidade celular. Necessitam de lapso de tempo desde a recepo do estmulo antignico at a resposta aos processos imunolgicos que podem beneficiar o hospedeiro. Na natureza, a especificidade torna-se operativa somente aps a ocorrncia da infeco. Os fatores especficos so de grande valor na preveno de recorrncias das doenas correspondentes. O desenvolvimento de fatores especficos pode tambm ajudar o hospedeiro a recuperar-se das infeces. A imunoglobulina produzida precocemente em resposta infeco da classe das IgM. A produo de IgG s ocorre cerca de 10 dias aps o incio da infeco. A IgG importante fator de opsonizao para muitos gram-positivos e negativos. Pela ligao que promove com sua fab para o antgeno capsular dos pneumococos, H. influenzae, K. pneumoniae e outras bactrias encapsuladas, e por intermdio de sua frao Fc para receptores de membrana de neutrfilos, a IgG promove a ligao para tornar possvel a fagocitose. A IgG e a IgM podem reagir com antgenos microbianos para ativar C3, outra importante opsonina. Os fatores especficos podem ter potencial patognico em forma de hipersensibilidade. As imunoglobulinas formadas por estmulo antignico podem reagir com outro antgeno, inclusive promovendo a auto-agresso. As vacinas autgenas, quando efetivas, aparentemente suprimem a hipersensibilidade retardada, proporcionando inibio da fagocitose.

CAPTULO 03 PRINCPIOS GERAIS DO DIAGNSTICO LABORATORIAL NAS DOENAS INFECCIOSAS

Introduo
Nas doenas infecciosas, o diagnstico baseado nas informaes clnicas e epidemiolgicas, exame fsico do paciente e exames laboratoriais (propedutica). Todavia, para o diagnstico de certeza de qualquer processo infeccioso fundamental a demonstrao do agente e/ou de seus produtos nos tecidos do hospedeiro. Para a identificao do agente ou antgeno utiliza-se metodologia direta por meio de tcnicas de colorao (Gram, Ziehl-Neelsen), ensaios (imunofluorescncia, aglutinao, monoclonal), culturas (convencional, automatizada, especiais) e/ou tecnologia molecular (hibridizao, amplificao e deteco de cidos nuclicos). Mtodos moleculares podem contribuir em situaes de baixa sensibilidade e lentido na obteno de resultado pela via convencional, a exemplo de culturas para micobactrias, fungos e vrus. Entretanto, ser necessria a utilizao de mtodos indiretos na ausncia do agente infeccioso e na impossibilidade de realizao de mtodos moleculares. Dentre os mtodos indiretos mais comumente utilizados, temos aqueles direcionados deteco de anticorpos. A presena de anticorpos indica sensibilizao prvia, ou seja, contato do hospedeiro com antgenos microbianos, e depende de fatores inerentes ao padro de resposta individual, provavelmente geneticamente determinado, alm do inculo e a infectividade do agente. Exames sorolgicos detectam a existncia de anticorpos no perodo mnimo de 1 a 2 semanas aps contato, podendo apresentar sensibilidade varivel. No obstante, tendo sido escolhido o instrumento diagnstico, necessrio avaliar a confiabilidade do teste. Na medicina laboratorial, a validao de um exame requer anlise de parmetros intrnsecos e extrnsecos. A validade intrnseca compara o desempenho do teste escolhido com o teste de referncia, utilizando parmetros de sensibilidade, especificidade e eficincia. Esses parmetros so caractersticos do teste e independem da prevalncia da doena, em oposio aos valores preditivos positivos e negativos, que dependem da prevalncia da doena na populao. A validade extrnseca denota o desempenho do teste avaliado por reprodutividade, acurcia e preciso. Alm desses parmetros analticos, para garantirem resultado confivel, devem ser avaliadas as condies pr-analticas (como qualidade da amostra) e o resultado submetido a crtica e interpretao, visando interao clinicolaboratorial e epidemiolgica.

Exames Inespecficos
Os exames laboratoriais podem ser especficos ou inespecficos. Estes auxiliam o diagnstico apenas quando avaliados em conjunto com outros exames, demostrando alteraes comuns a vrias patologias. Exames especficos esto relacionados com a identificao do agente em graus variveis. Hemograma Em infeces bacterianas possvel observar alteraes da leucometria variando de leucopenia a leucocitose (mais freqente), com resposta granuloctica ascendente e clulas 3 imaturas no sangue perifrico. A presena de mais de 700 neutrfilos bastonetes/mm de sangue ou de formas ainda mais imaturas, como metamielcitos e mielcitos, denomina-se desvio para a esquerda. Esse fenmeno se deve liberao de clulas do pool medular de maturao. Como os granulcitos eosinfilos migram para os tecidos, geralmente pode ocorrer

eosinopenia. Alteraes de morfologia, como granulaes txicas, vacolos e corpsculos de Dhle, podem ser observadas. Infeces virais geralmente determinam linfocitose, por vezes associada presena de linfcitos reativos ou atpicos. Infeces pelos vrus da famlia Herpesviridae, entre outros, se caracterizam por apresentar linfocitose atpica importante. s vezes observa-se, durante processos infecciosos, trombocitose em decorrncia de liberao medular ou trombocitopenia secundria a seqestro. A hematoscopia pode revelar hemoparasitas como o Plasmodium spp e, mais raramente, a presena de outros protozorios em parasitemia, como Trypanosoma spp e Leishmania spp, principalmente em pacientes imunocomprometidos. Velocidade de Hemossedimentao Exame inespecfico, porm bastante sensvel, a velocidade da hemossedimentao est aumentada nos processos infecciosos, inflamatrios, neoplsicos, hiperproteinemias, hiperfibrinogenemia e gravidez. As globulinas neutralizam as membranas dos eritrcitos, diminuindo a repulso, o que favorece a formao de grumos e o aumento de sedimentao. Os valores de referncia so, na primeira hora, no sexo masculino, at 8mm e, no sexo feminino, at 10mm. Protena C Reativa Apesar de inespecfica, uma das principais protenas de fase aguda. Sua concentrao pode aumentar precocemente de 10 a 100 vezes em processos infecciosos, inflamatrios, neoplsicos ou infarto do miocrdio. A dosagem de PCR pode ser usada para discriminar processo infeccioso bacteriano, quando est elevada, de processo infeccioso viral, quando permanece em nveis baixos. Nas doenas reumticas, principalmente febre reumtica, seu reaparecimento pode sugerir reacutizao do processo e, nas vasculites sistmicas, pode servir de parmetro para acompanhamento do tratamento. Nas infeces, valores acima de 100mg% so significativos Outros A ceruloplasmina, uma protena de fase aguda, pode apresentar nveis elevados em tumores, inflamaes agudas e crnicas (p. ex., AR, LES, necrose tubular, infarto do miocrdio), cirurgias, hepatites e doena de Hodgkin. Como cerca de 95% do cobre plasmtico est ligado ceruloplasmina, sua dosagem de ceruloplasmina til no diagnstico da doena de Wilson, devendo participar no diagnstico diferencial das hepatites. A atividade reduzida por altas concentraes de uria e cido rico e aumenta com a ingesto excessiva de cobre e o uso de estrgenos, anticoncepcionais e fenitona. O valor normal, quando utilizada para avaliar processos inflamatrios/infecciosos, inferior a 0,5mg/dL.

Exames Especficos
Os exames especficos possibilitam o diagnstico etiolgico das doenas pela deteco do microrganismo ou seus antgenos (exames diretos) e da resposta imune celular ou humoral, esta atravs da deteco de anticorpos (exames indiretos). Exames Diretos Na deteco de antgenos, alm das tcnicas de colorao, empregam-se anticorpos policlonais ou monoclonais pelos mtodos de aglutinao, ensaio imunoenzimtico e fluorescncia. Esses testes so usualmente simples e rpidos, apresentando bons ndices de sensibilidade e especificidade. O advento de anticorpos monoclonais aumentou

consideravelmente a especificidade desses mtodos, possibilitando a identificao do agente etiolgico, inclusive permitindo a sua tipagem. A pesquisa monoclonal fluorescente, por exemplo, pode identificar, em amostras de lquidos orgnicos ou tecidos, a presena do vrus herpes simples e, a seguir, classific-lo, quanto ao subtipo, em HSV-1 ou HSV-2. Colorao Dentre os mtodos de colorao direta de microrganismos, citam-se a colorao de Gram, a acridina laranja (Campylobacter spp); o mtodo de colorao de Ziehl-Neelsen, Kinyoun e auramina para BAAR (bacilos lcool-cido-resistentes: micobactrias, Nocardia spp e outros), Lactofenol, nigrosina (tinta-da-China) e Calcofluor (para fungos), e coloraes especiais para Nocardia spp, Cryptosporidium spp,Isospora belli e difterides. A microscopia deve ser realizada em exame direto a fresco, particularmente til na pesquisa de fungos e protozorios. Aps colorao, avaliam-se o nmero e a descrio das clulas do hospedeiro, alm do nmero, aspecto morfolgico e caracterstica tintorial do microrganismo. Essas informaes auxiliam na distino entre colonizao e infeco, alm de permitirem o diagnstico presuntivo do agente. O Quadro 1 resume os principais mtodos de exame direto, enquanto o Quadro 2 lista os exames de colorao.

(Figura 1 e Figura 2)

A Fig. 1 mostra a importncia da colorao de Gram em esfregao de lquido pleural de paciente com quadro de insuficincia cardaca congestiva evoluindo com febre. Observam-se, no centro da figura, cocos gram-positivos agrupados, localizados no citoplasma de um polimorfonuclear neutrfilo, com caractersticas morfotintoriais sugestivas do gnero Staphylococcus, confirmado posteriormente pela cultura. O resultado do Gram em cerca de 1 hora permitiu indicar e orientar a antibioticoterapia (reproduo autorizada pelo Laboratrio Micra).

A Fig. 2 apresenta uma das aplicaes da colorao de Giemsa. O paciente, portador de HIV, apresentou quadro de heptosplenomegalia febril sem foco definido. O aspirado medular corado pela tcnica de Giemsa evidenciou o diagnstico de leishmaniose visceral. O centro da figura mostra inmeras leishmnias parasitando uma clula reticular.

Aglutinao A aglutinao com partculas de ltex sensibilizadas com anticorpos policlonais ou monoclonais tem sido utilizada, principalmente em amostras de liquor, mas tambm em urina, plasma e lquido pleural, para identificao de polissacrides bacterianos especficos de StreptococcuS pneumoniae e do grupo B,Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis A, B, C e Y-W135, E. coli K1 e Cryptococcus spp. Pode ser usado para deteco de rotavrus em amostras de fezes. O teste pode detectar os antgenos solveis em amostras negativas na cultura em funo de terem sido transportadas e conservadas inadequadamente, ou quando a antibioticoterapia foi iniciada antes da coleta. O resultado negativo no elimina a possibilidade de infeco por uma das bactrias pesquisadas, uma vez que a concentrao de antgeno na amostra pode estar abaixo do limite de deteco do ltex. O resultado positivo, embora bem mais rpido do que a cultura, no dispensa o isolamento da bactria e a realizao do antibiograma. Ensaio Imunoenzimtico O ensaio imunoenzimtico (ELISA) utiliza como fundamento do mtodo a formao de complexo antgeno-anticorpo + revelador substrato-enzima. Os testes mais adotados so direcionados identificao de antgeno urinrio de Legionella spp., toxina do Clostridium spp., Chlamydia spp., antgeno de superfcie do vrus da hepatite B (HBsAg), dentre outros. Fluorescncia A pesquisa monoclonal utiliza anticorpos monoclonais especficos ligados a marcador fluorescente contra uma protena do microrganismo que se pretende identificar. Assim possvel identificar a famlia Herpesviridae, utilizando um anticorpo monoclonal especifico para o grupo ou, caso se queira tipific-los, empregam-se dois monoclonais que possam diferenciar vrus (CMV, EBV, VZV, HSV, HV-6) e os subtipos virais, HSV-1 e HSV-2. A pesquisa de microrganismos atravs de anticorpos monoclonais apresenta alta especificidade, dada pela qualidade do anticorpo, sua concentrao e o mtodo de execuo do exame. J a sensibilidade depende do mtodo, do equipamento, do examinador e, sobretudo, do nmero de clulas nucleadas examinadas, do grau de infeco e do volume 3 examinado. Em geral, amostras com mais de 100 clulas/mm e volumes acima de 1ml mostram resultados concordantes com a PCR (reao em cadeia de polimerase). Os anticorpos monoclonais esto disponveis para o diagnstico da maioria dos vrus de interesse humano e de microrganismos intracelulares obrigatrios, como M. pneumoniae, C. trachomatis, C. pneumoniae, C. psittaci, L. pneumophila e R. rickettsii, podendo ser empregados para deteco e/ou tipagem a partir de espcimes isolados em cultura de clulas ou mesmo em pesquisa direta na amostra. Culturas Para o isolamento e identificao de microrganismos, utilizam-se tcnicas microbiolgicas convencionais ou automatizadas. A bacteriologia clssica baseada no crescimento de microrganismos em condies ideais de cultivo (meio, atmosfera e temperatura), sendo a identificao possibilitada por testes bioqumicos. A desvantagem da microbiologia convencional advm do tempo gasto para a realizao do exame, o que impede a interveno mdica precoce. Mtodos automticos so mais rpidos e tendem a ser hipervalorizados; contudo, exigem certo investimento de recursos e no dispensam a manipulao microbiolgica convencional prvia. A identificao precoce do agente possibilita tratamento diferenciado e pode representar reduo de custo, quando se avalia o gasto com antimicrobianos. A microbiologia automatizada

impe vantagens por permitir anlise de lquidos nobres em equipamentos de hemocultura, identificao e orientao teraputica para infeces por micobactrias e deteco precoce de surtos, inclusive com determinao de tendncias. Todavia, a qualidade do isolamento no depende de equipamentos sofisticados. Provas de Susceptibilidade a Antimicrobianos droga, Os testes de susceptibilidade s drogas so indicados sempre que se isola o microrganismo e no se conhece o melhor tratamento indicado. Atualmente, devido crescente identificao de cepas resistentes, os antibiogramas tm sido realizados com mais freqncia. Entretanto, esses testes, em algumas situaes, apresentam deficincias, quando interpretados e comparados entre as diferentes instituies laboratoriais. Assim, o NCCLS (National Committee for Clinical Laboratory Standards) publicou rotinas para padronizao de provas de susceptibilidade a antimicrobianos. Esse roteiro-guia tem sido sistematicamente modificado por meio de atualizaes regulares e determina a seleo de antimicrobianos que devem ser testados contra organismos especficos, na vigncia de cepa resistente na instituio ou dependendo do local de coleta da amostra. Para microrganismos fastidiosos, raros, anaerbios e fungos, indica-se a realizao de MIC (concentrao inibitria mnima), j que o mtodo clssico de susceptibilidade, disco-difuso em gar, tem se revelado falho. Os testes de susceptibilidade a antimicrobianos tm sido realizados por meio de duas metodologias: disco-difuso em gar ("antibiograma") e diluio para determinao de concentrao inibitria (MIC) ou bactericida mnima (CBM). O teste de difuso de disco em gar exame qualitativo, devendo ser utilizado apenas para microrganismos de crescimento rpido, utilizando-se a tcnica de Kirby-Bauer. O disco contendo antibitico colocado em placa de gar aps semeadura do isolado no meio. A zona de inibio ao redor do disco mensurada, aps 12 a 24 horas de incubao em condies padronizadas. A medida do halo se correlaciona ao grau de sensibilidade classificando-se em sensvel, intermedirio ou resistente. Susceptvel ou sensvel: sugere que a cepa pode ser apropriadamente tratada com a dose usualmente recomendada. Indeterminado: ocorre quando o dimetro do halo encontra -se prximo ao resistente. O resultado indeterminado geralmente interpretado como resistente. No entanto, esse resultado deve ser informado pelo laboratrio j que, no havendo disponibilidade para uso de outra droga, a mesma pode ser utilizada, desde que testada e reajustada pelo MIC. Resistente: as cepas no so inibidas pelas doses usuais de antimicrobiano. A determinao da concentrao inibitria mnima (MIC) pode ser realizada por microdiluio; entretanto, pode tambm ser feita por macrodiluio, diluio em gar e e-test. O MIC qualitativo e quantitativo, utilizando-se as diluies 2, 4, 8, 16, 32g/ml. O resultado deve ser interpretado como sensvel, intermedirio ou resistente, com base em tabelas padronizadas que consideram o microrganismo, o antimicrobiano e sua biodisponibilidade. Todos os procedimentos, exceto o e-test, se baseiam na diluio ou incorporao de antimicrobianos em concentraes crescentes, em caldo ou gar, seguida de plantio de quantidade padronizada do microrganismo. A avaliao do crescimento realizada aps incubao por perodo de 16 a 24 horas. No e-test, uma tira impregnada com gradiente de antimicrobiano colocada na placa de gar aps a semeadura do microrganismo. Realiza-se a leitura em 12-24 horas; observa-se o halo oval, cujo maior dimetro no ponto de contato com a fita indica a menor concentrao de antibiticos que inibiu o crescimento. Esse valor corresponde MIC.

Consideraes sobre os Testes de Susceptibilidade a Drogas Staphylococcus spp: S aureus resistente oxacilina/meticilina (MRSA) ou estafilococo coagulase-negativo oxacilina/meticilina-resistente (MRS) devem ser considerados resistentes a todos os antimicrobianos beta-lactmicos, inclusive cefalosporinas de quarta gerao e carbapenmicos. Cepas resistentes penicilina e sensveis oxacilina so sensveis s combinaes com inibidores de beta-lactamases, cefalosporinas e carbapenmicos. Recomenda-se a utilizao de meio Mueller-Hinton com NaCl a 4% em incubao prolongada de 24 horas. StreptococcuS pneumoniae: utiliza-se disco de oxacilina para avaliar resistncia penicilina; se a zona de inibio for superior a 20mm, considera-se susceptvel penicilina. Caso a zona de inibio seja igual ou menor do que 19mm, indica-se MIC para penicilina, cefotaxima e ceftriaxona, porque os isolados podem ser sensveis ou resistentes tanto penicilina quanto s cefalosporinas. Enterococcus spp: no se devem liberar resultados de clindamicina, cefalosporinas, sulfatrimetoprim e aminoglicosdeos nas doses habituais, j que enterococos no respondem clinicamente a essas drogas. Utilizam-se aminoglicosdeos em concentraes mais altas, devido ao possvel sinergismo destes com ampicilina, droga que age sobre a parede celular. A resistncia vancomicina deve ser avaliada com cautela. Algumas drogas, como cloranfenicol, eritromicina, tetraciclina e rifampicina, podem ser testadas nos Enterococcus vancomicinaresistentes (VRE) MIC 2mg/ml. ESBL: algumas bactrias, a exemplo de E. coli e Klebsiella spp, podem ser produtoras de beta-lactamases de espectro estendido. So possveis produtoras de ESBL, as espcies isoladas que apresentam MIC 2mg/ml para cefpodoxima e MIC 8mg/ml para ceftazidima e aztreonam. Algumas ESBL so inibidas pelo cido clavulnico; nesse caso, o MIC dessas espcies deve diminuir quando incubadas na presena da droga. Quando isso ocorre, a droga de escolha tem sido o imipenem ou meropenem. Haemophilus spp: para isolados de sangue e lquor devem -se testar ampicilina, cefalosporinas de terceira gerao, cloranfenicol e carbapenmicos. A maioria dos isolados resistentes ampicilina/amoxicilina de produtores de beta-lactamase tipo TEM. Anaerbios: indicam-se testes de susceptibilidade diferentes daqueles utilizados para bactrias aerbicas e facultativas. Nesse caso, realiza-se a MIC em atmosfera de anaerobiose para os antimicrobianos: clindamicina, metronidazol, cloranfenicol, vancomicina, uma quinolona com atividade contra anaerbios e um carbapenmico. Mtodos Moleculares para Avaliao de Susceptibilidade Genotipagem por PCR: a PCR pode ser usada para amplificar genes de resistncia de qualquer microrganismo, tanto quanto o seqenciamento gnico. Sua maior aplicao clnica tem sido no estudo de resistncia do HIV aos anti-retrovirais. A partir das mutaes identificadas, a definio dos medicamentos para os quais h resistncia feita utilizando-se as informaes de bancos de dados internacionais. O teste detecta mutaes que conferem resistncia a todos os anti-retrovirais atualmente aprovados para uso. Outra utilidade desses mtodos no estudo de genes de resistncia vancomicina (vanA, vanB, vanC e vanD). Ensaios Moleculares Os ensaios moleculares tm sido progressivamente mais valorizados na prtica clnica. Os primeiros ensaios disponveis comercialmente eram baseados em hibridizao com sonda de

DNA para deteco de RNA ribossomal em sistema GEN-PROBE. Esse sistema geralmente revelado por quimioluminescncia. Os mtodos moleculares podem ser usados diretamente na amostra para deteco de Neisseria spp,Chlamydia spp, Mycobacterium tuberculosis, Legionella spp, CMV e HCV, entre outros. So utilizados, ainda, para confirmao e genotipagem de microrganismos isolados de cultura. Com o desenvolvimento das tcnicas moleculares de amplificao, como PCR, NASBA ou LCR (ligase chain reaction), pode-se aumentar a sensibilidade desses testes. Alguns sistemas de amplificao e kits de diagnstico j so comercializados e aprovados nos EUA pelo FDA (Food and Drug Administration). Entretanto, as tcnicas montadas nos prprios laboratrios (in home) no esto padronizadas, no sendo possvel garantir a acurcia diagnstica, com risco de serem encontradas reaes falsas. Uma possvel causa de erro o teste falso-negativo, decorrente da inativao da polimerase na presena de inibidores na amostra ou instrumental. Nesse caso, a utilizao de sistemas para controle interno de amplificao acusa o problema. Os testes moleculares requerem ateno especial quanto sua interpretao j que, devido maior sensibilidade, podem identificar organismos intactos ou seqncias de cidos nuclicos de seus genomas. O resultado positivo deve ser correlacionado com o quadro clnico, j que o portador sadio pode ser erroneamente classificado como doente. Identificao de cidos Nuclicos para Diagnstico As sondas de cidos nuclicos podem ser utilizadas para deteco e identificao de espcies ou cepas de um organismo em cultura ou amostra clnica. Esse mtodo s possvel devido capacidade de ligao especfica ou hibridizao dos cidos nuclicos. A molcula de DNA constituda por duas cadeias complementares, compostas por nucleotdeos. Os nucleotdeos so formados por uma molcula de fosfato, um acar e uma das bases nitrogenadas: adenina, citosina, guanina e timidina. No RNA, a base timidina substituda pela uracil. Cada fita de DNA liga-se a outra complementar atravs de pontes de hidrognio formadas pelo emparelhamento das bases. Essas molculas de fita dupla so capazes de dissociar-se e reassociar-se por meio qumico ou fsico, variando-se a temperatura. Assim, ao submetermos o o DNA a temperaturas de 92-96 C, observamos separao da fita dupla, enquanto, com a diminuio gradativa da temperatura ocorre o anelamento das fitas. Oligonucleotdeos (sondas) adicionados soluo podem ligar-se especificamente s seqncias complementares do DNA-alvo. Denomina-se Southern blot quando se hibridiza o DNA, e Northern blot, quando o RNA. As sondas de cido nuclico podem ser marcadas por istopo radioativo, complexo biotinaavidina (outros testes imunoenzimticos) ou substncias quimioluminescentes que permitam a revelao. Mtodos de Amplificao de Sinal aps Hibridizao b-DNA (branched-DNA): variante da hibridizao. A sonda de DNA acoplada a dezenas de ramificaes, permitindo, aps ligao, a amplificao do sinal. A tcnica, embora menos sensvel do que a PCR, tem sido utilizada com sucesso no controle da carga viral da hepatite B. Captura hbrida: ocorre hibridizao do DNA-alvo com sonda modificada, havendo reconhecimento por complexo biotina-avidina. A leitura feita por reao imunoenzimtica ou quimioluminescente. utilizada, por exemplo, no diagnstico e subtipagem de HPV.

Mtodos de Amplificao de cidos Nuclicos Reao de PCR (Polimerase chain reaction): consiste na amplificao gnica seqencial de fragmentos de DNA predeterminados, que definem uma caraterstica a ser estudada. Aps amplificao, a seqncia de nucleotdeos pode ser identificada em gel de agarose ou hibridizao (100% de especificidade). A especificidade da reao dada pelos iniciadores (primers) e condies de execuo do teste. Atualmente o mtodo molecular mais utilizado com aplicaes no campo da microbiologia e gentica. Nested PCR: um PCR duplo composto de duas reaes o produto da primeira amplificao servir como alvo para a segunda. Essa tcnica aumenta a especificidade. Multiplex PCR: um PCR que utiliza mais de um par de iniciadores ocorrendo amplificao simultnea de alvos diferentes. Podem-se detectar, em uma nica reao, diferentes microrganismos ou subtipos de um mesmo microrganismo. RT-PCR: Quando a molcula-alvo RNA, esta recebe tratamento com a transcriptase reversa, capaz de converter o RNA em cDNA, que amplificado pela polimerase. TAS (Transcription Amplification System) e NASBA (Nucleic Acid Sequence Based Amplification): os sistemas de amplificao da transcrio utilizam RNA e a transcriptase reversa RNA em reaes isotrmicas. As molculas amplificadas contm o promotor T7 na extremidade de cada fita. Reao LCR (reao em cadeia de ligase): a reao assemelha -se ao PCR, mas utiliza oligonucleotdeos adjacentes a regies vizinhas do mesmo DNA-alvo. Aps a hibridizao de oligonucleotdeos, a enzima T4-DNA ligase atua, promovendo a ligao da seqncia naquela regio, formando o segmento gnico a ser estudado. Genotipagem: aps o seqenciamento do genoma, o tipo ou o subtipo determinado por estudo de homologia, comparando-se a seqncia identificada com seqncias-padro do banco de dados. Pode ser usada para qualquer microrganismo. Na hepatite C, o genoma viral apresenta variabilidade significativa em sua composio nucleotdica. De acordo com sua seqncia, pode ser agrupado em pelo menos seis gentipos, denominados 1 a 6, que podem ainda ser subdivididos em vrios subtipos, como 1a, 1b, 2a, 2b. Os gentipos 1, 2 e 3 so os mais freqentes na Europa, EUA e Amrica do Sul. A subtipagem do HCV tem importncia clnica, pois h pior prognstico com baixa resposta ao tratamento e m evoluo associada ao tipo 1 do HCV. H um mtodo alternativo, de hibridizao com sondas especficas para cada um dos principais gentipos do HCV. Exames Indiretos Sorologia A identificao de anticorpos pela sorologia, na impossibilidade de demonstrao do agente, muitas vezes instrumento diagnstico essencial para as doenas infecto-contagiosas, a exemplo da toxoplasmose, HIV, mononucleose, rubola, leptospirose e hepatite, entre outras. Durante a resposta imune so sintetizadas imunoglobulinas de diferentes classes. A IgM a primeira a ser formada, sendo encontrada na vigncia de processos agudos. Com a evoluo da doena ocorre substituio gradativa da IgM pela IgG, esta permanecendo por longos perodos. Entretanto, as IgE e IgA sintetizadas durante fase aguda, por se manterem por perodos ainda mais curtos do que a IgM, so consideradas eficazes marcadores, ainda mais especficos de fase aguda. Devido propriedade da IgM de no atravessar a barreira placentria, exames sorolgicos com identificao de IgM em sangue total definem doena congnita. A presena da IgG pode ou no indicar doena congnita, mas para tanto deve haver persistncia da IgG aps o sexto ms de vida. A diminuio dos ttulos de IgG sugere doena materna.

O diagnstico sorolgico pode ser estabelecido por determinao quantitativa pareada de IgG (amostras coletadas com intervalos de 1-3 semanas) ou em amostra nica de fase aguda de IgM. Em algumas situaes, a persistncia de anticorpos ou antgenos indica cronificao da doena e detm valor prognstico, podendo indicar inclusive agravamento. Aps vacinao ou doenas especficas, para avaliar o grau de proteo, utiliza-se determinao dos ttulos de IgG. A sorologia tambm utilizada como teste de triagem para o rastreamento de doadores de sangue e inquritos epidemiolgicos. So vrias as tcnicas que identificam anticorpos e antgenos, como aglutinao, precipitao, imunofluorescncia, ELISA, imunocromatografia e Western blot. Os chamados testes rpidos para diagnstico de HIV, que podem ser usados para diagnsticos de doenas como a dengue e a malria, utilizam mtodos imunoenzimticos do tipo ELISA e imunocromatografia. Sua maior indicao est no diagnstico rpido do HIV, em pacientesfonte, nos casos de profissionais de sade envolvidos em acidentes de trabalho. O resultado, em cerca de 20-30 minutos, orienta o incio do tratamento profiltico com anti-retrovirais.

Coleta de Amostras
O laboratrio de microbiologia auxilia o diagnstico da infeco, oferecendo as informaes necessrias para decises mdicas, garantindo a coleta adequada de amostras, verificando condies timas de transporte e manuteno, identificando microrganismos e, por vezes, direcionando o tratamento mediante escolha apropriada do antimicrobiano ao qual o agente mais susceptvel. As amostras devem ser coletadas, evitando-se a contaminao pela introduo de microrganismos no envolvidos no processo infeccioso. Dependendo do local, deve-se minimizar a contaminao com flora indgena, que pode levar a interpretaes errneas e dificuldades na identificao do agente etiolgico. Por exemplo, a contaminao de hemocultura por estafilococo de pele ser indistinguvel da hemocultura positiva por endocardite bacteriana, tendo-se como critrio apenas o resultado da cultura. Em algumas situaes, deve-se rejeitar a amostra que propicia uma falsa interpretao. A recuperao de microrganismos nas amostras s possvel com qualidade de coleta e transporte. Muitas vezes, o crescimento bacteriano inibido por coleta inadequada. Amostras para cultura de bactrias comuns devem ser processadas em 1 a 4 horas. Microrganismos muito sensveis a temperaturas baixas devem ser processados imediatamente. Material de liquor, secreo genital, ocular e do ouvido interno no deve ser refrigerado. De maneira geral, o material deve ser transportado imediatamente, de preferncia em at 2 horas. Se o processamento for adiado, h de se manter as amostras sob condies especiais. Ao se coletar o material, deve-se verificar se apropriado para aceitao no laboratrio, com descrio de volume, aspecto, colorao e odor. Princpios Gerais de Coleta de Material Microbiolgico Evitar contaminao com flora indgena. A amostra deve ser representativa do processo infeccioso. Selecionar o stio anatmico apropriado para coleta da amostra e utilizar tcnica indicada. Na cultura de anaerbios, utilizar preferencialmente aspirado com agulha ou bipsia, semear imediatamente no meio de transporte, evitando a entrada de ar.

 A amostra no deve ser refrigerada, mas mantida temperatura ambiente. Volume adequado (material insuficiente pode resultar em falso-negativo). Identificar corretamente as amostras e encaminh-la acompanhada de pedido mdico adequado para o espcime. A amostra deve ser mantida em recipiente capaz de promover a sobrevivncia de microrganismos. Fontes de Contaminao com Microbiota Residente As principais fontes de contaminao com microrganismos da flora residente encontram-se descritas no Captulo. H que se distinguir entre colonizao e infeco, j que um mesmo microrganismo pode pertencer flora residente ou invadir e causar infeco. Regras Gerais para Obteno de Amostras para Bacteriologia Geral Abscesso Desinfeco local com SF 0,9% estril ou etanol a 70% Abscesso aberto aspirado ou swab. Abscesso fechado aspirado + meio de transporte para anaerbios. Sangue Desinfeco no stio de puno com lcool 70% Adultos colher 10-20ml. Criana colher 1-10ml de acordo com o peso. Usar bales para cultura de bactrias e meio de cultura bifsico para fungos. Indicaes (no mnimo, 3 amostras/24 horas) Sepse (2 a 3 amostras, stios diferentes, em 10min). Endocardite aguda (3 amostras, 3 stios, intervalo > 15min). Endocardite subaguda (3 amostras, 3 stios diferentes, intervalo > 15min) Cateter Desinfeco da pele que circunda o cateter retirada de 5-10cm do cateter em tubo estril e seco. Liquor Desinfeco do local de puno com tintura de iodo a 2% ou PVPI coleta de 1-2ml de LCR em trs tubos diferentes.

 citologia, citometria, fungos e bactria (no refrigerar). vrus (enviar imediatamente ou manter a 4C). Colher simultaneamente amostras de sangue para bioqumica e, se indicado, para cultura. lceras de Decbito Limpeza com salina, coleta com swab ou sistema de anaerobiose (prefere -se tecido de bipsia ou aspirado. Gengival/Periodontal Limpeza com retirada de debris, saliva e placa bacteriana. Coleta em sistema de anaerobiose. Ouvido Interno: timpanocentese para casos complicados, recorrentes ou otite mdia crnica; colher em tubo estril, swab, em meio de transporte ou sistema de anaerobiose. Externo: em meio de transporte swab. Olhos Coleta com swab para pesquisa monoclonal, PCR ou cultura. A cultura da amostra do olho no infectado serve como controle. Fezes Coprocultura coletada em meio entrico de transporte; amostra maior ou igual a 2g. Fluidos Corporais (Bile, Lquidos Pleural, Peritoneal, Pericrdico, Sinovial) Coleta assptica, processamento rpido. Uso de meio de transporte para anaerbios. Encaminhar o restante do lquido da seringa para mtodos moleculares. Secreo Geniturinria Coleta por swab ou aspirado. Se necessrio, usar meio de transporte em condies de anaerobiose. Culturas para clamdia, micoplasma, ureaplasma ou vrus necessitam coleta e transporte especiais, enquanto os testes moleculares devem ser realizados a partir de swab sem inibidores ou urina de primeiro jato. Cabelos e Unhas Recipiente limpo. Raspar contorno ativo das leses. Escarro Coleta em recipiente estril, volume > 1ml. Quando no h escarro pode -se usar nebulizao prvia com NaCl hipertnico. Validao da amostra < 10 clulas escamosas por campo e > 25 polimorfonucleados/campo. Haemophilus influenzae, S

pneumoniae, Chlamydia spp, M. pneumoniae, dentre outros, sobrevivem por curto perodo. Urina Coleta em recipiente estril maior ou igual a 1m l, aps limpeza da regio uretral com gua e sabo neutro. Amostras para Deteco de Microrganismos Especiais Os microrganismos fastidiosos, anaerbios, micobactrias, fungos e vrus exigem meios e condies de cultivo especiais. Os principais microrganismos de interesse humano que requerem mtodos e culturas especiais para lograr xito no isolamento encontram-se no Quadro 3. Amostras para Biologia Molecular As amostras para biologia molecular devem ser acondicionadas em frascos de primeiro uso, esterilizados por mtodos que no deixem resduos que possam inibir as enzimas, como a polimerase utilizada na PCR. As amostras contendo agentes com genoma DNA e destinadas deteco de segmentos de DNA no precisam ser conservadas em gelo. Por outro lado, as amostras de vrus RNA e aquelas destinadas carga viral, quando se quantifica o RNAm, independente de o genoma ser RNA ou DNA, devem ser mantidas congeladas. Na quantificao (carga) viral de HIV (vrus da imunodeficincia humana), HBV (vrus da hepatite B), CMV (citomegalovrus) e HCV (vrus da hepatite C), o sangue deve ser coletado em tubo com EDTA, do mesmo tipo usado para hemograma. O plasma deve ser separado imediatamente por centrifugao e congelado. Os fragmentos de tecidos e rgos so mais bem conservados para os testes moleculares (hibridizao e PCR in situ) quando colocados em frascos estreis sem inibidores contendo pequena quantidade de salina estril (o suficiente para cobrir o tecido) e acondicionados em gelo, para evitar putrefao. Tecidos conservados em formol podem ser submetidos a testes de biologia molecular mas, nesses casos, mostram menor sensibilidade. Critrios de Rejeio de Amostras 1. Amostras no identificadas. 2. Tempo prolongado decorrido da coleta. 3. Recipiente inadequado para coleta. 4. Condies inadequadas para transporte. 5. Amostras sem valor para estudo microbiolgico. 6. Volume insuficiente.

Hemocultura
A hemocultura o exame definitivo para diagnstico de invaso de microrganismos na corrente sangnea. Para otimizao do resultado da hemocultura, inicialmente, consideram-se a indicao clnica do exame, o volume de sangue coletado e a tcnica de assepsia. Exames solicitados para pacientes sem sinais de infeco ou mesmo coletas sistemticas (mesmo que em imunodeprimidos) devem ser avaliados com cautela, devido possibilidade de falsopositivo. A falsa bacteremia refere-se deteco de microrganismo no sangue oriundo de

contaminao, e no presena do agente na corrente sangnea. Essa contaminao pode ocorrer em qualquer etapa do processamento do material, desde a coleta. Pacientes com quadro clnico de infeco ou febre apresentam valor preditivo positivo elevado e determinam hemoculturas em geral verdadeiramente positivas. Para aumentar as chances de isolamento do microrganismo, devem-se coletar ao menos 10-20ml de sangue por frasco de hemocultura, para indivduos adultos. Amostras pequenas de sangue podem resultar em hemodiluio e baixa sensibilidade para o mtodo (concentrao pequena de bactrias por mililitro). Outro fator que determina qualidade de resultado o preparo adequado da pele para coleta. Usualmente utiliza-se, para assepsia, lcool 70% concentricamente, seguindo de lcool iodado ou PVPI, alm de venopuno com uso de luvas. Esses cuidados de coleta diminuem a possibilidade de contaminao com flora normal da pele, tanto do paciente quanto do profissional responsvel pela coleta. Recomenda-se coletar sangue para hemocultura geralmente antes de instituir antimicrobianos e preferencialmente no perodo de ascenso febril, cerca de 30 minutos antes da hipertermia. O melhor acesso a veia perifrica, j que o sangue obtido por cateter pode resultar em falsopositivo. As culturas seriadas, trs amostras em intervalos de 20 a 30 minutos, so preferenciais em casos de bacteremia contnua; culturas simultneas se justificam na vigncia de bacteremias transitrias ou intermitentes. Na realidade, em algumas situaes especiais so preestabelecidos os momentos para coleta: Endocardite aguda: 3 hemoculturas, repetir em 24h se negativas. Endocardite subaguda: 3 hemoculturas com intervalo de 1h Bacteriemia e FOI: colher 2 a 3 hemoculturas simultaneamente em locais diferentes. Os mtodos para leitura de hemoculturas tm-se aperfeioado muito nesses ltimos anos. Atualmente, utilizam-se aparelhos automatizados que melhoram a sensibilidade do exame e permitem rapidez nos resultados. Geralmente, os resultados positivos so detectados em 24 horas. Entretanto, so liberados aps 72 horas de incubao. Em algumas situaes, a incubao mais prolongada, a exemplo das infeces fngicas e micobacterioses. Algumas consideraes devem ser feitas em relao interpretao: Crescimento de Bacillus spp, Corynebacterium spp, Propionibacterium acnes ou estafilococos coagulase-negativos em geral os caracteriza como contaminantes de pele, exceto se presentes em mais de uma amostra e na vigncia de quadro clnico. Crescimento de mltiplos organismos sugere contaminao, assim como a deteco de microrganismo em hemocultura diferente daquele isolado em stio primrio. Crescimento do mesmo microrganismo em hemoculturas repetidas sugere patgeno. Isolamento de enterococo e BGN deve ser valorizado em pesquisa para endocardite. Isolamento de microrganismos saprfitos e comensais em hemocultura de imunodeficiente deve ser avaliado com ateno. Hemoculturas positivas obtidas de pacientes em uso de cateteres intravasculares podem refletir contaminao ou infeco de cateter; portanto, as amostras devem ser coletadas em pareado sangue do cateter e veia perifrica e preferencialmente analisadas por mtodos quantitativos (ver cateteres intravasculares). Por fim, o mdico assistente deve tentar estabelecer se a bacteremia ou fungemia a ser considerada contnua (por infeces do sistema cardiovascular, endocardite, uso de cateter

etc.), transitria (decorrente de manipulao de mucosas colonizadas ou translocao bacteriana) ou intermitente (abscessos).

Infeco de Cateter Vascular (ICV)

A cultura semiquantitativa (CSQ), desenvolvida por MAKI, provavelmente o mtodo microbiolgico mais utilizado para diagnstico das ICV. Esse mtodo distingue colonizao do cateter de infeco do dispositivo, atravs da quantificao do nmero de unidades formadoras de colnias (UFC). A CSQ com crescimento de 15 ou mais UFC indica de infeco e, se menor do que 15 UFC, sugere colonizao do cateter. A tcnica de MAKI determina a presena de bactrias na superfcie externa do cateter. O mtodo baseado no rolamento de segmento da ponta de cateter em placa contendo gar sangue. No entanto, a tcnica de MAKI apresenta limitaes, j que o injetor lateral do equipo a mais freqente fonte de infeco dos cateteres intravasculares, e esse segmento no avaliado pela tcnica. Outro mtodo quantitativo utilizado a sonificao do cateter. A tcnica detecta microrganismos no lmen e na superfcie externa do cateter. Apresenta sensibilidade e especificidade superiores CSQ, com valor de corte de 100UFC/ml. Os mtodos de diagnstico que dispensam a remoo do cateter so: hemocultura pareada de sangue refludo de cateter e de outro stio, alm de cultura de secreo do local de insero do cateter, estando indicados na impossibilidade de remoo do cateter. A hemocultura pareada considera sepse associada ao cateter quando a densidade bacteriana, expressa em UFC/ml obtida por sangue refludo, 5 a 10 vezes superior obtida atravs de puno venosa de outro stio. Todavia, resultados > 1.000UFC/ml obtidos de sangue refludo de cateter de longa permanncia so indicativos de sepse associada ao uso do cateter. A cultura de secreo oriunda do local de insero do cateter, quando realizada em pacientes selecionados (com suspeita clnica de ICV), apresenta at 100% de valor preditivo positivo. Esse mtodo parece ser til para diagnstico de infeco em cateter de longa permanncia. Portanto, a escolha do mtodo propedutico adequado para o diagnstico de IAC tambm depende do cateter utilizado. OQuadro 4 mostra a sensibilidade dos mtodos de acordo com o tipo de cateter.

Urocultura
Bacteriria a presena de bactria na urina. Habitualmente a urina presente na bexiga estril e, durante a passagem pelo meato uretral, por vezes ocorre sua contaminao com a flora microbiana local. Assim, Kass, em 1957, avaliando culturas quantitativas de urina de diferentes amostras 5 populacionais, observou que o crescimento de 10 UFC/ml de bactrias na urina se relacionava com infeco urinria em 95% dos pacientes com pielonefrite e em somente 5% dos indivduos assintomticos. Desde ento, bacteriria significativa definida por urocultura quantitativa com isolamento de 100.000 colnias de bactrias gram-negativas por mililitro de urina. Entretanto, concentraes mais baixas de bactrias na urina so consideradas critrio diagnstico, desde que acompanhadas de sintomatologia (disria, urgncia miccional, freqncia miccional, dor suprapbica, febre etc.). Assim, para mulheres sintomticas 2 2 (>10 UFC/ml para coliformes e >10 UFC/ml para no-coliformes), homens sintomticos 3 2 (>10 UFC/ml) e para pacientes cateterizados (>10 UFC/ml).

Duas uroculturas quantitativas com 100 UFC/ml urina para o mesmo microrganismo, piria ou presena de microrganismo no Gram de gota de urina no-centrifugada, associadas a queixas urinrias, so indicativas de ITU. A presena de trs ou mais microrganismos na cultura de urina sugere contaminao, da mesma maneira que o encontro de clulas epiteliais pavimentosas, devendo ser avaliados com cautela.

Amostras do Trato Respiratrio

Escarro Durante a coleta de secreo respiratria, invariavelmente, ocorre contaminao com secreo de vias reas superiores, especialmente saliva. Portanto, o escarro um material que deve ser avaliado com restries. Para caracterizar a aceitabilidade da amostra, considera-se a proporo de clulas epiteliais e leuccitos. Atravs da colorao de Gram (anlise de 10 campos em aumento de 10 vezes), seleciona-se escarro cuja contagem de neutrfilos seja > 25 clulas por campo e o nmero de clulas epiteliais < 10 clulas por campo. Os escarros no qualificados no devem ser processados, devido possvel contaminao com material de orofaringe. A exceo a essa regra o escarro de imunodeprimidos ou para pesquisa de micobactrias, vrus e fungos. Escarro Induzido Pacientes incapazes de produzir escarro geralmente coletam material aps induo com aerossol salino. O escarro induzido extremamente til para isolamento de micobactrias e fungos, principalmente P. carinii. Em geral, secrees obtidas por induo do escarro so representativas dos espaos alveolares e adequadas para cultura. A obteno desse material pode evitar o uso de tcnicas mais invasivas, como a broncoscopia. Secreo Traqueal e Aspirado Traqueal Em pacientes entubados, a secreo traqueal pode ser rapidamente obtida, entretanto, esse material pouco especfico e geralmente documenta colonizao endotraqueal. O aspirado traqueal pode ser coletado por puno. A realizao de culturas quantitativas com o objetivo de 5-6 diferenciar colonizao de infeco estabelece valor de corte de 10 UFC/ml. Lavado e Escovado Broncoalveolar A broncoscopia foi desenvolvida na dcada de 1930 e reformulada aps o advento dos fibroscpios, tornando-se o mtodo de escolha para obteno de material de vias areas inferiores, estando indicada para deteco do M. tuberculosis sem escarro, P. carinii, microrganismos fastidiosos e intracelulares, coleta de material para cultura quantitativa visando a germes banais e diagnstico de doenas que necessitam de estudo histolgico ou citopatolgico. Das tcnicas endoscpicas, o lavado e o escovado so as mais utilizadas. Geralmente, o lavado obtm maior volume de amostra, o que aumenta a sensibilidade do mtodo. Durante o procedimento coletado volume varavel de 100 a 300ml de salina, obtido de cinco amostras de 20ml, utilizando-se vcuo de 50-100cm de H2O. A estimativa que cerca de 1.000.000 de alvolos sejam representados por amostra total. O volume da amostra permite a realizao de vrios procedimentos alm da cultura, como identificao de organismos especficos, percentual de macrfagos e leuccitos e presena de

fibras de elastina sugestiva de necrose pulmonar. Estabeleceram-se valores quantitativos > 3 4 2 3 10 -10 UFC/ml no BAL e 10 -10 UFC/ml no escovado seriam relevantes para processo pulmonar infeccioso agudo. A sensibilidade e a especificidade das tcnicas lavado e escovado so, respectivamente, de 80-100% e 75%-100% e de 65%-100% e 60%-100%. Liquor O lquido cefalorraquidiano circula nas cavidades ventriculares e no espao subaracnideo do crebro e medula espinhal. Em adultos, constitui volume de 100 a 160ml, estril, de baixa celularidade (usualmente linfcitos), cujo teor de glicose varia em torno de dois teros do valor da glicemia do indivduo, e o teor de protenas habitualmente inferior a 20mg%. Citometria normal de liquor: linfcitos, 95%; moncitos, 3% a 5%; e neutrfilos, 0 a 2%. Eventualmente, bactrias, vrus ou fungos atravessam a barreira enceflica, atingindo o espao subaracnideo e alcanando o liquor. Esses agentes, aps acometerem o liquor, invadem e se multiplicam nas meninges, ocasionando inflamao local, ou seja, meningite. A migrao do agente se faz por via hematognica (por germes do trato respiratrio), gastrointestinal ou subcutneo, via nervosa perifrica ou por contigidade. Em geral, a inflamao das meninges mais comum na vigncia de defeitos congnitos, ps-trauma ou cirurgia. Ressalve-se que, em indivduos portadores sadios, bactrias oriundas de nasofaringe podem levar ao desenvolvimento de quadro menngeo infeccioso decorrente da invaso do SNC. Devido gravidade do quadro e rpida evoluo das meningites, sempre desejvel a identificao precoce do agente e, se no for possvel, deve-se instituir teraputica emprica imediata. A amostra do liquor demanda processamento imediato e inclui: dosagem de protenas, citometria e citologia aps centrifugao, glicorraquia, coloraes especiais, cultura e deteco de agentes atravs de mtodos imunolgicos e moleculares. A necessidade de urgncia no processamento do material se deve caracterstica de microrganismos como a N. meningitidis, que se torna invivel quando o liquor mantido temperatura ambiente por mais de 2 horas ou sob refrigerao. Para realizao do Gram, rotina e cultura para germes banais, so necessrios 1 a 2ml de liquor; entretanto, para cultura de micobactrias e fungos, a amostra deve ser de 3 a 4ml. Na amostra so habitualmente realizadas a pesquisa de Criptococcus (tinta nanquim), pesquisa de antgenos e cultura para bactrias comuns, micobactrias e fungos. Diante de meningoencefalites e encefalites virais, solicita-se a pesquisa monoclonal ou a PCR para cada vrus suspeito.

Outros Lquidos Orgnicos

Fluidos orgnicos habitualmente estreis so submetidos tcnica de concentrao (centrifugao ou filtrao), visando recuperao de microrganismos que, muitas vezes, esto em nmero reduzido. Para melhorar a sensibilidade das culturas, utilizam-se meios de enriquecimento, inclusive com o uso de frasco de hemocultura para leitura automatizada. A citometria, a citologia e os mtodos diretos e de colorao devem ser procedimentos obrigatrios.

Coprocultura
Diarrias agudas podem ser causadas por uma diversidade de agentes bacterianos, virais, fngicos e parasitas. As fezes devem ser coletadas e transportadas ao laboratrio com rapidez, para manter-se a viabilidade do agente. Geralmente colhida uma amostra diria, por 3 dias consecutivos. So realizados inicialmente exame a fresco, entre lmina e lamnula, visando ao encontro e descrio de protozorios em forma cstica ou flagelada, alm de esfregao fecal corado com a identificao de polimorfonucleares neutrfilos ou eosinfilos. A presena de leuccitos no esfregao fecal sugere infeco invasiva pelo Campylobacter spp, Salmonella spp e E. coli invasiva. Meios de enriquecimento so utilizados com o objetivo de recuperar os microrganismos quando estes esto em nmero reduzido na amostra. Entretanto, como os agentes mais comumente relacionados com diarria apresentam necessidades de cultivo diferentes, usam-se tambm meios seletivos diferentes. Assim, a amostra freqentemente semeada nos meios de MacConkey, gar seletivo para Campylobacter, sorbitol gar, tiossulfato bile gar, entre outros. Mtodos imunolgicos so utilizados para identificao de espcies especialmente toxinas produzidas por E.coli toxignica e Clostridium difficile. Em material de pacientes imunocomprometidos, realiza-se pesquisa de Cryptosporidium e Isospora bellicom colorao especial de Kinyoun ou Ziehl-Neelsen modificada.

Secrees Urogenitais e Doenas Sexualmente Transmissveis

No trato genital reside flora indgena complexa, que inclui estafilococos coagulase-negativos, lactobacilos, estreptococos, bactrias anaerbias e leveduras, entre outros. Em situaes especficas, devido a um desequilbrio de flora, ocorre supercrescimento de um de seus componentes com acometimento da mucosa genital. Outras vezes, a aquisio de microrganismo responsvel por doenas sexualmente transmissveis ocasiona leses genitais e/ou corrimento purulento. Portanto, o requisitante do exame deve direcionar a investigao diagnstica, informando o laboratrio sobre a sua impresso clnica a qual direcionar os meios de cultura ou outra tcnica laboratorial para identificao do agente. Nas vaginites, o esfregao de secreo vaginal apresenta leuccitos, sendo identificados geralmente Trichomonas vaginalis, Candida spp ou bactrias. O T. vaginalis identificado em exame a fresco devido motilidade (protozorio flagelado). Geralmente, o encontro de leveduras e pseudo-hifas em esfregao vaginal sugestivo de candidase em mulheres sintomticas, no sendo necessrio cultivo. Em vaginoses, os agentes causais so usualmente Gardnerella spp, Mobiluncus spp e M. hominis, por vezes de difcil identificao em esfregao comum. A presena de clue cells ou o encontro de bacilos gram-negativos delicados, bacilos curvos gram-lbeis e bactrias fusiformes associadas diminuio ou ausncia de flora indgena (lactobacilos), geralmente sugere vaginose, principalmente na vigncia de corrimento aquoso, de odor caracterstico, pH > 4,5. Infeces causadas por N. gonorrhoeae e C. trachomatis so freqentemente de difcil distino, e a co-infeco relativamente comum; assim, a investigao laboratorial deve incluir mtodos que possam detectar ambos os microrganismos.

C. trachomatis Citologia: material obtido por swab, esptula ou cureta com retira da de epitlio colunar. A observao da amostra submetida a mtodo de identificao com anticorpo monoclonal fluorescente (85% de sensibilidade e 98% de especificidade, se comparada cultura) sugere o diagnstico. Isolamento em cultura de clulas: o diagnstico sugerido pela observao de incluses citoplasmticas no cultivo celular e identificao monoclonal (padro ouro). Sorologia: por reao de fixao de complemento ou ELISA; todavia, difcil valorizar exame sorolgico para diagnstico de DST em populao sexualmente ativa com infeco pregressa ou repetida. PCR: apresenta sensibilidade e especificidade semelhantes s de cultura de clula, porm seu resultado superior, devido morte da bactria durante o transporte. o exame preferido para esse diagnstico. N. gonorrhoeae Microrganismo exigente, necessita de meios especiais para transporte e cultura, alm dos testes de susceptibilidade aps isolamento. Deteco de antgeno: mtodo imunoenzimtico e sondas de DNA (sensibilidade de 93% e especificidade de 99%). Cultura: a amostra deve ser transportada em meio especfico e semeada em Thayer Martin chocolate com antibiticos que selecionam a Neisseria spp. Mtodos moleculares podem ser utilizados, porm no so necessrios, nem apresentam custo-benefcio semelhante ao da Chlamydia trachomatis.

Pele e Mucosas
Geralmente, as coletas so realizadas por swab e objetivam o isolamento de microrganismos colonizantes potencialmente patognicos em pele ntegra ou de patgenos em pele lesada.

Abscessos
Sempre que possvel, os microrganismos envolvidos na formao de abscessos devem ser identificados, e o perfil de resistncia deve ser estabelecido. importante realizar a cultura para anaerbios ou indicar teraputica emprica, especialmente em abscessos intraabdominais. A visualizao de bactrias no Gram que no cresceram em cultura convencional, particularmente na ausncia de antibioticoterapia, sugere anaerbios.

Micobactrias
As micobactrias so uma forma de transio entre eubactrias e actinomicetos: bacilos noformadores de esporos, sem flagelos, no-produtores de toxina, espcies aerbicas estritas e intracelulares facultativas. As espcies de importncia mdica so o M. tuberculosis, M. bovis, M. leprae e as consideradas atpicas, como o complexo M. avium-intracellulare (MAC). Esto relacionadas infeco, principalmente, em hospedeiro comprometido pela AIDS, transplante ou drogas imunossupressoras.

Em geral, essas bactrias podem ser encontradas no meio ambiente. Para identific-las como patgeno utilizam-se provas bioqumicas, avaliaes de estrutura antignica, cultivo e prova de patogenicidade em animal. O laboratrio de microbiologia atua na deteco da micobactria em exame direto, no isolamento em meio de cultura, identificao da espcie isolada, teste de susceptibilidade a antimicrobianos e controle de resposta ao tratamento. A coleta de amostras clnicas depende do material: Escarro: coleta preferencialmente em jejum, se possvel aps nebulizao e com esforo de tosse profundo. O frasco para coleta deve ser de boca larga, com tampa de rosca. A amostra pode ser conservada sob refrigerao, mantendo viabilidade para cultura e baciloscopia por at 7 dias (Ministrio da Sade, 1994). Lavado gstrico: indicado para pacientes no-cooperativos ou crianas pequenas. Colhemse no mnimo duas amostras em dias consecutivos. Ocorre contaminao microbiana como no escarro. Deve ser mantida em refrigerao e processada nas primeiras 24 horas. Urina: colher jato mdio da primeira urina da manh (trs a seis amostras em dias consecutivos) ou urina de 24 horas. A pesquisa direta do bacilo tem baixa sensibilidade, enquanto a cultura, embora melhor, tambm pouco sensvel. A PCR, feita no sedimento aps utilizado um mtodo de concentrao, mostra-se promissora. Liquor: apresenta baixa concentrao bacilar, como na urina e outros lquidos corpreos. Da mesma forma, a PCR, adequadamente aplicada, pode identificar o agente. Pus: colher por aspirao, quando em cavidade fechada, ou por swab. Plantio imediato em meio de Lowenstein-Jensen. Tecido ou bipsia: homogeneizar e inocular material em meio seletivo ou aplicar um mtodo molecular. Sangue: indicado nos casos de bacteriemia, particularmente em pacientes com AIDS. A amostra pode ser processada para cultura ou PCR. Algumas amostras permitem processamento prvio, infligindo supresso seletiva, eliminando outras bactrias, para favorecer crescimento das micobactrias. A baciloscopia lcool-cida (Ziehl-Neelsen, auramina) possvel pela propriedade das micobactrias em apresentarem componente lipdico em parede, sendo geralmente o nmero de micobactrias diretamente proporcional intensidade da infeco. O cultivo realizado por mtodo convencional, utilizando-se meios com base de ovo (Lowestein-Jensen) ou gar (Middlebrook). O inconveniente a lentido no crescimento das colnias, usualmente observado com mais de 3 semanas, exceto naqueles de crescimento rpido. O mtodo automatizado Mb-bact ou Bactec avalia crescimento atravs do cultivo radiomtrico utilizando C14 marcado. Este liberado durante o metabolismo do cido palmtico, essencial s micobactrias. Para a identificao das espcies avaliam-se as caractersticas do crescimento, fotorreatividade, acmulo de niacina, converso do nitrato e catalase, entre outros. Entretanto, a tecnologia molecular permite identificar rapidamente as colnias por hibridizao.

O teste de susceptibilidade aos tuberculostticos tem sido imprescindvel nos casos iniciais de contato resistente, persistncia de bacilos, recada ou recidiva aps negatividade de infeco por micobactrias atpicas.

Infeces Fngicas
Os avanos da tecnologia mdica nas ltimas dcadas permitiram uma sobrevida maior dos portadores de doenas degenerativas, neoplsicas, de pacientes cirrgicos e crianas prematuras. Assim, aumentou o risco para infeces fngicas. Esses microrganismos, antes considerados contaminantes ou colonizantes, passaram a ter caractersticas oportunistas, evoluindo como infeces de difcil diagnstico e refratrias teraputica. O diagnstico laboratorial das infeces fngicas depende da combinao dos dados clnicos e testes laboratoriais. As infeces fngicas superficiais em geral produzem leses caractersticas que sugerem o diagnstico, mas no infreqente encontrar leses atpicas modificadas por teraputica prvia ou imunocomprometimento do hospedeiro. Em muitas situaes em que a infeco fngica levantada como hiptese diagnstica, a apresentao clnica no mostra caractersticas peculiares, podendo ser causada por diversos fungos. essencial que o clnico encaminhe ao laboratrio espcime adequado. Entretanto, as informaes clnicas e epidemiolgicas podem direcionar os mtodos laboratoriais, acelerando o resultado. O dilogo entre o laboratrio e o clnico deve ser contnuo, e a troca de informaes pode contribuir para afastar algumas e gerar novas hipteses. Resultados negativos, ainda que parciais, devem ser informados ao clnico com a mesma agilidade que se comunicam os positivos. Por outro lado, novos dados clnicos e epidemiolgicos devem chegar ao laboratrio. Os espcimes biolgicos devem ser mantidos em condies de assepsia, para reduzir a contaminao com fungos da microbiota residente. As amostras devem ser acondicionadas em frascos estreis e, dependendo do grau de contaminao bacteriana, com antibiticos. Vrios mtodos diretos e de colorao so utilizados, sendo os mais empregados: a fresco, soluo fisiolgica, KOH, tinta-da-China ou nigrosina, lactofenol, calcoflor, Gram e Giemsa. O exame direto pode permitir identificao do agente e orientar o meio de cultura a ser utilizado. O exame histopatolgico relevante para confirmar invaso de tecidos, principalmente quando demonstram fragmentos de hifas. A colorao de hematoxilina-eosina no adequada para visualizao de fungos, sendo necessria a utilizao de Gomori (prata) ou PAS. Para cultivo convencional processa-se a amostra por centrifugao com tratamento mucoltico ou macerao. O cultivo exige temperatura de 25-30C, utilizando gar Sabouraud + cloranfenicol (ASD) ou infuso crebro-corao (BHI). A identificao de culturas de fungos leva em considerao os aspectos macroscpicos da colnia (tipo, textura, topografia, cor, dimorfismo) e os aspectos microscpicos e bioqumicos. As culturas automatizadas, da mesma forma que para os outros microrganismos, agilizam o resultado positivo. Provas moleculares, como a PCR e hibridizao com sonda marcada, podem ser utilizadas na identificao, a partir da amostra ou do isolado em cultura. O teste de sensibilidade a antifngicos pode ser realizado pelo mtodo da diluio em microplaca. O teste deve ser realizado por droga, e o resultado a MIC. Para a anfotericina B, a maioria das cepas dos principais patgenos humanos inibida nas concentraes entre 0,05 e 1,0 mg/ ml (administrao parenteral de 1mg/kg de peso corporal produz pico srico de 1 a 2mg/ml). Outros antifngicos de uso na clnica, que podem ser testados, so o fluconazol, itraconazol, cetoconazol e flucitosina. Consideraes Candidria: definido como o crescimento de Candida spp em culturas de urina coletadas em duas ocasies separadas por 24 horas. necessrio identificar os indivduos com risco de

candidase invasiva, o que definir o tratamento. Deve-se sempre tentar identificar a espcie, j que algumas espcies no-albicans so naturalmente resistentes anfotericina B ou ao fluconazol. Fungemias: em geral, as fungemias so causadas por leveduras, particularmente do gnero Candida. As infeces so geralmente adquiridas do reservatrio gastrointestinal, tendo sido demonstrada a possibilidade de translocao. O uso de cateteres intravasculares, sondas urinrias e antibiticos de largo espectro, desequilibrando a microbiota indgena, pode contribuir para disseminao hematognica. Espcies de cndida foram detectadas em at 30% dos pacientes com candidose invasiva; entretanto, a sensibilidade tambm definida pelo mtodo escolhido. Os sistemas bifsico, de lise-centrifugao e automatizado com resina demonstraram sensibilidade de 61%-91%, com identificao em 1,8 a 5 dias. A identificao de leveduras em dois ou mais stios esteve relacionada doena invasiva em 60% dos casos (Kibbler, 1996)

Infeces Virais
O diagnstico viral representa o "estado da arte" do estudo microbiolgico, impulsionado pelas tcnicas moleculares e o desenvolvimento de drogas antivirais especficas. A pesquisa de cidos nuclicos pela PCR (sensibilidade prxima de 100%), seguida pela deteco do produto amplificado por hibridizao (especificidade de 100%) com utilizao de controle interno de amplificao para validar os resultados negativos, pode detectar, quantificar, tipificar e subtipificar vrus em amostras de sangue, rgo ou tecido em poucas horas. A genotipagem, para estudo dos genes de resistncia incorporados ao genoma viral, representa outro grande impulso, podendo sugerir o uso de drogas mais indicadas para cada caso. A sorologia para vrus, amplamente empregada devido facilidade de se obter soro, pode fortalecer o diagnstico clnico, especialmente nos casos em que se tem IgM positiva ou IgG em elevao na sorologia pareada com intervalo de 1 a 2 semanas, porm no distingue os subtipos virais. O resultado positivo pode refletir infeces em outros stios distintos dos locais da leso, como infeco herptica na mucosa oral e encefalite por outro vrus. O diagnstico de certeza do tipo especfico de infeco viral somente poder ser feito pela deteco do vrus ou de seu genoma no stio da leso, por exemplo, o sistema nervoso central nos casos de encefalites, e das leses teciduais indicativas de doena em atividade. Os mtodos disponveis para deteco viral so: Isolamento do vrus em cultura de clulas e tipagem monoclonal. Pesquisa direta com emprego de anticorpos monoclonais. Tcnicas de biologia molecular, como a PCR e a hibridizao. A deteco do DNA viral atravs da PCR ou outro mtodo molecular consiste em mtodo eficaz para identificao precoce do vrus e determinao da carga viral. Os exames do liquor, dos lquidos asctico e pericrdico, do lavado broncoalveolar, de bipsias e do sangue tm extrema importncia, no apenas no sentido de excluir outras etiologias (bacteriana, fngica ou tuberculosa), mas especialmente por possibilitar o diagnstico viral e, com isso, o tratamento de vrus para os quais j se dispe de teraputica especfica. A pesquisa de vrus utilizando-se anticorpos monoclonais apresenta alta especificidade, podendo diferenciar com preciso os subtipos virais, como o HSV-1 do HSV-2, e sensibilidade proporcional ao nmero de clulas nucleadas examinadas o que, nesse caso, depende da celularidade da amostra e do volume examinado. Em geral, amostras com mais de 100 3 clulas/mm e volumes acima de 1ml mostram resultados concordantes com a PCR. A confiabilidade do mtodo depende ainda da tcnica empregada, dos equipamentos disponveis e, sobretudo, da experincia do laboratorista.

Assim, considerando a importncia do resultado para agentes para os quais se dispe de teraputica especfica, a exemplo do HSV, EBV e CMV, e quando a amostra apresenta baixa celularidade, recomenda-se a PCR. No diagnstico dos vrus para os quais no se dispe de teraputica especfica, como os enterovrus, e para amostras com grande nmero de clulas nucleadas, a pesquisa monoclonal tem melhor custo-benefcio. sempre oportuno lembrar que, no pedido mdico, devem constar os nomes dos vrus a serem pesquisados. Um exemplo de pedido mdico para diagnstico dos vrus herpes simples, da rubola e do sarampo e grupo enterovrus, em amostra de liquor, seria: Solicito: 1. PCR para HSV-1 e HSV-2 2. Pesquisa monoclonal de Coxsackievirus A, Coxsackievirus B, Echovirus, outros enterovrus, vrus da rubola e do sarampo. 3. Citologia, citometria e rotina." Para lquidos orgnicos devem ser sempre solicitadas citologia, citometria, cultura com antibiograma e outros exames de rotina. A citologia e a citometria tm importncia na indicao do mtodo de deteco, j que amostras de baixa celularidade devem ser processadas por mtodo molecular. A pesquisa monoclonal, embora de alta especificidade, tem sua sensibilidade reduzida quando o nmero de clulas nucleadas encontra-se abaixo de 3 100/mm de liquor. A PCR suplanta essa deficincia. A sorologia tem utilidade no diagnstico presuntivo de doenas virais que cursam com viremia e quando a resposta humoral leva cura ou cronificao. Na fase aguda, nos primeiros 3 a 5 dias, os testes sorolgicos que detectam anticorpos so em geral negativos. Na primoinfeco, a IgM positiva em torno do quinto ao dcimo dia. A interpretao dos resultados da sorologia segue dois pontos principais. A presena de IgM especfica, como na dengue, na hepatite B e na rubola, indica fase aguda da doena. A ocorrncia de aumento dos ttulos de IgG (padro ascendente com aumento de mais de dois ttulos na imunofluorescncia) em duas amostras coletadas com intervalos de 1 a 2 semanas (o que se intitula sorologia pareada) sugere doena em progresso. A sorologia para vrus no distingue os subtipos virais. O resultado positivo pode refletir infeces concomitantes ou passadas em outros stios distintos do acometido pela infeco atual. O Fluxograma 1 resume os possveis caminhos para o diagnstico das principais doenas virais que usualmente no evoluem para cronificao de acordo com a fase de doena no momento do diagnstico, considerando-se infeco primria ou secundria. O Fluxograma 2 considera as viroses que evoluem para cronificao ou podem alternar-se entre latncia e atividade em funo de condies imunes do hospedeiro. As infeces por vrus da famlia Hespesviridae, hepatites virais e HIV encontram-se em captulo parte.

Abordagem do Paciente com Febre sem Foco Definido

Na abordagem do paciente com febre sem foco clinicamente suspeito, devem ser considerados o perfil do paciente e a durao do processo febril. A durao da febre permite separar os grupos: febre de incio recente (<72h), febre subaguda e febre de origem obscura (2-3 semanas sem foco definido). Quanto ao perfil do paciente, observam-se as comorbidades, como idade avanada, diabetes e insuficincias renal, cardaca e heptica; a histria de internao em CTI; HIV-positivo; neutropnico e transplantado. Convm lembrar as causas no-infecciosas de febre, como o uso de drogas, neoplasias, doenas do colgeno, doena de Crohn, mixoma, trombose venosa profunda, tromboembolismo pulmonar, tireoidite e insuficincia supra-renal.

Febre em Adulto na UTI Os pacientes internados em CTI so complexos com mltiplos stios de infeco (via de acesso venoso, tubo endotraqueal, cateter vesical, fio de marca-passo temporrio etc.). A propedutica microbiolgica e de imagem para pacientes de cuidados intensivos deve ser completa e incluir rotineiramente: hemocultura, cultura de secreo respiratria, urocultura, cultura de feridas, como escaras, stios de insero de cateter e ponta de cateter. Nesse caso, a dificuldade distinguir colonizao de infeco em pacientes instveis com possibilidade de evoluir para o bito. Em pacientes que estejam recebendo antibiticos de amplo espectro, imunossupressores ou que tenham sido submetidos a cirurgia abdominal, o tratamento com antifngico, mesmo que emprico, deve ser considerado. HIV-Positivo As infeces bacterianas adquiridas na comunidade podem ocorrer com qualquer nvel de CD4. Usualmente, os indivduos HIV-positivos com nvel de CD4 acima de 200-300 3 clulas/mm apresentam um perfil de infeces prximo ao da populao geral. Observam-se, ainda, nesse grupo, infeco por M. tuberculosis, cndida e recrusdescncia de VZV. Com a reduo da contagem de CD4, aumenta a freqncia de infeces oportunistas. As infeces oportunistas mais comumente observadas em pacientes portadores do HIV com 3 CD4 < 200 clulas/mm so fngicas ou por protozorios, como na reativao da toxoplasmose. Entre as infeces fngicas, destacam-se as infeces pulmonares por Pneumocystis carinii, Cryptococcus neoformans,Histoplasma capsulatum e Coccidioides immitis. Com o progredir da AIDS, quando o nmero de linfcitos CD4 cai abaixo de 50 clulas/ 3 mm observam-se a citomegalovirose disseminada e infeces por micobactrias atpicas, especialmente do complexo M. avium-intracellulare. O diagnstico desses agentes pode ser realizado com as tcnicas j descritas as quais, muitas vezes, no fazem parte da rotina microbiolgica, carecendo de pedido mdico apropriado, como a pesquisa monoclonal de P. carinii e a antigenemia e PCR para CMV. Neutropnico Define-se neutropnico aquele paciente que apresenta contagem de granulcitos < 500 3 3 clulas/mm ou < 1.000 clulas/mm com tendncia ao declnio em funo de quimioterapia. Sabe-se que o risco de bacteremia inversamente proporcional ao nmero de granulcitos. Assim, a freqncia de bacteremia ser maior quando o nmero de polimorfonucleares 3 neutrfilos for inferior a 100 clulas/mm . Da mesma maneira, quanto maior a durao da neutropenia, maior ser o risco de infeco. No neutropnico febril, nem sempre possvel determinar o stio de infeco, pois a localizao do foco depende da manifestao clnica da resposta inflamatria, comprometida nesses pacientes. Nesse contexto, preconiza-se a instituio precoce de antibioticoterapia emprica, capaz de reduzir a morbimortalidade relacionada infeco. Geralmente, utilizam-se antibiticos visando cobertura de bastonetes gram-negativos, j que estes esto associados a sepse precoce. Entretanto, devido a essa conduta, na ltima dcada, as infeces por Pseudomonas spp tornaram-se menos freqentes do que aquelas causadas por estafilococos coagulasenegativos e outros gram-positivos. Comumente so isoladas bactrias com perfil de multirresistncia aos antibiticos.

A investigao laboratorial inicial inclui hemocultura e culturas de todos os stios provveis e potenciais, mesmo quando a amostra apresentar baixa celularidade nos exames diretos e de colorao. Transplantados No transplante de rgos slidos (rins, fgado, corao e pulmes) e de medula ssea, tem sido recomendado o entendimento do episdio febril de acordo com perodos do pstransplante. A febre no perodo compreendido entre o ps-operatrio imediato e o final do primeiro ms se relaciona a complicaes do ato cirrgico, como reabsoro de sangue ou debris e infeco do stio cirrgico, alm da infeco veiculada ao enxerto. Ainda nessa fase sero encontradas as infeces nosocomiais, destacando-se a pneumonia bacteriana, a infeco do trato urinrio, abscessos, infeces de cateter, entre outras. Infeces fngicas por Candida spp ou recidiva de hepatites virais pelo HBV ou HCV tambm ocorrem. Aps o primeiro ms at o sexto ms do transplante, ocorre aumento da freqncia de infeces oportunistas, como reativao de infeco por vrus do grupo herpes (CMV, EBV, HSV, VZV), adenovrus, rinovrus, Nocardia spp, Listeria spp, Mycobacterium spp, Pneumocystis carinii, Aspergillus spp,Leishmania spp, Toxoplasma gondii e Strongyloides stercoralis. Na terceira fase ps-transplante, a partir do sexto ms, observam-se infeces adquiridas na comunidade, alm de infeces crnicas do tipo HPV, VJC, criptococose e coccidioidomicose. Citomegalovirose A infeco pelo CMV encontra-se entre as mais freqentes infeces virais em pacientes imunocomprometidos pela AIDS ou aps transplantes. Surge, freqentemente, como sndrome tipo gripal caracterizada por febre, mal-estar, artralgias, e comumente acomete a mucosa esofagogastrointestinal, fgado, pulmes e retina. Os principais fatores de risco para a doena pelo CMV so: receptor soronegativo de doador soropositivo para CMV, grau de imunossupresso, ocorrncia de retransplante e politransfuses. Em nosso meio, cerca de 98% da populao apresenta sorologia positiva para CMV, sugerindo que a maioria dos casos de citomegalovirose ocorra por reativao. O advento de novas tcnicas diagnsticas, impulsionadas pelos anticorpos monoclonais e pela biologia molecular, possibilitou o reconhecimento da infeco e seu tratamento precoce. A antigenemia para CMV, atravs da deteco do antgeno pp65 (fosfoprotena de 65Kda) por anticorpos monoclonais fluorescentes, tem valor no diagnstico pr-sintomtico da infeco viral, podendo preceder a manifestao clnica da doena em cerca de 1 semana. Outra vantagem do teste permitir o acompanhamento horizontal do paciente (monitorizao da antigenemia). Assim, nveis ascendentes de pp65 seriam indicativos de terapia preventiva. A PCR tambm tem sido utilizada para o diagnstico do CMV, tanto srico quanto em fragmentos de bipsia. A limitao da tcnica advm da possibilidade de detectar latncia viral. Como alternativa, tem-se o PCR quantitativo, para avaliao seriada da carga viral. O achado de corpsculos de incluso na histologia determina se h acometimento orgnico; entretanto, esse achado pode ser espordico e de natureza focal. A sorologia para deteco de IgG e IgM til na primoinfeco e, principalmente, na identificao de infeco congnita.

Consideraes Finais
A equipe mdica tem mostrado expressivo crescimento com a chegada de novos especialistas, incorporando novas e arrojadas tecnologias de promoo e recuperao da sade. Fascinante tem sido o diagnstico etiolgico em tempo recorde, e com alta confiabilidade, de doenas at ento no detectveis ou de difcil diagnstico, propiciado pelo conhecimento dos genomas e disponibilizao das tcnicas monoclonais e moleculares de diagnstico. Os especialistas em diagnstico de doenas infecciosas aumentam a cada dia. Assim, bacteriologistas, virologistas, micologistas, parasitologistas, micobacteriologistas, patologistas, imunologistas, geneticistas e bilogos moleculares precisam integrar-se para no fragmentarem o paciente e entenderem o limite, s vezes indefinido, entre a gentica e a infeco. A integrao desses especialistas em diagnstico com os demais profissionais envolvidos com o tratamento do paciente, especialmente o mdico responsvel, aumenta a acurcia do diagnstico das doenas infecciosas, quando permitem ao laboratrio planejar os testes que melhor atendam aquele paciente no particular momento evolutivo de sua doena. A disponibilidade de tcnicas moleculares, que vo alm da j bem conhecida PCR, cresce a cada dia. O seqenciamento gnico automatizado e o advento dos biochips faro nova revoluo no diagnstico, fornecendo dados at ento inatingveis na prtica laboratorial, evidentemente esbarrando no custo elevado inicial. Traro como vantagem adicional a to esperada queda nos preos da PCR. Por outro lado, nenhum teste molecular substituir os mtodos convencionais e o raciocnio clnico. Saber escolher entre toda essa tecnologia para traar o melhor caminho de se chegar ao diagnstico de cada paciente traduz a competncia mdica e a qualidade das anlises. Nosso desafio consiste em contribuir com a formao acadmica e profissional, divulgando conhecimento e experincia acumulados, enquanto conquista a maior integrao clinicolaboratorial.

CAPTULO 04

INFECES NO PACIENTE IMUNOCOMPROMETIDO Introduo

As doenas infecciosas ocorrem com grande freqncia ou gravidade em pessoas com deficincia de suas defesas e representam a maior fonte de morbidade. Durante a vida, as defesas corpreas se desenvolvem, amadurecem e declinam. Durante a gestao, se as barreiras aos agentes infecciosos so vencidas, as conseqncias para o feto dependem da intensidade da maturao do sistema imunolgico e de outros mecanismos de defesa. So causas importantes de infeces congnitas aquelas relacionadas aos citomegalovrus, vrus da rubola,Toxoplasma gondii e Treponema pallidum. No perodo perinatal e em recm-nascidos, entretanto, passam a ser de importncia as infeces pelos herpesvrus simples, Listeria monocytogenes, estreptococos do grupo B e Escherichia coli. Nos primeiros meses que sucedem ao nascimento, a produo e funo do complemento, a funo do fagcito e a imunidade mediada pelas clulas maturam rapidamente. O risco de muitas doenas infecciosas diminui intensamente. A produo de anticorpos torna-se de grande relevncia. A transferncia passiva de IgG da me para o feto oferece alguma proteo, que diminui, a cada ms de vida, para cerca de metade de sua proteo no ms anterior. O lactente torna-se progressivamente mais susceptvel s infeces pelas bactrias encapsuladas, como Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae e Neisseria meningitidis, susceptibilidade que se torna mais intensa ao redor de seus 6 meses de vida e

gradualmente diminui ao chegar aos 3 anos de vida, quando h aumento da produo de linfcitos B e de clulas plasmticas, com aumento da produo de anticorpos. Aps a sexta dcada de vida, as defesas corpreas declinam lentamente. H simultaneamente aumento das infeces pelos vrus herpes e varicela-zoster, pelo Streptococcus pneumoniae, Listeria monocytogenes e Mycobacterium tuberculosis. O envelhecimento acarreta ainda uma srie de conseqncias que tornam as infeces mais provveis pela associao com presbiesfago, com a reduo do reflexo da tosse, com a diminuio dos fenmenos de adaptao e alerta do organismo s agresses, leses proporcionadas pelo tabagismo, dieta inadequada e sedentarismo. A resposta inflamatria nos idosos pode ser reduzida de tal ordem que a reao febril, dor e outros sinais so pouco expressivos ou ausentes. As alteraes nas defesas do hospedeiro podem ser relacionadas doena ou iatrogenia. Nos linfomas, pode haver alteraes na produo de anticorpos, o que aumenta o risco de doenas provocadas por microrganismos encapsulados; a ao antiblstica provoca depresso dos neutrfilos e, conseqentemente, aumento do risco de infeces por microrganismos controlados usualmente pelo hospedeiro por intermdio de seus neutrfilos. Muitas das alteraes da defesa do hospedeiro associam-se com a diminuio das respostas inflamatrias; por isso, os sinais e sintomas das infeces podem ser inespecficos, sutis ou subdimensionados. Deve-se questionar se o paciente possui algum distrbio de suas defesas, quando apresente sinais e sintomas de alguma infeco. O diagnstico diferencial, nesses casos, deve incluir as infeces que apresentam organismos associados com a deficincia observada. A teraputica antiinfecciosa emprica deve ser iniciada imediatamente contra a maioria dos organismos provavelmente envolvidos nessa situao clnica, quando o processo inclui a formao alterada de anticorpos ou complemento, tenha alguma disfuno esplnica ou granulocitopenia intensa. A antibioticoterapia, em outras circunstncias, no usualmente necessria antes de o diagnstico ser realizado. As infeces proporcionadas pelos agentes encapsulados tornam-se com freqncia fulminantes em pessoas com alteraes em seus anticorpos, complemento e da funo esplnica. O surgimento de sndrome febril exige o incio imediato de antibioticoterapia. Os pacientes podem ser mantidos com antibioticoterapia oral desde o incio da sndrome febril, seguida por ateno mdica contnua. A deciso de continuar ou no a antibioticoterapia deve ser tomada com base na evoluo clnica e resultados laboratoriais. O hospedeiro comprometido pode ser definido como o paciente que apresenta uma condio clnica subjacente ou que esteja recebendo qualquer teraputica (corticosterides, imunossupressores, radioterapia) que comprometa sua resistncia infeco. H relao entre resistncia alterada do hospedeiro e desenvolvimento de infeco ativa, devida aos patgenos oportunistas. A resistncia alterada do hospedeiro pode ser primria gentica ou adquirida , secundria (a outras doenas) e, de forma importante, a iatrognica. como se qualquer diminuio em qualquer setor da defesa imunitria do hospedeiro "abrisse a porta" invaso microbiana 1 doena . As infeces do hospedeiro comprometido podem ser divididas em: 1. Causadas unicamente pela doena de base. Um exemplo a doena de Hodgkin, com seu defeito isolado nos mecanismos de imunidade tardia. A sarcoidose, na ausncia de tratamento esteride, pode ser complicada pela tuberculose ou criptococose. 2. Relacionadas doena de base e seu tratamento: muitas vezes, durante a teraputica, surgem infeces que resultam da combinao da doena de base e respectivo tratamento, e no apenas deste ltimo. o caso da terapia da leucemia mieloblstica associada com o

desenvolvimento de infeco. necessrio, nessas situaes, considerar a presena de infeco bacteriana, porque nessa forma de leucemia o defeito principal reside na funo do neutrfilo. Aps a teraputica para a presumida infeco bacteriana, o paciente desenvolve, por exemplo, novos infiltrados pulmonares. A primeira suspeita deve ser de resistncia bacteriana ao antibitico empregado ou surgimento de outros microrganismos normalmente combatidos pelos polimorfonucleares neutrfilos, como o caso da Candida, Aspergillus e zigomicetos. O M. tuberculosis, o Cryptococcus neoformans e o Pneumocystis carinii so 1,2 menos provveis porque no so controlados pelos polimorfonucleares . 3. Resultantes de teraputica farmacolgica ou outros procedimentos, sendo a doena de base de pouca importncia. Pertencem a esse grupo as infeces que se seguem esplenectomia. Outro exemplo so infeces que surgem nos alcoolistas. 4. Processos fisiopatolgicos que se tornam graves, mas menos freqentes, no hospedeiro comprometido. Certas micoses profundas (histoplasmose, coccidioidomicose, paracoccidioidomicose) apresentam-se sob formas clnicas mais graves, mas no aumentam de incidncia nos hospedeiros comprometidos. 5. Associadas a problemas mdico-sociais, como ocorre na endocardite por Candida, nos toxicmanos, e na actinomicose plvica, nas mulhres portadoras de dispositivo intra-uterino, ou relacionadas a alcoolismo, desnutrio e poluio. A imunossupresso representa um subproduto cada vez mais freqente das doenas e das modernas condutas teraputicas. O hospedeiro imunossuprimido apresenta maior susceptibilidade a infeces oportunistas, definidas como infeces causadas por microrganismos de baixa virulncia que fazem parte da flora normal das mucosas e da pele ou por agentes microbianos patognicos habitualmente mantidos em estado latente. At a dcada de 1980, os hospedeiros comprometidos incluam principalmente pacientes com imunodeficincias congnitas ou aqueles que se tornaram imunossuprimidos em conseqncia do cncer e seu tratamento, insuficincia da medula ssea, ou terapia com esterides e agentes citotxicos. O advento do vrus da imunodeficincia humana (VIH) trouxe novo significado e dimenso para o termo hospedeiro imunossuprimido. A imunossupresso varia de acordo com a causa subjacente e precisa exceder certo limiar para predispor o indivduo a infeces oportunistas. O tipo de imunossupresso indica o espectro de agentes que provavelmente produzem infeces. As infeces no paciente imunossuprimido so freqentemente causadas por microrganismos no usuais, em locais inusitados, e manifestam-se de forma atpica. Devem-se considerar, em cada paciente, o que pode ser feito e o que predisps infeco. O reconhecimento das condies que predispem s infeces define logo o tipo mais provvel de infeco presente e propicia abordagem mais lgica e apropriada para estabelecer diagnstico e teraputica corretos, diminui a morbidade e reduz os custos. Com o avano alcanado nos ltimos anos no tratamento de vrias patologias que eram rapidamente letais, surgiram as complicaes crnicas e agudas nos pacientes que conseguem sobreviver doena. As enfermidades, como aplasia de medula, cncer, leucemias, colagenoses, insuficincia renal aguda e crnica, entre vrias outras, tornaram-se controlveis, porm, devido diminuio da imunidade, induzida pelo tratamento ou em conseqncia da prpria doena, as infeces oportunistas passaram a ser motivo de grande preocupao mdica.

Fatores Predisponentes
Os fatores predisponentes mais importantes de infeco no hospedeiro imunossuprimido so: 1. Granulocitopenia: as principais eventualidades associadas com granulocitopenia so anemia aplstica, leucemias agudas, transplantes de medula ssea e emprego de drogas

mielossupressivas no tratamento do cncer. A freqncia e a gravidade da infeco parecem inversamente proporcionais ao nmero absoluto de granulcitos no sangue. A gravidade das infeces associa-se com o grau de neutropenia e sua durao. Assim os nveis so divididos em: (1) entre 1.000 e 500 neutrfilos/mm, (2) entre 500 e 100 neutrfilos/mm e (3) inferior a 100 neutrfilos/mm. Os pacientes neutropnicos afebris que apresentem sinais e sintomas de infeco tambm devem ser considerados de risco. Nesse grupo de pacientes, os agentes etiolgicos mais freqentes so os bacilos gram-negativos, em particular a Pseudomonas aeruginosa. 2. Disfuno da imunidade celular: a imunidade celular tem como uma de suas principais funes a defesa do organismo humano contra certas bactrias (espcies de Salmonella, exceto a S. typhi; Listeria monocytogenes; M. tuberculosis e micobactrias atpicas; Nocardia asteroides), vrus do grupo herpes, fungos ( Cryptococcus neoformans, Pneumocystis carinii) e protozorios (Toxoplasma gondii). A doena de Hodgkin associa-se a uma disfuno da imunidade celular como parte integrante da doena no tratada, ao passo que os transplantados renais e de medula ssea e os portadores de leucemia linftica aguda, em remisso, apresentam grave disfuno da imunidade celular, como conseqncia da teraputica imunossupressora especfica; drogas como azatioprina, corticosterides, agentes citotxicos e a irradiao atuam de forma e em graus diversos sobre a funo imunocelular. 3. Disfuno da imunidade humoral: pacientes com agamaglobulinemia so sujeitos a infeces repetidas por no existirem, nesses indivduos, opsoninas contra as bactrias patognicas comuns. Infeces com microrganismos encapsulados, como Streptococcus pneumoniae e Haemophillus influenzae, so freqentemente encontradas nos pacientes com defeito da imunidade humoral. Os portadores de mieloma mltiplo tambm podem ser enquadrados nessa categoria. 4. Procedimentos iatrognicos: cada progresso mdico traz, virtualmente, um efeito indesejvel nos mecanismos de defesa do hospedeiro. Alguns exemplos so: (a) tubos implantados para a criao de fstulas e peas protticas que, por funcionarem como corpos estranhos, predispem infeco; (b) os numerosos tipo de cateteres, sondas, dispositivos intravenosos e intra-arteriais, que so implantados em muitos doentes graves, e uso cada vez maior de potentes frmacos para diminuir as respostas inflamatrias e imunes do hospedeiro. Esses medicamentos reduzem de modo acentuado o nmero de neutrfilos, perturbam a funo dos macrfagos ou suprimem as reaes de imunidade celular, tudo convergindo para a diminuio da resistncia s infeces. 5. Aquisio de flora microbiana exgena: so as infeces adquiridas pelo hospedeiro imunossuprimido que permanece internado por longos perodos, estando sujeito a adquirir microrganismos potencialmente patognicos do ambiente hospitalar. um dos fatores mais importantes de infeco do hospedeiro imunossuprimido. O microrganismo adquirido no hospital no s mais virulento do que outras cepas do mesmo gnero e espcie, como tem maior probabilidade de ser resistente aos mais potentes antibiticos. Os mais importantes agentes dessas infeces so: Pseudomonas aeruginosa, outras enterobactericeas pertencentes aos gneros Proteus, Citrobacter, Enterobacter e Klebsiella, oStaphylococcus aureus e, entre os fungos, a Candida albicans. 6. Leso da mucosa e subcutneo: pode estar relacionada com as tcnicas empregadas, alm da ao dos medicamentos especialmente sobre as clulas do tubo gastrointestinal e da pele. 7. Fenmenos obstrutivos: so determinados pela microangiopatia ou pela coagulao intravascular, paraneoplasia, hemlise, rabdomilise, compresses canaliculares e atelectasias. 8. Locais de anastomoses cirrgicas: como aquelas associadas com as alteraes anatmicas de ureteres aps transplante. 9. Disfuno do sistema nervoso central: em decorrncia de processos primrios enceflicos ou metablicos indiretos de vrias origens e naturezas (Quadro 1).

Deficincia da Imunidade Humoral

As alteraes dos anticorpos podem ser congnitas ou adquiridas. Podem ser secundrias a doenas subjacentes, como leucemia linfoctica crnica, alguns linfomas, alteraes das clulas plasmticas, sndrome nefrtica, telangiectasia intestinal ou rejeio de enxertos. Pacientes com sndrome de imunodeficincia adquirida (AIDS) e os tratados com imunossupressores possuem habitualmente imunoglobulinas normais ou mesmo elevadas, mas no as produzem em quantidades adequadas em resposta a novos antgenos ou mesmo na dependncia de sua memria. Pacientes com deficincias de imunoglobulinas so especialmente susceptveis s infeces por microrganismos encapsulados, especialmente Streptococcus pneumoniae ou de outras espcies, N. meningitidis e H. influenzae. So comuns, nesses casos, as infeces leves a moderadas do ouvido interno, sinusites, pneumonites e gastrenterites. As infeces pulmonares de repetio podem provocar bronquiectasia. menos freqente a associao com celulite, bacteremia e meningite. A probabilidade de infeces graves, invasivas, aumenta quando a deficincia de imunoglobulina combina-se com outras alteraes associadas presena de linfoma ou esplenectomia. Alguns pacientes com deficincia de imunoglobulinas so tambm susceptveis a certos vrus, especialmente enterovrus. As infeces porPneumocystis carinii ocorrem em crianas com hipogamaglobulinemia congnita, a grande maioria, entretanto, ocorre em pessoas com alteraes da imunidade mediada por clulas. As alteraes associadas com a deficincia da imunoglobulina A so mais comuns entre as imunoglobulinopatias, com prevalncia de 1:600 pessoas. So geralmente de pequena expresso clnica, assintomticas, mas alguns pacientes desenvolvem infeces recorrentes das mucosas, especialmente sinusites, broncopneumonites e gastrenterites (infeces recorrentes pela Giardia lamblia). A deficincia de IgG ou de seu subtipo, IgG 1, que o de maior quantidade, associa-se com infeces bacterianas recorrentes. A hipergamaglobulinemia

E com alterao da quimiotaxia caracterizada por eczema e abscessos estafiloccicos recorrentes da pele, sinusites e otite mdia. As complicaes infecciosas podem ser prevenidas em alguns casos de intensa deficincia pela administrao de IgG. A injeo intramuscular de gamaglobulina pode ser efetiva; se necessrio, maiores quantidades de imunoglobulinas podem ser dadas pela via venosa. As preparaes intramusculares contm mais IgG do que outras classes de imunoglobulinas. A infuso de outras imunoglobulinas ainda no representa uma teraputica efetiva. A presena de doena febril inexplicada pode, nesses casos, ser tratada pela administrao, quando indicada e adequada, do antibitico especfico. Os distrbios adquiridos da produo de anticorpos associados a maior freqncia de infeco em adultos relacionam-se com leucemia linfoctica crnica, linfossarcoma, mieloma mltiplo, sndrome nefrtica, grandes queimaduras e enteropatia perdedora de protena. Os estados de paraproteinemia pertencem a essa categoria, devido s redues secundrias observadas nos nveis de anticorpos funcionantes. O tratamento com drogas citotxicas pode produzir imunossupresso semelhante. As infeces causadas por pneumococo, Haemophilus influenzae, estreptococos e estafilococos predominam no incio da evoluo da imunodeficincia humoral. medida que a prpria doena subjacente progride, as infeces por bacilos gram-negativos tornam-se mais freqentes. O tratamento da doena subjacente com corticosterides e drogas citotxicas produz defeitos adicionais na imunidade celular, com conseqente susceptibilidade a infeces pelo grupo de patgenos citados no Quadro 1. Os pacientes agamaglobulinmicos possuem espectro de infeces relacionado ao fato de eles no possurem anticorpos opsonizantes em seu soro para as bactrias piognicas comuns. O paciente com mieloma mltiplo pode ou no pertencer a essa categoria. Depende de quanto promove reduo dos anticorpos opsonizantes, importantes na defesa contra os patgenos encapsulados, como Streptococcus pneumoniae e Haemophilus influenzae. Por isso, alguns pacientes com mieloma mltiplo no tero infeco pelo S. pneumoniae, enquanto outros tero episdios recorrentes de infeces pneumoccicas causadas pelo mesmo ou sorotipos diversos.

Deficincia de Complemento
A deficincia hereditria de complemento ocorre em cerca de 0,03% das pessoas. dez vezes maior entre pessoas que possuem doena auto-imune. A deficincia de complemento aumenta a susceptibilidade s infeces bacterianas. Os defeitos nos componentes C1, C4 ou C2 so complicados por infeces por S. pneumoniae. Os pacientes com deficincia do C3 apresentam risco para infeces graves por S. pneumoniae, H. influenzae ou N. meningitidis. Defeitos nos primeiros quatro componentes da via clssica esto usualmente relacionados com infeces nos seios da face, bacteremia e meningite. Defeitos nos ltimos componentes do sistema do complemento associam-se habitualmente com infeces causadas por N. meningitidis e N. gonorrhoeae. Os pacientes com deficincia de C9 so menos susceptveis do que os que possuem defeitos de C 5-8. Defeitos na via alterna so menos comuns do que os da via clssica. Cerca de 75% dos pacientes com deficincia de properdina desenvolvem doena meningoccica. A doena meningoccica pode ser sugestiva de deficincia de complemento. A probabilidade dessa deficincia nos pacientes com episdio nico de doena meningoccica chega a 5% a 10%. A probabilidade maior nos pacientes com mais de 5 anos de idade. Nos pacientes com mltiplos episdios de doena meningoccica, a probabilidade atinge 31%. As pessoas com deficincia de complemento devem receber as vacinas meningoccica tetravalente, antipneumoccica e a de conjugado protico para H. influenzae tipo b. A antibioticoprofilaxia s necessria nos casos raros de pessoas com deficincia de

complemento com infeces bacterianas freqentes ou graves que no so prevenidas pelas vacinas disponveis. A presena de sndrome febril inexplicada deve ser rapidamente tratada com antimicrobianos efetivos contra microrganismos encapsulados.

Disfuno Esplnica
O bao de extrema importncia para a depurao da circulao de partculas noopsonizadas, alm de local importante para a formao de anticorpos. As infeces bacterianas so mais provveis em pessoas asplnicas ou com as funes do bao reduzidas, como ocorre em portadores de drepanocitose e de outras doenas hematolgicas. As bactrias encapsuladas, especialmente S. pneumoniae, H. influenzaee N. meningitidis, constituem as causas principais. Algumas etiologias raras podem ser devidas a N. gonorrhoeae, Babesia spp. ou Capnocytophaga canimorsus. As infeces bacterianas nos pacientes asplnicos podem iniciar-se de forma inespecfica ou caracterizar-se por sndrome febril, calafrios, mal-estar, cefalia, mialgias e tornar-se rapidamente sistmicas. O risco de infeces bacterianas aps esplenectomia maior em crianas do que em adultos, e ainda maior em pacientes com doenas subjacentes que tambm impeam a formao de anticorpos. Os pacientes asplnicos com neoplasias hematolgicas so de risco especial, enquanto os que perderam seu bao como resultado de trauma ou acidental, devido cirurgia abdominal, apresentam risco menor. Nesse caso, outros elementos das defesas do hospedeiro esto provavelmente intactos, e alguns pacientes podem ter um bao acessrio. O risco maior nos 2 a 3 primeiros anos aps a esplenectomia e reduz-se a partir dessa data. Todas as pessoas com asplenia anatmica ou funcional devem ser imunizadas com as vacinas antipneumoccica polivalente, antimeningeana tetravalente e de conjugado protico para o H. influenzae, embora a imunogenicidade seja provavelmente impedida quando o processamento esplnico de antgenos ausente ou deficiente. A antibioticoterapia pode ser adequada em pacientes com disfuno do bao e que so de grande risco para o desenvolvimento de infeces bacterianas. As drogas de escolha nessa situao so a amoxicilina e a eritromicina. A presena, nesses pacientes, de doena febril inexplicada deve ser tratada imediatamente com antimicrobianos efetivos que atuem contra microrganismos encapsulados. A esplenectomia resulta em perda dos mecanismos de eliminao dos microrganismos opsonizados. Com o decorrer dos anos, o fgado compensa a perda da funo esplnica de filtrao. O tecido esplnico tambm constitui importante fonte de produo de anticorpos, bem como de outros fatores opsonizantes, como a tuftsina para os estafilococos. A esplenectomia predispe a infeces fulminantes causadas por bactrias encapsuladas. O risco de infeco maior logo depois da esplenectomia, especialmente quando o bao removido por outras indicaes que no o traumatismo.

Hemoglobinopatias
O infarto esplnico associado com as hemoglobinopatias compromete gravemente a funo do bao j na primeira dcada de vida. Na drepanocitose e noutras doenas hemolticas crnicas, de maneira geral, a atividade da opsonina termolbil apresenta-se anormal. A depleo de complemento pelo estroma eritrocitrio resulta em comprometimento da opsonizao dos pneumococos e espcies de salmonela, produzindo infeces freqentes por esses microrganismos. O comprometimento da funo do sistema reticuloendotelial devido eritrofagocitose e asplenia funcional tambm pode predispor os pacientes drepanocticos a infeces bacterianas graves. A predisposio infeco na drepanocitose mais freqente entre as crianas. A drepanocitose tambm promove complicaes sseas caracterizadas por osteomielite, necrose e infartos sseos. As infeces urinrias so mais comuns em pacientes com drepanocitose, provavelmente em decorrncia de cicatriz renal e pela insuficincia em concentrar a urina.

Disfuno da Imunidade Celular

As muitas alteraes da imunidade celular relacionam-se com infeces por vrus, bactrias, fungos, protozorios e helmintos. Algumas infeces em pacientes imunossuprimidos so por si mesmas imunossupressoras. o que ocorre com a citomegalovirose, toxoplasmose e sarampo (Quadros 2 eQuadro 3). A sintomatologia nesses pacientes habitualmente sutil, insidiosa e pouco expressiva. A procura desses patgenos uma regra de conduta diante de qualquer evento em que haja imunossupresso celular, para que a teraputica no seja retardada. O diagnstico correto da imunossupresso deve ser estabelecido mesmo que a teraputica antimicrobiana seja emprica.

A imunidade celular a principal defesa do hospedeiro contra parasitas intracelulares facultativos e alguns obrigatrios. Vrias situaes clnicas tambm determinam a capacidade de resposta celular. As imunodeficincias congnitas esto associadas com infeces graves desde o incio da infncia. A freqncia relativa de ocorrncia de cada agente varia de acordo com: (1) a doena subjacente: complexo M. avium freqente na infeco pelo VIH; (2) a rea geogrfica: o M. tuberculosis mais freqente nos pases em desenvolvimento; (3) grau de imunossupresso: o M. tuberculosis uma complicao inicial, enquanto o M. avium complicao tardia da infeco pelo VIH. Os microrganismos que habitualmente constituem a flora normal, como espcies de Candida, quando ocorre depresso da imunidade celular, passam a atuar como patgenos oportunistas virulentos, capazes de produzir infeces agressivas. Os vrus latentes, fungos, micobactrias e protozorios se reativam, provocando doena disseminada ou localmente progressiva. s vezes, o tratamento da doena subjacente responsvel pela imunodeficincia ou a progresso dessa doena produz um estado de comprometimento mais grave e generalizado, que predispe a infeces por outros microrganismos. Durante a quimioterapia para o linfoma predominam as infeces bacterianas. A progresso da doena tambm resulta em fatores locais que favorecem as infeces bacterianas, como desorganizao da mucosa e presena de massas tumorais que obstruem brnquios, ureteres ou o trato biliar. O resultado consiste em acentuado aumento da infeco bacteriana grave e septicemia. A doena de Hodgkin associa-se com disfuno da imunidade celular. Pacientes com transplante renal, leucemia linfoblstica em longo perodo de remisso, ou que possuem boa recepo de transplante de medula apresentam disfuno da imunidade celular, resultado da terapia imunossupressiva. A irradiao e o uso de drogas como azatioprina, corticosterides e

outros medicamentos citotxicos possuem graus variados de efeitos sobre a imunidade celular que, em combinao com a doena subjacente, podem predispor a infeces.

Sndrome de Imunodeficincia Adquirida (AIDS)

Os portadores da AIDS tornam-se muito susceptveis a vrios agentes controlveis usualmente + + pela defesa imunolgica celular medida que decaem seus linfcitos T CD4 (LTCD4 ) e macrfagos. Tornam-se facilmente doentes em decorrncia de agentes como M. tuberculosis, + vrus varicela-zoster, Candida albicans, quando o valor de LTCD4 chega a 200 a 500 + clulas/mm. A reduo do LTCD4 a valores inferiores a 200 clulas/mm favorece que alguns patgenos de pouca virulncia habitual se tornem agressivos, como ocorre com o Pneumocystis carinii, as micoses sistmicas, a citomegalovirose e as infeces pelo M. avium-intracellulare. Pacientes infectados pelo HIV adquirem vrias alteraes em suas defesas. H falha na regulao de seus linfcitos B, o que promove a produo inadequada de anticorpos, seja sua resposta anamnstica como para novos antgenos, o que aumenta o risco de infeces graves por vrios microganismos, especialmente pelos encapsulados. Neutropenia tambm pode ocorrer, pela invaso medular pelo HIV ou efeitos de agentes antivirais, o que aumenta a sensibilidade do hospedeiro a microrganismos piognicos comuns. A desnutrio pode agravar a defesa celular, contribuindo, tambm, para a inadequabilidade das defesas humorais. Algumas doenas infecciosas em pacientes com AIDS so prevenveis, ao se evitar a exposio desses pacientes aos agentes infectivos ou pela imuno e quimioterapia. A ateno clnica a esses pacientes, com entendimento das formas evolutivas e respostas de adaptao s agresses que sofrem e como reagem a elas, a chave do atendimento precoce e previsvel de doenas que podem ser abortadas em sua evoluo.

Transplante de rgos e Tecidos

O risco de infeces em transplantados relaciona-se com a teraputica imunossupressora para prevenir a rejeio, com os procedimentos cirrgicos e as alteraes anatmicas relacionadas ao rgo transplantado. Muitas infeces ocorrem nos primeiros 4 meses aps o transplante, e o risco de infeco pelos microrganismos varivel de acordo com o tempo decorrido desde o transplante (Quadro 4).

As infeces bacterianas mais precoces relacionam-se com o procedimento cirrgico. Os vrus mais comumente associados com as infeces nesse grupo de pacientes so os herpes simples, os citomegalovrus e os poliomas (vrus BK e JC). At 2 meses aps o transplante, os fungos mais freqentes so Candida e Aspergillus. Em qualquer momento aps o transplante podem ocorrer infeces por Histoplasma e Cryptococcus, apesar de menos freqentes. O uso de ciclosporina influi menos sobre o grau de imunossupresso, o que diminui a incidncia de infeces concomitantes. Cada rgo transplantado associa-se com um padro prprio de complicaes infecciosas. H aumento de infeco urinria em transplantados renais, de forma que a profilaxia urinria antibacteriana deve ser mantida indefinidamente. Os transplantados de pulmo desenvolvem

insuficincia das defesas pulmonares por problemas mecnicos relacionados com linhas de sutura, desnervao, abolio do reflexo da tosse e identificao do que prprio ou no e a depurao adequada de partculas externas, aspiradas e que podem lesar o pulmo. Os rgos transplantados podem albergar patgenos como o T. gondii, citomegalovrus, HIV e o agente de Jakob-Creutzfeld (Quadro 5).

Teraputica Imunossupressora e Antiblstica

Muitas doenas so tratadas com drogas ou outros agentes que interferem com as defesas do hospedeiro. Os glicocorticides e hormnio estimulador da supra-renal inibem a imunidade celular. A ciclosporina possui menor efeito sobre a imunidade celular. Os anti-soros ou anticorpos para linfcitos ou para superfcie de linfcitos interferem, tambm, com a funo celular. Muitas drogas citotxicas, como metotrexato, azatioprina, mercaptopurina e alquilantes, possuem aes imunossupressoras e mielotxicas. Outras drogas, como bussulfan e hidroxiuria, so limitadas pela mielossupresso. Essas drogas, associadas, possuem efeitos complexos e pouco conhecidos. A radioterapia provoca mielossupresso e pequenas alteraes da imunidade celular e reativao das infeces pelos vrus herpes simples e varicela-zoster.

Tumores Slidos
Os tumores slidos induzem alteraes das defesas do hospedeiro, seja por obstruo mecnica de estruturas ocas por secrees, seja por destruio de barreiras funcionais da pele ou mucosas. Os tumores disseminados levam a inanio e alteraes das imunidade celular e por anticorpos. Apesar dessas alteraes, as mais importantes ocorrem de forma iatrognica, desencadeadas por cirurgia, quimioterapia e radioterapia.

Disfuno dos Granulcitos

As alteraes dos granulcitos predispem primariamente s infeces por bactrias piognicas e alguns fungos. As bactrias envolvidas so principalmente as que constituem a flora normal e as que proliferam nas condies propiciadas pelo hospital, incluindo S. aureus, S. epidermidis, E. coli, Klebsiella spp.,Enterobacter spp., Acinetobacter spp e Pseudomonas spp. Os principais fungos patognicos so:Candida spp., Aspergillus spp e fungo da ordem dos Mucorales, principalmente espcies de Mucor, Rhizopus e Absidia.

A causa mais comum de alteraes dos granulcitos a mielotoxicidade provocada pela quimioterapia. O risco especialmente importante nas quimioterapias das leucemias nolinfocticas, que se associam com alteraes intrnsecas dos granulcitos. A infeco tambm predisposta pela neutropenia cclica, sndrome de deficincia de adeso dos neutrfilos, alteraes quimiotxicas e pela diminuio da capacidade de fagocitose e de degranulao de fagolisossomos. A neutropenia est entre os fatores de risco mais importantes para a infeco grave no hospedeiro imunossuprimido. Ocorre aumento exponencial na freqncia e na gravidade das infeces, quando a contagem de neutrfilos torna-se inferior a 500/mm. Nos pacientes com neutropenias crnicas e cclicas, a susceptibilidade infeco varia inversamente contagem de moncitos; os fagcitos mononucleares fornecem parte da capacidade antibacteriana dos neutrfilos ausentes. Aps a quimioterapia para tratamento da leucemia aguda, a neutropenia torna-se mais persistente e se associa leso das barreiras mucosas contra a infeco. Os pacientes tornam-se susceptveis aos microrganismos que compem a flora normal. Nos perodos de neutropenia cclica, surgem lceras aftosas, sndrome febril, mal-estar e infeces drmicas. As alteraes da adeso dos leuccitos associam-se com infeces da pele e mucosas, incluindo o intestino e tecidos moles. Aps a erupo dos dentes, ocorre gengivite, que pode provocar perda ssea e dos dentes. Os defeitos intrnsecos dos neutrfilos so raros. As doenas granulomatosas crnicas caracterizam-se por alteraes na cadeia respiratria dos granulcitos, macrfagos e moncitos, predispondo a infeces por S. aureus, Salmonella spp., Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens, Nocardia asteroides eAspergillus spp. Os neutrfilos, especialmente, no desenvolvem a chamada exploso oxidativa. Os microrganismos catalasenegativos produzem perxido de hidrognio em quantidade insuficiente, o que facilita sua destruio pelos neutrfilos. Na doena granulomatosa crnica h defeito da via metablica da mieloperoxidase dos neutrfilos, prejudicando a ao de seus processos fagocitrios. Os microrganismos produtores de catalase, como estafilococos, Serratia, Nocardia e Aspergillus, utilizam o perxido de hidrognio que produzem e, diante de alguma insuficincia metablica dos neutrfilos, so capazes de evitar a fagocitose, o que os torna agentes infecciosos eficazes, promovendo leses profundas, graves e recorrentes. Os defeitos intrnsecos mais graves dos neutrfilos so observados na sndrome de Chdiak-Higashi. Os pacientes apresentam leuccitos com grnulos gigantes e insuficincia de agregao dos microtbulos. Em conseqncia, ocorrem comprometimento da quimiotaxia, fuso anormal dos fagolisossomos, destruio bacteriana tardia e infeces recorrentes. O diagnstico dessa sndrome rara auxiliado pela presena de anormalidades fenotpicas: albinismo parcial, despigmentao da ris, neuropatias perifricas e nistagmo. Na sndrome de Chdiak-Higashi existem anormalidades de todas as clulas que contm grnulos, incluindo neutrfilos e os linfcitos NK. Essa sndrome associa-se com o aparecimento de abscessos crnicos, superficiais ou profundos e com o desenvolvimento de bacteremia. Muitos pacientes com deficincia da mieloperoxidase permanecem bem, mas pode ocorrer candidase sistmica, principalmente em pacientes diabticos (Quadro 6).

Os pacientes com hiperimunoglobulinemia E com quimiotaxia alterada (sndrome de Job) apresentam sinusites de repetio, otite e abscessos estafiloccicos da pele, sem sinais de fenmenos inflamatrios (abscessos frios). O comprometimento da quimiotaxia representa, tambm, importante fator que predispe os pacientes com deficincia hereditria de C3 e C5 a infeces bacterianas freqentes. A contagem de neutrfilos circulantes pode estar normal ou aumentada em pacientes tratados com corticosterides; entretanto, essas clulas so disfuncionais, no identificando com preciso o stio da infeco. Outros distrbios associados com a funo comprometida dos neutrfilos incluem mielodisplasia, hemoglobinria paroxstica noturna, radioterapia e uso de drogas citotxicas.

Neutropenia
A granulocitopenia particularmente comum em pacientes com leucemia aguda, aps transplante da medula, aps a terapia antineoplsica com drogas mielossupressivas ou decorrente de anemia aplsica. A sua incidncia e gravidade so inversamente proporcionais contagem absoluta de granulcitos (fase da neutropenia). A incidncia das infeces comea a aumentar quando os granulcitos atingem 500 clulas/ mm ou menos, e torna-se intensa quando atingem de 0 a 100 clulas/mm (nmero dos neutrfilos em declnio ou ascenso). Outros fatores que influenciam o risco de infeco so a reduo rpida dos granulcitos (Quadro 7), a presena de alteraes nas barreiras fsicas (pele e mucosa), a incapacidade funcional da imunidade celular ou humoral, presena de cateteres endovenosos e a alterao da flora endgena do paciente.

Os pacientes que recebem transplante de medula apresentam aproximadamente 3 semanas de ausncia de circulao de granulcitos. Por isso, possuem grande risco de infeco. A teraputica para carcinoma, sarcoma e linfomas revela menor incidncia de granulocitopenia. O local de origem da infeco na presena de granulocitopenia depende da existncia ou no de fatores predisponentes associados. Os locais mais comuns de infeco so a orofaringe, pulmes, regio perianal e pele. O desenvolvimento de faringite ou leso perianal acentuado quando a quimioterapia antiblstica lesa as mucosas. As infeces tornam-se mais provveis quando ocorre leso da pele e tecidos subcutneos por venopuno, hemorragia ou raspagem dos plos axilares. A leso da mucosa traqueobrnquica com disfuno ciliar proporcionada pelos antiblsticos pode predispor ao desenvolvimento de pneumonia. A granulocitopenia pode ser potencializada por fenmenos obstrutivos, assim promovendo infeco urinria em pacientes com tumores que infiltram a prstata. A otite mdia pode seguir-se ao aumento de tecido adenide em pacientes com linfoma ou leucemia. Os oclusivos antiperspirantes podem propiciar o desenvolvimento de leso axilar. O organismo infectante em paciente granulocitopnico usualmente um saprfita que coloniza a rea ao redor da infeco. A pneumonia costuma ser causada por microrganismos que colonizam a oronasofaringe do paciente. As leses perianais so causadas por um ou mais organismos que colonizam o trato intestinal baixo. importante reconhecer que muitas infeces podem ser promovidas por organismos adquiridos pelo paciente aps sua admisso ao hospital. No paciente neutropnico, o aparecimento de febre caracterstico de infeco em 60% dos casos. Cerca de 20% dos pacientes com neutrfilos inferiores a 100 clulas/mm desenvolvem bacteremia. O bito poder ocorrer entre 6 e 30 horas aps o incio do quadro febril. Na vigncia de febre e bacteremia, os microrganismos mais freqentemente isolados so os cocos gram-positivos, particularmente estafilococos coagulase-negativos e os S. viridans, ou bacilos gram-negativos, especialmente E. coli, K. pneumoniae e P. aeruginosa. O uso rotineiro das cefalosporinas e aminoglicosdeos nos ltimos anos tem alterado a prevalncia da flora patognica, aumentando a prevalncia dos gram-positivos. Os fungos so agentes cada vez mais comuns em infeces secundrias nos neutropnicos febris que tenham recebido antibitico de amplo espectro. So tambm freqentes em perodos prolongados de neutropenia. Os pacientes com neutropenia apresentam, tambm, reduo de sua resposta inflamatria. Os sinais de infeco so de pequena expresso. A confirmao microbiolgica das infeces possvel em 25% a 30% dos casos. Em 30% a 40% dos casos de infeco o diagnstico clnico realizado, e os 30% restantes so classificados como febre de origem indeterminada. A febre de origem indeterminada est associada aos locais mais comuns de infeco. A maioria desses pacientes oligossintomtica. A febre a queixa predominante na maioria dos pacientes. Em 40% dos pacientes poder existir sintomatologia de infeco com localizao bem determinada. A boca e o aparelho respiratrio inferior so os locais de maior prevalncia das infeces (25%). Em 15% dos casos a infeco encontrada na pele, tecido subcutneo e na insero de cateter endovenoso, em 15% no trato gastrointestinal, em 10% no perneo, em 5% a 10% no trato urinrio e em 5% nos seios da face. A investigao clnica necessita avaliar rigorosamente boca, dentes, gengivas, faringe, esfago, pulmes, mucosas, pele e local de insero de cateteres. Alguns exames laboratoriais so fundamentais. necessrio avaliar o hemograma, as funes renal e heptica, o ionograma, as culturas de sangue, urina e de outras secrees. O diagnstico de imagem direcionado aos locais mais provveis da infeco. A abordagem inicial requer a realizao de radiografia dos seios da face e trax. Na suspeio de infeces fngicas, todo o abdome deve ser investigado por meio de ultra-sonografia ou tomografia computadorizada. Os neutropnicos febris que apresentam sintomatologia sugestiva de infeco devem receber antibioticoterapia de amplo espectro, em dose mxima, pela via venosa. Na ausncia de etiologia definida, deve-se avaliar o uso de

antibitico em monoterapia ou mesmo em combinao de drogas. Deve-se acompanhar a evoluo do paciente e estabelecer com preciso sua resposta ou no ao tratamento, a emergncia de infeco secundria, os efeitos adversos dos medicamentos utilizados e o surgimento de cepas resistentes. A monoterapia utiliza preferencialmente as cefalosporinas de terceira ou quarta gerao com cobertura para Pseudomonas ou imipenem. Na terapia combinada, associam-se aminoglicosdeos com beta-lactmicos antipseudomonas. O uso de vancomicina como primeira escolha reside no predomnio de bactrias gram-positivas no perodo inicial da neutropenia. indicada na vigncia de mucosite intensa, evidncia de colonizao por S. aureus resistente a meticilina ou S. pneumoniaeresistente a penicilina, indcios de infeco associada a cateter venoso e hipotenso e uso de profilaxia com quinolonas. Na ausncia de fatores que determinam a antibioticoterapia para as bactrias gram-positivas, promove-se a monoterapia ou terapia combinada para as bactrias gramnegativas. Deve-se rever a eficcia das drogas a partir do terceiro dia de tratamento, no intuito de ajustar o regime antimicrobiano. Devem-se indicar modificaes no esquema inicial aps 5 a 7 dias de tratamento, sempre que se observar doena progressiva. Pacientes febris aps 5 a 7 dias de tratamento com antimicrobianos devem receber drogas antifngicas. fundamental, em todas as circunstncias, reconhecer o padro de prevalncia microbiolgica da instituio, para se adequar a abordagem teraputica a cada caso. As infeces bacterianas agudas e a septicemia causadas por microrganismos que compem a flora intestinal ocorrem com freqncia em pacientes neutropnicos, nos quais a febre pode constituir a nica manifestao. Em geral, os antibiticos profilticos inabsorvveis e o isolamento protetor no so eficientes para evitar esse tipo de infeco. O sulfametoxazoltrimetoprim, administrado de modo profiltico, pode reduzir o nmero de infeces e de episdios de bacteremia em alguns pacientes neutropnicos, alm de evitar o desenvolvimento de pneumonia por P. carinii. A sua mielotoxicidade e a seleo de microrganismos resistentes tornam o sulfametoxazol-trimetoprim inadequado para uso disseminado como agente profiltico em pacientes com neutropenia. As quinolonas, como a ciprofloxacina, podem ser to eficazes na preveno das infeces bacterianas e menos txicas; todavia, no possuem atividade contra o P. carinii. A administrao profiltica de imidazis, com o objetivo de evitar micoses sistmicas, controversa. A antibioticoterapia emprica est indicada nos pacientes neutropnicos febris, uma vez que dois teros deles apresentam infeco subjacente. essencial o uso de duas drogas com atividade contra a P. aeruginosa. Esse esquema deve proporcionar cobertura inicial adequada contra as infeces estafiloccicas. A despeito do uso emprico e precoce de antimicrobianos, o prognstico das infeces bacterianas sombrio, a no ser que a contagem inicial de neutrfilos seja superior a 500 clulas/mm e que aumente durante o tratamento, ou ainda que o microrganismo seja gram-positivo. O tratamento com fatores estimulantes de colnias de granulcitos pode proporcionar menor durao da neutropenia e menos complicaes infecciosas. A durao adequada da antibioticoterapia em pacientes febris com neutropenia incerta. Deve-se manter a antibioticoterapia at que haja elevao dos leuccitos totais de 1.000/ mm e os neutrfilos alm de 500/mm, e pelo menos dois dias sem febre. A adio emprica de anfotericina B est indicada no paciente neutropnico que permanece febril, durante pelo menos 1 semana, a despeito do uso dos antibiticos de amplo espectro. Nessa situao, quase sempre conveniente manter os antibiticos de amplo espectro enquanto durar a neutropenia, a no ser que a causa da febre seja estabelecida.

Outras Alteraes
O diabetes mellitus predispe a vrias infeces (ver Quadro 6). Em pacientes com cetoacidose, as infeces so, com freqncia, o principal fator associado precipitao de cetoacidose. A zigomicose rinocerebral est especialmente associada com a acidose. As defesas do hospedeiro esto tambm comprometidas pela m nutrio, o que podem ocorrer isoladamente ou como complicao de outra doena. A desnutrio deve, sempre que possvel, ser corrigida pela suplementao nutricional oral. A alimentao parenteral deve ser

proposta quando os seus benefcios forem superiores aos riscos. O alcoolismo outra situao em que as infeces ocorrem com maior freqncia. A presena de cirrose, pancreatite, desnutrio e fatores comportamentais contribui para o aumento do risco nessa populao. As pessoas com diminuio da produo de suco gstrico apresentam risco maior de infeces por Salmonella e outros agentes adquiridos da flora intestinal. O uso de anticidos em terapia intensiva tem sido associado ao risco aumentado de infeces hospitalares, em decorrncia da passagem facilitada pelas bactrias pelo estmago. A introduo de tubos, cateteres e sondas nos tratos digestivo, urinrio e respiratrio tambm propicia o aumento da incidncia de infeces. A modificao da flora corprea usual tambm aumenta o risco de certas infeces. A antibioticoterapia freqentemente provoca diarria, incluindo colite pseudomembranosa por Clostridium difficile e superinfeco por Candida spp. Em pacientes com as defesas normais, infeces por Candida so usualmente confinadas pele ou mucosa. A antibioticoterapia prolongada em pacientes com cateter venoso ou com alteraes dos neutrfilos pode favorecer que a candidase se dissemine para fgado, bao, corao, rins ou outras estruturas. As alteraes da funo do sistema nervoso central so tambm importantes fatores associados a infeces. Os alcoolistas e os epilpticos, durante ou aps as convulses, com freqncia tm diminuio do nvel de conscincia ou das funes sensitivas ou motoras, com perda completa ou parcial do reflexo da deglutio. Em conseqncia, podem estar predispostos a aspirao de secrees, formao de lceras de decbito e infeco urinria (Quadro 8). A sintomatologia pode ser mascarada e no ser identificada pelo paciente nem por seu cuidador, o que retarda o seu reconhecimento e o diagnstico e tratamento adequados.

Os fenmenos obstrutivos que provocam infeco na higidez tambm predispem a infeces pessoas imunossuprimidas. O carcinoma broncognico pode provocar pneumonia psobstruo. A obstruo uretral parcial secundria a carcinoma prosttico pode propiciar a infeco urinria. A obstruo parcial do trato biliar secundria a linfoma pode associar-se a colangite ascendente. Em todas essas situaes, o agente etiolgico usualmente um ou mais organismos que so colonizadores prximos da rea de obstruo. A pneumonia pode ser causada pela flora farngea, a infeco urinria, pela flora colnica, e a colangite, pela flora intestinal. A iatrogenia constitui outro fator predisponente de infeces. Os cuidados mdicos em que necessria a introduo de sondas, cateteres, infuses venosas continuadas, trauma do subcutneo por venopuno, aspirao ou bipsia da medula e endoscopia digestiva

associam-se com riscos de infeces. Ressaltam-se esses riscos mais nos pacientes imunossuprimidos. As leses das mucosas, as disfunes ciliares, assim como a induo de granulocitopenia ou deficincia da imunidade celular por drogas, podem, tambm, ser consideradas iatrognicas. A necessidade de cada um desses procedimentos deve ser analisada quanto aos benefcios e riscos potenciais e submetida crtica, que poder impedir sua instalao. Outro fator potencial de infeco nos pacientes imunossuprimidos a aquisio de novos patgenos em decorrncia do enorme tempo em que permanecem em hospitais e clnicas. freqente, nessa situao, que os hospedeiros imunossuprimidos se infectem com sua flora endgena. O habitual, entretanto, a infeco associar-se com microrganismos que colonizam o paciente no momento em que ele admitido ao hospital. provvel que o microrganismo adquirido no hospital seja mais virulento do que as cepas selvagens de mesmo genro e espcie. Nos pacientes com granulocitopenia, cerca de metade de todas as infeces que se desenvolvem causada por organismos adquiridos durante a hospitalizao. A infeco quase sempre ocorre no momento da granulocitopenia; o organismo infectante procede de local prximo de onde a infeco ocorreu por ltimo. A P. aeruginosa o agente mais comum. Muitas dessas infeces tornam-se bacteremias. Alguns microrganismos adquiridos em condies semelhantes P. aeruginosa no so to virulentos. o que ocorre com Proteus e Citrobacter. Outros microrganismos associados com a neutropenia so o S. aureus, C. albicans e Torulopsis glabrata. Os estafilococos colonizam freqentemente a parte anterior do nariz, onde raramente provocam infeco, proporcionando fonte potencial para contaminao de locais de pele lesados, que podem tornar-se infectados. De forma diversa, os gramnegativos atingem o paciente primariamente por intermdio dos alimentos, gua ou banho. Os estafilococos provavelmente atingem as pessoas por contato direto pelas mos. Os Aspergillus atingem as pessoas pelo ar.

A infeco no leucmico varia com o tipo de leucemia e a terapia utilizada ( Quadro 9). A morbidade, entretanto, pode ser reduzida, e muitos pacientes sobrevivem o suficiente para receberem quimioterapia e o transplante de medula. A infeco a causa principal de

morbidade. As infeces e hemorragias respondem por 70% das causas de morte. Pacientes com leucemia linfoctica em manuteno da remisso tendem a desenvolver infeco associada com disfuno da imunidade celular (Pneumocystis carinii). A infeco rara nos pacientes com leucemia no-linfoblstica aguda em induo da remisso, associando-se primariamente a neutropenia, especialmente naqueles com leses das mucosas ou da pele (pneumonia por bacilos gram-negativos). Na leucemia mieloblstica predominam os problemas relacionados com a neutropenia, envolvendo particularmente drogas como daunorrubicina, arabinosil citosina isolada ou combinada, com a obteno de medula ssea aplsica para bloqueio dos clones inadequados, enquanto se espera a regenerao dos elementos normais da medula. O perodo mdio de induo dura de 20 a 40 dias, mas com freqncia pode ser mais longo. Na maioria das vezes, at 10 a 20 dias aps a quimioterapia os neutrfilos circulantes permanecem abaixo de 1.000 clulas/mm, chegando a atingir valores inferiores a 100 clulas/mm. Os pacientes com leucemia mielide crnica em crise blstica so geralmente tratados de forma anloga queles com leucemia mieloblstica aguda e, como resultado, desenvolvem infeces semelhantes. Os pacientes que recebem transplante de medula ssea so preparados com radiao total do corpo ou quimioterapia de ablao da medula. O paciente desenvolve neutropenia intensa em cerca de 18 a 21 dias aps o uso dos antiblsticos e s volta ao normal quando o transplante de medula aceito. Os locais da infeco mais freqentes em granulocitopnicos com leucemia mieloblstica aguda so a orofaringe, os pulmes e a regio perianal. As infeces da pele e ao longo do tero distal do esfago so menos comuns. Na ausncia de obstruo ou de cateteres, as infeces urinrias so raras. A bacteremia pode surgir a partir de infeco em qualquer local do organismo. A hepatite por vrus pode relacionar-se com a transfuso sangnea. A pneumonia das infeces mais comuns. Associa-se com mortalidade elevada. A leso das mucosas pela teraputica citotxica e a conseqente diminuio da funo dos clios traqueobrnquicos impedem a remoo dos organismos que chegam s vias areas inferiores pelo ar inspirado ou, em menor grau, por aspirao de contedo da boca. A regio invadida pode propiciar o surgimento de infeco parenquimatosa. Na ausncia de nmero adequado de granulcitos ou de macrgafos alveolares, a infeco pode rapidamente progredir e envolver grandes reas, freqentemente com disseminao hematognica. Seu reconhecimento imediato difcil, em decorrncia da mnima resposta inflamatria do organismo. Os organismos que mais se associam com essas infeces so os bacilos gram-negativos, como P. aeruginosa, K. pneumoniae, E. coli e S. aureus, que parecem ter habilidade para invadir o paciente com granulocitopenia. A microflora da orofaringe muda rapidamente durante enfermidades graves, mesmo na ausncia de teraputica antimicrobiana, para flora que inclui os bacilos gramnegativos. Cerca de 1 a 2 semanas aps a internao hospitalar, os microrganismos que predominam na gengiva e garganta de pacientes com leucemia mieloblstica aguda so bacilos gram-negativos e S. aureus. Muitos desses organismos so hospitalares, mas outros migram de outras reas do corpo para colonizar a garganta. As pneumonias que ocorrem nas primeiras semanas da induo da remisso ou mesmo tardias se devem especialmente aos bacilos gram-negativos e S. aureus. Nos pacientes que receberam curso prolongado de antibiticos de largo espectro, o risco de pneumonias fngicas aumenta. O A. fumigatus e o agente da mucormicose atingem o paciente pelas vias respiratrias, podem colonizar e invadir os seios da face, de onde podero progredir para o pulmo, invadir a mucosa e provocar pneumonia. Os achados fsicos iniciais so mnimos. A resposta inflamatria alterada impede que a telerradiografia do trax seja anormal. Alguns dias aps, os sinais tornam-se aparentes. A radiologia do trax agora revela consolidao. necessrio repetir o exame clnico e a radiografia do trax freqentemente, em pacientes febris, para detectar a pneumonia. A pneumonia associada com granulocitopenia extremamente grave, muitas vezes diagnosticada tardiamente ou mesmo no sendo diagnosticada, o que favorece mortalidade elevada. Por isso, a teraputica especfica tardia ou no realizada. O diagnstico etiolgico das pneumonias possvel nas primeiras 24 a 48 horas aps o reconhecimento da infeco, em mais de 50% dos pacientes. Pode-se escolher adequadamente o antimicrobiano. As leses perianais e perirretais so comuns em pacientes com leucemias monoctica ou mielomonoctica agudas e raras em pacientes com leucemias mieloctica ou linfoctica agudas. Muitas leses so celulites que comeam como pequenas fissuras na transio cutaneomucosa e podem envolver grande rea da pele perianal e de tecido subcutneo. So raros os verdadeiros abscessos. So suficientes para provocar bacteremia, especialmente aps o movimento intestinal nos pacientes com granulocitopenia e leucemias monoctica ou mielomonoctica agudas. Os principais microrganismos envolvidos nesse processo so a P. aeruginosa e, com

menos freqncia, E. coli ou K. pneumonia. So leses desprezadas que freqentemente causam bacteremia, reconhecidas como de "origem desconhecida". Muitos casos podem ser reconhecidos por exame cuidadoso da regio anal, se sugerido por aumento da dor relacionada defecao. A dor evacuao intestinal deve ser valorizada. Nessa eventualidade, a regio anal, inclusive a retal, deve ser examinada diariamente. A faringite complicao freqente aps quimioterapia. Pode ser relacionada com alteraes da mucosa 6-8 causadas por teraputica citotxica . A faringite bacteriana e fngica aparece usualmente com dor faringeana intensa, disfagia, febre e calafrios. A garganta eritematosa sem exsudato e no h adenopatia cervical, embora o paciente se queixe de dolorimento palpao submandibular. A bacteremia associada com a faringite no rara em pacientes com intensa granulocitopenia. Os principais microrganismos relacionados com a faringite so a P. aeruginosa, espcies de Klebsiella e, ocasionalmente, S. aureus. A Candida albicans e outras espcies de Cndida podem tambm provocar faringite, a qual pode limitar intensamente a deglutio. A esofagite muito mais comum do que em geral relatada. O esfago o principal local de origem da candidase disseminada. Muitos casos tm origem no tero inferior do esfago, onde a combinao de alteraes da mucosa, proporcionadas pelas drogas citotxicas, e refluxo de cido gstrico predispe a invaso microbiana. Os invasores iniciais podem ser vrus, como os citomegalovrus ou herpes simples, bactrias, como a P. aeruginosae, ou fungos, como espcies de Candida. A deglutio de brio ao surgir dor retroesternal ou disfagia pode revelar fissuras esofagianas. A esofagoscopia com bipsia revelar a verdadeira etiologia e possibilitar teraputica especfica apropriada. A esofagoscopia potencialmente lesiva devido possibilidade de provocar hemorragia ou induzir leso no local da bipsia, ou propiciar que microrganismos sejam levados da boca, orofaringe e esfago para o estmago. A septicemia por Candida de difcil diagnstico. Muitas hemoculturas so negativas, mesmo com sua disseminao para o fgado, bao, rins, pulmes e, ocasionalmente, retina. A disseminao usualmente j ocorreu quando a hemocultura para Candida se torna positiva. O tratamento com anfotericina B por isso indicado, mesmo quando o paciente no parece gravemente enfermo, ou se o local de origem da Candida associa-se com um cateter endovenoso j removido. As leses cutneas esto relacionadas aos locais de trauma, como puno venosa, aspirao de medula ssea, raspagem de plos (barba, axila), equimoses ou hemorragia. As leses axilares so comuns em pacientes com leucemia aguda, associada ao uso de substncias antiperspirantes e traumas. As leses labiais podem resultar de vrios fatores, como umidade e esfregao. Muitas leses da pele so relacionadas com S. aureus, especialmente os procedentes das fossas nasais. Os bacilos gram-negativos so, entretanto, os agentes invasores da pele mais freqentes. As bactrias normais da pele, como S. epidermidis e difterides, tambm podem invadir a rea de trauma em pacientes com granulocitopenia. A infeco pelos vrus varicelazoster rara em pacientes com leucemia aguda mieloblstica. O herpes simples pode, entretanto, causar leses graves ao redor da boca. A disseminao viral a partir dessa porta de entrada rara. A infeco pelo vrus herpes simples pode iniciar-se no pnis, lbio ou boca, propiciar superinfeco por bacilos gram-negativos e progredir para bacteremia. A pele tambm local secundrio de muitas infeces, como eritema gangrenoso por P. aeruginosa, leses papulares da Candida disseminada ou por criptococos. O diagnstico depende da aspirao ou bipsia na margem da leso. A infeco do trato urinrio rara na ausncia de fatores predisponentes. Relaciona-se principalmente com sondas, infiltrao leucmica da prstata com obstruo, ou infeco urinria recorrente. A etiologia correlaciona-se com a flora fecal, e muitas infeces so causadas por bacilos gram-negativos. As infeces por Candida ou Torulopsis glabrata tendem a ocorrer apenas em pacientes com alteraes na sua microflora. Esto geralmente relacionadas com a presena de algum cateter. A presena de flora mista significa especialmente contaminao, e a cultura dever ser repetida. A presena de sndrome febril sugere que o acometimento do parnquima renal. As hepatites, em pacientes com leucemias, surgem na dependncia dos riscos associados com a transfuso de sangue e seus derivados. So cada vez mais raras, em decorrncia do melhor controle efetuado em bancos de sangue. As bacteremias so raramente primrias. A fonte deve ser encontrada e retirada. O organismo causador da bacteremia pode servir como pista de sua origem. A P. aeruginosa relaciona-se com leses perianais; a C. albicans, com esofagite; oEnterobacter cloacae com solues endovenosas ou plaquetas estocadas por longo perodo em temperatura ambiente.

As crianas so freqentemente induzidas a completa remisso com vincristina e prednisona, com ou sem agentes adicionais, como L-asparaginase, durante perodo de tempo relativamente curto e desenvolvem granulocitopenia mnima. Como resultado as infeces bacterianas durante o perodo inicial da induo teraputica so menos comuns. Entretanto, as infeces bacterianas ou fngicas so comuns, se a teraputica inicial no obtm sucesso ou se h recada, necessitando terapia, provavelmente mielossupressiva. A infeco durante a manuteno da remisso no rara, relacionando-se primariamente com a deficincia na funo da imunidade celular, provavelmente devido interao da leucemia, com as drogas que promovem imunossupresso por longo tempo e com a radiao cerebral e da medula espinhal ou com uso de radiao nos grupos de pacientes que possuem grandes massas mediastinais. Quase todas as mortes so associadas com infeco. Durante a manuteno intensiva da remisso, a maioria das infeces causada por P. carinii, citomegalovrus, vrus varicela-zoster e, ocasionalmente, por bactrias. As infeces fatais so provavelmente relacionadas aos grupos de pacientes imunossuprimidos como ocorre naqueles com terapia de manuteno e com focos leucmicos residuais no detectados. Com doses prolongadas de metotrexato e 6-mercaptopurina para a manuteno da remisso, essas infeces so raras. A incidncia de P. carinii aumenta para mais de 25% nos pacientes tratados com quatro imunossupressores ou trs imunossupressores e prvia radiao mediastinal. A ocorrncia da pneumocistose relaciona-se com a reexposio exgena ou a reativao de infeco latente. A associao de trimetoprimsulfametoxazol de grande efetividade na profilaxia desses pacientes de alto risco (150mg de trimetoprim e 750mg de sulfametoxazol/m, duas vezes ao dia). A infeco pelo P. cariniideve ser instituda imediatamente (20mg de trimetoprim e 100mg de sulfametoxazol/kg/dia pela via venosa, ou pentamidina, 4mg/kg/dia, intramuscular). A pneumonia por P. carinii freqentemente mista com citomegalovrus e gram-negativos, como P. aeruginosa, e menos provavelmente K. pneumoniae eLegionella pneumophila. A aparente falha em relao ao uso de sulfametoxazol-trimetoprim ou pentamidina pode evidenciar o no-reconhecimento e mesmo o no-tratamento de outros invasores associados. Aps a recuperao completa do perodo prolongado de manuteno da quimioterapia, os linfcitos circulantes e os nveis de IgG e IgM retornam ao normal. Os episdios infecciosos aps esse perodo no so mais comuns do que na populao normal. O transplante de medula ssea, exceto em gmeos idnticos, inclui quimioterapia citotxica intensiva, freqentemente com a adio de doses elevadas de radiao corprea total. Aps a infuso de medula ssea, h aproximadamente 21 dias para a pega do enxerto com adequada produo de clulas sangneas normais. Durante esse perodo, o paciente no possui neutrfilos circulantes, e o potencial para infeco muito elevado, como no paciente em que as mucosas so lesadas pela quimioterapia citotxica. Esses pacientes tambm tm baixos nveis de anticorpos opsonizantes, e a combinao de drogas citotxicas mais radiao induz estado de profunda disfuno da imunidade celular. Durante 3 semanas de agranulocitopenia, a bacteremia comum, em particular com organismos que colonizam o tubo digestivo, como as bactrias gram-negativas (Klebsiella, Escherichia coli e Pseudomonas), S. aureus ou espcies de Candida. Muitos tiveram infeces prvias, necessitando de antimicrobianos, o que originou candidase disseminada, como aspergilose pulmonar ou mucormicose. As infeces mistas so comuns, especialmente pneumonias em que h combinao de bacilos gram-negativos e fungos filamentosos. Em decorrncia da insuficincia do mecanismo de opsonizao, tambm podem ser importantes as infeces associadas com H. influenzae e S. pneumoniae, porm menos comumente do que pelos gram-negativos. Muitos pacientes so transplantados em situao de desnutrio intensa, tornando-se necessria a alimentao parenteral prolongada. A alimentao parenteral prolongada, o cateterismo venoso prolongado, a colonizao das mucosas por espcies de Candida e a granulocitopenia facilitam para a disseminao da candidase. A disfuno imunolgica e celular pode persistir mesmo com a aceitao da medula e o retorno ao nmero adequado de granulcitos circulantes, especialmente se necessria teraputica adicional para a manuteno do enxerto. Observase pneumonia por H. influenzae e S. pneumoniae muitos meses aps a realizao do transplante. A infeco mais freqente, em torno de 100 dias aps o transplante, relacionada ao vrus herpes-zoster. A hepatite pode desenvolver-se, nesse momento, como seqela de mltiplas transfuses de sangue e derivados durante o perodo de aplasia. A complicao mais

importante ps-transplante a pneumonia intersticial, especialmente relacionada com os vrus citomeglicos e P. carinii. A terapia da infeco durante granulocitopenia requer. Antibioticoterapia emprica: a durao mdia de sobrevida aps incio de bacteremia de menos de 3 dias, ou aproximadamente o tempo necessrio para que o laboratrio fornea os dados bacteriolgicos. Portanto, a antibioticoterapia necessria. Os organismos mais freqentes na neutropenia so os S. aureus e bacilos entricos gram-negativos, comoE. coli, P. aeruginosa e K. pneumoniae. A teraputica emprica deve cobrir esses agentes. Est indicado o uso de uma cefalosporina de terceira gerao mais um aminoglicosdeo. Cerca de 70% dos pacientes melhoram. necessria a resoluo de outros problemas, como o de pacientes neutropnicos que desenvolvem novo aumento da temperatura; cerca de 20% possuem bacteremia, outros 20% tm infeco microbiologicamente documentada, mas sem bacteremia, e outros 20% apresentam evidncias bem definidas de um local de infeco, mas sem identificao de um agente etiolgico. Outros 20% possuem febre causada por etiologia no-infecciosa, e nos 20% restantes a infeco suspeitada e no provada. Cerca de 60% dos novos episdios febris so associados com infeco, e a antibioticoterapia emprica tambm necessria. Em 20% dos pacientes em que a infeco duvidosa, a antibioticoterapia desnecessria. So tratados sem indicao e colocados em risco dos efeitos txicos potenciais e de superinfeces, especialmente por fungos. Os neutrfilos abaixo de 100/mm tornam as infeces de pssimo prognstico, apesar de terapia antimicrobiana precoce. Cerca de 22% dos neutropnicos com bacteremia por gram-negativos tratados com antimicrobianos adequados respondem a terapia quando a contagem dos granulcitos permanece baixa, enquanto 88% respondem se a contagem dos granulcitos aumenta to pouco quanto 100/ml nos primeiros dias aps incio da terapia. Os mecanismos de defesa do hospedeiro so extremamente importantes na ltima resoluo da infeco e, ao mesmo tempo, o que define a populao que requer teraputica de transfuso de granulcitos. necessrio que toda instituio tenha uma avaliao de seus microrganismos mais comuns e sua susceptibilidade antimicrobiana. Instituda a antibioticoterapia, fundamental fazer ajustes, reduzindo ou interrompendo os antibiticos desnecessrios. Os resultados de estudos clnicos e laboratoriais podero sugerir as combinaes sinrgicas adequadas para cada caso. apropriada a descontinuidade da teraputica antimicrobiana quando no encontrada uma infeco e a febre parece associarse com agentes no-infecciosos. Em cerca de 4 dias essa atitude poder ser tomada. tambm quando os resultados de cultura devero ser conhecidos e o paciente dever ser reavaliado. A descontinuidade dos antibiticos alivia a presso antimicrobiana que parece encorajar a infeco por fungos ou por bactrias resistentes. A antibioticoterapia dever ser reinstituda na primeira evidncia de deteriorao do paciente. Alguns pacientes tm grande possibilidade de uma infeco; entretanto, nenhum local ou microrganismo isolado. A sua evoluo clnica sugere a presena de uma infeco, inclusive boa resposta ao uso de antibitico. Nessa situao, apropriado continuar o antibitico por um total de 8 a 10 dias. Na ausncia de dados definitivos, a extenso do tempo de uso de antibiticos pode ser propiciada por: (1) bacteremia: 10 a 14 dias; (2) outras infeces bacterianas ou clinicamente definidas: 10 a 14 dias; (3) infeces possveis: 8 a 10 dias. Em todos os casos, os antibiticos devem ser continuados pelo menos por 48 horas aps o desaparecimento da febre ou outras evidncias clnicas de infeco. O uso de fator de crescimento de colnias de granulcitos e macrfagos (FECGM) e do fator de crescimento de colnias de granulcitos (FECG) em pacientes com aplasia de medula intensa poder ser medida salvadora. Esses fatores exercem efeitos que muitas vezes ultrapassam o pleiotropismo e freqentemente regulam a proliferao das clulas mais jovens e tambm a funo das clulas maduras. Tm a capacidade de aumentar os neutrfilos, moncitos, eosinfilos em pacientes com sndromes mielodisplsicas, imunodeficincia adquirida e anemia aplsica. Reduzem a durao da neutropenia aps a quimioterapia e aceleram a recuperao da medula em pacientes sob quimioterapia intensiva e submetidos a transplante de medula autloga. O aumento que produzem na contagem absoluta de neutrfilos funcionalmente ativos possui efeito benfico significativo sobre a gravidade da septicemia relacionada com a neutropenia.

Microrganismos Oportunistas e suas Relaes Comprometimento das Defesas Corporais Humanas

com

As manifestaes clnicas mais importantes em pacientes imunossuprimidos, em funo dos microrganismos oportunistas, so: 1. Bactrias: a. S. pneumoniae: em pacientes aps esplenectomia ou cujas funes esplnicas estejam comprometidas por hemoglobinopatias (drepanocitose), a sntese de anticorpos, especialmente, IgM est comprometida e as infeces pneumoccicas so graves, com manifestaes clnicas de meningite ou septicemia. Nos pacientes com mieloma mltiplo, a freqncia de pneumonias est aumentada. b. S. aureus e S. epidermidis: so geralmente causadores de infeces na pele, nas veias e tecidos adjacentes de pacientes portadores de cateteres venosos. Nos pacientes portadores de cateteres venosos, a febre por 7 ou mais dias pode ser abolida pela simples retirada do cateter. Os cuidados rigorosos de assepsia (lavagem cuidadosa das mos, uso de luvas autoclavadas) podem baixar a freqncia de infeco estreptoccica. Os S. aureus so isolados cada vez mais freqentemente nas prteses valvares cardacas. c. P. aeruginosa: nas neutropenias acentuadas associadas com a anemia aplsica (causada por tumores malignos ou uso de quimioterpicos), com as queimaduras, a P. aeruginosa capaz de invadir as clulas endoteliais dos grandes vasos sangneos, com formao de vasculite e trombose. As infeces por pseudomonas geralmente evoluem como septicemia. So muito graves, com ndices de letalidade superiores a 80%. d. L. monocytogenes: associam-se com portadores de hemopatias malignas, caquexia ou pragnicos, recm-nascidos ou idosos, cujas respostas imunes so reconhecidamente comprometidas. Tais infeces manifestam-se sob a forma de meningite (portadores de leucemia) ou septicemia (recm-nascidos). e. Serratia marcescens: pode associar-se a bacteremias ou septicemias em portadores de sondas ureterais de demora, em casos de bexiga neurognica ou nos portadores de cateteres venosos. f. Micobactrias: descrita a reativao de leses latentes devidas ao M. tuberculosis em portadores de teste tuberculnico positivo que necessitem ser submetidos a teraputica prolongada com corticosterides. As infeces devidas s micobactrias anmalas ou atpicas, e mesmo ao M. tuberculosis, ocorrem com certa freqncia em pacientes submetidos a teraputicas imunossupressoras ou em portadores de anomalia congnita (timo-dependente) do aparelho imunolgico. g. Propionobacterium acnes: esse anaerbio e outras espcies do gnero Propionobacterium constituem oportunistas verdadeiros, especialmente de prteses cardacas, o mesmo se aplicando ao Pneumocystis carinii. h. Nocardia: tem sido registrada em transplantados submetidos a tratamento imunossupressor de longa durao. A espcie mais comum a Nocardia asteroides. A doena se manifesta sob a forma de mltiplos e extensos abscessos, comprometendo a pele e o subcutneo, os pulmes e os rgos da cavidade abdominal, nas formas septicmicas. 2. Protozorios: a. Toxoplasma gondii: a miocardite toxoplsmica subclnica pode ocorrer como complicao de infeco pelo T. gondii. H evidncia de que, em alguns receptores de transplante cardaco, a ocorrncia de toxoplasmose representa infeco primria pelo protozorio cuja fonte de

infeco o msculo cardaco do doador. A transmisso do Toxoplasma pode ocorrer pela ingesto de carne crua ou parcialmente cozida, na mulher grvida (que pode apresentar certo grau de depresso imunitria) e nos transplantados que recebem drogas imunossupressoras. b. Pneumocystis carinii: oportunista verdadeiro. Assesta-se no homem nos primrdios da vida, sem produzir doena. Pode, entretanto, tornar-se grave quando as defesas imunitrias esto comprometidas. A sua expresso clnica mais comum a pneumonia, tipo intersticial, de evoluo rpida, determinando profundas alteraes da funo respiratria. So exemplos de indivduos susceptveis os portadores de doenas malignas agudas ou subagudas do sangue, os transplantados renais e os portadores de prteses cardacas recebendo tratamento imunossupressor prolongado, incluindo corticosterides. 3. Fungos: representam importante problema diagnstico no hospedeiro imunossuprimido. As infeces fngicas so observadas no exame aps a morte de mais da metade dos pacientes com leucemia e linfoma; em geral, a natureza da infeco no estabelecida antes da morte. A cultura de microrganismos saprofticos, como Candida, de locais superficiais no estabelece a origem do processo fisiopatolgico a ser enfrentado. A fungemia, mesmo em pacientes com infeco disseminada, constitui evento tardio. importante investigar a presena de leses superficiais acessveis a raspagem, aspirao ou bipsia. O antgeno polissacardeo criptoccico pode estar presente no soro ou liquor do paciente com criptococose disseminada. O diagnstico sorolgico para os outros fungos geralmente decepcionante. Na ausncia de procedimentos diagnsticos adequados, indica-se quase sempre o uso emprico de antimicticos no hospedeiro imunossuprimido quando h suspeita clnica fundamentada de micose disseminada, como ocorre no paciente com neutropenia com febre por mais de 7 dias, a despeito da antibioticoterapia de amplo espectro. a. C. albicans e C. tropicalis: a candidase, na pessoa imunossuprimida, pode ser sistmica, aguda ou subaguda, mucocutnea ou crnica. A forma mucocutnea crnica pode aparecer j no primeiro ano de vida, em conseqncia de fatores genticos; na infncia, geralmente conseqncia de doenas como hipo ou agamaglobulinemia e sndrome de Di George (hipoparatireoidismo, alinfoplasia tmica). Pode tambm ser encontrada em pessoas com timoma e doena granulomatosa crnica. Pode ocorrer, tambm, em adultos com hipersensibilidade tardia, sem a presena de doena imunossupressora de base. A disseminao de Candida tropicalis provoca freqentemente leses cutneas maculares ou pustulosas, cuja bipsia revela o microrganismo no interior das paredes dos vasos sangneos. A forma sistmica encontrada nos pacientes imunossuprimidos, com doenas de base graves, localiza-se geralmente no endocrdio, miocrdio, rins, aparelho digestivo, incluindo fgado e sistema nervoso central (crebro, meninges). A candidase hepatoesplnica encontrada com mais freqncia em pacientes com febre j em recuperao de neutropenia. sugerida pela leso "em olho de boi" observada na tomografia computadorizada do fgado e bao. Outros fatores que podem estar envolvidos com a candidase so o uso de cateteres ou agulhas venosas por longo tempo, a administrao prolongada de antibiticos e de corticosterides e administrao de soros e outros lquidos contaminados com espcies do gnero Candida. As suas manifestaes sistmicas incluem febre como sinal mais constante, assemelhando-se s septicemias por gram-negativos. As leses retinianas so muito comuns. Em pacientes cirrticos so descritas as peritonites por Candida e aps dilise peritoneal, ou em casos de perfurao intestinal, em portadores de cncer do intestino, ou aps transplante de medula ssea. b. Cryptococcus neoformans: associa-se com as condies em que h deficincia isolada da imunidade mediada por clulas, como o que ocorre nas pessoas tratadas com corticosterides, outras drogas imunossupressoras, nos pacientes com doena de Hodgkin, ou em indivduos aparentemente sos, sem defeitos imunitrios e sem doena subjacente. Algumas manifestaes clnicas caractersticas da criptococose no paciente imunossuprimido so: (1) acometimento freqente do aparelho respiratrio, expresso como pneumonia nodular grave, uni ou bilateral, s vezes com derrame pleural e hemoptise; (2) leses cutneas e subcutneas; (3) leses sseas, osteolticas e, mais raramente, leses articulares. Outras ocorrncias no hospedeiro imunossuprimido so as formas oculares, pericrdica, endocrdica e heptica.

c. Aspergillus spp.: pacientes imunossuprimidos e receptores de prteses valvulares cardacas podem apresentar infeco pelo Aspergillus fumigatus ou outras espcies desse mesmo gnero. A aspergilose pulmonar invasiva aguda ocorre mais freqentemente em pacientes com neutropenia intensa e prolongada, que se apresentam com febre e dor pleurtica durante ou aps antibioticoterapia de amplo espectro. O diagnstico quase sempre realizado aps a morte do paciente. 4. Vrus: os vrus oportunistas so principalmente portadores de DNA e causam infeco nos indivduos que recebem medicao imunossupressora prolongada ou intensa, nos portadores de linfomas e nos transplantados cardacos ou renais. Os principais agentes so os vrus herpes simples, varicela-zoster e citomeglicos. Todos determinam, no paciente imunossuprimido, doena sistmica com comprometimento pulmonar. Os vrus herpes simples e varicela-zoster causam manifestaes cutneas intensas e extensas, comumente com carter hemorrgico. A infeco primria do receptor de rim originado de doador com infeco latente pelo citomegalovrus manifesta-se, geralmente, sob a forma de pneumonia, hepatite, leucopenia e superinfeco pulmonar por estafilococo, bacilos gram-negativos ou fungos. Nos receptores com sorologia positiva prvia ao transplante, mesmo sob uso de droga imunossupressora, h eliminao do vrus na urina, porm sem manifestao de doena, ou esta benigna. As transfuses mltiplas de sangue, particularmente nos casos de cirurgia cardaca com circulao extracorprea, tm grande tendncia em determinar infeco citomeglica sistmica, a chamada "sndrome de ps-perfuso".

Consideraes Diagnsticas
O diagnstico precoce das infeces no paciente imunossuprimido dos problemas mais difceis que se apresentam clnica. Muitas vezes, o diagnstico estabelecido em fases avanadas, quando as medidas teraputicas adotadas, por mais enrgicas, resultam ineficazes. As respostas habituais agresso do agente patognico ao indivduo normal no surgem ou so mascaradas no hospedeiro imunossuprimido. A exsudao celular diminuda, e os fenmenos inflamatrios alterados retardam, modificam ou bloqueiam completamente as manifestaes clnicas. Da a necessidade de atitudes rpidas e objetivas, no sentido do diagnstico precoce da infeco, com emprego de todos os meios disponveis de diagnstico, sejam invasivos ou no. O acometimento infeccioso pulmonar nos pacientes imunossuprimidos dos mais freqentes. O estudo radiolgico do trax de grande valia, seja a telerradiografia ou a tomografia computadorizada. So de grande utilidade para o diagnstico: a aspirao transtraqueal das secrees respiratrias baixas, o lavado broncoalveolar, a bipsia transbrnquica e a toracotomia com bipsia a cu aberto do pulmo. O lavado brnquico pode ser indicado nos pacientes com plaquetopenia. Pode haver mais de uma infeco evoluindo simultaneamente no hospedeiro imunossuprimido. O paciente imunossuprimido que apresenta infiltrados pulmonares constitui um grande problema diagnstico. Os infiltrados pulmonares podem representar infeco, extenso de tumor subjacente, complicaes de quimioterapia, sobrecarga hdrica, infarto pulmonar, hemorragia ou uma combinao desses problemas. A sorologia raramente permite o diagnstico diferencial. A trombocitopenia aumenta o risco da realizao da bipsia pulmonar. As manifestaes clnicas devem ser avaliadas e as evidncias mais pertinentes valorizadas. A radiologia do trax pode ajudar muito na identificao da sndrome pulmonar mais provvel, influenciando a deciso de se indicar a bipsia pulmonar. Nos pacientes com leucemia, os infiltrados parenquimatosos pulmonares que ocorrem no perodo que antecede e que vai at 3 dias aps o incio da quimioterapia, ou os infiltrados focais que se desenvolvem tardiamente, so geralmente bacterianos. Amostras adequadas de escarro para colorao pelo Gram e cultura ajudam sobremaneira na tomada de deciso sobre a antibioticoterapia. A evoluo da pneumonite durante a antibioticoterapia ajuda a decidir sobre a indicao de bipsia pulmonar. Os infiltrados difusos que ocorrem logo aps o tratamento quimioterpico da leucemia so sugestivos de infeco oportunista. O P. carinii representa importante causa tratvel de infiltrados difusos. Ocorre mais freqentemente aps tratamento da leucemia linfoctica aguda ou em pacientes com deficincia adquirida da imunidade celular. O diagnstico deve ser

estabelecido com base no exame do escarro induzido por lavagem broncoalveolar ou, se necessrio, por bipsia transbrnquica. A terapia emprica com trimetoprim-sulfametoxazol pode ser iniciada quando essa abordagem no capaz de fornecer o diagnstico. As indicaes e o momento da realizao da bipsia pulmonar, quando necessria, devem ser individualizados. O atraso na realizao da bipsia, a ponto de o paciente apresentar hipoxia grave, reduz a probabilidade de melhora do prognstico com a terapia, mesmo quando a bipsia revela doena tratvel. A bipsia transbrnquica com fibra ptica proporciona bom rendimento diagnstico, particularmente na avaliao das leses pulmonares difusas. No deve ser efetuada no paciente com trombocitopenia. indispensvel que o tecido obtido seja processado e examinado rapidamente. A bipsia pulmonar a cu aberto tem rendimento adicional de 50% a 75% no paciente em que a bipsia transbrnquica no foi capaz de realizar o diagnstico. Deve ser efetuada sem demora, se o tempo de progresso da doena exigir diagnstico imediato. Em geral, a bipsia pulmonar a cu aberto pode ser efetuada em pacientes com trombocitopenia, se transfuses profilticas produzirem aumento na contagem das plaquetas e reduo no tempo de sangramento. O tratamento precoce da maioria das infeces pulmonares nos imunossuprimidos, incluindo a aspergilose, associa-se com prognstico favorvel. O prognstico mediato depende da histria 4,5 natural da patologia subjacente .

Conduta Teraputica
As medidas principais a serem tomadas em pacientes imunossuprimidos incluem: (1) profilaxia, (2) uso de antimicrobianos potentes, geralmente em associaes de antibiticos ou 6,7 quimioterpicos, e (3) o reforo das defesas do hospedeiro . As medidas profilticas de infeco no hospedeiro imunossuprimido incluem: (1) isolamento rigoroso do paciente, para evitar a introduo de outros microrganismos em seu ambiente; (2) administrao peridica de gamaglobulina, para diminuir ou prevenir a aquisio de hepatite A; (3) administrao por curto perodo de tempo de determinados antimicrobianos, visando a determinados microrganismos, como S. aureus, em seguida colocao de prteses valvulares ou marcapassos e de sulfametoxazol-trimetoprim na profilaxia do P. carinii. As associaes de antimicrobianos sinrgicos tm sido indicadas no tratamento de alguns agentes oportunistas: 1. carbenicilina com gentamicina ou cefalotina, nas infeces por P. aeruginosa; (2) eritromicina com penicilina, nas infeces por Listeria monocytogenes; (3) trimetoprim com sulfametoxazol, no tratamento da pneumonia por P. carinii; (4) ampicilina ou ciclosserina com um sulfonamdico, no tratamento da nocardiose. Os vrus citomeglico e herpesvrus podem ser tratados, respectivamente, com ganciclovir ou acicloguanosina. O uso de FECGM/FECG e de interferon pode, tambm, ser muito til (no Captulo Antivirais). A P. aeruginosa e a S. marcescens associam-se com a gua. Podem ser adquiridas ao beber gua em pias, em gelo ou em alimentos contaminados. Em alimentos preparados, o risco de contaminao maior com cocos gram-positivos, alm dos fungos, como C. albicans e T. glabrata. Os S. aureus esto presentes nas fossas nasais de muitas pessoas normais e podem ser facilmente transmitidos pelas gotas espalhadas ou por contato direto. Os vrus e os esporos de fungos A. flavus e fumigatuscontaminam os pacientes por intermdio de fmites. A preveno requer, portanto: (1) reduo da aquisio de novos microrganismos pelos pacientes; (2) supresso da colonizao dos pacientes por intermdio de organismos reconhecidamente patognicos para pessoas neutropnicas; (3) reduo do uso de procedimentos invasivos que aumentam o risco de infeco; (4) desenvolvimento de mecanismos para aumentar as defesas do hospedeiro. A aquisio de novos microrganismos pode ser reduzida pela colocao do paciente em isolamento completo com fluxo laminar. Como os alimentos so altamente contaminados com mltiplos organismos potencialmente patognicos para os neutropnicos, s os alimentos cozidos podem ser usados, e o suprimento de gua deve ser rotineiramente avaliado, para fornecer essencialmente gua esterilizada. O controle ambiental requer ainda limpeza de todas as superfcies horizontais e das gavetas com solues anti-spticas, mantendo-se o mesmo material de limpeza para o paciente. Deve-se

assegurar que o corpo de enfermagem e os visitantes no transmitam infeces. A lavagem rigorosa das mos deve ser realizada aps contato com cada paciente ou aps o uso do banheiro. fundamental a vigilncia de infeco para identificao dos riscos de epidemias, que devem ser reconhecidas precocemente e logo controladas. Apesar da reduo da aquisio de microrganismos, ainda pode haver infeco por organismos saprfitas. Algumas medidas, a seguir assinaladas, completam a abordagem dos imunossuprimidos e incluem: (1) uso de antibiticos orais no-absorvveis, para suprimir a flora do trato digestivo; (2) uso de solues anti-spticas, para suprimir a flora da pele; (3) uso de antimicrobianos, para suprimir ou erradicar contaminantes do nariz e da vagina. As mais adequadas combinaes para uso oral so constitudas por aminoglicosdeo, vancomicina e nistatina. A gentamicina poder erradicar os bacilos gram-negativos, enquanto a vancomicina suprime os gram-positivos, incluindo os S. faecalis, e a nistatina e os fungos. A flora da orofaringe suprimida; contudo, as culturas so raramente estreis. As culturas de fezes so freqentemente estreis, mas a retirada de material por intermdio de uma zaragatoa introduzida na mucosa retal usualmente mostra poucos saprfitas comumente encontrados no reto. O efeito de supresso, mas no esterilizao. A nistatina deve ser introduzida 1 a 2 dias antes de outros agentes, para promover a supresso de fungos. A observao da vigilncia microbiolgica por intermdio de culturas (gengiva, reto) essencial para monitorizar o cumprimento das medidas e detectar organismos resistentes que podem requerer medidas adicionais para sua supresso. Os anti-spticos na pele, como clorexidina ou povidina-iodada, so utilizados no Brasil. Ajudam a reduo das infeces na pele. As reas como as axilas, locais freqentes de infeces fngicas, merecem especial ateno com a aplicao freqente de povidina-iodada. Os S. aureus que contaminam o nariz podem ser erradicados com cloxacilina mais rifamicina por 5 dias. Todos os procedimentos invasivos devem ser reduzidos sempre que for possvel. Deve-se evitar o uso de cateteres venosos e sondas vesicais de demora. As agulhas de puno devem ser trocadas a cada 2 dias. Deve-se aplicar curativo de proteo aps a 8,9 venopuno ou aspirao da medula, o que reduz os locais de infeco . A vacinao para influenza e pneumococos pode ser de grande utilidade. Devem-se evitar as vacinas vivas, como as para sarampo, caxumba e poliomielite. Com a recuperao das funes medulares, elimina-se o problema provocado pela neutropenia. O mximo esforo deve ser institudo para a obteno de tratamentos mais curtos das leucemias (Quadro 10).

CAPTULO 05 INFECO HOSPITALAR

Introduo
A infeco hospitalar (IH) to antiga quanto a origem dos hospitais. As primeiras referncias existncia de hospitais remontam a 325 d.C. O conclio de Nicia determinou que os hospitais fossem construdos ao lado das catedrais. Durante sculos os doentes foram internados em hospitais sem separao quanto nosologia que apresentavam. Os pacientes em recuperao ou infectados conviviam no mesmo ambiente. As doenas infecciosas se disseminavam com grande rapidez entre os internados e, no raro, o paciente era admitido no hospital com determinada doena e falecia de outra, especialmente de clera ou febre tifide. A condio sanitria nos hospitais era precria com abastecimento de gua de origem incerta, manejo inadequado de alimentos e at com camas partilhadas por mais de dois pacientes. A internao hospitalar ficava restrita s populaes de baixa renda. Os abastados eram tratados 1,2 em casa, com maior conforto e menor risco de contaminao . No incio do sculo XIX, na Inglaterra, estabelecido formalmente o isolamento de pacientes com algumas doenas, como a varicela. A eficcia desse procedimento passa a ser freqentemente descrita. Em 1843, Oliver Wendel Holmes relacionou a infeco puerperal com os cuidados obsttricos realizados por mdicos contaminados pela autpsia de purperas infectadas. Alm de determinar as evidncias de que a febre puerperal era contagiosa, descreveu medidas para minimizar sua disseminao. O trabalho no teve impacto nas prticas da poca. Em 1847, Ignaz P. SemmelWeis corrobora de maneira definitiva a hiptese de transmisso de doena intra-hospitalar. A IH constitui grave problema de sade pblica mundial. As suas repercusses ocorrem em diversos nveis, envolvendo o paciente, a famlia e a comunidade, com comprometimentos econmico e emocional, provocando elevadas morbidade e mortalidade hospitalares. As estimativas mais conservadoras, referentes ao ano de 1992, atribuem IH nos EUA custo de 2-5 4,5 bilhes de dlares, tendo contribudo para a ocorrncia de 80.000 bitos . Fatores de Risco para a Infeco Hospitalar O hospital moderno deixou de ter carter asilar, abrigando pacientes que necessitam de equipamentos ou intervenes para manuteno da vida. Essa mudana de perfil determinou maiores gravidade e complexidade de atendimento da populao assistida. Hoje, os hospitais constituem nveis de atendimento sade de grande complexidade, atuando de forma decisiva quando h instabilidade de rgos ou sistemas funcionais principais com riscos de morte. Atuam com potencialidade de intervencionismo mximo, acompanhando as pessoas muitas vezes at o extremo de suas vidas. A dimenso e a importncia desse processo se associam disponibilidade dos leitos, aos recursos tecnolgicos instalados e gravidade potencial e real dos pacientes. A IH decorre da interao desses fatores. O entendimento dos determinantes do problema tem se modificado ao longo dos anos, indo da completa ignorncia caracterstica do perodo pr-Holmes e SemmelWeis, no sculo XIX, at a 3 supervalorizao das condies ambientais das dcadas de 1950 e 1960 . Foi paulatinamente introduzido o conceito de existncia de dois grandes grupos de determinantes das IH. Os fatores de risco intrnsecos, caracterizados pela predisposio do hospedeiro determinada pelos distrbios fisiopatolgicos da doena de base, e os extrnsecos, associados s intervenes propedutica, teraputica e de monitorizao (sondas, cateteres,

ventiladores, cirurgias) necessrias tentativa de se modificar a evoluo natural das doenas 4,5 e a qualidade de cuidado dispensado . A grande incidncia de IH produto da interao de mltiplos fatores, como extremos de idade de grande parte dos doentes, mltiplas comorbidades, agrupamento geogrfico, facilitando infeces cruzadas, origem variada dos pacientes transferidos de mltiplas unidades, utilizao intensiva de mtodos invasivos para monitorizao, propedutica e teraputica, alm do intenso contato, especialmente em situaes de urgncia, com a equipe multidisciplinar de 4,5 assistncia . A diferena entre os agentes infecciosos reside principalmente no tipo e na incidncia da resistncia aos antimicrobianos. At 50% dos microrganismos so gram-negativos aerbicos. At um tero das bactrias resistentes aos aminoglicosdeos encontrado nessas unidades. Essas caractersticas se devem a desequilbrios da flora endgena, produzidos pela mudana de receptores de superfcie celular, determinados pela doena de base e a eliminao da flora residente, especialmente os anaerbios do trato gastrointestinal, pelos diversos antimicrobianos. Outro aspecto que caracteriza o hospital a elevada susceptibilidade a surtos. A IH, como qualquer processo infeccioso, decorrente da inter-relao hospedeiro-agente infeccioso-meio. O hospedeiro, em hospitais, altamente susceptvel pela ao da doena de base sobre seus mecanismos de defesa. A influncia da gravidade da doena conhecida como risco intrnseco. Os agentes infecciosos que invadem os pacientes em terapia intensiva no so mais virulentos do que os patgenos comunitrios ou de outros locais do hospital. A ocorrncia de invaso e multiplicao tissular se deve diminuio das defesas e introduo de grandes inculos pelas diversas intervenes ocorridas ao longo da teraputica (cateteres, sondas, respiradores). O meio deve ser visto em seu sentido amplo: o ambiente inanimado, os diversos mtodos invasivos utilizados no paciente (sonda vesical, cateteres vasculares, respiradores), os equipamentos mdicos e o manuseio do paciente pela equipe multidisciplinar de assistncia. Esse conjunto de fatores constitui o risco extrnseco. Os fatores ambientais no produzem infeco por si, mas se associam decisivamente baixa qualidade de cuidados dispensados a ele e aos pacientes. Os mtodos invasivos apresentam risco inerente sua presena, o qual pode ser elevado pelo aumento dos riscos intrnseco e extrnseco, conhecido como qualidade do cuidado. O risco extrnseco relaciona-se com a quantidade de intervenes e com a qualidade de cuidados dispensados na assistncia. Entre os diversos grupos de fatores de risco (intrnseco, quantidade de interveno, qualidade de cuidado), o mais susceptvel de modificao a qualidade de cuidado. Pode-se modificar o risco intrnseco unicamente atravs da teraputica aplicada de forma correta (com qualidade). A quantidade de interveno, desde que se aplique a tcnica mdica com qualidade, fator de risco no modificvel, pois o que a determina a necessidade do paciente. O que modificvel a qualidade de manejo desses mtodos invasivos, dos fatores de risco intrnseco e do restante do ambiente. O risco intrnseco determinado pelos distrbios fisiolgicos do paciente, variando de intensidade e alterando os mecanismos naturais de defesa. O risco extrnseco, qualidade de cuidado com o meio, encontra-se ligado s boas prticas de limpeza ambiental, esterilizao, desinfeco de equipamentos e superfcies e lavanderias hospitalares. O risco extrnseco, quantidade de intervenes, decorre dos procedimentos invasivos. O maior risco determinado por tais procedimentos proporcional ao seu tempo de utilizao. Os

procedimentos mais utilizados e que apresentam risco aumentado de infeco associado so: as cirurgias, sondas vesicais, cateteres venosos e arteriais e ventiladores mecnicos. Esses fatores de risco so de difcil modificao, j que a quantidade de intervenes por procedimentos invasivos determinada pela prpria necessidade teraputica e de monitorizao do paciente, definida pelo tipo e gravidade de sua doena de base. A qualidade dos cuidados o principal fator de risco modificvel. O cuidado deve ser entendido como o conjunto de prticas de enfermagem, nutricionais, fisioterpicas e mdicas ligadas ao manuseio direto do paciente e dos diversos equipamentos e procedimentos necessrios sua teraputica e monitorizao. A qualidade do cuidado depende do treinamento das pessoas envolvidas com ele. O tempo de permanncia do paciente na unidade tambm se relaciona com a incidncia de IH. Isso ocorre por ser o tempo de internao indicador da gravidade, do risco intrnseco, alm de 4,5 determinar maior exposio aos diversos fatores de risco extrnseco . Wenzel destaca a incidncia de IH como principal ndice de qualidade da assistncia que uma instituio presta ao paciente. A incidncia de infeces o resultado final da qualidade das diversas atividades e profissionais envolvidos na assistncia, e no a simples relao bactriahospedeiro da viso biolgica clssica. o produto final da qualidade da limpeza, lavanderia, esterilizao e do manuseio correto do paciente pela equipe multidisciplinar de assistncia. Desde que se desenvolvam mtodos de comparao entre o risco intrnseco e a quantidade de intervenes a que esto expostas duas populaes, ser possvel avaliar diferenas na qualidade de cuidado. As diferenas de incidncia de IH e distribuio de stios ocorrem de acordo com o tipo de hospital. Cada hospital (clnica de adultos, trauma de adultos, peditrica, neonatal etc.) interna pacientes com nosologia semelhante e possui diferenas quanto a acometimentos secundrios 6 de vrios rgos e sistemas, o que provoca modificaes especficas ( Quadro 1) .

Epidemiologia e Fatores de Risco Especficos por Stio de Infeco Hospitalar A IH relaciona-se com vrios fatores de risco que determinam a localizao das infeces. Assim, as infeces se distribuem em: 1. Oculares: as infeces oculares tm incidncia de 0,24 por 10.000 altas (NNISS 19861991), sendo responsveis por 0,5% de todas as IH, a conjuntivite a mais comum delas. Sua importncia maior entre neonatos. A internao em Centros de Tratamento Intensivo (CTI) condio predisponente importante para o desenvolvimento de conjuntivite. A endoftalmite evento raro (Quadro 2).

2. Aparelho digestivo: as infeces gastrointestinais incidem em 10,5 por 10.000 altas (NNISS 1985-1994) e variam entre os diversos setores do hospital, sendo mais comuns em pediatria. Os agentes mais freqentes so o C. difficile (91%) e o rotavirus (5,3%). Das epidemias hospitalares investigadas pelo Centro de Controlde de Doenas dos Estados Unidos (CDC), de 1956 a 1979 e de 1980 a 1994, a diarria foi responsvel por 27% e 6% dos casos, respectivamente. Nos hospitais peditricos, somente as infeces respiratrias so mais freqentes. Em CTI so descritas taxas to altas quanto 2,6%, variando com o tipo e as caractersticas dos pacientes e podendo ser delimitados pelo tipo de unidade. Os CTI de clnica (15,1/10.000), trauma (11,9/10.000), pediatria (11,3/10.000), obstetrcia (1,1/10.000), queimado (23,8/10.000), cirurgia geral (20,4/ 10.000), neonato (20,3/10.000) e oncologia (18/ 10.000) tm taxas variadas. H aumento de mortalidade e morbidade nos pacientes com gastrenterite nosocomial, medida que se prolonga o tempo de internao do paciente, constituindo-se em fator de risco para outras IH, em especial a infeco urinria (Quadro 3).

3. Aparelho urinrio: as infeces urinrias constituem um dos mais importantes stios de IH. So responsveis por at 40% das IH. Em cerca de 80% a 90% dos casos, associam-se ao uso da sonda vesical de demora (SV) e, em 5% a 10%, ao uso de outras instrumentaes. A SV o principal fator de risco e associa-se a sistema de drenagem, um outro fator de risco importante. A bacteriria universal no quarto dia de o uso do sistema aberto, sendo protelada para o 30 dia quando o sistema fechado utilizado. Por isso, esse sistema recomendado e usado. A SV aplicada em 15% a 25% dos pacientes internados. Mais de um tero deles a usam por menos de 10 dias, mdia de 2 e mediana de 4 dias. A incidncia de bacteriria de 3% a 10% por dia de uso do sistema fechado. O uso de antibitico sistmico previne infeces e bacteriria precoce, mas subseqentemente promove o surgimento de bactrias multirresistentes. A contra-indicao de antibitico profiltico est relacionada a efeitos colaterais, custos e surgimento de resistncia bacteriana (Quadro 4).

4. Aparelho respiratrio: a pneumonia (PNM) o segundo stio de IH mais freqente. Representa de 15% a 18% das IH e acomete 1% dos pacientes internados. Ocorre em 4:1.000 admitidos em hospitais comunitrios, 6 a 10:1.000 admitidos em centros acadmicos, de 3% a 15% dos internados em CTI, 12,8 a 17,6:1.000 admisses, em 17,5% dos pacientes operados, em 20% dos transplantados de medula ssea e em 44% dos traumatizados. Uma em cada quatro PNM hospitalar. A mortalidade dos acometidos por PNM em CTI de 33% a 55%. No paciente sob ventilao artificial prolongada (VAP), a mortalidade maior (Quadro 5).

5. Septicemia (SPS): cerca de 51% das SPS so nosocomiais e se associam com risco de 50% ou mais de bito. A prevalncia de IH situa-se em torno de 6,3%, com a infeco sangnea representando 1,5% de todas elas. Nos EUA, de 1979 a 1987, houve aumento de 139% na incidncia de SPS, evoluindo de 74 para 176:10.000 altas, com letalidade diminuindo de 31% para 25%. O projeto Senic encontrou incidncia de infeces da corrente sangnea em 2,7:1.000 admisses. As SPS observadas no CTI determinam mortalidade de 35%. A bacteremia a complicao mais freqentemente relacionada com o uso do CVC. Cerca de 40% das bacteremias primrias relacionamse a CVC. A infeco relacionada a cateter perifrico ocorre em menos de 10% das vezes em que usado, e em mais de 40% dos casos pode surgir aps sua retirada. A

implantao de CVC em via perifrica associa-se com menor risco de IH, com taxas de 0,6 a 2:1.000 cateteres-dias. Nos cateteres de artria pulmonar, a bacteremia ocorre em 0,5% a 5,3% dos casos, com mdia de 1%. A implantao de CVC pelas vias subclvias e jugular constitui fator de aumento de risco para SPS. Outros fatores de risco a serem considerados so: o local onde se realiza a implantao do CVC e seu tempo de uso. O risco de bacteremia com o uso do CVC varia de 0,9% a 8%. Essa variao determinada pela diferena entre os pacientes, cuidados, material, equipamentos e critrio diagnstico. A via subclvia de implantao do CVC tem risco maior de levar SPS do que a femoral. Isso ocorre devido maior colonizao de ferida pelos patgenos respiratrios e dificuldade de fixao do CVC em decorrncia dos ressaltos anatmicos da regio e dos movimentos da cabea. A colonizao do cateter arterial, detectada pela cultura semiquantitativa, varia de 0,85% a 20%, e as bacteremias ocorrem em 0,56% a 4,6% dos casos. Os riscos de bacteremia associada ao cateter arterial variam de 3% a 5% ao dia, chegando a 60% aps 21 dias de uso ininterrupto. A ruptura da membrana de transdutor causa freqente de SPS arteriais e venosas. De 1977 a 1987, o CDC investigou 24 surtos de infeco por via sangnea, e o transdutor foi responsvel por 33% delas. H relatos, tambm, de surtos ligados m tcnica de esterilizao de transdutores. O CTI o local onde a bacteremia das complicaes mais freqentes, sendo 7,4 vezes mais encontrada do que em outros locais de internao hospitalar. Em dois estudos europeus, as taxas de infeco da corrente sangnea foram de 30,9 e 33,1:1.000 admisses, com aumento na mortalidade de pacientes de CTI com SPS. Na Alemanha, em cinco hospitais, a SPS foi responsvel por 4,2% a 28,8% dos stios de infeco, com taxas variando de 1,2% a 5,5%. At 60% das epidemias de infeco em corrente sangnea ocorrem em CTI, e 50% das epidemias de CTI so por SPS. A distribuio de stios de infeco hospitalar 3,7,8 varia com o tipo e a complexidade das instituies . (Quadros 6, 7, 8 e 9).

Abordagem do Paciente com Suspeita de Infeco Hospitalar O conhecimento dos fatores de risco para um determinado stio de IH tem importncia no s preventiva, mas auxilia na busca de focos de infeco, quando se est diante de um paciente com suspeita de IH.

Tratamento das Principais Sndromes Infecciosas Hospitalares

Infeco do Trato Urinrio O encontro de bacteriria assintomtica em paciente com SVD no constitui, a princpio, indicao de tratamento antimicrobiano, por no terem os estudos demonstrado benefcios na reduo de episdios febris em pacientes sondados. Some-se a isto a possibilidade de seleo de cepas bacterianas resistentes, em funo de a incapacidade do antibitico eliminar as bactrias presentes no biofilme em torno do cateter urinrio e do fato de que, aps 14 dias da retirada da SVD, a maioria dos pacientes j no apresentar mais bacteriria. A indicao de tratamento restringe-se a situaes especiais, como isolamento de Serratia marcescens, que mais freqentemente cursa com bacteremia secundria; pacientes imunossuprimidos como granulocitopnicos e transplantados, pelo maior risco de complicaes; cirurgias, especialmente de vias urinrias e implante de prteses; gestantes e qualquer outra manipulao do trato urinrio. Aps a retirada da SVD, a bacteriria ser tratada apenas se houver sintomas. Tambm dever receber tratamento caso persista por mais de 14 dias aps a retirada da SVD, com o intuito de prevenir complicaes como cistite, pielonefrite e sepse secundria. O tratamento deve ser institudo quando da presena de sintomas como dor suprapbica, febre, calafrios e queda do estado geral, em paciente com SVD sem outro foco aparente de infeco. Nesse caso, deve-se proceder coleta imediata de urina para exames de Gram e cultura, alm de hemoculturas, diante de quadros suspeitos de bacteremia. Caso as condies clnicas permitam, a retirada definitiva da SVD auxilia muito no controle do quadro infeccioso; contudo, a troca da SVD ainda constitui um ponto polmico, apesar de atraente, em funo da 3,9 manuteno do germe no biofilme, a despeito do antibitico .

O tratamento da bacteriria assintomtica, quando indicado, dever ser orientado pelo antibiograma do isolado, preferencialmente com drogas por via oral, que atinjam boa concentrao urinria. As drogas de escolha so as cefalosporinas de primeira gerao, nitrofurantona, quinolonas e sulfametoxazol-trimetoprim. Nas gestantes, deve-se optar pelas duas primeiras. O tratamento deve durar 7 dias. Os quadros sintomticos sero tratados inicialmente de forma emprica, com base na gravidade do quadro clnico, topografia da infeco, faixa etria, presena de comorbidades, uso prvio de antibiticos e, especialmente, conhecimento da flora prevalente na instituio e respectivo padro de sensibilidade antimicrobiana. Nas cistites, est indicado o uso de antibiticos por via oral, por 7 a 10 dias. A antibioticoterapia emprica com aminoglicosdeos, ou a associao de beta-lactmicos com inibidores de beta-lactamase e cefalosporinas de terceira gerao parenteral em infeces potencialmente bactermicas, est bem indicada, reservandose as quinolonas (ciprofloxacina) e carbapenmicos para os casos em que a Pseudomonas aeruginosa e outros gram-negativos multirresistentes sejam prevalentes na unidade. O Gram de gota de urina, revelando a presena de coco gram-positivo, obriga cobertura adicional para enterococo, sendo a associao beta-lactmico com inibidor de beta-lactamase uma boa indicao nessa circunstncia. A teraputica deve ser reavaliada aps a obteno dos resultados microbiolgicos, conforme o antibiograma, devendo estender-se por 14 dias nas pielonefrites e por 4 a 6 semanas nas prostatites. Candidria A candidria em pacientes com SVD est diretamente relacionada com o tempo de cateterismo, hospitalizao, uso de antibiticos de largo espectro e doenas de base predisponentes (diabetes, imunossupresso e senilidade). Distintas concentraes na urina j foram propostas para a definio de candidria, sendo atualmente mais aceito o limite igual ou superior a 104 unidades formadoras de colnia (UFC)/mL de urina. A infeco urinria por cndida pode complicar-se, com formao de bolas fngicas na bexiga e pelve renal, formao de abscessos renal e perirrenal e at mesmo candidase disseminada. Pode tambm ser secundria infeco disseminada, com comprometimento renal e subseqente eliminao do fungo na urina. Essa distino se faz importante devido a distintas abordagens teraputicas, sendo recomendvel a realizao de fundoscopia, hemocultura para fungos, ultra-sonografia renal e exame detalhado da pele, caso se suspeite de doena disseminada em pacientes que tm alta predisposio para isso. Outro fato relevante reside no crescente isolamento de cndidas no-albicans em IH, sendo vlido ressaltar a limitao teraputica do fluconazol em isolados de C. glabrata e C. kruseie da anfotericina B para C. lusitanieae e C. guilliermondi. No paciente assintomtico, com candidria confirmada em duas amostras de urina distintas e perspectiva breve de retirada da SVD, a opo de no tratar justifica-se face constatao de que um tero desses pacientes evoluir com resoluo espontnea do quadro clnico. Naqueles que persistem com candidria aps a retirada da sonda, o tratamento deve ser institudo antes de manipulao de vias urinrias, do transplante renal, em gestantes e imunocomprometidos. O uso de fluconazol oral, na dose de 100mg/dia por 5 dias, constitui boa opo teraputica. O tratamento de candidria persistente em pacientes que necessitam de uso prolongado de SVD constitui assunto polmico, devendo ser priorizado nos pacientes com maior risco de infeco ascendente e disseminao a partir do foco urinrio, o que ocorre em 10% das candidases disseminadas. Dentre os pacientes idosos, h melhor sobrevida daqueles tratados com fluconazol sistmico, em comparao com a irrigao vesical com anfotericina B, no havendo diferena entre as duas opes quanto erradicao da candidria. Esses dados sugerem que fluconazol sistmico previne ou trata a candidase disseminada, algo que a irrigao vesical com anfotericina B no capaz de realizar. Em pacientes de baixo risco de candidase disseminada, sem evidncia de processo infeccioso no-controlado, as opes de irrigao vesical contnua com soluo de anfotericina B, 50mg em 1.000mL de gua destilada por 3 a 5 dias, ou dose nica endovenosa de 0,3mg/kg de anfotericina B, so tambm factveis.

Na eventualidade de haver repercusso sistmica com provvel candidase disseminada ou recorrncia da candidria com piora clnica, indica-se a anfotericina B sistmica, 0,5 a 0,8mg/kg/dia, at dose total de 5 a 7 mg/kg, ou fluconazol, 400 mg/dia, endovenoso ou oral, at 10 14 dias aps a ltima hemocultura positiva . Pneumonia As pneumonias hospitalares figuram como segunda ou terceira infeco nosocomial de maior prevalncia nas instituies de sade, sendo a principal causa de mortalidade em pacientes hospitalizados e revelando uma taxa de letalidade elevada, de 27% a 33%. Apresenta espectro de gravidade e etiologia bastante diversificado, em funo de inmeras variveis, como tempo de internao, uso prvio de antibiticos, permanncia em terapia intensiva, alteraes estruturais pulmonares, uso de ventilao mecnica, presena de imunossupresso, diminuio do sensrio e circunstncias epidemiolgicas da instituio. A anlise e compreenso desses fatores mostra-se relevante face aos dados da literatura, que mostram significativa reduo da mortalidade com incio rpido de terapia antimicrobiana emprica 7,8 apropriada . Aliado a medidas de suporte, como hidratao adequada, oxigenao, aspirao de secrees traqueobrnquicas, fisioterapia respiratria e abordagem dos fatores de risco, extremamente importante o incio precoce da terapia antibitica aps coleta de sangue e secrees respiratrias para exames microbiolgicos. Na eventualidade de demora na coleta de espcimes clnicos, como lavado broncoalveolar, escovado brnquico e lquido pleural, no se deve retardar o incio do tratamento, especialmente em pacientes crticos, com pneumonia grave. Aps anlise dos isolados e respectivos perfis de sensibilidade, a antibioticoterapia deve ser modificada visando cobertura direcionada para os patgenos detectados, restringindo-se o espectro de ao das drogas e evitando-se associaes antimicrobianas desnecessrias e onerosas e a ocorrncia de toxicidades e superinfeces secundrias. A escolha antimicrobiana inicial deve levar em considerao a gravidade da pneumonia, o tempo de internao prvio, a presena de fatores de risco e o conhecimento da flora e do padro de sensibilidade dos patgenos da instituio ou unidade de internao. As pneumonias hospitalares diagnosticadas at o quinto dia de internao so habitualmente secundrias a patgenos comuns, como Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus oxacilina-sensvel, Streptococcus pneumoniae e enterobactericeas sensveis a drogas de primeira linha. Constitui boa opo teraputica a monoterapia com associao de betalactmico com inibidor de beta-lactamase (amoxicilina-clavulanato), ou o uso de cefalosporina de segunda (cefuroxima) ou terceira gerao (ceftriaxona). A fluoroquinolona est indicada nos alrgicos penicilina. A presena de fatores de risco especficos deve ser investigada com o intuito de cobertura adicional para os anaerbios em pacientes com depresso de sensrio, aspirao comprovada, cirurgia toracoabdominal, ou na presena de Legionella sp. em pacientes sob corticoterapia prolongada, em situaes epidmicas, e Pseudomonas aeruginosa em pacientes com permanncia prolongada em terapia intensiva, com uso prvio de antibiticos de amplo espectro, uso de corticides e com doena pulmonar obstrutiva crnica. Nos quadros de pneumonia nosocomial grave, de incio tardio (aps 5 dias) ou com fatores de risco associados, o leque de patgenos envolvidos amplia-se com a incluso de Pseudomonas aeruginosa,Acinetobacter sp., enterobactericeas multirresistentes e S. aureus oxacilinaresistente (MARSA). Nessas situaes, recomendvel a associao de antimicrobianos, visando atividade sinergstica e preveno de resistncia em Pseudomonas e outros gramnegativos, sendo indicado o uso de aminoglicosdeo (amicacina) associado a beta-lactmico e inibidor de beta-lactamase (ticarcilina-clavulanato, piperacilina-tazobactam), carbapenmico (imipenem, meropenem) ou ceftazidima. Justifica-se o uso de fluoroquinolona (ciprofloxacina), em detrimento do aminoglicosdeo, em pacientes sob risco maior de nefro e otoxicidades. Nas situaes em que a bacterioscopia das secrees respiratrias sugira etiologia estafiloccica em unidade de alta prevalncia de MARSA, h que se acrescentar vancomicina terapia emprica inicial.

O tempo ideal de tratamento no est firmemente estabelecido, dependendo de fatores como gravidade da pneumonia, doenas subjacentes, etiologia e padro de resistncia dos isolados. Patgenos como S. aureus oxacilina-sensvel e Haemophilus influenzae comumente respondem bem a curso de 7 a 10 dias de antibioticoterapia adequada. J os isolados de Pseudomonas aeruginosa e Acinetobacter sp. habitualmente exigem antibioticoterapia dupla, prolongada, por 14 a 21 dias. Infeco da Corrente Sangnea As bacteremias em pacientes hospitalizados podem ser secundrias a foco infeccioso conhecido ou no, ou primrias, sem foco esclarecido, muito comumente relacionadas a dispositivos intravasculares ou contaminao de fluidos de administrao endovenosa. Na septicemia relacionada a cateter venoso central (CVC), predominam os isolados de estafilococos coagulase-negativos, S. aureus, enterococos e enterobactericeas. Surtos de bacteremias por Pseudomonas no-aeruginosa (P. cepacia) e Serratia marcescens tm sido relatados em CTI, associados a transdutores de monitorizao da presso arterial. As enterobactericeas so as bactrias mais isoladas quando da contaminao de fluidos venosos, especialmente solues de nutrio parenteral total (NPT). Em neutropnicos, podem ser encontrados aP. aeruginosa, enterobactericeas, cocos gram-positivos e cndida. Em decorrncia das altas morbidade e mortalidade das infeces nosocomiais primrias da corrente sangnea, especialmente em pacientes crticos, a seleo da antibioticoterapia emprica inicial deve ser criteriosa. Parmetros como flora prevalente e padro de sensibilidade na unidade, uso prvio ou atual de antibiticos, presena de CVC, instabilidade hemodinmica, neutropenia, comorbidades, bactrias colonizantes ou invasoras prvias devem ser analisados com o intuito de orientar a escolha do antimicrobiano. Os mtodos automatizados de hemocultura, com deteco precoce de crescimento bacteriano e identificao pelo Gram, permitem adequao rpida da terapia inicial. J na SPS secundria, a seleo do antibitico deve ser feita em funo das etiologias provveis do stio primrio de infeco. Na suspeita de SPS relacionada com CVC, deve-se proceder retirada do cateter com envio da extremidade para cultivo pela tcnica semiquantitativa de Maki, onde o crescimento de mais de 15UFC indica colonizao ou infeco. Esta ser diagnosticada quando houver isolamento do mesmo patgeno em hemocultura, melhora do quadro infeccioso aps retirada do cateter ou necessidade de antibioticoterapia, mesmo que a hemocultura seja negativa. Em pacientes com cateter de longa permanncia (tunelizado ou totalmente implantvel), so feitas hemoculturas quantitativas de sangue refludo dos distintos lmens e de veias perifricas. O crescimento, no sangue refludo do cateter, maior do que 1.000 UFC ou cinco a dez vezes superior ao do sangue perifrico, indica bacteremia associada ao cateter, devendo-se tratar, sem a retirada do cateter, utilizando-se os diversos lmens para administrao, em rodzio, dos antibiticos. A retirada desses dispositivos deve ser imediata, caso se isole Candida ou haja supurao em torno da parte tunelizada ou recorrncia de bacteremia aps o terceiro dia de antibioticoterapia apropriada. A administrao de vancomicina com aminoglicosdeo encontra-se bem indicada na suspeita de SPS primria, em pacientes com dispositivos intravasculares, como CVC, cateter de SwanGanz, disseco venosa e cateter de hemodilise. A cobertura para Pseudomonas e enterobactericeas multirresistentes deve ser feita diante de surtos provocados por esses isolados, em pacientes sob NPT, neutropnicos e quando da suspeita de contaminao de fluidos endovenosos. A candidria persistente em paciente com fatores de risco e suspeita de SPS autoriza o uso sistmico de anfotericina B ou fluconazol endovenoso. A durao do tratamento depender da resposta clnica e do isolado bacteriano, sendo de 7 a 10 dias para os cocos gram-positivos e de 10 a 14 dias para os germes gram-negativos. O uso por menor tempo pode justificar-se diante de rpida resposta terapia, especialmente aps retirada de CVC como fonte da bacteremia. Nos quadros de candidemia, deve-se empregar a anfotericina B sistmica, na dose de 0,5 a 0,8mg/kg/dia, at dose total de 5 a 7mg/kg, ou fluconazol, 1,2,5 400mg/ dia, endovenoso ou oral, at 14 dias aps a ltima hemocultura positiva .

CAPTULO 06 DROGAS E CLASSES ANTIMICROBIANAS

Introduo
O uso racional de antimicrobianos essencial no apenas para o sucesso da teraputica antiinfecciosa, mas fundamental para inibir a emergncia de bactrias multirresistentes. Os antibiticos contribuem para: (1) eliminar as bactrias a eles sensveis; (2) induzir resistncia. As bactrias possuem em seu genoma o conjunto de genes que permitem criar mecanismos de resistncia aos antibiticos. Esses genes encontram-se inativos, pela represso gentica, mantendo-a sensvel ao antibitico. Algumas drogas (imipenem, cefoxitina etc.) so capazes de produzir desrepresso desses genes, fazendo com que se manifeste a resistncia no s droga em uso, mas tambm a outros antibiticos; (3) eliminar a flora anaerbica, especialmente do trato gastrointestinal. A maioria das bactrias que mais tarde produziro as infeces hospitalares (IH) (enterobactericeas, pseudomonceas, enterococos etc.) origina-se no intestino, vindo mais tarde a ocupar os diversos stios (pulmo, urina etc.). A quantidade dessas bactrias limitada pela flora anaerbica, bem menos invasiva. Os antibiticos que eliminam os anaerbios (vancomicina, cefalosporinas, cefoxitina, imipenem etc.) produzem grandes desequilbrios, levando ao supercrescimento de aerbios grampositivos e negativos, com repercusses futuras. Portanto, so drogas que, apesar de sua importncia fundamental no arsenal teraputico, podem provocar alteraes deletrias de 1-3 repercusses imprevisveis e altamente destrutivas .

Farmacologia
Beta-Lactmicos So as penicilinas, cefalosporinas, cefamicinas, carbapenem e monobactmicos. Possuem uma protena especfica de ligao na membrana celular, conhecida como protein binding penicillin (PBP), que permite que interfiram com a sntese da parede celular e, em conseqncia, provocam a morte bacteriana. Os mecanismos de resistncia bacteriana so constitudos pela produo de enzimas inativadoras (beta-lactamases) e a modificao da estrutura das PBP, impedindo a ligao do antibitico. Os efeitos colaterais so em geral comuns a todo o grupo, variando quanto freqncia de ocorrncia de acordo com a droga. Incluem, especialmente, a flebite, erupo cutnea, febre, eosinofilia, reao de Coombs positiva, anemia hemoltica, neutropenia, disfuno plaquetria, nefrite intersticial (exceto imipenem e aztreonam), disfuno renal (somente com cefalosporina), aumento de transaminase glutmico-oxalactica (exceto penicilina cristalina), diarria, nuseas, convulses (somente com penicilina cristalina, amino, carbxi e ureidopenicilinas e imipenem). Penicilinas A hipersensibilidade o efeito colateral mais comum ao grupo e manifesta-se com eosinofilia, doena do soro, anafilaxia e febre. Possuem uma imunogenicidade comum. Raramente, provocam anemia hemoltica Coombs-positiva, leucopenia, plaquetopenia e nefrite intersticial. As convulses s ocorrem com altas doses, especialmente em pacientes com insuficincia renal.

Penicilina G Usada na teraputica contra os Streptococcus dos grupos A, B, C e G, S. pneumoniae, L. monocytogenes, N. meningitidis e anaerbios, exceto os produtores de beta-lactamases, como o grupo Bacteroides. A ocorrncia de resistncia entre os pneumococos problema de sade pblica crescente nos Estados Unidos e Europa. No Brasil, a importncia de sua ocorrncia precisa ser mais bem avaliada. apresentada em soluo aquosa com 1,7mEq de potssio por milho de unidades, para uso venoso ou muscular. associada procana com nvel sustentado de 12 horas, para uso muscular. Associada benzatina para uso muscular, apresenta nveis baixos e sustentados por 2 a 3 semanas, sendo til para a profilaxia da febre reumtica e tratamento da sfilis. Penicilinas Semi-sintticas Resistentes s Penicilinases No Brasil, encontra-se disponvel a oxacilina, usada para tratar S. aureus produtor de penicilinase. Menos ativa do que a penicilina cristalina para os estreptococos, no age contra Lysteria e anaerbios e possui ao errtica somente em relao aos Peptoestreptococus sp. A resistncia do S. aureus oxacilina se estende a todos os betalactmicos. So usadas no antibiograma, como marcadores de resistncia aos betalactmicos. A infeco estafiloccica pode ser determinada por vrias cepas simultaneamente, algumas sensveis e outras resistentes. A deteco no antibiograma das subpopulaes resistentes oxacilina mais fcil do que a deteco das subpopulaes resistentes aos outros betalactmicos. Mas, se h uma subpopulao resistente oxacilina, ela certamente resistente a todos os representantes do grupo. O mecanismo de resistncia conhecido como intrnseco se d pela mudana do receptor de ligao dos beta-lactmicos membrana celular (PBP). H cepas de S. aureus conhecidas como tolerantes e que apresentam uma dissociao entre as concentraes inibitria mnima (CIM) e bactericida mnima (CBM) e se associam a m resposta clnica aos beta-lactmicos. Outro subgrupo conhecido como BORSA (borderline oxacillin-resistant S. aureus), e o mecanismo provvel a produo excessiva de betalactamase. Esses dois subtipos se apresentam como resistentes no antibiograma que usa a tcnica de difuso em disco. Os efeitos colaterais mais comuns incluem nefrite intersticial, aumento de transaminases, ictercia colesttica e neutropenia. Penicilinas de espectro ampliado Menos ativas do que a penicilina cristalina para o estreptococo, tm atividade contra H. influenzae,Neisseria sp. e enterobactericeas. No cobrem S. aureus e, nos Estados Unidos, 20% a 30% dos H. influenzae so produtores de beta-lactamases capazes de inativ-las. So inativas contra Enterobacter sp., Pseudomonas sp. e Klebsiella sp. As duas apresentaes disponveis no Brasil so a ampicilina e a amoxacilina. Ambas tm o mesmo espectro de ao, e a ampicilina deve ser usada preferencialmente por via venosa, pois tem absoro oral errtica. Podem ser associadas a inibidores de beta-lactamases: O cido clavulnico amoxicilina e o sulbactam ampicilina, os quais tornam ativas contra os S. aureus cujo mecanismo de resistncia seja a produo de beta-lactamase, e no a mudana da protena ligadora de betalactmicos (Staphylococcus aureusresistentes meticilina MRSA), H. influenzae, N.gonorrhoeae, todos os anaerbios, incluindo B.fragilise enterobactericeas produtoras de beta-lactamase de origem plasmidial. Essa associao no acrescenta nada quando se trata de Pseudomonas sp., Enterobacter sp., Serratia sp., cuja resistncia se d, tambm, por beta-lactamases de origem cromossmica, no inibidas pelo cido clavulnico ou sulbactam. Uma tima opo a associao de cefalosporinas de terceira gerao para a teraputica emprica dos diversos quadros infecciosos graves que ocorrem nas crianas de 2 meses a 5 anos de idade, cujos agentes de maior prevalncia so o S. aureus, H. influenzae e pneumococos, assim como para as peritonites secundrias s catstrofes abdominais, afeces ginecolgicas e as pneumonias comunitrias do adulto, quando se apresentam com

grande gravidade, em especial aqueles quadros que exigem hospitalizao. O seu uso nessas situaes preserva as cefalosporinas de terceira gerao, constituindo mais uma razo para se evitar sua aplicao em afeces banais comunitrias em que o valor de qualquer droga de alcance limitado, como as sinusites e as otites mdias. O uso oral de amoxicilina/clavulanato pode provocar nuseas e vmitos. Carbxi e Ureidopenicilinas So de espectro alargado, semelhante ampicilina, apresentando como vantagem maior cobertura paraPseudomonas aeruginosa, Enterobater sp., Serratia sp., Providencia sp., Morganella sp., Aeromonas sp.,Acinetobacter sp. e anaerbios, incluindo o Bacteroides fragilis. Apresentam efeito sinrgico, se associadas aos aminoglicosdeos. Penetram mal no sistema nervoso central. Seus efeitos colaterais so semelhantes aos das outras penicilinas, acrescidos de flebite, hipocalemia e alteraes no tempo de coagulao. A ticarcilina e a piperacilina so carboxipenicilinas e contm 4,7 a 5mEq de sdio. As ureidopenicilinas so a azlocilina e a mezlocilina. O espao desse grupo de drogas na teraputica foi ocupado pelas cefalosporinas de terceira gerao, por terem maior eficcia e menores efeitos colaterais. O seu papel hoje muito limitado. A associao de ticarcilina ao cido clavulnico muda pouco ou nada na sua aplicabilidade clnica. Torna-a ativa contra S. aureus e anaerbios produtores de beta-lactamase, mas no aumenta sua aplicabilidade. O que se desejava era melhor cobertura contra as bactrias gram-negativas, especialmente Pseudomonas aeruginosa, Serratia sp. e Enterobacter sp., porm grande parte das beta-lactamases dessas bactrias de origem cromossmica, geralmente no inibidas pelo inibidor de beta-lactamase associado. Cefalosporinas e Cefamicinas As cefamicinas, embora no pertenam a esse grupo, so abordadas em conjunto por suas caractersticas farmacolgicas, espectro de ao e aplicabilidade clnica. A classificao em geraes agrupa drogas com espectro antibacteriano e farmacocintica semelhantes. medida que as geraes aumentam, h tambm aumento de atividade contra os bastonetes gram-negativos e diminuio da ao contra cocos gram-positivos, com exceo daquelas de quarta gerao, que mantm atividade contra os cocos gram-positivos semelhante s de primeira gerao. Essa diminuio de ao contra os cocos positivos se d pela diminuio da afinidade das drogas pela protena de ligao da membrana bacteriana. Todas so inativas contra os enterococos, que vm se constituindo no mais novo flagelo dos hospitais dos Estados Unidos. A emergncia de resistncia, no ambiente hospitalar, assim como durante o curso de tratamento de uma bactria inicialmente sensvel, evento esperado, especialmente quando se trata de Enterobacter sp., Pseudomonas aeruginosa, Serratia sp., Acinetobacter sp. e Proteus indol-positivo. Nas situaes clnicas em que essas bactrias so patgenos potenciais, a associao com aminoglicosdeos, que sinrgica, recomendada por um perodo de 3 a 5 dias. Existem trs mecanismos bsicos de resistncia: 1. Diminuio da afinidade pelas protenas ligadoras de beta-lactmicos (PBP) situadas na membrana celular, por mudana em sua estrutura. Esse o mecanismo de resistncia do S. aureus s penicilinas resistentes a beta-lactamases e cefalosporinas (MRSA) e de alguns gonococos e pneumococos resistentes s penicilinas. 2. Diminuio da permeabilidade dos poros da membrana ao antibitico, dificultando o acesso s PBP que se situam mais profundamente na membrana dos bastonetes gram-negativos. Esse mecanismo acompanhado da produo de beta-lactamases. 3. Produo de beta-lactamases, que determina inativao hidroltica dos antibiticos. A produo de beta-lactamases pode ter codificao cromossmica, ou extracromossmica, por plasmdios ou transpossomos, o que confere transmissibilidade entre espcies. As cefalosporinas so relativamente estveis frente s beta-lactamases de S. aureus, N. gonorrhoeae e H. influenzae. A diminuio da ao das cefalosporinas mais recentes (com

exceo das de quarta gerao) contra o S. aureus se deve menor afinidade dessas drogas s PBP no modificadas da bactria. As beta-lactamases de bastonetes gram-negativos de origem plasmidial conferem resistncia s cefalosporinas, e as de gerao mais recente so mais estveis frente a elas. Existem aquelas de espectro alargado, que conferem alta resistncia a todas as cefalosporinas e ao aztreonam e so mais comumente encontradas em Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter sp., Serratia sp., Citrobacter freundii, Morganella eProvidencia, que tm em seu cromossomo os genes para produo de beta-lactamases capazes de inativar as cefamicinas e cefalosporinas, incluindo as de terceira gerao. Esses genes podem encontrar-se reprimidos e, portanto, incapazes de se expressarem na forma de produo enzimtica. As cefalosporinas so capazes de produzir desrepresso gnica, induzindo a produo de enzimas, inclusive no curso da teraputica de uma bactria inicialmente sensvel. A cefoxitina e a tienamicina so os mais potentes indutores de beta-lactamases. Esta uma das bases para a restrio do seu uso em ambiente hospitalar. A hipersensibilidade o efeito colateral mais comum nessse grupo e pode ocorrer de maneira cruzada com outros beta-lactmicos. Outros efeitos adversos so aqueles comuns a todos os beta-lactmicos. a. Cefalosporinas de primeira gerao: tm boa atividade contra cocos gram-positivos, incluindo o S. aureus. Cobrem a M. catarrhalis, H. ducreyi, N. gonorrhoeae e os bastonetes gram-negativos, como E. coli, Klebsiella sp. e Proteus mirabilis, especialmente os de origem comunitria. So ativas contra anaerbios susceptveis penicilina, exceto Bacteroides sp. As apresentaes parenterais disponveis no Brasil so a cefalotina e a cefazolina. A cefazolina produz menos flebite, pode ser usada por via muscular e tem meia-vida maior, o que permite seu uso a cada 8 horas. A opo entre as duas deve basear-se principalmente no custo, e caso este seja semelhante, os outros aspectos nortearo a opo. As formas orais disponveis so a cefalexina e o cefadroxil. O cefadroxil tem meia-vida maior, permitindo seu uso a cada 12 horas. Ambas as drogas no atingem nvel tissular elevado. So apropriadas para teraputica das infecces urinrias e de outros rgos, quando j se encontrarem controladas ou forem de pequena gravidade. A escolha entre as duas tem como base o custo final e a comodidade posolgica. b. Cefalosporinas de segunda gerao: possuem o mesmo espectro das de primeira gerao com melhor cobertura para os bastonetes gram-negativos aerbios e anaerbios. Passam a ser includos na cobertura: Proteus vulgaris, Providencia sp., Morganella sp., e Aeromonas sp. Os anaerbios so bem cobertos; no entanto, das drogas disponveis no Brasil, apenas a cefoxitina cobre o B. fragilis. Deve-se considerar a existncia de cepas de anaerbios resistentes, sendo prefervel o uso de drogas mais ativas, como o cloranfenicol, o metronidazol ou a clindamicina, nas infeces de maior gravidade. Esto disponveis no Brasil a cefuroxima, para uso venoso ou muscular, e a cefuroxima axetil, para uso oral. A cefoxitina para uso venoso deve ser lembrada pela elevada capacidade de induzir beta-lactamase. Esse grupo mais estvel frente s beta-lactamases de H. influenzae do que o daquelas de primeira gerao e tem um papel na teraputica das otites que no respondem s drogas de primeira linha (sulfa, amoxicilina). Esse grupo de drogas de uso limitado, quando se leva em considerao o seu custo/benefcio. H grande nmero de drogas que, isoladas ou associadas, tm o mesmo espectro, com custo e risco (induo de beta-lactamases) menores para o paciente. Raramente est justificado o seu uso. c. Cefalosporinas de terceira gerao: so menos ativas do que as cefalosporinas de primeira e segunda geraes contra S. aureus e mais ativas contra os bastonetes gram-negativos, incluindo P. aeruginosa. Para os outros germes, tm atividade igual s de segunda gerao. A cefotaxima tem ao modesta contra a P. aeruginosa. metabolizada a desacetil cefotaxima que, menos potente do que a droga de origem, tem meia-vida mais longa, o que permite seu uso a cada 8 horas para infeces moderadas. Cobre anaerbios, inclusive 40% a 50% dos B. fragilis. A cefodizima tem espectro semelhante ao da cefotaxima. descrita ao imunomoduladora associada ao seu uso, cujo papel clnico indefinido. A ceftriaxona a mais potente cefalosporina para N. gonorrhoeae, N. meningitidis e H. influenzae. Sua farmacocintica, com meia-vida de 8 horas e 90% de ligao protica, permite seu uso a cada 24 horas, mesmo para infeces graves com risco de morte, exceto na meningite, em que deve ser prescrita de 12 em 12 horas. A ceftazidima uma cefalosporina de terceira gerao. Tem baixa capacidade de induzir beta-lactamases, sendo pouco sensvel s beta-lactamases

cromossmicas. Tem baixa atividade contraS. aureus e B. fragilis. a cefalosporina de escolha para a teraputica contra a P. aeruginosa. Tem boa penetrao no sistema nervoso central. a droga escolhida para a teraputica das meningites por P. aeruginosa. Esse grupo pode ser dividido em: cefotaxima/cefodizima/ceftriaxona e ceftazidima. As trs primeiras tm espectro semelhante, e a opo entre elas deve basear-se no custo final da teraputica, exceto nas infeces do sistema nervoso central, em que a ceftriaxona preferida. O efeito antibitico que possuem para o S. aureus garante relativa segurana para que possa ser usado de forma emprica nas infeces em que este agente possivelmente a etiologia. A ceftazidima a droga de escolha nas situaes em que esto envolvidas a P. aeruginosa e bastonetes gram-negativos produtores de beta-lactamases cromossmicas ou plasmidiais, com exceo das plasmidiais de espectro alargado, que so raras e se associam mais freqentemente Klebsiella sp. Sua cobertura paraS. aureus impede seu uso como monoterapia emprica em situaes em que este agente pode ser a etiologia da infeco. A associao com aminoglicosdeos sinrgica e diminui a induo de beta-lactamases. Deve ser usada especialmente na suspeita de infeces associadas a P. aeruginosa,Enterobacter sp. e Serratia sp. por um perodo de 3 a 5 dias. As cefalosporinas de terceira gerao disponveis por via oral so a cefixima e a cefpodoxima. A cefixima ativa contra Streptococcus pneumoniae, H. influenzae, Neisseria e muitas enterobactericeas, mas no contra S. aureus, e pode ser usada em dose nica diria. A cefpodoxima tem o mesmo espectro anterior, mas possui meia-vida mais curta. d. Cefalosporinas de quarta gerao: este novo grupo, constitudo pela cefpirome e cefepime, apresenta caractersticas que o tornam peculiar. A cefpirome tem atividade superior s de terceira gerao, quando se trata de estreptococos, S. aureus, Neisseria sp., H. influenzae e enterobactericeas, mas possui menor atividade contra P. aeruginosa do que a ceftazidima. Parece estvel frente s beta-lactamases de espectro alargado. Penetra o sistema nervoso central, mas seu uso nesse stio pouco estudado. A cefepime possui caractersticas semelhantes s da cefpirome, exceto pela ao aparentemente melhor contra P. aeruginosa. Essas drogas podem ser de utilidade para a teraputica de germes sensveis apenas a ela, especialmente os bastonetes gram-negativos produtores de beta-lactamases alargadas. Aztreonam Este monobactmico atua exclusivamente em bastonetes gram-negativos aerbicos, incluindo muitas cepas de Serratia sp. e P. aeruginosa. Age sinergicamente com os aminoglicosdeos. Os mecanismos de resistncia so os mesmos das cefalosporinas. No induz beta-lactamases. No tem reao de hipersensibilidade cruzada com os outros beta-lactmicos, tornando-se uma opo nessa ocorrncia. A sua aplicabilidade clnica limitada pelo custo, pois possui espectro semelhante ao dos aminoglicosdeos, exceto pela cobertura de Neisseria spp e Haemophilus spp. Apesar da maior toxicidade, os aminoglicosdeos so infinitamente mais baratos. Tienamicinas O imipenem est em associao fixa com a cilastatina, que diminui sua excreo renal. Tem amplo espectro de ao, de grande potncia, incluindo todos os cocos gram-positivos, exceto o S. aureusmeticilina-resistente e o Enterococcus faecium; todos os bastonetes gramnegativos, com exceo daLegionella sp. e X. maltophilia; e todos os anaerbios. Possui elevada resistncia s beta-lactamases, tanto de origem cromossmica quanto plasmidial, mas potente indutor de beta-lactamases. O meropenem apresenta espectro idntico ao do imipenem e tem como vantagens: menor ocorrncia de convulses, melhor penetrao no sistema nervoso central e menor capacidade de induzir beta-lactamases. Como efeitos colaterais, produz reaes alrgicas, neutropenia, trombocitopenia, parestesia, aumentos de transaminases, fosfatase alcalina e desidrogenase ltica. A apresentao para uso muscular no pode ser usada em crianas nem em pacientes com insuficincia renal em que a depurao de creatinina seja inferior a 50mL/min. O seu uso se restringe a pacientes com bactrias cujo nico antimicrobiano eficaz seja a tienamicina e teraputica emprica de pacientes j submetidos a inmeros cursos de antimicrobianos e, portanto, sujeitos a infeces

por germes com mltipla resistncia. Um erro relativamente comum o uso de antibiticos de ltima gerao naqueles pacientes em gravidade extrema. Vale lembrar que no h relao entre gravidade do quadro infeccioso e a resistncia bacteriana aos antibiticos, ou seja, um pneumococo multissensvel determinar quadros to graves quanto uma Pseudomonas multirresistente, na dependncia de outros fatores, como mecanismo de defesa do hospedeiro, retardo na interveno teraputica, suporte hemodinmico inadequado e intensidade e qualidade da reao orgnica ao agente agressor (carter individual). Macroldeos So drogas bacteriostticas que agem ligando-se subunidade 50S do ribossomo, alterando a sntese protica. Possuem ampla interao medicamentosa, como a elevao do nvel plasmtico de teofilina, digoxina, warfarin, carbamazepina e ciclosporina, e prolongamento do intervalo QT, naqueles pacientes em uso dos anti-histamnicos astemizol e terfenadine. Os efeitos colaterais mais comuns so diarria, nuseas, vmitos, mais raros com a azitromicina e a claritromicina. A forma venosa da eritromicina pode produzir flebite, minimizada por sua diluio em pelo menos 250mL de soluo salina. Pode, raramente, provocar surdez, que transitria, e torsades de pointes. A hepatite colesttica prpria do estolato. A eritromicina a droga de escolha para as infeces estreptoccicas e estafiloccicas, em pacientes que apresentam alergia aos beta-lactmicos. a droga de escolha para o tratamento das infeces provocadas por Legionella sp. e Mycoplasma sp. A claritromicina quatro vezes mais potente do que a eritromicina contra os estreptococos e S. aureus meticilina-sensvel. Nenhuma delas til contra o S. aureus meticilina-resistente. Possui maior atividade contra Moraxella e H. influenzae. Apresenta boa atividade contra o Mycobacterium avium. No restante, similar eritromicina. Encontra-se disponvel nas formas oral e venosa. A azitromicina mais ativa do que as duas anteriores contra H. influenzae eMoraxella, sendo semelhante claritromicina no que se refere s outras bactrias. Glicopptides a. Vancomicina: age na sntese da parede celular e mostra-se til no tratamento de infeces por estreptococos, S. epidermidis e S. aureus meticilina-sensvel e resistente. a droga de escolha quando se trata de S. aureus meticilina-resistente, Enterococcus faecium e E. faecalis, quando resistentes penicilina, e Clostridium difficile. Os enterococos penicilina e vancomicinaresistentes vm se tornando um grave problema nos Estados Unidos. A resistncia mediada por plasmdeos. Nas infeces por enterococos, a associao com gentamicina sinrgica e comprovadamente benfica. Nas infeces porS. aureus de resposta teraputica lenta, a associao de gentamicina mostra-se de valor. Nas infeces por Clostridium difficille deve ser usada por via oral, e droga de segunda escolha para evitar a emergncia de Enterococcus vancomicina-resistente. A droga de primeira escolha o metronidazol. A restrio de seu uso essencial para que se evite surgimento de resistncia. A grande arma o controle da ocorrncia de S. aureus meticilina-resistente, que se constitui na principal indicao da droga. de eliminao renal, o que torna bastante econmico seu uso na insuficincia renal. Pode promover a sndrome do homem vermelho (hiperemia, calor difuso) e at mesmo choque, por liberao de histamina com a sua infuso venosa rpida. Deve ser infundida em 45 minutos a 1 hora. Pode provocar neurotoxicidade, especialmente auditiva dose-dependente, muitas vezes irreversvel. A insuficincia renal que pode provocar transitria e rara com o uso das preparaes atuais mais puras. Raramente provoca leucopenia, trombocitopenia e eosinofilia. b. Teicoplanina: apresenta espectro, indicaes e limitaes iguais aos da vancomicina. As suas vantagens so o fato de poder ser usada em dose nica diria, a possibilidade da utilizao da via muscular e a menor incidncia de efeitos colaterais. Possui baixa penetrao pela barreira hematoenceflica, o que limita seu uso no tratamento das infeces no sistema nervoso central. A dose teraputica para infeces profundas, para que se atinja o mesmo ndice de cura da vancomicina, de 400mg/dia. As doses de 10 a 12mg/kg/dia maximizam seus resultados. A opo entre a vancomicina e a teicoplanina deve ter como base, alm dos aspectos farmacolgicos, o custo e o perfil de sensibilidade ao antibiograma, uma vez que no h correlao de 100% entre as duas drogas.

Aminoglicosdeos So bactericidas que atuam no ribossomo, interferindo na sntese protica. Atuam contra S. aureus,Enterococcus sp., H. influenzae, E. coli, Klebsiella sp., Enterobacter sp., Serratia sp., Pseudomonas aeruginosa e Proteus sp. No atuam sobre os anaerbios. No devem ser usados isoladamente na teraputica dos cocos gram-positivos, pois os beta-lactmicos so bem mais eficazes. O mecanismo de resistncia mais comum de origem plasmidial por enzima inativadora, para as quais a amicacina se mostra mais resistente. A alterao do stio de ligao ao ribossomo rara e peculiar E. coli, assim como a diminuio da permeabilidade prpria do S. aureus. O Enterococcus sp. pode apresentar qualquer um dos mecanismos. Seu efeito colateral mais comum a ototoxicidade coclear ou vestibular relacionada ao uso prolongado e associao com diurticos de ala. O bloqueio neuromuscular pode ocorrer com a sua infuso venosa rpida. A sua infuso deve ser de, no mnimo, 1 hora. A nefrotoxicidade se relaciona com a manuteno de um nvel de plat elevado. A sua posologia habitual feita com doses fracionadas, mas o uso de dose nica diria aplicvel em algumas situaes clnicas, sendo menos nefrotxico, de custo menor e de maior comodidade posolgica. A base do seu uso o efeito ps-antibitico longo dessas drogas. Bactrias expostas droga continuam a morrer por vrias horas, mesmo que o nvel srico caia abaixo do ideal. As clulas tubulares renais so capazes de incorporar o aminoglicosdeo. A droga incorporada por um sistema ativado por "gatilho", que dispara de acordo com o nvel srico, e h um sistema de secreo tubular quando o nvel encontra-se abaixo do gatilho. por meio desse mecanismo de incorporao que ocorre a leso tubular. Com o uso da dose nica, o nvel srico fica abaixo do gatilho por mais tempo, determinando menor incorporao tubular e, com isso, menor nefrotoxicidade. A dose total de um dia dada de uma nica vez, seja por via venosa ou muscular. Essa posologia encontra-se bem estabelecida em pacientes noneutropnicos nas seguintes situaes: sinergismo com beta-lactmicos, pielonefrite desde o incio do tratamento e nos outros stios aps o controle do quadro clnico. So as drogas de primeira linha para os germes sensveis a elas. So eficazes, baratas e com baixo potencial para produzir resistncia no ambiente hospitalar, ao contrrio das cefalosporinas. Cloranfenicol Atua na sntese protica por meio de ligao ao ribossomo. Bactericida para S. pneumoniae, Haemophilus sp., N. meningitidis e todos os anaerbios, altamente ativa contra Salmonella sp.,Rickettsia sp., e atua em P. mallei, P. pseudomallei, micoplasma e outros germes intracelulares, como clamdia e bartonela. bacteriosttico para S. aureus. A resistncia rara, com a exceo deSalmonella sp. em reas endmicas. O seu efeito colateral mais freqente a inibio transitria e reversvel da medula ssea; mais raramente, pode associar-se com neurite e hipersensibilidade. O grande estigma da droga encontra-se na aplasia de medula. A sua incidncia no est bem definida, variando de 1:30.000 a 1:60.000 doses. Essa incidncia semelhante aos bitos determinados por anafilaxia penicilina. No h razes, portanto, para preteri-la quando se tratar de teraputica para germes susceptveis a ela. Sua grande aplicao reside nas infeces que envolvem anaerbios, Haemophilus sp., em especial com o aumento das cepas produtoras de beta-lactamase, pneumococo, Rickettsia sp. eSalmonella sp. A teraputica emprica das meningites e pneumonias que envolvem crianas de 2 meses a 5 anos e idosos com mais de 60 anos um vasto campo de sua aplicao. Clindamicina Possui o mesmo mecanismo de ao do cloranfenicol, sendo um anaerobicida excepcional, alm de cobrir S. aureus e estreptococos. Seus efeitos colaterais mais freqentes so alergia, diarria (20%), hepatotoxicidade e, raramente, neutropenia, trombocitopenia e colite pseudomembranosa. Sua aplicao mais importante nas infeces anaerbicas, devendo seu custo ser comparado com o do cloranfenicol e metronidazol. Tem uso limitado no tratamento das endocardites por anaerbios por ser bacteriosttica para os Bacteroides, quando associados a infeces das vlvulas cardacas. No indicada para teraputica de afeces no sistema nervoso central, por no penetrar a barreira hematoenceflica. Tambm penetra pouco nos seios paranasais.

Metronidazol Atua sobre anaerbios, Trichomonas, Giardia e Entamoeba. A emergncia de resistncia rara. No atua sobre os cocos gram-positivos anaerbios que com freqncia se encontram envolvidos nas infeces da cavidade oral, pele, trato genital, perfuraes esofgicas e pneumonias aspirativas. Nessas situaes clnicas, a opo pelo cloranfenicol ou clindamicina mais adequada. Os efeitos colaterais so raros e incluem nuseas, vmitos e efeito antabuse. potencialmente teratognico. Possui tima absoro oral e retal. A troca da via venosa pela oral-retal bastante segura. Quinolonas So bactericidas que atuam na sntese de DNA. A resistncia em geral de origem cromossmica, com mudana do stio de ligao da droga, ocorrendo de maneira mais freqente com o S. aureus meticilina-resistente e P. aeruginosa. Apresentam boa ao e se prestam para a teraputica contra os S. aureusmeticilina-sensveis, Legionella sp., S. epidermidis, Chlamydia, Mycoplasma pneumoniae, N. gonorrhoeae,M. catarrhalis, E. coli, Klebsiela sp., Enterobacter sp., Serratia sp., Salmonella sp., Shigella sp., Proteus sp., Providencia sp., Morganella sp., Citrobacter sp., Aeromonas sp. e Acinetobacter sp. Os anaerbios no so cobertos, e a P. aeruginosa s sensvel ciprofloxacina. As quinolonas de primeira gerao podem ser divididas em ativas (ciprofloxacina) ou no sobre a P. aeruginosa. A opo pela ciprofloxacina s se justifica se seu preo for inferior ao de outras ou se houver suspeita de P. aeruginosa como agente etiolgico. A norfloxacina tem baixa absoro intestinal, s atingindo nveis adequados nas vias urinrias, prstata e luz intestinal. A preparao venosa disponvel para a pefloxacina, ciprofloxacina e ofloxacina, devendo ser imediatamente abandonada quando a via oral estiver disponvel. Apresentam porcentagem de absoro por via oral incomum, chegando a 100% com a pefloxacina, o que torna indiferente, para a obteno de nvel teraputico, a via de administrao. Isto minimiza sobremaneira o custo teraputico. bom lembrar que, com exceo da P. aeruginosa, reservada para a ciprofloxacina, todas garantem cobertura idntica, o que permite que se inicie com uma quinolona venosa de menor custo e continue a teraputica com outra, desde que seja economicamente adequada (p.ex., inicia-se com pefloxacina venosa e continua-se com ciprofloxacina oral, mais barata no momento). Atitude similar usada com os beta-lactmicos, quando se passa da oxacilina para a cefalexina oral, na teraputica das infeces estafiloccicas. A segurana dessas drogas na gravidez no est estabelecida. Produzem leses nas cartilagens epifisrias de animais jovens e sua segurana na fase de crescimento no se encontra estabelecida. A experincia peditrica, embora pequena, no detectou leses definitivas. Somente na fibrose cstica seu uso encontra-se liberado para crianas. Os efeitos colaterais mais freqentes associam-se com acometimento dos sistemas gastrointestinal e neurolgico. So observadas convulso e alucinao e, raramente, leucopenia, eosinofilia e uma sndrome rara, constituda de hemlise, coagulao intravascular disseminada e insuficincia renal de mecanismo desconhecido. Foi descrita a ruptura espontnea de tendo. Provocam aumento da meia-vida da teofilina e risco de promover sua toxicidade. A sua utilidade ampla. Nas infeces urinrias, deveriam ficar reservadas para os casos produzidos por bactrias s sensveis a elas, deixando-se a grande maioria dos casos para drogas de primeira linha altamente eficazes, como os aminoglicosdeos e a sulfa-trimetoprim. Devem ser preservadas, no as utilizando em quadros nos quais drogas de primeira linha so eficazes, como em sinusites, doena pulmonar obstrutiva crnica infectada e infeco urinria. Nas infeces osteoarticulares, so possveis timos resultados com a forma oral, tanto nas afeces por bastonetes gram-negativos (ciprofloxacina, 750mg de 12/12 horas) quanto por S. aureus. Apresentam timos resultados na teraputica das diarrias, cobrindo Salmonella sp., Shigella sp., E. coli, C. jejuni e Y. enterocolitica. Podem ser usadas no tratamento da prostatite, das doenas sexualmente transmissveis e nas afeces peritoneais e de partes moles. As novas quinolonas, como a levofloxacina, gatifloxacina, sparfloxacina e moxifloxacina, apresentam tima cobertura para cocos gram-positivos, incluindo o pneumococo e enterococo, e ao menor sobre os bastonetes gram-negativos, especialmente a Pseudomonas, em comparao ao da ciprofloxacina. Constituem opo para aquelas regies em que h elevada resistncia penicilina pelos pneumococos. Todas, exceto a levofloxacina, possuem razovel ao contra cocos gram-positivos anaerbios. A esparfloxacina e a moxifloxacina atuam no sistema de conduo cardaco, podendo agravar problemas preexistentes e

desencadear a sndrome do QT longo. A atrovafloxacina/alatrofloxacina tm amplo espectro contra cocos gram-positivos aerbios e anerbios e bastonetes gram-negativos. So eficazes em todos os stios, com exceo dos sistemas nervoso central e sseo. A sua elevada hepatotoxicidade limita muito a sua utilizao. Sulfametoxazol-Trimetoprim Essa associao bacteriosttica sinrgica interfere na cadeia de sntese do cido flico. Sua principal aplicao so as infeces urinrias, dos seios da face, brnquicas comunitrias e as infeces por P. carinii. Os seus efeitos colaterais mais freqentes associam-se com hipersensibilidade, anemia megaloblstica, leucopenia, trombocitopenia e, raramente, supresso medular. Tetraciclinas Encontram-se disponveis a tetraciclina, a doxiciclina e a aminociclina. Agem na subunidade 5S do ribossomo, impedindo a sntese protica. So bacteriostticas. A aminociclina e a vibramicina apresentam meia-vida mais longa, permitindo comodidade posolgica, alm de maior atividade bacteriosttica. Apresentam espectro de ao alargado, cobrindo microrganismos gram-positivos aerbios e anaerbios e gram-negativos. Seu uso aplica-se cobertura de anaerbios em infeces leves de partes moles e nas infeces por clamdia, micoplasma e rickttsia. Esto contra-indicadas em crianas devido ao escurecimento definitivo que provocam nos dentes, por serem hepato e nefrotxicas e poderem desencadear alteraes gastrointestinais, neurolgicas sensoriais e pseudotumor cerebral. Estreptograminas A combinao antimicrobiana quinupristina/ dalfopristina o primeiro agente de nova classe de antibiticos pertencente famlia macroldeos-lincosamidas, as estreptograminas. Seu uso foi liberado em 1999, nos Estados Unidos, para o tratamento de sepse por Enterococcus faecium vancomicina-resistente, assim como para infeces de pele e partes moles causadas por Staphylococcus aureusmeticilina-sensvel (MSSA) ou Streptococcus pyogenes. Os dois antibiticos atuam sinergicamente, interferindo na sntese protica, ligando-se subunidade 50S ribossomal. A dalfopristina inibe a fase inicial, e a quinupristina, a fase final da formao da protena bacteriana. A resistncia associa-se a ambos os componentes. So bactericidas ou bacteriostticas e apresentam atividade contra ampla variedade de bactrias gram-positivas. A CIM de 2mg/L ou menos indica sensibilidade. So bacteriostticas contra Enterococcus faecium vancomicina-resistente (CIM90 de 1 a 4mg/L) e praticamente inativas contra E. faecalis (CIM90 de 4 a 32mg/L). So bactericidas contra MSSA e Streptococcus pyogenes. Estudos preliminares sugerem atividade contra MRSA, S. agalactiae, Corynebacterium jeikeium, S. epidermidis e S. pneumoniae. So ativas in vitro, entre outros, contra espcies de Mycoplasma (incluindo M. pneumoniae), Chlamydia trachomatis, L. monocytogensis, eBacteroides spp. H. influenzae moderadamente susceptvel. A dose usual recomendada para infeces graves de 7,5mg/kg de peso corporal, administrada via venosa em soro glicosado a 5%, por 60 minutos, a cada 8 ou 12 horas. Podem ser usadas de 4,5 a 6mg/kg a cada 12 horas, para o tratamento da pneumonia pneumoccica e erisipela de membros inferiores. No necessrio ajuste de dose nos idosos, obesos ou em pacientes com disfuno renal ou em dilise peritoneal. Parece ser desnecessrio o ajuste de doses para crianas. As estreptograminas so rapidamente distribudas para os tecidos; no penetram no sistema nervoso central e no atravessam a barreira placentria em concentraes significativas. So primariamente eliminadas pela bile. O seu efeito adverso mais comum tem sido inflamao no stio de administrao. Outros efeitos incluem nuseas, vmitos, diarria, artralgia, mialgia, fraqueza muscular e erupo cutnea. Elevam em at trs vezes a concentrao srica de ciclosporina, quando usadas juntas. Devem ser reservadas para infeces graves, com risco de morte, para as quais no haja teraputica alternativa.

Oxazolidinonas Representam novo grupo de antibiticos sintticos, disponvel para uso na teraputica de infeces por microrganismos gram-positivos, especialmente multirresistentes, como enterococo vancomicina-resistente e MRSA. So inibidores da sntese protica ao se ligarem subunidade ribossomal 50S. O mecanismo de ao total, entretanto, ainda no plenamente estabelecido. Esta ligao competitivamente inibida pelo cloranfenicol e pela lincomicina. So especialmente bacteriostticos para os microrganismos gram-positivos, incluindo MRSA, estafilococo coagulase-negativo, Enterococcus spp vancomicina-resistente e pneumococo penicilina-resistente. Foi relatada sensibilidade para o M. tuberculosis. A linezolida o antibitico pertencente a essa classe disponvel no Brasil. Completamente absorvida pelo trato digestivo, possibilita a transio da teraputica venosa para a oral. A dose recomendada para adultos, tanto pela via venosa como pela oral, de 600mg a cada 12 horas. No necessrio ajuste de doses na insuficincia renal, nos idosos e na presena de disfuno heptica de leve a moderada. Deve ser administrada dose suplementar aps hemodilise. Tem baixa penetrao no sistema nervoso central e nos ossos (14% a 23% da concentrao plasmtica em modelos animais). Cerca de 80% a 85% da droga eliminada na urina e 7% a 12% nas fezes. Os eventos adversos mais comuns so relacionados com o trato gastrointestinal. H relato de sua associao com a descolorao da lngua e cefalia (2,5%), fibrilao atrial, disfuno heptica e pancreatite. A indicao da linezolida reservada nas infeces por microrganismos gram-positivos multirresistentes, nas quais no haja alternativa teraputica.

CAPTULO 07 USO RACIONAL DE ANTIMICROBIANOS

Introduo
Um dos maiores avanos da medicina no sculo XX foi, sem dvida, a descoberta dos antibiticos. Apesar de relatos do uso de substncias (vinho, urina) com finalidade "antimicrobiana" pelos gregos e chineses, h mais de 2.500 anos, o empirismo reinou at a descoberta das bases microbiolgicas da infeco, no sculo XIX, e dos primeiros antimicrobianos, no sculo XX (as sulfonamidas, em 1936, e as penicilinas, em 1939). A partir de 1940, com o incio do uso da penicilina, observou-se grande queda na morbimortalidade de vrias infeces; paralelamente, comearam a surgir cepas bacterianas resistentes droga. Desde ento, assistimos a repetidas descobertas de novos antimicrobianos (AAM), cada vez mais caros e com espectro mais ampliado, sempre acompanhadas do rpido aparecimento de resistncia bacteriana; esta uma das maiores preocupaes dos mdicos que lidam com infeces, em especial as hospitalares. O uso abusivo e errneo de antimicrobianos, tanto em nvel hospitalar quanto ambulatorial (incluindo-se aqui a automedicao e a dispensao de AAM por balconistas de farmcia), o principal fator associado ao desenvolvimento de resistncia bacteriana; quanto maiores a dose e a durao do uso de antibiticos (ATB), maior o risco de colonizao e infeco por bactrias 5 multirresistentes . Estudos mostram que at 70% dos antibiticos prescritos para pacientes hospitalizados, nos Estados Unidos, estavam sendo utilizados em pacientes sem evidncia de 24 13 infeco . Em inqurito realizado em hospital universitrio da Virgnia, EUA , 52% das prescries de ATB foram considerados equivocados (no requeriam a droga, ou no estavam em uso do ATB mais adequado, eficaz e barato, ou no estavam recebendo a dose e o tempo de tratamento mais indicados). Estudos em hospitais britnicos mostraram taxas tambm elevadas de uso errneo de ATB; quando se estudam unidades cirrgicas, 40% a 50% dos ATB em uso so considerados errados, sendo a profilaxia cirrgica por tempo prolongado o 5 erro mais freqente .

Alm dos fatores descritos acima, devemos ainda lembrar o alto custo dessas drogas, 7 atualmente responsveis pelo maior gasto com medicao em pacientes hospitalizados . Foge aos objetivos deste captulo dissertar sobre todos os antimicrobianos disponveis; sero enfocadas as principais drogas e delineados princpios de seu uso racional, em variadas situaes clnicas, a fim de racionalizar a sua prescrio e utilizao; abordagem mais detalhada de cada afeco, bem como as orientaes teraputicas especficas sero discutidas nos seus respectivos captulos. As doses indicadas so para adultos, exceto quando houver observao especfica.

Princpios Gerais do Uso de Antimicrobianos

Na maioria das vezes em que se prescreve um ATB, o incio da terapia emprico; assim, necessrio levar em considerao diversos fatores, a fim de escolher uma droga que seja ativa contra os patgenos mais provveis, ao mesmo tempo em que se deve evitar o uso de drogas de espectro muito ampliado, j que estas tm maior chance de induzir resistncia bacteriana; deve-se salientar que todo ATB produz alteraes na flora residente do paciente, mas h outras drogas que tambm podem alterar a flora: imunossupressores, bloqueadores de 5 histamina H2 e antineoplsicos . Alm disso, deve-se escolher o ATB de menor custo e com posologia mais cmoda, visando melhor aderncia ao tratamento. Fatores do hospedeiro so de grande importncia na escolha do ATB, pois podem influenciar a sua eficcia, estando tambm associados maior incidncia de efeitos colaterais. As seguintes situaes ilustram os casos mais importantes:

Idosos: redues nas funes heptica e renal aumentam o risco de reaes adversas, j que a droga no ser metabolizada ou excretada adequadamente. Recm-nascidos: funo renal imatura; risco de kernicterus com o uso de drogas que competem com as bilirrubinas pela ligao albumina; tetraciclinas podem alterar a estrutura ssea e dentria; quinolonas esto associadas a alteraes de cartilagem. Pacientes diabticos podem ter reduzida absoro de drogas por via intramuscular; sulfonamidas e cloranfenicol potenciam o efeito hipoglicemiante da clorpropamida. Pacientes com dficit auditivo prvio e idosos tm maior risco de ototoxicidade por aminoglicosdeos, exigindo manejo cuidadoso da sua administrao. Pacientes imunodeprimidos: preferir drogas bactericidas, em detrimento das bacteriostticas. Gestantes: praticamente todo ATB atravessa a barreira placentria, atingindo concentraes variveis no concepto; assim, a escolha da droga deve ser muito cuidadosa, devido ao risco de efeitos colaterais no binmio me/ filho. Alm disso, a grvida possui maior volume de distribuio das drogas e maior clearance de creatinina, razo pela qual pode ser necessrio o uso de doses maiores do ATB, em especial quando so utilizados ampicilina ou aminoglicosdeos.

Estudos Bacteriolgicos
Na maioria das infeces tratadas ambulatorialmente no so realizados testes de identificao da bactria envolvida na etiologia da afeco. Entretanto, urocultura deve ser solicitada, exceto no primeiro episdio de cistite, em mulheres com vida sexual ativa; nas infeces amigdalinas, o teste rpido para estreptococo auxilia na indicao ou no do uso de ATB.

Em todos os casos de infeces que necessitam de internao, devem-se tentar o isolamento, a identificao e testes de sensibilidade da bactria em questo. Ateno deve ser dada aos cuidados com coleta, transporte, armazenamento e processamento do material biolgico, que devem ser realizados o mais rapidamente possvel. Exceto em situaes com risco de vida, em que no pode haver atraso no incio do ATB (p. ex., neutropnicos febris com instabilidade hemodinmica), as culturas devem ser colhidas antes do incio da antibioticoterapia. No caso de pacientes que j estejam em uso de ATB, devem ser utilizados meios de cultura com inibidor de antibiticos, a fim de aumentar a chance de cultivo da bactria. Meios de cultura adequados a cada situao clnica e espcime devero ser utilizados, sendo fundamental o contato do mdico com o bacteriologista porque, na suspeita de infeco fngica ou por bactrias menos comuns, a rotina do laboratrio precisar ser alterada. Exames sorolgicos e os de medicina molecular so tratados no captulo de abordagem laboratorial.

Uso de Associao de Antibiticos

A monoterapia deve ser utilizada sempre que possvel, visando reduzir o espectro de ao, os custos, os riscos de seleo de germes resistentes e outros efeitos colaterais. A associao de ATB pode levar o mdico a falsas sensaes de segurana, achando que uma cobertura ampla preveniria complicaes; na prtica, ocorre exatamente o oposto: superinfeces, hospitalizaes prolongadas, maior incidncia de efeitos colaterais etc. Existem algumas situaes, entretanto, em que o uso de associaes de ATB est justificado: 1. Infeces por flora mista: o caso do p diabtico, das pneumonias de aspirao e dos abscessos pulmonares, em que necessria cobertura para germes gram-positivos e negativos, alm de anaerbios. 2. Preveno do aparecimento de cepas resistentes: tratamento com esquema trplice para as tuberculoses. 3. Sinergismo: infeces sistmicas por enterococos (em especial endocardites), cepas de 6 pseudomonas . 4. Tratamento de pacientes com neutropenia febril, sem foco identificado (com o advento de drogas de amplo espectro, muitos servios que atendem esses pacientes tm optado por monoterapia, sendo o cefepime uma das drogas mais usadas).

Grupos de Antimicrobianos
Penicilinas Utilizadas desde 1940, so drogas bactericidas que agem pela inibio das transpeptidases, impedindo a sntese de proteoglicanos da parede celular e levando ativao de sistema enzimtico autoltico. As principais reaes colaterais so hipersensibilidade (a maioria dos casos so leves, com prurido cutneo e erupo eritematosa; reaes de anafilaxia so muito raras), dor no local da administrao, flebite, nusea, diarria, nefrite e hipercalemia (associada administrao de penicilina cristalina potssica). Atualmente, o grupo das penicilinas conta com vrias drogas, que podem ser subdivididas como segue:

Penicilinas Naturais (Cristalina, Procana, Benzatina, Penicilina V) Espectro de ao: estreptococos (pneumococo, viridans, grupos A, B, C, G), Enterococcus faecalis,Peptostreptococcus, bacterides (exceto B. fragilis), clostrdeos, Fusobacterium, espiroquetas (T. pallidum, leptospiras), neissrias. Poucas cepas de S. aureus ainda so sensveis a essas drogas. A penicilina cristalina, disponvel para uso venoso, est indicada no tratamento de meningites meningoccicas, abscessos, pneumonias de aspirao, sfilis secundria e terciria. Dose mdia de 20 milhes de unidades ao dia, fracionada a cada 4 a 6 horas, deve ser diluda em soluo fisiolgica, com infuso em cerca de 30 minutos. A penicilina procana, para uso intramuscular, deve ser administrada a cada 12 horas, sendo til no tratamento ambulatorial de pneumonias pneumoccicas e erisipelas. A penicilina benzatina possui vida mdia prolongada, mantendo concentraes sricas adequadas por pelo menos 14 dias, sendo utilizada no tratamento das amigdalites bacterianas e preveno da doena reumtica. Para reduzir a dor associada sua administrao, que deve ser feita por via intramuscular (na regio gltea), pode-se associar xilocana. A penicilina V, de uso oral, tem sido pouco utilizada atualmente, devido sua posologia incmoda, alta incidncia de nuseas e absoro irregular. Aminopenicilinas A ampicilina apresenta boa cobertura para os seguintes germes: enterococos, Listeria monocytogenes,H. influenzae beta-lactamase negativo, E. coli, Proteus mirabilis, Salmonella e Shigella. Atinge boa concentrao em secrees pulmonares e no liquor. disponvel, tambm, em associao com o sulbactam, um inibidor de beta-lactamases, o que lhe confere maior ao contra BGN (os j descritos e Klebsiella, neissrias, hemfilos produtor de beta-lactamase, Proteus sp.) e anaerbios (Peptoestreptococcus, P. melaninogenica, Clostridium sp.). Ampicilina venosa deve ser usada na dose de 1 a 2g a cada 4 a 6 horas e, por via oral, 500mg a cada 6 horas; ampicilina/sulbactam EV, de 1,5 a 3g a cada 6 horas (a formulao oral, recentemente disponvel, tem as duas drogas associadas com o novo nome de sulfamicilina, usada a cada 12 horas). A amoxicilina tem espectro semelhante ao da ampicilina, mas sua posologia mais cmoda, podendo ser administrada a cada 8 a 12 horas, dependendo da apresentao. Boa indicao no tratamento de otites, sinusites, erradicao de H. pylori (em associao com outras drogas), tratamento de mordidas de co (cobertura de Pasteurella multocida); dosagem por via oral: 500mg a cada 8 horas ou 875mg a cada 12 horas; por via venosa: 500 a 1.000mg a cada 8 horas. Disponvel em associao com o cido clavulnico, inibidor de beta-lactamase, com o mesmo espectro de ao j descrito para a ampicilina/sulbactam; dose oral de 875/125mg a cada 12 horas (existe, tambm, em solues para uso peditrico). Penicilina Penicilinase-resistente A oxacilina, que corresponde meticilina, a droga disponvel no Brasil, sendo indicada nas infeces estafiloccicas graves, como sepses, pneumonias, infeces de pele extensas e abscessos. Para uso venoso, usa-se uma dose de 1.500 a 2.000mg a cada 4 horas, a qual deve ser diluda em 250ml de soluo fisiolgica, com infuso lenta. Penicilinas de Espectro Ampliado A ticarcilina uma penicilina de amplo espectro, que oferece boa cobertura para infeces nosocomiais causadas por BGN, incluindo muitas cepas de Pseudomonas e Serratia; tem sido mais utilizada em associao com clavulanato, inibidor de beta-lactamases. A dosagem usual de 3,1g EV a cada 4 a 6 horas. Como efeito colateral, deve ser citado o risco de disfuno

plaquetria e sangramentos, mais freqentes em pacientes com insuficincia renal e psoperados. A piperacilina, associada ao tazobactam (inibidor de beta-lactamases), tambm apresenta amplo espectro de ao, com melhor cobertura para Pseudomonas e Klebsiella. Com ela, o risco de sangramentos menor em relao ticarcilina. usada na dose de 3,375 a 4,5g EV a cada 6 horas. As penicilinas associadas a inibidores de beta-lactamases tm sido cada vez mais utilizadas em nvel hospitalar, visando reduzir a prescrio de cefalosporinas de terceira e quarta geraes e de carbapenmicos, que tm maior risco de seleo de germes resistentes. As drogas citadas requerem ajuste nos casos de insuficincia renal com clearance menor do que 50ml/min. Cefalosporinas Atualmente so subdivididas em quatro grupos (ou geraes), de acordo com o seu espectro de ao. Em geral, partindo-se da primeira em direo quarta gerao, aumenta a cobertura para bactrias gram-negativas e cai a cobertura para gram-positivos (exceto no caso das cefalosporinas de quarta gerao, que atuam melhor contra os estafilococos do que as de terceira gerao). A segurana de seu uso, com relativamente poucos efeitos colaterais, faz com que sejam muito prescritas, s vezes de forma abusiva. necessrio lembrar que, alm do alto custo, devido ao seu amplo espectro de ao, podem levar seleo de germes resistentes, com superinfeces. So drogas com anel beta-lactmico, bactericidas, que agem atravs da ligao, de forma irreversvel, s protenas transportadoras de penicilinas (PBP). Tm boa penetrao nos tecidos, incluindo pulmes, trato geniturinrio e lquidos pleural, sinovial, pericrdico e 12 peritoneal. Os principais efeitos colaterais, comuns a todas as drogas do grupo, so nuseas, hipersensibilidade (cerca de 30% dos pacientes alrgicos a penicilinas o sero s cefalosporinas) com rash cutneo (podendo haver febre e eosinofilia), alteraes de transaminases e colite pseudomembranosa. Cefalosporinas de Primeira Gerao Espectro de ao: cocos coli, Klebsiella eProteus. gram-positivos (estafilococos, estreptococos), Moraxella, E.

Cefalotina e cefazolina so usadas por via endovenosa, nas profilaxias cirrgicas, ITU, celulites e erisipelas. Por ter meia-vida mais prolongada, a cefazolina a mais usada, na dose de 1g a cada 8 horas. Cefalexina (500mg a cada 6 horas) e cefadroxil (500mg a cada 8 a 12 horas) so as drogas usadas por via oral, para tratamento de ITU e infeces de pele. As cefalosporinas de primeira gerao no devem ser usadas nos casos de sinusites, otites e pneumonias, por no atingirem as concentraes necessrias e por no agirem sobre bactrias freqentes nesses locais. Cefalosporinas de Segunda Gerao Tm maior atividade contra BGN e B. fragilis, em relao s de primeira gerao. Cefoxitina disponvel para uso venoso; sua meia-vida de 40 minutos e est indicada nas infeces com flora mista, como doena inflamatria plvica ou abscessos pulmonares. administrada na dose de 1 a 2g a cada 4 a 8 horas. No deve ser usada como profilaxia cirrgica de rotina, pois tem espectro de ao mais ampliado, o que no necessrio na grande maioria das cirurgias. Cefaclor a mais usada por via oral, na dose de 250 a 500mg a cada 8 horas, com melhor cobertura, em relao s de primeira gerao, para Moraxella catarrhalis e Haemophilus

influenzae. Formulao mais recentemente disponvel permite o seu uso a cada 12 horas, facilitando a aderncia do paciente. Cefalosporinas de Terceira Gerao So drogas com timo espectro para tratamento da maioria das infeces causadas por BGN, inclusive hospitalares.Com o advento das cefalosporinas de quarta gerao, que so mais estveis hidrlise por beta-lactamases, seu uso tem sido reduzido. A cefotaxima tem boa indicao no tratamento de meningites, em especial no recm-nascido, e nos abscessos cerebrais (neste ltimo caso, deve ser associada ao metronidazol). A dose para adultos de 1 a 2g, por via endovenosa, a cada 4 a 8 horas (mximo de 12g/ dia). A ceftriaxona possui meiavida mais prolongada, o que permite seu uso a cada 12 horas (1g), podendo ser administrada EV ou IM. uma das drogas mais mal utilizadas, sendo freqente o uso indiscriminado para tratamento de pneumonias comunitrias e ITU, quando outras drogas de custo menor, menor espectro e menor risco de seleo de flora poderiam ser utilizadas. Tem sido indicada, em dose nica de 250mg IM, para tratamento de uretrites gonoccicas. Apresenta boa penetrao no sistema nervoso central, sendo utilizada no tratamento de meningites (1g a cada 12 horas). A ceftazidima a cefalosporina de terceira gerao com melhor ao contra cepas de Pseudomonas, alm de ser indicada na terapia emprica para neutropenia febril. A dose varia de 1 a 2g a cada 8 ou 12 horas. Cefalosporinas de Quarta Gerao Esto disponveis cefepime e cefpiroma. So mais estveis contra a hidrlise por betalactamases de plasmdeos e cromossomas; o espectro de ao semelhante ao das cefalosporinas de terceira gerao, com melhor cobertura para os estafilococos, havendo BGN resistentes s cefalosporinas de terceira gerao que mantm a sensibilidade s de quarta gerao. Cefepime a droga mais usada, na dose de 1 a 2g EV a cada 8 a 12 horas. Carbapenmicos Classe de ATB de mais largo espectro, motivo pelo qual pode levar seleo de germes resistentes com superinfeces, sendo, portanto, de uso restrito para infeces por germes resistentes a outros ATB. O imipenem o mais utilizado; bactericida, altera a sntese da parede celular bacteriana. resistente hidrlise pela maioria das beta-lactamases conhecidas. No absorvido por via oral; hidrolisado pelas dipeptidases dos tbulos renais proximais, motivo pelo qual usado em associao com a cilastatina, que permite que a droga seja excretada, na forma ativa, na urina ( necessria, portanto, a reduo da dose nos pacientes com insuficincia renal). Nuseas e vmitos so os efeitos colaterais mais freqentes; convulses podem ocorrer, em especial em pacientes com leso de sistema nervoso central ou insuficincia renal. Podem ocorrer tambm reaes de hipersensibilidade cruzada com os betalactmicos. Tem tima ao contra aerbios gram-negativos e gram-positivos, alm de anaerbios, sendo utilizado especialmente no tratamento de infeces nosocomiais por germes multirresistentes, tais comoPseudomonas, Klebsiella e Acinetobacter. A dose de 500mg a cada 6 horas. O meropenem, derivado do imipenem, tem como diferencial o fato de no estar associado com convulses, sendo por este motivo preferido para uso em recm-nascidos e pacientes que tenham apresentado tal efeito com o imipenem. usado por via venosa, na dose de 500 a 1.000mg a cada 8 horas. Aminoglicosdeos Grupo de drogas com ao predominante contra gram-negativos, so teis tambm para sinergismo, com os beta-lactmicos, para o tratamento de infeces graves por cocos grampositivos (S. aureus e enterococos). Possuem atividade bactericida, ligando-se principalmente poro 30s dos ribossomos, com conseqente sntese de protenas anormais. Duas drogas esto disponveis no Brasil para uso parenteral: gentamicina e amicacina (alm da

estreptomicina, cujo uso em nosso meio reservado aos tratamentos de segunda linha de tuberculose). Apresentam extensa distribuio pelos fluidos corpreos; aps os primeiros dias de uso, atingem concentrao adequada, inclusive nos lquidos pleural, sinovial e humor vtreo (apesar de no serem as drogas de escolha para o tratamento de infeces nesses stios). No tm boa atividade em ambientes cidos (como abscessos), nem em lquidos hiperosmolares. A excreo basicamente renal, provavelmente ocorrendo reabsoro tubular. So drogas com marcado efeito ps-antibitico, ou seja, sua atividade bactericida mantida mesmo aps a 11 queda da concentrao srica abaixo da concentrao inibitria mnima para o germe. Isso permite seu uso em dose nica diria na grande maioria dos casos, o que reduz os custos de 16,21,25 administrao e leva a uma tendncia de reduo de efeitos colaterais, j que a oto e a nefrotoxicidade dos aminoglicosdeos esto associadas a concentraes sricas altas por perodos prolongados. A dose da gentamicina de 3 a 5mg/kg/dia, enquanto a da amicacina de 15mg/kg/dia, devendo ambas ser diludas em soluo fisiolgica e administradas em um perodo de cerca de 40 minutos. A dose nica diria pode ser adotada inclusive para recm-nascidos e crianas; nos casos de endocardite bacteriana e infeces ortopdicas profundas, deve-se fracionar a 9 dose a cada 8 horas, para a gentamicina, e 12 horas, para a amicacina. Os principais efeitos colaterais so oto e nefrotoxicidades, ambas reversveis quando reconhecidas nas suas fases iniciais, devendo-se suspender a administrao da medicao. Pacientes idosos, aqueles com dficit auditivo prvio e com uso de doses elevadas ou por perodo prolongado apresentam maior risco de ototoxicidade. Pode haver acometimento da funo vestibular e/ou auditiva, e os sintomas iniciais so tonteiras, vertigens, zumbido, nuseas e cefalia. As alteraes da funo renal devem ser monitoradas por meio da dosagem srica de creatinina, a ser realizada a cada 3 a 5 dias. Ajustes na dose so necessrios para os pacientes com reduo da funo renal, que pode ser estimada pelo clculo da depurao de creatinina, conforme a frmula abaixo:
Depurao = (140 idade em anos) x peso em kg (x 0,85 para mulheres) ____________________________________________________________________ Creatinina x 72

De acordo com o resultado obtido, a dose e/ou intervalo de administrao devem ser reduzidos. Ajuste semelhante deve ser feito para pacientes em dilise, nos quais a dose corrigida em geral administrada aps a sesso de dilise. Dosagem srica de amicacina e gentamicina est disponvel nos grandes centros, sendo de grande utilidade no ajuste de dose em pacientes com insuficincia renal, nos obesos em uso de doses mais elevadas, nos pacientes gravemente enfermos e quando h uso concomitante de outras drogas nefrotxicas, como anfotericina B e ciclosporina. Nas infeces por enterococos, a gentamicina deve ser usada, em detrimento da amicacina, j que esta ltima no apresenta ao documentada contra esses germes. Nas infeces hospitalares, a preferncia pelo uso da amicacina, pois suas cadeias laterais dificultam o aparecimento de resistncia bacteriana (que pode ocorrer por alteraes no stio de ligao, enzimas que hidrolisam a droga, baixa afinidade pelos ribossomos). A tobramicina encontra-se disponvel para uso tpico, ocular, no tratamento das conjuntivites causadas por BGN. A neomicina atualmente pouco usada, por via oral, como adjuvante nos casos de encefalopatia heptica. Quinolonas A primeira droga lanada foi o cido nalidxico, cujo uso atual bastante restrito (diarrias infecciosas na infncia, profilaxia de infeces urinrias de repetio). Novas drogas tm sido lanadas, disponveis tanto para uso oral quanto venoso.

Como grupo, caracterizam-se por serem drogas bactericidas, cujo stio de ao a DNAgirase, ou seja, atuam em nvel cromossmico, razo pela qual devem ser evitadas durante a gestao. Efeitos colaterais so pouco freqentes, podendo ser destacadas alteraes de comportamento e irritabilidade (em idosos, principalmente) e tendinites; podem influir no crescimento de cartilagens, devendo seu uso ser evitado at a adolescncia, a menos que o benefcio de sua administrao supere os riscos (um bom exemplo o seu uso nos pacientes com fibrose cstica e infeces pulmonares de repetio, que acabam precisando usar quinolonas para tratamento de germes resistentes). Seu espectro de ao dirige-se basicamente a BGN, com as novas drogas tendo seu espectro ampliado para cocos grampositivos, conforme comentado a seguir: Nitrofurantona: uso oral, a cada 6 horas, o que pode dificultar a adeso. Muito utilizada na preveno de ITU recorrente, em especial em crianas e idosos, em dose nica noturna de 100mg. Norfloxacina: disponvel para uso oral, com boa indicao para o tratamento de infeces urinrias comunitrias causadas por BGN (no caso das cistites, pode ser usada por perodo de 3 a 7 dias). Posologia cmoda: 400mg a cada 12 horas, com boa tolerncia. No atinge nvel srico adequado para o tratamento de infeces bactermicas. Ciprofloxacina: disponvel para uso oral e venoso, atinge concentraes sricas adequadas para tratamento de infeces mais graves, sendo til nas ITU, infeces ortopdicas (incluindo osteomielites por BGN ou CGP sensveis, pois tem boa penetrao ssea), infeces hospitalares (ITU, sepses de cateter, pneumonias) e diarrias infecciosas. Entre as quinolonas, a que tem melhor ao contraPseudomonas aeruginosa; a dose venosa de 200mg a cada 8 ou 12 horas. tima biodisponibilidade por via oral, com doses de 500 a 750mg a cada 12 horas (nas cistites, podem ser usadas doses de 250mg). Levofloxacina: representa as quinolonas mais recentes, cuja vantagem a melhor cobertura para patgenos pulmonares, incluindo Streptococcus pneumoniae. Tem sido muito utilizada no tratamento de pneumonias comunitrias, pois, alm do pneumococo, ativa contra Legionella pneumophila, Chlamydia sp. e Mycoplasma pneumoniae. Dose nica diria de 500mg (oral ou venosa), com boa tolerncia geral. Gatifloxacina e mefloxacina: ainda so pouco difundidas em nosso meio, e sua possvel vantagem seria a cobertura para alguns anaerbios, mas tm como inconveniente o alto custo. A trovafloxacina foi retirada do mercado devido ocorrncia de insuficincia heptica. Macroldeos Drogas bacteriostticas (mas bactericidas para pneumococo e hemfilos) , com ao contra cocos aerbicos gram-positivos, Legionella, Moraxella, Mycoplasma, Chlamydia e Actinomyces. As drogas mais novas (claritromicina e azitromicina) so ativas tambm contra Mycobacterium avium. A eritromicina foi a primeira droga dessa classe a ter uso difundido; de menor custo em relao azitromicina e claritromicina, mas apresenta maior incidncia de intolerncia gastrointestinal. So teis no tratamento de infeces de pele, tratos respiratrios superior e inferior (neste ltimo caso, a droga mais indicada a claritromicina, que est disponvel para uso oral e venoso e faz parte dos protocolos de tratamento de pneumonias comunitrias). A claritromicina tem sido utilizada nos esquemas de tratamento de H. pylori. Os principais efeitos colaterais so nuseas, vmitos e diarria; flebite freqente quando a claritromicina usada por via endovenosa, sendo necessria sua diluio e administrao lenta. As doses recomendadas so: eritromicina 500mg a cada 6 horas; azitromicina 500mg em dose nica diria; claritromicina 500mg por via oral ou venosa a cada 12 horas. Para tratamento de uretrites, a azitromicina pode ser usada em dose nica de 1g.
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Clindamicina Droga bacteriosttica cujo espectro de ao dirige-se aos estreptococos, Staphylococcus aureusoxacilina-sensveis e anaerbios. O principal cuidado que se deve tomar em relao sua utilizao a ocorrncia de colite pseudomembranosa, que exige sua suspenso imediata; outros efeitos colaterais so reaes cutneas e intolerncia gstrica. Pode ser utilizada por via oral (300mg a cada 6 horas) ou venosa (600 a 900mg a cada 6 ou 8 horas, diludos em soluo fisiolgica, com infuso durante 30 a 40 minutos). Tem boa indicao nas pneumonias de aspirao, escaras infectadas, abscessos perianais e infeces puerperais (podendo inclusive ser mantido o aleitamento materno durante o seu uso), que exigem cobertura para anaerbios. No necessita ajuste nos pacientes com insuficincia renal. Metronidazol ATB com ao predominante contra bactrias anaerbicas, incluindo Clostridium difficile e nodifficile, Bacteroides fragilis e Peptoestreptococcus sp. Alm disso, eficaz contra Trichomonas vaginalis, Giardia lamblia, Gardnerella vaginalis, Helicobacter pylori e Entamoeba histolytica. Boa absoro por via oral (dose de 250 a 500mg a cada 8 horas), atingindo nveis sricos elevados, com custo bem mais baixo do que por via venosa (dose de 7,5mg/kg a cada 6 horas). Devido ao seu reduzido espectro de ao, geralmente utilizado em associao com outro ATB, exceto no tratamento das vaginites ou amebase com diagnsticos j definidos. a droga de escolha para o tratamento das colites associadas ao uso de ATB (colites pseudomembranosas), por via oral, na dose de 250mg a cada 6 horas ou 500mg a cada 8 horas. Geralmente bem tolerado, sendo o gosto metlico na boca, intolerncia gastrointestinal, rash, reaes tipo dissulfiram, quando ingerido com etlicos, as queixas mais comuns. Glicopeptdeos A vancomicina a droga mais utilizada desse grupo, que conta ainda com a teicoplanina e a daptomicina. Age por inibio da sntese da parede celular bacteriana, com ao bactericida (exceto para enterococos, nos quais tem ao bacteriosttica). O espectro de ao para bactrias gram-positivas, em especial as aerbias, sendo til no tratamento de infeces pelos germes a seguir, quando estes forem resistentes s drogas de primeira escolha (de menor espectro): S.aureus, S.epidermidis, Streptococcus Pneumoniae, viridans e pyogenes, Enterococcus faecalis e faecium. Alm disso, pode ser indicada nos casos de colite pseudomembranosa com risco de vida ou que no respondeu ao uso de metronidazol. A vancomicina deve ser administrada apenas por via venosa, em infuso lenta (por 1 hora), na dose de 500mg a cada 6 horas ou 1g a cada 12 horas (esta ltima posologia reduz os custos de administrao e no est associada a maior incidncia de efeitos colaterais). necessrio ajuste para pacientes com insuficincia renal, pois sua eliminao ocorre por essa via; dosagem dos nveis sricos deve ser realizada nos pacientes idosos, quando houver alterao da funo renal ou uso concomitante de outras drogas nefrotxicas, e em pacientes que faro uso prolongado da droga. Oto e nefrotoxicidades so os efeitos colaterais mais importantes, tambm devendo ser citadas as reaes de hipersensibilidade, com eritema cervical e por vezes difuso, que cede com o uso de anti-histamnicos e com infuso mais lenta da droga (raramente sendo necessria a sua suspenso). O uso da vancomicina deve ser criterioso, em especial pelo risco de seleo de enterococos resistentes, que podem colonizar ou causar infeces graves. No deve ser usada como profilaxia cirrgica (exceto no paciente colonizado por MARSA), nem no tratamento emprico de neutropenia febril ou da sepse neonatal precoce. A teicoplanina possui caractersticas semelhantes s descritas para a vancomicina, podendo, contudo, ser utilizada por via venosa ou intramuscular em dose nica diria, devido sua meiavida prolongada. Seu principal efeito colateral a erupo cutnea, e a dose diria de 6 a 30mg/kg.

Oxazolidinonas Desta nova classe de drogas, recm-introduzida no mercado, encontra-se disponvel para uso a linezolida, destinada ao tratamento de infeces por cocos gram-positivos resistentes a outras drogas (enterococos e estafilococos coagulase-negativos resistentes vancomicina e S. aureus meticilina [oxacilina]-resistente com resposta inadequada vancomicina ou sensibilidade intermediria a ela). Alm disso, uma caracterstica importante o fato de poder ser administrada por via oral, em duas tomadas dirias, possibilitando alta hospitalar mais precoce. Seu custo elevado, e seu principal efeito colateral a plaquetopenia, quando usada por mais de 2 semanas. Recomenda-se a sua monitorizao laboratorial. Sulfametoxazol/Trimetoprim O trimetoprim uma droga bactericida, cuja ao potenciada quando associado a uma sulfa (sulfametoxazol). As drogas inibem etapas seqenciais do metabolismo do cido flico pela bactria, o que resulta em sinergismo. Distribui-se amplamente pelos lquidos e tecidos corporais, com boas concentraes em pulmes, vias urinrias e prstata. A associao ativa contra S. aureus,Streptococcus pyogenes e pneumoniae, vrios BGN (destacando-se o seu uso no tratamento de infeces por E. coli, Proteus, Shigella, Salmonella, Yersinia enterocolitica, Stenotrophomonas maltophilia e Neisseria gonorrhoeae) e Pneumocystis carinii ( a droga de escolha para as pneumocistoses, freqentes no paciente com imunodeficincia avanada). A sensibilidade dos enterococos muito varivel, motivo pelo qual no deve ser usada at que o antibiograma esteja disponvel. Possui eliminao renal e biliar e necessita reduo de doses na insuficincia renal. As principais reaes colaterais so intolerncia gastrointestinal (com nusea, vmitos, diarria), reaes de hipersensibilidade (em especial erupo cutnea); o uso prolongado pode levar a anemia, leucopenia e deficincia de folato. Encontra-se disponvel para uso oral (comprimidos de 400mg de SMZ/80mg de TMP ou 800/ 160; a dose usual de 800/160mg a cada 12 horas) e venoso (nas pneumocistoses, 15mg do componente TMP/kg de peso, divididos a cada 6 horas, devendo ser diludos em 500ml soluo glicosada isotnica, com infuso durante 1 hora). Tuberculostticos Devem sempre ser utilizados em associao, com esquemas contendo pelo menos trs drogas, devido ao rpido e freqente desenvolvimento de resistncia. As principais drogas so listadas a seguir; testes de sensibilidade so necessrios no manejo de pacientes com bacilos multirresistentes (situao mais comum nos casos de abandono prvio de tratamento e em pacientes com AIDS). Rifampicina: faz parte do esquema usual de tratamento de tuberculose (TBC), apresentando, tambm, atividade contra estafilococos (seu uso indicado no tratamento de furunculoses de repetio e nas infeces ortopdicas em que h material de osteossntese, por perodos de 3 a 6 meses). A dose usual de 600mg, uma vez ao dia. bacteriosttica; deve ser feita monitorizao da funo heptica. Isoniazida: droga sinttica, com atividade bactericida para micobactrias em replicao. Possui boa absoro oral e atinge baixas concentraes liquricas. A toxicidade heptica 15 mais comum em alcoolistas, grvidas e nos pacientes com hepatopatia prvia . A neuropatia pode ser evitada pela suplementao de piridoxina (50mg ao dia), estando seu uso indicado nos alcoolistas, desnutridos, grvidas e pacientes com AIDS. A dose usual de 400mg, em dose nica diria. Pirazinamida: bactericida, com boa absoro oral e maior atividade em meio cido. Por atingir nveis adequados no sistema nervoso central, deve fazer parte dos esquemas de tratamento de TBC menngea. Provoca nusea, vmitos e hepatotoxicidade. A dose usual para adultos de: 20-35mg/kg/dia (mximo 2g ao dia; comprimidos de 500mg).

 Etambutol: bacteriosttico, com boa absoro, faz parte dos esquemas de retratamento ou alternativos. Os seus principais efeitos colaterais so neuropatia (caso ocorram sintomas 1 visuais, a droga deve ser suspensa) e hiperuricemia. A dose usual de 15-25mg/dia (comprimidos de 400mg). Estreptomicina: de uso intramuscular; suas caractersticas so descritas no grupo dos aminoglicosdeos. Antiparasitrios Metronidazol: j foi descrito anteriormente. Mebendazol: anti-helmntico, seu uso tem diminudo devido melhor comodidade teraputica do albendazol. Disponvel em comprimidos de 100mg, que devem ser tomados duas vezes ao dia, por 3 dias, muito pouco absorvido por via oral, e efeitos colaterais so raros. Eficaz no tratamento da ascaridase, ancilostomases, tricurase; no caso de infeces por E. vermicularis, dose nica de 100mg suficiente. Albendazol: anti-helmntico de dose nica para a maioria das helmintases, exceto nos casos de estrongiloidase e tenases, em que deve ser usado durante 3 dias seguidos. Apesar de 18 pouco usado, tem-se mostrado eficaz no tratamento de giardases , durante 5 dias. Dose usual: um comprimido de 400mg. Nos casos de equinococose, deve ser usado durante 28 dias, 19 sendo necessria a monitorizao do hemograma e transaminases . Oxamniquine: a droga ainda mais utilizada no tratamento da esquistossomose em nosso meio, estando disponvel na rede pblica. De boa absoro oral, no deve ser usada durante a gravidez, nem em pessoas com epilepsia (maior risco de convulses). Nuseas, vmitos, diarria, tonteiras, cefalia e rash so comuns. Dose nica de 15 mg/kg de peso (cpsulas com 250mg). Praziquantel: eficaz no tratamento da esquistossomose, tenases e himenolepase. Devido resistncia observada ao oxamniquine no tratamento da esquistossomose, tem sido cada vez mais prescrita, na dose de 40 a 50mg/kg, em dose nica (podendo ser fracionada em duas tomadas com intervalo de 4 horas). Nusea, cefalia e dor abdominal so as reaes mais comuns, mas de leve intensidade. Comprimidos de 150 e 500mg (na rede pblica, algumas vezes esto disponveis comprimidos de 600mg). Benzonidazol: tratamento de doena de Chagas, estando indicado em pacientes em fase aguda ou jovens com infeco recente; em casos selecionados, pode ser til no tratamento de 2 formas crnicas . No deve ser usado durante a gravidez. Boa absoro oral. O uso prolongado (60 dias), podendo ocorrer rash, neuropatia perifrica e leucopenia. Dose de 5mg/kg/dia, fracionada em duas tomadas. Antimoniais: o pentavalente o mais usado, estando disponvel em nosso meio o antimoniato de meglumina (Glucantime ), muito utilizado no tratamento das leishmanioses (cutnea e visceral). usado parenteral, por via venosa ou intramuscular, sendo comuns manifestaes como nusea, cefalia e mal-estar e, menos comuns, alteraes de transaminases, mialgia e neuropatia perifrica. Pode prolongar o intervalo QT ao eletrocardiograma, exigindo monitorizao deste, em especial nos pacientes idosos. A dose usual de 15 a 20mg/kg (duas ampolas para pacientes adultos); para uso endovenoso, deve ser diludo em soluo glicosada isotnica, com infuso durante 30 a 60 minutos. Pirimetamina: medicao de escolha para tratamento de toxoplasmose, associada com sulfadiazina. No deve ser usada no primeiro trimestre da gravidez, devido ao risco de teratogenicidade (substituir por espiramicina). Age inibindo a diidrofolato redutase (apesar de ter maior afinidade pela enzima do parasita, acaba inibindo, em menor proporo, as das clulas humanas, podendo levar anemia, que pode ser evitada ou corrigida pela administrao de cido folnico, na dose de 15mg ao dia). Apresenta boa absoro oral e meia-

vida prolongada; disponvel em comprimidos com 25mg, sendo a dose de ataque de 75-100mg, seguida de doses de manuteno de 25 a 50mg, em tomada nica diria. Sulfadiazina: uma droga com boa absoro oral, bacteriosttica; so recomendadas doses dirias de 4 a 6g, fracionadas em quatro tomadas. Reaes de hipersensibilidade, comuns s outras drogas da classe das sulfas, podem exigir suspenso do seu uso; alm dessas, podem ocorrer nusea, vmitos, diarria; no paciente com deficincia de G6PD, pode haver anemia hemoltica. Sua principal indicao para o tratamento da toxoplasmose. Clindamicina: droga alternativa no tratamento da toxoplasmose em pacientes com alergia a sulfas, deve ser associada pirimetamina nesses casos; as caractersticas da droga j foram descritas previamente. Drogas para o tratamento da malria: tem sido observado aumento crescente na resistncia ao tratamento, em diversas reas do Brasil e do mundo, fazendo-se necessrio avaliar a procedncia do paciente para a escolha da droga; o paciente deve ser encaminhado para centros de referncia no tratamento. A cloroquina pode ser usada tanto na profilaxia quanto no tratamento da doena; de boa absoro oral, atinge altas concentraes nos eritrcitos parasitados. Geralmente bem tolerada, mas podem ocorrer nuseas, fadiga e alteraes visuais. A dose usual para profilaxia de 500mg uma vez ao dia (iniciar 2 semanas antes e manter por 4 semanas aps a viagem); para tratamento, a dose total de 2,5g (1g inicialmente, com tomadas subseqentes de 500mg a cada 12 horas). A primaquina tem como principal indicao o tratamento dos hipnozotos hepticos . O efeito colateral mais importante anemia hemoltica. administrada por via oral, em doses semanais, aps o paciente ter utilizado cloroquina. A quinina tem sido utilizada com mais freqncia, devido ao aumento de cepas resistentes cloroquina; de boa absoro oral, metabolismo heptico, pode ser usada por via oral (300mg trs vezes ao dia) ou venosa (devido maior disponibilidade da quinidina, um derivado da quinina usado no tratamento de arritmias, esta tem sido mais usada por via endovenosa). A mefloquina derivada da quinina, disponvel para uso oral, na dose de 250mg para profilaxia e 1.250mg para tratamento (dose nica ou fracionada com intervalo de 12 horas); pode causar nuseas, pesadelos, ansiedade e arritmias.
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Antibioticoterapia na Gravidez
Infeces durante a gestao so comuns, em especial as do trato urinrio (incluindo bacteririas assintomticas, cistites e pielonefrites), que ocorrem em 2% a 7% das gestantes. 17 Alm de atravessarem a barreira placentria , muitos ATB so tambm excretados no leite, exigindo cuidados no seu uso durante a lactao. O uso de qualquer AAM na gestao s deve ser feito quando realmente necessrio, e caso os benefcios de seu uso superem os riscos de sua administrao. As penicilinas so as mais utilizadas, e estudos no mostraram evidncias de anormalidades 3 congnitas ou outros efeitos colaterais quando usadas no primeiro trimestre , apesar de 10 atingirem altos nveis sricos no feto . So consideradas drogas da classe B pelo FDA (estudos em animais sem risco, mas estudos em humanos inadequados, ou toxicidade em animais com estudos em humanos sem risco). As cefalosporinas tambm so muito usadas na gestao e, apesar de no haver grandes estudos controlados, no h evidncias de toxicidade fetal, sendo drogas da classe B. Estearato de eritromicina, meropenem, metronidazol, clindamicina e nitrofurantona completam a lista de ATB considerados como de menor risco para uso durante a gestao, sendo todos da classe B, apesar de no haver muita experincia com o uso de alguns deles. Metronidazol,

apesar de pertencer classe B, deve ser evitado no primeiro trimestre da gestao, e a amamentao deve ser suspensa por at 24 horas aps a suspenso do uso. As demais drogas devero ser usadas apenas quando o seu benefcio for maior do que o risco, j que estudos em animais mostram risco de toxicidade (nem sempre comprovada em humanos, pela falta de estudos especficos e pela pouca experincia com o seu emprego na gestao). Tetraciclina pode levar a necrose gordurosa aguda do fgado e pancreatite. Apesar do potencial risco de oto e nefrotoxicidade dos aminoglicosdeos no feto, no h estudos 3 controlados que tenham mostrado tal risco, nem anomalias congnitas . So classificados como classe C do FDA, sendo sua utilizao importante nas infeces bactermicas causadas por BGN, devido a sua rpida ao, j que o tratamento imediato necessrio para evitar complicaes, tais como corioamnionite (estreptomicina no deve ser prescrita para tratamento 3 de tuberculose na gravidez) . As sulfonamidas devem ser evitadas durante a amamentao, em especial de prematuros, 26 devido ao risco de kernicterus. Cloranfenicol e sulfazotrim devem ser evitados no ltimo trimestre da gestao.

CAPTULO 08
ASSOCIAO ANTIMICROBIANA Introduo
O uso de mais de uma droga no tratamento de doenas infecciosas um tema controverso. A terapia combinada utilizada empiricamente no tratamento de infeces graves, quando um s antimicrobiano no suficiente para cobrir todos os possveis patgenos envolvidos na infeco. Isso ocorre em alguns tipos de pneumonia, sepse, endocardite e meningite. Quando os microrganismos responsveis pela infeco so conhecidos, a terapia combinada pode ser justificada pela maior possibilidade de cura, desaparecimento mais rpido da febre ou menor toxicidade. Outras razes para se usar terapia combinada seriam a maior atividade intrnseca da associao, a ao sinrgica da combinao contra um patgeno especfico, preveno da emergncia de germes resistentes ou a existncia de infeco polimicrobiana no tratvel com uma nica droga. O uso de uma associao de antimicrobianos deve ser feito de forma extremamente criteriosa e, sempre que possvel, com base em estudos cientficos que comprovem a sua eficcia e levando-se em considerao as potenciais desvantagens, como o antagonismo entre as drogas, o aumento na incidncia de efeitos adversos, o potencial de superinfeco e a elevao dos custos do tratamento.

Bases Farmacolgicas e Microbiolgicas

importante observar ao se prescrever um antimicrobiano que os dados de sensibilidade (concentrao inibitria mnima CIM) isoladamente no so suficientes para orientar a prescrio de uma droga especfica. Deve-se levar em conta o tempo em que a concentrao da droga se mantm acima da CIM para o microrganismo responsvel pelo processo infeccioso. Esse conceito denominado de rea sob a curva (ASC). A durao do tempo em que a concentrao da droga est sobre a CIM (altos nveis da droga inibindo a replicao bacteriana) traduzida matematicamente pela frmula ASC/CIM, esta relao deve ser o mais alto possvel, dentro dos limites da toxicidade de droga, no intuito de se limitar a emergncia de 2 cepas resistentes; a maioria dos antibiticos requer valores de ASC/CIM acima de 100 .

Principais Razes para o Uso de Associaes de Antimicrobianos

Diminuio da Emergncia de Cepas Resistentes Com o uso simultneo de dois ou mais antimicrobianos para a mesma bactria, a probabilidade de emergncia de resistncia s drogas em uso teoricamente muito pequena. Este fato bem ilustrado no tratamento da tuberculose, em que o uso simultneo de mltiplas drogas reduz o risco de infeco por cepas resistentes. Outras combinaes contendo rifampicina tambm so indicadas, j que a maioria das bactrias desenvolve rapidamente resistncia a este agente, quando utilizado isoladamente. Um exemplo seria a utilizao de vancomicina associada a rifampicina no tratamento de endocardite em prtese valvar por Staphylococcus coagulase-negativo. Existem dados que suportam, tambm, o uso de terapia combinada para o tratamento de 3 pneumonia porP. aeruginosa, no intuito de se evitar a emergncia de resistncia . Esses dados indicam que o tratamento com beta-lactmico isolado est associado com a emergncia de cepas de Pseudomonas resistentes a esses antimicrobianos. Embora dados experimentais evidenciem que a associao de um aminoglicosdeo reduza essa possibilidade, outros estudos no corroboram este fato, deixando, portanto, o assunto em aberto do ponto de vista 5 de confirmao cientfica . Diminuio da Toxicidade Relacionada ao Uso de Doses Reduzidas Drogas como cloranfenicol, sulfonamidas e 5-fluocitosina tm seu uso limitado pela toxicidade relacionada dose teraputica indicada. Esse efeito txico pode ser reduzido com a diminuio da dosagem utilizada, propiciada pelo uso de um agente adicional que assegure o sucesso teraputico. Esta abordagem exemplificada pelo uso de combinaes sulfonamdicas, com o objetivo de reduzir a incidncia de cristalria com a subseqente formao de clculos. Infeces Polimicrobianas Quando infeces polimicrobianas so documentadas ou possveis, justifica-se o uso de associaes de antimicrobianos. Um clssico exemplo dessa indicao seriam as infeces intra-abdominais, em que necessrio o uso de uma droga, como um aminoglicosdeo ou uma cefalosporina, associada a um anaerobicida, como a clindamicina ou metronidazol. Embora essas combinaes ainda sejam freqentemente utilizadas, o desenvolvimento dos carbapenens (imipenem e meropenem) e das penicilinas com atividade antipseudomonas associadas a inibidores de beta-lactamase tem permitido o uso com sucesso de monoterapia em infeces polimicrobianas.

Definies de Interaes Antimicrobianas In vitro

Embora haja diferenas nos critrios utilizados pelos modelos experimentais que definem quantitativamente a combinao antimicrobiana, existe uma concordncia nas definies qualitativas de sinergismo e antagonismo. Sinergismo uma interao positiva; o efeito bactericida combinado das drogas sendo examinadas significativamente maior que o resultado esperado com base nos efeitos independentes de cada uma das drogas. Essas combinaes so desejveis nas situaes em que a falha da monoterapia comum, como em algumas endocardites. Antagonismo uma interao negativa; o efeito combinado das drogas significativamente menor que o efeito independente de cada uma delas separadamente. A adio ou indiferena pode ser observada quando o efeito de mais de uma droga equivale simplesmente soma dos efeitos separados de cada uma delas, como se esses agentes no interagissem.

(Quadro 2)

Interaes Antimicrobianas que Resultam em Antagonismo Do ponto de vista clnico, o antagonismo a situao mais inadequada possvel numa combinao antimicrobiana. Combinao de Agentes Bacteriostticos com Beta-lactmicos O exemplo mais claro de antagonismo clinicamente significativo reportado em um estudo sobre meningite pneumoccica, no qual pacientes tratados com penicilina associada clortetraciclina tiveram mortalidade de 79%, contra uma mortalidade de 21% nos pacientes 6 tratados com penicilina isoladamente . Esses resultados refletem o antagonismo in vivo, pois a tetraciclina inibe a ao bactericida da penicilina in vitro. Da mesma forma, o cloranfenicol tambm inibe o efeito bactericida da penicilina in vitro. Combinao de Inibidores da Subunidade 50S Ribossomal Antimicrobianos como os macroldeos, lincomicina, clindamicina e cloranfenicol inibem a sntese protica, ligando-se frao 50S do ribossomo. Devido ligao desses agentes no mesmo stio ribossomal, o uso combinado desses antimicrobianos pode resultar em competio pelo stio-alvo de ao, levando perda de atividade da maioria dos componentes ativos das drogas. O tratamento de infeces por S. epidermidis, por meio da combinao de eritromicina e clindamicina, pode resultar na seleo de cepas resistentes tanto eritromicina como a outros macroldeos. Combinao de Aminoglicosdeos com Agentes Bacteriostticos A atividade bactericida dos aminoglicosdeos antagonizada in vitro por agentes bacteriostticos, como a tetraciclina e o cloranfenicol. Vrios estudos tm demonstrado o antagonismo in vivo da associao de gentamicina ao cloranfenicol no tratamento da meningite 7 por Proteus mirabilis . Combinao de Beta-lactmicos Algumas bactrias gram-negativas, como P. aeruginosa, Enterobacter sp., Citrobacter e Serratia, possuem beta-lactamases cromossomicamente mediadas indutveis pela exposio a beta-lactmicos. Contra essas cepas, a combinao de um potente indutor dessas enzimas (p.ex., cefoxitina) com um agente mais potente com menores ndices de resistncia (p.ex., uma ureidopenicilina) pode resultar em perda significativa de atividade da ltima droga. Alguns estudos em animais demonstram o antagonismo na combinao de beta-lactmicos 8 tambm in vivo .

Combinao de Quinolonas com Outros Agentes A combinao de quinolonas com outros antibiticos tem eventualmente demonstrado antagonismo in vitro, o cloranfenicol antagoniza a atividade bactericida da ciprofloxacina contra 3 algumas cepas de S. aures, E. coli e P. aeruginosa . A atividade bactericida da ciprofloxacina contra Staphylococcus pode ser reduzida na presena de outros agentes que demonstrem atividade bactericida menos pronunciada, como a vancomicina ou a rifampicina, mas no certo que esse antagonismo em potencial seja clinicamente relevante. Interaes Antimicrobianas que Resultam em Sinergismo Existem cinco mecanismos de sinergismo antibacteriano: inibio seqencial de mais de uma etapa na mesma reao bioqumica (p.ex., sulfametoxazol/trimetoprim); inibio de enzimas protetoras da bactria (p.ex., cido clavulnico, sulbactam associado a uma penicilina); uso de combinao de agentes que atuam na parede celular; uso de agentes que atuam na parede celular com o objetivo de potencializar a ao de outros agentes (p. ex., penicilina com aminoglicosdeo) e uso de antibiticos que se ligam subunidade 50S do ribossomo. Inibio Seqencial na Mesma Reao Bioqumica Os melhores exemplos dessa associao so a combinao de sulfametoxazol e trimetoprim (SMZ + TMP) e os esquemas contendo vancomicina com penicilina, ou cefalosporinas. Esta ltima associao tambm pode ser considerada como combinao de agentes que atuam na parede celular. A associao SMZ + TMP geralmente produz nveis sricos de SMZ aproximadamente 20 vezes superiores queles do TMP. Esses nveis so superiores CIM da maioria dos patgenos sensveis. Esse esquema est indicado em infeces por H. influenzae, Enterobacter sp., Listeria monocytogenes, infeces urinrias por enterobactrias, alm do tratamento e profilaxia da pneumonia por Pneumocystis carinii. Inibio de Enzimas que Conferem Proteo Bactria Algumas enzimas bacterianas exercem um efeito protetor atravs da hidrlise de antimicrobianos, como a penicilina, tornando-a inativa contra a clula bacteriana. O uso de um agente inibidor dessas enzimas restaura a atividade do antibitico. Isso ocorre na associao de beta-lactmicos com inibidores de beta-lactamase. As associaes comercialmente disponveis so: Amoxicilina + cido clavulnico. Ticarcilina + cido clavulnico. Ampicilina + sulbactam. Cefoperazona + sulbactam. Piperacilina + tazobactam. O espectro de ao de cada combinao varia de acordo com o espectro de ao do betalactmico, do inibidor de beta-lactamase e da combinao. O sulbactam, por exemplo, apresenta uma boa atividade antimicrobiana contra Neisseria, Moraxella e Acinetobacter.

Esses inibidores so efetivos contra algumas beta-lactamases de espectro ampliado e podem restaurar,in vitro, a sensibilidade s cefalosporinas de terceira gerao. Combinao de Agentes que Atuam na Parede Celular O uso de penicilinas com cefalosporinas que se ligam em diferentes protenas ligadoras de penicilina pode resultar em interao sinrgica. O sinergismo dentre ampicilina e cefalosporina tem sido explorado contra o E. faecalis . A vancomicina combinada com as penicilinas ou cefalosporinas pode resultar em sinergismo contra S. pneumoniae resistente a glicopeptdeos. O sinergismo entre vancomicina e imipenen tem sido documentado, in vitro, contra S. 10 aureus com resistncia intermediria vancomicina . Uso de Agentes que Atuam na Parede Celular com Objetivo de Potencializar a Ao de Outros Agentes A resistncia aos antimicrobianos pode ocorrer, algumas vezes, por alterao na permeabilidade celular droga. Nessa situao, a droga poderia ser ativa, caso outro agente atuasse alterando a permeabilidade celular, facilitando a sua entrada no interior do citoplasma. Agentes que atuam na parede celular, tal como as penicilinas, facilitam a entrada de aminoglicosdeos no interior da clula de inmeros espcimes bacterianos. A associao de uma penicilina com aminoglicosdeo tem sido estudada, demonstrado bons resultados no tratamento da endocardite por enterococo, infeces estreptoccicas, estafiloccicas, bacteremia porP. aeruginosa e na sepse por outras bactrias gram-negativas. Uso de Antibiticos que Agem na Subunidade 50S do Ribossomo As estreptograminas representam a combinao natural de dois componentes antimicrobianos semi-sintticos, A e B: quinupristin (componente B) e Dalfopristin (componente A), combinao altamente sinrgica e com atividade reconhecida contra S. aureus (incluindo os resistentes oxacilina), S. pneumoniae (incluindo os resistentes a macroldeos e beta-lactmicos) e E. faecium (incluindo aqueles resistentes vancomicina).
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Terapia Combinada em Infeces por Bactrias Gram-Positivas

Infeces Estafiloccicas A maioria das infeces estafiloccicas pode ser tratada efetivamente com droga nica, por exemplo, com um beta-lactmico ou um glicopeptdeo. O uso de combinaes para o tratamento de endocardites e infeces osteoarticulares merece uma discusso mais detalhada. Endocardite em Vlvula Nativa Embora seja bem conhecido o sinergismo de ao de beta-lactmicos e aminoglicosdeos nas infeces por S. aureus, o aumento da sobrevida de pacientes tratados com essa combinao ainda no foi demonstrado. Nos pacientes tratados com beta-lactmicos, a segunda droga a ser adicionada geralmente deve ser utilizada apenas por 3 a 5 dias, para reduzir a durao da terapia e acelerar a depurao bacteriana. Alguns estudos tm evidenciado que pacientes tratados com vancomicina isoladamente 11 apresentam ndices de falha teraputica maiores. Portanto, recomenda-se, nesses casos, a

associao de rifampicina, embora a eficcia dessa combinao ainda no tenha sido definitivamente comprovada. Endocardite em Prteses Valvares Alguns modelos experimentais e resultados clnicos limitados tm evidenciado melhores resultados com a combinao de beta-lactmicos com aminoglicosdeos, rifampicina, ou 12 ambos, embora nenhum estudo controlado tenha provado a superioridade dessa alternativa . Osteomielite Crnica A associao de rifampicina com beta-lactmicos, fluorquinolonas ou co-trimoxazol pode melhorar os resultados da monoterapia. Entretanto, difcil estabelecer se essa melhora ocorreu devido a avanos nas tcnicas cirrgicas e ortopdicas ou ao uso de terapias combinadas, ou ainda ao curso mais prolongado da antibioticoterapia usado atualmente. Estudos em modelos animais demonstraram que a associao de rifampicina a beta13 lactmicos, glicopeptdeos e macroldeos elevou os ndices de cura dessas infeces . Uma difcil situao representada pela disseminao de cepas com susceptibilidade diminuda aos glicopeptdeos. Nesse caso, seria necessrio o uso de novas classes de drogas, como as estreptograminas e oxazolidinonas, ou a tentativa de combinaes pouco usuais, como o uso da vancomicina associada a beta-lactmicos, que parece ser sinrgico contra a maioria dessas cepas. Infeces Graves por Streptococcus hemoltico do Grupo A (SBGA) A abordagem tradicional dessas infeces inclui rpido desbridamento cirrgico dos tecidos afetados e administrao de altas doses de penicilina. Embora o SBGA continue sensvel penicilina, a combinao de altas doses de penicilina com clindamicina tem sido considerada mais eficaz. A atividade da penicilina reduzida em situaes clnicas mais graves, devido ao nmero extremamente elevado de bactrias presentes no foco da infeco. Nesses casos, a clindamicina mais efetiva e pode reduzir a produo de exotoxinas e a liberao de citocinas deletrias pelas clulas mononucleares humanas. Infeces Enteroccicas Graves A endocardite enteroccica o prottipo da infeco em que a terapia combinada superior monoterapia. A extenso desse princpio a outras infeces enteroccicas necessita investigao. Os Enterococcus apresentam resistncia intrnseca a inmeros antimicrobianos e nenhum deles totalmente bactericida. Sabe-se que mais de um antimicrobiano necessrio em infeces graves por enterococo quando a atividade bactericida desejada, particularmente em endocardites ou meningites. A associao mais utilizada ampicilina ou penicilina com aminoglicosdeos. A vancomicina uma opo em pacientes alrgicos a beta-lactmicos. Essas combinaes agem sinergicamente. O sinergismo ocorre quando no h um nvel alto de resistncia aos aminoglicosdeos (MIC<2.000mg/L) ou resistncia aos beta-lactmicos ou vancomicina. A necessidade de combinaes bactericidas no tratamento de outras infeces enteroccicas menos clara, particularmente em pacientes bactermicos sem endocardite. Nesses casos, a terapia combinada s recomendada em situaes especiais. Estudos epidemiolgicos da dcada de 1990 demonstraram um crescimento significativo das 14 infeces por E. faecium resistentes aos glicopeptdeos . Embora muitas combinaes de drogas tenham sido propostas para o tratamento dessas infeces, a terapia ideal nessas circunstncias no est definida. As oxazolidinonas (linezolida) e as estreptograminas, apesar do alto custo, so as opes possveis para estes casos.

Infeces Graves por Listeria monocytogenes No h nenhum critrio clnico definido sobre o uso de terapia combinada para o tratamento de infeces graves por esse germe, como endocardite ou meningite. Os agentes de primeira escolha continuam sendo a penicilina ou a ampicilina. A vancomicina pode ser uma alternativa para pacientes alrgicos penicilina, embora sejam reduzidas as experincias nessas circunstncias. A ampicilina, a vancomicina e o imipenem apresentam baixa atividade bactericida no liquor. Com base nesse fato, dados experimentais recomendam a associao de gentamicina em 15 pacientes imunossuprimidos e em todos os casos de meningite e endocardite . O co-trimoxazol se tem mostrado efetivo em pacientes que no podem receber betalactmicos, e a sua associao com amoxicilina reduz a incidncia de seqelas neurolgicas e de falhas teraputicas, em comparao com a associao de ampicilina e gentamicina.

Terapia Combinada em Infeces por Bactrias Gram-Negativas

Brucelose Humana As tetraciclinas, a rifampicina, os aminoglicosdeos, o co-trimoxazol, as fluorquinolonas, a azitromicina e outros macroldeos, alm de muitos beta-lactmicos so altamente efetivos in vitro contra cepas de Brucella. Devido localizao intracelular desse germe, apenas as tetraciclinas, a rifampicina, os aminoglicosdeos e o co-trimoxazol tm mostrado resultados clnicos satisfatrios nessas situaes. Na brucelose humana, a terapia combinada se tem mostrado mais eficaz do que a monoterapia e est associada a um menor nmero de recadas. A doxiciclina ou outra tetraciclina a base 16 do tratamento e deve, sempre que possvel, fazer parte da terapia combinada . A associao de doxiciclina a um aminoglicosdeo nas primeiras 2 ou 3 semanas do tratamento mostra resultados superiores, na maioria das vezes, em relao ao uso da doxiciclina com a rifampicina oral por 45 dias. A administrao de co-trimoxazol por perodos de 6 meses ou a combinao dessa droga com a rifampicina durante curtos perodos a alternativa ideal para crianas e gestantes. Dados sobre o uso de fluorquinolonas ou macroldeos no tratamento da 17 brucelose so escassos, inconsistentes e desapontadores . Pneumonia Grave por Legionella pneumophila Antes do surgimento das fluorquinolonas e dos novos macroldeos, recomendava-se o uso associado de eritromicina e rifampicina para o tratamento das formas graves de pneumonia por L. pneumophila. Apesar de a eficcia dessa combinao jamais ter sido demonstrada por estudos clnicos controlados, a elevada mortalidade dessa entidade nosolgica sempre foi a justificativa maior para o uso dessa associao. Com o surgimento dessas novas opes teraputicas, a associao de drogas no mais se justifica. As quinolonas apresentam excelente atividade intracelular e so especialmente potentes na legionelose, tornando difcil a demonstrao do sinergismo com a adio de macroldeos ou rifampicina. Essas associaes no tm mostrado vantagem em modelos animais, em relao 18 ao uso isolado das quinolonas . Infeces Graves por Pseudomonas aeruginosa Nenhuma das drogas com eficcia reconhecida contra P. aeruginosa (cefalosporinas, penicilinas de amplo espectro, carbapenens, aminoglicosdeos, fluorquinolonas) efetiva contra todas as cepas desse microrganismo.

As infeces graves causadas pela P. aeruginosa correspondem a situaes clnicas em que o uso da associao de antimicrobianos tem sido universalmente aceito e considerado possivelmente vantajoso. Em estudo multicntrico nacional realizado na Espanha, a resistncia das P. aeruginosa a 19 todos os antimicrobianos foi superior a 10% . Em nossa experincia, entre janeiro de 1995 e setembro de 2001, em cinco hospitais de Belo Horizonte, observamos uma resistncia completa em apenas 2% das 500 infeces em que a Pseudomonas aeruginosa foi o agente etiolgico identificado (dados do autor relativos aos hospitais Felcio Rocho, Vera Cruz, So Francisco de Assis, Baleia e Universitrio So Jos). A piperacilina , dentre as penicilinas, a mais ativa contra a maioria das cepas de P. aeruginosa. Entre as cefalosporinas, a ceftazidima, a cefepima e a cefpiroma so mais ativas. Entre os carbapenens, o imipenem e o meropenem apresentam excelente atividade contra a maioria das cepas desse microrganismo e no so inibidas pelas beta-lactamases produzidas pelas Pseudomonas, embora novas classes de metalo-beta-lactamases descritas possam 20 conferir resistncia, tambm, a essas drogas . O aztreonam um monobactam ativo contra as Pseudomonas. Entretanto, alguns estudos tm mostrado que at 20% das cepas desse microrganismo so resistentes a esse antimicrobiano, tornando-o um medicamento de segunda linha para o tratamento das Pseudomonas isoladas 19 em hospitais . Entre os aminoglicosdeos, a gentamicina apresenta-se menos efetiva que a amicacina frente s Pseudomonas, na maioria dos estudos, embora esta realidade seja varivel de um hospital para outro. As fluorquinolonas so uma das alternativas para pacientes que no podem receber betalactmicos e aminoglicosdeos. Alm de efetiva contra mais de 80% das cepas de Pseudomonas, a ciprofloxacina no to cara quanto os monobactans e carbapenens, alm de poder ser utilizada por via oral em esquemas seqenciais. Por outro lado, o abuso na utilizao dessa droga tem-se refletido no percentual crescente de cepas resistentes que, em 19 alguns estudos, superam os 20% das cepas testadas . A associao de antimicrobianos aceitvel na maioria das infeces graves em que se suspeita de P. aeruginosa como agente etiolgico. Entretanto, do ponto de vista clnico, interessante discutir a utilidade dessas associaes quando a cepa for sensvel s duas drogas em uso. O esquema mais freqentemente utilizado o de um beta-lactmico associado a um aminoglicosdeo, ambos geralmente sinrgicos e podendo ser terapeuticamente superiores monoterapia. Porm, a maioria dos estudos que embasam essa teoria corresponde a situaes nas quais as infeces pela P. aeruginosa foram analisadas em conjunto com infeces 21 causadas por outros microrganismos, alm de utilizarem uma amostra reduzida de pacientes . (Quadro 1)

Alguns estudos tm demonstrado que a monoterapia to eficaz quanto a terapia combinada 22 para o tratamento de bacteremia por P. aeruginosa sensvel aos dois antimicrobianos . Por outro lado, em pesquisa envolvendo 200 pacientes com bacteremia por P. aeruginosa, Hilf e cols. Observaram que a taxa de mortalidade em pacientes que receberam monoterapia foi significativamente maior (47%) em relao queles que receberam terapia combinada (27%; 21 p<0,02) . Entretanto, nesse estudo, um nmero substancial de pacientes foi tratado apenas com um aminoglicosdeo. A diferena permaneceu significativa para a maioria dos subgrupos de pacientes estudados, incluindo aqueles com neoplasias, infeces hospitalares e infeces em diferentes topografias. Merece destaque o fato de que, nesse estudo, no se observou nenhuma correlao entre a evoluo clnica dos pacientes e os parmetros laboratoriais de 21 sinergismo ou no-sinergismo entre as drogas em uso . Estudos in vitro e em modelos animais tm demonstrado que a adio de rifampicina ao esquema de penicilina-aminoglicosdeo, alm de sinrgica, elevou o ndice de cura dos 23 animais . Em pesquisa clnica envolvendo 121 pacientes com bacteremia por P. aeruginosa, esta trplice associao mostrou ndice de cura superior combinao de dois antibiticos (taxa de cura de 98% versus 86%); entretanto, esse fato no se correlacionou com uma 24 reduo na taxa global de mortalidade . Em quatro pacientes com sepse por P. aeruginosa que apresentavam uma evoluo desfavorvel com esquema de um beta-lactmico associado a um aminoglicosdeo, a adio de rifampicina foi correlacionada a uma melhora 25 clnica dos mesmos . A associao de dois beta-lactmicos para o tratamento de pacientes neutropnicos febris, muito comum h alguns anos, no mostrou nenhuma vantagem em relao ao uso de combinaes que visam a diferentes stios de ao, devendo ser evitadas no tratamento de 26 infeces graves por Pseudomonas . Em um estudo sobre pneumonia por P. aeruginosa, Fink e cols. avaliaram o uso isolado da ciprofloxacina, da ceftazidima e do imipenem. Os resultados foram semelhantes nos trs esquemas avaliados em termos de falhas teraputicas e emergncia de resistncia, e foram inaceitavelmente elevados para todas as drogas testadas. As quinolonas foram sinrgicas com 28 os beta-lactmicos no tratamento das pneumonias em modelos experimentais , podendo ser esta uma associao menos txica do que a de aminoglicosdeos. Entretanto, essa evidncia experimental necessita de confirmao por meio de estudos clnicos prospectivos e bem desenhados. Nas endocardites por P. aeruginosa, a associao de um beta-lactmico com um aminoglicosdeo recomendvel. Porm, os resultados so invariavelmente ruins, caso os pacientes no sejam tratados tambm por cirurgia. Esses resultados no foram alterados com 29,30 o uso de diferentes esquemas posolgicos de aminoglicosdeos . Uma alternativa para os casos de endocardite o uso de um beta-lactmico associado a uma quinolona. Esta combinao mostrou-se, em alguns estudos, menos txica e bem tolerada, alm de atingir 31 longos perodos de supresso das manifestaes clnicas da doena . Uma outra exceo regra relacionada necessidade de uso de uma associao de antimicrobianos para tratamento de infeces graves por P. aeruginosa o tratamento da otite externa maligna, comum em diabticos idosos. Nessas situaes, o uso de quinolona oral 32 mostrou-se to eficaz quanto a associao de um beta-lactmico a um aminoglicosdeo . O tratamento deve ser prolongado por 6 a 10 semanas, e o desbridamento cirrgico extenso raramente necessrio. As osteomielites por P. aeruginosa usualmente podem ser tratadas com um nico agente. 33 Tanto um beta-lactmico quanto uma quinolona servem a este propsito . Em geral, recomenda-se uma terapia prolongada por um perodo superior a 10 semanas, associado a um desbridamento cirrgico adequado. O uso de uma fluorquinolona isoladamente por longos perodos pode resultar no surgimento de cepas bacterianas resistentes. A utilidade da associao de rifampicina com uma quinolona, com o propsito de evitar a resistncia 34 microbiana e de melhorar os ndices de cura das osteomielites, permanece indefinida .
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As meningites por P. aeruginosa no so comuns. Nesses casos, a maior experincia tem sido com o uso de ceftazidima, que penetra bem na barreira hematoenceflica e pode ser utilizada como monoterapia. Outras alternativas, tambm eficazes, so o meropenem e o 35,36 aztreonam . O imipenem deve ser evitado devido ao maior potencial de convulso relacionada cilastatina, nessas situaes. A ciprofloxacina, por no penetrar bem a barreira hematoenceflica, deve ficar reservada para as situaes de alergia grave a beta-lactmicos e resistncia bacteriana a outras drogas. No existem dados suficientes para se recomendar o uso de aminoglicosdeos associados s drogas previamente mencionadas para tratamento das meningites. O baixo poder de penetrao dessas drogas no liquor faz com que, para que seja efetivo o seu uso, sejam imprescindveis aplicaes intratecais, o que pouco prtico. Alm das situaes citadas, outras indicaes da terapia combinada nas infeces por P. aeruginosaincluem os pacientes neutropnicos, pacientes com sndrome da imunodeficincia adquirida e aqueles com fibrose cstica, embora no existam dados inquestionveis que dem suporte a essa associao. Infeces Causadas por Outros Germes Gram-negativos As infeces por um nmero significativo de gram-negativos, como Enterobacter, Serratia, Klebsiella e Acinetobacter, tm em comum a caracterstica de serem difceis de tratar. Alm disso, a incidncia de todas elas tem aumentado progressivamente, so causas freqentes de surtos de infeco hospitalar e apresentam alto nvel de resistncia a mltiplos antimicrobianos, 37 que pode desenvolver-se durante o tratamento . A associao de antimicrobianos deve ser considerada tanto para teraputica emprica na suspeita da presena desses microrganismos, quanto em situaes em que a sua existncia for confirmada por cultura. Ainda assim, a 38 emergncia de cepas resistentes pode ocorrer, a despeito da teraputica associada correta . Como para o tratamento das Pseudomonas, a eficcia da associao de antimicrobianos para tratamento destes gram-negativos tambm controversa. Apesar das vantagens tericas das associaes, dados de pacientes com bacteremias por gram-negativos so conflitantes. As associaes de antimicrobianos esto relacionadas a melhores resultados clnicos, tipicamente em pacientes gravemente enfermos, e sua eficcia pode estar limitada a casos de bacteremia por P. aeruginosa, Klebsiella e Enterobacter. Infeces Graves por Enterobacter Os microrganismos do gnero Enterobacter esto entre os germes mais freqentemente isolados em infeces em terapia intensiva, apresentando uma grande habilidade de se 39 tornarem resistentes a beta-lactmicos durante o prprio tratamento . Em algumas situaes, o uso dessas drogas induz a seleo de cepas capazes de produzir grandes quantidades de 39 beta-lactamases cromossmicas . A resistncia pode ser causada, tambm, por outros mecanismos, como a aquisio de plasmdeos capazes de induzir a produo de beta40 lactamases de largo espectro (ESBL) . Em geral, as cefalosporinas de quarta gerao conseguem manter uma melhor atividade frente s cepas de Enterobacter resistentes s cefalosporinas de terceira gerao, pelo fato de serem mais estveis frente s beta-lactamases 41 cromossmicas e penetrarem melhor na clula, ligando-se rapidamente s PBP . Os carbapenens possuem uma melhor atividade que as cefalosporinas, sendo ativos contra mais 42 de 95% dos isolados , que tambm apresentam boa susceptibilidade a fluorquinolonas, 43 aminoglicosdeos e co-trimoxazol . A gravidade de algumas infeces causadas por Enterobacter suscita sempre a possibilidade do uso de associao de antimicrobianos. Tanto os critrios para associao de antimicrobianos quanto os questionamentos da eficcia dessa estratgia so iguais aos j relatados em relao s Pseudomonas. A principal razo aqui seria a tentativa de se evitar o surgimento de cepas resistentes. 44 Entretanto, as referncias que suportam tal estratgia so limitadas e conflitantes . Fundamentados em resultados de modelos experimentais, vrios autores recomendam o uso

de associaes de antimicrobianos, o que exigir, no futuro, pesquisas clnicas prospectivas e bem controladas para provar sua real eficcia. Infeces Graves por Klebsiella Os microrganismos do gnero Klebsiella so intrinsecamente resistentes s penicilinas devido produo de beta-lactamases cromossmicas e plasmidiais. Esses microrganismos usualmente se mantm sensveis s cefalosporinas; entretanto, atualmente se observa um aumento significativo no nmero de cepas resistentes a essas drogas, devido ampla 45 disseminao das ESBL (beta-lactamases de espectro ampliado) e cepas com alteraes nos 47 canis de porinas . As cepas produtoras de ESBL so tambm usualmente capazes de produzir enzimas modificadoras de aminoglicosdeos. Uma das alternativas para se controlar este problema seria o uso de quinolonas, carbapenens, cefalosporinas de quarta gerao ou 46 piperacilina/tazobactam e alguns aminoglicosdeos . Algumas associaes de antimicrobianos podem ser sinrgicas in vitro contra microrganismos do gnero Klebsiella, embora isso nem sempre ocorra na prtica clnica. A associao de um beta-lactmico com aminoglicosdeos ou beta-lactmicos com quinolonas pode ser 46 considerada sinrgica . No h sinergismo entre ciprofloxacina e meropenem, embora 48 nenhum antagonismo tenha sido descrito entre essas drogas . A associao de beta-lactmico com aminoglicosdeo superior monoterapia para tratamento da endocardite e da septicemia por Klebsiella, conforme revelam alguns modelos experimentais. Resultados similares foram observados com a associao de beta-lactmicos com quinolonas, porm o mesmo no foi constatado com a associao de quinolonas com 49 aminoglicosdeos . A maioria dos estudos clnicos sobre bacteremia por Klebsiella retrospectiva, e poucos sugerem a obteno de bons resultados com a associao de beta-lactmico com um 50 aminoglicosdeo . Em um estudo prospectivo, a terapia combinada mostrou-se mais efetiva no 50 subgrupo de pacientes que se apresentavam hipotensos . A associao de antimicrobianos tambm mostrou-se mais efetiva no tratamento das endocardites, apesar de a maioria dos pacientes que sobreviveram ter sido tratada tambm com desbridamento cirrgico e troca valvar. Em relao s pneumonias, a maioria dos estudos apresenta resultados distintos e eventualmente discrepantes, no sendo possvel concluir sobre a eficcia dessa estratgia no 51 tratamento dessa sndrome clnica luz dos conhecimentos disponveis at o momento . Em relao ao tratamento de outras infeces causadas por Klebsiella, da mesma forma, no existem dados suficientes na literatura que justifiquem a associao de antimicrobianos. Infeces Graves por Serratia Os microrganismos do gnero Serratia pertencem famlia das Enterobacteriaceae e tm sido reconhecidos pela sua patogenicidade e capacidade de causar graves surtos de infeces 52,53 hospitalares . Esses microrganismos podem estar relacionados a infeces em distintas topografias, incluindo bacteremias, endocardites, osteomielites, artrites e infeces de pele e 54 tecidos moles. Em passado recente, a Serratia era considerada um microrganismo 55 geralmente sensvel aos aminoglicosdeos, embora isto hoje j no seja verdadeiro. Esses microrganismos so hbeis produtores de beta-lactamases de origem cromossmica, as quais lhes conferem capacidade de resistncia s cefalosporinas de primeira e segunda geraes, fazendo das cefalosporinas de terceira gerao as drogas de primeira escolha na atualidade. A presena de beta-lactamases de espectro ampliado que inativam as cefalosporinas de terceira gerao torna necessrio o uso de cefalosporinas de quarta gerao ou carbapenens, apesar 56 de resistncia a esses agentes j ter sido relatada na literatura . Entre as fluorquinolonas, a ciprofloxacina e a levofloxacina so as drogas mais ativas contra as bactrias desse gnero.

A recomendao da associao de antimicrobianos para o tratamento de infeces graves por Serratia baseada em frgeis evidncias cientficas. O reconhecido sinergismo da associao de beta-lactmicos com aminoglicosdeos, alm da possvel limitao da emergncia de resistncia com a terapia combinada, aliada gravidade das infeces por este germe, geralmente justifica a recomendao dessa abordagem. Outras possveis combinaes, como o uso de quinolonas e aminoglicosdeos ou quinolonas e beta-lactmicos, no foram 57 comprovadamente eficazes at o presente momento . A associao de dois beta-lactmicos apresenta o risco de que um deles possa agir como indutor de beta-lactamase, capaz de inibir 58 a outra droga, produzindo efeito antagnico . Infeces Graves por Acinetobacter Os microrganismos do gnero Acinetobacter so germes aerbicos gram-negativos, nofermentadores, que podem colonizar a pele, a orofaringe e o intestino de seres humanos. Esses microrganismos tm sido cada vez mais relacionados a um nmero crescente de infeces hospitalares, incluindo bacteremias, infeces urinrias, infeces de ferida operatria e pneumonias associadas a ventilao mecnica. O Acinetobacter tambm considerado um patgeno importante em surtos de infeces hospitalares, particularmente em unidades de tratamento intensivo. As infeces por Acinetobacter so geralmente difceis de tratar, devido elevada resistncia desse microrganismo maioria dos antibimicrobianos disponveis. Os antimicrobianos mais efetivos contra esse microrganismo so os carbapenens, a ceftazidima, a amicacina e as novas fluorquinolonas. Recomenda-se que testes in vitro sejam realizados para se avaliar a eficcia da associao de antimicrobianos contra esse patgeno. A atividade in vitro do sulbactam e da rifampicina pode ter alguma relevncia do ponto de vista clnico; entretanto, aguarda-se o 59 surgimento de estudos mais conclusivos sobre o assunto . A associao de dois antimicrobianos empiricamente recomendada nas infeces graves 38 pelo Acinetobacter . O esquema mais comumente utilizado a associao de imipenem e amicacina, devido aos baixos ndices de resistncia e ao sinergismo in vitro dessa combinao. A associao da ceftazidima com um aminoglicosdeo ou fluorquinolona tambm pode ser til na prtica clnica. A associao do imipenem com uma fluorquinolona tambm mostrou-se efetiva tanto in vivo quanto in vitro, evitando-se assim a nefrotoxicidade relacionada aos 60 aminoglicosdeos .

Terapia Combinada na Neutropenia Febril

O tratamento dos pacientes neutropnicos febris continua sendo um tema controverso. Nos anos 70, estudos multicntricos realizados na Europa e nos EUA estabeleciam que uma melhor evoluo clnica era obtida com o uso de combinaes sinrgicas de antimicrobianos, 61 principalmente em pacientes com infeces por germes gram-negativos . Recentemente, com a disponibilidade de novos agentes com maior espectro de ao, foram avaliados os esquemas de monoterapia com ceftazidima, imipenem e cefepima. Subseqentemente, novos estudos, mais bem padronizados em termos metodolgicos, utilizando combinaes de ceftazidima com amicacina e piperacilina/tazobactam com amicacina, reacenderam a discusso sobre a eficcia da terapia combinada. A forte possibilidade de mudanas de agentes etiolgicos durante episdios de bacteremias, associada ao risco da seleo de germes resistentes, faz com que a associao de antimicrobianos de largo espectro direcionada a gram-negativos (P. aeruginosa) e grampositivos seja plenamente justificvel nesse grupo de pacientes. Caso se suspeite da presena de gram-positivos multirresistentes, a vancomicina deve ser considerada como um agente a ser associado. Nos pacientes de baixo risco, o tratamento ambulatorial com fluorquinolona oral pode ser uma opo bastante confortvel e segura para esse grupo de pacientes.

Pacientes com neutropenia profunda, com mais de 10 dias de durao, esto em alto risco para bacteremia por bacilos gram-negativos. Muitos especialistas utilizam a combinao sinrgica de beta-lactmico/aminoglicosdeo.

Sumrio das Principais Indicaes da Associao de Antimicrobianos

1. A indicao mais freqente da associao de antimicrobianos o tratamento emprico de uma infeco, quando o objetivo bsico cobrir todos os patgenos provveis e no se dispe de monoterapia que garanta uma cobertura de amplo espectro. 2. A existncia de sinergismo in vitro com a associao de alguns antimicrobianos j foi definitivamente comprovada. Tal sinergismo pode ser esperado na prtica clnica, como, por exemplo, com a associao de beta-lactmicos ou vancomicina com aminoglicosdeos, para se obter atividade bactericida contra Enterococcus. 3. No existe nenhuma forte evidncia clnica que fundamente o uso de associaes de antimicrobianos para a preveno da emergncia de cepas resistentes. 4. Nas endocardites causadas por Enterococcus, a associao de antimicrobianos com atividade sinrgica est claramente indicada, e seu uso est relacionado a altos ndices de cura. Entretanto, no h nenhuma evidncia de que esse mesmo princpio seja verdadeiro para outras formas de infeces profundas pelo Enterococcus. 5. As pneumonias causadas por bastonetes gram-negativos, particularmente as pneumonias hospitalares por P. aeruginosa, apresentam uma melhor evoluo quando tratadas com duas drogas, em relao monoterapia. Na maioria dos casos, um beta-lactmico e um aminoglicosdeo devem ser utilizados. 6. Modelos experimentais de tratamento de osteomielites crnicas por S. aureus mostraram melhores resultados com a associao de antimicrobianos que inclua drogas ativas contra esse patgeno, particularmente a rifampicina. 7. A brucelose humana uma entidade nosolgica em que a associao de antimicrobianos mostrou ser claramente superior monoterapia. 8. Alguns autores recomendam o uso de associao de antimicrobianos para pacientes com infeces em prteses, especialmente no caso de endocardites causadas por Staphylococcus coagulase-negativo. 9. Em pacientes neutropnicos, o uso de terapia combinada tem sido considerado superior ao de monoterapia. O surgimento de novos antimicrobianos de amplo espectro pode, entretanto, mudar essa perspectiva. 10. A associao de antimicrobianos no est isenta de riscos, como aumento da toxicidade e elevao dos custos assistenciais. A sua incorporao prtica clnica rotineira deve ser orientada por estudos prospectivos bem planejados e adequadamente conduzidos.

CAPTULO 09
PROFILAXIA ANTIMICROBIANA Introduo
As infeces constituem-se em um dos principais agravos sade. Com o advento da sndrome da imunodeficincia adquirida (SIDA/AIDS) e com os avanos na manuteno e sobrevida de pacientes em situaes crticas, a incorporao a prtica cada vez mais freqente das tcnicas de transplantes aumentou o nmero de pacientes com especial susceptibilidade a 1 infeces aos cenrios clnicos cotidianos . Com o desenvolvimento farmacutico, muitas infeces podem ser eficazmente tratadas com 2 drogas antibiticas (antibacterianos, antivirais, antifngicos e antiparasitrios) . A abordagem de preveno das infeces inclui vrias estratgias, conforme o patgeno e a situao de exposio especfica. Nas infeces conseqentes a cirurgias e procedimentos invasivos, tcnicas cirrgicas e de anti-sepsia corretas so componentes importantes da 3 4 preveno das infeces . Na clnica, a administrao de vacinas e uso de sistemas de 5 precaues de barreira so formas eficazes de preveno de uma srie de doenas infecciosas. A antibioticoprofilaxia forma bem estabelecida de se prevenir infeces em certas situaes 6 clnicas ou cirrgicas .

Profilaxia em Odontologia e Profilaxia da Endocardite Bacteriana

O uso abusivo de antibiticos tambm pode ser encontrado na odontologia, principalmente 7 relacionado a durao prolongada da profilaxia . A incidncia de resistncia antibitica nos 8,9 isolados de odontologia crescente . A inter-relao da endocardite infecciosa com o tratamento dentrio complexa e muitas vezes 10 incerta . O risco da antibioticoprofilaxia pode ser maior do que o de contrair endocardite. Existe evidncia crescente de que, nos pacientes de risco, os episdios de bacteremia espontnea sejam causa mais provvel de endocardite do que procedimentos dentrios. A reduo do abuso de antibiticos em odontologia e de seus efeitos adversos poder ser obtida com a melhor definio de quem so os pacientes de risco e quais os procedimentos que 11,12 realmente necessitam antibioticoprofilaxia . ineficaz o uso tpico de antibitico para 13 prevenir bacteremia aps procedimentos dentrios . A maioria dos casos de endocardite no 14 est associada a procedimentos invasivos . Certas condies cardacas associam-se com maior risco de endocardite do que outras. A gravidade da endocardite depende, tambm, das condies cardiolgicas de cada paciente. A profilaxia da endocardite recomendada em pacientes cujas condies cardiolgicas os tornam de alto risco para o desenvolvimento da infeco endocrdica. recomendada nos pacientes em que a endocardite associa-se com altas morbidade e letalidade. Vlvulas mitrais normais freqentemente apresentam pequenos escapes detectveis pelo Doppler, sem afetar o risco de endocardite. A regurgitao que ocorre em vlvulas estruturalmente normais com prolapso de seus folhetos origina-se de orifcios largos e cria grandes reas de fluxo turbulento. Pacientes com vlvulas mitrais prolapsadas e com escapes, evidenciados por cliques e murmrios de regurgitao mitral audveis ou pela insuficincia mitral detectada pelo eco-Doppler, devem receber antibiticos profilticos. O prolapso da mitral tambm ocorre devido degenerao mixomatosa. Os folhetos mitrais parecem espessados ao ecocardiograma. O uso de antibiticos profilticos indicado nesses casos. Alguns pacientes com folhetos espessados apresentam regurgitao apenas durante exerccio.

Pacientes masculinos com mais de 45 anos parecem possuir risco especial de endocardite e devem receber profilaxia, mesmo na ausncia de regurgitao em repouso. A presena de clique no-ejetivo, mesmo na ausncia de sopros, pode identificar pacientes pelo ecocardiograma-Doppler com regurgitao intermitente em potencial e que devem receber profilaxia. A avaliao cuidadosa deve ser feita especialmente em crianas com cliques sistlicos no-ejetivos isolados, que podem ser o nico indicador de doena mitral importante requerendo profilaxia. O Quadro 1 estratifica as condies cardacas pelo risco de endocardite.

A higiene oral precria e as infeces periodontais e periapicais podem produzir bacteremias mesmo na ausncia de procedimentos dentrios. A incidncia e a magnitude dessas bacteremias de origem oral so diretamente proporcionais ao grau de inflamao e infeco oral. A incidncia e a magnitude da bacteremia podem ser reduzidas pela lavagem da boca logo antes da realizao de procedimentos dentrios com solues anti-spticas, como clorexidine ou povidona-iodine. recomendada a antibioticoprofilaxia em pacientes com condies cardacas de risco submetidos a procedimentos orais com elevado risco de causar bacteremia. O Quadro 2 descreve os procedimentos dentrios de acordo com o risco de bacteremia.

A bacteremia pode ocorrer aps procedimentos cirrgicos envolvendo o trato respiratrio. O uso do broncoscpio rgido pode ocasionar dano da mucosa, enquanto o broncoscpio flexvel oferece menor risco. A entubao endotraqueal no constitui indicao para profilaxia da endocardite. O risco de endocardite aps endoscopia digestiva baixo. Para a maioria dos procedimentos endoscpicos, a taxa de bacteremia de 2% a 5%, e os microrganismos identificados no so causas habituais de endocardite. O risco de bacteremia no aumenta com bipsia da mucosa, polipectomia ou esfincterotomia. No existem dados para indicar que a bipsia mais profunda, como a realizada no reto ou estmago, leve a taxa mais elevada de bacteremia. Alguns procedimentos gastrointestinais so associados com maior risco de bacteremia. Recomenda-se a profilaxia da endocardite nesses procedimentos, especialmente para pacientes com condies cardacas de alto risco. O risco de endocardite aps procedimentos sobre o trato geniturinrio, embora seja baixo, relevante, pois aps a manipulao da cavidade oral, representa o stio mais importante de entrada de microrganismos que causam endocardite. No Quadro 3, os procedimentos no-dentrios so estratificados entre aqueles com ou sem recomendao de antibioticoprofilaxia de rotina.

No Quadro 4 so apresentados os esquemas antibiticos propostos para profilaxia da endocardite bacteriana nos procedimentos dentrios, orais, respiratrios e esofgicos.

No Quadro 5 so apresentados os esquemas antibiticos propostos para profilaxia da endocardite bacteriana nos procedimentos geniturinrios e gastrointestinais (excetuando-se os esofgicos).

Profilaxia para Procedimentos Invasivos

No h recomendao para antibioticoprofilaxia na insero de cateteres vasculares, nem indicao de pomadas anti-spticas ou antibiticas no stio de insero do cateter, durante os 15-20 cuidados relacionados com sua manuteno . O uso de cateteres vasculares impregnados com anti-spticos ou antibiticos para prevenir infeces associadas ao seu uso 21 controverso .

No h indicao de antibioticoprofilaxia para cateterismos de alvio ou de demora do trato 22-24 urinrio . Parece que o uso de dose nica de gentamicina pode reduzir a incidncia de 25 infeces do trato urinrio aps uretrocistoscopia flexvel . A antibioticoprofilaxia no momento de insero dos cateteres, nos momentos de contaminao do dialisado e durante a execuo de procedimentos invasivos parece diminuir o risco de 26,27 peritonite em crianas submetidas a dilise peritoneal . O uso da mupirocina tpica para prevenir infeces estafiloccicas permanece controverso . Pacientes em programa de dilise peritoneal e com colonizao nasal por Staphylococcus aureus possuem risco elevado de infeces por esse microrganismo. A descolonizao nasal com mupirocina, no entanto, no diminui significativamente a incidncia de infeco nesses pacientes. A taxa de recolonizao peloStaphylococcus aureus atinge 26%, 41%, 58% e 62% 29 aos 1, 3, 6 e 12 meses aps a descolonizao .O uso da mupirocina diariamente no stio de sada do cateter de dilise peritoneal reduz significativamente a incidncia de infeces por Staphylococcus aureus do stio de sada, do tnel do catter e de episdios de peritonites. A incidncia das infeces por gram-negativos, entretanto, aumentou, com elevao tambm 30 da incidncia das infeces em geral . O uso de dose nica de vancomicina no momento da insero do cateter de dilise peritoneal diminui significativamente a incidncia de peritonite (1%) nos primeiros 14 dias de sua 31 insero .
28

Profilaxia nos Pacientes com Pancreatite Aguda Grave

Apesar de inicialmente controversa , a antibioticoprofilaxia em pacientes com pancreatite aguda necrosante reduz significativamente a incidncia ela associada de infeco localizada em 12%, de sepse em 21,1% e de mortalidade em 12,3%. Pode-se estimar que, a cada oito pacientes tratados, evitou-se uma infeco localizada; a cada cinco pacientes tratados, evitou33 se uma sepse, e a cada oito pacientes tratados, evitou-se um bito .
32

Profilaxia da Pneumonia e Morte nos Pacientes em Terapia Intensiva

A pneumonia causa importante de morte em unidades de terapia intensiva . A incidncia de pneumonia nesses pacientes varia de 7% a 40%, e a taxa bruta de mortalidade por pneumonia associada a ventilao artificial prolongada excede a 50%. O uso associado de antibiticos profilticos tpicos e sistmicos parece reduzir de forma significativa a incidncia de infeco e mortalidade geral em pacientes recebendo cuidados 46,47 intensivos . Na mdia, foi necessrio tratar cinco pacientes para evitar-se uma infeco e tratar 23 pacientes para evitar-se uma morte. Nos pacientes tratados apenas com antibioticoprofilaxia tpica, entretanto, h reduo significativa da infeco, mas no da mortalidade geral. Muitos estudos feitos com esse objetivo, infelizmente, no permitem avaliar o impacto do uso dos antibiticos no surgimento de cepas de bactrias resistentes. Dessa forma, mesmo aps 27 estudos prospectivos aleatrios e seis estudos de metanlise, as controvrsias continuam, e parece prudente aguardar definies mais precisas sobre o assunto 48 antes de recomendar-se de rotina o uso da profilaxia nesses pacientes .
34-45

Profilaxia do Infarto Agudo do Miocrdio Por Meio do Tratamento daChlamydia pneumoniae

A Chlamydia pneumoniae tem sido associada com doena coronariana, embora seu papel causal seja incerto. Um pequeno estudo preliminar demonstrou reduo de 50% nos eventos isqumicos coronarianos nos pacientes soropositivos para a Chlamydia pneumoniae e que receberam azitromicina. Em estudo prospectivo, duplo-cego, entretanto, pacientes soropositivos para Chlamydia pneumoniaeforam randomizados para placebo ou azitromicina 500mg/dia por 3 dias e, depois, 500mg/semana por 3 meses. Foram avaliados os resultados

em termos de morte cardiovascular, parada cardiorrespiratria com ressuscitao, infarto agudo do miocrdio no-fatal, acidente vascular cerebral, angina instvel e cirurgia de revascularizao do miocrdio no-planejada at 2 anos de seguimento. Esse estudo no confirmou reduo significativa dos eventos indesejveis, embora tenha mostrado tendncia a diminuio de suas incidncias no grupo tratado com azitromicina. Estudos com maior nmero de pacientes e acompanhados por perodos mais prolongados de tempo so necessrios para 49,50 esclarecer melhor esta questo .

Profilaxia nos Pacientes Neutropnicos

Os pacientes neutropnicos (menos de 1.000 neutrfilos/mm no sangue perifrico) so susceptveis a infeces graves e rapidamente letais, se no reconhecidas e tratadas com agilidade. As causas mais comuns de neutropenia so a quimioterapia para tumores slidos para linfomas e leucemias, a aplasia medular e neutropenia sem etiologia definida. A intensidade e o tempo de neutropenia so fatores importantes para avaliao da gravidade do quadro clnico. Nos tumores slidos, a quimioterapia geralmente provoca leucopenia menos 3 dramtica (entre 500 e 1.000 neutrfilos/mm ) e menos duradoura (geralmente at 1 semana). Na quimioterapia de tumores hematolgicos, a leucopenia mais acentuada (entre 100 e 500 3 3 neutrfilos/mm e, s vezes, at menos de 100 neutrfilos/mm ) e mais duradoura (por vezes 51 superior a 14 a 21 dias) . Todos os pacientes neutropnicos devem receber antibioticoterapia de amplo espectro, imediatamente, ao iniciarem febre (um pico de mais de 38,3C ou dois picos de 38C, separados por mais de 4 horas), mesmo na ausncia de outros sinais de 52 infeco . So utilizados antibiticos de amplo espectro com cobertura para gram-negativos e Pseudomonas. Os esquemas comumente recomendados incluem a monoterapia com ceftadizima ou imipenem (possivelmente tambm cefepime ou meropenem), a combinao de uma dessas drogas antipseudomonas com aminoglicosdeo (para obteno de sinergismo) ou a combinao do antibitico antipseudomonas com vancomicina (para cobertura de microrganismos gram-positivos oxacilina-resistentes (Staphylococcus aureus ou coagulasenegativos, Enterococcus faecallis etc.), de acordo com a epidemiologia do servio onde est internado o paciente. Os antibiticos devem ser mantidos at que os granulcitos retornem 3 53 para acima de 500/mm e que a febre tenha desaparecido . A utilizao de profilaxia antifngica com medicamentos orais de fcil absoro est provavelmente associada a maior incidncia de bacteremia em pacientes neutropnicos 54 febris . O papel da profilaxia antifngica permanece controverso, e existem preocupaes acerca da possibilidade de os azoles potencializarem a emergncia de cepas resistentes de Candida sp. O surgimento de resistncia pode ser inibido pela utilizao conjunta de 55 anfotericina B oral . O Streptococcus viridans o agente etiolgico mais comumente isolado (61%) nas bacteremias em receptores de transplantes de medula ssea, durante a fase neutropnica, em uso de norfloxacina profiltico. A sade bucal precria e o uso de norfloxacina parecem ser os 56 preditores de bacteremia por Streptococcus viridans .
3

Profilaxia da Sepse Neonatal Precoce pelo Streptococcus do Grupo B

O uso de antibiticos profilticos perparto, baseado na estimativa de risco, para prevenir a sepse neonatal precoce por Streptococcus do grupo B, pode reduzir em 86% a incidncia de infeco no neonato. Na estimativa de risco, devem receber profilaxia mulheres com um ou mais dos seguintes fatores de risco: parto prematuro ou ruptura prematura das membranas, ruptura prolongada das membranas (superior a 18 horas), febre materna ou episdio prvio de sepse por Streptococcus do grupo B. O incio precoce da antibioticoprofilaxia (mais de 2 horas 57 antes do parto) associa-se com o aumento da eficcia protetora . Outra forma de abordar a profilaxia da sepse neonatal precoce por Streptococcus do grupo B a realizao de cultura de swab genital-anal da gestante, para avaliar a colonizao pelo microrganismo e realizar a profilaxia apenas no caso de culturas positivas. A abordagem anterior, baseada na estimativa de risco, parece ser mais adequada, pois a abordagem de

triagem microbiolgica pode no detectar o microrganismo no momento da realizao da cultura, o que no implica sua ausncia no momento do parto, causando risco para o recmnascido. Alm disso, a maior parte dos laboratrios pesquisados no realiza o teste correto para detectar a presena de Streptococcus do grupo B, podendo levar a falsa negatividade do 58 teste em at 50% das mes verdadeiramente colonizadas . Para aumentar a capacidade de deteco do microrganismo, deve-se utilizar o meio de Todd-Hewitt com gentamicina e cido 59 nalidxico ou com colistina e cido nalidxico . Caso no se disponha dos meios seletivos apropriados, parece mais seguro utilizar a abordagem baseada na avaliao do risco ou uma abordagem mista, avaliando tanto a colonizao em meio no-seletivo quanto o risco. A incidncia de sepse por bastonetes gram-negativos em neonatos parece estar aumentando 60 desde o advento do uso da profilaxia contra Streptococcus do grupo B . Alm disso, os Streptococcus do grupo B mostram resistncia crescente clindamicina e eritromicina, drogas mais comumente utilizadas nas pacientes com histria de alergia penicilina. Dessa forma, a histria de alergia deve ser estudada de forma cuidadosa e, no caso de sua confirmao, testes de sensibilidade antibitica devem ser realizados para guiar a escolha do 61 antibitico a ser utilizado . Outra questo controversa a utilizao de antibioticoprofilaxia oral para preveno da sepse neonatal. Parece promissor a utilizao de cefcapene-pivoxil em mulheres grvidas com a ruptura prematura das membranas na 36 semana de gestao e com parto normal, encorajando a continuidade das pesquisas com esse tipo de abordagem, que pode ser de 62 grande benefcio do ponto de vista de custo-benefcio .

Profilaxia da Pneumonia em Crianas com Sarampo

A antibioticoprofilaxia para prevenir pneumonia em crianas com sarampo no deve ser realizada. Os antibiticos s devem ser utilizados nos casos de sinais clnicos de pneumonia 63 ou outra infeco bacteriana .

Profilaxia da Recorrncia da Otite em Crianas

controversa a antibioticoprofilaxia em pacientes com otite mdia aguda recorrente. A amoxicilina, 20mg/kg diariamente, ou azitromicina, 10mg/kg por semana, durante 3 meses, reduz os episdios de otite mdia aguda em 89,5% e 80,6% desses pacientes, 64 respectivamente, ao serem acompanhados por 12 meses . Crianas com primeiro episdio de otite antes dos 6 meses de idade foram avaliadas para profilaxia com penicilina V oral ou placebo, iniciada prontamente pelos pais, no primeiro sinal de infeco de vias areas altas. No houve reduo da incidncia de otite mdia aguda no 65 grupo em uso de antibitico profiltico .

Profilaxia da Febre Reumtica

A profilaxia secundria indicada para todos os pacientes com histria bem documentada de febre reumtica, incluindo os casos manifestados apenas pela coria de Sydenham e aqueles que tenham evidncia documentada de doena cardaca reumtica. A profilaxia secundria, embora assumidamente prolongada, no gera consenso quanto ao tempo ideal de sua durao. O risco de recorrncia diminui com o passar do tempo aps o ltimo episdio relatado. Pacientes sem doena cardaca possuem menor risco de recorrncia do que aqueles com acometimento cardaco. A durao da profilaxia depende, tambm, da presena ou no de leso valvular residual aps os ataques de febre reumtica (ver Quadro 6).

Estudo de leso do DNA, por meio da anlise do tempo de migrao de linfcitos, comparou crianas em uso prolongado de penicilina benzatina para profilaxia secundria de febre reumtica com controles de idade e nvel socioeconmico comparveis, encontrando, de forma significativa, mais sinais de clulas danificadas nos pacientes recebendo a antibioticoprofilaxia. Maiores estudos so necessrios para confirmar essas impresses e avaliar as implicaes 66 clnicas desses achados . A penicilina G benzatina eficaz na profilaxia secundria da febre reumtica, devendo ser administrada na dose de 1.200.000U, IM, de 21/21 dias, embora ao final desse perodo seus 67 nveis inibitrios para os Streptococcus do grupo A estejam baixos . Apesar da recomendao de penicilina benzatina para todos os pacientes, recorrncias so 68 observadas em 18,7% dos pacientes. A falta de adeso adequada aos programas de injees 69 intramusculares repetidas pode ser um dos motivos para as recorrncias . Dessa forma, embora esquemas de injees quinzenais tenham maior probabilidade de impedir as recorrncias de febre reumtica, a adeso preferencialmente obtida em esquemas de 70-72 injees a cada 3 a 4 semanas. O uso da via oral, entretanto, confere menores taxas de 73 recorrncia e de abandono da profilaxia . O uso de dose nica semanal da azitromicina oral to eficaz quanto a penicilina G benzatina 74 em prevenir doena respiratria aguda em soldados . A azitromicina, 20mg/kg semanalmente, 64 tambm eficaz em reduzir episdios de otite mdia aguda recorrente em crianas . A avaliao do uso da azitromicina em pacientes com ataques recorrentes de febre reumtica deve ser estimulada (Quadro 7).

Profilaxia em Crianas com Refluxo Vesicoureteral

No foram encontradas diferenas entre dois grupos de crianas com refluxo vesicoureteral grave, bilateral, avaliadas pela taxa de filtrao glomerular 4 anos aps tratamento clnico ou 75 cirrgico . A avaliao da opinio dos pais de crianas com refluxo vesicoureteral revela que o uso de antibioticoprofilaxia diria constitui o mtodo de eleio quando o seguimento inferior a 3 anos. Para perodos superiores a 3 anos, os pais tendem a preferir a abordagem endoscpica, em detrimento da cirrgica, mesmo sabendo da menor taxa de sucesso daquele 76 procedimento .

Profilaxia em Pacientes com Fibrose Cstica

A terapia antibitica agressiva das infeces pulmonares nos pacientes com fibrose cstica responde pela maior parte do dramtico aumento na expectativa de vida desses pacientes. Os agentes etiolgicos mais comuns nos pacientes jovens so o Staphylococcus aureus e o Haemophilus influenzae; entretanto, a escolha do antibitico nesses pacientes permanece controversa. H relativo consenso de que pacientes com fibrose cstica apresentando exacerbao de seus sintomas pulmonares devem receber antibiticos. A antibioticoprofilaxia antiestafiloccica de forma contnua, utilizada por alguns, pode aumentar o risco de colonizao por Pseudomonas aeruginosa, patgeno importante nos pacientes mais 77 velhos .

Profilaxia de Infeces Hipoesplenismo

em

Crianas

com

Asplenismo

ou

Pacientes esplenectomizados ou funcionalmente hipoesplnicos correm risco aumentado de infeces fulminantes ameaadoras da vida. A maioria dessas infeces causada por microrganismos encapsulados, como pneumococos, Haemophilus influenzae e meningococos. Tambm podem causar septicemia nesses pacientes os microrganismos intra-eritrocticos, como Babesia microti e outros que raramente afetam pessoas saudveis, como Capnocytophaga canimorsus. Grande parte dos pacientes que perderam seus baos devido a trauma ou cirurgia recorda e relata o fato, mas pacientes mais velhos podem no relatar sua condio. Outros tornaram-se hipoesplnicos por condies clnicas, como hemoglobinopatias ou doena celaca, e podem no ter conhecimento de seu estado clnico. A abordagem desses pacientes inclui combinao de imunizao, antibioticoprofilaxia e educao para a sade. Com o crescente porblema da resistncia antibitica entre os pneumococos, o uso da vacina especfica tornou-se especialmente de grande importncia 78,79 nesses pacientes . A falta de adeso antibioticoprofilaxia, como habitualmente ocorre nos 80 esquemas de longa durao, causa real na diminuio de sua eficcia . O uso dos antibiticos indicado mesmo nos pacientes vacinados contra pneumococos, Haemophilus influenzae e meningococo. A penicilina V oral (125mg duas vezes ao dia, para crianas menores de 5 anos e 250mg duas vezes ao dia para maiores de 5 anos) o medicamento mais freqentemente recomendado. A amoxicilina, 20mg/kg ao dia, tambm tem sido usada. A deciso de descontinuar a profilaxia geralmente emprica, mas no deve ser tomada antes dos 5 anos de idade.

Profilaxia da Tuberculose
Pessoas expostas tuberculose so as que compartilham de mesmo ambiente (quarto, enfermaria, galpes) que uma pessoa com doena ativa ou cuidam de feridas infectadas pelo Mycobacterium tuberculosis, sem uso de mscara apropriada. O perodo de comunicabilidade se estende at 2 a 3 semanas de quimioterapia efetiva; o risco de infeco secundria 20 vezes maior entre contatos de pessoas com esfregao de escarro positivo para BAAR. O risco de transmisso muito pequeno aps exposio a crianas com tuberculose pulmonar primria. Deve-se obter PPD basal e, aps 12 semanas da exposio, orientar sobre sinais e sintomas da tuberculose; qualquer aumento no PPD ou presena de sintomatologia sugestiva deve levar pronta investigao da doena na pessoa exposta. A profilaxia pr-exposio oferecida atravs da vacina: todo cidado brasileiro vacinado com BCG, ao nascimento e no incio da vida escolar; o uso de uma dose de reforo, a cada 10 anos, em pessoas de maior risco de exposio, ainda assunto controverso. Nas pessoas que apresentam aumento significativo do PPD aps exposio ao Mycobacterium tuberculosis, o

uso de isoniazida controverso, mas deve, provavelmente, ser indicado. Nas pessoas que se 81 tornarem sintomticas, a indicao de tratamento com esquema de mltiplas drogas.

Profilaxia das Meningites

A quimioprofilaxia das pessoas expostas a meningites deve ser avaliada nos casos de meningite meningoccica e por Haemophilus influenzae tipo B. No necessria nas meningites porPneumococcus sp. e nas meningites virais. Nas meningites bacterianas no especificadas, deve-se utilizar o mesmo esquema recomendado para a meningite meningoccica. Os pacientes com doena invasiva meningoccica ou por Haemophilus influenzae tipo B, no tratados com cefalosporinas de terceira gerao, devem receber a quimioprofilaxia, antes do trmino do tratamento.

Profilaxia da Meningite Meningoccica

Considera-se como exposio meningite meningoccica o partilhar de ambiente (menos de 1 metro) com pessoa infectada, por perodo prolongado de tempo (cerca de 20 horas na ltima semana), sem uso de mscara e contatos menos prolongados com secreo respiratria, ou itens contaminados com secreo respiratria, de pessoa infectada, sem uso de mscara. O risco particularmente elevado durante entubao, aspirao de secrees e manobras de ressuscitao pulmonar. O perodo de incubao , usualmente, inferior a 4 dias, variando de 1 a 10 dias. O perodo de 82 comunicabilidade se estende at 24 horas aps o incio da antibioticoterapia efetiva . A profilaxia pr-exposio por meio da vacina antimeningococo dos grupos A-C no indicada de rotina. Pode ser indicada em trabalhadores de risco excepcionalmente elevado ou em situaes de epidemia. A profilaxia ps-exposio utilizando quimioprofilaxia antibitica indicada em situaes especficas (Quadros 8 e Quadro 9).

Profilaxia da Doena por Haemophilus Influenzae Tipo B

O Haemophilus influenzae tipo B causa importante de infeco, com elevadas morbidade e letalidade, principalmente nas crianas at 2 anos de idade. Entre as principais infeces causadas por esse agente, devem ser ressaltadas: meningites, otites, sinusites, pneumonias, celulites, osteoartrites, dentre outras. A vacinao universal contra o Haemophilus tipo B foi includa recentemente no calendrio nacional de vacinao, sendo iniciada aos 2 meses de idade. Esta abordagem deve permitir 83 reduo dramtica da incidncia dessas infeces j nos prximos anos . A recomendao de profilaxia ps-exposio a casos de meningite, pneumonia ou outra doena de vias areas pelo Haemophilus influenzae deve ser decidida levando-se em considerao o tipo de exposio ocorrido e o risco dos contatos, de acordo com sua idade e 83 estado vacinal prvio. O Quadro 10 facilita essa tomada de deciso .

O esquema de profilaxia recomendado apresentado no Quadro 11 .

83

Profilaxia da Gripe (Influenzae)

Inibidores da neuraminidase (zanamivir e oseltamivir), prescritos nas primeiras 48 horas da infeco, tm efetividade nas formas no-complicadas em pacientes saudveis diminuem a durao e a intensidade da infeco. Esses antivirais induzem pouca resistncia e so eficazes, tambm, contra o vrus da influenza B, ao contrrio dos inibidores da protena M2 (amantadina e rimantadina). Enquanto maiores estudos definem melhor a posio dos antivirais na influenza, eles podem ser usados para tratar os casos de gripe, se iniciados brevemente no comeo da infeco ou ser usados como profilticos, em populaes especficas (no intervalo entre a vacinao e a resposta sorolgica de pacientes no vacinados antes da epidemia; pessoas imunodeficientes, nas quais a resposta vacinao pode ser menor que a esperada; pessoas de alto risco, com contra-indicaes ao uso da vacina, como 84,85 alergia a ovo), em casos de epidemias .

Profilaxia da Difteria
A profilaxia da difteria oferecida de forma universal nas vacinas trplice bacteriana (difteria, ttano e coqueluche) e dupla bacteriana infantil e adulto (difteria e ttano); a imunidade conferida, no entanto, no universal. O perodo de incubao, usualmente, de 7 a 10 dias, variando de 6 a 20 dias. Deve-se considerar exposio significativa: contato face a face, por um mnimo de 10 minutos, sem uso de mscara; partilhar de mesmo quarto, com pessoa infectada, por um mnimo de 1 hora, sem uso de mscara; contato com secreo respiratria, ou itens contaminados com secreo respiratria, de pessoa infectada, sem uso de luvas. A doena mais contagiosa durante o seu estgio catarral. A contagiosidade diminui rapidamente aps incio da tosse, mas pode persistir por at 3 semanas. A profilaxia ps-exposio significativa recomendada e pode ser feita com :
86

 Azitromicina: 500mg/dia (dose nica diria), por 5 dias, ou Eritromicina: 40mg/kg/dia (divididos em quatro doses), por 14 dias, ou SMZ-TMP: 1 comprimido duplo de 12/12 horas, por 14 dias.

Profilaxia da Leptospirose
A profilaxia antibitica da leptospirose com doxiciclina foi utilizada com sucesso em soldados em treinamento, sofrendo forte exposio a guas provavelmente contaminadas. Maiores estudos so necessrios para se estabelecer a utilidade da profilaxia com doxiciclina em outras populaes de risco, mas parece razovel pensar em sua utilizao na ocorrncia de 87 exposio a guas contaminadas .

Profilaxia da Doena de Lyme

Uma dose nica de 200mg de doxiciclina at 72 horas aps picada de carrapato (Ixodes scapularis) pode prevenir o desenvolvimento da doena de Lyme. A eficcia da profilaxia de 87%, diminuindo a incidncia da manifestao cutnea da doena (eritema migrans) de 3,2% para 0,4% dos pacientes picados. No entanto, no possvel avaliar se a profilaxia possui 88-90 benefcios para manifestaes extracutneas da doena .

Profilaxia da Exposio Percutnea ou Mucosa Hepatite B

Para profilaxia ps-exposio percutnea ou mucosa a sangue ou outros lquidos corporais, vrios fatores devem ser considerados, incluindo a sorologia da pessoa-fonte e o estado de 91 vacinao e resposta sorolgica da pessoa exposta. Toda pessoa no vacinada que sofra exposio a sangue ou lquido corporal deve iniciar o esquema de vacinao. Quando a imunoglobulina hiperimune da hepatite B est indicada, deve ser iniciada o mais precocemente possvel, de preferncia dentro de 24 horas. A efetividade da imunoglobulina, quando administrada aps 7 dias da exposio, duvidosa. Quando a vacinao para hepatite B indicada, deve ser iniciada o mais rpido possvel, de preferncia dentro de 24 horas, e pode ser administrada simultaneamente com a imunoglobulina em locais diferentes do corpo (a vacina deve ser administrada no msculo deltide). Pessoas expostas que estavam sendo vacinadas, mas que ainda no terminaram seu esquema bsico de vacinao de trs doses, devem completar seu esquema de vacinao e a imunoglobulina deve ser adicionada. Pessoas expostas que j receberam o esquema bsico de vacina para hepatite e que sabidamente no responderam vacinao devem receber uma dose nica de imunoglobulina e reiniciar nova srie de vacinao, com a primeira dose sendo administrada o mais breve possvel. Alternativamente, elas podem receber duas doses de imunoglobulina, com a primeira dose sendo administrada o mais breve possvel e a segunda oferecida 1 ms aps a primeira. Pessoas que tenham completado duas sries de vacinao e permaneam sem resposta sorolgica devem receber duas doses de imunoglobulina, quando expostas. No h indicao de profilaxia com drogas antivirais ou imunomoduladoras .
91

Profilaxia da Exposio Hepatite C

No recomendado o uso de imunoglobulina e agentes antivirais para profilaxia ps-exposio a sangue contaminado com vrus C da hepatite. No existem protocolos bem estabelecidos de tratamento da fase aguda da infeco pela hepatite C. Dados limitados, entretanto, indicam que a terapia antiviral pode ser benfica quando iniciada precocemente no curso da infeco pelo

vrus C da hepatite. Casos de infeco precoce pelo vrus C da hepatite devem ser conduzidos 91 por especialistas no assunto .

Profilaxia Ps-Exposio Ocupacional ao Vrus da Imunodeficincia Humana (HIV)91

A avaliao das pessoas expostas a sangue ou secrees deve ser feita imediatamente, no mximo em poucas horas aps a exposio. As pessoas expostas devem ser testadas para HIV, no sentido de se conhecer seu estado basal de sorologia, anterior exposio. No necessrio nenhum seguimento ou realizao de sorologia da pessoa exposta, quando a pessoa-fonte de contaminao negativa para o HIV. Essas pessoas, entretanto, devem ser avaliadas para exposio a hepatites B e C e outros patgenos veiculados pelo sangue ou secrees. As recomendaes listadas nos Quadros 12 e 13 so feitas para exposio percutnea ou de mucosa ou pele lesada a sangue e secrees.

A profilaxia ps-exposio, quando indicada, deve ser iniciada o mais rapidamente possvel. O intervalo no qual a profilaxia deve ser iniciada para se obter sua maior eficcia no conhecido. Estudos em animais tm demonstrado a importncia do incio o mais breve possvel. Apesar desses estudos, a profilaxia deve ser iniciada mesmo aps tempos mais

prolongados de exposio, principalmente em casos de maior risco de transmisso. Se existem preocupaes acerca de que esquema deve ser iniciado (bsico ou ampliado), a deciso deve ser tomada rapidamente, ainda que ela tenha de ser revista oportunamente. A durao apropriada da profilaxia no est estabelecida; no entanto, parece adequado utilizar a profilaxia pelo perodo de 4 semanas A deciso de se iniciar a profilaxia em gestantes controversa e deve ser decidida em discusso entre a pessoa exposta e o mdico assistente, de preferncia um especialista em doenas infecciosas. Devido aos efeitos teratognicos em primatas, efavirenz no deve ser usado em gestantes. Relatos de acidose lctica fatal em mulheres grvidas em uso de combinao de d4T (Stavudina) e ddI (Didanosina) fazem com que estas drogas devam ser evitadas na gestao. Devido ao risco de hiperbilirrubinemia em recm-nascidos, o indinavir no deve ser administrado a mulheres no ltimo trimestre de gestao. O esquema bsico de profilaxia geralmente recomendado consiste no AZT (Zidovudina), 600mg/dia, divididos em duas ou trs doses, + 3TC (Lamivudina), 150mg de 12/12 horas. O esquema ampliado mais comum composto pelos medicamentos do esquema bsico, nas mesmas doses + IDV (Indinavir), 800mg de 8/8 horas, tomado com o estmago vazio. O papel da profilaxia com anti-retrovirais aps outros tipos de exposio no ocupacional 92 (sexual, injeo de drogas com agulhas contaminadas) ao HIV no est to bem esclarecido .

Antibioticoprofilaxia nos Pacientes Imunodeficincia Humana (HIV)

Infectados

pelo

Vrus

da

A profilaxia das infeces nos pacientes infectados pelo vrus da imunodeficincia humana (HIV) constitui-se em captulo extenso e prprio que deve abranger vrios aspectos: O tratamento da infeco pelo vrus com as drogas anti -retrovirais que, melhorando as condies de imunidade do paciente, evitam ou atrasam o surgimento das infeces 93,94 oportunistas relacionadas . A profilaxia propriamente dita das principais infeces oportunistas, que envolve a preveno da exposio aos microrganismos, a preveno da doena (profilaxia primria) e a preveno 95,96 da recorrncia (profilaxia secundria) . O tratamento e a profilaxia das infeces sexualmente transmissveis, que facilitam a 97,98 transmisso do HIV . A profilaxia da transmisso materno-fetal do HIV
99,100

O tema j abordado da profilaxia ps-exposio ocupacional a sangue ou secrees potencialmente infectados. O Quadro 14 apresenta resumo sucinto sobre a profilaxia propriamente dita das infeces 95 oportunistas nos pacientes adultos infectados pelo HIV .

Antibioticoprofilaxia em Cirurgias
O uso profiltico de antibiticos nos pacientes cirrgicos constitui-se, hoje, numa das formas mais eficazes de diminuio do risco de infeces no ps-operatrio. Dessa forma, pode-se conseguir reduo da taxa de infeces da ferida cirrgica, bem como das infeces urinrias e 101,102 pneumonias nos pacientes operados . Algumas recomendaes devem ser feitas, objetivando-se o uso adequado e racional dos 103-105 antibiticos na profilaxia cirrgica : Os antibiticos devem ser seguros, com baixa toxicidade. Eles devem ser ativos contra os patgenos que provavelmente causariam infeces naquele tipo de procedimento cirrgico. O incio da antibioticoprofilaxia deve ser o mais prximo da cirurgia, geralmente 30 minutos antes do procedimento.

 O uso deve ser continuado pelo menor tempo necessrio, geralmente dose nica e no mximo por duas a trs doses no ps-operatrio. Apenas em casos selecionados o antibitico deve ser prescrito por mais de 24 horas. Mesmo naqueles procedimentos com colocao de drenos (c irurgia cardaca etc.), no se deve prolongar o uso dos antibiticos at a sua retirada. O uso prolongado de antibiticos nessa situao no previne a possibilidade de infeces, e pode selecionar patgenos bacterianos multirresistentes. As indicaes de antibioticoprofilaxia em procedimentos especficos so especificadas nos Quadros 15,16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 e 24.

O uso de antibiticos profilticos em cirurgia obedece a particularidades de cada ato cirrgico especfico. Dessa forma, esto indicados antibiticos em procedimentos com alta probabilidade de infeces ps-operatrias (p.ex., cirurgias do trato gastrointestinal) ou naqueles em que, apesar da pequena probabilidade de infeces ps-cirrgicas, seu advento temido (p.ex., cirurgias ortopdicas com colocao de prteses, cirurgias cardacas, cirurgias 106 neurolgicas) . No entanto, nos ltimos anos, alguns trabalhos tm sugerido o uso de antibiticos profilticos em algumas cirurgias limpas com pequena possibilidade de infeco 107,108 (mamoplastias e herniorrafias) . De qualquer forma, extremamente importante que o tempo de antibioticoprofilaxia seja o mais curto possvel, geralmente no ultrapassando 24 horas. Um tempo mais prolongado de antimicrobianos profilticos est associado ao surgimento de cepas bacterianas multirresistentes, sem qualquer benefcio adicional em termos de diminuio da freqncia de infeco no ps-operatrio. Alm disso, a durao prolongada da antibioticoprofilaxia pode expor o paciente aos efeitos colaterais indesejveis das drogas 109 utilizadas . O uso de ceftibuten, 400mg via oral, em dose nica, significativamente superior ao da amoxicilina-clavulanato endovenosa em trs doses, na profilaxia da infeco no ps-operatrio 110 de pacientes submetidos a cirurgia de vias biliares . Em pacientes submetidos a cirurgia cardaca, a diarria associada ao Clostridium difficile mais freqente nos idosos com maior tempo de hospitalizao, com uso prvio de cefalosporina de terceira gerao ou de antibitico beta-lactmico mais inibidor de beta111 lactamase . A combinao de antibioticoprofilaxia sistmica com instilao de antibiticos no espao intracavitrio aps pneumectomia pode reduzir a incidncia de empiemas no ps-operatrio, quando comparada com o uso isolado da profilaxia sistmica. No entanto, no h reduo da 112 mortalidade entre pacientes que utilizam a profilaxia local . O uso da claritromicina oral por 4 dias, iniciado no dia anterior ao procedimento cirrgico, reduz a resposta inflamatria ao trauma induzido pela mastectomia, verificado por atenuao da resposta febril, taquicardia, taquipnia e do aumento na contagem de moncitos e melhora da 113 intensidade e durao da dor ps-operatria e da mobilidade do ombro envolvido .

CAPTULO 10 INFECES DO TRATO RESPIRATRIO

Pneumonias Adquiridas na Comunidade
As pneumonias so processos inflamatrios agudos do parnquima pulmonar, de natureza infecciosa, associados ao aparecimento de sintomas e sinais clnicos compatveis com infeco aguda e acompanhados de um infiltrado pulmonar novo radiografia do trax. Pneumonia adquirida na comunidade (PAC) a que ocorre em paciente no-hospitalizado ou residente em asilos ou albergues ou, ainda, aquela que se desenvolve em at 48 horas aps uma internao hospitalar. A abordagem diagnstica e teraputica da PAC ainda motivo de controvrsia na literatura, devido inespecificidade dos achados clnicos, radiolgicos e laboratoriais em predizer o 1-4 agente etiolgico . Modificaes no perfil da populao tm levado a alteraes significativas na epidemiologia das pneumonias, devido ao crescente envelhecimento populacional, presena de doenas crnicas, comodiabetes mellitus, doena pulmonar obstrutiva crnica, insuficincia renal, hepatopatia crnica, insuficincia cardaca congestiva e imunodeficincias primrias ou 5 secundrias, e ao uso de drogas imunossupressoras. O aparecimento do pneumococo resistente s penicilinas e a outros antibiticos e a identificao de novos patgenos 3,4,6 contribuem para a modificao do panorama etiolgico da PAC . Estima-se que ocorram mais de 1.900.000 casos por ano no Brasil, responsveis por cerca de 26.000 bitos/ano, ocupando a quarta causa de mortalidade entre os adultos. Em 1999, segundo dados do SUS, as pneumonias levaram a 969.752 internaes, sendo a causa mais 7 freqente entre as doenas respiratrias. A taxa de mortalidade varia com a idade do paciente, com a presena de co-morbidades e com a gravidade da apresentao da doena. Nos pacientes ambulatoriais, ela varia entre 0,1% e 5%; porm, no paciente que requer hospitalizao, pode alcanar a mdia de 12%, nos casos de gravidade intermediria, sendo maior naqueles encaminhados unidade de terapia intensiva (at 40%). Fisiopatognese Os fatores capazes de interferir nos mecanismos de defesa pulmonar do hospedeiro e, com isso, predisp-lo infeco so: (1) os distrbios de conscincia secundrios a qualquer causa, que podem propiciar aspirao da microbiota orofarngea para o trato respiratrio inferior; (2) o tabagismo, provocando distrbios na atividade mucociliar e macrofgica; (3) a hipoxemia, o alcoolismo, inalaes txicas, o edema pulmonar, a uremia, desnutrio, o uso de corticosterides e agentes imunossupressores, infeces virticas, obstrues mecnicas das vias areas, como em casos de aspirao de corpo estranho ou no carcinoma broncognico, o uso prvio de antibiticos e a hospitalizao, comprometem os mecanismos de defesa sistmica ou pulmonar, ou podem favorecer a colonizao por germes patognicos. So fenmenos bsicos que, com raras excees, precedem o aparecimento da pneumonia: a colonizao da faringe posterior, a microaspirao da microbiota para o trato respiratrio inferior, a inalao do germe em aerossol, nas infeces por vrus, Mycoplasma, Legionella, micobactrias e fungos. A aspirao macia pode ocorrer durante episdios de inconscincia (coma alcolico, estado ps-epilptico, anestesia geral e uso de drogas depressoras do sistema nervoso central). A presena de sepse oral (gengivites e doenas periodontais) favorece o aparecimento de infeco pulmonar por germes anaerbicos.

A disseminao por via hemtica ocorre com maior freqncia nas estafilococcias, originadas principalmente de infeces de pele, inoculao endovenosa (seringa ou outro material contaminado) ou de foco extrategumentar (osso, abdome). Por esta via, tambm chegam aos pulmes os germes gram-negativos e os anaerbios provenientes de infeces infradiafragmticas. Etiologia Em estudos prospectivos de PAC em adultos, em cerca de 40%-60% dos casos, os agentes etiolgicos no foram identificados, e 2% a 5% apresentam flora polimicrobiana. O agente causal mais freqentemente encontrado em todos os estudos o Streptococcus pneumoniae, o qual responde por cerca de dois teros dos casos bactermicos. Outros agentes, com freqncia varivel de acordo com a populao estudada, so Haemophilus influenzae (a maioria no-encapsulada), Mycoplasma pneumoniae,Chlamydia pneumoniae, Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Neisseria meningitidis,Moraxella catarrhalis, Klebsiella pneumoniae e outros bastonetes gram-negativos, espcies de Legionella, especialmente Legionella pneumophila, vrus influenza, vrus respiratrio sincicial, adenovrus, vrus parainfluenza e outros germes. Fatores especficos locais determinam a freqncia de outros agentes, tais como: Chlamydia psittaci, Coxiella burnetti, Francisella tularensis e fungos 2,4,6 endmicos (Histoplasma capsulatum e Paracoccidioidis brasiliensis). O espectro etiolgico das pneumonias vem se modificando ao longo dos ltimos anos, com o surgimento de novos agentes, como a Legionella sp., aChlamydia pneumoniae (antiga cepa TWAR), os Hantavrus, 6 o Pneumocystis carinii e a Moraxella catarrhalis . A incidncia encontrada dos diversos agentes mostrada no Quadro 1 .
8

No Brasil, os germes atpicos foram encontrados em cerca de 50% dos casos em pacientes 9 7 ambulatoriais. A incidncia dos diversos germes encontrada na literatura est no Quadro 2 .

Modificaes nos hbitos de vida, freqncia de prticas sexuais promscuas e uso disseminado de drogas tm levado ao aparecimento de populaes com alto risco de aquisio de pneumonias por patgenos pouco usuais, como o Pneumocystis carinii (Quadro 3).

Leses parenquimatosas pulmonares agudas podem ser no-infecciosas, por agentes inanimados, como radiao ionizante, leos cidos, substncias gasosas e poluentes. Em pacientes hospitalizados devido PAC, a incidncia dos agentes etiolgicos apresenta variaes de acordo com a idade e a gravidade da forma de apresentao. Em todas as sries estudada o S. pneumoniae constitui o germe mais freqente, responsvel por 20% a 60% dos casos identificados, seguido pelo H. influenzae (3% a 10%) e S. aureus, bastonetes entricos gram-negativos, Legionella sp.,M. pneumoniae, C. pneumoniae e virus, com at 10% cada, e 10 3% a 6% de etiologia aspirativa . O uso prvio de antibitico, antes dos exames bacteriolgicos, afeta a viabilidade bacteriana, reduzindo, dessa forma, a sensibilidade dos 1-3 mesmos . Na pneumonia grave, que aquela que necessita admisso na unidade de terapia intensiva (ver adiante), ocorre aumento da incidncia de germes gram negativos e Legionella spp, em cerca de 50% dos casos no se consegue identificar o agente causador. No obstante, o pneumococo continua sendo o mais freqente, seguido de Legionella spp., H. influenzae, bastonetes entricos gram-negativos e S. aureus. M. pneumoniae e C. pneumoniae tm sido descritos em casos de pneumonia grave, assim como Pseudomonas aeruginosa, esta especialmente na presena de fatores facilitadores, como doenas estruturais pulmonares (bronquiectasias de qualquer origem) e usurios de corticosterides. El-Solh et al.estudaram a etiologia da PAC grave em 104 pacientes idosos (> 75 anos) e encontraram S. pneumoniae(14%), bastonetes gram-negativos (14%), Legionella sp. (9%), H. influenzae (7%)

e S. aureus (7%) como agentes predominantes; S. aureus (29%), bastonetes gram-negativos (15%), S. pneumoniae (9%) e P. aeruginosa (4%) foram mais freqentemente isolados em 11 pacientes provenientes de instituies de abrigos de idosos . So definidos quatro grupos de pacientes, com relao aos provveis agentes etiolgicos, baseando-se no local de tratamento, presena de doena cardiopulmonar associada (DPOC, 4 ICC) e na presena de fatores de risco (Quadros 4, 5, 6 e 7) : (1) pneumococo resistente; (2) infeco por bactrias gram-negativas; (3) P. aeruginosa.

Pneumococo Resistente Penicilina O fenmeno da resistncia do S. pneumoniae penicilina problema mundial e crescente, porm sua freqncia apresenta ampla variao regional. A definio do padro de resistncia baseia-se no nvel do MIC90 obtido em testes in vitro, constituindo-se em marcador de resistncia in vitro a outras drogas, como cefalosporinas, macroldeos, doxiciclina e sulfametoxazol-trimetoprim (Quadro 8).

No Brasil, 20%-25% das amostras encontradas apresentam resistncia intermediria e alta 12,13 resistncia em torno de 5% . A adio de inibidor de beta-lactamase ao beta-lactmico no soluciona o problema, uma vez que o mecanismo de resistncia devido a modificaes no anel beta-lactmico, especificamente das protenas ligadoras da penicilina. As novas quinolonas (levofloxacina, gatifloxacina, moxifloxacina, gemifloxacina, sparfloxacina), vancomicina e a oxazolidinona linezolida so ativas contra o pneumococo multidrogaresistente. A importncia clnica do fenmeno da resistncia pneumoccica permanece controversa, na ausncia de meningite, inclusive quanto necessidade de adoo de estratgias teraputicas especficas e sua relao com a pior evoluo da doena. Mesmo em reas onde alto o

percentual de resistncia, a maioria dos microrganismos isolados sensvel penicilina. Os fatores associados maior probabilidade de pneumococo multidroga-resistente esto no Quadro 9.

Diagnstico A presena de infiltrado pulmonar novo ou progressivo radiografia do trax, associado a 5 sintomas sugestivos de infeco compatvel com o diagnstico de pneumonia . Diagnstico Clnico Os sintomas clssicos so febre, calafrios, dor pleurtica e tosse com expectorao purulenta. Muitos pacientes podem apresentar cefalia, nusea, vmitos, dor abdominal, mialgia, artralgia e diarria, associados ou no a sintomas respiratrios. So achados clnicos compatveis com a PAC a presena de pelo menos um dos critrios maiores: tosse, expectorao ou febre o acima de 37,8 C, ou de dois critrios menores: dor torcica pleurtica, dispnia, estado mental alterado, identificao de consolidao pulmonar ao exame fsico, leucocitose acima de 3 12.000/mm , em pacientes provenientes do domcilio ou de instituies asilares, associados presena de um infiltrado novo radiografia do trax na apresentao ou nas primeiras 24 14 horas . Manifestaes extrapulmonares, como hiporexia, hipodinamia, obnubilao mental, alm do aumento da freqncia respiratria e da temperatura corporal, constituem indcios de 15 pneumonia nos idosos. Embora teis para o diagnstico sindrmico, essas manifestaes no caracterizam nenhum agente etiolgico especfico. No foram encontradas diferenas significativas entre os sintomas nos portadores dos germes atpicos (M. pneumoniae, Legionella spp, C. pneumoniae e vrus respiratrios) e aqueles portadores de germes bacterianos. Neste ltimo grupo, tambm no h alteraes clnicas ou 1,2,8,16 sintomatolgicas definitivas que diferenciem os diversos agentes bacterianos . O termo "atpico" se refere, hoje, a um grupo especfico de patgenos, e no a um quadro clnico, o qual depende mais da resposta imunitria do hospedeiro do que propriamente do agente causador da pneumonia. No entanto, alguns dados podem indicar pistas a respeito de alguns agentes ( Quadro 10) .
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Diagnstico Radiolgico O exame radiolgico do trax, em PA e perfil, de fundamental importncia no diagnstico, confirma a suspeita clnica, avalia a extenso do acometimento pulmonar, identifica a presena de derrame pleural, podendo sugerir outras patologias, como neoplasias primrias ou metastticas, hemorragia pulmonar, edema pulmonar, insuficincia cardaca congestiva e processos inflamatrios no-infecciosos, como vasculites e reaes a drogas. Os achados radiogrficos, isoladamente, so insuficientes para o diagnstico etiolgico definitivo. No entanto, infiltrados em segmentos apicais ou posteriores dos lobos superiores, com ou sem cavitao, sugerem tuberculose; consolidaes mltiplas com formao de pneumatoceles e derrame pleural lembram estafilococcias; consolidaes cavitadas em segmentos gravitacionais-dependentes sugerem a presena de anaerbios; na pneumonia por M. pneumoniae, podem ocorrer infiltrados intersticiais, bilaterais, nos teros inferiores, porm padres de acometimento alveolar e misto so tambm descritos. A presena de alteraes pulmonares estruturais prvias pode influenciar a apresentao radiolgica, como no caso do enfisema pulmonar e das bronquiectasias, em que nem sempre se formam consolidaes tpicas; pacientes desidratados podem apresentar consolidaes pulmonares tardiamente, aps a correo hdrica. A resoluo radiolgica varivel e depende da idade do paciente, da gravidade do processo infeccioso e da natureza de co-morbidades. Em geral, ocorre dentro de 4 semanas, em pacientes com menos de 50 anos. Em idosos com DPOC ou alcoolistas, ela pode requerer 12 ou mais semanas. Em casos de opacificao persistente, apesar do tratamento, deve-se pensar na possibilidade de pneumonia por obstruo brnquica, o que indica a realizao de fibrobroncoscopia.

Exames Complementares A identificao do agente etiolgico proporcionaria a instituio de teraputica antimicrobiana especfica, com menores riscos e melhores resultados. No entanto, tal fato no tem sido verificado de maneira definitiva. Por outro lado, a demora de mais de 8 horas na administrao da primeira dose do antibitico, em funo da realizao desses exames, poderia causar 17 aumento na taxa de mortalidade . Gram e Cultura de Escarro O valor do exame bacterioscpico do escarro pela colorao de Gram na abordagem da PAC depende: de examinador experiente para a sua realizao e interpretao corretas e da inerente dificuldade em diferenciar germes patognicos de alguns colonizadores. Muitos pacientes no apresentam ou no conseguem eliminar amostra de escarro, e raramente a informao obtida pelo exame torna-se disponvel em tempo hbil, em geral no interferindo na escolha inicial da antibioticoterapia, no se justificando a sua realizao nos casos 18 ambulatoriais, de baixa mortalidade . freqente a infeco por mais de um agente, ressaltando-se a associao entre germes bacterianos e atpicos. Sendo estes de identificao mais tardia, no se provou a utilidade da identificao do agente bacteriano, em relao instituio e ao resultado da teraputica. A utilizao de esquemas teraputicos que incluram antibiticos macroldeos desde o incio 19,20 proporciona melhores resposta e evoluo . Exceo ocorre quando da suspeita de infeco por M. tuberculosis, P. carinii, L. pneumophila, fungos (Histoplasma capsulatum, P. 1,6 brasiliensis e Cryptococcus neoformans) . So consideradas amostras adequadas para bacterioscopia aquelas que apresentam mais de 2 25 polimorfonucleares e menos de 10 clulas epiteliais por campo de pequeno aumento . A cultura bacteriolgica do escarro freqentemente revela germes patognicos, porm apresenta limitaes quanto sua capacidade de discrimin-los dos casos de colonizao, 1 sendo necessria a sua correlao com a bacterioscopia ao Gram . No entanto, ela pode ser til quando a suspeita recai sobre os fungos endmicos, micobacterioses e Legionella sp. de valor, tambm, nos pacientes em uso de antibiticos e que no apresentam resposta favorvel, na tentativa de se isolar agentes resistentes e de verificar seu padro de sensibilidade 6 antibitica . Exames Bioqumicos e Hematolgicos Em geral, no tm valor na discriminao etiolgica (hemograma, eletrlitos, uria, creatinina, funo heptica); no entanto, devem ser realizados em pacientes nos quais a deciso de hospitalizao est sendo considerada. Pacientes encaminhados a tratamento em regime de internao devem ser submetidos a duas hemoculturas, obtidas de dois diferentes stios de puno, devendo ser colhidas, sempre que possvel, antes do incio do tratamento antibitico ( Quadro 11). Apresentam positividade em torno de 11%-15%.

Propedutica Invasiva Aspirao Transtraqueal e Puno Pulmonar Percutnea Mtodos mais utilizados no passado, na tentativa da identificao precoce do agente etiolgico, eles apresentam ndice elevado de complicaes entre pacientes gravemente enfermos, 3,4 contribuindo para o aumento da morbidade e mortalidade . Fibrobroncoscopia A fibrobroncoscopia e seus procedimentos (aspirado brnquico, escovado brnquico, lavado broncoalveolar e bipsia transbrnquica) podem ser teis nas seguintes situaes: na suspeita de M. tuberculosis ou P. carinii em pacientes sem expectorao; na pneumonia grave e doentes crticos; em pacientes com m resposta ao tratamento inicial; na suspeita de patologias endobrnquicas e em pacientes imunodeprimidos; em pacientes com menos de 55 21 anos, no-fumantes, com acometimento multilobar persistente radiografia do trax . A propedutica broncoscpica pode ser til na identificao etiolgica em casos selecionados 22 de falncia teraputica na pneumonia grave . Estudos Sorolgicos Os estudos sorolgicos no fazem parte da avaliao laboratorial rotineira das pneumonias comunitrias porque, em geral, requerem ttulos iniciais elevados ou amostras seriadas para deteco de elevao dos mesmos, no sendo de auxlio na escolha do tratamento inicial (Quadro 12).

Exames de Imagem A tomografia computadorizada do trax pode ser til na conduo de casos com resposta insatisfatria ou nos quais se suspeita de complicaes ou de outras etiologias, podendo detectar a presena de derrame pleural insuspeito radiografia convencional, cavitaes associadas ao infiltrado parenquimatoso; tambm a angiotomografia de trax com tcnica helicoidal, a cintilografia pulmonar e/ou a arteriografia pulmonar podem revelar a presena de mbolos pulmonares nos pacientes de risco para a embolia pulmonar. Critrios para Hospitalizao A definio do local para incio do tratamento constitui etapa inicial e fundamental da conduo do paciente com pneumonia adquirida na comunidade, com reflexos diretos na propedutica laboratorial geral e microbiolgica, na teraputica e nos custos totais. Baseia-se no reconhecimento de fatores de risco qualitativos preditivos de evoluo complicada ou de maior risco de bito; quando mltiplos fatores esto presentes, a hospitalizao deve ser considerada (Quadro 13).

Alm desses critrios, aspectos econmico-sociais devem ser tambm considerados, como situao familiar incerta, dficit cognitivo importante e impedimento econmico para aquisio do tratamento, pois estes determinam o grau e a qualidade da adeso ao tratamento. Nessas circunstncias, a internao deve ser fortemente considerada, pelo menos at o controle inicial 2 da doena . Na dcada de 1990, foram desenvolvidas escalas quantitativas preditivas de m evoluo ou de risco de bito que pudessem auxiliar na deciso de hospitalizao, sendo os mais importantes o estudo PORT (Pneumonia Patient Outcomes Research Team, Quadro 23 24,25 14 e Quadro 15) e os critrios adotados pelaBritish Thoracic Society Research Committee .

O estudo PORT estratifica os pacientes em cinco classes de risco, sendo o seu maior objetivo a identificao dos pacientes de menor risco, cujo tratamento poderia ser realizado ambulatorialmente. Representa uma ferramenta de auxlio na identificao de riscos de bito ou de evoluo complicada, podendo auxiliar na deciso do local do tratamento, no substituindo, entretanto, a percepo e avaliao clnica completa. Em um estudo prospectivo, randomizado, o uso da estratificao do grupo PORT proporcionou uma reduo de 10% na 26 hospitalizao, porm cerca de 31% dos pacientes de baixo risco foram internados . Em outro 27 estudo, o mesmo ocorreu em 9% dos pacientes . No estudo original de Fine et al., entre os pacientes internados, para os quais o tratamento ambulatorial estaria recomendado, ocorreram 23 1% de bitos e 4,3% de admisses unidade de terapia intensiva . Segundo a definio da BTS, pacientes de alto risco de bito apresentam, admisso, pelo menos dois entre os quatro critrios (aumento de 36 vezes no risco de bito, sensibilidade de 25 95%, especificidade de 70%) : freqncia respiratria 30/min; presso arterial sistmica diastlica 60mmHg; uria sangnea > 19,1mg/dl; confuso mental. Pneumonia Grave Define-se pneumonia grave como aquela que necessita internao em unidade de terapia intensiva (UTI), apresentando caractersticas epidemiolgicas, etiolgicas e prognsticas diferentes das dos demais pacientes. O seu reconhecimento e o incio precoce da teraputica implicam menor risco de bito. A definio, atualmente usada, consiste na presena de dois de 28 trs critrios menores, ou de pelo menos um de dois critrios maiores (Quadro 16).

Tratamento No planejamento teraputico, devem-se levar em conta o local indicado para o tratamento (domiclio, casas de sade, enfermaria, UTI), a presena de doena cardiopulmonar associada, insuficincia cardaca congestiva (ICC) e doena pulmonar obstrutiva crnica (DPOC) e a 4 presena de fatores modificadores, conforme o Quadro 17 .

A escolha inicial do antibitico emprica e baseia-se nos aspectos clnicos e epidemiolgicos citados. O retardo do incio do tratamento alm de 8 horas da admisso associa-se a aumento 17 da mortalidade em 30 dias . A propedutica etiolgica, portanto, no deve retardar o incio do tratamento. A teraputica deve ser baseada, tambm, nas caractersticas microbiolgicas regionais, para o que contribuem os estudos epidemiolgicos e o conhecimento da flora microbiana local. Recomenda-se o uso racional de antimicrobianos, adaptando-se as diretrizes internacionais disponveis, publicadas pelas associaes de especialistas.

As opes teraputicas sugeridas pela American Thoracic Society esto nos Quadros 4, 5, 6 e 7. O Quadro 18 mostra a teraputica emprica sugerida pela Infectious Diseases Society of 2 America (IDSA) . As recomendaes da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia (SBPT) esto 7 no Quadro 18 .

Os novos macroldeos (azitromicina e claritromicina) apresentam melhor atividade que a eritromicina contra Haemophilus influenzae, constituindo-se em excelente opo para os casos em que se considera essa etiologia, como nos tabagistas. Como esse agente apresenta cepas produtoras de betalactamases, outras opes teraputicas incluem as cefalosporinas de segunda ou terceira gerao, as fluorquinolonas (ciprofloxacina e as novas quinolonas levofloxacina, moxifloxacina e gatifloxacina) e combinaes de betalactmicos e inibidores de 1,4,8,6,29 betalactamases (p.ex., amoxicilina e cido clavulnico) . As quinolonas disponveis atualmente, no Brasil, para uso em PAC so a ciprofloxacina, ofloxacina, levofloxacina, moxifloxacina e gatifloxacina: as trs ltimas apresentam atividade contra muitos cocos gram-positivos, destacando-se a atividade aumentada contra o pneumococo, bastonetes gram-negativos no-pseudomonas, H. influenzae, M. catarrhalis, Legionella sp., M. pneumoniae e C. pneumoniae. Do grupo das tetraciclinas, a mais utilizada atualmente a doxiciclina, a qual apresenta a comodidade do uso de duas vezes ao dia, boas tolerabilidade e biodisponibilidade e custo acessvel. Embora ativas contra os germes atpicos ( Mycoplasma pneumoniae, C. pneumoniae e Legionella sp.), no Brasil, pode ocorrer resistncia pneumoccica doxiciclina 7,30 em cerca de 40% das cepas isoladas . O sulfametoxazol-trimetoprim no constitui agente inicial de escolha devido crescente 30 resistncia do S. pneumoniae . Esta associao ativa na nocardiose, infeco por Stenotrophomonas maltophilia e, principalmente, na pneumonia por P. carinii (PCP). As doses recomendadas, na PCP, so de 15 a 20mg/kg/dia de trimetoprim e 75 a 100mg/kg/dia de sulfametoxazol, divididas em quatro tomadas, por 21 dias, por via oral ou venosa, esta ltima

preferida para os pacientes mais graves ou com intolerncia digestiva. Nos demais casos, a via oral prtica e segura, proporcionando bons nveis teraputicos. Na profilaxia da PCP, utilizase o sulfametoxazol 800mg/trimetoprim 320mg, diariamente ou trs vezes por semana. A posologia dos principais antibiticos utilizados no tratamento da pneumonia adquirida na comunidade encontra-se no Quadro 20.

Durao do Tratamento As infeces bacterianas devem ser tratadas at que o paciente esteja afebril por 72 horas ou quando perdurar por 7 a 10 dias na pneumonia pneumoccica ou 10 a 14 dias nas infeces por C. pneumoniae eM. pneumoniae. Os indivduos imunocompetentes com pneumonia causada por Legionella sp. necessitam de 14 dias de tratamento, enquanto os imunocomprometidos devem ser tratados por at 21 dias. Pneumonias necrosantes, causadas por anaerbios, Klebsiella sp. e S. aureus podem necessitar 3 ou mais semanas de tratamento, 4,7 de acordo com a evoluo do caso . Via de Administrao Nos pacientes internados, deve-se iniciar o tratamento por via endovenosa, com mudana para a via oral assim que o paciente apresentar melhora clnica, estabilidade hemodinmica, estiver apto a ingerir medicaes e apresentar boa funo gastrointestinal, o que geralmente ocorre em torno do terceiro dia. Nessa mudana, podem ser usadas preparaes de mesma composio tanto para via endovenosa quanto para uso oral, ou de congneres com semelhantes espectro de ao e perfil de sensibilidade. Existe grande interesse no emprego de agentes antimicrobianos orais com boa biodisponibilidade pela facilidade de administrao, reduo dos custos de tratamento e do perodo de hospitalizao. A mudana precoce da via de administrao para a oral reduz os custos do tratamento e as complicaes associadas ao 4 uso do acesso endovenoso, encurtando a permanncia hospitalar . Resposta ao Tratamento A resposta ao tratamento em idosos, diabticos e em portadores de doenas imunossupressoras pode ser protrada, no justificando mudana precoce do tratamento, no caso da melhora no ser rpida. Na ausncia destes e de outros fatores, espera-se estabilizao do quadro por volta do terceiro dia. Ocorrendo deteriorao rpida em 24 horas ou resposta clnica insatisfatria aps 7 dias, podem estar presentes situaes que demandam reavaliao minuciosa do caso e uso de diversos recursos propeduticos para o 4,7 esclarecimento diagnstico , como: escolha inadequada do antibitico, presena de microrganismos no usuais, inclusive dos oportunistas, presena de complicaes da pneumonia, como meningite, artrite, endocardite, pericardite, peritonite, empiema pleural, associao de doena no-infecciosa, que inclui extensa lista de doenas circulatrias, neoplsicas e inflamatrias. Freqentemente o tratamento inicial apresenta espectro mais amplo do que necessrio. Nesse caso, deve-se modificar e restringir o esquema teraputico. Alta Hospitalar A alta hospitalar poder ocorrer quando o paciente estiver afebril, sem toxemia, estvel, sem necessidade de suplementao de oxignio (exceto nos j usurios de oxigenoterapia domiciliar), com normalizao dos sinais vitais, apresentar a possibilidade de receber medicao por via oral, houve estabilidade ou regresso das imagens radiolgicas, involuo das alteraes do leucograma e a disponibilidade de suporte domiciliar adequado. Profilaxia Profilaxia da Gripe O vrus influenza causa importante de morbidade respiratria, especialmente em certos grupos de risco, como idosos, recm-nascidos de baixo peso e portadores de doenas crnicas metablicas, genticas, degenerativas e imunossupressoras. Os casos de pneumonia bacteriana subseqentes gripe apresentam alta mortalidade, com aumento das taxas de hospitalizao. Cerca de 80% dos bitos ocorrem em idosos.

A vacinao contra o vrus influenza deve ser encorajada, constituindo medida preventiva importante, tanto para reduo da freqncia da pneumonia pelo vrus como da pneumonia bacteriana secundria. As indicaes de vacinao contra a gripe so : pessoas acima de 65 anos de idade; residentes em asilos que abrigam pessoas de qualquer idade, quando portadores de patologias crnicas; crianas e adultos com doenas pulmonares ou cardiovasculares crnicas, incluindo crianas asmticas; crianas e adultos que tenham necessitado de cuidado mdico regular ou hospitalizao no ano anterior para tratamento de doenas metablicas crnicas (p.ex., diabetes mellitus), mucoviscidose, insuficincia renal, hemoglobinopatias ou imunossupresso primria ou secundria ao uso de medicamentos; mdicos, enfermeiros e demais profissionais em ambiente hospitalar ou de ateno sade; funcionrios de casas de sade e asilos que tenham contato com os seus moradores ou pacientes; pessoas que prestam atendimento domiciliar a pacientes, incluindo enfermeiros e voluntrios; familiares e moradores, incluindo crianas, em casas com pacientes considerados de alto risco. Alm dessas indicaes, a vacina pode ser aplicada em qualquer pessoa que deseje reduzir o risco de infeco pelo vrus influenza. A vacinao deve ser anual, intramuscular, aplicada durante os meses de maro e maio. Amantadina ou rimantadina podem ser usadas no tratamento ou na preveno da gripe, por ocasio de epidemias, nas pessoas que no tenham sido vacinadas ou nas quais no se espera resposta satisfatria vacinao. Ambas atuam na preveno da doena pelo vrus influenza A, devendo ser usadas para este fim, no incio do perodo epidmico, na dose de 100mg a cada 12 a 24 horas, e continuadas enquanto houver risco. Quando usadas para tratamento, a mesma posologia deve ser iniciada em at 48 horas do incio dos sintomas e continuada por 3 a 5 dias, ou at 24 a 48 horas aps o desaparecimento dos sintomas. Como so eliminadas por via renal, devem ser usadas em dose menor (100mg/dia) nos idosos. Os inibidores da neuraminidase (zanamivir e oseltamivir) constituem nova classe de medicamentos eficazes contra os vrus influenza A e B. O zanamivir agente inalatrio, podendo ser usado em pacientes com sintomas gripais at 2 dias aps seu incio, na dose de duas inalaes a cada 12 horas, por 5 dias. Parece ser mais eficiente em pacientes com doena febril. Pode associar-se, raramente, com broncoespasmo em pacientes com DPOC. O oseltamivir administrado por via oral e eliminado pelos rins. A dose habitual de 75mg a cada 12 horas, por 5 dias. Sua dosagem deve ser ajustada na presena de nefropatia (75mg, uma vez ao dia, em caso de depurao de creatinina inferior a 30 ml/min; com depurao de creatinina inferior a 10ml/min, devem-se pesar o risco e os benefcios do uso desse medicamento). Os efeitos colaterais mais freqentes referem-se ao trato gastrointestinal, como nuseas e vmitos, que so reduzidos se a droga ingerida com alimentos. No apresenta interaes com drogas metabolizadas pelo sistema citocromo P-450. Profilaxia da Doena Pneumoccica A taxa de mortalidade por infeco bactermica pneumoccica permanece alta, especialmente entre os idosos ou nos portadores de doenas crnicas. Cinqenta por cento dos pacientes hospitalizados por pneumonia ou bacteremia pneumoccica apresentam internao hospitalar nos ltimos 5 anos, com 6% a 9% de reinternao. A vacinao antipneumoccica, nesse grupo de pacientes, pode reduzir a incidncia da pneumonia pneumoccica, com reflexos sobre a sua morbimortalidade. A vacina contm mistura de antgenos de 23 sorotipos mais freqentes e apresenta eficcia, em indivduos imunocompetentes, de 64% a 71%. A eficcia declina com a idade: em idosos, varia de 40 a 60%, sendo menor do que a obtida em indivduos mais jovens. menor, tambm, nos indivduos imunocomprometidos. A vacina induz a formao de anticorpos contra a cpsula polissacardea dos pneumococos, a qual apresenta propriedades antifagocticas. As indicaes
4,31

para emprego da vacina antipneumoccica so : adultos imunocompetentes com risco aumentado de doena pneumoccica, devido presena de doena subjacente (doenas cardacas ou pulmonares crnicas, insuficincia renal crnica, sndrome nefrtica, diabetes mellitus) ou em idosos; adultos imunocomprometidos e com risco aumentado de doena pneumoccica (p.ex., asplenia funcional ou anatmica); adultos com infeco pelo vrus da imunodeficincia humana; indivduos que vivem em ambientes ou condies predisponentes doena pneumoccica; crianas com mais de 2 anos, apresentando doena crnica associada a aumento de risco para doena pneumoccica, incluindo a infeco pelo vrus da imunodeficincia humana; pacientes submetidos a transplante de rgos. Deve ser administrada dose de reforo a cada 5 anos. No existe contra-indicao vacinao concomitante para influenza, pode inclusive ser usada imediatamente aps um episdio de 2,4,31 pneumonia.

4,31

Pneumonia Nosocomial
A pneumonia nosocomial aquela adquirida 48 horas ou mais aps a internao hospitalar. responsvel por 10% a 15% das infeces adquiridas no hospital, sendo a segunda em importncia e a de maior mortalidade. Estima-se que ocorram de cinco a dez casos por 1.000 admisses, com risco 20 vezes maior para pacientes entubados na unidade de terapia intensiva (UTI), aumentando entre 1% e 3% para cada dia de ventilao mecnica. Nos pacientes sob ventilao mecnica prolongada, a incidncia de pneumonia pode chegar a 25% a 70%, variando de acordo com a populao estudada, tipo de UTI e os critrios diagnsticos 32 utilizados . A pneumonia associada ventilao mecnica (PAVM) acomete indivduos com entubao traqueal em uso de ventilao mecnica por mais de 48 horas. A mortalidade desse grupo 33 varia em torno de 50% , duas a dez vezes maior do que a dos no-entubados, sendo 27% do total atribudos exclusivamente presena da pneumonia, podendo ainda ultrapassar esta 34 cifra, quando causada por Pseudomonas aeruginosa ou Acinetobacter spp. . A adequao do 35,36 antibitico inicial fator determinante do resultado do tratamento . A PAVM aumenta o tempo de permanncia na UTI, elevando a morbidade e os custos hospitalares. Patogenia A ocorrncia de infeco respiratria depende da presena de pelo menos um dos fatores predisponentes: (1) reduo das defesas do paciente; (2) virulncia do patgeno envolvido; inculo bacteriano suficiente para suplantar as barreiras do hospedeiro. A aquisio desse agente se d, comumente, pela microaspirao de secrees orofarngeas contaminadas, aps a colonizao das vias areas superiores ou do estmago pelos agentes etiolgicos, ou ainda pela aspirao de contedo esofagogstrico, pela inalao de aerossis contaminados, pela via hematognica, por invaso direta a partir de focos contguos, por inoculao direta quando da manipulao inadequada das vias areas, em pacientes sob 37 ventilao mecnica e por translocao bacteriana atravs do tubo gastrointestinal . A incidncia varia com a durao da ventilao mecnica e com a epidemiologia local. Os diferentes critrios de diagnstico empregados explicam a ampla faixa de variao de 5% a 50% entre pacientes na UTI. Alm dos mecanismos de aquisio citados, os germes atingem diretamente a rvore traqueobrnquica atravs do tubo traqueal, pela passagem de secrees entre o balonete e a parede traqueal, e por meio dos dispositivos de terapia respiratria, como 38 nebulizadores, mscaras de ressuscitao e sondas de aspirao traqueal . Fatores de Risco Os fatores de risco para a pneumonia hospitalar, relacionados aos pacientes, so: doena pulmonar crnica, depresso do sensrio, entubao traqueal, aspirao pulmonar, ps36 operatrio de cirurgia torcica ou abdominal e idade acima de 70 anos .

O aumento da incidncia pode ocorrer devido ao desleixo quanto ao uso de normas de preveno de infeco, ou ao uso de equipamentos contaminados de terapia respiratria, uso prolongado de antibiticos, uso de corticosterides ou quimioterpicos, anticidos e bloqueadores H2, que aumentam o risco de colonizao bacteriana no estmago, e uso de 38 sondagem nasogstrica para suporte nutricional . So fatores prognsticos de maior mortalidade: (1) a presena de microrganismos de alta resistncia (P. aeruginosa, enterobactrias, S. faecalis, S. aureus, Candida sp., Aspergillus sp., infeco polimicrobiana); (2) acometimento radiolgico bilateral; (3) presena de insuficincia respiratria; (4) uso de antibitico inadequado para o agente etiolgico; (5) pessoas com mais 36 de 60 anos; (6) presena de pelo menos uma doena subjacente fatal . Etiologia A etiologia varivel. Depende da populao estudada, dos mtodos diagnsticos empregados e da epidemiologia. As bactrias mais freqentes so os bastonetes gram-negativos e o S. 39,40 aureus. Em cerca de 30% a 70% dos casos, a flora polimicrobiana . A probabilidade da presena de agentes especficos est relacionada gravidade da pneumonia, presena de doenas crnicas concomitantes, ao uso prvio de antibiticos e ao tempo de aquisio da pneumonia (precoce, com menos de 5 dias de admisso, ou tardia, com mais de 5 dias de admisso). So caracterizados, a partir desses critrios, trs grupos de pacientes e os 33 principais agentes associados: (1) Grupo 1: pacientes com pneumonia nosocomial leve a moderada, sem fatores de risco, incio a qualquer tempo da admisso ou com pneumonia grave de incio precoce: predominam os bastonetes entricos gram-negativos (excetoPseudomonas sp.): isto , Enterobacter sp., Escherichia coli, Klebsiella spp., Proteus spp., Serratia marcescens e H. influenzae; S. aureus sensvel meticilina; S. pneumoniae; (2) Grupo 2: pacientes com pneumonia nosocomial leve a moderada, com fatores de risco, incio a qualquer tempo da admisso: predominam, alm dos agentes do Grupo 1, os anaerbios (cirurgia abdominal recente, aspirao presenciada); S. aureus (coma, traumatismo craniano, diabetes mellitus, insuficincia renal); Legionellasp. (uso de altas doses de corticosterides); P. aeruginosa (internao prolongada em UTI, uso de corticosterides, antibiticos e doena estrutural pulmonar [bronquiectasias]; (3) Grupo 3: pacientes com pneumonia nosocomial grave, com fatores de risco, de incio precoce ou tardio: predominam os agentes do Grupo 1 (se o incio precoce), mais os microrganismos P. aeruginosa; Acinetobacter sp.; S. aureusmeticilino-resistente. O uso prvio ou no de antibiticos e a durao da ventilao mecnica permitem a 41 classificao de quatro grupos de pacientes quanto PAVM : (1) Grupo 1 menos de 7 dias de ventilao mecnica e sem antibioticoterapia prvia: predominam as enterobactrias, Haemophilus sp., S. aureus meticilino-sensvel, S. pneumoniae; (2) Grupo 2 menos de 7 dias de ventilao mecnica e uso prvio de antibioticoterapia nos ltimos 15 dias: a distribuio dos microrganismos mista e envolve os agentes dos Grupos 1 e 4; (3) Grupo 3 7 ou mais dias de ventilao mecnica e sem antibioticoterapia prvia: h multiplicidade de microrganismos, incluindo os agentes dos Grupos 1 e 4; (4) Grupo 4 7 ou mais dias de ventilao mecnica e uso prvio de antibitico: predominam S. aureus meticilino-resistente, P. aeruginosa, Acinetobacter baumannii, Stenotrophomonas maltophilia. Os fatores associados presena dos germes potencialmente resistentes antibioticoterapia padro foram ventilao mecnica por mais de 7 dias, uso prvio de antibitico e uso prvio de 41 antibitico de largo espectro . A definio de pneumonia grave inclui os mesmos critrios utilizados para a pneumonia adquirida na comunidade, isto : (1) admisso UTI, necessidade de ventilao mecnica ou do uso de FIO2 maior do que 0,35 para manter a saturao de oxignio acima de 90%; (2) piora radiolgica progressiva, envolvimento multilobar ou presena de cavitao; (3) sinais de sepse grave ou de disfuno de rgo vital: choque (presso arterial sistlica inferior a 90mmHg ou presso arterial diastlica inferior a 60mmHg), necessidade de uso de vasopressor por mais de 4 horas, volumes urinrios inferiores a 20ml/h ou 80ml/h em 4 horas (excludas outras causas), 33,37 insuficincia renal aguda com necessidade de dilise .

Diagnstico Clnico Baseia-se na presena de um infiltrado novo ou progressivo radiografia do trax, associado o presena de pelo menos dois critrios entre: (1) febre maior do que 38 C; (2) leucocitose 3 3 (superior a 10.000/mm ) ou leucopenia (inferior a 4.000/mm ); (3) secreo traqueal 40 purulenta. Considera-se pneumonia ventilador-associada aquela que ocorre a partir de 48 horas aps a 40 entubao traqueal . Devem ser consideradas no diagnstico diferencial outras patologias, como embolia pulmonar, atelectasia, edema pulmonar, reaes a drogas, hemorragia alveolar e dano alveolar difuso. O diagnstico da PAVM por intermdio dos critrios clnicos apresenta taxas falso-positivas de 40-42,44 20%-25% e falso-negativas de 30%-35% . Diagnstico Microbiolgico Mtodos Broncoscpicos As elevadas taxas de mortalidade e de morbidade observadas na pneumonia nosocomial tm levado ao aprimoramento das tcnicas diagnsticas. O tratamento inicial inadequado associase a pior evoluo e maior mortalidade, alm de contribuir para seleo de germes de maior resistncia. A sua modificao posterior, baseada nos resultados microbiolgicos, no reduz as 35,45 taxas de mortalidade . Dessa forma, a realizao dos exames microbiolgicos no deve retardar o incio da teraputica. A antibioticoterapia deve comear o mais rpido possvel e ser adequada quanto probabilidade etiolgica, levando-se em conta as caractersticas clnicas e epidemiolgicas do paciente e da unidade onde est internado. A realizao de mtodos diagnsticos de maiores sensibilidade e especificidade tem por objetivos o conhecimento da flora microbiana local, especialmente dos germes associados a maior mortalidade, como P. aeruginosa, S. aureus, Acinetobacter sp. e outros, o uso mais adequado e a reduo do uso indiscriminado do tratamento antibitico, o que concorre para a 33,46-48 reduo da seleo de germes altamente resistentes . O lavado broncoalveolar e o escovado protegido so os mtodos broncoscpicos de escolha para a coleta de secrees pulmonares. O ponto de corte usado na cultura quantitativa do escovado protegido de crescimento 49,50 bacteriano igual ou superior a 103 unidades formadoras de colnias(UFC)/ml . A cultura quantitativa do lavado broncoalveolar considerada positiva quando igual ou superior 4 a 10 UFC/ml. A representatividade da amostra do LBA verificada pela citometria e citologia; a presena de mais de 1% de clulas brnquicas invalida a amostra, tornando-a no 33,47,48,51-53 representativa da superfcie alveolar . As taxas de sensibilidade e especificidade 33,40 desses mtodos variam de 60% a 80% e 70% a 90%, respectivamente . A identificao de bactrias intracelulares no LBA, mediante a colorao de Gram e do Giemsa, til no diagnstico etiolgico precoce da PAVM, auxiliando na escolha inicial do antibitico. Com ponto de corte de 5% das clulas, a sensibilidade varia entre 37% e 100% e a 54 especificidade, entre 89% e 100% . A pesquisa de elastina no LBA pode ser til na identificao da PAVM, porm restringe-se presena de pneumonia necrosante. Apresenta sensibilidade de 52% a 67% e especificidade de 73%. A associao da elastina presena de bactrias na amostra melhora o rendimento: 1-10 bactrias por campo e mais de 10 bactrias por campo tm valor preditivo positivo de 55 77,6% e 95,6%, respectivamente .

Os mtodos broncoscpicos apresentam limitaes devido inexistncia de um mtodo padro-ouro para comparao dos resultados, interferncia do uso prvio de antibiticos e 54,56,57 dificuldade em realiz-los em alguns hospitais . Discute-se ainda se o seu uso para diagnstico etiolgico apresenta alguma vantagem, em termos de custo e mortalidade, sobre 46,57-63 os mtodos no-broncoscpicos . Mtodos No-broncoscpicos Os mtodos no-invasivos consistem na coleta de secrees de vias areas inferiores atravs da insero de cateteres pelo tubo traqueal, de rpida execuo, sem o auxlio do fibrobroncoscpio. So eles o aspirado traqueal, o escovado protegido e o lavado brnquico no-broncoscpico, o mini-LBA, cateter de Swan-Ganz, dentre outras adaptaes. O uso desses mtodos baseia-se no padro histopatolgico da PAVM, isto : localizao bilateral, 39,62 difusa e acometendo preferencialmente as regies dependentes dos lobos inferiores . O rendimento dos mtodos broncoscpicos e no-broncoscpicos parece independer da observao direta da rea de coleta. Isto se reveste de enorme importncia prtica para os 39 hospitais que no dispem de fibroboncoscopia . Dentre esses mtodos, o aspirado traqueal o mais simples, de fcil realizao e de baixo custo, pois consiste na aspirao de secrees atravs de uma sonda. A cultura quantitativa 5 desse material, com ponto de corte de 10 UFC/ml, alm dos germes colonizadores, tende a conter o agente causador. Em pacientes j em uso de antibiticos, a cultura do aspirado traqueal pode demonstrar o padro de sensibilidade bacteriana, auxiliando na avaliao e 33,64 modificao do tratamento em curso . A adequao da amostra do aspirado traqueal para a cultura dada pela presena de mais de 25 neutrfilos e menos de 10 clulas epiteliais por campo de pequeno aumento. El-Ebiary et al. encontraram sensibilidade de 70%, especificidade de 72% e valor preditivo negativo de 72% do aspirado traqueal quantitativo, comparado com os resultados do LBA e do escovado protegido. A especificidade do LBA e do escovado protegido 64 foi de 87% e 93%, respectivamente . Os mtodos invasivos de diagnstico devem ser realizados em condies de total segurana, respeitando suas contra-indicaes. Quedas discretas e transitrias da oxigenao do sangue e arritmias podem ocorrer com o LBA, porm so de pouca importncia e de rpida 65 recuperao. O diagnstico da PAVM, baseado nos critrios clnicos, apresenta sensibilidade prxima dos demais mtodos. Os exames microbiolgicos devem ser realizados, pois auxiliam a escolha do antibitico inicial, por meio da bacterioscopia e da pesquisa de bactrias intracelulares. O resultado das culturas quantitativas permite reconhecer a flora microbiana local e adequar o tratamento emprico inicial, reduzindo ou aumentando a cobertura antibitica para o agente isolado. A probabilidade da ausncia de pneumonia face a uma cultura quantitativa negativa deve ser baseada na probabilidade verificada pelo julgamento clnico; por outro lado, deve-se ressaltar o valor de exames microbiolgicos negativos, que pode apontar, tambm, para a necessidade da busca por diagnsticos alternativos. O uso prvio de antibiticos pode confundir a interpretao dos exames microbiolgicos. Porm, um estudo demonstrou que a eficincia desses exames pode no ser afetada, quando o antibitico em uso, por outros 66 motivos que no a PAVM, no modificado antes da coleta das amostras respiratrias . O isolamento deCandida sp. nas amostras respiratrias no permite distinguir entre infeco e colonizao por esse agente, o que ocorre com freqncia nos pacientes em uso de antibiticos. O diagnstico definitivo, nessa situao, depende da demonstrao histolgica do 40 fungo, de hemocultura positiva ou do isolamento em cultura de lquido pleural . Outros Exames A tomografia computadorizada do trax deve ser realizada quando houver dvida sobre a natureza do infiltrado pulmonar, ou quanto existncia de derrame pleural, podendo revelar a extenso da pneumonia, neoplasias e empiema.

Cerca de 20% das PAVM so bactermicas. A probabilidade de uma hemocultura positiva revelar um agente etiolgico correspondente ao isolado no LBA de 26%, com valor preditivo positivo de 73%. Em outros 27% dos casos, pode ser identificado um foco extrapulmonar 67 responsvel pela bacteremia . Devem ser realizadas duas hemoculturas, colhidas de dois stios diferentes. A positividade das hemoculturas tm valor prognstico, pois associa-se a maior risco de complicaes e morte. A gasometria arterial deve ser realizada para definio da gravidade e indicao da oxigenoterapia. A oximetria de pulso pode ser realizada, embora no se obtenham, com ela, a avaliao do equilbrio cido-bsico e a concentrao do CO2. Alm do hemograma, os exames das funes renal e heptica e a dosagem dos eletrlitos devem, tambm, ser analisados como parte da avaliao geral do caso. Toracocentese A toracocentese deve ser realizada nos pacientes com derrame pleural significativo (superior a 1cm em radiografia de decbito), toxemiados ou naqueles com m evoluo apesar do tratamento em curso, podendo identificar empiema; devem ser solicitadas bacterioscopia ao Gram, citometria, citologia, pesquisa direta de BAAR e fungos; cultura para bactrias, micobactrias e fungos. A bioqumica do lquido (glicose, relao LDH lquido/soro, relao protenas do lquido/soro, pH) define a natureza do mesmo (exsudato, transudato), o que ajuda no seu diagnstico diferencial. Deve-se ressaltar, no entanto, a importncia da observao e caracterizao macroscpica do lquido obtido, no estabelecimento da conduta teraputica do 33 empiema pleural. Outras pesquisas devem ser individualizadas . Exames Sorolgicos Como na PAC, a realizao de testes sorolgicos tem importncia em estudos epidemiolgicos, no estando definida a sua utilidade na avaliao inicial da pneumonia 33,37 nosocomial . Tratamento Os aspectos que devem nortear a escolha antibitica inicial so o padro de sensibilidade da flora predominante local, as condies subjacentes do paciente, o estado de imunidade, o tipo de antimicrobiano usado previamente, como profilaxia ou tratamento, e a sua capacidade de 32,33,37 estimular a produo de endotoxinas e selecionar cepas resistentes . Os esquemas 33 sugeridos so : (1) Grupo 1: pneumonia leve a moderada, sem fatores de risco, incio a qualquer tempo da internao ou grave de incio precoce: habitualmente a monoterapia apropriada: (a) cefalosporinas de segunda ou terceira gerao sem ao antipseudomonas, ou associao beta-lactmicos-inibidores de beta-lactamases (ampicilina-sulbactam, ticarcilinaclavulanato ou piperacilina-tazobactam); (b) nos alrgicos s penicilinas: fluorquinolonas ou a associao clindamicina e aztreonam; (2) Grupo 2: pneumonia leve a moderada, com fatores de risco, incio a qualquer tempo da admisso: usualmente emprega-se terapia combinada: (a) como no Grupo I, mais: anaerbios (casos de aspirao presenciada ou suspeita): clindamicina ou metronidazol ou combinao beta-lactmicos/inibidor de beta-lactamases isoladamente; na presena de coma ou traumatismo cranioenceflico: S. aureus (possvel MRSA): vancomicina; suspeita de infeco por Legionella spp. (p.ex., uso de altas doses de corticosterides): macroldeos (eritromicina, claritromicina, azitromicina EV), associados ou no rifampicina; (3) Grupo 3: pneumonia grave, incio precoce e sem fatores de risco ou grave, incio a qualquer tempo da admisso, com fatores de risco: deve-se usar terapia combinada: aminoglicosdeo ou ciprofloxacina, mais: (a) penicilina antipseudomonas ou beta-lactmicos/inibidor de betalactamases, cefatazidima ou cefoperazona, imipenem, meropenem ou aztreonam; (b) se as culturas no identificarem Acinetobacter sp., P. aeruginosa, Enterobacter sp. ou S. aureus meticilino-resistente, a monoterapia pode ser usada com bons resultados. Se esses agentes forem encontrados, deve-se usar a terapia combinada at o final, visando reduo da mortalidade e da emergncia de cepas resistentes. Os fatores de risco associados a esses germes so: uso de ventilao mecnica por mais de 7 dias, uso prvio de antibitico ou o seu uso inadequado. Acinetobacter sp. normalmente resistente a beta-lactmicos e

cefalosporinas, a aminoglicosdeos em 70% das vezes, chegando a 97%, no caso das fluoriquinolonas. Os agentes preferidos so carbapenens ou ampicilina/sulbactam. Alguns comentrios merecem ser feitos quanto ao uso de associaes de agentes antimicrobianos no combate s infeces por Pseudomonas sp.: (a) beta-lactmicos e aminoglicosdeos: apresentam sinergismo in vitro no definido in vivo, devido menor atividade dos aminoglicosdeos no pH cido pulmonar e por sua baixa penetrao no interstcio do pulmo (b) associao de dois beta-lactmicos: contra-indicada devido ao antagonismo ou induo de beta-lactamases para um ou ambos os antibiticos; (c) associao de fluorquinolonas e betalactmicos: pode ocorrer sinergismo in vivo, embora no demonstrado in vitro, havendo, ainda, boa penetrao pulmonar e baixa toxicidade. Consideraes quanto Atividade de Antibiticos Especficos Beta-lactmicos/Inibidores de beta-lactamases: esto indicados no combate s infeces por cocos gram-positivos, incluindo Enterococcus spp. (exceto ticarcilina/clavulanato), enterobactericeas, P. aeruginosa (exceto ampicilina/sulbactam), anaerbios (incluindo B. fragilis). Cefotaxima, cefoperazona, ceftriaxona: tm espectro similar contra bastonetes gramnegativos e cocos gram-positivos. Inativos contra enterococos e P. aeruginosa. Ceftazidima: menos ativa contra cocos gram-positivos do que as outras cefalosporinas, mas ativa contra P. aeruginosa. Uso atual mais restrito, devido alta induo de resistncia, inclusive a outros agentes. Cefalosporinas de quarta gerao (cefepime, cefpiroma): espectro semelhante ao das cefalosporinas de terceira gerao e ativas contra P. aeruginosa (com maior concentrao inibitria mnima [CIM] do que a ceftazidima). Carbapenens (imipenem, meropenem): espectro similar ao da piperacilina/tazobactam, com concentrao inibitria mnima quatro vezes menor. Em modelos experimentais de infeco por bastonetes gram-negativos, o meropenem possui maior potncia do que o imipenem e apresenta menor incidncia de convulses. Aminoglicosdeos: possuem ao bactericida rpida, dose-dependente. Menor ao em pH cido. So nefrotxicos. A induo de produo de endotoxinas menor do que a das cefalosporinas. Glicopeptdeos (vancomicina): possuem ao bactericida lenta e efeito ps-antibitico quase nulo. So ativos contra cocos gram-positivos (MRSA, S. pneumoniae, enterococos resistentes s penicilinas). Fluorquinolonas (ciprofloxacina, ofloxacina, levofloxacina, grepafloxacina, sparfloxacina, gatifloxacina, moxifloxacina): apresentam menor toxicidade. Os novos agentes levofloxacina, grepafloxacina, sparfloxacina, gatifloxacina e moxifloxacina so ativos contra pneumococos, mantendo a ao contra bastonetes gram-negativos; alguns so ativos contra anaerbios (a moxifloxacina apresenta a maior atividade anaerobicida, embora o seu papel nessa indicao no esteja completamente definido). Estreptograminas: ativas contra cocos gram-positivos e bastonetes gram-negativos.

As doses dos antibiticos habitualmente empregados encontram-se no Quadro 20. Medidas Preventivas A preveno da pneumonia nosocomial inclui a adoo de uma srie de procedimentos, comuns tambm preveno de outras infeces relacionadas assistncia mdicohospitalar. Para que isso ocorra, necessrio planejamento que atinja todos os aspectos relacionados assistncia, incluindo os profissionais e funcionrios da rea da sade, a adequao do ambiente fsico hospitalar, uso de materiais adequados para o tratamento do instrumental clnico e cirrgico, como tambm a constituio de um sistema de vigilncia por intermdio da comisso de controle de infeco hospitalar (CCIH). A lavagem das mos constitui medida bsica mais importante e eficiente no controle da disseminao de patgenos no ambiente hospitalar, devendo ser realizada antes e aps cada contato com paciente.

Outras medidas incluem:(1) uso de tcnicas adequadas de assepsia dos dispositivos de terapia respiratria (nebulizadores, mscaras, cateteres e umidificadores de ar); (2) uso de tubos traqueais de baixa presso, que reduzem o trauma da mucosa traqueal; (3) isolamento de pacientes infectados com germes de alta resistncia; (4) manuteno do paciente em posio semi-recumbente; (5) evitar, sempre que possvel, bloqueadores neuromusculares; (6) evitar 40 reentubaes; (7) trocar os circuitos do ventilador no mais do que uma vez por semana . A manuteno do estado nutricional de fundamental importncia na preveno de infeces; no entanto, quando em uso de dietas por sondas, deve-se dar preferncia aos sistemas de infuso intermitente, respeitando o intervalo noturno, evitando-se, assim, a repleo contnua do estmago e a sua alcalinizao, a conseqente colonizao bacteriana e o risco de aspirao pulmonar. Da mesma forma, o uso de bloqueadores da secreo cida do estmago deve ser feito de modo racional, evitando-se o abuso, que se relaciona com aumento da colonizao bacteriana dos tratos digestivo e respiratrio. A descontaminao seletiva do trato digestivo, em pacientes cirrgicos, pode reduzir a incidncia de pneumonia e a taxa de 68,69 mortalidade . O uso de antibiticos constitui fator primordial na modificao da flora microbiana humana normal e na seleo de cepas bacterianas resistentes. Quando utilizados indevidamente, podem propiciar o aparecimento de patgenos de resistncia antimicrobiana mltipla. Portanto, cabe implementar medidas de vigilncia constante dos padres de sensibilidade da flora hospitalar local e o aprimoramento do conhecimento cientfico dos profissionais da rea da sade, por meio de cursos de reciclagem e divulgao constante dos resultados de sensibilidade bacteriana obtidos.

CAPTULO 11
INFECES INTRA-ABDOMINAIS E DO TRATO DIGESTIVO Introduo
As infeces do trato gastrointestinal esto entre as afeces mais comuns na prtica clnica diria, constituindo uma das principais causas de atendimento em servios de urgncia e sendo responsveis por significativa morbimortalidade. Habitualmente, apresentam-se de forma aguda; aquelas com curso protrado, como a tuberculose e as parasitoses, sero abordadas em outros captulos deste livro. Fatores do hospedeiro desempenham importante papel, no s na prevalncia, como tambm na gravidade da evoluo das infeces gastrointestinais. Assim, os extremos de idade, doenas subjacentes e estado imunolgico levam a mudanas na forma de apresentao e evoluo dessas afeces, bem como ampliam o espectro de patgenos envolvidos na sua etiologia. Alm das infeces do trato gastrointestinal, este captulo abordar, tambm, as infeces intra-abdominais, freqentes e muitas vezes de difcil diagnstico e conduo teraputica.

Infeces Gastrointestinais
Nos pases subdesenvolvidos e em desenvolvimento, como o caso do Brasil, as diarrias esto entre as primeiras causas de bito em crianas menores de 5 anos. Alm disso, esto intimamente relacionadas desnutrio e m-absoro. Para os adultos, so importante causa de absentesmo e significativa morbidade. Os quadros agudos tm durao de at 2 semanas; aps esse perodo, as diarrias so consideradas crnicas, e a etiologia infecciosa passa a ser menos comum.

Na avaliao de um paciente com diarria aguda, alguns fatores epidemiolgicos devem ser levados em considerao: A maioria das infeces gastrointestinais em crianas dos 4 aos 24 meses causada por 1-3 vrus, destacando-se o rotavrus como mais freqente . Viagens, em especial para Amrica Latina, frica e sia, com mudana nos hbitos alimentares e consumo de alimentos mal lavados. A chamada diarria do viajante na maioria das vezes de etiologia bacteriana, destacando-se Escherichia coli, Shigella, Salmonella, Campylobacter; os vrus so responsveis por cerca de 10% dos casos. Casos semelhantes na famlia ou pessoas de relacionamento freqente sugerem a possibilidade de intoxicao alimentar. Sintomatologia que se instala at 4 horas aps a ingesto sugere toxina estafiloccica; sintomas mais tardios so condizentes com infeco entrica por Shigella ou Salmonella. Uso prvio de antimicrobianos: atentar para a ocorrncia de colite pseudomembranosa, cuja patognese est associada ao supercrescimento de Clostridium difficile. Pacientes com AIDS apresentam maior freqncia de infeces gastrointestinais, no apenas por bactrias (como Shigella e Salmonella), mas tambm parasitas (com curso mais protrado) e micobactrias. Alm dos dados epidemiolgicos, necessria avaliao cuidadosa da forma de apresentao clnica, pois algumas caractersticas ajudam a diferenciar entre quadros virticos e bacterianos. O Quadro 1resume esses dados.

Exames laboratoriais sero necessrios apenas nos casos em que houver maior comprometimento do estado geral. Leucocitose com desvio para a esquerda pode ser encontrada nos episdios bacterianos; distrbios do equilbrio hidroeletroltico so vistos quando h desidratao acentuada, secundria a vmitos freqentes e diarria intensa. A pesquisa de leuccitos fecais um exame rpido, de fcil execuo, e muito til na distino entre quadro viral e bacteriano, j que o exame ser positivo apenas neste ltimo. Coprocultura dever ser solicitada para pacientes com quadro clnico grave, uso repetido de antibiticos ou doenas subjacentes. Tratamento A maioria das enterites agudas necessitar apenas tratamento suportivo; muitos quadros bacterianos, quando ocorrem em pessoas previamente hgidas, tm boa evoluo mesmo sem o uso de antibiticos. O uso de solues de reidratao oral, tanto as de manipulao domiciliar quanto as industrializadas, tem-se mostrado de grande utilidade na reduo da morbidade e da mortalidade das diarrias agudas. Soroterapia venosa ser necessria numa minoria de casos,

e o volume a ser infundido depender da perda hdrica estimada e das repercusses sistmicas; dever ser vigorosa nos casos de clera, em que a perda pode chegar a 1 litro por 3 hora . O aleitamento materno no deve ser interrompido. Crianas maiores e adultos devem preferir uma alimentao base de carboidratos simples (como biscoitos do tipo "cracker", arroz, po, torradas, batata e banana), j que o processamento de carboidratos complexos pelo TGI fica prejudicado durante as enterites agudas. Agentes anti-secretrios, como o subsalicilato de bismuto, diminuem o nmero de evacuaes e a durao da diarria. Contudo, so necessrias doses elevadas da medicao, alm de interaes medicamentosas serem freqentes; so muito pouco utilizados. Medicamentos que diminuem a motilidade intestinal, como a loperamida, podem reduzir em at 80% a freqncia das dejees e a durao da diarria. Contudo, seu uso deve ser restrito, j que nos casos suspeitos de invaso bacteriana, paciente com febre e calafrios e diarria sanguinolenta, a loperamida est contra-indicada, pelo risco de piorar a evoluo clnica. No 3 deve ser usada para preveno da diarria do viajante . Antibioticoterapia estar indicada numa minoria dos casos. Antimicrobianos devem ser usados no tratamento da diarria do viajante e nos demais casos suspeitos de etiologia bacteriana, com febre e disenteria. O Quadro 2 mostra os principais agentes utilizados no tratamento emprico, e o Quadro 3refere-se ao tratamento especfico das enterites. Deve-se enfatizar que as quinolonas, amplamente empregadas no tratamento para os adultos, esto contra-indicadas em crianas, devido ao risco de alteraes em cartilagens, devendo seu uso ser evitado, sempre que possvel, at os 10 anos de idade.

Em relao diarria do viajante, seu tratamento est sempre indicado ; deve ser precoce, associado reidratao oral e, algumas vezes, loperamida. Antibioticoprofilaxia deve ser evitada, devendo ser usada apenas em casos selecionados, tais como atletas em competio, 3 diplomatas e militares em misso em reas de grande prevalncia . Nas diarrias que ocorrem durante ou aps uso de antibiticos, em especial aqueles que causam alteraes na flora anaerbia do trato gastrointestinal, deve-se suspeitar de colite pseudomembranosa porClostridium difficile. O incio pode ser agudo ou, mais comumente, insidioso, com febre, dor e distenso abdominais; fezes lquidas, com muco, podendo haver hematoquezia. Achados laboratoriais incluem leucocitose com desvio para a esquerda e pesquisa de toxina de Clostridium positiva nas fezes. O antibitico em uso deve, sempre que possvel, ser suspenso; a droga de escolha para tratamento o metronidazol, por via oral, na dose de 250mg a cada 6 horas, ou 500mg a cada 8 horas por 10 a 14 dias. Vancomicina oral deve ficar restrita para casos muito graves (com risco de vida) ou que no tenham respondido terapia inicial com metronidazol. Recadas ocorrem em 10% a 20% dos casos. Em relao s diarrias por Salmonella, existem relatos de que a antibioticoterapia no diminuiria o tempo de evoluo da doena, podendo prolongar ou criar um estado de portador so. Outros estudos sugerem que as novas quinolonas poderiam reduzir a durao da doena 4-5 e estado de portador, mas na maioria dos pacientes no necessrio o seu uso . Antibioticoterapia est indicada nos casos com sintomatologia grave ou prolongada e nos pacientes imunodeprimidos, idosos e portadores de anemia falciforme ou neoplasias. Diarria Aguda no Paciente com Imunodeficincia Adquirida (AIDS) Pacientes com AIDS apresentam riscos aumentados de infeces do TGI. A salmonelose cerca de 100 vezes mais freqente do que na populao geral, com curso mais grave e bacteremia em at 80% dos casos (mesmo na ausncia de sintomas intestinais); hemoculturas devem ser sempre solicitadas. Recadas ocorrem em 25% a 75% dos casos, sendo recomendado o tratamento de todos os pacientes com antibioticoterapia prolongada (por no mnimo 15 dias), podendo ser usadas quinolonas, SMZ/TMP e ampicilina. Campilobacteriose tambm freqente, com incidncia 40 vezes maior do que nos imunocompetentes. O quadro clnico semelhante ao das salmoneloses, sendo ainda controversa a necessidade de manuteno prolongada de antibiticos. O exame das fezes deve incluir pesquisa deIsospora, Microspora, Cryptosporidium e Cyclospora, considerados agentes oportunistas e 7 que exigiro terapia especfica .

Infeces Intra-Abdominais
Grupo heterogneo de infeces, podendo apresentar evoluo arrastada ou incio agudo, de diagnstico muitas vezes difcil, podem necessitar abordagem clnica e cirrgica. Destacaremos aquelas de maior importncia, seja pela sua freqncia, seja pela gravidade de evoluo. Apendicite Aguda Freqente causa de atendimento em servios de urgncia, apresenta-se caracteristicamente com dor abdominal de incio em epigstrio, com posterior localizao em fossa ilaca direita, acompanhada de nuseas, queda do estado geral e febre. Pode haver dor hipogstrica com sintomas urinrios, se o apndice apresentar localizao plvica, ou dor em flancos, se o rgo inflamado estiver retrocecal. Observam-se sinais de irritao peritoneal, com reduo do peristaltismo, defesa abdominal, sinal de Blumberg positivo e, nos casos avanados, abdome em tbua. Deve ser feito diagnstico diferencial com outras causas de abdome agudo, como gravidez tubria ou cistos ovarianos rotos, pielonefrite e tumores complicados. Leucograma mostra leucocitose com desvio para a esquerda; ultra-sonografia pode auxiliar no diagnstico, com achados compatveis com processo inflamatrio (algumas vezes com presena de plastro) em fossa ilaca. O tratamento cirrgico, podendo ser feito por via laparoscpica. Estudo de metanlise mostra que a apendicectomia videolaparoscpica, alm de permitir recuperao mais rpida do paciente, tambm apresenta menor incidncia de infeco em

ferida cirrgica . Nos casos de perfurao com peritonite, pode ser necessria a colocao de dreno. Antibioticoterapia profiltica est indicada em todos os casos, com administrao de gentamicina e metronidazol (ou clindamicina), induo anestsica, prolongando seu uso por at 24 horas de ps-operatrio. Uso teraputico, por um perodo de 7 a 14 dias, est justificado quando houver peritonite, podendo ser usados gentamicina (3-5mg/kg em dose nica diria) com metronidazol (500mg EV de 8/8 horas) ou com clindamicina (600 a 900mg EV de 8/8 horas), ou monoterapia com ampicilina/sulbactam (1,5 a 3g EV a cada 6 horas). Colecistite Aguda Na quase totalidade dos casos, est associada colelitase, com obstruo intermitente do ducto cstico, seguida por distenso da vescula e alteraes do fluxo sangneo e linftico locais; em 50% dos casos h proliferao bacteriana. A maioria dos pacientes relata clicas biliares prvias. O quadro clnico caracteriza-se por febre, dor no quadrante superior direito do abdome (podendo ser referida na regio escapular ou ombro), nusea, vmitos e hiporexia. Em 30%-40% dos pacientes, a vescula palpvel; dor palpao do hipocndrio direito durante inspirao forada caracterstica (sinal de Murphy). Diagnstico diferencial deve ser feito com lcera perfurada, pancreatites, pielonefrite, obstruo intestinal, pneumonias na base do pulmo direito, hepatite aguda, abscessos hepticos e periepatite gonoccica. So necessrios exames complementares ao diagnstico, j que os achados no so especficos para a colecistite (apenas dois teros dos diagnsticos clnicos de colecistite so confirmados, aps propedutica adequada). Achados laboratoriais incluem leucocitose com desvio para a esquerda, aumento leve de bilirrubinas (ictercia clnica ocorre em 20% dos pacientes) e enzimas hepticas. A ultrasonografia (US) de grande valor no diagnstico, mostrando colelitase, espessamento da parede vesicular, distenso do rgo e, mais raramente, abscesso perivesicular. Outros mtodos de imagem no so to teis quanto o US, nos quadros clssicos. Complicaes incluem pancreatite, perfurao (com peritonite), colecistite enfisematosa (mais freqente em homens idosos e pacientes diabticos), fstula colecistoentrica e vescula em porcelana. O tratamento inicial inclui suspenso da dieta oral, reposio hdrica com soroterapia venosa e sondagem nasogstrica nos casos de distenso abdominal. Pode haver remisso espontnea dos sintomas, se ocorrer desobstruo do ducto cstico. Antibioticoterapia est indicada nos casos suspeitos de infeco bacteriana j instalada, ou na vigncia de complicaes. A cobertura antimicrobiana deve ser feita levando-se em considerao a flora do trato gastrointestinal, constituda por bastonetes gram-negativos e anaerbios; enterococo est presente nos casos de evoluo mais arrastada, abscessos e uso prvio de antibiticos. O esquema inicial pode ser composto por gentamicina e metronidazol, ou monoterapia com ampicilina/sulbactam, nas doses j mencionadas. O tratamento definitivo cirrgico (colecistectomia), sendo a tendncia atual operar o paciente precocemente (logo aps estabilizao do quadro clnico), pois estudos mostram reduo do tempo de hospitalizao, dos custos, da dor, da recorrncia de episdios semelhantes e 6 retorno mais precoce s atividades laborativas quando a cirurgia realizada na fase aguda . Colecistectomia laparoscpica pode ser realizada nos pacientes que no apresentem complicaes locais. Colangite Quadro associado impactao de clculo no ducto biliar comum (ou, mais raramente, por deficincias de drenagem de bile devidas a neoplasia, defeitos congnitos ou parasitoses), com estase de bile e posterior proliferao bacteriana, com bacteremia precoce, exige tratamento imediato. Os sinais clssicos, que constituem a trade de Charcot, ocorrem em cerca de 70%

dos casos e consistem em febre, ictercia e dor em hipocndrio direito. Na vigncia de bacteremia, ocorrem calafrios e, se o tratamento no for institudo, o paciente evolui com sepse, hipotenso arterial e confuso mental. Leucocitose est presente em 80% dos casos, sendo freqente o desvio para a esquerda; hiperbilirrubinemia e elevao de fosfatase alcalina completam o quadro laboratorial. Nos casos em que coexiste pancreatite, detecta-se aumento da amilasemia. Hemoculturas devem ser sempre realizadas, com o objetivo de identificar o agente etiolgico e seu perfil de sensibilidade, permitindo manejo racional do uso de antimicrobianos; bactrias gram-negativas entricas (E.coli, Proteus, Klebsiella) so as mais freqentes, mas pacientes diabticos podem apresentar infeces por patgenos menos comuns, como Yersinia enterocolitica. A ultra-sonografia de grande valor no diagnstico, mostrando no apenas a presena de clculos (em 50% dos casos), como tambm dilatao do ducto biliar comum e coldoco (em at 75% dos pacientes); nos casos em que no houver dilatao ductal, a colangiografia endoscpica retrgrada faz-se necessria, podendo diagnosticar at 95% dos casos, alm de permitir retirada endoscpica de clculos impactados na regio distal do ducto (esse procedimento, entretanto, no deve ser realizado no paciente gravemente enfermo). As complicaes so as j citadas na colecistite, devendo-se acrescentar os abscessos hepticos. O tratamento inicial inclui suspenso da dieta e correo da desidratao e da instabilidade hemodinmica. Antibioticoterapia est indicada em todos os casos, e deve ser iniciada to logo tenham sido colhidas as culturas; os esquemas iniciais so os mesmos citados para a colecistite, devendo-se fazer o ajuste de acordo com resultados de exames microbiolgicos. Abordagem cirrgica para descompresso ductal deve ser precoce, a menos que o clculo migre espontaneamente. Pacientes que evoluam com piora clnica aps 12-24 horas de antibioticoterapia devero ser submetidos a procedimento cirrgico de urgncia, para 8 descompresso da via biliar . Colangiografia peroperatria deve ser sempre realizada. Pancreatite Aguda Tem etiologias variadas, sendo a maioria dos casos associada a etilismo ou litase biliar. O quadro clssico consiste em dor em faixa no andar superior do abdome, com irradiao para o dorso, acompanhada de nuseas e vmitos. Febre no comum, e pode estar associada a complicaes. Desidratao, taquicardia e dispnia so freqentes. Aumento da amilase srica por trs ou mais vezes o valor basal o achado laboratorial mais clssico; quando persistente, indica evoluo para pseudocisto. Ultra-sonografia e tomografia computadorizada do abdome so teis no diagnstico e rastreamento de complicaes (pseudocistos, abscessos, necrose). O tratamento inicial suportivo, com paciente internado, suspenso da dieta oral e soroterapia venosa; nos casos mais graves, chega a ser necessria nutrio parenteral. Antibioticoterapia, ao contrrio do que visto na prtica, indicada em pequena parcela dos casos; o uso rotineiro e abusivo deve ser coibido, em especial para profilaxia, j que levar a seleo de flora e posterior superinfeco com germe resistente. Na pancreatite aguda edematosa, nocomplicada, no devem ser administrados antibiticos. Seu uso justificado nos casos de infeco comprovada no tecido pancretico, como pancreatite necro-hemorrgica infectada, pseudocisto infectado ou colangite associada. Cobertura antimicrobiana inicial visa cobrir enterobactrias e anaerbios; enterococos so freqentes nos casos com evoluo mais arrastada. A associao de ampicilina com sulbactam, na dose de 1,5 a 3g EV de 6/6 horas, ou de ticarcilina com clavulanato (3,1g EV de 4/4 horas), oferece cobertura adequada. Modificaes no esquema inicial devero ser realizadas de acordo com resultados de exames microbiolgicos; pacientes com hospitalizao prolongada esto propensos a infeces por germes hospitalares, com possvel resistncia a vrios antimicrobianos. Uso prolongado de antibiticos, associado a procedimentos invasivos (como cateteres venosos centrais e nutrio parenteral), aumenta o risco de superinfeco por fungos, com indicao de uso teraputico de fluconazol ou anfotericina B. Pancreatite necro-hemorrgica, bem como abscessos e pseudocistos infectados, alm do tratamento antimicrobiano, devero receber abordagem cirrgica para desbridamento de tecido desvitalizado.

Diverticulite Pode ser considerada complicao de uma doena crnica, a diverticulose, caracterizada por formaes saculiformes (divertculos), que se formam por protruso da mucosa e submucosa em locais de fraqueza da parede de alas do intestino grosso. No caso de obstruo por fecalito, ocorrem aumento de presso local, alteraes no fluxo sangneo, e proliferao bacteriana e algumas vezes ruptura do divertculo, caracterizando a diverticulite aguda. Acomete pacientes acima de 50 anos de idade e caracteriza-se por dor em flanco e fossa ilaca esquerdos, febre baixa, hiporexia e hipodinamia. Hematoquezia rara. Leucocitose com desvio para a esquerda freqente. Muitos pacientes relatam serem sabidamente portadores de divertculos, o que facilita o diagnstico da infeco. Caso contrrio, exames de imagem sero necessrios; tomografia computadorizada com contraste oral evita a realizao de enema opaco, que um exame mais invasivo e desconfortvel para o paciente. Nos casos mais leves, pode-se optar por terapia antimicrobiana oral, com amoxicilina/clavulanato (500mg TID ou 825/125mg de 12/12 horas), ou associao de ciprofloxacina (500mg de 12/12 horas) com metronidazol (500mg de 6/6 horas). Pacientes mais gravemente enfermos devero ser internados, estando indicado o uso de ampicilina/sulbactam, ou associao de clindamicina (600-900mg EV a cada 6 ou 8 horas) ou metronidazol (500mg EV de 8/8 horas) com gentamicina (3mg/kg/dia, EV, em dose nica diria, administrada em 40 minutos). Peritonite Primria Afeco diagnosticada com relativa freqncia em pacientes cirrticos, com ascite, e cuja infeco ocorre por translocao de bactrias do trato gastrointestinal, tem incio insidioso, com queda progressiva do estado geral e descompensao heptica. Sinais clssicos de peritonite, como descompresso dolorosa e rigidez abdominal, so raros. Febre e leucocitose podem estar ausentes, dificultando ainda mais o diagnstico, que requer alto grau de suspeio clnica. Paracentese diagnstica mandatria, e a anlise do lquido asctico revela contagem 3 3 de leuccitos acima de 500/mm , com segmentados acima de 250/mm . A colorao pelo Gram raramente mostra presena de bactrias, pois a densidade de microrganismos baixa; culturas do lquido devem ser realizadas, sendo a maior positividade encontrada quando se utilizam meios enriquecidos, como os frascos de hemoculturas. Coleta de sangue perifrico para realizao de hemoculturas tambm deve ser solicitada. Antibioticoterapia inicial deve ser direcionada flora do trato gastrointestinal, em especial bactrias gram-negativas; anaerbios no so relatados como etiologia das peritonites primrias. Podem ser utilizados ampicilina/sulbactam (1,5-3g EV de 6/6 horas) ou cefotaxima (2g EV de 8/8 horas), por um perodo de 10 a 14 dias; estudos recentes propem tratamento mais curto, por 5 dias, se paracentese de controle aps 48 horas de antibioticoterapia mostrar 9 queda acentuada dos neutrfilos e cultura negativa . No caso de serem isoladas bactrias produtoras de enzimas chamadas beta-lactamases de espectro ampliado, que conferem resistncia aos antibiticos beta-lactmicos, o esquema antimicrobiano deve ser alterado para uma quinolona (p.ex., ciprofloxacina, 200mg EV a cada 8 a 12 horas) ou um carbapenmico (imipenem, 500mg EV de 6/6 horas). Abscessos Intraperitoneais Podem ocorrer como complicao ps-operatria, aps trauma (arma branca ou arma de fogo) ou resultar de focos intra-abdominais, como peritonite e perfurao de vsceras. Apresentam curso agudo ou subagudo, com febre intermitente (predominando noite), hiporexia, queda do estado geral, calafrios e dor abdominal. Antibioticoterapia mascara sua evoluo, levando a quadros arrastados. A flora microbiana usualmente mista, composta por bactrias gramnegativas entricas e anaerbios; nos casos de evoluo arrastada ou mltiplas intervenes cirrgicas, os enterococos assumem importante papel. Devem ser solicitadas hemoculturas, bem como cultura do material de drenagem da coleo. Mtodos de imagem so fundamentais para o diagnstico, e muitas vezes permitem abordagem teraputica, ou seja, punes guiadas por ultra-som ou pela tomografia computadorizada.

Nos casos de abscessos mais profundos, no acessveis drenagem percutnea, ou de abscessos loculados, deve ser indicada abordagem cirrgica. Esquemas de antimicrobianos incluem gentamicina com metronidazol, ou monoterapia com ampicilina/sulbactam. Nos casos de uso prvio de antibiticos, com isolamento de bactrias resistentes, a terapia deve ser adequada de acordo com o perfil de sensibilidade do germe. Deve-se enfatizar que a drenagem do abscesso fundamental e, no caso de reacmulo da coleo, o procedimento deve ser repetido, j que antibioticoterapia isolada, mesmo de largo espectro, insuficiente na maioria dos casos, alm de poder levar seleo de flora com superinfeco por germe resistente.

CAPTULO 12
INFECES DO TRATO URINRO Introduo
As infeces do trato urinrio (ITU) se referem presena de um processo patolgico freqentemente provocado por bactrias, eventualmente por fungos ou vrus, da uretra aos rins, podendo afetar rgos adjacentes, como prstata, epiddimo e espao perinefrtico. Geralmente sintomtica, tambm pode dever-se colonizao desse trajeto urinrio de forma assintomtica por vrios microrganismos. H bacteriria na maioria dos casos de ITU. No se observam, entretanto, microrganismos na urina, desde que haja obstruo ureteral por clculo ou estenose abaixo do stio da infeco, ou ainda na presena de abscessos renais, como tambm nas prostatites, e na ausncia de contato do local de infeco com o sistema pielocalicial. A infeco recorrente (IR) resulta do aparecimento de dois episdios de ITU sintomtica em 6 meses ou de trs episdios em 12 meses. A recorrncia pode dever-se ao mesmo agente da infeco anterior ou a outro microrganismo. precoce quando ocorre at duas semanas aps a infeco anterior; e tardia quando infecta o trato urinrio duas semanas aps a infeco anterior. quase sempre provocada por microrganismo ou cepa diferente daquele responsvel pela infeco anterior. A recorrncia relaciona-se especialmente com a resistncia bacteriana s drogas utilizadas ou a seu uso inadequado. Decorre do desenvolvimento de resistncia pelas bactrias inicialmente sensveis aos antimicrobianos ou da persistncia da fonte infectante em contato com a urina e reinfeco associada com a colonizao vaginal, presena de clculos, ou com prostatite bacteriana crnica e rim atrfico infectado, fstulas vesicovaginais ou vesicointestinais, nefropatia obstrutiva e divertculos uretrais. A reinfeco (R) a recorrncia da infeco com a mesma ou outra bactria diferente daquela responsvel pela infeco anterior, sintomtica ou no, aguda ou crnica, com ou sem anormalidades do trato urinrio. A infeco urinria crnica (IUC) ocorre pela persistncia do mesmo microrganismo na urina por meses ou anos. Este termo usado de maneira adequada para descrever IR freqentes.

Uretrites e Cistites
A uretra e a bexiga so as estruturas do trato urinrio mais freqentemente acometidas por infeco. O acometimento simultneo de ambas as estuturas freqente. A uretrite uma infeco que predomina em homens sexualmente ativos.

Etiologia Uretrites e cistites so provocadas por uma multiplicidade de agentes. Entre os vrus, ressaltase a participao dos herpes simples e citomeglicos. A cistite hemorrgica aguda de crianas pode estar relacionada aos adenovrus tipo 11 ou, se ocorre aps transplante da medula ssea, associa-se com os vrus polioma. Pode ocorrer durante a convalescena de vrias infeces virais que clinicamente no afetam os rins, como ocorre na caxumba, coxsackievrus, sarampo e varicela. As bactrias so os agentes mais importantes da ITU. Destacam-se a Chlamydia trachomatis, Ureaplasma urealyticum,Neisseria gonorrheae, as enterobactericeas (E. coli, que o principal agente, Klebsiella pneumoniae,Enterobacter aerogenes, Serratia marcescens, Proteus mirabilis, Providencia, Morganella, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter sp., Citrobacter sp., Providencia), Staphylococcus saprophyticus, Staphylococcus epidermidis, Corynebacterium sp., Staphylococcus aureus e Enterococcus(Streptococcus faecalis e Streptococus faecium). Os fungos tambm podem determinar ITU, apresentando maior prevalncia entre pacientes diabticos e imunossuprimidos. Destacam-se a Candida, e o Cryptococcus neoformans. A presena de Lactobacillus, estreptococos alfa-hemolticos, anaerbios, bacilos, difterides e Gardnerella sugere a ocorrncia de contaminao. O S. agalactiae mais comum em pessoas com diabetes mellitus, enquanto o Enteroccus faecalis causa cerca de 15% das infeces urinrias hospitalares. O S. aureus menos comumente isolado. Associa-se freqentemente com infeco renal de origem hematognica. As espcies coagulase-negativas so patgenos importantes do trato urinrio. O Staphylococcus saprophyticus, habitualmente resistente novobiocina, representa o segundo patgeno mais comumente responsvel pela infeco uretral e da bexiga em mulheres jovens com atividade sexual freqente. O Staphylococcus epidermidis o agente hospitalar mais importante em pacientes submetidos a sondagem por cateter uretral. A Candida albicans ou outras espcies podem causar infeco urinria sem evidncia de envolvimento renal. mais comumente observada em pacientes imunossuprimidos, especialmente com diabetes mellitus ou sob cateterismo uretral e nos transplantados renais. Nesses pacientes, a infeco pela Torulopsis glabrata assume a segunda posio mais comum. A candidria pode surgir, tambm, em pacientes com infeco renal por disseminao hematognica do fungo. A Torulopsis e a Candida so habitantes naturais da vizinhana do meato uretral, da a necessidade de identificar a presena desses fungos em amostra de urina procedente diretamente da bexiga por intermdio de cateterismo ou puno direta (cistocentese), pela alta possibilidade de serem agentes contaminantes. Epidemiologia Os principais agentes da uretrite e da cistite so membros da flora normal humana. Por isso, a ITU associa-se freqentemente com fatores do paciente que a tornam possvel. A disria queixa de sete em cada 100 mulheres por ano. Ocorre pelo menos em 50% das mulheres em algum momento de sua vida. Cerca de 5% delas possuem episdios freqentes de disria. O servio mdico procurado por um tero delas. As mulheres na terceira dcada de vida apresentam sintomatologia urinria em seis consultas por 100 pacientes a cada ano. Os primrdios da infeco da uretra e da bexiga geralmente coincidem com o incio da vida sexual ativa. A relao entre infeco da uretra e bexiga e a freqncia da relao sexual relacionada com a incidncia anual de 7,1 por 100 anos para mulheres que nunca tiveram relao sexual e 52 por 100 anos para as mulheres com vida sexual ativa. A ITU passa de 8,9 para 26/1.000 mulheres/ms, quando se comparam as que usam contraceptivo oral com as que usam dispositivo intra-uterino. O tipo de protetor menstrual, volume de bebidas ingeridas, banho ou natao e higiene perineal no parecem influenciar o risco para a infeco da uretra e bexiga. O risco aumentado de ITU entre os homens observado em homossexuais ativos, naqueles que possuem fimose e nos que possuem sndrome de imunodeficincia adquirida (AIDS). A bacteriria rara nos homens, a no ser naqueles que possuem hiperplasia prosttica ou insuficincia de enchimento da bexiga ou que so submetidos instrumentao do trato urinrio. A prevalncia de bacteriria nas mulheres adultas de 2% a 8%, aumentando com o envelhecimento, instrumentao da via urinria por cateterismo ou cistoscopia, gravidez, diabetes mellitus e precedncia de infeco urinria sintomtica. A infeco urinria adquirida em hospital usualmente se segue manipulao uretral ou ao uso de sonda urinria de demora.

Patognese e Patologia As vias de acesso de microrganismos ao trato urinrio ocorrem de forma ascendente, hematognica ou por extenso direta. A colonizao por microrganismos do trato urinrio mais intensa na poro mais externa da uretra. As mulheres com freqente propenso para ITU podem ter longos perodos de colonizao perineal. Os receptores das clulas epiteliais permitem que a regio perineal seja colonizada por patgenos capazes de aderir por intermdio de seus plos e fmbrias. raro um parceiro sexual ser a fonte de infeco para o outro. A mulher adulta possui uretra com cerca de 4cm de comprimento, tendo sua superfcie interna ponteada por numerosos orifcios das glndulas uretrais. A presso retrgrada da relao sexual pode empurrar microrganismos para a bexiga. O fluxo urinrio constante mantm a esterilidade normal da bexiga. A uretra masculina, mais longa e protegida, pode ser responsvel pela menor incidncia de infeco do trato urinrio nos homens. As alteraes anatmicas ou fisiolgicas no trato urinrio podem impedir que a bexiga se esvazie completamente, provocando estase, o que facilita a infeco urinria. Essas alteraes incluem anomalias congnitas, estreitamentos uretrais, divertculo da bexiga, cistocele e hiperplasia da prstata. A urina bom meio de cultura in vitro, embora os microrganismos cresam menos intensamente na urina que possua pH abaixo de 5,5 e com hiperosmolaridade. Esses parmetros in vivo, entretanto, no influenciam a aquisio de bacteriria ou afetam a sintomatologia urinria. A sintomatologia urinria relaciona-se com o processo inflamatrio da mucosa uretral e da bexiga. A exsudao intensa pode determinar extravasamento de sangue para a luz do trato urinrio, determinando cistite hemorrgica. Manifestaes Clnicas Caracterizam-se por disria, urgncia miccional e polaciria. A cistite pode provocar dor suprapbica. As infeces da uretra e da bexiga em geral no resultam em manifestaes o sistmicas. A temperatura acima de 38,5 C com calafrios e dor lombar ou no flanco indicam infeco renal ou prosttica. Pode haver hematria e piria. Neste caso, a urina torna-se turva e malcheirosa. O meato uretral pode apresentar-se eritematoso com secreo purulenta. Essas alteraes em geral se associam com infeco pela N. gonorrhoeae. As uretrites so classificadas como gonoccicas, quando causadas por Neisseria gonorrhoeae, e nogonoccicas, causadas por Chlamydia trachomatis, Ureaplasma urealyticum,Trichomonas vaginalis, vrus herpes simples, citomegalovrus e outros patgenos. A Candida responsve1 por poucos casos, que se acompanham de vaginite ou balanopostite. A uretrite gonoccica pode ser assintomtica ou oligossintomtica em 10% a 60% dos casos. Sua sintomatologia principal a disria ou algria, geralmente inicial ou total. Pode haver apenas prurido uretral. O corrimento pelo meato da uretra geralmente purulento, espesso, amarelado ou marrom e abundante. Podem ocorrer sintomas da infeco primria na faringe e reto ou complicaes da gonococcia, como epididimite, prostatite e gonococcemia. A presena de epididimite remete probabilidade de etiologia por gonococo ou clamdia. A conjuntivite gonoccica ocorre em 0,19% dos adultos, mas pode suceder inoculao acidental de secreo contaminada na conjuntiva. A faringe e o reto devem ser examinados, se houver histria de exposio oral ou anal, respectivamente. Nas mulheres, a uretrite e a cistite associam-se freqentemente com uretocele e incontinncia urinria e, nos homens, com hiperplasia prosttica. A uretrite e a cistite podem provocar disria externa, em muitas mulheres quando a urina passa pelos grandes lbios. Nessas mulheres, necessrio diferenciar ITU das vulvovaginites. A apresentao clnica nem sempre distingue cistite de pielonefrite. Cerca de 50% das infeces que parecem afetar clinicamente a bexiga s podem ser demonstradas por instrumentao. Os idosos e debilitados com ITU podem evoluir sem sintomatologia urinria. Apresentam febre, alterao do estado mental ou hipotenso. Na sndrome uretral h disria na ausncia de bacteriria significativa (at 10 Unidades Formadoras de Colnias [UFC]/ml) ou de qualquer crescimento bacteriano na urocultura.
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Associa-se freqentemente com piria. Pode ainda expressar-se com polaciria ou urgncia miccional. Significa presena de cistite inicial, que ainda no atingiu bacteriria significativa, ou a uretrite pode ser causada por clamdias, gonococos, ureaplasma, herpes vrus ou outros agentes. A cistite aguda geralmente autolimintada. Torna-se assintomtica independentemente de tratamento especfico. A bacteriria persiste por tempo varivel, se no tratada. A cistite nocomplicada, entretanto, pode evoluir para pielonefrite e septicemia. A disria final o principal sintoma. Pode ainda apresentar polaciria, urgncia miccional e desconforto ou dor suprapbica. O desconforto suprapbico aumenta com a bexiga repleta e aliviado pela mico. A urina pode ficar turva, e h hematria macroscpica em 30% dos casos. A ITU limitada ao trato urinrio inferior no se associa com febre nem com manifestaes sistmicas. A cistite crnica depende de fatores predisponentes ITU. A mucosa vesical torna-se espessada, spera e, algumas vezes, ulcerada ou recoberta de calcificaes. Em alguns casos, a nica diferena entre a cistite aguda e a crnica o exsudato inflamatrio. A evoluo do processo determina espessamento da parede vesical e diminuio da capacidade vesical. A inflamao tende a predominar no trgono vesical. A sintomatologia varia de assintomtica at irritao vesical. A piria geralmente est presente. A urocultura , muitas vezes, positiva. Diagnstico necessria a confirmao da bacteriria. As mulheres que possuem infeces recorrentes tornam-se hbeis em determinar seu diagnstico. A contaminao bacteriana da urina durante a mico inevitvel, mesmo a coleta de amostra por meio de cateterismo da uretra no garante urina no contaminada pela microbiota da uretra. Os gram-negativos contaminantes podem replicar rapidamente na urina deixada em meio ambiente. Por isso, foram definidos nmeros de UFC/ml que tentam diferenciar a ITU de contaminao da amostra de urina coletada. Este valor de corte conhecido como bacteriria significativa. A puno suprapbica o padro ouro para cultura de urina. Indica bacteriria em qualquer nmero e permitiu que os outros valores de bacteriria significativa pudessem ser fixados. A probabilidade de infeco 5 associa-se com mais de 10 bactrias/ml. A coleta da urina representa ponto crucial na avaliao da bacteriria. Requer limpeza da uretra pela passagem de 100ml de urina, que ser desprezada e colhida em amostra subseqente. A semeadura deve ser imediata, em meio de cultura ou refrigerada, antes de cultivo por perodo no superior a 24 horas. Esses cuidados possibilitam at 90% de valor preditivo positivo para o diagnstico de infeco urinria. Duas amostras coletadas em momentos diferentes com esses cuidados apresentam resultados idnticos aos da cultura quantitativa obtida com uma amostra obtida por cateterismo uretral. A contaminao da urina durante sua coleta poder ser evitada inteiramente pela aspirao percutnea suprapbica da urina da bexiga (cistocentese). Este procedimento poder ser realizado em pacientes que no possuem doena hemorrgica e requer que a bexiga esteja repleta. A bacteriria significativa representa, em paciente assintomtico, valores iguais ou superiores a 5 10 UFC/ml. Esta definio permite alta especificidade e uma sensibilidade de 50% para 4 5 mulheres com ITU sintomtica. Resultados entre 10 e 10 UFC/ml so considerados duvidosos. Tambm so considerados como diagnstico valores iguais ou superiores a 3 10 UFC/ml em homens que apresentam sintomatologia tpica de infeco urinria. O valor 2 igual ou superior a 10 UFC/ml, em mulheres sintomticas, no totalmente aceito como diagnstico de infeco urinria, especialmente para a presena de E. coli eStaphylococcus saprophyticus. Para os microrganismos de crescimento lento, como o caso dos estafilococos, 3 4 2 de 10 a 10 UFC tm valor diagnstico. Valores iguais ou superiores a 10 UFC/ml confirmam o diagnstico de infeco urinria, se a urina for obtida por cateterismo. Em urina obtida por puno suprapbica, qualquer crescimento revelador de infeco urinria. o padro diagnstico. O crescimento de Staphylococcus epidermidis ou de difterides sugere contaminao. A aspirao suprapbica permite, algumas vezes, detectar presena de bactrias uretrais e vaginais, que provavelmente no representam infeco verdadeira, mas 5 colonizao transitria da bexiga. A presena de 10 bactrias/ml correlaciona-se com uma

bactria visualizada em urina no-centrifugada ou com trs em urina centrifugada, com sensibilidade e especificidade de quase 90%. A tcnica tambm identifica a morfologia das bactrias, podendo orientar o tratamento antes do resultado da urocultura. As culturas de urina 5 em mulheres com sintomatologia urinria baixa no oferecem 10 bactrias/ml em cerca de um tero das amostras. A sintomatologia tpica de infeco da uretra e bexiga pode ser provocada, entretanto, por bacteriria com baixa contagem de microrganismos. A polaciria, o volume de diurese e o tratamento incompleto podem contribuir para reduzir a contagem de colnias na presena de infeco sintomtica. Algumas mulheres com sndrome uretral aguda possuem infeco da uretra e bexiga causada por C. trachomatis ou N. gonorrhoeae. A piria valida a contagem de bactrias e prediz de forma sensvel e especfica a presena de infeco aguda em mulheres com sintomatologia urinria. Deve-se realizar avaliao radiolgica ou cistoscpica do trato urinrio, quando se presume que a infeco envolve o rim ou se ocorrerem alteraes inexplicadas, como a persistncia de hematria. A bacteriria assintomtica refere-se presena de bactrias na urina na ausncia de sintomas. Significa a colonizao bacteriana das vias urinrias. Para o diagnstico so necessrias pelo menos duas culturas subseqentes com o crescimento significativo do mesmo microrganismo. A concomitncia de piria indica inflamao no trato urinrio. Aproximadamente 20% das mulheres e 10% dos homens com mais de 65 anos apresentam bacteriria. possvel que a bacteriria assintomtica no idoso seja uma condio benigna, verdadeiramente assintomtica, sem relao com sintomas gerais comuns na senilidade, como indisposio, fadiga e insnia. A bacteriria assintomtica predispe ao aumento da freqncia de pielonefrite sintomtica. Mesmo assim, na maioria das vezes, no deve ser tratada, pois incapaz de causar inflamao e leso significativas das vias urinrias. Pode ainda evoluir com recorrncia aps o tratamento, fenmeno usual no idoso, aumentando a possibilidade de infeco por bactrias mais virulentas e multirresistentes. O tratamento recomendado nos pacientes com risco elevado de desenvolvimento de ITU sintomtica, especialmente naqueles com alteraes estruturais ou funcionais do trato urinrio, ou com doena renal ou sistmica, de modo que o fator presente dificulte o fluxo urinrio, permita adeso bacteriana ou enfraquea as defesas do hospedeiro, ou na presena de imunossupresso, gravidez ou diabetes mellitus, em virtude do elevado risco de pielonefrite em tais circunstncias. O teste nitrito-positivo evidencia infeco ou contaminao da amostra de urina por bactrias capazes de converter nitrato em nitrito. Os Staphylococcus, Pseudomonas e Enterococcus no produzem nitritos. A primeira urina da manh o material prefervel para esse exame. O teste de esterase leucocitria positivo indica piria significativa. Pode detectar piria mesmo aps destruio dos elementos figurados. A piria encontrada em quase todos os casos de ITU sintomtica. Sua ausncia nos casos sintomticos sugere outro diagnstico. observada em 70% a 80% dos pacientes com bacteriria significativa, sintomticos ou no. significativa quando a sedimentoscopia revela grumos de leuccitos ou pelo menos 10 leuccitos por campo ou, ainda, cilindros leucocitrios ou leucoepiteliais. Os cilindros leucocitrios indicam pielonefrite. As bactrias podem ser observadas na urina sedimentada e so facilmente identificadas atravs de colorao pelo Gram. A cultura de urina e o antibiograma confirmaro o diagnstico e indicaro se o antibitico ativo contra o patgeno. A piria estril pode associar-se, tambm, com infeces por anaerbios, por Chlamydia ou Ureaplasma, com a nefrite intersticial, com as vaginites, as infeces pelo vrus herpes, pelos gonococos, com a presena de corpo estranho, com a litase urinria ou com o cncer do trato urinrio. A localizao da infeco urinria nos homens necessria para identificao do rgo acometido, uretra ou prstata. Cerca de 15% a 30% das mulheres com infeco da uretra ou bexiga e 50% das assintomticas possuem microrganismos originados em um ou ambos os rins. A infeco renal requer teraputica mais prolongada, da ser necessrio seu diagnstico 1,2 preciso, mesmo na ausncia de sintomatologia referida aos rins .

Prognstico A infeco assintomtica da bexiga pode ascender. As infeces sintomticas em grvidas devem ser logo tratadas, pois evitam a pielonefrite e parto prematuro. A bacteriria deve ser suprimida com quimioterapia antes da instrumentao das vias urinrias. A sintomatologia da cistite usualmente desaparece mesmo espontaneamente, em 48 horas, talvez ajudada pelo aumento da ingesto de lquidos e polaciria. O alvio da sintomatologia no se correlaciona com a erradicao da bacteriria. A bacteriria persiste em metade das mulheres com infeco bacteriana aguda no tratada da uretra e bexiga. A infeco urinria, em ambos os sexos, recorre em 1 ano em cerca de 40% dos casos. Teraputica Os objetivos da teraputica so: aliviar os sintomas, erradicar as bactrias do trato urinrio, evitar leso renal e prevenir complicaes. Considera-se que ocorre falha teraputica se o tratamento no erradica os sintomas ou a bacteriria. Os fatores predisponentes para ITU devem ser identificados e, se possvel, corrigidos, principalmente quando causam infeco de repetio. A maioria das mulheres com ITU recorrente no tem fatores predisponentes evidenciveis. O nico fator importante a relao sexual. A prostatite bacteriana crnica deve ser pesquisada em todo homem com ITU de repetio, e os casos detectados devem ser tratados. As anormalidades anatmicas que podem predispor a ITU devem, sempre que possvel, ser corrigidas cirurgicamente, quando ocorre aumento da prstata, prolapso vesical, cistocele na mulher, estenose da juno ureteroplvica, v1vu1a de uretra posterior, estenose de meato uretral ou de uretra, fimose ou fstulas. Os antimicrobianos, quando a funo renal normal, geralmente excedem a concentrao inibitria mnima urinria para muitos agentes infecciosos. A nitrofurantona, e as sulfonamidas solveis bem absorvidas pela via oral, o trimetoprim, ampicilina e amoxicilina e as fluorquinolonas curam mais de 95% das cistites, quando prescritas em dose correta e pelo menos por 7 dias. A teraputica de dose nica adequada para a infeco uretral e da bexiga em mulheres adultas. O tratamento de curta durao compreende esquemas padronizados em 3 dias de durao com a mesma dose oral diria usada no tratamento convencional e o tratamento com dose oral nica. Na ITU no-complicada em mulheres no-grvidas, o esquema de 3 dias de durao , na maioria das vezes, to eficaz quanto o esquema convencional com antibiticos usuais. A dose nica, entretanto, menos eficaz na erradicao da bacteriria, associando-se com maior recorrncia de bacteriria. As vantagens do tratamento breve da ITU baixa so: promover melhor adeso ao tratamento, menores custo e efeitos colaterais e seleo de flora endgena. Essa modalidade de tratamento autorizada apenas em mulheres com infeco no-complicada do trato urinrio inferior, que apresentam sintomatologia de cistite inferior a 3 dias, ou em mulheres adultas jovens ou de meia-idade, sem doena grave, afebris, na ausncia de suspeita de ITU complicada ou de infeco prvia com bactria resistente a antibiticos, ou ainda sem histria pregressa de doena uro ou nefrolgica. Essa forma de tratamento proscrita para homens e no est definida em mulheres idosas. A maioria das drogas usadas em dose nica menos eficaz na erradicao da bacteriria com taxa maior de recorrncia de bacteriria do que nos esquemas convencional e de 3 dias. Os esquemas de dose nica so menos eficazes porque no erradicam a E. coli da flora vaginal, um dos fatores que leva recidiva da bacteriria com o mesmo microrganismo. O tratamento com dose nica tambm parece menos eficaz em eliminar a bacteriria originada no trato urinrio superior, que acompanha 30% a 80% das cistites agudas. No rara a progresso para pielonefrite aguda aps tratamento com dose nica. A cura com o tratamento em dose

nica no confirma a inexistncia de ITU superior. A maioria das drogas usadas em esquema de dose nica menos eficaz na erradicao da bacteriria. A recorrncia de bacteriria tambm mais freqente quando se usam os esquemas de dose nica, em comparao com as doses convencional e de 3 dias. A teraputica clssica para a ITU, por outro lado, associa-se com mais efeitos adversos do que a dose nica. Os seguintes esquemas podem ser prescritos como dose nica: (1) cefalexina, 2g, via oral; (2) sulfametoxazol-trimetoprim, 320/1.600mg, respectivamente, via oral; (3) norfloxacina, 400mg, via oral; (4) ciprofloxacina, 500mg, via oral. A recidiva, presume-se, causada por infeco renal. Os esquemas de 3 dias desses antimicrobianos so mais efetivos e bem tolerados. So usualmente preferidos para os pacientes cuja sintomatologia dura cerca de 24 a 48 horas. Esses esquemas so mais efetivos para portadores de infeces por Staphylococcus saprophyticus. Os pacientes com cistocele, divertculo da bexiga e clculo na bexiga requerem cirurgia para a cura da infeco. A maioria dos pacientes com cistite curado com os esquemas de dose nica, e elevada, de antimicrobiano. Os pacientes jovens e sadios sob os demais aspectos, mesmo sendo febris, devem ser tratados ambulatorialmente, por duas semanas, com trimetoprim-sulfametoxazol. Naqueles casos em que surge toxemia, ou haja riscos adicionais, como diabetes mellitus, clculos renais ou anemia falciforme, o tratamento deve ser realizado sob regime hospitalar. Nos pacientes internados em decorrncia de pielonefrite, o Gram da urina orientar a terapia inicial. As infeces por gram-negativos podem ser tratadas inicialmente com um aminoglicosdeo mais ampicilina, ou com uma cefalosporina. O aminoglicosdeo deve ser imediatamente suspenso se o antibiograma indicar que ele no essencial. A presena de cocos gram-positivos em cadeias sugere que os patgenos so enterococos. Devem ser tratados inicialmente com ampicilina associada a um aminoglicosdeo. Os cocos gram-positivos agregados podem indicar estafilococos. O S. aureus constitui agente provvel em mulheres hgidas. Trata-se de microrganismo sensvel maioria dos antimicrobianos utilizados no tratamento da infeco urinria. Nos idosos, deve-se considerar a presena de S. aureus, cujo tratamento pode ser realizado com uma penicilina resistente penicilinase. Os cocos grampositivos na urina podem representar ainda a presena de endocardite com embolizao sptica para o rim. Uma vez obtido o antibiograma, a terapia dever ser simplificada. A cultura de urina dois dias aps o incio de tratamento eficaz deve ser estril ou revelar acentuada reduo na contagem bacteriana. Deve-se procurar um fator complicador nos pacientes sem melhora clnica 2 a 3 dias aps o incio do tratamento, ou quando evidente sua aparncia sptica ou h febre por mais de 1 semana. Pode associar-se com abscesso intra-renal ou perinefrtico, ou a alguma obstruo calculosa ou devida a hiperplasia prosttica. As radiografias simples do abdome podem revelar um clculo radiopaco. A ultra-sonografia (US) constitui procedimento diagnstico inicial. Em geral, detecta obstruo e colees purulentas, bem como clculos com mais de 3mm de dimetro. A obstruo deve ser aliviada e os abscessos drenados, para se obter a cura. O procedimento de escolha, quando possvel, a realizao de drenagem percutnea conduzida por tomografia computadorizada (TC). Cerca de 1 a 2 semanas aps o tratamento da ITU, as culturas de urina devem ser repetidas, a fim de se avaliar a possibilidade de recidiva. As recidivas podem revelar a presena de pielonefrite, prostatite ou uma doena neurolgica ou anatmica do trato urinrio. Deve-se realizar avaliao urolgica em todos os pacientes com ITU, com exceo da uretrite, devido elevada freqncia de leses anatmicas associadas e passveis de correo. Algumas mulheres apresentam episdios freqentes de ITU causados por diferentes bactrias. Em alguns casos, essas reinfeces esto relacionadas com a atividade sexual. A administrao de uma dose de antimicrobiano ativo, como a cefalexina, logo aps o contato sexual, e seguida de mico imediata, pode reduzir essas reinfeces. Nas mulheres com ITU freqentes, sem fator precipitante detectvel, a profilaxia eficaz, utilizando-se metade de um comprimido de trimetoprim-sulfametoxazol noite. As culturas aps tratamento no esto indicadas em pacientes com ITU baixa e assintomticas. No tratamento da ITU baixa nocomplicada, a via parenteral utilizada apenas na impossibilidade de administrao de

medicamentos pela via oral. As drogas recomendadas, nesse caso, so o sulfametoxazoltrimetoprim, norfloxacina, amoxicilina ou nitrofurantona. Preveno O cateterismo uretral exige a utilizao de sistema de drenagem fechado, pois reduz a aquisio de bacteriria para menos de 5% nas mulheres adultas e em 3% dos homens. As mulheres com propenso para reinfeco devem ser tratadas profilaticamente com antimicrobianos em baixas doses e por longo tempo. Como as bactrias que promovem a reinfeco so resultado da entrada de reservatrios perineais-fecais, a administrao de algum dos antimicrobianos enquanto o paciente est acamado previne 90% a 95% das recorrncias. Podem ser utilizados: (1) nitrofurantona, 50mg, via oral, (2) trimetoprim, 50mg, via oral; (3) trimetoprim-sulfametoxazol, 40/ 200mg, via oral; (4) fluorquinolona, norfloxacina, 400mg; ciprofloxacina, 250mg, via oral. O uso contnuo de sulfametoxazol-trimetoprim por 5 anos no se associa com efeitos colaterais significativos nem com recorrncias freqentes de ITU por microrganismos resistentes. A profilaxia no deve ser iniciada at 2 semanas aps a teraputica. A estratgia de prevenir a infeco urinria com profilaxia antimicrobiana devida relao sexual igualmente efetiva. A reconstituio da flora vaginal bacteriana normal na psmenopausa pode ser obtida com uso dirio de vulos vaginais de 0,1% de estrgenos. Esta medida poder ser uma alternativa efetiva para a profilaxia antimicrobiana e preveno de infeces recorrentes.

Prostatite Bacteriana
O lquido prosttico possui propriedades antibacterianas, porm a prstata pode infectar-se, geralmente em conseqncia da invaso direta por via da uretra. enfermidade comum em homens, de cura difcil e responsvel por muitas recorrncias de infeces do trato urinrio. A prostatite crnica bacteriana a maior causa de infeco urinria persistente em homens. Os quatro tipos comuns so: prostatite aguda, prostatite crnica bacteriana, prostatite crnica no-bacteriana e prostatodinia. Das apresentaes crnicas, a prostatite crnica nobacteriana e a prostatodinia so as mais comuns (cerca de 90%). A prostatite crnica bacteriana a forma menos comum. Os tipos raros de prostatite so: gonoccica, tuberculosa, parasitria, mictica e granulomatosa, seja eosinoflica ou no. Epidemiologia e Etiologia Os estudos epidemiolgicos so pouco elucidativos sobre as relaes associadas com a prevalncia da prostatite. Esta causada, em cerca de 60% dos casos, pelas cepas de E. coli relacionadas com a infeco urinria. Os casos restantes so provocados por Klebsiella, Proteus, Pseudomonas,Enterobacter spp, Serratia marcescens e outros microrganismos gram-negativos. Dois ou mais gram-negativos esto presentes em cerca de 20% dos pacientes com prostatite bacteriana. Pode tambm ser causada pelo gonococo. Dentre os gram-positivos, apenas os enterococos (Enterococcus faecalis) parecem ter importncia como patgenos das prostatites. Os anaerbios so patgenos raros da prostatite bacteriana. As causas no-bacterianas de prostatite so obscuras. Os vrus podem estar envolvidos. No so reconhecidos como agentes importantes as clamdias, micoplasmas, fungos e protozorios. Em pacientes hospitalizados, as bactrias que causam prostatite so freqentemente mais resistentes aos antimicrobianos e incluem Pseudomonas e S. aureus. Patognese e Patologia As vias de infeco da prstata relacionam-se forma uretral ascendente, a mais freqente, ao refluxo de urina infectada para os ductos prostticos durante a mico, que parece exercer papel significatvo na introduo, na prstata, de urina infectada, invaso por bactrias do reto, por contigidade ou pela via linftica, e disseminao hematognica. Pode ainda ser de

transmisso sexual. O refluxo de urina estril para a prstata pode promover prostatite qumica. O traumatismo uretral por cateterismo vesical ou instrumentao transuretral incorretos tambm facilita a infeco prosttica. O falso trajeto iatrognico que produz introduz diretamente patgenos na prstata. Os fatores de risco para ITU por via ascendente tambm so de risco para a prostatite. A resseco transuretral da prstata pode provocar prostatite em pacientes com urina infectada, imediatamente aps a realizao do ato cirrgico. Pode-se diminuir a incidncia de prostatite e de outras infeces iatrognicas pela via ascendente do trato urinrio com o emprego de tcnica assptica de instrumentao. Deve-se evitar a todo custo a instrumentao do trato urinrio com a urina no estril. A prstata pode ser infectada por via hematognica em pacientes com septicemia e endocardite bacteriana. A infeco da prstata ocorre raramente por via linftica. A prostatite bacteriana aguda caracteriza-se por intensa inflamao da prstata. O incio da infeco usualmente focal, mas a glndula pode ser totalmente acometida desde o incio da infeco. Os polimorfonucleares destacam-se ao redor dos cinos e associam-se com descamao intraductal, com graus variveis de invaso tecidual por linfcitos, plasmcitos e macrfagos. Logo surgem edema difuso e hiperemia do estroma. No incio, podero ocorrer microabscessos e, tardiamente, grandes abscessos. As alteraes observadas na prostatite bacteriana crnica so inespecficas. Nas formas crnicas, a reao inflamatria menos intensa e predominantemente focal, se comparada com a das formas agudas. Manifestaes Clnicas A forma aguda febril. Apresenta-se freqentemente com calafrios, dor perianal e lombar baixa, disria, polaciria, ugncia urinria e graus variveis de obstruo do fluxo urinrio, espasmo ou tenso do colo da bexiga. O exame fsico revela prstata quente, dolorosa, difusamente aumentada, irregular e endurecida. Na forma crnica, o quadro clnico varivel. Alguns pacientes possuem bacilria assintomtica, prstata com tamanho normal ao toque retal, urografia excretora normal sem urina residual. Muitos pacientes apresentam, entretanto, urgncia miccional e polaciria e podem desenvolver dor lombar, febrcula, mialgia ou artralgia. Nos casos em que no h concomitncia de hiperplasia prosttica, a urografia excretora normal com resduo urinrio mnimo ou ausente. A regra usual a boa resposta aos antimicrobianos apropriados. A sintomatologia desaparece assim que a urina da bexiga tornase estril. H recorrncia quando as bactrias prostticas reinfectam a urina da bexiga. Pode haver prostatite crnica associada com pielonefrite bacteriana, com ou sem urolitase. A presena de vrios clculos prostticos pequenos comum e no est necessariamente relacionada com a prostatite. Em muitos pacientes com clculos, entretanto, a bactria responsvel pela prostatite est no interior do clculo e promove recidivas de infeco urinria. A litase prosttica no esterilizada pela antibioticoterapia. Nas prostatites crnicas, bacterianas ou no, a manobra de expresso da prstata revela a presena de mais de 10 leuccitos por campo na secreo obtida, repleta de macrfagos ingurgitados de material lipdico. Contudo, o paciente com prostatite no-bacteriana no apresenta histria bem documentada de ITU inferior nem possui bactrias reveladas por culturas da urina. comum, em alguns pacientes, a ocorrrncia de queixas que simulam ITU, como dor lombar ou perineal e febre. Alguns pacientes relatam dor ejaculao. O toque retal revela, em geral, uma prstata hipersensvel palpao. A prostatite crnica pode ser assintomtica e deve ser suspeitada em homens com infeco recorrente do trato urinrio. Diagnstico As manifestaes clnicas da prostatite bacteriana aguda so to caractersticas que o diagnstico logo estabelecido. A massagem da prstata pode produzir eliminao pela uretra de material purulento, com sua cultura demonstrando numerosas bactrias. A bacteremia, entretanto, pode resultar da manipulao da prstata agudamente inflamada. A manipulao da prstata est contra-indicada, a no ser que se promova antibioticoprofilaxia antes ou logo aps sua instrumentao. O agente etiolgico pode ser identificado pela cultura da urina, pois a cistite complicao precoce da prostatite bacteriana aguda. A uretrite e a pielonefrite agudas so, algumas vezes, confundidas com a prostatite aguda. A prostatite bacteriana crnica no pode ser diagnosticada adequadamente pela histria, exame fsico, estudos radiolgicos ou

cistoscopia. O nmero de leuccitos nas secrees prostticas no permite identificar infeco. Caracteriza-se pelo crescimento de poucas bactrias na cultura de secreo prosttica. A cultura da secreo obtida pela massagem da prstata por si no diagnostica infeco, porque a microbiota da uretra pode contamin-la e falsear os resultados. O diagnstico adequado requer a realizao de cultura quantitativa de material da uretra, do jato mdio da urina e da secreo que resulta da expresso prosttica. A coleta cuidadosa de amostras dos vrios segmentos da trato geniturinrio e a aplicao de tcnicas bacteriolgicas capazes de quantificar poucas bactrias so fundamentais para o diagnstico apropriado da prostatite bacteriana crnica. Na prostatite bacteriana aguda curada pela antibioticoterapia, a IgG antgeno-especfica no soro e no lquido prosttico encontra-se elevada imediatamente aps o estabelecimento da infeco e declina lentamente 6 a 12 meses aps. A IgA antgenoespecfica est tambm inicialmente elevada no soro e secreo prosttica. Cerca de 1 ms aps, ela desaparece do soro e em 12 meses inicia seu declnio na secreo prosttica. Na prostatite bacteriana crnica curada pela antibioticoterapia, a IgA antgeno-especfica continua elevada por quase 2 anos, e a IgG antgeno-especfica da secreo prosttica permanece por 6 meses. Aps esse perodo, cada uma dessas imunoglobulinas declina lentamente, at atingir nveis da normalidade. Na prostatite crnica bacteriana, a IgA e IgG antgeno-especficas esto significativamente elevadas. Na prostatite bacteriana que no curada pela teraputica medicamentosa, a IgA e IgG antgeno-especficas permanecem persistentemente elevadas. As secrees prostticas j possuem normalmente um potente inibidor das bactrias grampositivas e negativas, o fator antibacteriano prosttico (FAP). Os pacientes com prostatite bacteriana possuem, simultaneamente, uma disfuno secretria da glndula, enquanto os constituinttes das secrees prostticas, incluindo o FAP, esto significativamente reduzidos em sua concentrao e o lquido nitidamente alcalino. O FAP pode atuar como defesa natural contra a invaso da prstata por bactrias. O diagnstico de prostatite possvel quando a secreo prosttica apresenta mais de 15 leuccitos por campo de grande aumento, na ausncia de piria significativa nos jatos inicial e mdio da urina. O dado mais decisivo para o diagnstico da prostatite fornecido pela presena de macrfagos contendo gotculas de gordura. Essas clulas so tpicas da prostatite e especialmente proeminentes nas prostatites bacterianas. Raramente so encontradas em homens saudveis. O sedimento urinrio nas prostatites geralmente alterado pela presena de bactrias patognicas, em geral bastonetes entricos gram-negativos nas culturas de urina. Na prostatite crnica, o sedimento urinrio pode estar normal. Outro exame precioso para o diagnstico da prostatite a comparao entre as contagens de bactrias nos jatos inicial e mdio da urina e na secreo prosttica, antes e aps a massagem transretal da prstata. Aps a massagem, a contagem de bactrias supera em mais de 10 vezes o valor encontrado antes da manipulao da prstata. Tratamento A prostatite bacteriana aguda apresenta boa resposta teraputica mesmo aos antimicrobianos que em geral no se difundem bem do plasma para a prstata. A reao inflamatria difusa da prostatite bacteriana possibilita a passagem dos antimicrobianos do plasma para os cinos da prstata. Um antimicrobiano apropriado, selecionado por sua susceptibilidade in vitro, deve ser dado ao paciente em doses que atinjam concentraes bactericidas no sangue. Algumas medidas gerais de suporte devem ser tomadas. Elas incluem a hidratao adequada, analgsicos, antipirticos, repouso no leito e amolecimento das fezes. O cateterismo uretral deve ser evitado. Nos casos em que h reteno urinria, a aspirao da bexiga com agulha pela via suprapbica segura e mais confortvel, produzindo menos complicaes para o paciente do que o cateterismo uretral. A prostatite bacteriana crnica no apresenta evidncias bem definidas de inflamao e revelase um difcil desafio teraputico. Trs abordagens esto disponveis e dependem: (1) da descoberta da droga que se difunda atravs do epitlio prosttico e destrua a bactria, (2) da remoo do foco infeccioso prosttico por meio cirrgico, (3) da antibioticoterapia supressiva, para prevenir a reinfeco da bexiga pelo patgeno prosttico. A primeira medida a mais

adequada, porm a mais difcil de ser obtida. A prostatectomia total, embora mais provavelmente promova a cura, apresenta morbidade para pacientes com prostatite bacteriana crnica, o que limita seu uso. A prostatectomia transuretral curativa, se todo o clculo e o tecido prosttico infectado forem removidos. A resseco transuretral da prstata, combinada com antibioticoterapia peroperatria adequada, freqentemente proporciona cura permanente da infeco. A abordagem satisfatria de muitos pacientes pode ser obtida pela supressso diria e contnua adequada com antimicrobianos. Esses pacientes costumam permanecer assintomticos e manter a urina da bexiga estril. A interrupo dessa teraputica resulta em recorrncia da cistite. A falha dessa teraputica relaciona-se com a dificuldade das drogas em penetrarem no tecido prosttico infectado. Muitos antimicrobianos teis no tratamento das infeces por gram-negativos penetram pouco nos tecidos prostticos. Por isso, as suas concentraes so negligenciveis nos tecidos prostticos, impedindo sua eficincia teraputica. A prstata talvez seja o nico rgo com secreo que infecta diretamente outras estruturas maiores, como a bexiga e o rim. O uso de sulfametoxazol-trimetoprim (SMZ/TMP) tem oferecido timos resultados em relao cura da prostatite. So utilizados 160mg de TMP e 800mg de SMZ, duas vezes ao dia, por 4 a 16 semanas. A cura ocorre em 30% a 40% dos casos. So tambm agentes efetivos no tratamento da prostatite bacteriana a fluorquinolona, norfloxacina, ciprofloxacina e a ofloxacina, especialmente naquelas provocadas pela E. coli sensvel a essas drogas e por outras bactrias entricas gram-negativas. A teraputica deve ser realizada por 4 a 6 semanas com norfloxacina (400mg de 12-12h), ciprofloxacina (500mg de 12-12h) ou ofloxacina (300 a 400mg de 12-12h). A prostatite no-bacteriana de difcil tratamento, por ser uma doena de causa(s) desconhecida(s). No existem evidncias de Chlamydia como agente etiolgico, entretanto, existem razes para suspeitar da Chlamydia trachomatis e da Ureaplasma urealyticum como responsveis pela prostatite crnica. Pode-se utilizar, nesses casos, a minoclina (3 a 4mg/kg/dia, via oral, divididos em 12-12h) ou a eritromicina (30mg/kg/dia, via oral, divididos em doses de 6-6h) por 2 a 4 semanas. A teraputica adicional com antimicrobianos no est autorizada, a menos que a resposta clnica seja favorvel. O tratamento deve ser dirigido para a melhora sintomatolgica por meio do uso de pequenos cursos de anticolinrgicos e antiinflamatrios e banhos de assento com gua morna. Nas prostatites bacterianas, o tratamento contra o patgeno identificado pelo Gram da amostra de urina geralmente eficaz. Esses agentes etiolgicos so os mesmos, identificados tanto na prostatite bacteriana aguda como na crnica. O tratamento da prostatite crnica dificultado pela pouca penetrncia da maioria dos antimicrobianos na prstata. O tratamento a longo prazo (4 a 12 semanas) com trimetoprimsulfametoxazol tem produzido cura em cerca de um tero dos pacientes, evitando a recidiva sintomtica em outro tero. A ciprofloxacina tambm eficaz nessa situao, em pacientes com proctites e periproctites. Preveno As medidas efetivas para preveno da prostatite so prejudicadas at que a causa bacteriana seja identificada. O uso de assepsia na instrumentao de cateteres uretrais minimiza as infeces iatrognicas. Prognstico A prostatite bacteriana aguda responde habitualmente teraputica adequada, sem seqelas. Outras complicaes dessa forma incluem abscesso prosttico, epididimorquite uni ou bilateral, vesiculite seminal, pielonefrites e septicemia. A epididimite pode causar infertilidade. No existem evidncias de que a prostatite provoque impotncia. A prostatite bacteriana crnica freqentemente dissimulada, sendo impossvel sua deteco pelo exame fsico ou cistoscpico e de cura extremamente difcil. Suas complicaes decorrem da bacteriria recorrente por ela provocada e incluem todas as seqelas das infeces crnicas do trato urinrio.

Infeco Urinria Hospitalar

Representa as infeces hospitalares mais comuns, responsveis por 15% das bacteremias hospitalares. A colocao de um cateter vesical permanente em paciente hospitalizado facilita

o acesso de patgenos a local normalmente estril. Os principais fatores que predispem infeco urinria hospitalar so: cateteres de demora, durao do cateterismo, drenagem aberta de urina, interrupo do sistema de drenagem fechada e o uso de antibiticos de amplo espectro. Os patgenos mais comuns so os bastonetes entricos gram-negativos; porm, nos pacientes imunocomprometidos e que recebem antimicrobianos de amplo espectro, as espcies de Candida tambm so importantes causas de infeco. O uso de antimicrobianos profilticos, irrigao da bexiga e acidificao da urina e de anti-spticos no previne essas infeces. A infeco urinria hospitalar prevenida pelo rigor na adoo das seguintes recomendaes: (1) realizar o cateterismo ureral apenas quando necessrio (o balano hdrico e a incontinncia urinria no so indicaes formais de cateterismo uretral); (2) o cateterismo repetido de alvio oferece menor risco de produzir infeco do que as sondas de demora (trs cateterismos dirios de alvio, empregando-se tcnica estril, so preferveis colocao de um cateter de demora); (3) quando o cateterismo vesical de demora for inevitvel, devem-se observar as seguintes orientaes: (a) retirar o cateter logo que possvel, (b) lavar as mos antes e aps o contato com o paciente, (c) manter um sistema de drenagem fechado e desobstrudo, (d) no desconectar o cateter do frasco coletor, (e) manter o cateter firmemente posicionado, (f) manter o frasco coletor da urina em nvel abaixo da bexiga, (g) irrigar o cateter vesical somente se houver obstruo. No necessrio o tratamento da colonizao bacteriana assintomtica se o paciente est com cateter urinrio. O surgimento de febre ou sinais e sintomas locais indica o tratamento antimicrobiano. A infeco vesical pela Candida com freqncia desaparece com a suspenso dos antimicrobianos de amplo espectro. A persistncia de infeco pela Candida requer a troca do cateter. A permanncia da infeco fngica, apesar dessas medidas, exige que se faa a irrigao vesical com anfotericina B, duas 3-5 vezes ao dia, ou se administre fluconazol .

Pielonefrites
Referem-se aos efeitos diretos (pielonefrite aguda) e residuais (pielonefrite crnica) da infeco bacteriana dos rins. Representam uma doena inflamatria que afeta a pelve e o parnquima renal. A pielonefrite aguda processo piognico, freqentemente acompanhado pelas manifestaes locais e sistmicas da infeco, podendo promover septicemia e choque sptico. especialmente importante em pacientes com alguma forma de uropatia obstrutiva, em crianas com refluxo vesicoureteral, em mulheres em idade reprodutiva e em idosas. A pielonefrite crnica decorre de alteraes patolgicas renais que podem resultar da manuteno de leso em infeces urinrias prvias. Pode resultar de obstruo crnica do trato urinrio, doena vascular ou nefropatia secundria hipopotassemia, ou a cido rico ou abuso de certos analgsicos. A forma ativa da pielonefrite crnica ocorre em pacientes com infeco complicada e persistente, enquanto as formas inativas consistem em cicatrizes estreis de infeces anteriores. As infeces recorrentes podem resultar de mltiplas cicatrizes combinadas com foco ativo de infeces. A retrao cicatricial dos rins no estgio final da pielonefrite crnica, entretanto, ocorre apenas raramente, em especial em pacientes com ITU, associada com alteraes estruturais ou neurolgicas, ou na presena de corpo estranho, ou com doena renal intrnseca. A pielonefrite em geral evolui a partir de ITU baixa e ocasionalmente contribui para a progresso da insuficincia renal crnica, agravando outras nefropatias coexistentes e comprometendo o sucesso do transplante renal. Etiologia As espcies responsveis pela bacteriria esto na dependncia da infeco, da teraputica antimicrobiana prvia, da hospitalizao e da instrumentao do trato urinrio. No h diferenas entre a bacteriria assintomtica e aquela associada com a cistite ou pielonefrite. Os agentes mais comumente isolados so as enterobactericeas. A principal causa a E. coli, responsvel por mais de 90% dos casos de primeira ocorrncia de ITU entre pacientes ambulatoriais e mais de 80% dos casos no-complicados, no associados com leses obstrutivas. Em pacientes com infeces prvias ou submetidos instrumentao urinria, so comuns os seguintes agentes: Proteus, Klebsiella,Enterobacter spp, Pseudomonas

aeruginosa, Enterococcus spp e S. aureus. Em diabticos e em imunossuprimidos, podem ocorrer infeces por Serratia marcescens, Acinetobacter spp, Candida albicans e Cryptococcus neoformans. A classificao da E. coli por meio do antgeno O (parede celular), K (capsular) e H (flagelar) permite observar que sua distribuio na infeco urinria corresponde estreitamente sua prevalncia intestinal. Os grupos O: 1, 2, 4, 6, 7, 18, 25, 50 e 75 so obtidos com mais freqncia, embora quase qualquer grupo possa produzir infeco urinria. O antgeno O no , provavelmente, o fator de maior virulncia. A classificao sorolgica do antgeno O da E. coli tem sido til para definir o padro de infeces recorrentes e sua resposta aos antimicrobianos. Muitas infeces recorrentes em mulheres se devem a um novo sorotipo de E. coli. As poucas recadas com o mesmo microrganismo podem significar bacteriria renal ou, em alguns pacientes, da bexiga e reinfeco a partir da flora vaginal. Os grupos O 1, 2, 4, 6, 7, 16, 18 e 75 so mais comuns em pacientes sintomticos. As cepas de E. coli responsveis pela pielonefrite tm grande quantidade de antgeno K, quando comparadas com microrganismos encontrados nos pacientes com bacteriria assintomtica. Essas cepas parecem ser mais hbeis em colonizar a bexiga e invadir o rim. A quantidade de antgeno K tem maior importncia do que seu tipo sorolgico. O Proteus spp parece ser bem invasivo e freqentemente associa-se com a ITU alta. A virulncia desses microrganismos parece relacionar-se com seu contedo em urease, que promove elevada produo de amnia e alcalinizao da urina, favorecendo a precipitao de fosfato de amnia para a formao de clculos. A Klebsiella spp tambm se associa com a formao de clculo urinrio. Produz pouca urease, mas um produtor ativo de polissacrides extracelulares e mucina. Dentre as bactrias gram-positivas, somente os Enterococci faecalis so responsveis por nmero significativo de infeces urinrias. A bacteriria estafiloccica pode surgir de abscesso renal de origem hematognica e, em diabticos, pode associar-se com papilite necrosante. Os anaerbios raramente produzem infeco urinria. Provocam infeco na presena de clculos ou tumores e so usualmente associados com infeco de longa durao. O Actinomyces israelli exceo e pode infectar rins normais. A tuberculose pode provocar grande destruio dos rins. Deve ser suspeitada em pacientes com piria ou hematria e culturas rotineiras negativas. As bactrias com alteraes em sua parede celular (formas L ou protoplastos) tm sido isoladas da urina ou rins de pacientes com ITU e podem ser induzidas durante o tratamento das infeces urinrias, em especial com antimicrobianos que interfiram com a sntese da parede bacteriana. A hipertonicidade da medula renal e da urina dentro do rim pode proteger tais formas da ruptura osmtica. No existem evidncias de que essas formas produzam pielonefrite. Elas possivelmente persitem no rim e revertem sua forma normal quando a teraputica descontinuada. Isso pode explicar muitas recadas de infeco com os mesmos microrganismos observadas em alguns pacientes com bacteriria renal. pouco provvel a sobrevivncia das formas L fora do meio protetor da hipertonicidade da medula renal, sendo elas susceptveis aos sistemas bactericidas do hospedeiro. Dentre os vrus, os adenovrus 11 tm sido associados com a cistite hemorrgica, mas no com pielonefrite. Grande variedade de fungos est envolvida com a ITU. Dentre eles, destacam-se: Candida spp., Aspergillus spp. e Cryptococcus, que propenso produo de papilite necrosante. A ausncia de bactrias na urina ou no tecido renal em pacientes com pielonefrite crnica no as exime de responsabilidade no processo patogentico da ITU. Epidemiologia A bacteriria ocorre em 1% a 2% dos recm-nascidos. Nesse grupo, a ITU pode fazer parte das causas de septicemia por gram-negativos mais comuns em meninos do que em meninas. Na idade pr-escolar, a ITU mais comum em meninas. A prevalncia de bacteriria em meninas no incio do ensino fundamental de 1,2%, sendo de 0,03% nos meninos. A incidncia nas meninas de 0,4% ao ano, aumentando proporcionalmente com o progredir da idade e no alteram na menarca. A freqncia acumulativa de infeco urinria em meninas durante o curso fundamental excede a 5%. A bacteriria em meninas independe da sua situao scio-ecnomica e no aumenta nas diabticas. A prevalncia de bacteriria em mulheres aumenta 1% a cada dcada. A ITU mais comum quando as mulheres se tornam sexualmente ativas. A bacteriria na gravidez varia de 4% a 6,9% e aumenta com o envelhecimento, a multiparidade e condies scio-econmicas precrias. A bacteriria no momento do parto est associada com bacteriria desde a primeira consulta pr-natal. S 1% das mulheres com bacteriria no momento do parto adquirem-na ao final da gravidez. A alta freqncia de ITU sintomtica na gravidez simplesmente expresso de bacteriria

assintomtica adquirida precocemente na vida ou aps a mulher tornar-se sexualmente ativa. As alteraes especficas do trato urinrio durante os ltimos estgios da gravidez permitem a colonizao bacteriana da urina e provocam a invaso do rim e o desenvolvimento de pielonefrite sintomtica. Entre 20% e 40% das pacientes com bacteriria detectada no incio da gravidez desenvolvem posteriormente pielonefrite aguda. Essa ocorrncia rara em mulheres cuja urina no est infectada no incio da gravidez. O tratamento da bacteriria assintomtica detectada nos estgios mais precoces da gravidez pode prevenir os episdios de pielonefrite aguda em 90% das mulheres. As mulheres cuja bacteriria no eliminada pelo tratamento apresentam grande risco de desenvolver infeco sintomtica. As idosas podem ter de 10% a 15% de bacteriria, freqncia que se eleva quando hospitalizadas, em particular entre as diabticas. Em 4% a 15% dos homens a bacteriria surge em associao com a hiperplasia prosttica, estando freqentemente relacionada com a instrumentao das vias urinrias. A prevalncia de bacteriria independe de raa ou distribuio geogrfica. A remisso espontnea e novas infeces ocorrem, anualmente, em cerca de 1% do total da populao feminina. Novas infeces so mais freqentes nas mulheres que tiveram infeces urinrias prvias. A bacteriria ocorre em cerca de 4% das mulheres jovens no-grvidas. Cerca de 1% desta populao livra-se da bacteriria, enquanto 1% desenvolve novas infeces. A cada ano ocorre remisso em cerca de 25% das mulheres que possuem bacteriria, e tambm todos os anos cerca de 25% de novas mulheres apresentam bacteriria. O resultado deste balano a prevalncia constante de bacteriria entre as mulheres. A bacteriria durante a gravidez raramente tem remisso espontnea, enquanto que, em mulheres adultas no-grvidas e naquelas na segunda dcada de vida, comum a sua depurao espontnea. A pielonefrite aguda parece ser menos freqente em no-grvidas do que nas grvidas com bacteriria. Cerca de 20% das mulheres possuem ITU em algum momento de sua vida. A bacteriria assintomtica em mulheres jovens no usualmente associada com alteraes demonstrveis do trato urinrio. Cerca de 15% a 20% das mulheres com bacteriria assintomtica apresentam piria, refluxo vesicoureteral ou urogafia excretora alterada e tm risco aumentado para o desenvolvimento de leso renal progressiva. Cerca de 2% ou mais dos pacientes hospitalizados adquirem ITU. No se sabe o que isso significa, em funo da associao futura de leso renal. A pielonefrite e a bacteriria so mais comuns em adultos com diabetes mellitus do que em no-diabticos. A bacteriria ocorre em 18% das mulheres diabticas e em 5% dos homens diabticos. A sua prevalncia no parece ser diferente em mulheres jovens diabticas ou no. A pielonefrite mais freqente nos hipertensos. A hipertenso por sua vez, parece ser mais comum em pacientes com pielonefrite do que na populao geral. A pielonefrite aguda agrava a hipertenso preexistente, com efeito adverso em sua evoluo. A pielonefrite predisposta por leses intra-renais determinadas por nefrocalcinose, anemia perniciosa e papilite necrosante. A pielonefrite xantomatosa um exemplo desse acometimento. doena rara, freqentemente descoberta aps infeco pelo P. mirabilis ou E. coli. A obstruo extra-renal aumenta a susceptibilidade do rim infeco. O cateterismo do trato urinrio baixo sempre envolve risco de infeco. A bacteriria persistente pode ocorrer, em 1% a 2% dos casos, aps cateterismo em pessoas relativamente sadias, sendo sua indicncia maior em pacientes debilitados e secundria obstruo prosttica. A sondagem vesical de demora resulta em bacteriria, em mais de 90% dos pacientes, 3 a 4 dias aps ser conectada a um sistema de drenagem aberto, enquanto a urina pode permanecer estril por 10 ou mais dias, com o sistema de drenagem fechado. A infeco freqente se um cateter uretral deixado por duas semanas, apesar de drenagem fechada ou irrigao da bexiga com soluo contendo antimicrobianos. Patognese e Patologia A via usual de infeco da pelve renal e do rim pela uretra, bexiga e ureteres. A infeco hematognica e linftica dos rins ocorre com menos freqncia. O trato urinrio normal livre de bactrias, exceto estafilococos e difterides, microbiota da uretra distal. So geralmente fatores desfavorveis ao crescimento bacteriano a presena na urina de elevada concentrao de uria, pH baixo, hiperosmolaridade e produtos derivados dos

cidos orgnicos da dieta. A dinmica do fluxo urinrio e as propriedades antibacterianas do epitlio urinrio e das clulas vaginais e periuretrais parecem desempenhar importante mecanismo de defesa. A ITU resulta mais comumente da invaso transuretral ascendente da bexiga por patgenos gram-negativos, bacilos aerbios normalmente presentes no intestino grosso. H migrao das bactrias do nus para a rea periuretral e ao longo da uretra para a bexiga. A infeco ocorre quando a bactria se estabelece na bexiga. Esta rota explica em parte a alta taxa de infeco urinria em mulheres, cuja uretra mais curta do que a dos homens, e o aumento em freqncia de infeco urinria associada com as relaes sexuais, manipulao uretral ou instrumentalizao da uretra e da bexiga. Cepas de E. coli que causam infeco urinria aderem melhor s clulas uroepiteliais do que o fazem as cepas fecais, e aquelas envolvidas na pielonefrite aderem ainda melhor do que as que causam bacteriria assintomtica. A habilidade da E. coli em aderir s clulas do trato urinrio correlaciona-se com sua capacidade de produzir sintomas. A aderncia bacteriana s clulas epiteliais especfica e envolve estruturas da superfcie bacteriana (adesinas) e suas molculas receptoras nas clulas vaginais ou uroepiteliais. Fmbrias ou plos bacterianos so as adesinas mais comuns responsveis por essa adeso. Outros fatores de resistncia bacteriana so relacionados aos efeitos bactericidas do soro, produo de hemolisina, aerobactina e presena de determinantes para adeso difusa e adeso F. A habilidade dos microrganismos em invadir o trato urinrio contrabalanada pelos mecanismos humanos de defesa, caracterizados pela resistncia antibacteriana qumica e mecnica que previne a aderncia bacteriana s clulas. Nos casos em que alteraes da mico ocorrem por disfuno neurolgica ou obstruo de fluxo, a urina retida na bexiga (urina residual) contm bactrias que costumam multiplicar com rapidez. Muitas mulheres com ITU de repetio no possuem alteraes anatmicas ou funciionais demonstrveis da bexiga. Existem, tambm, mecanismos de defesa antibacterianos nas clulas epiteliais vaginais. O epitlio vaginal de mulheres que no apresentam infeces recorrentes tem menos tendncia a se ligar E. coli do que nas mulheres com ITU recorrentes. O uso de espermicidas predispe ao maior risco de colonizao vaginal e de bacteriria, possivelmente devido reduo de lactobacilos vaginais, predispondo aderncia da E. coli s clulas epiteliais. Desde que uma ITU seja estabelecida, ela predispe a uma prxima infeco. O intervalo maior ou menor entre cada episdio e a menor probabilidade de recorrncia resultam de probabilidade. O maior comprimento da uretra masculina parece ser um obstculo difcil para que as bactrias atinjam a bexiga. A secreo de substncias antibacterianas de baixo peso molecular pela prstata normal pode, tambm, ajudar a prevenir a ITU. Esta capacidade usualmente se perde na prostatite crnica. A prstata infectada cronicamente pode ser a fonte principal para ITU recorrente. A pielonefrite hematognica aguda pode ocorrer em pacientes que apresentam bacteremia e possuem rins total ou parcialmente obstrudos. Na ausncia de obstruo, os rins so resistentes infeco por muitas bactrias. Os estafilococos coagulase-positivos e a Candida spp so capazes de infectar rins sem obstruo e representam causas importantes de pielonefrite hematognica. A medula renal particularmente vulnervel infeco. A sua hipertonicidade impede que ocorram adequadamente os processos exsudativos de leuccitos sangneos e a fagocitose. A destruio dos bacilos gram-negativos pelo complemento e anticorpo interrompida. No surpresa que a E. coli e outros constituintes da flora intestinal gram-negativa infectem os rins, mesmo que eles sejam repelidos de outras reas do organismo sadio. Essas bactrias so rapidamente eliminadas pelas reaes inflamatrias, o que diminui a hipertonicidade. Por isso, muitos ataques de pielonefrite aguda terminam espontaneamente, a menos que exista obstruo persistente. A resposta inflamatria usualmente inicia com uma reao purulenta no interstcio da medula, quando o rim infectado pelas vias ascendente e hematognica. A seguir, ela se dissemina para o crtex at a pelve. Na pielonefrite aguda, o interstcio da regio corticomedular torna-se infiltrado por muitos neutrfilos, e as colees focais formam microabscessos.

Na regio calicial, a infiltrao por polimorfonucleares envolve as papilas renais e mais intensa. Os glomrulos no so afetados, mas os tbulos nas reas inflamadas, especialmente os contorcidos proximais, so destrudos. Alguns segmentos tubulares tornam-se obstrudos e distendidos com material proteinceo e leuccitos polimorfonuclearese, produzindo cilindros leucocitrios. Na pielonefrite crnica, a atrofia dos tbulos remanescentes cheios com restos proteinceos tem a aparncia de folculos tireoidianos, e o quadro patolgico chamado de tireoidizao. Assim que a reao neutroflica inicial superada, as clulas mononucleares, especialmente linfcitos, predominam at por 7 dias aps o incio da infeco. Nos casos em que a inflamao persiste, pode ocorrer fibrose intersticial difusa, periglomerular e do frnix dos clices. A rea destruda pode ser substituda por cicatriz na superfcie cortical. A cpsula que circunda a leso torna-se freqentemente espessada e aderente. A contrao da cicatriz parenquimatosa resulta em distenso das papilas renais e dilatao calicial, que pode ser apreciada na urografia excretora. Todo o processo pode ser unilateral ou envolver ambos os rins, e resultar em destruio e deformidade renais. A papilite necrosante pode provocar deformidade calicial. tpica da pielonefrite bacteriana a combinao de clice dilatado e cicatriz parenquimatosa. Vrias causas de nefrite intersticial crnica produzem leses que se assemelham pielonefrite, como ocorre com a isquemia, obstruo intra ou extra-renal, abuso de analgsico, nefrite hereditria, papilite necrosante, irradiao, reaes a drogas (sulfonamidas, meticilina, difenil-hidantona, antiinflamatrios no-esterides, fenindiona). Alteraes idnticas s da pielonefrite bacteriana podem ocorrer em crianas sem infeco e com intenso refluxo vesicoureteral. O resultado final a insuficincia renal com cicatrizes e rins retrados. possvel que a nefropatia por refluxo resulte mais de leso renal por autoimunidade do que de infeco bacteriana. A combinao de infeco recorrente e nefropatia de refluxo pode, tambm, provocar pielonefrite crnica. A pielonefrite por criptococos est freqentemente associada com a papilite necrosante. A infeco renal de origem hematognica pelo S. aureus freqentemente resulta em abscessos agudos, os chamados carbnculos renais. Manifestaes Clnicas As manifestaes clnicas podem ser desde assintomticas at com disria, algria, dolorimento suprapbico, costovertebral ou nos flancos, hematria e calafrios. A elevao sbita da temperatura corprea para 38,9 ou at mesmo 40,6C, com dor e distenso abdominal generalizadas, deve ser diferenciada de apendicite, diverticulite, colecistite, doena inflamatria plvica, pancreatite, pneumonia basal, prostatite e orquiepididimite. O exame fsico pode revelar dolorimento em um ou em ambos os flancos e do prprio rim. Pacientes com pielonefrite crnica ativa freqentemente apresentam episdios recorrentes de pielonefrite aguda. Nos casos que evoluem para insuficincia renal crnica, pode haver debilidade geral, febrcula, anemia, amiloidose secundria, proteinria, hipertenso grave e suas complicaes. A proteinria alm de 2g em 24 horas rara. Pode ser comum a perda da habilidade em concentrar a urina. A pielonefrite aguda autolimitada na ausncia de fenmenos obstrutivos do trato urinrio. Raramente evolui por mais de 7 a 10 dias. A infeco incontrolada, especialmente na presena de leso obstrutiva do trato urinrio, pode estender-se ao redor do tecido renal e produzir abscesso perinefrtico. difcil o seu diagnstico sem a utilizao de mtodos radiolgicos ou cintilogrficos. O abscesso deve ser suspeitado quando a dor no flanco persistente e h leucocitose que no responde antibioticoterrapia adequada. Nos casos em que a pielonefrite complicada pela obstruo urinria, podem ocorrer bacteremia com calafrios, estado toxmico, hipotenso ou choque.

Diagnstico A urina para exame deve ser obtida de forma anti-sptica e processada at 2 horas aps. A infeco urinria est associada com mais de 100.000 bactrias /mL. A contagem de bactrias pode elevar-se, se a urina for mantida por muito tempo na bexiga, ou reduzir-se, se for diluda. A coleta assptica de urina desde a pelve renal, ureter ou bexiga permite o diagnstico de bacteriria significativa, independentemente do nmero de microrganismos encontrados. Um mtodo rpido de diagnstico o encontro, pelo Gram, de urina no-sedimentada, que se correlaciona, em 80% a 90% dos casos, com as culturas quantitativas. A piria significativa com o encontro de 10 ou mais leuccitos por campo na amostra de urina centrifugada. A hematria mais intensa nas cistites graves. O diagnstico diferencial entre ITU baixo e pielonefrite no pode ser feito por intermdio da cultura de urina. A presena de cilindros leucocitrios indica inflamao do parnquima renal. Se a bacteriria tambm estiver presente, muito provvel que os cilindros leucocitrios tenham se originado da pielonefrite. Os pacientes com pielonefrite devem ser cuidadosamente avaliados na busca de algum fator predisponente que possa ser remediado. O estudo ultra-sonogrfico (US) das vias urinrias e parnquima renal pode avaliar a presena de algum corpo estranho ou malformao urinria. A uretrocistografia (UCG) pode revelar o refluxo vesicoureteral. O estudo radioisotpico tambm poder fornecer informaes por meio do marcador glio 67 ou ndio 111. Prognstico A sintomatologia da ITU tende a desaparecer aps vrios dias, mesmo sem cura bacteriolgica. Na ausncia de alteraes funcionais ou mecnicas do trato urinrio, o tratamento com antimicrobianos cura a pielonefrite aguda. Pode, entretanto, haver recorrncia. A recorrncia precoce pode refletir emergncia de bactria a partir de um foco parcialmente suprimido. A persistncia de infeco pelo mesmo agente sugere a presena de obstruo, calculose ou leso neurolgica. A persistncia de febre e leucocitose sugere obstruo urinria ou abscesso renal ou perinefrtico. bom o prognstico para o restabelecimento de uma pielonefrite. Entretanto, ruim a perspectiva para pacientes com pielonefrite complicada por doena renal subjacente ou alteraes urolgicas. As bactrias implicadas so freqentemente resistentes aos antimicrobianos. A calculose renal impede a cura da infeco, a no ser que seja eliminada. A infeco associada com obstruo intra ou extra-renal freqentemente tornase crnica e provoca bacteremia, com curso fulminante, associando-se com choque, que pode ser o evento terminal de doena prolongada. A pielonefrite crnica ocorre em pacientes que tiveram episdios repetidos de ITU. As alteraes mais comumente observadas incluem apagamento das papilas renais, dilatao calicial e cicatriz parenquimatosa, que pode ser visualizada urografia excretora (URE). A pielonefrite pode contribuir para o desenvolvimento da insuficincia renal progressiva. A sbita reduo da funo renal durante a exacerbao aguda da pielonefrite crnica, mesmo que a infeco seja controlada, nem sempre revertida com o tratamento. Teraputica Os objetivos da teraputica so a erradicao da bactria do trato urinrio, o alvio da sintomatologia e a preveno das leses renais e da disseminao da infeco para outros locais. A antibioticoprofilaxia pode prevenir a sintomatologia de infeco recorrente. A teraputica prolongada deve ser instituda na pielonefrite e nas infeces no-responsivas a esquemas curtos de tratamento. As infeces complicadas em que uma obstruo ou corpo estranho no removido geralmente no respondem ao tratamento. Nenhum esquema de antimicrobianos assegura a cura de todos os pacientes com pielonefrite. A defervescncia e o desaparecimento da disria ou lombalgia nem sempre indicam sucesso teraputico. Muitos pacientes com pielonefrite no-complicada que recebem teraputica ineficaz melhoram

espontaneamente. A avaliao da ao bacteriolgica em resposta terapia to importante como a seleo do antimicrobiano. Os antimicrobianos so selecionados por espectro, efeitos colaterais, forma de administrao e custo. A seleo de antimicrobianos para a pielonefrite em geral emprica. A escolha da via de administrao depende da gravidade do acometimento e da habilidade do paciente em receber medicamentos pela via oral ou por sonda nasogstrica ou nasoentrica. As principais drogas de uso oral so as cefalosporinas, trimetoprim, sulfametoxazoltrimetoprim, amoxicilina-cido clavulnico, quinolonas (norfloxacina, ciprofloxacina, ofloxacina) ou a nitrofurantona. A nitrofurantona no deve ser usada para tratar infeces sistmicas, e, contra-indicada se h algum grau de uremia, pois no atinge concentraes adequadas na urina, e a freqncia de reaes adversas pode estar aumentada. O agente principal a E. coli, que susceptvel a muitos agentes e pode ser tratada com grande sucesso com alguns dos antimicrobianos j citados. As bactrias podem desaparecer em 24 horas, mesmo que a piria e a sintomatologia continuem. importante reconhecer precocemente a indequao teraputica e proceder mudana para uma droga mais eficiente. As drogas de uso parenteral, como ampicilina-sulbactam, trimetoprim-sulfametoxazol, cefalosporina e aminoglicosdeo (gentamicina, tobramicina, amicacina, netilmicina), podem ser necessrias, se o paciente no suportar a via oral. A ampicilina, a amoxicilina, a penicilina, a cefalexina ou a cefradina so, provavelmente, efetivas contra P. mirabilis. A Klebsiella spp geralmente resistente ampicilina, mas pode ser susceptvel s cefalosporinas. Nos casos de infeces por Klebsiella, Enterobacter, Serratia e Pseudomonas spp., geralmente necessrio o uso de gentamicina (tobramicina, amicacina ou netilmicina). Tanto a ticarcilina, como a mezlocilina, azlocilina ou piperacilina podem ser efetivas contra P. aeruginosa e algumas cepas de Enterobacter spp. A E. faecalis usualmente susceptvel ampicilina, amoxicilina e s acilureidopenicilinas. A avaliao da eficcia teraputica pode ser feita pelo estudo bacteriolgico da urina, com culturas a intervalos de 24 a 48 horas aps o incio do tratamento e 1 semana e 1 ms ou mais aps o tratamento ser suspenso. A persistncia bacteriana indicada pela manuteno das bactrias no transcorrer de 24 a 48 horas aps o incio da terapia. Cerca de um tero desses pacientes melhoram sintomaticamente. Eles apresentam falha teraputica porque as bactrias so resistentes s concentraes urinrias desses antimicrobianos. Outro esquema deve ser selecionado de acordo com os resultados do antibiograma. As recadas referem-se ao desaparecimento das bactrias durante o tratamento, mas seu reaparecimento aps a interrupo da teraputica. O significado deste padro depende da bactria que recuperada aps o tratamento e relaciona-se com a origem renal da bacteriria. Requer longo curso de terapia, cerca de 6 meses, e depende da presena de obstruo permanente ou outra leso orgnica que freqentemente torna a cura bacteriolgica impossvel. A terapia prolongada suprime a infeco, mas a bactria infectante original torna-se resistente ou a bactria originalmente resistente, presente em pequeno nmero, multiplica-se, tornando necessria a troca da terapia. A reinfeco refere-se ao reaparecimento da bacteriria 1 ms ou mais aps a interrupo do tratamento. O encontro do mesmo sorogrupo antes de iniciado o antibitico sugere que a reinfeco ocorreu de reservatrio gastrointestinal, retal ou vaginal. A reinfeco requer outro curso de antimicrobianos. Em pacientes com pielonefrite crnica, o tratamento continua por persistncia em cerca de 15%, recadas em 30%, reinfeco em 20% e cura por mais de 6 meses em cerca de 33% dos casos. Cursos sucessivos de terapia com antimicrobianos apropriados apresentam melhores resultados no que se relaciona cura. Os testes de susceptibilidade antimicrobiana devem orientar a terapia dos episdios recorrentes, seja de recadas, seja de reinfeces. A abordagem das infeces recorrentes requer seguimento e tratamento de cada episdio e profilaxia com nitrofurantona, trimetoprim ou cotrimoxazole, dados em dose nica diria. Os anti-spticos urinrios, como mandelato de metenamina ou hipurato, requerem urina cida, com pH ao redor de 5,5 e so de pequeno valor. A metenamina, entretanto, agente

supressivo efetivo e pode ser usada aps a erradicao da infeco. A profilaxia eficaz nas infeces recorrentes em mulheres, se dada por 3 a 6 meses aps o tratamento. A interrupo da profilaxia resulta em incidncia significativa de recorrncia. A profilaxia pode ser reinstituda nos pacientes que apresentam recorrncias freqentes. A persistncia ou recorrncia de bacteriria durante o tratamento requer mudana imediata do antimicrobiano. Isto usualmente significa que organismos resistentes quimioprofilaxia podem colonizar o trato urinrio. A anfotericina B, embora seja efetiva no tratamento da pielonefrite fngica, tem uso limitado devido sua pequena excreo urinria e nefrotoxicidade. A flucitosina excretada pelos rins em altas concentraes. A flucitosina ou o fluconazol podem ser eficientes no tratamento da pielonefrite causada por cepas susceptveis de Candida spp e Cryptococcus spp. A resistncia flucitosina pode ocorrer durante a teraputica. A reduo da osmolaridade intramedular promove diurese, favorece a fagocitose e impede a formao de formas L de bactrias. A ingesto de gua recomendao usual no tratamento da pielonefrite. O seguimento para detectar recorrncias silenciosas fundamental nesses pacientes. A urina deve ser cultivada uma vez por ms por 3 meses aps cada infeco. No rara a recorrncia da infeco em mulheres, mesmo aps vrios anos de ausncia de infeco. Tratamento da ITU Alta No-complicada A internao hospitalar deve ser Providenciada para pacientes que apresentam febre alta, dor e leucocitose intensas, desidratao, debilidade acentuada, evidncias de septicemia, doena grave concomitante, impossibilidade de manter a hidratao oral ou de administrao oral de medicamentos devido a nuseas, vmitos, diarria, torpor, desnutrio protica, jejum prolongado, doena que cause m-absoro intestinal, ou em pacientes com situao econmica incerta ou que no obedeam ao tratamento, e na incerteza diagnstica. A via endovenosa escolhida nos casos graves e na incapacidade de administrao oral, devendo ser substituda pela via oral logo que o paciente se estabilize, o que, em geral, ocorre 24 horas aps ele se tornar afebril. O tratamento antibacteriano feito por 14 dias, nos casos graves. Nos casos leves ou moderados, varia entre 7 a 14 dias. Os casos leves podem ser tratados com medicao oral (fluorquinolonas) ou intramuscular (gentamicina). Nos casos graves, o tratamento iniciado pela via parenteral. As drogas de escolha so: fluorquinolonas, aminoglicosdeos e as cefalosporinas de terceira gerao. O tratamento da ITU em imunodeprimidos deve ser feito com drogas anti-Pseudomonas e, devendo ser considerada a presena de ITU por fungos (Quadro 1).

Preveno A dilatao do sistema coletor, o que normalmente ocorre na gravidez, est associada com susceptibilidade aumentada pielonefrite em grvidas com cistite. A eliminao de bacteriria aps 8 dias de tratamento com sulfisoxazole (1g., VO, 8/8h) ou amoxicilina (250mg, VO, 6/6h) previne o desenvolvimento da pielonefrite assim associada. A falha teraputica resulta de resistncia do microrganismo infectante, no-adeso do paciente ao tratamento, ou da presena de infeco parenquimatosa renal. O pequeno grupo de mulheres grvidas que no respondem terapia pode necessitar de antibioticoprofilaxia contnua, at que no haja mais infeco. A antibioticoprofilaxia benfica nas mulheres com mais de trs infeces urinrias por ano. Devem ser usados antimicrobianos que tenham boa excreo urinria, em baixas doses, administrados aps cada relao sexual ou trs vezes por semana.

A hiperplasia prosttica induz duas situaes que merecem antibioticoterapia: a prostatite bacteriana crnica e a prostatectomia. Muitos antimicrobianos penetram pouco na prstata e em suas secrees. Isto explica a usual falha da antibioticoterapia na prostatite crnica. O trimetoprim uma exceo, pois entra livremente na prstata. A prostatite no curada pode levar a recorrncias de cistite e, possivelmente, de pielonefrite. Nesses pacientes, a administrao contnua de ampicilina ou tetraciclina (250mg, VO, 12/12h) previne recorrncias agudas de infeco do trato urinrio, mas no afeta o reservatrio prosttico da infeco. A doxiciclina ou a eritromcina podem suprimir ou ocasionalmente curar a prostatite crnica. Aps a prostatectomia, o risco de ITU inferior e a possibilidade de pielonefrite diminuem pela administrao de antimicrobianos profilticos por 2 dias. O risco, a morbidade e a mortalidade de pacientes com cateter urinrio diminuem com o uso de sistemas de drenagem fechados ou de lavagem contnua da bexiga com antibacterianos. Essa irrigao contnua realizada com soluo tamponada de cido actico ou com NaCl a 0,9% contendo 20mg de polimixina B e 40mg de neomicina/L. Esta soluo deve ser continuamente gotejada na bexiga por intermdio 6,7 de sonda de tripla luz velocidade de1 L/dia .

Abscessos Intra-Renais e Perinefrticos

Estas so infeces supurativas localizadas no parnquima renal (abscesso intra-renal) ou na fscia perirrenal (abscesso perinefrtico). A incidncia dessas entidades situa-se entre 1 e 10 casos por 10.000 admisses hospitalares. Muitos casos representam complicaes de ITU, afetando homens e mulheres com igual freqncia. A incidncia aumenta com o envelhecimento e caso existam anormalidades do trato genitourinrio. Abscesso Intra-renal (Abscesso Cortical Renal, Carbnculo Renal) observado na ITU quando h obstruo total ou quase total das vias urinrias. O exsudato supurativo no consegue drenar e se acumula, enchendo a pelve renal, clices e ureter. A obstruo geralmente ocorre por clculo, estenoses, incluindo as da tuberculose, ou devido a neoplasias malignas. Etiologia So abscessos circunscritos do parnquima renal que coalescem em mltiplos microabscessos corticais. O Staphylococcus aureus representa a principal causa, cerca de 80%, mas os gramnegativos so freqentemente isolados. A maioria dos abscessos corticais origina-se de disseminao hematognica para os rins. Raramente, a infeco ascendente causa carbnculo renal. Os abscessos corticomedulares so principalmente causados por bacilos gram-negativos entricos, com maior freqncia por E. coli, Klebsiella e Proteus. Em geral, aparecem como complicao associada com alteraes anatomofuncionais do aparelho urinrio, como refluxo ou obstruo. Epidemiologia Trs vezes mais comuns em homens do que em mulheres, ocorrem em todas as idades, com mais freqncia entre a segunda e quarta dcadas de vida. Patognese e Patologia O abscesso intra-renal resulta de um foco primrio de infeco, como abscesso cutneo, furunculose, celulite, paronquia, osteomielite, pneumonia ou septicemia. Algumas condies predisponentes so caracterizadas por uso de drogas ilcitas venosas ou de hemodilise, ou em pacientes com diabetes mellitus. O crtex renal infectado por disseminao hematognica a partir de algum foco primrio. A maioria dos abscessos intra-renais unilateral (97%), como nica leso (77%), localizando-se em 63% das vezes no lado direito; em 90% dos casos, no se associam com abscesso perinefrtico. O abscesso renal pode ocorrer, menos freqentemente, em decorrncia de infeco ascendente. O intervalo entre a infeco estafiloccica e o incio da sintomatologia varia de poucos dias a muitos meses, em mdia 7

semanas. O foco primrio da infeco, em cerca de um tero dos casos, no aparente. O abscesso renal pode drenar espontaneamente para o sistema pielocalicial, para o espao perirrenal ou ter evoluo crnica, formando uma pseudocpsula espessa. O diagnstico freqentemente surge em pacientes com pielonefrite em tratamento nos quais a resposta medicamentosa precria. O abscesso perinefrtico geralmente uma complicao do abscesso intra-renal, resultando de sua ruptura para o espao perinefrtico. Os microrganismos que causam abscessos perinefrticos so os mesmos que causam os abscessos intra-renais. Em 25% dos casos, a cultura do abscesso revela flora polimicrobiana. O abscesso perinefrtico pode expandir-se em vrias direes, em geral caudalmente para o retroperitnio, em direo fossa ilaca. Pode causar empiema pleural, abscesso pulmonar, infiltrado e atelectasia no lobo pulmonar inferior. Raramente, h perfurao do peritnio ou drenagem espontnea para o clon. O espao perinefrtico ocasionalmente infectado pela via hematognica ou por extenso direta de estruturas adjacentes infectadas, como osteomielite vertebral, apendicite ou diverticulite. Manifestaes Clnicas Caracterizam-se por calafrios, febre e dor abdominal ou lombar. Alguns pacientes podem ter massa palpvel no flanco. Podem evoluir com febre de origem indeterminada, com pouca ou nenhuma sintomatologia localizada. Muitos pacientes no desenvolvem sintomatologia referida ao trato urinrio. H dolorimento prximo regio renal. A percusso lombar tambm dolorosa. H moderada rigidez da musculatura do abdome superior e da regio lombar. Surge leucocitose com neutrofilia, podendo haver desvio para a esquerda ou reao leucemide. O exame de urina habitualmente normal, a no ser que haja alguma comunicao do abscesso com o sistema coletor renal. Pode provocar o aparecimento de proteinria, piria, hematria microscpica, e o Gram revela o patgeno. As hemoculturas so usualmente negativas. Diagnstico O diagnstico diferencial feito com tumor renal, cisto intra-renal e abscesso perinefrtico. A clnica no capaz de diferenciar as vrias causas. As tcnicas radiolgicas definem a leso. A UGE revela a presena de uma massa de densidade diminuda, com distoro dos clices, infundbulo e cpsula renal. A US mostra a leso, no incio, com aparncia de massa slida. A angiografia renal, se necessria, diferencia abscesso de tumor. Aps a coalescncia, os abscessos podem ser identificados pela US como massa repleta de lquido com parede relativamente espessa. A US pode ser usada para guiar a aspirao e drenagem da leso. A arteriografia definir o abscesso como massa que produz abaulamento, estiramento e atenuao das artrias adjacentes, com os vasos localizados predominantemente ao redor da circunferncia, em vez de dentro da massa. Os abscessos renal e perirrenal so arteriograficamente distinguidos de tumores pela vascularidade. O carcinoma renal pode ser hiper ou hipovascular, mas raramente apresenta essas duas caractersticas. Nos abscessos, as artrias detm sua organizao normal e padro de ramificao. A neovascularizao dos 67 tumores consiste em vasos anormais. A cintilografia com Ga -citrato til na localizao do 67 99 abscesso renal. A tcnica de subtrao usando Ga -citrato e Tc -glicoeptona pode definir a extenso do envolvimento perinefrtico e eliminar alguma imagem falso-positiva vista s com o glio. Os leuccitos marcados com ndio-111 podem localizar-se no abscesso renal, mas no no carcinoma renal. A TC o mtodo no-invasivo mais adequado, permitindo a deteco de abscessos inferiores a 2cm. til quando a US no estabelece o diagnstico e para promover a aspirao percutnea de um abscesso e o acompanhamento de uma lesao bemestabelecida. Prognstico A resposta medicao antimicrobiana boa. A evoluo natural dos casos tratados de forma adequada de resoluo completa, sem deixar leso renal.

Tratamento Devido maior freqncia da etiologia estafiloccica, usa-se oxacilina ou nafcilina (100200mg/kg/dia, via venosa, em doses iguais de 4-4h). Nos alrgicos penicilina, a alternativa a cefalotina ou a cefapirina (150-200mg/kg/dia, via venosa de 4-4h), cefazolina (100mg/kg/dia, via venosa, em trs doses iguais de 8-8h), ou vancomicina (30mg/kg/dia, via venosa, em duas doses iguais de 12-12h). A cura pode ocorrer entre 10 e 14 dias de medicao venosa, seguida por via oral por mais 2 a 4 semanas. A melhora clnica nos casos em que as medidas teraputicas so adequadas ocorre em 24 horas. A dor lombar reduz-se rapidamente e a febre desaparece entre 5 a 6 dias. A reduo progressiva, e h desaparecimento da massa renal, o que pode ser demonstrado pela US ou TC. Nos casos em que a evoluo no adequada, as possibilidades so de erro diagnstico, infeco incontrolada, abscesso perinefrtico ou infeco com organismo resistente ao(s) antimicrobiano(s) utilizados. A terapia deve ser modificada de acordo com os resultados das culturas de sangue, urina ou de pus aspirado percutaneamente do abscesso. Deve ser realizada a aspirao do abscesso, guiada pela US ou TC, via percutnea, se no houver melhora aps 48 horas de tratamento. A drenagem cirurgica deve ser efetuada, se a aspirao por agulha no obtiver sucesso. Preveno O reconhecimento precoce e o pronto tratamento da infeco de tecidos moles, particularmente aquele causada por S. aureus e as bacteremias de outras origens, podem ajudar a prevenir o abscesso renal. Abscesso Corticomedular Renal Etiologia Os agentes responsveis pelo abscesso corticomedular renal so os microrganimos entricos, gram-negativos, predominantemente E. coli, Proteus spp, e, menos comumente, Klebsiella spp, Enterobacter spp e Pseudomonas spp. So responsabilizadas pelos abscessos corticomedulares renais as infeces intra-renais, do refluxo vesicoureteral ou outras alteraes do trato urinrio. Epidemiologia Afeta homens e mulheres com igual preferncia. A incidncia aumenta com o envelhecimento. Patognese e Patologia A infeco bacteriana corticomedular renal inclui nefrite bacteriana focal aguda, nefrite bacteriana multifocal aguda e pielonefrite xantogranulomatosa. A nefrite bacteriana focal aguda rara. H intensa infiltrao leucocitria confinada no lobo renal com reas focais de necrosse tecidual. A nefrite bacteriana multifocal aguda tambm forma grave de infeco renal aguda. H infiltrado leucocitrio renal intenso com formao de abscesso intra-renal. A pielonefrite xantogranulomatosa muito rara. Representa forma tpica de infeco renal crnica grave. O rim ou um segmento renal torna-se aumentado e pode tornar-se fixo pela fibrose perirrenal ou pela extenso retroperitoneal do processo granulomatoso, tornando a aparncia de tumor inopervel. classificado em trs estgios, com base na extenso do envolvimento do rim e tecidos adjacentes pelo processo xantogranulomatoso. No estgio I (nfrico), o processo inflamatrio confinado ao rim. O estgio II (perinfrico) envolve o parnquima renal e a cpsula gordurosa de Gerota. O estgio III (paranfrico) envolve o parnquima renal e a gordura que se localiza ao seu redor, com disseminao para a regio retroperitoneal. H intensa necrose, fagocitose de colesterol e outros lpides liberados pelas clulas xantomatosas (macrfagos). Todas essas formas de ITU ocorrem como complicao de bacteriria e infeco ascendente, em associao com a obstruo tubular ou cicatrizes de infeces prvias, outras

anormalidades do sistema geniturinrio ou com endocrinopatias, como diabetes mellitus ou hiperparatireoidismo primrio. Esses fatores predisponentes provocam refluxo intra-renal e facilitam a inoculao de bactrias no parnquima renal. A infeco parenquimatosa se desenvolve com a formao de abscesso, porque o rim no pode depurar a infeco na presena de obstruo tubular. Nos adultos, dois teros dos abscessos intra-renais causados pelos bacilos gram-negativos so associados com litase ou leso renal. Em crianas, esse processo freqentemente associa-se com o refluxo vesicoureteral. A incidncia de abscesso renal em pacientes com diabetes mellitus duas vezes maior do que em pessoas nodiabticas. A leso poder perfurar a cpsula renal e formar abscesso perinefrtico, estendendo-se pela pelve renal e drenando para o sistema coletor, ou desenvolver abscesso crnico. A etiologia da pielonefrite xantogranulomatosa desconhecida, mas relaciona-se com obstruo e infeco urinria. Manifestaes Clnicas Muitos pacientes com nefrite bacteriana focal, multifocal ou xantogranulomatosa desenvolvem febre, calafrio e dores abdominal ou no flanco.Alguns podem desenvolver uma massa palpvel no flanco. Muitos desses pacientes tm diabetes mellitus. A hemocultura freqentemente positiva nos pacientes com nefrite bacteriana focal ou multifocal. Na forma xantogranulomatosa, as queixas so inespecficas, com mal-estar, fadiga e letargia (74%). Em 60% dos pacientes h massa renal palpvel e, em 30%, observa-se hepatomegalia. Esses pacientes tm histria de infeces urinrias de repetio (65%), litase urinria (93%) ou, ainda, manipulao do trato urinrio (26%). O exame de urina freqentemente alterado com piria, proteinria, bacteriria e, ocasionalmente, hematria. Os microrganismos mais comumente encontrados na urina so E. coli, Proteus mirabilis e Klebsiella spp. A anemia est presente em 75% dos casos; as alteraes da funo heptica, em 38% a 63%; hipoalbuminemia, em 60%; hipergamaglobulinemia (1 e 2), em 79%, e hiperuricemia, em 50%. Diagnstico A diferenciao inclui abscesso corticomedular, tumor renal, cisto intra-renal, abscesso renal e abscesso perinefrtico. Os sinais clnicos mais proeminentes esto associados com septicemia renal, presente nos pacientes com abscesso corticomedular renal e perinefrtico. O exame de urina no paciente com abscesso corticomedular renal freqentemente (70%) alterado com piria, proteinria e bacteriria. A hemocultura geralmente positiva. Os estudos de imagem so fundamentais para o estabelecimento do diagnstico. Na nefrite bacteriana focal, a US revela uma massa ovide pouco definida em suas margens e relativamente luminosa, que destri a definio corticomedular. URE, TC ou angiografia, revela-se uma massa de aparncia slida. cintilografia, h absoro alterada de glio na localizao da massa. US, a nefrite bacteriana aguda focal no toma a forma de massa repleta de lquido ou de restos de lquido tpico de abscesso renal. TC, a leso da nefrite bacteriana focal aguda usualmente imperceptvel; com o contraste, a imagem destacada semelhana de uma moeda sem liquefao. O abscesso renal usualmente arredondado, com lquido central visvel, utilizando-se ou no o contraste. As alteraes focais renais observadas cintilografia com glio podem ser observadas em algumas neoplasias, no abscesso renal e na nefrite bacteriana aguda focal. Em muitos pacientes, a combinao de tcnicas de imagem suficiente para estabelecer o diagnsstico da nefrite bacteriana focal aguda e permite administrao teraputica conservadora, sem necessidade de confirmao por bipsia por agulha ou cirurgia. Na nefrite bacteriana multifocal aguda h insuficincia de eliminao de contraste no lado afetado, aumento renal, nefrograma apagado e retardo na excreo do contraste. A US e a TC com contraste revelam reas de diminuio da ecogenicidade no rim afetado. Na nefrite xantogranulomatosa, as alteraes radiogrficas so variadas porque o processo pode ser localizado (unifocal) ou difuso (multifocal) em um rim previamente normal ou obstrudo. O rim podem ter aumentos localizados ou difusos, com sua cpsula indistinguvel. A alterao radiogrfica mais comum a presena de clculo (70%). angiografia, observam-se

reas avasculares. Muitas vezes, no podem ser distintas do carcinoma das clulas renais. US, observa-se aumento renal difuso com mltiplas reas anecicas e foco central ecognico com sombra acstica. TC, h baixa densidade de leses na massa com parede abaulada ao redor dos clices dilatados, que podem conter clculos. Na forma difusa, a TC demonstra aumento renal, com freqente calcificao central em sua pelve sem dilatao e com mltiplas cavidades arredondadas com reas de baixa densidade, representando clices dilatados e cavidades abscedadas. A TC detecta a extenso do processo xantogranulomatoso atravs da cpsula renal, com envolvimento dos espaos peri e pararrenais e do psoas. Prognstico Na nefrite bacteriana focal, a resposta antibitica adequada e raramente requer interveno cirrgica. Na nefrite bacteriana multifocal pode ser necessria a interveno cirrgica, especialmente nos grandes abscessos, em que h extenso envolvimento do parnquima, obstruo urinria ou refluxo intenso. Todos os pacientes com pielonefrite xantogranulomatosa requerem remoo cirrgica do processo xantogranulomatoso. A recuperao excelente nos pacientes que apresentam funo renal normal. Teraputica Na nefrite focal ou multifocal bacteriana, a terapia inicial, antes dos resultados das culturas de urina e da susceptibilidade aos antimicrobianos estarem disponveis, deve ser dirigida para os patgenos mais comuns do trato urinrio, como E. coli, Klebsiella spp e Proteus spp. Deve ser administrado aminoglicosdeo (gentamicina, tobramicina ou netilmicina 5 a 6mg/kg/dia, via venosa, divididos em 8-8h) aos pacientes com funo renal normal, associado com ampicilina (100mg/kg/dia, via venosa, divididos em 6-6h) ou cefalosporina, como cefalotina ou cefapirina (mesma dose da ampicilina), ou cefazolina (50mg/kg/dia, via venosa, divididos em 8-8h). Pode ser usada monoterapia com cefotaxima ou ceftazidima, mezlocilina ou piperacilina ou sulfametoxazol-trimetoprim venosos. A terapia poder ser modificada para uma droga nica e mais efetiva, com base nos resultados bacteriolgicos. O tratamento deve ser venoso at 24 a 48 aps a normalizao da curva trmica. A terapia oral deve ser mantida por 2 ou mais semanas. Os pacientes com a forma multifocal podero necessitar conduta cirrgica complementar. A inadequabilidade da teraputica antibacteriana sozinha ocorre em pacientes com abscessos intra-renais imensos, com significativa uropatia obstrutiva ou intenso refluxo vesicoureteral com extenso envolvimento do parnquima renal, ou ainda em idosos ou pacientes spticos. A interveno cirrgica ou aspirao percutnea do abscesso est indicada nesses pacientes. Os pacientes com pielonefrite xantogranulomatosa no so curados pela terapia antimicrobiana apenas, necessitando de cirurgia para remoo do processo xantogranulomatoso. O processo xantogranulomatoso cessa e no parece recidivar, desde que o tecido envolvido seja ressecado. A bacteriria pode continuar em alguns pacientes, e sua resoluo requer teraputica antibacteriana adicional. Preveno Consite na teraputica imediata da infeco urinria, especialmente em pacientes com calculose renal. Cistos Renais Infectados Pode ocorrer infeco espontnea em cistos renais solitrios e em cistos da doena renal policstica. Os agentes mais comuns so os gram-negativos que infectam os cistos, como conseqncia de bacteriria ascendente ou pela instrumentao das vias urinrias. As manifestaes clnicas so semelhantes s observadas no abscesso renal agudo. O diagnstico realizado pela US ou TC. A cintilografia pelo glio pode ajudar a identificar o(s) cisto(s) infectado(s) em pacientes com rins policsticos. O diagnstico definitivo pode necessitar puno aspirativa percutnea do cisto guiada pelo US ou TC e seu estudo bacteriolgico.

O tratamento efetivo inclui a drenagem percutnea e antibioticoterapia adequada por 2 semanas. A drenagem cirrgica raramente necessria. A terapia dos cistos renais infectados em pacientes com doena renal policstica no est bem definida. Pode ser necessria a teraputica oral antibacteriana por at 8 semanas. A drenagem renal deve ser evitada devido dificuldade de identificao dos cistos infectados. Os piocistos refratrios so adequadamente tratados com sulfametoxazol-trimetoprim, cloranfenicol ou fluorquinolonas. Abscesso Perinefrtico Etiologia Os agentes mais comuns so S. aureus, E. coli e Proteus spp, e os menos comuns so Klebsiella spp,Enterobacter spp, Pseudomonas spp, Serratia spp e Citrobacter spp. Os estreptococos so agentes ocasionais. Pode tambm ser causado por anaerbios, incluindo bacilos gram-negativos e cocos anaerbios, Clostridium spp e Actinomyces spp. O M. tuberculosis pode ser outra causa importante, assim como certos fungos, como Candida spp. Em 25% dos pacientes, mais de um organismo responsvel pelo abscesso perinefrtico. A bactria isolada da urina freqentemente relacionada com a do abscesso. A hemocultura poder ser tambm positiva em alguns pacientes. Epidemiologia O abscesso perinefrtico mais comum em idosos, especialmente naqueles com diabetes mellitus ou uropatia obstrutiva ou que fazem uso de corticosterides. Patognese e Patologia O abscesso perinefrtico consiste em uma coleo de pus localizada entre o rim e sua fscia. Pode estender-se por meio da fscia para o espao pararrenal ou para os msculos do flanco ou o psoas. A drenagem de pus pelo tringulo de Petit pode anunciar a presena do abscesso, ou este pode tornar-se aparente na virilha ou rea paravesical pela extenso caudal entre as membranas divergentes da fscia renal. Raramente ocorre a sua perfurao para a cavidade peritoneal ou a sua ruptura para o clon. A sua extenso em direo craniana leva a abscesso subfrnico, penetrao diafragmtica e formao de empiema, abscesso pulmonar ou de fstula nefrobronquial. O primeiro passo desse evento a extenso direta ou ruptura do abscesso no espao perinefrtico. Muitos pacientes com abscesso perinefrtico tm alguma forma de obstruo ao fluxo urinrio, apresentam tuberculose geniturinria ou foram submetidos a transplante renal, a trauma por instrumentao urinria, bipsia ou aspirao renal, e contam com condies associadas, como diabetes mellitus, teraputica glicocorticosteride ou uso de drogas ilcitas venosas. Manifestaes Clnicas O incio do abscesso perinefrtico insidioso. Os pacientes tornam-se freqentemente enfermos 1 a 3 semanas antes de procurarem atendimento mdico. A sintomatologia principal caracterizada por febre, dor no flanco, calafrio e disria. A perda de peso, nusea e vmitos constituem queixas menos comuns. H dolorimento no flanco e nas regies costovertebral, coxa, joelho e quadril. Pode tambm ser detectvel, em cerca de 50% dos casos, uma massa no flanco. O leucograma revela leve leucocitose com neutrofilia. Podem estar presentes anemia e uremia. Piria e proteinria so comuns. A hematria est presente em 10% dos casos. Cerca de dois teros dos pacientes possuem mais de 100.000 bactrias/ml de urina. Cerca de 40% dos pacientes apresentam hemoculturas positivas. Diagnstico O abscesso perinefrtico deve ser diferenciado de outras infeces urinrias e de outros abscessos ocultos. Os pacientes podem evoluir com febre de origem indeterminada ou peritonite inexplicvel, empiema ou abscesso plvico. O diagnstico feito, em menos de um

tero dos pacientes, no momento em que so admitidos no hospital. Em 25% a 30% dos pacientes, o diagnstico s realizado necropsia. O diagnstico realizado por intermdio de US, TC e arteriografia. A presena extraluminal e retroperitoneal de bolhas de gs na rea dos rins sugere a existncia de abscesso perinefrtico, produzido por microrganismos produtores de gs. A pielonefrite enfisematosa ocorre primariamente em pacientes com diabetes mellitus, com ou sem obstruo urinria. A UGE revela diminuio da mobilidade renal com a respirao ou posio, ausncia ou diminuio da funo renal, hidronefrose e deslocamento para a regio medial e para cima dos rins e ureteres. O extravasamento extrarenal de material de contraste, embora raro, virtualmente diagnstico de abscesso perirrenal. A US pode revelar massa perinefrtica com coleo de lquido, com deslocamento e perda dos limites e fixao renais. A US pode determinar a extenso do processo e a presena de obstruo do sistema coletor. A TC tambm pode determinar a extenso e a rota da disseminao do abscesso alm de sua cpsula renal, para o flanco e msculo psoas. A cintilografia pode ocasionalmente confirmar se a inflamao renal ou perirrenal e, simultaneamente, avaliar a funo renal. A angiografia revela achados caractersticos de abscesso perinefrtico com aumento do nmero e do tamanho das artrias perfurantes esticadas, dentro do abscesso, e artrias capsulares tortuosas e proeminentes, ao redor do abscesso. Prognstico Abordagem cirrgica imediata necessria. Mesmo com a drenagem, a mortalidade de 20% a 50%, resultando de septicemia. O risco aumentado pelo retardo no diagnstico, presena de bacteremia ou doena subjacente, como diabetes mellitus ou uropatia obstrutiva, ou pela ruptura de um abscesso nas cavidades adjacentes peritoneais ou pleural. Terapia A drenagem cirrgica imediata fundamental. O uso de antimicrobianos isolados inadequado. A drenagem pode ser realizada por aspirao percutnea antes da cirurgia definitiva (nefrectomia). Em outros pacientes, a nefrectomia realizada no momento da drenagem cirrgica inicial. A terapia antimicrobiana deve ser dirigida aos agentes mais comuns, os bacilos gram-negativos e estafilococos, porque alguns abscessos perinefrticos so conseqncia de abscesso renal estafiloccico. Deve-se administrar gentamicina, tobramicina, netilmicina ou amicacina, associadas com oxacilina, nafcilina, cefalotina ou cefapirina ou cefazolina. A antibioticoterapia deve ser modificada com base nos resultados de exames de susceptibilidade das bactrias obtidas a partir de culturas de pus. Aos antimicrobianos assinalados, deve ser adicionada uma droga betalactmica antipseudomonas (ticarcilina, mezlocilina, azlocilina, piperacilina, cefoperazona ou ceftazidima), se a causa da infeco for uma Pseudomonas aeruginosa. Deve ser adicionada clindamicina ou metronidazol, quando estiver presente uma bactria anaerbica. A combinao de penicilina ou ampicilina mais gentamicina o tratamento de escolha na infeco enteroccica. O abscesso provocado por M. tuberculosis tratado com isoniazida, rifampicina e etambutol. A anfotericina B deve ser usada para os abscessos provocados por fungos. Preveno O tratamento precoce e efetivo da ITU o fator mais importante na preveno do abscesso perinefrtico.

CAPTULO 13 INFECO DO SNC

Introduo
O sistema nervoso central (SNC) pode ser invadido por todos os agentes vivos, tendo como conseqncia o desenvolvimento de infeco, desde assintomtica at intensa e grave, aguda ou crnica, febril, com potencial evoluo para distrbios neurodegenerativos crnicos, progressivos, irreversveis, com seqelas significativas. Essa variabilidade associa-se ao poder invasivo, carga infectiva, porta de entrada, ao tropismo dos agentes etiopatogenticos e s defesas orgnicas humanas. Pode relacionar-se com uma afeco sistmica que conduza o agente infectivo pela via hematognica livre (enterovrus) ou no interior de clulas do hospedeiro (vrus da imunodeficincia humana/HIV em linfcitos CD4 e macrfagos). A sintomatologia inicial pode ser focal e propagar-se a partir dos neurnios para todo o SNC, produzindo alteraes difusas. Os vrus podem discriminar neurnios (seletividade) e outras clulas (vrus JC e oligodendrcitos e astrcitos; herpes tipo 1 e neurnios). A infeco pode ser abortada com pequena ou nenhuma repercusso sobre a clula, tornar-se produtiva com plena produo dos agentes etiopatognicos, propiciar a morte da clula (infeco citoptica), proporcionar contnua e prolongada liberao dos agentes infecciosos (poucos vrions) sem a morte celular (infeco persistente), incorporar o genoma viral ao cido nuclico da clula parasitada com reteno de sua capacidade de reativao subseqente (infeco latente), aumentar a proliferao de clulas alteradas, em geral sem a replicao concomitante do vrus com sua transformao oncognica (infeco transformadora), determinar infeco noprodutiva ou produo de partculas incompletas e induzir graus variveis de alterao celular e 2 expresso antignica viral (infeco restrita) .

Infeces Paramenngeas
Esto relacionadas diretamente com: (1) o parnquima cerebral (abscesso cerebral); (2) os espaos potenciais que recobrem o crebro e a medula espinhal (abscesso epidural e empiema subdural); (3) a ocluso dos seios venosos contguos e veias cerebrais (trombose do seio venoso cerebral); (4) processos infecciosos distantes (endocardite bacteriana, septicemia) 18 que resultam em acometimento difuso do SNC . Abscesso Cerebral Constitui 2% das leses expansivas intracranianas. As suas causas mais comuns so: (1) metstases hematognicas (especialmente em lobos parietais que apresentam maior fluxo sangneo) de focos desconhecidos, do pulmo ou corao (especialmente associadas a cardiopatia congnita ciantica); (2) propagao direta de locais paramenngeos, como otite, mastoidite, osteomielite craniana (dos lobos temporais e cerebelo) e sinusite (lobos frontais e temporais); (3) traumatismo cranioenceflico; (4) procedimentos neurocirrgicos. O agente etiolgico atinge o crebro e, por intermdio de seu parnquima, dissemina-se por todo o rgo. Em 24 horas h infiltrao neutroflica, linfoctica e plasmoctica. Observa-se, 48 horas aps, uma inflamao perivascular rea de invaso do agente. O centro da leso, 1 semana aps, torna-se necrtico. Os astrcitos at o final da segunda semana da infeco inicial formam uma cpsula. Da segunda at a quinta semana, h contnua contrao do centro necrosado e espessamento da cpsula. Os microrganismos habitualmente isolados so: estreptococos aerbios e microaerfilos, gramnegativos aerbios (Bacteroides e Prevotella spp.), gram-negativos aerbios e Staphylococcus spp. e, menos comumente, Actinomyces, Nocardia e Candida spp. Aps o advento da

sndrome de imunodeficincia adquirida (AIDS), a infeco toxoplsmica tornou-se muito freqente, s tendo sua importncia reduzida nos ltimos 5 anos, em decorrncia da 2,5,18 teraputica de profilaxia da pneumocistose e toxoplasmose instituda nesses pacientes . A sintomatologia do abscesso cerebral inicial assemelha-se de qualquer massa intracraniana em expanso, apresentando, em dois teros dos pacientes, cefalia de incio recente e letargia. Em cerca de metade dos casos h febre e rigidez de nuca. Em um tero dos casos surgem convulses. A cefalia aumenta progressivamente de intensidade e surgem hemiparesia, afasia, obnubilao e coma. A evoluo pode ser rpida ou insidiosa (dias a semanas). O leucograma revela leucocitose. O liquor no til para o diagnstico. A puno lombar pode provocar uma herniao transtentorial. A tomografia computadorizada contrastada (TC) e a ressonncia nuclear magntica (RMN), especialmente nos abscessos da fossa posterior, so fundamentais para diagnstico e monitorizao da evoluo da resposta teraputica. No incio da cerebrite, a leso hipodensa com realce anelar parcial e uniforme, de paredes finas com adelgaamento medial adjacente ao sistema ventricular, com (estgio inicial) ou sem difuso (estgio tardio) do contraste para o centro radiotransparente. O diagnstico diferencial constitudo por tumor primrio ou metasttico, infarto, hematoma em evoluo e, raramente, 3,11 por doena desmielinizante . Os abscessos cerebrais piognicos so tratados com antibiticos e aspirao (estereotxica, orientada pela TC) ou exciso (craniotomia) cirrgica. O tratamento cirrgico necessrio quando: (1) o efeito expansivo significativo; (2) a leso se encontra prximo da superfcie ventricular (risco de ruptura ventricular) ou na fossa posterior (risco de compresso do tronco cerebral); (3) a leso tem pelo menos 3cm de dimetro ou refratria ao tratamento clnico. A antibioticoterapia deve abranger os estreptococos anaerbios, quando o agente no for identificado. O esquema teraputico deve ser composto por penicilina G cristalina, 3.000.000 a 4.000.000 de unidades, venosa, de 4/4 horas, e metronidazol, 7,5mg/kg, venoso ou oral, de 6/6 horas. A suspeio da presena de gram-negativos aerbios (traumatismo, usurios de drogas venosas) requer o uso da associao de oxacilina e cefotaxima ou ceftriaxona. Os corticosterides podem ser utilizados para diminuir o edema inflamatrio, quando o abscesso produz efeito expansivo com risco potencial de morte. A antibioticoterapia deve permanecer at a cavidade do abscesso desaparecer completamente, o que em geral ocorre dentro de 4 a 8 semanas. A ausncia de reduo do abscesso em 2 semanas constitui fracasso teraputico. A cirurgia se impe, nesse caso, inclusive para esclarecer o diagnstico etiolgico, caso ainda 2,18 no tenha sido determinado . A mortalidade varia de 5% a 15%, sendo a gravidade da evoluo inversa ao tamanho do abscesso e ao grau inicial da disfuno neurolgica. Abscesso Epidural Espinhal Raro, observado especialmente nos usurios de drogas venosas ilcitas. A sua principal localizao toracolombar, posterior, atingindo cinco ou mais segmentos vertebrais. A disfuno que determina relaciona-se com: (1) processos txicos secundrios inflamao; (2) trombose venosa, tromboflebite, isquemia e edema. Representa propagao do agente etiolgico de estruturas contguas ou por via hematognica, a partir de foco a distncia, em: (1) usurios de drogas ilcitas por via venosa, (2) infeces da pele, abdominais (perinefrtico, psoas), respiratrias, urinrias, sseas; (3) septicemia; (4) lceras de decbito; (5) abscessos retrofarngeos, (6) incises cirrgicas; (7) cateteres epidurais. Os microrganismos podem ser identificados na cultura ou no esfregao pelo Gram do pus obtido na explorao espinhal (90%), hemocultura (80%) ou cultura do liquor (20%). A maioria das infeces causada por Staphylococcus aureus, seguido pelos estreptococos e gram-negativos anaerbios, e peloMycobacterium tuberculosis (25% dos casos). Caracteriza-se por sndrome febril (39 C), com crvico ou lombalgia de incio agudo ou subagudo. As vrtebras so sensveis percusso, e ocorrem rigidez de nuca e cefalia. Pode evoluir para paresia e plegia se no for diagnosticado e tratado. O diagnstico diferencial inclui mielite transversa, hrnia discal, hemorragia epidural, tumor metasttico, meningite bacteriana, abscesso perinefrtico, infeco do espao discal e endocardite bacteriana. O liquor apresenta
o

glicose normal ou reduzida, protenas aumentadas e pleocitose linfoctica. A cultura revela o agente em um quarto das vezes. O Gram raramente revela o microrganismo envolvido. O leucograma revela leucocitose. O estudo radiolgico pode evidenciar a presena de osteomielite, discite, fratura por compresso ou tumor paravertebral. A RNM com gadolneo o exame preferido para a investigao de um abscesso epidural suspeito. A TC com mielografia tambm til para estabelecer o diagnstico. Pode ser necessria a aspirao com agulha ou laminectomia, para identificar o microrganismo causal, quando as hemoculturas so 18 negativas . O abscesso epidural espinhal fatal na ausncia de tratamento. A teraputica requer incio emprico com penicilina, penicilinase-resistente (oxacilina, 12g/dia), associada com uma cefalosporina de terceira gerao, uma quinolona ou um aminoglicosdeo, por via venosa, durante 3 a 4 semanas, sem osteomielite, e 6 a 8 semanas, na presena de osteomielite. O diagnstico precoce obtido pela TC ou RNM possibilita o tratamento precoce sem complicaes neurolgicas. O abscesso cervical exige a manuteno de monitorizao cuidadosa devido ao pequeno espao disponvel para a sua expanso e alto potencial de tetraparesia. A recuperao completa ou parcial relaciona-se inversamente com o grau de 18 disfuno neurolgica no momento do diagnstico . Trombose do Seio Venoso ou Seios Cerebrais Pode associar-se com processos infecciosos locais ou contguos. Trombose Sptica do Seio Cavernoso Os seios cavernosos so caudais na base do crnio, localizam-se na fossa hipofisria, acima do seio esfenide e envolvem a artria cartida interna em sua entrada no crnio, os terceiro, quarto e sexto nervos cranianos em seu trajeto para o pice da rbita e os ramos oftlmico e maxilar do nervo trigmeo. A trombose resulta freqentemente da propagao de infeces dos seios esfenide e etmide ou das amgdalas. Caracteriza-se por cefalia ou dor facial ou, ainda, por dor de garganta, com sndrome febril persistindo por dias a semanas. Pode haver acometimento da rbita com proptose e quemose secundrias obstruo da veia oftlmica. A seguir, surge paralisia dos nervos oculomotor, troclear e abducente. H disfuno sensorial da primeira e segunda divises do trigmeo, reduo do reflexo crneo, papiledema e diminuio da acuidade visual, que pode evoluir para amaurose. Torpor, coma e morte logo advm, se houver propagao da trombose para o seio cavernoso contralateral ou para outros seios intracranianos, com infarto cerebral ou hipertenso intracraniana secundria a alterao da drenagem venosa. O diagnstico diferencial feito com a fstula para o seio cavernoso carotdeo, doena granulomatosa idioptica do seio cavernoso, pseudotumor orbitrio e celulite orbitria. O liquor altera-se e apresenta caractersticas similares ao encontrado na meningite purulenta. O agente etiolgico principal o Staphylococcus aureus, e a seguir vem o estreptococo. O diagnstico requer revelao radiogrfica de alteraes dos seios paranasais (esfenide e etmide). A RNM (com ou sem gadolneo) demonstra a trombose. O tratamento requer diagnstico precoce, drenagem dos seios paranasais infectados e antibioticoterapia (oxacilina venosa) para 2,18,20,21 o estafilococo. A anticoagulao com heparina uma medida controversa . Trombose Sptica do Seio Lateral Resulta de infeces agudas ou crnicas do ouvido mdio. Caracteriza-se por otalgia, cefalia, nuseas, vmitos, vertigem, febre e edema da mastide. Pode haver paralisia do sexto par craniano, edema de papila (50% dos casos) e hipertenso liqurica. O liquor normal, embora possa demonstrar um padro de inflamao parameningeana. O tratamento visa especialmente ao combate dos estafiloccicos e anaerbios (oxacilina com metronidazol). 18 Pode ser necessria a drenagem da mastide .

Trombose Sptica do Seio Sagital Conseqncia rara de meningite purulenta e da infeco dos seios etmide ou maxilar, propaga-se por meio dos canais venosos e fraturas do crnio expostas infectadas ou pscirrgicas. A cefala constitui a sintomatologia principal. Surgem, tambm, nuseas, vmitos, convulso, hemiparesia, torpor e coma. A evoluo lenta, quando o tero anterior do seio est obstrudo, ou rpida, se houver o acometimento dos teros mdio e posterior. O liquor revela aumento da presso e pleocitose. A angiografia cerebral, TC cerebral com contraste ou a RNM possibilitam a realizao do diagnstico. Os microrganismos predominantemente envolvidos so: S. aureus (incluindo cepas produtoras de penicilinase), estreptococos b-hemolticos, pneumococos e os aerbios gram-negativos, como Klebsiella spp. A antibioticoterapia inicial deve ser constituda por oxacilina e uma cefalosporina de terceira gerao. A sinusite associada deve ser drenada cirurgicamente. Endocardite Infecciosa As complicaes infecciosas da endocardite chegam a atingir um tero dos pacientes. Os mbolos cerebrais so principalmente de origem mitral e ocorrem em geral na primeira semana da evoluo da endocardite aguda (especialmente por estafilococos ou enterococos), no decorrer do tratamento ou aps seu trmino, na doena subaguda (especialmente por estreptococos do grupo viridans ou enterococos). A artria cerebral mdia aloja a maioria dos mbolos. Por isso, pode provocar hemiparesia, alm de convulses. A anticoagulao oral controversa. Os aneurismas micticos complicam a endocardite em 2% a 10% dos casos e so comumente observados na endocardite aguda. A ruptura do aneurisma provoca a morte de 80% dos pacientes. O aneurisma ntegro pode regredir por meio da administrao de antibitico; caso contrrio, necessria sua exciso cirrgica. Os abscessos cerebrais pequenos podem complicar a evoluo de pacientes com endocardite. Os abscessos mltiplos podem provocar encefalopatia difusa, semelhante da septicemia. Essas leses no so necessariamente identificadas TC cerebral e no so passveis de drenagem cirrgica. O tratamento da doena primria com antibiticos indicado. O liquor desses pacientes pode ser igual ao da meningite purulenta (aumento dos polimorfonucleares e da protena, diminuio da glicose) ou da infeco perimeningeana (predomnio de linfcitos, discreto aumento de protena e diminuio da glicose). Empiema Subdural Representa um quinto das infeces intracranianas localizadas. Resulta da propagao direta ou no da infeco dos seios paranasais a partir de uma tromboflebite retrgrada ou, menos freqentemente, de otite crnica no tratada. Pode ser uni, bilateral ou mltiplo. Em um quarto dos casos evolui para trombose cortical ou abscesso cerebral. A sintomatologia prevalecente a da otite ou sinusite crnicas, aos quais o empiema subdural se associa com cefalia e febre, acrescidas de vmitos, hemiparesia, rigidez de nuca, obnubilao, convulso e edema de papila. A trombose venosa ou herniao previsvel. O liquor revela presso intracraniana elevada, pleocitose (polimorfonucleares), aumento das protenas e glicose normal. A TC cerebral ou a RNM contrastadas diagnosticam a leso. O tratamento requer drenagem cirrgica imediata da cavidade do empiema e antibioticoterapia venosa contra os microrganismos encontrados por ocasio da craniotomia. A anticonvulsivoterapia deve ser feita de forma profiltica. O prognstico bom quando no h infarto cortical. A epilepsia sobrevm em um 2,18 tero dos pacientes . Abscesso Epidural Crnico Coexiste mais freqentemente com o empiema subdural e, menos comumente, com a sinusite crnica, ou a otite. Caracteriza-se por cefalia e febre com alteraes focais decorrentes do empiema subdural ou do abscesso cerebral coexistentes. O diagnstico revelado pela TC cerebral contrastada ou pela RNM. O abscesso requer drenagem cirrgica e antibioticoterapia sistmica. O prognstico bom nos casos sem complicaes. Otite Externa Maligna

 uma ostete necrosante mais freqente em idosos diabticos. A P. aeruginosa o agente principal. Provoca otalgia, edema facial, osteomielite da base do crnio e meningite purulenta com paralisia de mltiplos nervos cranianos. A antibioticoterapia de escolha com penicilina anti-pseudomonas ou cefalosporina de terceira gerao, associada a aminoglicosdeo ou ciprofloxacina, e desbridamento e drenagem cirrgicos. A mortalidade elevada.

Neurossfilis
Cerca de 7% dos pacientes com sfilis primria no-tratada desenvolvem algum acometimento neurolgico sintomtico. Resulta de um processo inflamatrio menngeo crnico, insidioso, decorrente da invaso do SNC pelo Treponema pallidum. O liquor expressa alterao dentro de 13 a 18 meses aps a infeco primria. A meningite sifiltica assintomtica sua manifestao mais precoce. A meningite propaga-se para os vasos sangneos cerebrais e, se sintomtica, resulta na forma vascular cerebral, geralmente observada nos primeiros 5 anos aps a infeco primria. As formas parenquimatosas (paresias e tabes) surgem aps intervalo 19 de 10, 12 ou mais anos . Formas Clnicas So mltiplas, variadas, graves e potencialmente fatais. As sndromes neurossifilticas no diferem se o paciente tambm portador da AIDS. Meningite Sifiltica Aguda Surge desde alguns meses a 2 anos aps a infeco primria. Em 10% dos pacientes simultnea erupo cutnea secundria da forma subaguda. Evolui com cefalia e com alteraes assimtricas da funo auditiva, da mmica facial e dos movimentos oculares. Pode haver rigidez de nuca. A papila pode estar uni ou bilateralmente edemaciada. afebril. Evolui para as formas tardias, se no tratada de forma conveniente. Sfilis Vascular Cerebral A inflamao menngea evolui em 3 a 5 anos at determinar uma vasculite difusa das artrias cerebrais que atravessam o espao subaracnide. O resultado desse processo uma encefalopatia subaguda (horas a dias) com confuso mental, alteraes da personalidade e ocluso focal de vasos. Difere do acidente vascular cerebral por seu carter subagudo e padro multifocal. O liquor revela padro inflamatrio com sorologia positiva para sfilis. A TC e a RNM mostram reas de isquemia. Demncia Sifiltica Causada pela forma meningoenceflica difusa da neurossfilis, manifesta-se de 5 a 15 ou mais anos aps a infeco primria. A faixa etria prevalente vai de 30 a 50 anos. Se no tratada, progride rapidamente com tremores das mos, lngua e lbios, com disgrafia e disartria intensas. fatal em meses a anos. A sorologia liqurica possibilita o diagnstico. Tabes Dorsal (Mieloneuropatia) Surge de 10 a 20 anos aps a infeco primria. caracterstica a dor sbita e transitria, aguda e penetrante, mais comum nas pernas, com ataxia sensorial, perda da percepo vibratria e da propriocepo, com marcha instvel de base larga, exacerbada pela eliminao dos estmulos visuais (fechamento dos olhos), incontinncia urinria e impotncia, deformidades articulares trficas (Charcot) e lceras nas pores distais dos membros. Os sinais comuns e iniciais so alteraes pupilares, arreflexia de membros inferiores e sinal de Romberg. Cerca de metade dos pacientes apresenta o padro pupilar de Argyll-Robertson (pupilas pequenas, irregulares, pouco fotorreativas, contraindo bruscamente acomodao).

Liquor Expressa um processo inflamatrio crnico, com leucocitose e sorologia positiva para a sfilis. Estabelece o diagnstico e monitoriza o tratamento. O VDRL pode ser negativo na presena de 2,19 imunossupresso grave . Tratamento Objetiva a normalizao do liquor. No h recidiva aps a normalizao liqurica. A penicilina cristalina a droga de escolha, 18 a 24 milhes de unidades/dia/10 dias. rara a normalizao do liquor durante o tratamento, costumando normalizar-se aps semanas a meses. O liquor com celularidade normal e o teor decrescente de protena 6 meses aps o tratamento a prova da cura.

Meningite e Encefalite Virais Agudas

Muitos vrus podem causar encefalite ou meningite agudas ou subagudas ( Quadro 1).

A meningite e a encefalite virais aguda so das mais freqentes do que as meningites bacterianas, entretanto, a etiologia s determinada em 10% a 15% dos casos. Surgem ao final do vero (enterovrus, picadas de artrpodes), ou no inverno (coriomeningite linfoctica), transmitidas por via orofecal (enterovrus), respiratria (caxumba), ou por meio de picadas de artrpodes (Quadro 1). Acometem predominantemente crianas, de reas rurais ou urbanas. Aps a penetrao pela porta de entrada (pele, vias areas, intestino), ocorre viremia, multiplicao do vrus em vrias vsceras, que secundariamente atinge o SNC por via hematognica (exceto o vrus da raiva e o herpesvrus neurotrpico). Por isso, o acometimento do SNC difuso. A leso neuronal pode promover a morte celular, inflamao e mecanismos de adaptao imunolgicos.

Manifestaes Clinicolaboratoriais Muitas encefalites e meningites virais agudas provocam sintomatologia semelhante, dependendo das variaes da especificidade de cada vrus. H febre, mal-estar, mialgia (coxsackievrus), nuseas, vmitos, diarria (enterovrus), rinorria (vrus respiratrios altos), tosse, herpangina (coxsackievrus), aumento da partida (caxumba), erupo cutnea (enterovrus, coxsackievrus, ECHO, sarampo e varicela) e linfadenopatia cervical, por vezes com esplenomegalia (vrus Epstein-Barr), precedendo de horas ou poucos dias o acometimento do SNC. As alteraes neurolgicas determinam cefalia, fotofobia e rigidez de nuca. H alterao da ateno e da conscincia, de confuso a letargia e coma. Pode provocar fraqueza muscular, mioclonia ou tremores. Os casos graves podem evoluir com convulso. O acometimento do hipotlamo pode ser revelado por hiper ou hipotermia, instabilidade 11 vasomotora ou diabetes insipidus . Laboratrio O liquor revela de 10 a 1.000 clulas/mm (pleocitose), mas pode ser acelular ou com predomnio de polimorfonucleares, porm logo surge a tpica pleocitose mononuclear. A presso pode ser elevada, enquanto a glicose normal ou pouco diminuda. A protena aumenta (50 a 100mg/dL) e pode perdurar dessa maneira por semanas ou meses depois da convalescena. A leucocitose no pouco elevada, com predomnio dos linfcitos. A amilase pode estar elevada na caxumba. A TC e a RNM revelam edema e excluem diagnsticos diferenciais. A sorologia pode ajudar a identificar o agente etiolgico (aumento de quatro vezes ou mais nos ttulos de anticorpos entre os soros da fase aguda e da convalescena) ou por meio da reao em cadeia da polimerase (PCR). Os arbovrus e os enterovrus podem ser isolados do sangue, mas raramente so recuperados no momento da meningite ou encefalite. O coxsackievrus e o vrus ECHO so isolados das fezes, do liquor ou da garganta. O vrus da coriomeningite linfoctica pode ser isolado de sangue ou liquor. O vrus da caxumba pode ser isolado da saliva. O diagnstico diferencial principal inclui: meningite bacteriana parcialmente tratada, rickettsioses, doena de Lyme, meningite por Mycobacterium tuberculosis, Cryptococcus neoformans, infeces bacterianas paramenngeas, abscesso cerebral, endocardite bacteriana subaguda e as vasculites cerebrais. Alguns medicamentos podem determinar meningite assptica, como a sulfametoxazol-trimetoprim e analgsicos no2,11 esterides. O diagnstico virolgico correto possui valor prognstico e epidemiolgico. Tratamento Visa ao alvio dos sintomas, suporte vital, preveno e controle de complicaes. As enteroviroses requerem precauo no manuseio das fezes e lavagem cuidadosa das mos. Os pacientes com caxumba, sarampo, rubola ou varicela requerem precaues de isolamento em relao aos susceptveis. Os antivirais disponveis no momento so efetivos contra os vrus herpes 1, os citomegalovrus, varicela e HIV. A cefalia e a febre podem ser controladas com o paracetamol. A hipertermia grave (superior a 40 C) exige tratamento imediato. As elevaes da o temperatura at 39 C podem atuar como mecanismo de defesa natural, se possvel no devendo ser corrigidas. O paciente com encefalite grave torna-se comatoso, mas pode recuperar-se extraordinariamente. Isso exige todo esforo para a manuteno de suas funes vitais. As crises convulsivas podem ser controladas com fenitona e fenobarbital, para impedir a leso e a hipoxia cerebral secundria, caso sobrevenha um mal epilptico. As infeces bacterianas secundrias devem ser tratadas. Prognstico H geralmente recuperao plena das funes neurolgicas 1 a 2 semanas aps iniciada a meningite viral. A tonteira e a fadiga, entretanto, podem permanecer em alguns pacientes por meses. O prognstico depende de sua etiologia. As taxas de mortalidade de muitas encefalites virais so maiores nas crianas com menos de 4 anos de idade e nos idosos. A encefalite associada caxumba ou ao vrus da coriomeningite linfoctica raramente associa-se com a morte, e as seqelas so raras. A seqela mais comum da meningoencefalite da parotidite a surdez sensorioneural.

Imunizao Existem vacinas efetivas para os vrus da plio, do sarampo, da caxumba, da rubola e da encefalite japonesa. A raiva a nica infeco na qual a vacina pode ser dada aps a exposio ao vrus.

Infeces por Vrus Lentos

O HIV, o vrus linfocitotrfico T humano (HTLV), o da rubola, o vrus JC e os prons esto envolvidos com vrias entidades clnicas associadas a infeces prolongadas e graves do SNC. HIV Acomete o SNC de 40% a 70% dos pacientes. A infeco cerebral potencialmente fatal. O HIV associa-se com encefalopatia, mielopatia, neuropatia perifrica e miopatia. As complicaes secundrias, resultado de alteraes intensas da imunidade celular, relacionamse com a toxoplasmose cerebral, meningite criptoccica, infeco pelo citomegalovrus, leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP), neoplasias primrias (linfoma primrio do SNC) e metastticas, complicaes neurolgicas medicamentosas e distrbios metabliconutricionais e vasculares cerebrais. Podem estar presentes outras alteraes, como enxaqueca, neuropatias, hrnia de disco vertebral com radiculopatia cervicolombar, alcoolismo, 3 diabetes, no relacionadas com o HIV, no devendo ser negligenciadas . Demncia Em geral uma manifestao sutil e tardia da AIDS, caracteriza-se por alteraes cognitivas (esquecimento, alterao da concentrao e da leitura, lentificao da capacidade mental), motoras (paresia dos membros inferiores, alterao do equilbrio, movimento lento e anormal dos olhos, tremor dos membros superiores, incoordenao e aumento do tnus motor) e comportamentais (apatia, isolamento social). O liquor apresenta aumento das protenas e da frao total das imunoglobulinas com faixas oligoclonais e pleocitose discreta. A elevao de b2-microglobulina, neopterina e cido quinolnico correlaciona-se com a demncia do HIV. A RNM revela achados inespecficos, como atrofia cerebral, dilatao dos ventrculos e alteraes difusas ou multifocais da substncia branca. H benefcio no uso dos inibidores da transcriptase reversa nucleosdeos (ver Captulo Antivirais) em doses altas. Mielopatia De ocorrncia tardia da AIDS, caracteriza-se por paraparesia espstica, marcha deficiente com um p frente do outro, hiper-reflexia dos membros superiores e inferiores, sinais de Babinski e de Hoffmann e discreto comprometimento sensorial. O diagnstico diferencial inclui etiologia pelo VCM, vrus herpes, HTLV, sarampo, LMP, Mycobacterium tuberculosis, Pseudomonas cepacia, T. pallidum, Nocardia, Cryptococcus, Aspergillus, Toxoplasma gondii, linfoma primrio do SNC, linfoma metasttico, astrocitoma, plasmocitoma, vasculite necrosante, coagulao intravascular disseminada e deficincia de vitamina B12. O laboratrio pode ajudar no diagnstico ao obter a dosagem srica de vitamina B12 e a sorologia para sfilis e para o HTLV. A RNM da coluna vertebral e a puno lombar com RCP para VCM, vrus herpes simples e vrus varicela-zoster e tambm so de grande valor no esclarecimento diagnstico. A bipsia deve ser realizada quando existe uma leso expansiva intra ou extra-axial, principalmente se com bloqueio espinhal. A RNM da coluna vertebral normal na mielopatia vacuolar associada ao HIV, mas pode-se observar hiperintensidade do sinal da substncia da medula espinhal torcica. O diagnstico de excluso. A terapia anti-retroviral no tem efeitos benficos no controle da mielopatia. A terapia sintomtica consiste no uso de drogas antiespasticidade, como o baclofeno e a gabapentina, no controle da disfuno esfincteriana e na realizao de fisioterapia.

Neuropatias Perifricas So comuns a polineuropatia simtrica distal (PSD) e a polirradiculoneuropatia inflamatria desmielinizante (PID). A PSD rara no incio da AIDS e freqente em seus estgios tardios. Caracteriza-se por dormncia, queimao e parestesias nos dois ps. H hipersensibilidade ao contato e dificuldade na deambulao. A PSD, em sua fase final, compromete os membros superiores e provoca paresia distal. A sensibilidade dor e temperatura perdida em uma distribuio em bota e luva, com aumento dos limiares vibratrios e diminuio ou ausncia do reflexo aquileu. A teraputica sintomtica consiste em capsaicina tpica e anticonvulsivante, como a gabapentina e carbamazepina. A PDI manifesta-se por paresia progressiva aguda ou crnica, arreflexia e discretas queixas sensoriais, semelhantes s da sndrome de GuillainBarr. Surge no incio da AIDS, inclusive no momento da soroconverso. A mononeuropatia mltipla (MM) resulta em leses multifocais e assimtricas do nervo craniano ou perifrico, com paralisia facial ou larngea e queda do punho e do p. Restringe-se a um ou poucos nervos nos estgios iniciais da infeco pelo HIV. Regride sem tratamento. Pode evoluir rapidamente para tetraparesia na AIDS avanada, especialmente com CD4 abaixo de 50 clulas/mm. Alguns pacientes melhoram com o uso de ganciclovir. A polirradiculopatia progressiva (PP) caracteriza-se por parestesias rapidamente progressivas nos membros inferiores e na regio sacral, paraparesia flcida, arreflexia, perda da sensibilidade e reteno urinria. O liquor apresenta intensa pleocitose polimorfonuclear. Existem evidncias significativas de que esteja relacionada infeco primria das razes nervosas pelo VCM. Cerca de metade dos pacientes tem seu estado estabilizado ou melhorado com uso de ganciclovir ou foscarnet. fundamental tratar precocemente o VCM antes que ocorra necrose irreversvel da raiz nervosa. A neurossfilis, o linfoma leptomenngeo e a tuberculose so causas menos comuns de 3 polirradiculopatia progressiva associada AIDS . Leses Expansivas Cerebrais Representam as alteraes neurolgicas mais comuns da infeco pelo HIV. So constitudas pelas infeces oportunistas (toxoplasmose, abscessos tuberculosos: [tuberculomas], abscessos criptoccicos [criptococomas], abscessos pela Nocardia, gomas sifilticas e abscessos pela Candida), as neoplasias (linfoma primrio do SNC, tumores metastticos) e doenas vasculares cerebrais acompanhadas de edema. HTLV Tipo 1 A mielopatia pode iniciar-se a qualquer momento, insidiosa, de evoluo lenta no decorrer de muitos anos. A progresso rpida associa-se com o incio da mielopatia em tenra idade ou aps hemotransfuso. Caracteriza-se por lombalgia com dor e parestesia espstica dos membros inferiores. Associa-se com polaciria, urgncia e incontinncia urinrias e bexiga espstica. freqente a constipao. H sinais de Babinski e de Hoffmann. Pode-se detectar um nvel sensorial. Pode ser observada hipoestesia ao tato epicrtico leve nas pores distais dos membros inferiores. A atrofia dos msculos intrnsecos das mos e dos membros inferiores e a diminuio do reflexo aquileu sugerem associao com neuropatia perifrica. So tambm descritos neuropatia ptica e tremor intencional. Outros distrbios possivelmente associados infeco pelo HTLV so a polimiosite e a miastenia grave. Podem-se observar gamopatia policlonal e linfcitos T multilobulados alterados no sangue e no liquor. O liquor mostra pleocitose linfoctica e aumento de protena e de imunoglobulina G (IgG). A RNM pode mostrar hiperintensidade do sinal da medula na imagem T2-pesada e tambm na substncia branca da regio periventricular craniana, em 75% dos pacientes. O tratamento mais efetivo com corticosteride, mas sua eficcia diminui no decorrer dos meses e anos. Pan-encefalite Esclerosante Subaguda (PES) e Pan-encefalite Progressiva da Rubola (PPR) A PES provocada pelo vrus do sarampo. Inicia-se geralmente com alteraes cognitivas e comportamentais. Progride at uma disfuno motora com mioclonia proeminente, corioatetose, distonia e rigidez. A tetraparesia rgida e o estado vegetativo surgem aps 1 a 3 anos de evoluo. A TC revela atrofia generalizada. O liquor revela elevada concentrao de

imunoglobulinas, em faixas oligoclonais e anticorpo de sntese intratecal contra os antgenos do vrus do sarampo. Os ttulos sricos de anticorpos contra o vrus do sarampo so elevados. Esses achados so suficientes para o diagnstico. A necessidade de bipsia cerebral rara, e o RNA do vrus do sarampo pode ser detectado no crebro por meio da RCP. O vrus do sarampo pode tambm provocar uma encefalite subaguda no hospedeiro imunossuprimido. Este acometimento de evoluo mais rpida do que a da PES. Provoca, com freqncia, convulses generalizadas. A PPR manifestao da sndrome da rubola congnita. Alguns anos aps a infeco inicial comea a deteriorao neurolgica. Caracteriza-se por alteraes do comportamento, deficincia cognitiva, ataxia cerebelar, espasticidade e, algumas vezes, crises convulsivas. Progride para coma, comprometimento do tronco cerebral e bito em 2 a 5 anos. A etiologia confirmada pela sorologia e isolamento do vrus no crebro ou nos linfcitos do sangue perifrico. No h tratamento especfico. Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva (LMP) Relaciona-se com o vrus JC, um papovavrus, sendo raramente observada na ausncia de imunossupresso. Caracteriza-se por sintomatologia neurolgica focal, associada evidncia radiogrfica sem efeito expansivo de alterao da substncia branca. Inicia-se em 40% dos pacientes por fraqueza, alteraes da fala e distrbios cognitivos. Em 20% a 30% dos pacientes ocorrem distrbio da marcha e da viso e perda sensorial. So raras as convulses e a sintomatologia relacionada a distrbios do tronco cerebral. Associa-se com paresia, hemiparesia, distrbios da linguagem (disartria, disfasia), ataxia dos membros e tronco (ataxia cerebelar, ataxia sensorial), hemianopsia homnima ou quadrantanopia decorrente de leses das radiaes pticas. A cegueira cortical observada em at 5% a 8% dos pacientes por ocasio do diagnstico. So ainda observadas agnosia ptica, alexia sem agrafia e alteraes oculomotoras. O diagnstico sugerido pelo encontro, RCP, do vrus JC. A confirmao exige a bipsia cerebral. A TC cerebral revela leses hipodensas na substncia branca, geralmente com aspecto escavado e situadas diretamente abaixo do crtex. A RNM mostra leso hiperintensa nas imagens T2-pesadas nas regies afetadas e uma leso hipointensa na imagem T1-pesada. Nos pacientes sem AIDS, as leses tm predileo pelos lobos parietooccipitais. Nos pacientes com AIDS, as leses so mais comuns nos lobos frontais. So tambm acometidos os gnglios da base, da cpsula externa e das estruturas da fossa posterior (cerebelo e tronco cerebral). A evoluo de modo geral para a morte, com sobrevida mdia de 6 meses. Pode-se, entretanto, observar recuperao clinicorradiolgica parcial ou quase completa. No existe terapia. Doenas Causadas pelo Pron (PrP) Pron uma protena infecciosa especial, que pode ser hereditria e ocorrer de forma espontnea ou adquirida. As doenas causadas por ela so caracterizadas por perodo bastante longo de latncia meses a vrios anos , de evoluo arrastada depois do surgimento dos sinais clnicos, geralmente terminando em morte. As doenas do pron so c Sc resultado de uma isoforma anormal de PrP , chamada de PrP . Kuru Caracteriza-se por cefalia e artralgias, evoluindo inicialmente para ataxia, instabilidade postural, disartria e tremores intencionais. A evoluo caracteriza-se por agravamento progressivo do tremor, da ataxia, da mioclonia, da corioatetose, da demncia e da labilidade emocional. O paciente torna-se limitado ao leito. A disartria e a ataxia tornam-se extremas, e surge a demncia. Doena de Creutzfeldt e Jakob (DCJ) Espordica e autossmica-dominante, descrita em receptores de suplementos de hormnio do crescimento preparados a partir de um aglomerado de hipfises humanas, aps transplantes de crnea e de dura-mter de cadveres com DCJ, ou demncia inexplicada, ou aps o uso de eletrodos intracerebrais estereotticos profundos. Inicia-se por alteraes nos padres do sono e do apetite, emagrecimento, anormalidades no impulso sexual e deficincia

de memria e da concentrao. Em seguida, surgem alteraes comportamentais, surtos de desorientao, alucinaes e labilidade emocional. A demncia logo se instala, associada a mioclonia, agravada por estmulos tteis, auditivos ou visuais. Pode iniciar-se como crises convulsivas, disfuno autonmica e doena do neurnio motor inferior, sugerindo esclerose lateral amiotrfica. Podem ser observadas anormalidades visuais, inclusive agnosia visual, paralisias supranucleares, nistagmo, paralisia psquica de fixao visual, ataxia ptica (incapacidade de segurar com segurana objetos), ou dificuldade em reconhecer visualmente mais de um objeto de cada vez (simultagnosia), percepes visuais distorcidas e cegueira cortical. A ataxia cerebelar ocorre em at um tero dos pacientes. Pode evoluir com manifestaes extrapiramidais com hipocinesia e rigidez, hiper-reflexia, espasticidade e reflexos plantares extensores. Detecta-se, no incio, doena do neurnio motor inferior em menos de 1% dos casos. O diagnstico de DCJ consiste em: (1) demncia subaguda progressiva, (2) mioclonia, (3) complexos peridicos tpicos do eletroencefalograma e (3) liquor normal. A TC e a RNM cerebrais so normais, exceto nos estgios tardios da doena, quando se observa atrofia cerebral rapidamente progressiva. A RNM pode, tambm, evidenciar hiperintensidade do sinal dos gnglios da base ou, mais raramente, hiperintensidade do sinal do crtex occipital. O eletroencefalograma (EEG) pode ajudar muito a estabelecer o Sc diagnstico. A bipsia cerebral com imunocolorao para a PrP o padro diagnstico. No h tratamento efetivo. A morte sobrevm no ano seguinte ao incio dos sintomas. A evoluo clnica caracteriza-se por deteriorao intelectual e comportamental lenta no incio, seguida de deteriorao gradual ou progressiva. A seguir, sobrevm um estgio terminal com progresso mais lenta. Existe o risco de manuseio de materiais contaminados com a protena pron. Ao manusear sangue, liquor e outros lquidos orgnicos, devem-se calar luvas. Os instrumentos o precisam ser desinfectados por: (1) autoclavagem a vapor por 1 hora a 132 C, (2) o autoclavagem a vapor por 4,5 horas a 121 C, ou (3) imerso em hidrxido de sdio 1 N durante 1 hora temperatura ambiente. Sndrome de Gerstmann-Straussler-Scheinker (SGSS) Sndrome autossmica dominante, associa-se a mutaes distintas no gene da PrP. considerada variante da DCJ. Caracteriza-se por instabilidade da marcha, incoordenao, disartria, nistagmo, paralisia do olhar, surdez, cegueira, perda do reflexo de estiramento muscular e, tambm, dos reflexos dos msculos plantares extensores A demncia vem tardiamente. Insnia Familiar Fatal (IFF) Distrbio autossmico dominante, muitas vezes indistinguvel da DCJ. A hiperatividade simptica inclui hipertenso, hipertermia, hiperidrose, taquicardia, perda de ritmo circadiano normal da melotonina, da prolactina e do hormnio do crescimento, da reduo da secreo de corticotropina embora a liberao de corticosteride se mostre aumentada , disartria, alteraes do sistema motor, mioclonia, tremor, ataxia, hiper-reflexia e espasticidade, deficincia de memria e da ateno, alucinaes e movimentos corporais grosseiros inesperados durante o sono. Evolui rapidamente. No existe tratamento.

Meningite Bacteriana
Inflamao da aracnide, da pia-mter e do liquor, estende-se pelo espao subaracnideo no crebro e na medula espinhal, afetando regularmente os ventrculos. As freqncias relativas com que as diferentes espcies bacterianas provocam meningite adquirida na comunidade dependem da idade. No neonato, o principal patgeno o Streptococcus do grupo B (quase 70%), seguido da Escherichia coli. Do perodo neonatal at os 23 meses de vida, os principais agentes etiolgicos so o S. pneumoniae (45%) e a N. meningitidis (31%). De 2 a 18 anos de idade, a N. meningitidis (59%) o principal agente. Aps os 18 anos, o principal responsvel passa a ser o S. pneumoniae (62%). A Listeria monocytogenes responsvel por 8% dos casos de meningite bacteriana de modo geral, porm apresenta freqncia mxima (cerca de 20%) no perodo neonatal e em indivduos a partir dos 60 anos de idade. A meningite meningoccica a nica epidmica. Em 10% dos pacientes no se identifica a causa da meningite. A meningite mista simultnea rara e ocorre associada com procedimentos

neurocirrgicos, traumatismo craniano penetrante, eroso do crnio ou de vrtebras por neoplasia adjacente ou ruptura intraventricular de abscesso cerebral. O isolamento de anaerbios sugere essas duas ltimas ocorrncias clnicas. Raramente, a meningite bacteriana complicao do neurodiagnstico invasivo (mielografia, puno lombar). O Streptococcus viridans o agente mais freqentemente associado meningite como complicao de mielografia. A meningite por estafilococos resistentes a oxacilina outro problema associado como complicao de procedimentos neurocirrgicos e constitui um problema teraputico significativo. As infeces por Listeria so especialmente veiculadas por alimentos (laticnios, vegetais crus) e afetam, particularmente, os receptores de transplante de rgos, os pacientes em unidades de hemodilise, os que recebem corticosterides e citotxicos, pacientes com 4,6,7 hepatopatias, gestantes e neonatos . Fisiopatogenia As bactrias podem atingir as meninges por intermdio da: (1) bacteremia (via mais freqente), (2) invaso direta a partir do trato respiratrio ou pele atravs intermdio de um defeito anatmico (fratura ou seqestro sseo, meningocele), (3) entrada no crnio pelas vnulas da nasofaringe, ou (4) disseminao a partir de um foco contguo de infeco (seios paranasais, abscesso cerebral). A bacteremia associa-se com o H. influenzae e a N. meningitidis. Estes microrganismos aderem-se e colonizam as clulas da faringe, semelhana do S. pneumoniae. Essa ao facilitada pela clivagem que produzem da IgA, impedindo a defesa do hospedeiro. A N. meningitidis capaz de lesar as clulas epiteliais e paralisar seus clios. Essa ao facilita sua aderncia s clulas. Os meningococos invadem as clulas da nasofaringe por endocitose e so transportados por vacolos ligados membrana celular. O H. influenzaeinvade diretamente o espao intercelular cerebral. A sobrevivncia desses microrganismos na corrente sangnea ajudada pela presena de cpsulas de polissacardeos que inibem a fagocitose e conferem resistncia atividade bactericida do complemento. A invaso do SNC o passo seguinte. A E. coliadere preferencialmente superfcie das clulas endoteliais dos capilares cerebrais do plexo coride e dos ventrculos, muitas espcies de H. influenzae tipo b, N. meningitidis, S. pneumoniae, E. coli K1 e Streptococcus do grupo B possuem ao antifagoctica, propiciando sua virulncia. O nvel de complemento liqurico baixo no incio da inflamao com atividade opsnica e bactericida mnima ou nenhuma propicia a rpida disseminao da infeco pelo espao subaracnideo. A meningite torna propcia a bacteremia e nova inoculao hematognica meningeana da infeco. A inflamao provoca aumento da presso intracraniana e alteraes do fluxo sangneo cerebral. O edema cerebral conseqncia do aumento da permeabilidade da barreira hematoenceflica, do edema celular devido a molculas txicas liberadas pelas bactrias e neutrfilos e de obstruo do fluxo liqurico ao nvel das vilosidades 15 aracnoideanas. Patologia As estruturas adjacentes s meninges podem apresentar tromboflebite cortical, infarto cerebral, envolvimento das artrias do crtex e da pia-mter com formao de aneurisma perifrico e ocluso vascular. O edema cerebral pode ser pronunciado, mas raro o desenvolvimento de herniao do lobo temporal e do cerebelo. A leso de nervos cranianos ocorre em reas de acmulo de um exsudato denso. Os terceiro e sexto pares cranianos so mais vulnerveis a leso devido ao aumento da presso intracraniana. A ventriculite pode ocorrer em muitos casos, proporcionando a formao de hidrocfalo obstrutivo ou comunicante. O empiema 15 subdural raro. Alteraes Clnicas A meningite bacteriana pode ser espordica ou epidmica. Os fatores predisponentes, como otite mdia aguda e possivelmente a mastoidite (estreptococos do grupo A); pneumonia (estreptococos); sinusite; trauma craniano recente ou antigo com fstula liqurica para o nariz; drepanocitose (estreptococo); imunossupresso (ver Cap. 4); e alcoolismo, esto presentes nitidamente entre as manifestaes clnicas. A meningite por S. aureus uma complicao associada a procedimentos neurolgicos, trauma penetrante do crnio, ou de bacteremia e

endocardite. Os gram-negativos esto associados com a meningite em recm-nascidos, a trauma ou neurocirurgia, ou espontnea em adultos, como ocorre com a Klebsiella pneumoniae em diabticos. A E. coli responsabiliza-se pela maioria das meningites por gramnegativos de adultos (30%), vindo a seguir a Klebsiella-Enterobacter (40%). Em pacientes com neoplasia, so agentes importantes a Pseudomonas aeruginosa, E. coli, L. monocytogenes, S. pneumoniae e S. aureus. O H. influenzae importante nas crianas com menos de 5 anos. A sua presena em adultos torna necessria a investigao de uma alterao anatmica ou imunolgica subjacente. O Streptococcus B pode produzir meningite j na primeira semana de vida, fulminante, septicmica, com insuficincia respiratria, ou tardia, de 10 a 60 dias aps o nascimento, de forma insidiosa. A segunda causa a E. coli, usualmente adquirida pelos recm-nascidos diretamente de suas mes. As manifestaes clnicas da meningite em recmnascidos sugerem septicemia. O paciente apresenta febre, ictercia, diarria, letargia, hiporexia, vmitos, insuficincia respiratria, convulses, irritabilidade, abaulamento das fontanelas (30%), rigidez de nuca (15%) e perda da conscincia. O quadro clnico inicial pode ser menos agudo com surgimento por vrios dias de meningismo, sonolncia, obnubilao e sinais de Kernig e Brudzinski. Em crianas, pessoas com retardo mental e em idosos com insuficincia cardaca congestiva ou pneumonia, a meningite pode cursar sem sinais meningeanos significativos. A presena de prpuras em pacientes com sinais meningeanos quase sempre indica o diagnstico de meningococcemia. Associa-se, menos comumente, com infeces por S. pneumoniae, H. influenzae ou endocardite por S. aureus. Em 5% a 10% dos adultos com meningite h o desenvolvimento de alteraes dos nervos cranianos. Os pares afetados so preferencialmente o terceiro, quarto, sexto e stimo. A surdez pode persistir como seqela em 10% dos casos de meningite em crianas, mais freqentemente aps infeces por S. pneumoniae. Convulses ocorrem em 20% a 30% dos pacientes. Associam-se ao processo infeccioso, toxicidade da penicilina especialmente se usada em altas doses e por via venosa e, em crianas, sndrome febril. Nos adultos, associam-se predominantemente s infeces por S. pneumoniae. As convulses esto associadas com o edema cerebral, a disfuno do terceiro nervo, coma, hipertenso, bradicardia e herniao temporal. O edema de papila raro (1%). Sua presena indica a possibilidade de um processo supurativo intracraniano (empiema, abscesso). A hemiparesia, a disfasia e alteraes do campo visual occorrem em cerca de 25% dos adultos com meningite adquirida na comunidade. As alteraes associadas ao ps-comicial (paralisia de Todd) devem ser diferenciadas das seqelas do processo vascular associadas meningite. A hiperpnia central assinala forma grave de meningite bacteriana. A obnubilao de incio tardio ou persistente e o coma sem sinal focal sugerem edema cerebral, empiema subdural, hidrocefalia, ventriculite, tromboflebite cortical e trombose de seio sagital. O desenvolvimento retardado e a dificuldade da linguagem so observados em 5% das crianas. As seqelas podem atingir de 15% a 50% das crianas. A meningite pode apresentar episdios repetidos. Isto indica habitualmente deficincia na proteo anatmica ou na defesa antibacteriana. o que ocorre na meningite recorrente por N. meningitidis, em pacientes com deficincia congnita ou adquirida do complemento. Em 9% dos adultos, o pneumococo desencadeia mais de um episdio de meningite. Entre os paciente que apresentam meningite hospitalar recorrente, os bacilos gram-negativos e o S. aureus so os principais agentes etiolgicos (60%). A histria de trauma craniano (rinorria, otorria) ou de defeitos anatmicos cranianos congnitos ocorre com mais freqncia em pacientes com meningite recorrente. A meningite de Mollaret caracteriza-se por episdios repetidos de meningite, usualmente sem alteraes neurolgicas. A sndrome de Behet pode expressar-se 9,10,12,15 tambm como meningite recorrente . Laboratrio A aspirao de material presente em uma ou duas leses purpricas corado pelo Gram revela, principalmente, a presena de estafilococo. O exame do liquor revela presso moderadamente elevada na maioria dos pacientes com meningite (200 a 300mm de gua no adulto). Valores alm de 450mm de gua associam-se ao edema cerebral. O esfregao do liquor, corado pelo Gram, revela, no momento da internao hospitalar, em muitos pacientes com meningite purulenta, nmero elevado de bactrias. O agente etiolgico pode ser identificado em 60% a 80% dos casos. O diplococo gram-positivo pode ser diferenciado do enterococo (resistente penicilina) pela aglutinao em partcula de ltex. Raras vezes, a Neisseria confundida com: Acinetobacter calcoaceticus, Moraxella spp.

e Pasteurella multocida. A dvida poder ser desfeita, em 80% a 90% dos pacientes, pela cultura do liquor. A aglutinao pelo ltex (AL) de grande utilidade na ajuda diagnstica, ao detectar antgenos em pacientes sem identificao do agente etiolgico. de grande importncia para a identidade do H. influenzae tipo b, meningococo (grupos A, B, C e Y) e estreptococos. Os seus resultados devem ser comparados aos encontrados no esfregao sangneo. A contagem de clulas em pacientes com meningite no tratada atinge de 100 a 10.000/mm, com predomnio de polimorfonucleares (80%). Valores acima de 50.000 clulas/mm so raros e sugerem ruptura intraventricular de abscesso cerebral. Contagens de 10 a 40 clulas/mm podem ser observadas no incio da evoluo da meningite, especialmente por N. meningitidis e H. influenzae. Podem ser observadas, tambm ocasionalmente, em pacientes com leucopenia ou em idosos com meningite pneumoccica. A meningite por Mycobacterium tuberculosis, Borrelia burgdorferi e Treponema pallidum linfoctica. A meningite por L. monocytogenes caracteristicamente de predomnio de linfcitos no liquor em crianas e, em adultos, habitualmente polimorfonuclear. A glicose est em geral abaixo de 50mg%, podendo, entretanto, ser normal, sendo varivel seu valor em diferenciar a menngite bacteriana da viral ou das infeces parameningeanas. O valor da glicose liqurica deve ser sempre comparado com a glicemia. As protenas no liquor esto usualmente acima de 100mg%. Valores mais elevados associam-se com a meningite pneumoccica e elevaes extremas indicam bloqueio subaracnideo. Aumento dos nveis do cido ltico no liquor ocorre 8 na meningite piognica . A bacteremia observada nas meningites por H. influenzae (80%), pneumoccica (50%) e meningoccica (30% a 40%). A dosagem dos eletrlitos importante na avaliao de pacientes com secreo inapropriada do hormnio antidiurtico. A hemostasia deve ser investigada em pacientes com distrbios hemorrgicos. O estudo de imagem tem grande importncia pela associao da meningite com focos infecciosos no trax, seios da face e na mastide. A espera em realizar a puno lombar diagnstica em funo da obteno de uma TC cerebral no correta, a no ser quando h suspeita de coleo parameningeana, de massa expansiva cerebral ou de abscesso cerebral. A TC pode ser til ao revelar colees subdurais, alargamento do ventrculo, hidrocefalia, meningite basilar persistente, infarto cerebral, ventriculite, empiema ventricular e ruptura da barreira da dura-mter. Pode-se empregar a fluorescena intratecal para detectar fstulas liquorcutneas. Diagnstico Diferencial Deve ser realizado com as infeces parameningeanas, endocardite bacteriana, meningite qumica, as meningites crnicas associadas com Aspergillus, Candida, Blastomyces, Nocardia ou Actinomyces. Complicaes No-neurolgicas As meningites bacterianas podem proporcionar alteraes diversas, como: (1) choque associado com bacteremia intensa como na meningococcemia fulminante; (2) alteraes da hemostasia: associadas com a meningococcemia e, ocasionalmente, com a infeco pelos pneumococos variam desde leve trombocitopenia at coagulao intravascular disseminada; (3) focos spticos: (a) endocardite bacteriana especialmente associada aos pneumococos, (b) artrite piognica relacionada a infeces por S. pneumoniae ou N. meningitidis; ou H. influenzae, (4) febre prolongada relacionada a febre por drogas, tromboflebite venosa cortical, ventriculite, colees subdurais, infeces a distncia (artrite, pericardite, empiema torcico e endocardite). Prognstico A mortalidade em pacientes com meningite bacteriana comunitria varia com o agente etiolgico e as circunstncias clnicas, sendo de 5% quando se associa com o H. influenzae, de 10% quando pelo meningococo, de 25% para o pneumococo, entre 20% e 30% para os gramnegativos hospitalares. Os fatores de pior prognstico incluem: idade avanada, presena de

outro foco de infeco ou de doenas subjacentes, como leucemia e alcoolismo, associao com alteraes do sensrio ou com estado epilptico. Tratamento A meningite bacteriana constitui uma emergncia mdica e requer diagnstico e tratamento imediatos. O tratamento precoce da meningite bacteriana resulta usualmente em rpida recuperao do paciente. Pode ocorrer em 10% dos pacientes com meningite meningoccica, cerca de 3 dias a 1 semana aps o incio da teraputica efetiva: febre, artrite e pericardite. A antibioticoterapia iniciada pela indicao do agente revelado pelo exame do liquor ou pela AL. Devem ser preferidos os antibiticos que penetram prontamente pela barreira hematoenceflica, preferencialmente bactericidas (penicilina G, ampicilina, cefalosporinas de terceira gerao), utilizando a via venosa. Muitos antibiticos (cefalosporinas de primeira e segunda geraes, clindamicina) no proporcionam nveis eficazes no liquor e no devem ser usados. Meningite de Causa Bacteriana Especfica 1. Pneumoccica: em adultos, a droga de escolha a penicilina. O cloranfenicol a alternativa para os pacientes alrgicos penicilina. A emergncia de pneumococos resistentes penicilina (produtores de beta-lactamase) requer o uso de cefotaxima ou ceftriaxona. A alternativa o uso de vancomicina com ou sem rifampicina. A cefotaxima (ou ceftriaxona) mais vancomicina, venosas, uma alternativa para os pacientes que provm de regies sabidamente com pneumococos altamente resistentes penicilina. A vancomicina pode ser utilizada para o tratamento das cepas com resistncia relativa ao cloranfenicol. 2. Meningoccica: a associao adequada constituda por penicilina G cristalina ou ampicilina, venosas. As cepas resistentes devem ser tratadas com cefalosporinas de terceira gerao. 3. Por H. influenzae tipo b: cerca de 35% dos hemfilos so produtores de beta-lactamase e resistentes ampicilina. A teraputica inicial requer o uso de cefotaxima. Pode tambm ser utilizada a associao entre cloranfenicol e ampicilina, at que se obtenha informao microbiolgica de sensibilidade da cepa ampicilina, quando o cloranfenicol deve ser suspenso. 4. Por S. aureus resistente oxacilina: a alternativa para os alrgicos penicilina a vancomicina. Deve-se administrar vancomicina intratecal aos pacientes com culturas ainda positivas aps 48 horas de antibioticoterapia. Nos adultos, o uso de vancomicina venosa e intratecal mandatrio. Nos casos refratrios, a vancomicina associa-se rifampicina ou gentamicina. 5. Por gram-negativos (E. coli, Klebsiella, Proteus): a cefotaxima a droga de escolha. No deve ser usada nos casos em que esto envolvidas a Pseudomonas aeruginosa e Acinetobacter. Alteraes na antibioticoterapia podem ser feitas aps identificao do agente e avaliao dos testes de sensibilidade. Nas infeces pela P. aeruginosa, deve-se preferir a cefalosporina de terceira gerao com atividade 1,16,20,21 antipseudomonas . Meningite Bacteriana de Etiologia Desconhecida 1. Neonatal: associada a grande variedade de agentes gram-positivos (Streptococcus do grupo B, Listeria) e gram-negativos (E. coli, Klebsiella, H. influenzae), indica o uso combinado e venoso de drogas, como ampicilina com gentamicina ou amicacina, ou ampicilina com cefotaxima, at que estejam disponveis o resultado das culturas.

2. Em crianas: a terapia direcionada para H. influenzae, S. pneumoniae e N. meningitidis. A emergncia de cepas de H. influenzae resistentes ampicilina torna necessrio o uso de ampicilina associada com cloranfenicol. A ceftriaxona ou cefotaxima a alternativa adequada. Em adultos, usa-se a ampicilina associada com uma cefalosporina de terceira gerao (cefotaxima ou ceftriaxona) em vista de seu papel, nesse grupo etrio, como agente etiolgico da L. monocytogenes, susceptvel ampicilina, e no s cefalosporinas de terceira gerao. Em idosos e em grupos de alto risco, a terapia deve ser dirigida aos pneumococos resistentes penicilina e aos bacilos gram-negativos nas meningites hospitalares e em pacientes imunossuprimidos. Nos alrgicos penicilina, a alternativa para o tratamento da listeriose o uso de trimetoprim-sulfametoxazol. Na meningite hospitalar ou em endemias associadas com os pneumococos resistentes penicilina, quando esto envolvidas cepas de bacilos gramnegativos resistentes, S. aureus, estafilococos coagulase-resistentes ou S. pneumoniae altamente resistentes penicilina, deve-se adicionar a vancomicina. Durao da Teraputica A freqncia do exame liqurico depende da evoluo clnica. A repetio do exame do liquor, se no houver melhora efetiva, deve ser feita em 24 a 48 horas. O exame rotineiro de liquor no final do tratamento no necessrio em muitos pacientes com meningite adquirida na comunidade. Os meningococos so rapidamente eliminados da circulao sangnea com a antibioticoterapia adequada, desde que seja mantida por 5 a 7 dias aps o paciente tornar-se afebril. A meningite pelo H. influenzae costuma evoluir por 10 dias. Em pacientes com meningite pneumoccica, o tratamento antimicrobiano deve ser continuado por 10 a 14 dias, e a avaliao liqurica deve ser realizada. A teraputica deve ser longa na presena de infeco parameningeana. A antibioticoterapia parenteral para bacilos gram-negativos deve ser prolongada, em geral por trs semanas, particularmente em pacientes submetidos a procedimentos neurocirrgicos recentes. Os exames do liquor so necessrios durante e ao 14 final do tratamento para a determinao bacteriolgica de cura. Teraputica No-antibitica Outros fatores, alm da antibioticoterapia, devem ser ressaltados na abordagem da meningite bacteriana, entre os quais: 1. Edema cerebral: pode provocar herniao do lobo temporal e cerebelar aps a puno lombar; prevenvel com a reduo da retirada do liquor (limitar a retirada quantidade contida no manmetro) e administrao de manitol a 20% (0,25 a 0,5g/kg), via venosa, por 20 a 30 minutos, monitorizando a diminuio da presso liqurica, ou utilizando a dexametasona (10mg de uma vez, via venosa, seguida de 4mg a cada 6 horas), ou de manitol e dexametasona 13 associados. 2. Reduo da presso parcial de CO2: por intermdio do uso de ventilador para situar a PCO2 entre 25 e 32mmHg. 3. Diminuio da presso intracraniana: o aumento da presso intracraniana associada com a intubao e o reflexo de hiperatividade das vias areas associadas a suco traqueal vigorosa pode ser reduzida pela instilao de lidocana intratecal. A elevao da presso intracraniana deve ser monitorizada. 4. Hipotenso pela perda de cristalide: requer a infuso adequada de gua e eletrlitos. 5. Seqelas neurolgicas: podem ser reduzidas com o uso de corticosterides. 6. Hemorragia digestiva: deve ser avaliado o uso de bloqueadores de receptores H 2. 7. Cuidados gerais: com a aspirao e convulses. O diazepam deve ser administrado lentamente no adulto na dose de 5 a 10mg. A manuteno da teraputica anticonvulsiva

venosa (fenitona) deve ser realizada at que se possa utiliz-la pela via oral. A sedao deve ser evitada pelo risco de provocar depresso respiratria e aspirao. 8. Tratamento cirrgico: deve ser efetuado quando h um foco piognico. Deve ser realizado aps completo restabelecimento da meningite e sob antibioticoterapia contnua. A mastoidite 16,20,21 raramente exige drenagem antes de 48 horas de uso de antibitico.

CAPTULO 14 SEPTICEMIA
Constitui importante causa de mortalidade em pacientes internados em hospitais e a principal 8 causa de mortalidade nos admitidos nas unidades de terapia intensiva . Apesar dos enormes progressos na compreenso dos mecanismos fisiopatolgicos envolvidos na sepse, sua incidncia est em franca progresso, e a sobrevivncia dos pacientes acometidos permanece 2,9-11 basicamente inalterada .

Definio
Os estudos sobre sepse tm-se caracterizado por uma enorme disparidade nos conceitos, falta de trabalhos epidemiolgicos adequados e, conseqentemente, por resultados conflitantes no 10,12-15 seu tratamento . O consenso da American College of Chest Physician, em 1991, foi um marco na tentativa de padronizao dos conceitos e definio da sepse e, embora no seja 16.17 atualmente aceito integralmente por toda a comunidade mdica , bastante til no entendimento da fisiopatologia e progresso do estado sptico. A conferncia props um novo termo, sndrome da resposta inflamatria sistmica (SRIS), para descrever a inflamao generalizada que ocorre aps uma grande variedade de agresses orgnicas, incluindo infeces, pancreatite, trauma, queimaduras etc. O termo SRIS compreende o conceito de que os mediadores endgenos da inflamao exercem um papel crucial no desenvolvimento da sndrome sptica, em associao com os fatores microbianos. O termo sepse ficou limitado aos pacientes que apresentam um quadro de resposta inflamatria sistmica acompanhado de um foco infeccioso bem definido. Pacientes com infeco podero no apresentar sintomas resultantes de uma inflamao generalizada e, portanto, no estaro spticos. O processo infeccioso pode ser progressivo, resultando em uma sepse grave (hipotenso, hipoperfuso ou disfuno orgnica) e choque sptico (hipotenso no-responsiva a ressuscitao volmica adequada, com hipoperfuso ou disfuno orgnica). As fases da sndrome devem ser entendidas como um continuum de gravidade, caracterizando populaes com risco progressivo de morbidade e mortalidade. Vale a pena lembrar que as definies so baseadas em parmetros clnicos e que a bacteremia, presena de bactrias no sangue, no requisito para a definio. Diversas condies clnicas, de natureza no-infecciosa, podem exteriorizar-se de maneira semelhante sepse, constituindo quadros conhecidos como pseudo-sepse (Quadro 1).

Diagnstico
O processo diagnstico na sepse inclui trs etapas distintas, normalmente com avaliao concomitante. Inicialmente procura-se assegurar a presena de uma infeco ao se deparar com um quadro de resposta inflamatria sistmica. Esta seguida pela definio do foco infeccioso e, ento, pela do agente microbiolgico agressor. O estabelecimento da infeco como causa da SRIS pode ser extremamente difcil, devendose manter uma abordagem bastante sistemtica, amparada basicamente em dados epidemiolgicos e clnicos, para se atingir tal distino. Um passo inicial importante o conhecimento das possveis causas no-infecciosas que mimetizam a sepse e como elas se aplicam a cada paciente em particular. A febre provavelmente o primeiro indicador de infeco (muito embora cerca de 20% dos pacientes spticos no apresentem essa manifestao), e uma avaliao clnica cuidadosa, guiada por fatores de risco e pela presena de sintomas ou sinais de localizao, o passo bvio seguinte que deve reger a investigao 18 laboratorial e radiolgica subseqente . Feridas traumticas e cirrgicas devem ser expostas e examinadas procura de sinais de infeco. Acessos vasculares devem ser observados quanto presena de flebite ou celulite e, nas reas de presso, deve-se verificar a presena de sinais de infeco de tecidos moles. A fundoscopia ocular pode revelar sinais de endoftalmite por Candida. A presena de sinusite deve ser considerada, devido aos fatores de risco (sonda nasogstrica, entubao nasotraqueal, trauma facial) presentes. A urina pode estar francamente purulenta (muito embora a infeco urinria, na ausncia de obstruo do trato urinrio, no deva ser considerada uma causa de sepse no paciente com sonda vesical) e a diarria pode apontar para uma infeco por Clostridium difficile. A solicitao de exames laboratoriais e radiolgicos ao acaso no justificvel ou produtiva, no sendo demasiado enfatizar a importncia da avaliao clnica repetida na deteco da possvel infeco. Marcadores tradicionais de infeco, como leucocitose ou neutrofilia, carecem de especificidade para que sejam consideradas de importncia diagnstica. Do mesmo modo, os valores de protena C reativa, procalcitonina e citocinas so tambm inadequados para o diagnstico de infeco, exceto quando aumentos significativos so detectados em amostras 19 seqenciais, inicialmente negativas .

As hemoculturas, em virtude da sua relao com o prognstico, devem ser obtidas em todos os pacientes, em nmero de duas a trs amostras, por puno venosa, colhendo-se um mnimo de 20ml de sangue por amostra. As culturas de cateter venoso, lavado broncoalveolar, urina, feridas cirrgicas, assim como os estudos radiolgicos do trax, abdome e seios da face, sero solicitados frente presena de uma indicao clnica. Nunca demais frisar que, perante um paciente com sinais de inflamao sistmica, a terminologia menos importante do que a ao, e vital uma pesquisa cuidadosa e contnua por possveis focos de infeco, pois somente uma interveno diagnstica e teraputica agressiva, que possa prevenir o surgimento de comprometimento hemodinmico, levar a uma melhora do prognstico.

Etiologia20-37
Um patgeno identificado em pelo menos 70% dos pacientes que preenchem critrios clssicos de sepse, com hemoculturas positivas em aproximadamente 34% do total. A partir dos anos 80, as infeces por germes gram-positivos aumentaram em freqncia, sendo responsveis por 34% dos quadros de sepse, contra 42% das gram-negativas. Infeces mistas se responsabilizam por 30% dos casos. Os estafilococos constituem 50% dos grampositivos (S. aureus, 12%; coagulase-negativos, 8%), os enterococos, 8%, e o pneumococo, 4%. J entre os gram-negativos, a E. coli (13%), seguida pelaKlebsiella pneumoniae (8%) e pelo Pseudomonas aeruginosa (8%), a bactria mais freqentemente isolada. Os fungos, especialmente Candida sp., so encontrados em 5% dos pacientes, sendo a quarta causa de bacteremia, j tendo ultrapassado todos os gram-negativos nos isolados de hemoculturas. As bactrias anaerbicas so de importncia secundria, sendo isoladas em apenas 2% dos pacientes spticos. A identificao do foco infeccioso uma parte crtica do processo diagnstico, sendo, conjuntamente com o Gram das secrees do local suspeito, a informao mais importante para guiar a teraputica antimicrobiana. Um local de infeco identificado em 92% dos pacientes, sendo atualmente o pulmo o stio mais freqente das infeces, em 36% dos casos. Seguem-se as bacteremias primrias (20%) e as infeces abdominais (19%). (Quadro 2)

Terapia
A terapia dos pacientes spticos requer a integrao de medidas diagnsticas rigorosas e o rpido incio de antibioticoterapia apropriada. Embora a drenagem do foco infeccioso primrio, a ressuscitao hemodinmica e outras medidas suportivas sejam de importncia vital para a recuperao do paciente, a antibioticoterapia permanece como a pea bsica do tratamento do paciente com sepse. Apesar disso, as recentes revises sobre o tratamento da sepse no focalizaram a antibioticoterapia de uma maneira mais racional. A seleo do antibitico na sepse emprica e baseada no possvel foco de infeco, no microrganismo suspeitado, no local de aquisio do processo infeccioso e no grau e tipo de imunossupresso do hospedeiro. Deve ser tambm considerado que os antibiticos devem ser administrados por via endovenosa, evitando-se as vias intramuscular e oral. As doses dos antimicrobianos devem ser as usuais para os germes envolvidos e para as funes renal e heptica. Uma srie de questes sobre a antibioticoterapia na sepse deve ser respondida, baseando-se em evidncias: 1. So os antibiticos eficazes? A utilizao de antimicrobianos adequados (pelo menos uma droga com ao sobre o germe isolado) reduz a mortalidade em infeces por gram-negativos 38,39 (49%), gram-positivos (15%) e Candida (50%) .

2. Deve-se usar mono ou politerapia? A monoterapia com um carbamapenem , 44-48 49-51 52-57 cefalosporinas de terceira ou quarta gerao e de penicilinas de espectro alargado , associadas a inibidores da beta-lactamase, parece ser to eficaz quanto a associao de aminoglicosdeos e um beta-lactmico no tratamento de pacientes com sepse ou choque 59 sptico. O aztreonam , em virtude da sua falta de ao contra bactrias gram-positivas, no apresenta a mesma eficcia da combinao na terapia emprica da sepse, mas pode ser usado com a mesma segurana dos aminoglicosdeos/beta-lactmicos nos pacientes com sepse por 60 gram-negativos. As quinolonas tambm tm papel incerto na monoterapia, e seu uso ainda no pode ser justificado como droga nica em pacientes spticos. Embora a monoterapia parea ser uma alternativa segura no tratamento dos pacientes spticos, o nmero de pacientes estudados ainda pequeno para uma concluso segura, mesmo levando-se em conta os bons resultados obtidos em pacientes neutropnicos. A monoterapia no deve ser considerada uma panacia, alguns preferindo o uso de combinaes em pacientes com pneumonia hospitalar e no tratamento de infeces por Serratia, Pseudomonas e Enterobacter. Os benefcios potenciais da combinao devem ser temperados pelo maior risco de nefrotoxicidade com o uso de aminoglicosdeos, assim como pela possvel ausncia de efeito sinrgico dos aminoglicosdeos em infeces hospitalares graves. Parece, tambm, que a aquisio de resistncia ao imipenem, pela Pseudomonas, surge na mesma freqncia na presena ou ausncia de netilmicina. 3. Quais antibiticos devem ser prescritos inicialmente? Quatro estudos avaliaram a eficcia das cefalosporinas de terceira ou quarta gerao em comparao com os carbamapenens e 49-52 entre si . Apesar do pequeno nmero de pacientes avaliados, o que poderia causar perda de valor estatstico, esses estudos sugerem que tanto as cefalosporinas de quarta gerao quanto a ceftazidima ou o imipenem so igualmente eficazes na terapia emprica inicial da sepse. O uso emprico de antibiticos contra gram-positivos parece ser bem indicado apenas em ambientes com alto ndice de prevalncia deStaphylococcus aureus multirresistentes e em infeces por cateter venoso. Mesmo nessas situaes, a utilizao emprica deve ser a mais breve possvel, para se evitar a emergncia de estafilococos ou enterococos resistentes aos glicopeptdeos. tambm inadequado o uso emprico de monoterapia com antibiticos dirigidos apenas contra gram-positivos, desde que, na maioria das vezes, exige-se tambm cobertura contra gram-negativos, pelo menos at a obteno do resultado dos estudos 61-64 microbiolgicos . 4. Os antifngicos devem ser prescritos na terapia emprica? Qual antifngico? Apesar da grande prevalncia do isolamento de fungos em pacientes na terapia intensiva (at 17% em alguns estudos) e da grande morbimortalidade associada s infeces fngicas, no est claro se todos esses isolados representam realmente infeco ou se constituem apenas colonizantes, j que as manifestaes clnicas das fungemias so inespecficas. Alm disso, estudos epidemiolgicos recentes mostram que apenas 5% dos quadros spticos so 65-70 conseqentes a infeces fngicas . Desse modo, parece inadequado o uso emprico de antifngicos sem comprovao microbiolgica. Quando usados para tratamento de infeces fngicas certas ou presumidas, o fluconazol parece ser to seguro e bem menos txico do que a anfotericina B, exceto nos pacientes com infeces com alta probabilidade de resistncia aos 71,72 axis: uso prvio de fluconazol e infeco por Candida kruzei e Candida glabrata. Um esquema de terapia antibacteriana pode ento ser delineado, como mostrado no Quadro 3.

40-43

CAPTULO 15 INFECO DO APARELHO LOCOMOTOR

Osteomielite
Este processo infeccioso sseo exige complexa abordagem clnica e freqentemente intervenes cirrgicas. A osteomielite aguda, quando no abordada precocemente, em geral 5,6,7 se cronifica e se acompanha de destruio e neoformao ssea . Etiopatogenia O tecido sseo normalmente resistente s infeces; entretanto, dependendo do tamanho do inculo microbiano, da resistncia do hospedeiro e da presena de traumatismo local ou 8 material de implante sseo, pode-se instalar o processo infeccioso . A osteomielite aguda hematognica ocorre principalmente em crianas. Caractersticas anatmicas da regio metafisria explicam a localizao do foco infeccioso nessa faixa etria. As alas capilares medulares representam ramos terminais da artria nutriente que no se anastomosam. Supe-se que pequenos traumatismos produzem hematomas que se transformam em "meios de cultura" para microrganismos provenientes de focos a distncia, tais como impetigos ou pequenos ferimentos infectados. A infeco inicial ocorre na medula ssea (mielite). A disseminao da secreo purulenta pelos canais vasculares aumenta a presso intra-ssea, compromete a irrigao sangnea, acarreta necrose e fragmentao do tecido sseo, estendendo o processo infeccioso para a cortical ssea. A evoluo crnica provvel quando o processo se prolonga por mais de 10 dias sem interveno cirrgica ou antimicrobiana. Alguns microrganismos podem sobreviver dentro dos osteoblastos mesmo transcorridos alguns anos do tratamento bem-sucedido da osteomielite aguda. Essa sobrevivncia intracelular pode propiciar reativao ou cronificao do processo infeccioso. Esse processo inflamatrio de baixa intensidade pode evoluir para seqestro sseo, comprometimento de partes moles e fistulizao com drenagem de secreo purulenta. Nos adultos, a osteomielite hematognica metafisria geralmente representa reativao de processo infeccioso da infncia. Nessa faixa etria, a osteomielite hematognica aguda primria em geral se inicia na medular da regio diafisria. Podem estender-se para todo o canal medular, se no houver interveno cirrgica precoce. Extenso do processo infeccioso para as partes moles ocorre quando h comprometimento da cortical firmemente aderida ao peristeo. Alm da via hematognica, os microrganismos podem atingir o peristeo por contigidade a focos infecciosos adjacentes. Em diabticos com complicaes neurovasculares dos membros inferiores, os microrganismos so inoculados aps pequenos ferimentos nos 5 ps . A seguir instala-se processo infeccioso em partes moles, o que pode levar osteomielite. A inoculao direta pode ocorrer em leses traumticas em decorrncia, por exemplo, de fraturas expostas. As osteomielites ps-operatrias esto associadas a procedimentos cirrgicos que envolvem abordagem ssea, como a reduo cruenta e fixao interna de fraturas e insero de prteses articulares que possuem componente que se fixam na medula ssea. A freqncia de microrganismos responsveis pela infeco varia com a idade do paciente e a presena de fatores de risco. Em recm-nascidos, os Streptococcus sp. (grupo A ou B betahemoltico e pneumococos) e Staphylococcus aureus so mais freqentes. Em crianas e adultos jovens h predomnio absoluto de Staphylococcus aureus. Pode-se isolar Pseudomonas aeruginosa em usurios de drogas ilcitas endovenosas ou em pacientes submetidos a cateterismo vesical de longa durao. Os estafilococos coagulase-negativos freqentemente so responsveis por infeces ps-operatrias associadas a implante de 5-8 prteses osteoarticulares .

Diagnstico Clnico e Laboratorial necessria abordagem sistmica do paciente com suspeita de osteomielite com o objetivo de identificar problemas clnicos que podem provocar comprometimentos imunolgico, metablico ou da vascularizao no stio da infeco. Devem ser identificados problemas como: desnutrio, insuficincia heptica ou renal, diabetes mellitus, neoplasias malignas, tabagismo, uso de drogas ilcitas endovenosas, linfedema crnico, estase venosa, arteriopatias ou neuropatia perifrica e retrao cicatricial de procedimento cirrgico prvio em stios suspeitos de osteomielite. Em qualquer faixa etria, a osteomielite pode seguir-se a focos primrios de infeco, como, por exemplo, pneumonias e septicemias com foco infeccioso indefinido. Muitos desses pacientes j esto hospitalizados. Deve-se estar alerta para a possibilidade do diagnstico de osteomielite durante a evoluo de outros processos infecciosos, principalmente quando ocorre persistncia de quadros febris e queixas especficas dirigidas para o sistema musculoesqueltico. Em recm-nascidos, a osteomielite no apresenta clnica exuberante. Alm de irritabilidade e febre baixa, encontram-se aumento de volume e diminuio da mobilidade do membro acometido. O processo infeccioso atinge as articulaes em cerca de 60% dos casos, pois os 3,8 capilares metafisrios "perfuram" a cartilagem de crescimento nessa faixa etria. Aps o primeiro ano de vida, a osteomielite hematognica aguda geralmente manifesta-se como foco nico na regio metafisria dos ossos longos, principalmente na tbia proximal e fmur distal. A criana se apresenta irritada, letrgica, toxmica, com febre alta, calafrios, dor e edema na regio acometida. A dificuldade de apoiar o corpo ou a claudicao ocorrem quando um dos membros inferiores acometido. O acometimento intra-articular geralmente no ocorre, porm a proximidade da regio metafisria das articulaes limita parcialmente a movimentao ativa e passiva. O processo infeccioso pode estender-se para o espao articular, acarretando artrite sptica, quando a metfise intra-articular, como ocorre no cotovelo, ombro e quadril. Algumas crianas evoluem oligoassintomticas durante a fase aguda da osteomielite. A cronificao ocorre com formao de seqestros sseos e neoformao ssea cortical 3,5,6 exuberante, quando a osteomielite no diagnosticada e tratada precocemente. A osteomielite nos adultos pode evoluir de forma aguda com febre, calafrios e dor referida regio acometida. freqentemente insidiosa, oligossintomtica e pode evoluir at cerca de 3 meses antes do paciente procurar assistncia mdica. O diagnstico estabelecido j em fase crnica, com alteraes radiolgicas evidentes. Os pacientes com osteomielite crnica podem apresentar dor local e drenagem de secreo purulenta atravs de fstulas cutneas. O paciente pode apresentar abscesso localizado ou infeco nas partes moles adjacentes, quando a fstula obstrui. O acometimento vertebral denunciado pela dor referida ao local afetado. Febre e leucocitose surgem em 50% dos casos. A infeco geralmente de origem hematognica. H usualmente comprometimento do disco intervertebral e dos dois corpos vertebrais adjacentes. A regio lombar atingida em cerca de 50% dos casos. A extenso da infeco para a regio posterior pode levar a abscessos epidural, subdural ou meningite. Pode ocorrer abscesso 2 paravertebral, mediastinal ou subfrnico, quando o processo infeccioso anterior ou lateral . A velocidade de hemossedimentao e a leucometria encontram-se elevadas nos casos agudos e contribuem para avaliao da resposta teraputica. Na osteomielite crnica, pode haver aumento da velocidade de hemossedimentao, porm leucocitose surge apenas em processos acutizados.

O diagnstico microbiolgico (cultura com antibiograma) essencial para o planejamento do tratamento antimicrobiano especfico. O material colhido atravs de bipsia aspirativa ou de tecido infectado obtido durante ato cirrgico representa as amostras com melhor potencial para identificao do microrganismo responsvel. As amostras colhidas atravs de swabs de fstulas ou lceras cutneas com osteomielite secundria so pouco significativas para diagnstico especfico. A freqncia do isolamento do microrganismo responsvel pela osteomielite est relacionada com a representatividade do material colhido, a tcnica de transporte e plantio primrio da amostra e a qualidade do laboratrio de microbiologia. Na osteomielite aguda, a hemocultura deve ser colhida antes do incio da antibioticoterapia emprica. A sensibilidade do exame depende da freqncia dos episdios de bacteremia, do microrganismo responsvel pela infeco e da tcnica e momento da coleta. Deve-se coletar sangue venoso para hemocultura cerca de 30 minutos antes dos picos febris. Nos casos de osteomielite hematognica aguda, a radiografia simples evidencia as primeiras alteraes cerca de 2 semanas aps o incio do quadro clnico. Essas alteraes so: edema de partes moles, elevao ou espessamento periosteal e osteopenia focal. So visualizadas leses lticas quando pelo menos 50% da matriz ssea est destruda. A cintilografia ssea evidencia alteraes mais precocemente do que a radiografia convencional simples. O radiofrmaco, geralmente tecncio, liga-se a stios de atividade osteometablica aumentada. A cintilografia deve ser reservada para casos oligossintomticos, infeces de corpo vertebral, ou em pacientes imunocomprometidos. A cintilografia raramente til na osteomielite crnica, pois as alteraes radiolgicas so suficientes para o 13 planejamento da interveno cirrgica . Na osteomielite crnica, a tomografia computadorizada mais sensvel do que a radiografia simples para delimitao de seqestros sseos, de reas de tecido sseo necrtico ou desvitalizado e avaliao da extenso do comprometimento das partes moles. Esta informao adicional, entretanto, raramente modifica o planejamento da interveno cirrgica. Os achados peroperatrios definem a amplitude do desbridamento, seqestrectomia, necessidade de 3,8 enxertia ssea e fixao e demais procedimentos de reconstruo osteoarticular . Abordagem Teraputica Os pacientes com osteomielite aguda devem ser internados em hospital. O ortopedista deve acompanhar o paciente desde o incio do atendimento hospitalar, pois a interveno cirrgica no momento adequado define o prognstico imediato quanto sobrevida de casos agudos mais graves, assim como o prognstico a mdio e longo prazo em relao evoluo para cronicidade. A abordagem clnica envolve medidas de suporte geral, sintomtica para dor e febre, e a escolha, durao e via de administrao de antimicrobianos, imobilizao do segmento envolvido e definio da necessidade de intervenes cirrgicas. Na osteomielite aguda, a administrao adequada de antimicrobianos, com espectro suficiente para cobertura do microrganismo envolvido, assim como dose e via de administrao devem garantir nveis sricos e tissulares satisfatrios imprescindveis para a preveno da progresso do processo infeccioso, perpetuao do processo de necrose ssea e formao de 3,5,6,8 seqestros e cortical desvitalizada . Na osteomielite aguda deve-se iniciar antimicrobiano emprico, endovenoso, at que sejam obtidos resultados de hemocultura ou cultura de material colhido diretamente no foco infeccioso. A escolha do antimicrobiano deve ser baseada na idade do paciente e nos fatores de risco e co-morbidades associadas. Considerando-se a freqncia do isolamento de cepas de Staphylococcus aureus e das taxas cada vez maiores de sua resistncia penicilina nas infeces comunitrias, pode-se iniciar um beta-lactmico endovenoso, como, por exemplo, oxacilina (100mg/kg/dia) (Quadro 1).

As infeces mistas que incluam anaerbios requerem a incluso, no esquema teraputico, de clindamicina que, alm da ao sobre anaerbios, apresenta espectro para a maioria dos cocos gram-positivos e satisfatria penetrao ssea. A abordagem cirrgica em crianas desnecessria quando o diagnstico realizado nas primeiras 48 horas de sintomatologia e h resposta clnica satisfatria aos antimicrobianos Em pacientes adultos, freqentemente faz-se necessria interveno cirrgica, que consiste em abertura de "janelas" corticais que permitem curetagem da medular comprometida. A melhoria clnica e a diminuio da velocidade de hemossedimentao e da leucometria representam sinais de resposta teraputica satisfatria. A antibioticoterapia emprica pode ser modificada diante de resposta insatisfatria ou resultado microbiolgico que evidencie microrganismo no atingido pelo esquema escolhido. Aps 2 semanas de antibioticoterapia venosa satisfatria, pode-se iniciar a transio da medicao para a via oral. A teraputica deve ser continuada durante 2 a 4 semanas, totalizando-se 4 a 6 semanas de tratamento. Essa opo encurta a durao da hospitalizao e reduz custos diretos e indiretos associados. Pode-se prescrever fluorquinolonas sistmicas, que apresentam baixa toxicidade e alta penetrao ssea (p.ex., ciprofloxacina 500mg 4 12/12h. Esta classe de antimicrobianos, entretanto, devido possibilidade de provocar leso de cartilagem articular em crianas, est contra-indicada na infncia. Nessa faixa etria, aps cerca de 2 semanas de antimicrobiano venoso, a transio para via oral pode ser feita, com amoxicilina ou cefalosporina de primeira gerao (cefadroxila ou cefalexina). Nos pacientes com osteomielite crnica, torna-se compulsria a abordagem cirrgica, pois o principal problema a presena de tecido sseo necrtico ou material de implante, que deve ser removido para que o antimicrobiano possa atingir nvel tecidual satisfatrio. Nos casos mais graves, toda a circunferncia ssea atingida, e podem ocorrer pseudartrose ou fraturas patolgicas. necessria interveno cirrgica com desbridamento extenso, fixao dos segmentos sseos, enxertia ssea e procedimentos de reconstruo e recobrimento de partes 3,8 moles . Recomenda-se aguardar o resultado do exame microbiolgico colhido durante o ato cirrgico para que se d incio ao antimicrobiano especfico, quando o estado geral do paciente com 8 osteomielite crnica no est comprometido e no h sinais evidentes de bacteremia .

So necessrias 4 semanas para revascularizao e neoformao ssea, quando o desbidramento foi intenso. O esquema antimicrobiano deve ser mantido durante, pelo menos, esse perodo (Quadro 1).

Artrite Sptica
A invaso das articulaes por diversos microrganismos e o processo inflamatrio articular que 9,10,11 se segue caracterizam quadros clnicos agudos de artrite sptica . Considerando-se que o diagnstico precoce e a interveno imediata constituem as bases do resultado satisfatrio e da preservao da integridade da superfcie articular, qualquer paciente com artrite deve ser investigado quanto possibilidade de etiologia infecciosa. A maioria das artrites monoarticular; entretanto, alguns microrganismos, como a Neisseria gonorrhoeae, podem associar-se com infeces poliarticulares. A incidncia de artrite sptica na populao geral varia de 2 a 5 por 100.000 pacientes/ano. Essa ocorrncia dez vezes maior em pacientes com artrite reumatide e 15 vezes maior em pacientes submetidos a insero de prtese total, principalmente de joelho e quadril. As artrites infecciosas podem ser crnicas, inespecficas ou granulomatosas, freqentemente tuberculosas. Devem ser diferenciadas de artrites no-infecciosas. Etiopatogenia Diversos microrganismos podem ser responsveis por infeces intra-articulares. As bactrias so mais comuns. Em crianas, em seu primeiro ano de vida, predominam Streptococcus, bastonetes gram-negativos e Staphylococcus. Aps os 2 anos de vida, incluindo os adultos, so agentes de maior prevalncia os Staphylococcus aureus nas artrites spticas monoarticulares, de incio abrupto e com grande potencial de comprometimento articular, quando no tratadas imediatamente. A artrite sptica por bastonetes gram-negativos est associada presena de imunocomprometimento, uso de drogas ilcitas venosas e infeces extra-articulares, como, por exemplo, infeces do trat o urinrio e em lceras de decbito infectadas. As artrites gonoccicas esto associadas a infeces por sorotipos 1-A da Neisseria gonorrhoeae. As infeces virticas freqentemente so poliarticulares, no-supurativas, tm curso fugaz e em geral no deixam seqelas. O Staphylococcus aureus, responsvel pela maioria das infeces, produz proteases que apresentam tropismo pelos condrcitos. Esse microrganismo tambm se liga a glicoprotenas articulares. H comprometimento da superfcie articular aps as primeiras 24 horas de infeco. No terceiro dia de infeco a destruio articular mais extensa. Essas alteraes, observadas em animais de experimentao, justificam intervenes precoces para debelar o processo infeccioso. A via hematognica constitui o principal mecanismo de contaminao da cavidade articular. Ocorre inoculao direta da membrana sinovial por microrganismos presentes na corrente sangnea ou provenientes de foco de osteomielite epifisria. Os microrganismos podem ser inoculados diretamente na articulao atravs de ferimentos que perfuram a cpsula articular ou aps artrocentese com anti-sepsia inadequada. Tambm pode ocorrer infeco articular como extenso de processos infecciosos de "partes moles" adjacentes, decorrentes de infeces cutneas, bursites e abcessos musculares.

As artrites spticas ps-operatrias esto associadas a intervenes cirrgicas que abordam diretamente as articulaes, como, por exemplo, procedimentos artroscpicos ou insero de 1 prteses articulares . Diagnstico Clnico O acometimento da articulao coxofemoral freqente nos recm-nascidos que geralmente ficam retidos em berrio, subfebris, apresentando desconforto acentuado troca de fraldas e choro mais intenso do que se observa normalmente. Os profissionais responsveis pela assistncia neonatal devem estar atentos a esse quadro oligossintomtico, pois o diagnstico precoce imprescindvel para indicao imediata de abordagem cirrgica, a fim de se 9,11 preservar a integridade da articulao . Aps o primeiro ano de vida, as crianas geralmente apresentam febre elevada, estado geral comprometido, artralgia e incapacidade funcional do membro acometido. As articulaes mais freqentemente acometidas so o joelho e o quadril. A radiografia simples das coxofemorais pode revelar discreto aumento da distncia entre o ncleo sseo da epfise superior do fmur e o acetbulo, indcio da presena de derrame articular. O diagnstico de artrite sptica, em adultos, deve ser considerado em qualquer sndrome inflamatria articular aguda, mesmo na ausncia de febre ou outros sinais e sintomas sistmicos. Sndromes inflamatrias agudas no-infecciosas, como artrite reumatide e gota, podem manifestar-se com predomnio de polimorfonucleares no lquido sinovial e associar-se 9 com processo infeccioso . Nas estafilococcias, cerca de 80% dos pacientes imunocompetentes apresentam febre entre 38 e 38,5C e comprometimento monoarticular. Cerca de metade das infeces esto localizadas isoladamente no joelho. Ocorrem sinais flogsticos; a dor freqentemente acarreta incapacidade funcional da articulao comprometida. O paciente apresenta claudicao ou no consegue o apoio para permanecer em p, quando as articulaes dos membros inferiores esto acometidas. O estado geral do paciente com osteomielite crnica no est comprometido, e no h sinais de bacteremia evidente. As articulaes mais profundas, como 11 quadril e ombro, no apresentam derrame articular facilmente detectvel pelo exame fsico . A velocidade de hemossedimentao encontra-se elevada, e freqentemente ocorre leucocitose com predomnio de polimorfonucleares. Pode ser til a artrocentese para coleta de material para exame. Nas infeces bacterianas, o lquido sinovial turvo ou purulento e, em cerca de 20% dos casos, serossanguinolento. A leucometria geralmente superior a 50.000 3 clulas/mm , tendo cerca de 75% de polimorfonucleares. Os esfregaos corados pelo Gram revelam o microrganismo em cerca de 30% dos casos de infeces bacterianas. A cultura de lquido sinovial ser positiva em cerca de 90% dos casos sugestivos de infecces bacterianas no-gonoccicas. Nas infecces gonoccicas, a cultura apresenta positividade inferior a 50%. Na fase aguda do processo infeccioso, o estudo radiolgico simples das articulaes em que h suspeita de infeco no imprescindvel para a tomada de deciso teraputica, pois a superfcie articular se altera tardiamente. A radiografia pode ser til para avaliao do aumento de volume em partes moles, comprometimento sseo concomitante ou diagnstico de processo articular degenerativo prvio. rara a necessidade de se obter diagnstico por outros mtodos de imagem, como ultrasonografia ou tomografia computadorizada. Esses mtodos permitem identificao de pequenos derrames articulares e podem ser teis para orientao de artrocentese sob controle de imagem. A cpsula articular pode ser rompida, e o processo infeccioso pode disseminar-se pelas estruturas adjacentes quando o diagnstico no realizado precocemente. A reduo da tenso proporcionada pela ruptura articular promove discreta melhora da dor e da mobilidade

articular, podendo adiar ainda mais intervenes cirrgicas que contribuem para debelar o processo infeccioso e melhorar o prognstico. A artrite gonoccica acomete principalmente adultos jovens. Caracteriza-se por: 1. Sintomas gerais, como febre, calafrios, leses cutneas e comprometimento poliarticular. A hemocultura freqentemente positiva aps o segundo dia do incio dos sintomas e a cultura de lquido sinovial raramente positiva. A presena de diplococos gram-negativos em swabs do trato genital ou retal sugere a etiologia gonoccica. 2. Apresentao monoarticular, supurativa, s vezes precedida de poliartrargias. Nesses casos, h maior probabilidade de isolamento do microrganismo em cultura de lquido sinovial. Abordagem Teraputica Deve-se iniciar a antibioticoterapia logo aps a coleta de material biolgico (sangue e lquido sinovial) para exame, de acordo com as informaes da histria e exame clnico do paciente (idade, atividade sexual, co-morbidades, grau de imunocomprometimento). O resultado imediato da colorao pelo Gram pode orientar a escolha do antimicrobiano para administrao venosa. O uso inadequado de antimicrobianos pode amortecer ou mascarar as manifestaes clnicas mais exuberantes e impedir o planejamento de intervenes para drenagem da articulao. Compromete-se freqentemente o prognstico da superfcie articular, acarretando seqelas 9-12 articulares graves, com artralgia e incapacidade funcional da articulao . A evidncia de infeces por Staphyococcus aureus requer administrao imediata de betalactmicos resistentes penicilinase, como a oxacilina. A principal alternativa teraputica s oxacilinas representada pelas cefalosporinas de primeira gerao, como a cefazolina. Recomenda-se a prescrio de aminoglicosdeos ou cefalosporinas de terceira gerao quando a colorao do esfregao de lquido sinovial evidencia a presena de bastonetes gramnegativos. Deve-se optar por cefalosporina de terceira gerao quando se suspeita de infeco gonogcica. A antibioticoterapia, dependendo da gravidade do quadro clnico inicial e da resposta clnica, deve perdurar por 2 a 3 semanas. A transio para via oral pode ser feita aps a primeira semana de antimicrobiano venoso, quando a evoluo clnica e laboratorial forem satisfatrias. A drenagem articular geralmente necessria para evitar efeitos deletrios do microrganismo e das enzimas responsveis pela leso da superfcie sinovial. Nas situaes em que o diagnstico precoce e a artrocentese no evidencia secreo purulenta, mas serosa, pode-se proceder a novas "aspiraes" da articulao durante a antibioticoterapia, para avaliar a resposta clnica e o exame do lquido sinovial. A visualizao direta da articulao, entretanto, permite liberao de aderncias, drenagem de coleo purulenta "encistada" no espao articular e desbridamento de material necrtico aderido s estruturas intra-articulares (membrana sinovial, ligamentos, cpsula e cartilagem articular). As articulaes profundas, como as do ombro e quadril, exigem drenagem cirrgica, principalmente em crianas. A artroscopia, especialmente do joelho, pode ser til para este fim. A imobilizao da articulao alivia a dor e facilita a cicatrizao das "partes moles". A imobilizao, entretanto, no afeta o prognstico em relao leso da cartilagem articular. Obtido o controle da dor articular, deve-se iniciar mobilizao passiva e ativa da articulao, para evitar sua rigidez e hipotrofia da musculatura adjacente. Deve-se iniciar apoio do membro inferior assim que a artrite coxofemoral, do joelho ou tornozelo estiver controlada.

CAPTULO 16 VULVOVAGINITES
Vulvovaginites
Representam cerca de 28% a 33% dos atendimentos em clnicas de doenas sexualmente transmissveis. Mais de 90% das vulvovaginites so causadas por bactrias (vaginose), Candida(vulvovaginite por Candida) e Trichomonas vaginalis (vulvovaginite tricomonisica). Vaginose4 Representa supercrescimento de bactrias da microbiota, que inclui Peptostreptococcus e espcies deBacteroides, Gardnerella vaginalis, de Mobiluncus e de micoplasmas. Epidemiologia encontrada em 17% a 19% das mulheres que procuram ateno primria sade e em 16% a 19% das grvidas. No existe associao entre vaginose e uso de antimicrobianos, idade da menarca ou menopausa e freqncia de relaes sexuais; entretanto, relaciona-se com o uso de dispositivos intra-uterinos, diafragma cervical ou cremes espermaticidas. Patognese e Patologia A inflamao de pequena intensidade. H supercrescimento de bactrias com diminuio das espcies normalmente dominantes de Lactobacillus. Relaciona-se com a maior disponibilidade de substratos nutricionais para os microrganismos, elevao do pH e perda da inibio do crescimento das bactrias patogenticas pelas espcies normalmente dominantes de Lactobacillus. A reduo proporcionada pela produo de H2O2 pelos Lactobacillus pode inibir diretamente a flora associada com a vaginose. O supercrescimento bacteriano permite que as descarboxilases facilitem a produo de aminas pelos anaerbios. As aminas volatilizam assim que o pH vaginal se eleva, produzindo o odor tpico de peixe, fenmeno usado no diagnstico pela adio de 10% do hidrxido de potssio s secrees vaginais. Essas substncias so citotxicas e causam exfoliao das clulas epiteliais vaginais. A G. vaginalisataca avidamente as clulas epiteliais exfoliativas, especialmente nas situaes em que h elevao do pH. Manifestaes Clnicas Em mais de 50% a vaginose assintomtica. A principal sintomatologia o odor de peixe nas secrees vaginais, que aumenta com a presena de smen. Pode haver leucorria. rara a presena de prurido, disria, dor abdominal e dispareunia. A secreo observada logo na entrada da vagina. branca-acinzentada, aderente, sem sinais e inflamao. A sensibilidade diagnstica do exame da secreo vaginal de 70%. Os microrganismos associados com a vaginose tm sido isolados do lquido amnitico, de corioamnionites, endometrites ps-parto e em bacteremias. Associa-se, na gravidez, com ruptura prematura das membranas. Em mulheres no-grvidas e assintomticas, pode predispor a infeco polimicrobiana genital superior, como endometrite e salpingite. Diagnstico Baseia-se em trs dos seguintes critrios: (1) presena de secreo aderente, branca, noflocular, homognea; (2) teste de amina positivo com liberao de odor semelhante ao de peixe ao se adicionar KOH a 10% secreo vaginal; (3) pH vaginal igual ou superior a 4,5; (4) presena de clulas tpicas, do tecido epitelial escamoso vaginal, cobertas com G. vaginalis,

dando s clulas aspecto granular tpico com perda da preciso de seus limites. A secreo vaginal no possui neutrfilos nem tricomonas. predominante a presena de cocobacilos. Prognstico Podem ocorrer cura e recorrncias espontneas. O tratamento suprime imediatamente a sintomatologia. Tratamento A droga utilizada o metronidazol, 1mg/kg/dia, via oral, administrado em duas pores iguais de 12/12h por 7 dias. A melhora imediata ocorre em mais de 90% dos casos, reduzindo-se para 80% 4 semanas aps. A clindamicina, sob a forma de creme a 2% ou vulos vaginais por 7 dias, to efetiva quanto o metronidazol. A vaginose durante a gravidez, mesmo se assintomtica, deve ser tratada. O tratamento deve ser realizado aps o primeiro trimestre da gravidez. Os parceiros sexuais usualmente no requerem tratamento. A recorrncia ocorre em 30% das mulheres cerca de 3 meses aps tratamento correto. (Quadro 1 e Quadro 2)

Preveno A nica medida recomendada a limitao de parceiros sexuais. Vulvovaginite por Candida (VVC) Entre 85% e 90% dos fungos da vagina so Candida albicans. Outros fungos so Torulopsis glabrata,Candida tropicalis e outras espcies de Candida no-albicans. Epidemiologia, Patognese e Patologia

As espcies de Candida podem ser isoladas do trato genital em 20% das mulheres hgidas e assintomticas em idade reprodutiva. Cerca de 75% das mulheres tm pelo menos um episdio de vulvovaginite por Candida durante sua fase reprodutiva, e cerca de 40% a 50% tm duas infeces. raro o isolamento de Candida antes da menarca e aps a menopausa. A aderncia s clulas do epitlio vaginal o pr-requisito da colonizao pela Candida. A germinao do fungo aumenta a colonizao e facilita a invaso dos tecidos. Essa germinao facilitada pela terapia estrognica ou gravidez. A microbiota normal pode inibir essa germinao e prevenir a vaginite aguda. Os fatores determinantes da virulncia da candidase podem facilitar o desenvolvimento da doena e so representados pelas enzimas proteolticas, toxinas e formao de fosfolipase. Durante a gravidez, a vaginite pela Candida mxima ao redor do terceiro trimestre. O aumento da concentrao dos hormnios da gravidez aumenta o glicognio vaginal, fornecendo excelente substrato para crescimento e germinao da Candida, alm de aumentar o sistema receptor de citosol dos fungos e a formao de hifas. As preparaes anticoncepcionais com baixo teor de estrgeno no promovem a candidase vaginal. A colonizao vaginal com espcies de Candida tambm mais freqente em diabticas, especialmente naquelas malcontroladas. O uso sistmico de antimicrobianos, presumivelmente em decorrncia da eliminao das espcies deLactobacillus, est especialmente envolvido com alteraes da microbiota vulvovaginal. Os antimicrobianos principalmente envolvidos so tetraciclinas, ampicilina e cefalosporinas. Outro fator que predispe vaginite pela Candida o uso de roupas apertadas e pouco ventiladas (couro, nilon), que bloqueiam o escape de sudorese e aumentam a umidade perineal. A precipitao da vaginite sintomtica pode tambm ocorrer pelo contato com irritantes qumicos, alergia ou reaes de hipersensibilidade. A candidase vaginal e oral est relacionada com a depresso da imunidade mediada por clulas, e presumivelmente os linfcitos contribuem para os mecanismos normais de defesa da vagina. A colonizao peniana com espcies de Candida est presente em 20% dos parceiros de mulheres com VVC recorrente. O tratamento desses homens no previne a recorrncia da candidase nas mulheres. A recada da candidase vaginal significa que a erradicao dos fungos foi incompleta, embora a terapia tenha sido adequada para aliviar os sinais e sintomas da VVC recorrente. Nas portadoras de Candida, outros episdios de VVC ocorrem, desde que haja condies ambientais favorveis ao crescimento micelial. A VVC recorrente raramente resulta de resistncia aos antimicticos. Pode, entretanto, refletir deficincias qualitativas e quantitativas na microbiota normal de proteo vaginal. Pode ser adquirida e freqentemente transitria a deficincia de um fator antgeno-especfico na proliferao de LT associado com a produo de prostaglandina E2, que se associa com predisposio vaginite por Candida. Manifestaes Clnicas As queixas principais so prurido, secreo esbranquiada e pouco volumosa; o dolorimento, queimor e irritao vaginais, dispareunia, disria e mau cheiro. Os grandes lbios e a vulva ficam hiperemiados e edemaciados, com discreta leso pustulopapular perifrica. A crvice no apresenta anormalidades. A sintomatologia exacerbada na semana que antecede a menstruao. H pequeno alvio com o incio do fluxo menstrual. Diagnstico realizado com 40% a 60% de sensibilidade com o exame microscpico da secreo vaginal, em soluo salina ou em KOH a 10%. A presena de pH vaginal superior a 4,5 e sinais especficos ao estudo microscpico de VVC so indicadores de possvel infeco mista. A cultura da secreo s necessria quando as alteraes microscpicas no permitem o diagnstico de VVC. Prognstico Os antimicticos so eficazes. A terapia supressiva prolongada pode ser necessria para prevenir as recorrncias.

Tratamento realizado com antimicticos em forma de creme, loo, aerossol, vulos e tampes para uso tpico. A nistatina cura cerca de 75% dos casos. A via sistmica dispe de: (1) cetoconazol, via oral, 400mg/dia durante 5 dias, ou (2) itraconazol, 200mg/dia durante 3 dias, ou 200mg/12-12h durante 1 dia, ou (3) fluconazol, 150mg dose nica. Todos os esquemas so efetivos em atingir cura clnica e micolgica na vaginite aguda por Candida. Os resultados da terapia via oral so to eficazes quanto os resultados tpicos ou superiores. As mulheres preferem a terapia oral, embora seus efeitos colaterais sejam maiores. O cetoconazol provoca alteraes gastrointestinais (10%), anafilaxia (rara) e hepatoxicidade (rara). H baixa freqncia de reaes adversas com itraconazol ou fluconazol. A resposta teraputica da VVC na gravidez menor, e as recorrncias so mais freqentes. Os antifngicos tpicos so bastante efetivos se prescritos em dose nica por 1 a 2 semanas (clotrimazol intravaginal) para episdios de intensidade moderada durante a gravidez. Na VVC recorrente, a primeira providncia eliminar as causas reversveis. A predisposio muitas vezes no determinada. necessrio o tratamento por longo tempo. A teraputica deve ser oral. O melhor esquema a administrao de cetoconazol, 100mg/dia por 6 meses. A teraputica alternativa consiste em fluconazol, 200mg/ dose nica por semana, ou clotrimazole, 500mg/ vulos vaginais por semana. A CVV recorre em pelo menos 50% dos casos, se a terapia supressiva for interrompida. A recorrncia raramente resulta de resistncia aos antifngicos. As mulheres que no respondem terapia convencional podem estar infectadas por fungos relativamente resistentes aos azis antimicticos, como Saccharomyces cerevisiae, T. glabrata e C. tropicalis. A resposta teraputica nesses casos pode ser obtida com azis por via oral ou flucitosina tpica, ou ainda com cido brico tpico. A flucitosina tpica pode ser benfica somente em cursos reduzidos de administrao, devido freqncia com que surge resistncia com seu uso. Preveno Consiste no uso de roupas de algodo que propiciem boa ventilao e menor presso sobre os genitais. Deve-se evitar o uso de antimicrobianos, especialmente nas grvidas. Tricomonase causada pelo protozorio T. vaginalis, cujo crescimento favorecido por umidade, pH entre o 5,5 e 5,8 e 35 a 38 C. As culturas usualmente apresentam crescimento em 48 horas. Epidemiologia, Patognese e Patologia Anualmente ocorrem 180 milhes de casos novos. A sua prevalncia correlaciona-se com a atividade sexual. A principal transmisso a sexual. usualmente identificado em 30% a 70% dos parceiros sexuais das mulheres infectadas, havendo cura natural em poucos dias com a abstinncia ou o uso de preservativos. H elevada incidncia de gonococcia em homens e mulheres com tricomonase. Os cremes espermicidas base de nonoxinol so altamente ativos contra a tricomonase. A ligao do T. vaginalis s clulas epiteliais bloqueada pelos microfilamentos inibidores de citocalasina B. As infeces repetidas so comuns. No ocorre imunidade protetora. A defesa do hospedeiro depende de neutrfilos atrados pelas substncias quimiotticas liberadas pelas clulas epiteliais lesadas ou destrudas. As formas livres e engolfadas de T. vaginalis so destrudas. As clulas epiteliais vaginais escamosas, mas no colunares, so destrudas pelo T. vaginalis por contato direto e pela citotoxicidade. A uretra e as glndulas de Skene so infectadas em muitos pacientes, e os microrganismos so ocasionalmente isolados na bexiga. A uretra o local mais comum da infeco em homens; raramente oT. vaginalis identificado em aspirados epididimais. A infeco extragenital muito rara, mesmo em pacientes imunossuprimidos.

Manifestaes Clnicas A incubao varia entre 3 e 28 dias. Ocorre de forma assintomtica na mulher, em 10% a 50% dos casos. Pode, entretanto, evoluir aguda e intensamente. O corrimento vaginal surge em 50% a 75% das mulheres. mal cheiroso em 10% dos casos. O prurido pode ser intenso (25% a 50%) e a dispareunia freqente (40% a 50%). No comum a presena de disria. A freqncia de dor abdominal baixa (inferior a 10%); entretanto, sua presena deve alertar para a concomitncia de salpingite no-tricomonisica. A sintomatologia mais freqente durante ou logo aps a menstruao. O exame fsico revela vulva normal. Em casos intensos h eritema vulvar difuso (10% a 30%), com corrimento profuso e de aspecto amareloesverdeado espumoso. Os grandes lbios ocasionalmente esto edemaciados. As paredes vaginais tornam-se edemaciadas e, nos casos mais graves, h aspecto granular. A crvice, em 1% a 2% das pacientes, pode apresentar uma colpite macular petequial com aspecto de morango a olho nu. Associa-se com prematuridade. A maioria dos homens com tricomonase assintomtica. Em 33% a 50% deles h corrrimento reduzido, purulento a mucide. As raras complicaes observadas no homem so constrio uretral e epididimite. Diagnstico Requer identificao do agente etiolgico. O pH vaginal torna-se elevado, superior a 5,0. A secreo revela neutrofilia, h a presena de protozorios reconhecidos por sua mobilidade, observados em 60% a 80% das preparaes histolgicas. A cultura de T. vaginalis o mtodo de maior sensibilidade (99,5%). Deve ser executada em pacientes com vaginite que possuem pH elevado, excesso de neutrfilos e ausncia do agente etiolgico. As culturas so importantes para o diagnstico da uretrite tricomonisica em homens, devido negatividade mantida dos exames a fresco. Prognstico Cerca de um tero das mulheres com infeces assintomticas pelo T. vaginalis sem teraputica especfica desenvolve tricomonase. A teraputica efetiva. necessrio tratar, tambm, o parceiro, para evitar reinfeco. Teraputica As drogas igualmente efetivas so metronidazol, tinidazol e ornidazol. A via oral superior tpica, desde que a infeco envolva a uretra e as glndulas periuretrais. O metronidazol administrado em doses de 500mg de 12/12 h, durante 7 dias, apresentando 95% de eficcia. A dose nica de metronidazol, 2g, via oral, cura entre 82% e 88% dos casos. A cura ultrapassa os 90% se o parceiro for tratado simultaneamente. As vantagens da teraputica nica so melhor aderncia, dose total menor, e a necessidade de um perodo menor sem bebidas alcolicas. A teraputica de 1 semana no homem cura mais efetivamente as infeces sintomticas. Os casos raros que no respondem ao tratamento de 1 semana com o metronidazol podem beneficiar-se com terapia adicional de 7 dias. Alguns pacientes refratrios so infectados por cepas resistentes. Nesses casos, deve-se proceder terapia com altas doses de metronidazol, 50 a 60mg/kg, com mais de 4g/dia, via oral, divididas de 6/6 horas por 14 dias. O tratamento da tricomonase no primeiro trimestre da gravidez no deve ser realizado em decorrncia do potencial teratognico do metronidazol. Os pacientes nesse perodo, com sintomatologia intensa, beneficiam-se com banhos de assento com duchas de soluo de vinagre. O metronidazol poder ser usado no segundo e terceiro trimestres da gravidez. Preveno Inclui a limitao do nmero de parceiros, aplicaes vaginais de espermicidas contendo nonoxinol antes das relaes sexuais e uso de preservativos.

Uretrite, Cervicite E Doena Inflamatria Plvica (DIP)

Podem ser consideradas de etiologia gonoccica e no-gonoccica. Uretrite, Cervicite e DIP Gonoccica A reinfeco constitui a norma. No raro que um paciente sexualmente ativo tenha 20 ou mais infeces distintas. Os fatores de risco associam-se com hbitat urbano, baixo nvel scioeconmico, celibato e um grande nmero de contatos sexuais sem proteo. Cerca de 50% das mulheres que tm relao com um portador de uretrite gonoccica desenvolvem infeco sintomtica. O risco para os homens de 20% aps um nico contato sexual com mulher infectada. O contato orogenital e o coito anal tambm transmitem a infeco. A infeco assintomtica em homens constitui importante fator para a transmisso da doena. A uretrite assintomtica ocorre em 40% dos contatos masculinos de mulheres sintomticas. Cerca de um quarto desses homens, se no tratados, desenvolve infeco sintomtica em 7 dias, enquanto nmero semelhante, durante o mesmo perodo, evolui com negativao espontnea da cultura. O restante dos pacientes permanece com culturas positivas e assintomtico, mas capaz de transmitir a infeco por perodos de at 6 meses. A co-infeco com C. trachomatis observada em at 30% a 40% dos pacientes com gonorria. Patogenia A N. gonorrhoeae um diplococo gram-negativo com duas projees que ajudam na aderncia s superfcies mucosas, contribuem para sua resistncia destruio pelos neutrfilos e constituem importante fator de virulncia. A susceptibilidade infeco nas mulheres afetada por vrios fatores. As pacientes com grupo sangneo B tm susceptibilidade aumentada. Podem ser fatores de proteo: a colonizao vaginal pela microbiota normal, o contedo de IgA das secrees vaginais e nveis elevados de progesterona. A disseminao da tricomonase do colo uterino para o trato genital superior associa-se com a menstruao, j que as alteraes do pH e dos constituintes bioqumicos do muco cervical levam a maior eliminao dos gonococos. A dilatao cervical, o refluxo da menstruao e a ligao dos gonococos aos espermatozides podem propiciar a infeco e sua disseminao ascendente. Os dispositivos intra-uterinos aumentam em duas a nove vezes o risco de disseminao endometrial da infeco; os anticoncepcionais orais associam-se com sua reduo de duas vezes. Manifestaes Clnicas O corrimento purulento espontneo e a disria acentuada aparecem 2 a 7 dias aps contato sexual, nos homens que desenvolvem uretrite sintomtica. O tratamento imediato torna raro o comprometimento genital extenso. A cervicite constitui manifestao comum com corrimento amarelado abundante. Cerca de 20% das mulheres com cervicite gonoccica desenvolvem doena inflamatria plvica (DIP), que costuma aparecer em perodo prximo ao incio da menstruao. A DIP manifesta-se na forma de endometrite (menstruao anormal, dor abdominal na linha mdia), salpingite (dor e hipersensibilidade bilaterais na poro inferior do abdome) ou peritonite plvica. A salpingite pode cursar com ocluso tubria e esterilidade. A peri-hepatite gonoccica (sndrome de Fitz-Hugh-Curtis) tambm pode complicar a DIP, manifestando-se com dor no hipocndrio direito. As mulheres podem tambm desenvolver uretrite e disria. A gonorria anorretal ocorre em homossexuais masculinos e mulheres heterossexuais que praticam coito anal receptivo. Nos homens, surge com dor retal, tenesmo, corrimento mucopurulento e sangramento. A infeco anorretal s pode ser reconhecida por intermdio de culturas de contatos assintomticos de pacientes com gonorria. O comprometimento anorretal assintomtico, nas mulheres, representa complicao freqente da doena geniturinria sintomtica, mesmo na ausncia de coito anal (44%), enquanto a infeco anorretal isolada (4%) e a proctite aguda ou crnica (2% a 5%) so raras. As falhas teraputicas so freqentes na gonorria anorretal (7% a 35%). Os pacientes com sintomas sugestivos de infeco gonoccica devem ser avaliados por culturas de amostras provenientes da uretra, nus, faringe e, quando aplicvel, do colo uterino. A gonorria farngea ocorre em homossexuais masculinos ou mulheres heterossexuais aps felao e, com menos freqncia, em homens heterossexuais. A faringite pode dever-se a traumatismo ou gonococcia. A

gonorria da faringe raramente constitui o nico local de infeco gonoccica (5% a 8%). A infeco da faringe tem especial importncia como mecanismo de transmisso gonoccica. A disseminao extragenital ocorre em 1% dos homens e 3% das mulheres com gonorria. As cepas de N. gonorrhoeae que causam disseminao diferem de outros gonococos em vrios aspectos, so mais sensveis penicilina e resistem atividade bactericida normal dos anticorpos e do complemento. Os estados de deficincia de complemento predispem os infectados gonorria disseminada. A sndrome artrite-dermatite com leses cutneas papulares, petequiais, pustulares necrticas ou hemorrgicas, observadas nas faces extensoras distais dos membros, representa a disseminao da gonococcia. A politenossinovite assintomtica, com ou sem artrite, afeta predominantemente punhos, dedos, joelhos e tornozelos. As culturas do lquido articular so, em geral, negativas na sndrome artrite-dermatite. As bipsias sinoviais podem fornecer culturas positivas. A bipsia das leses cutneas revela antgenos gonoccicos em dois teros dos casos. As hemoculturas positivas ocorrem em 50% dos casos. A artrite sptica constitui outra manifestao da dissseminao. AN. gonorrhoeae a causa mais freqente de artrite sptica em indivduos entre 16 e 50 anos. As culturas de lquido articular so positivas para o gonococo quando a sua leucometria ultrapassa 80.000/ml. As hemoculturas so habitualmente negativas. A gonococcemia raramente evolui para endocardite, meningite, miopericardite ou hepatite txica. Diagnstico Laboratorial e Tratamento A colorao pelo Gram do corrimento uretral determina a causa da uretrite na maioria dos homens com gonorria. A presena de diplococos intracelulares tpicos estabelece o diagnstico. O achado de diplococos gram-negativos extracelulares diagnstico duvidoso. A ausncia de gonococos no esfregao do corrimento uretral do homem praticamente exclui o diagnstico. O diagnstico pelo Gram de exsudatos do colo uterino relativamente especfico, porm de pouca sensibilidade (inferior a 60%). O meio de Thayer-Martin modificado contm antibiticos que inibem o crescimento de outros microrganismos, aumentando a produo de gonococos de amostras provavelmente contaminadas. A adio de trimetoprim a 3% no meio de Thayer-Martin inibe o Proteus fecal, sendo til para a realizao de culturas de material de procedncia anorretal. A eficincia do isolamento de gonococos pode ser melhorada com a utilizao de swabs sintticos. Deve-se realiz-lo pelo menos 12 horas aps o uso de duchas vaginais, 2 horas aps a mico ou antes do uso de lubrificantes de espculos vaginais. As culturas de amostras de secrees da uretra, nus e faringe esto indicadas em todos os casos suspeitos de gonorria. A repetio da cultura revela presena de N. gonorrhoeae em 20% das mulheres com culturas cervicais inicialmente negativas. As sondas gnicas podem detectar cidos nuclicos dos gonococos, porm so menos sensveis que a cultura para estabelecer o diagnstico. A resistncia dos gonococos penicilina est se elevando em todo o mundo. A gonorria no-complicada deve receber ceftriaxona em dose inicial, intramuscular, de 250mg. Essa dose deve ser seguida de doxiciclina, 100mg/dia, via oral, de 12/12 horas por 7 dias, para tratar infeco concomitante por clamdias. As alternativas teraputicas incluem o uso de cefixina, 400mg, dose oral nica, ou ofloxacina, 400mg uma nica vez. As quinolonas esto contra-indicadas na gravidez. Nos alrgicos aos beta-lactmicos, pode-se recorrer espectinomicina, 2g intramuscular. Este tratamento inadequado para a forma farngea. A DIP deve ser tratada com cefoxitina, 2g intramuscular, seguida de doxiciclina, 100mg duas vezes ao dia, via oral, por 10 dias. As mulheres gravemente enfermas com DIP devem ser hospitalizadas. A antibioticoterapia inicial, se houver toxemia, deve ser de amplo espectro. A ultra-sonografia abdominal deve detectar a possvel presena de abscessos intra-abdominais, plvicos ou de peritonite. A cirurgia poder ser indicada para drenagem de abscesso tubovariano ou plvico. A infeco gonoccica disseminada deve ser tratada com ceftriaxona, 1g/dia, durante 10 dias. A alternativa a ciprofloxacina, 500mg, de 12/12 horas por 7 dias. O VDRL deve ser realizado em todos os pacientes com gonorria. Se negativo, no necessrio acompanhamento posterior, j que a ceftriaxona, na posologia empregada, provavelmente eficaz para o tratamento da sfilis em perodo de incubao. Isso no verdadeiro para outros esquemas alternativos, o que torna necessrio repetir o VDRL 4 semanas aps. As culturas de material procedente da regio anal devem fazer parte do acompanhamento de rotina em mulheres, uma vez que a presena persistente de corrimento anorretal pode constituir a fonte de recidiva. A ocorrncia de uretrite ps-gonoccica se d, em 30% a 50% dos homens, 2 a 3 semanas aps a terapia com penicilina, se no for seguida de tetraciclina, sendo em geral causada por C. trachomatis ou Ureaplasma urealyticum.

Uretrite, Cervicite e DIP No-gonoccica O diagnstico de uretrite no-gonoccica requer a excluso de gonorria devido considervel superposio entre as duas sndromes clnicas. Epidemiologia A sua prevalncia pelo menos igual dos casos da forma gonoccica. Predomina nos grupos scio-econmicos mais elevados. A C. trachomatis responsvel por 30% a 50% dessas infeces e pode ser isolada em at 11% dos homens sexualmente ativos e assintomticos. A C. trachomatis isolada em 30% dos homens com gonorria e representa infeco concomitante. Algumas uretrites no-gonoccicas Chlamydia-negativas so causadas por U. urealyticum ou Trichomonas vaginalis. Manifestaes Clnicas A uretrite no-gonoccica menos contagiosa do que a gonoccica. O perodo de incubao de 7 a 14 dias. As queixas principais so corrimento uretral, prurido e disria. O corrimento no espontneo, mas se segue ordenha da uretra pela manh. O corrimento mucopurulento, turvo, lquido e ralo, com pontos purulentos. A C. trachomatis tambm representa causa comum de epididimite nos pacientes com menos de 35 anos. Pode produzir proctite em homens e mulheres que praticam coito anal. As infeces por clamdia em mulheres so mais comuns do que as gonoccicas, porm quase sempre escapam sua deteco. Dois teros das mulheres com cervicite mucopurulenta tm infeco por clamdia. Muitas mulheres com incio agudo de disria, polaciria e piria, porm com urina vesical estril, apresentam infeco por C. trachomatis. A C. trachomatis causa pelo menos to comum de salpingite quanto o gonococo. Diagnstico Laboratorial Baseia-se principalmente no exame de preparaes de exsudatos corados pelo Gram ou na realizao de culturas. Toda vez que o Gram no for diagnstico, deve-se realizar cultura em meio de Thayer-Martin. Tratamento Deve-se tratar o paciente e seus contatos sexuais com tetraciclina, 500mg, via oral, de 6/6 horas, ou doxiciclina, 100mg, via oral, de 12/12 horas por 7 dias. Pode ocorrer recidiva, o que exige 2 a 3 semanas de tratamento. A azitromicina, via oral, dose nica de 1g, altamente eficaz.

Cervicites, Endometrites, Salpingo-Ooforites

A cervicite constitui um dos mais importantes problemas de sade pblica devido ao papel que desenvolve sobre a higidez reprodutiva da mulher. A salpingite constitui causa das mais importantes de infertilidade e de gravidez ectpica. Cervicite, endometrite e salpingo-ooforite so geralmente de ocorrncia simultnea. A etiologia freqentemente bacteriana. Cerca de 40% das cervicites mucopurulentas e 80% das salpingites agudas cursam com endometrite. Esta deve ser considerada como um aspecto da salpingite. A cervicite e a salpingite so infeces comuns em mulheres sexualmente ativas durante os anos reprodutivos. A incidncia anual de cervicite, nos Estados Unidos, de 1% a 3% entre as mulheres sexualmente ativas com 15 a 35 anos. Mais de 11% das mulheres relatam tratamento para salpingite em algum momento de sua vida. A cervicite mais comum

Cervicite Etiologia Pode ser entendida como duas formas: 1. Endocervicite, ou cervicite mucopurulenta: Representa inflamao da mucosa do canal cervical. mais freqentemente causada por Chlamydia trachomatis e Neisseria gonorrhoeae. A endocervicite com menos freqncia provocada pelos vrus herpes simples (VHS) ou Haemophilus influenzae. 2. Ectocervicite: a inflamao do epitlio escamoso estratificado da crvice. Associa-se comTrichomonas vaginalis , Candida albicans e VHS. A infeco secundria da crvice pelo vrus do papiloma humano (VPH) no provoca cervicite verdadeira. Epidemiologia A cervicite mucopurulenta observada, nos Estados Unidos, em um quinto das mulheres atendidas com queixas devidas a doenas sexualmente transmissveis e em 15% das mulheres atendidas em clnicas de planejamento familiar. A populao de risco para a cervicite a mesma para as doenas sexualmente transmissveis, sendo representada por mulheres jovens que no usam preservativos nas relaes sexuais, que habitualmente no so monogmicas. As grvidas e as pacientes que no tomam contraceptivos orais, ao serem expostas, tm grande risco de desenvolverem infeco. As meninas pr-puberais raramente desenvolvem cervicite pelos agentes associados com as doenas sexualmente transmissveis. A prevalncia de C. trachomatis varia de 4,5% a 32%. maior nas jovens, nas mulheres com mais de um parceiro sexual nos ltimos 6 meses e entre grvidas solteiras. A prevalncia de N. gonorrhoeae varia de 0,2% at 22,2%. A prevalncia de gonococcia maior entre jovens solteiras com novos parceiros sexuais. A prevalncia da infeco da crvice pelos C. trachomatis varia de 5% a 51%. O isolamento de N. gonorrhoeae da crvice ocorre em 0 a 80% dos casos. A prevalncia de infeco de crvice com esses agentes elevada no momento em que ocorre salpingite aguda. Outros agentes menos importantes so VHS e vrus citomeglico (VCM). Patognese e Patologia O risco de infeco gonoccica ou por clamdia da crvice aps exposio sexual de 30% a 50%. A ectopia cervical em mulheres jovens, que usam contraceptivos orais, multparas ou que estejam grvidas facilita a transmisso ps-exposio de T. vaginalis e N. gonorrhoeae. As cervicites causadas por espcies de Candida ou associadas com vaginose bacteriana podem propiciar o supercrescimento desses agentes na vagina aps alterarem sua microbiota e seu pH. Com exceo do VHS e da sfilis, os agentes sexualmente transmissveis associados com cervicite causam doena localizada na superfcie epitelial. A disseminao no ocorre. Existem pequenas diferenas na aparncia da cervicite de acordo com o agente etiolgico. mais bem observada pela colposcopia, pela colorao pelo Papanicolau e histologia da bipsia cervical. Nas infeces pela Chlamydia existem microulceraes, edema, dilatao e proliferao de capilares, alm de infiltrao de clulas plasmticas. A Neisseria determina alteraes semelhantes. O VHS provoca ulceraes profundas com infiltrao linfocitria. Manifestaes Clnicas A endocervicite pela C. trachomatis ou pela N. gonorrhoeae usualmente associada com corrimento mucopurulento, amarelado. O exame microscpico revela 30 ou mais neutrfilos em campo de aumento de 400 vezes. A crvice aparece edemaciada, eritematosa na zona de ectopia e facilmente hemorrgica manipulao. A cervicite pelo VHS pode mostrar ulcerao envolvendo a endo e a ectocrvice e tambm outras reas da genitlia externa. A alterao primria da sfilis pode localizar-se na crvice, geralmente sob a forma de lcera arredondada com margens bem definidas e base endurada. A base da lcera pode ser inicialmente

vermelha, mas torna-se acinzentada. A cervicite pela T. vaginalis associa-se com corrimento acinzentado, espumoso. A crvice pode apresentar, em 2% ao exame especular e 45% pela colposcopia, um pontilhado semelhante a um morango. A cervicite secundria candidase produz corrimento esbranquiado e leitoso, que surge associado com inflamao da crvice e das paredes da vagina. As outras entidades nosolgicas associadas com vaginite apresentam aspecto semelhante ao provocado pela infeco pela Chlamydia. Diagnstico Os mtodos diagnsticos no so sensveis nem especficos. As infeces por Chlamydia podem ser cogitadas pela presena de dois ou mais dos seguintes achados: (1) idade at 24 anos, (22) mudana de parceiro sexual nos ltimos 2 meses, (3) ausncia de preservativo na relao sexual, (4) corrimento cervical mucopurulento, amarelado, (5) fcil desencadeamento de hemorragia na crvice. Deve-se procurar por outros agentes etiopatognicos, desde que se surpreenda sintomatologia ou sinais de cervicite, ou haja fatores de risco identificados para as DST. O uso das alteraes inflamatrias observadas encontradas na rotina do Papanicolau pode ajudar na deciso quanto via do diagnstico. Essas alteraes, entretanto, no so sensveis nem especficas e necessitam que a paciente seja examinada novamente ou tratada. As grvidas representam grupo especial de triagem para as DST, em especial nas jovens e solteiras. aconselhvel repetir exames de triagem realizados na ltima gravidez, em especial entre adolescentes, que no sabem identificar o parceiro ou que mudaram de companheiro na evoluo da gravidez. O exame colposcpico pode aumentar a eficincia do diagnstico. Nenhum exame, incluindo as culturas, detecta 100% das pacientes infectadas. Os exames de deteco de antgenos so adequados para muitas infeces cervicais por C. trachomatis e N. gonorrhoeae. Tratamento Nos casos em que a cervicite encontrada em pessoa exposta a parceiro infectado conhecido, a teraputica emprica pode ser utilizada. Na impossibilidade de determinao do agente etiolgico, o tratamento emprico deve ser baseado nas evidncias clnicas. A identificao de C. trachomatis, N. gonorrhoeae ou T. pallidum exige notificao e tratamento dos parceiros. Todas as pacientes possuem grande risco de contaminao pelo HIV. A identificao da N. gonorrhoeae requer tratamento para aNeisseria e para Chlamydia. No necessria obteno de amostras para avaliao de cura se os sinais e sintomas desaparecerem e os contatos forem encontrados, notificados e tratados. As grvidas devem ser reavaliadas aps o tratamento. Os pacientes com sfilis primria necessitam acompanhamento com sorologia para certificar-se de que a infeco foi erradicada com sucesso. (Quadro 3)

Salpingite Deve-se quase sempre infeco bacteriana. A N. gonorrhoeae e a C. trachomatis so implicadas em quase metade dos casos. Muitos anaerbios facultativos esto implicados em um quarto dos casos. Em 25% das vezes de etiologia indefinida e pode associar-se com a Chlamydia, na qual a cultura ou deteco de antgenos negativa. Relaciona-se geralmente com infeco do trato genital inferior. A cultura de secreo cervical estabelece o diagnstico adequadamente, quando os agentes etiolgicos so gonococos ou clamdias. Epidemiologia, Patognese e Patologia A infeco por Chlamydia quatro a cinco vezes mais comum do que a gonoccica. A infeco gonoccica determina o nvel de fertilidade. A infeco gonoccica comeou a declinar com o incio do tratamento com penicilina. A salpingite quase sempre tem origem no trato genital inferior, em decorrncia da ascenso de microrganismos pela crvice e endomtrio. A infeco da tuba uterina pelo M. tuberculosis a principal exceo a essa regra. A micobactria chega tuba pela via hematognica. As mulheres com resseco da tuba uterina ou com salpingotripsia tm risco reduzido ou ausente de salpingite. A cervicite mucopurulenta est freqentemente associada com a endometrite. Os microrganismos infectam inicialmente o trato genital inferior, vagina ou crvice, passando atravs da crvice para infectar o endomtrio e da para a tuba uterina. O exsudato infectado da tuba fonte de infeco dos ovrios e do peritnio plvico. O gonococo e a clamdia no so mveis. A expanso por contigidade ao longo da superfcie mucosa na forma canalicular da crvice tuba uterina a mais provvel explicao para a forma ascendente. Alguns casos de salpingite no so acompanhados de endometrite. Nesse caso, a expanso para a tuba parece estar associada aos espermatozides. Os gonococos e clamdias podem aderir-se ao espermatozide e assim tornarem-se mveis. As mulheres com salpingite gonoccica ou por clamdia, com microrganismos no sexualmente transmissveis, so idosas, menos freqentemente possuem histria de gonorria e esto ausentes outros marcadores de risco para a infeco gonoccica. O mecanismo pelo qual elas adquirem esta infeco permanece desconhecido. So provveis mltiplas formas de transmisso e de mecanismos patognicos. (Quadro 4)

A presena de dispositivo intra-uterino facilita o desenvolvimento de salpingite aguda, especialmente no associada com gonococos nem com clamdias. O aumento no risco restrito at 4 meses aps a insero do dispositivo intra-uterino. As portadoras de dispositivo intra-uterino recentemente colocados tm um risco sete vezes maior de salpingite nos 12 meses subseqentes, quando comparadas com grupos controles. Cerca de 40% dos casos ocorrem nos primeiros 3 meses; 25%, entre 4 e 6 meses; 20%, entre 7 a 9 meses e 15%, entre 10 e 12 meses aps a introduo do dispositivo. transitria a facilitao de salpingite em decorrncia da aplicao do dispositivo intra-uterino. Provavelmente, mecanismos de defesa do hospedeiro atuam para limitar a infeco gonoccica e por clamdia crvice. As menstruaes so importantes fatores de risco, propiciando condies para o estabelecimento de infeces mais pelos gonococos e menos pelas clamdias. Os principais fatores

responsveis pela proteo da crvice so lactoferritina, peroxidase, complemento e anticorpos. A presena dos lactobacilos na vagina tambm representa mecanismo importante de defesa, reduzindo a multiplicao de microrganismos no trato genital inferior e limitando a infeco crvice. A infertilidade est ligada a mltiplos episdios de salpingite pelos gonococos. A leso tubria extensa associada com abscesso causada pelos H. influenzae ou anaerbios explica a alta taxa de obstruo tubria ps-salpingite associada com essas bactrias. Na infeco pela C. trachomatis, surgem anticorpos decorrentes do CMH que pode ser importante na determinao das seqelas da salpingite pela Chlamydia. Manifestaes Clnicas H uma gama imensa de repercusses clnicas na salpingite, desde formas assintomticas, atpicas, at clssicas. descrita como dor abdominal baixa de incio abrupto logo aps a menstruao, em jovens sexualmente ativas. Observam-se sndrome febril, massa ligada aos anexos e corrimento cervical purulento. As manifestaes so sutis em cerca de metade das mulheres. diagnosticada em mulheres com atividade sexual com dolorimento mobilidade da crvice, tero e anexos com um ou mais dos seguintes exames: (1) protena-C reativa ou hemossedimentao elevadas, (2) massa anexial palpvel, (3) temperatura de pelo menos o 38 C, e (4) presena de gonococo ou clamdia. O diagnstico rotineiro no necessita de laparoscopia. Este mtodo capaz de oferecer na infeco tubria sensibilidade diagnstica de 50% e especificidade de 80%. Deve ser reservada para casos em que o diagnstico de salpingite permanece incerto, sendo tambm uma alternativa diagnstica caso seja necessria drenagem de abscesso tubrio. A suspeita de salpingite requer excluso de gravidez ectpica. Teraputica Os antimicrobianos melhoram prontamente o quadro clnico da salpingite aguda. A mortalidade decresce de 1,3 para praticamente zero. A morbidade decresce de 3 meses, em mdia, de doena para melhora clnica em 2 semanas, em mais de 80% dos casos. A infertilidade tubria ps-salpingite decresce de 80% para 10% a 30%. Em decorrncia da multiplicidade etiopatognica da salpingite, recomenda-se o tratamento combinado para gonococo e clamdia. A abordagem adequada inclui a hospitalizao nos casos de doena aguda, pois necessria ateno quanto: (1) avaliao do uso de medicao parenteral, pois com freqncia as pacientes so intolerantes ou respondem mal medicao oral, (2) pode ser necessria a utilizao da laparoscopia, especialmente naquelas cuja massa anexial volumosa, (3) pode ser requerida a drenagem cirrgica de abscesso, (4) rapidez quanto tomada de decises, pois a infertilidade complicao freqente e deve ser evitada a todo custo ( Quadro 5 e Quadro 6). A abordagem da salpingite pode diferir, seja ela tpica, atpica, polimicrobiana ou crnica. A forma tpica caracterizada por incio sbito de dor, de curta durao, freqentemente febril, durante ou logo aps a menstruao, em jovens, usualmente provocada pela N. gonorrhoeae e raramente pelos estreptococos b-hemolticos do grupo A ou S. aureus. Aps a coleta de exames hemograma, protena C reativa, hemossedimentao, b-HCG, corrimento e observao especial para identificao de gonococo e clamdia procede-se ao tratamento com cefoxitina mais doxiciclina. A salpingite atpica tem incio insidioso, comumente afebril, em geral com dor em cibra e hemorragia intermenstrual. A associao do incio da dor com a menstruao menos precisa. Freqentemente causada pela C. trachomatis e menos comumente pela N. gonorrhoeae, pode estar associada com micoplasmas que acometem os genitais. Os exames de laboratrio e o tratamento so idnticos aos realizados para a salpingite tpica. A salpingite polimicrobiana ocorre em adultos maduros. O dado clnico mais significativo o encontro de massa anexial que significa abscesso. A etiologia principal se deve a Peptostreptococcus, E. coli e H. influenzae. necessria a hospitalizao. A teraputica inclui uso de clindamicina e gentamicina. As massas at 6cm podem ser abordadas com teraputica antimicrobiana. As massas maiores, se confirmado tratar-se de abscessos, requerem cirurgia. A salpingite crnica rara. Deve ser diferenciada de sndromes dolorosas ps-salpingite e neoplasias endometrial e ovariana. Ocorre mais freqentemente em idosas.

Podem associar-se com menometrorragia ou massa anexial. Outras etiologias envolvidas com a salpingite crnica so a actinomicose associada com a presena de dispositivo intra-uterino e a tuberculose plvica. Muitas vezes, necessria a laparoscopia com bipsias da tuba uterina e endometrial, para estabelecer o diagnstico antes de de proceder teraputica. Salpingite e o Vrus da Imunodeficncia Humana O HIV associa-se duas vezes mais com a incidncia de salpingite, havendo risco maior para infeces pelos gonococos. O diagnstico de salpingite requer avaliao de concomitncia do HIV. A salpingite em pacientes com HIV requer hospitalizao e tratamento venoso. Preveno Mais de 20% das mulheres que desenvolvem um episdio de salpingite apresentam um novo episdio. Muitas mulheres com salpingite apresenta uma situao psicossocial que as coloca em risco continuado de reinfeco. A preveno depende de sua libertao desse meio e de seu problema scio-econmico primrio. Requer a preveno das infeces pelos gonococos e clamdias. A estratgia principal relaciona-se ao diagnstico da cervicite e salpingite, avaliao da infeco subclnica, identificao dos contatos e ao tratamento de todas as pessoas infectadas. O encontro dos parceiros infectados fundamental para esse controle. Muitos contatos masculinos tm uretrites assintomticas. A mulher pode reduzir seu risco de desenvolver salpingite pela abstinncia das relaes sexuais, limitao do nmero de parceiros sexuais, escolha ajuizada de novos parceiros e uso de mtodos preservativos e de espermicidas. O diagnstico e o tratamento de todas as formas, especialmente das assintomticas, devem ser precoces e corretos. grave a constatao de que 70% das pacientes com salpingite so tratadas com teraputicas no-padronizadas, que podem ser subteraputicas para a infeco por Chlamydia ou com gonococos resistentes penicilina. Os esforos de sade pblica devem ser no sentido do contnuo bloqueio do ciclo que transforma 5,6 salpingite em grave problema de sade pblica .

Infeces Obsttricas e Ginecolgicas

As inflamaes plvicas que se seguem ao parto e s cirurgias ginecolgicas so causadas pelos microrganismos da microbiota vaginal e da crvice que atingem o endomtrio e estruturas contguas, resultado de trauma instrumental, parto ou cirurgia. Algumas prticas obsttricas que assseguram maior sobrevivncia perinatal e da criana resultam em risco materno maior de infeco. Infeco Ps-aborto Constitui problema grave de sade pblica. Deixa seqelas graves, muitas irreversveis, sendo responsabilizadas por muitas mortes maternas. O aborto problema de significativo impacto biopsicossociocultural. Etiologia Endometrite e salpingite ps-aborto podem ser causadas por qualquer dos habitantes do trato genital inferior. Os mais comuns so N. gonorrhoeae, Chlamydia trachomatis, Gardnerella vaginalis, Mobiluncus spp, Peptostreptococcus spp e outros anaerbios. As infeces que ocorrem logo aps o aborto so usualmente provocadas por bactrias. As infeces que surgem 7 dias aps costumam ser causadas porC. trachomatis e Clostridium perfringens. Epidemiologia A infeco relacionada ao aborto legal realizado no primeiro trimestre atinge morbidade de 1,6%. A infeco chega a 3,2% quando o feto retirado at o segundo trimestre da gravidez. O aborto ilegal, entretanto, tem um ndice de infeco muito maior. A infeco aumenta com a

presena de dispositivo intra-uterino, perfurao uterina e com a retirada inadequada de restos do concepto. Patognese e Patologia No aborto ilegal, os instrumentos no-esterilizados so passados no tero vrias vezes, deixando uma grande variedade de microrganismos em seu percurso. A microbiota da vagina e crvice pode ser introduzida no tero. A endometrite provoca posteriormente a disseminao dos microrganismos para os tecidos parametriais e anexos. A perfurao uterina infecta o retroperitnio. As infeces que ocorrem at 7 dias aps o aborto costumam manifestar-se como endometrite. Aps 1 semana, so usualmente expressas como salpingite. Manifestaes Clnicas Variam desde sndrome febril, clicas uterinas, dor plvica, hemorragia, corrimento enegrecido at septicemia grave com confuso mental, hipotenso, anria e alteraes da coagulao sangnea. O tero revela-se amolecido, com fragmentos placentrios e sua drenagem purulenta. Algumas vezes descobre-se, ao exame ginecolgico, o instrumento usado para praticar o aborto. O diagnstico dificultado porque negada a prtica que levou ao aborto em decorrncia da ilegalidade do ato e os riscos de responsabilidade legal. O exame ginecolgico fundamental para esclarecer a situao, avaliar a disseminao da infeco e estabelecer as condies anatomofuncionais uterinas. Deve-se obter material para culturas de microrganismos aerbios da endocrvice, para deteco de N. gonorrhoeae, estreptococos b-hemolticos e E. coli. As hemoculturas devem ser colhidas em meio anaerbio, pois os Bacteroides fragilis so freqentementes isolados. O ultra-som plvico ajuda na deteco de tecido fetal e placentrio retidos e da presena de gs nas paredes uterinas. A radiografia simples e a tomografia computadorizada da pelve podem revelar corpo estranho na cavidade uterina e tambm a presena de gs. A perfurao uterina sugerida pela presena de corpo estranho ou gs na cavidade uterina. O Gram do material obtido pela curetagem pode mostrar a presena de Clostridium spp. A presena de hemlise ou insuficincia renal pode exigir a exciso cirrgica de todos os tecidos necrticos. Prognstico O aborto pode associar-se com as mais variadas alteraes, desde psicolgicas, at leses graves que determinam infertilidade e morte. Os riscos do aborto ilegal so incalculveis. A sociedade deve refletir profundamente sobre essa questo, que envolve posies religiosas, culturais, econmicas e ticas, para encontrar perspectivas que permitam menores sofrimento e morte de mulheres. Teraputica O tratamento essencial a curetagem uterina, para remoo do tecido necrtico. A teraputica antimicrobiana deve ser iniciada antes da cirrgica, pois habitualmente se relaciona com bacteremia. Os esquemas antimicrobianos recomendados so: clindamicina, 20-30mg/kg/dia, EV, em doses de 6-6h, mais gentamicina, tobramicina ou netilmicina, 5mg/kg/dia, EV, dose dividida em duas tomadas por dia, para pacientes com funo renal normal. Nas pacientes jovens em que se desenvolve salpingite tardia aps aborto, deve-se suspeitar da presena de C. trachomatis, e o esquema deve utilizar tetraciclina ou doxiciclina. Preveno Antes do aborto teraputico, deve-se avaliar e tratar, se necessrio, infeces por gonococos, clamdias e a vaginose bacteriana. Evitam-se, dessa forma, as infeces ps-aborto. A relao sexual e o uso de duchas ou tampes vaginais devem, tambm, ser evitados por 2 semanas aps o aborto. controverso o uso de antibioticoterapia profiltica. A infeco sofre uma

reduo de 3% para 0,4%, quando se administra doxiciclina 100mg, 1 hora antes, e 200mg meia hora aps o aborto por curetagem a vcuo. As nulparas, com muitos parceiros sexuais, ou que possuem histria de inflamao plvica apresentam grande risco de infeco; nessas pacientes deve ser instituda a antibioticoproflaxia. Corioamnionite Representa a inflamao das membranas fetais e lquido amnitico. Pode ocorrer em qualquer momento da evoluo da gravidez, e nem sempre indica processo infeccioso. Representa, entretanto, conseqncias dramticas e avassaladoras sobre a me e o concepto. Etiologia No incio da gravidez, associa-se predominantemente aos vrus. Na ltima metade da gravidez, mais provavelmente polimicrobiana. Os microrganismos do trato genital inferior comumente isolados do crion-mnion incluem os estreptococos b-hemolticos do grupo B, E. coli, Listeria monocytogenes, N. gonorrhoeae, G. vaginalis, Mobilincus spp., Peptostreptococcus spp., Bacteroides spp, Mycoplasma spp. e Ureaplasma spp. Epidemiologia A infeco do lquido amnitico causa importante de mortalidade perinatal, propiciando 6,1 mortes/1.000 nascimentos. causa de ruptura prematura das membranas fetais provocando nascimentos prematuros e de recm-nascidos de baixo peso. A ruptura prematura das membranas pode, tambm, provocar infeco amnitica. A corioamnionite diagnosticada clinicamente em 0,5% a 1,0% das gravidezes e em 3% a 25% das gestaes em que a ruptura prematura das membranas ultrapassa 24 horas. A incompetncia cervical no segundo trimestre da gravidez est comumente associada com a invaso microbiana da cavidade amnitica por microrganismos patognicos. A instrumentao do tero pela amniocentese ou pela transfuso sangnea aumenta o risco de infeco. Patognese e Patologia Os microrganismos comumente atingem as membranas fetais e o lquido amnitico, quando as barreiras das membranas fetais so rompidas. Certos microrganismos, como os estreptococos do grupo B, atravessam as membranas fetais, mesmo que elas estejam aparentemente intactas. As bactrias proliferam no lquido amnitico, apesar da presena de substncias antibacterianas, como peroxidase, transferrina e b-lisina. As propriedades bacteriostticas do a lquido amnitico aumentam progressivamente at a 20 semana de gravidez. A infeco bacteriana do lquido amnitico provoca parto prematuro. possvel que esteja relacionada clivagem do cido aracdnico por lpides, que ocorre nas membranas fetais, promovendo substratos para a sntese de prostaglandinas e dando incio ao trabalho de parto. Manifestaes Clnicas As manifestaes clnicas so variveis. Na me, a conseqncia mais comum a evidncia de endometrite com febre, amolecimento uterino e alteraes do aspecto e cheiro do lquido amnitico. A contaminao fetal pode ser grave, ocorrendo diretamente na pele e mucosas, pela deglutio e acometimento gastrointestinal, aspirao e pneumonia. Provoca meningites, otites e oonfalite no feto. O diagnstico deve ser suspeitado quando a me desenvolve febre, taquicardia, amolecimento uterino, leucocitose e neutrofilia sangneas e lquido amnitico com cor e aspecto alterados. O feto pode desenvolver taquicardia. O diagnstico poder ser confirmado somente pelo estudo histopatolgico das membranas fetais. A puno amnitica revela bactrias corveis ao Gram em 97% dos casos, com sensibilidade de 44%. A glicose de 10mg/dL ou menos no lquido amnitico indicador sensvel de

corioamnionite, mas no especfico. A ausncia de bactrias e de leuccitos no lquido amnitico associa-se com culturas tanbm negativas em 95% dos casos. A obteno de lquido amnitico pode ser difcil. A titulao de interleucina-8, fator quimiottico para neutrfilos, no sangue do cordo umbilical obtido imediatamente aps o parto pode ser indicador sensvel e especfico de corioamnionite pr-termo. Prognstico Representa grande probabilidade de morte fetal e neonatal. A mortalidade pode ser de at 13% em crianas com baixo peso ao nascer. O prognstico materno bom. A mortalidade rara. A infeco plvica ps-parto elevada, especialmente quando necessria a realizao de cesariana. Tratamento Quando o ultra-som revela bolso acessvel de lquido amnitico, deve-se proceder ao exame desse material em busca de bactrias. Deve-se administrar a associao de dois antibiticos, quando a infeco suspeitada clinicamente ou documentada por cultura. Utiliza-se de clindamicina (20-30mg/kg/dia, EV, dose dividida em 6-6h) mais gentamicina, tobramicina ou netilmicina (5mg/kg/dia, EV, divididos em 12-12h). Pode-se usar a cefoxitina (50-100mg/kg/dia, IV, em 6-6h) como nica droga. O parto imediato no mandatrio. Deve-se avaliar a possibiidade de que o parto possa ser vaginal. A cesariana associa-se nas corioamnionites com alta intensidade de infeco materna, mas pode ser necessria porque muitas mulheres com infeco materna tm freqncia aumentada de trabalho de parto disfuncional. Na eventualidade de o diagnstico ser realizado durante o trabalho de parto, deve-se proceder ao tratamento imediatamente, sem esperar a ligadura do cordo umbilical. Esta deciso reduz a incidncia de septicemia neonatal, os dias de febre e a durao da hospitalizao materna no ps-parto. Preveno A imunizao da mulher contra a rubola antes da gravidez faz parte das medidas preventivas mais importantes para evitar a infeco rubelica do concepto. No final da gravidez deve-se evitar a relao sexual, para se prevenir contra infeces ascendentes.

Infeces Obsttricas e Ginecolgicas Ps-Operatrias

As infeces ginecolgicas mais comuns so associadas vagina, s celulite e tromboflebite plvicas e a abscessos ovarianos. So causadas por aerbios e anaerbios normalmente residentes no trato genital inferior. As infeces que surgem em 24 a 48 horas aps a cirurgia podem ser causadas por um microrganismo nico, como os estreptococos b-hemolticos do grupo B ou Enterococcus faecalis. Epidemiologia A infeco plvica aps histerectomia vaginal ocorre em 20% a 40% dos casos, quando no se procede antibioticoprofilaxia. A infeco de 15% aps histerectomia abdominal. Na histerectomia radical em decorrncia de neoplasia, a taxa de infeco ps-operatria varia entre 2% e 36%. A vaginite causada pela T. vaginalis e por vaginose bacteriana aumenta esse risco. Patognese e Patologia H multiplicao de bactrias aps contaminao de tecidos traumatizados. Essas bactrias podem disseminar-se aos paramtrios e anexos e propiciar a formao de abscesso na tuba uterina. A invaso das veias plvicas pelas bactrias pode proporcionar aparecimento de tromboflebite sptica e provocar embolia pulmonar sptica.

Manifestaes Clnicas comum a ocorrncia de celulite do manguito vaginal nas margens da cicatriz aps histerectomia. Inicia-se poucos dias apos a cirurgia e caracteriza-se por endurao e dor da margem da cicatriz. Pode haver elevao da temperatura corprea e corrimento purulento, e surgir aps a alta hospitalar. O abscesso da bainha vaginal denunciado pela presena de dor plvica com febre pouco elevada. O exame plvico pode detectar uma coleo de pus ou visualizar corrimento purulento na vagina. A celulite plvica ocorre quando a infeco dissemina-se das margens cirrgicas para os tecidos plvicos contguos. Nesses casos, h febre com dores abdominal baixa, lombar ou nas pernas. Podem surgir leo e sinais de irritao peritoneal. O abscesso plvico pode ter a mesma manifestao clnica, com ou sem massa palpvel. A presena de abscesso ovariano, complicando a cirurgia plvica, reflete a extenso da infeco da bainha vaginal at o ovrio. Muitos abscessos plvicos so retroperitoneais. A sua ruptura coloca em risco a vida do paciente. A tromboflebite sptica das veias plvicas com tromboembolismo pulmonar caracteriza-se por febre elevada, taquicardia, taquidispnia, tosse, hemoptise e ausncia de massa palpvel. As hemoculturas so geralmente positivas, e a radiografia do trax est alterada. A profilaxia antibitica tornou rara a tromboflebite sptica ps-operatria. O diagnstico de infeco plvica deve ser considerado em qualquer mulher que tenha febre logo aps a cirurgia, em duas ocasies ou com separao de 6 horas entre os eventos, com dores abdominal ou defecao e presena de leo. O exame ginecolgico visa avaliar as condies da ferida cirrgica e a presena de pus. O encontro de secreo purulenta exige sua obteno e a identificao de microrganismos potencialmente contaminantes. A ultrasonografia e a tomografia computadorizada plvicas podem localizar a coleo purulenta. Prognstico O prognstico bom, a menos que haja septicemia ou choque sptico, o que favorece a mortalidade em aproximadamente 3% dos casos. A evoluo poder ser longa, se se formar abscesso plvico ou anexial. Tratamento imperiosa a drenagem cirrgica associada com antibioticoterapia nos casos de abscesso da bainha vaginal, hematomas infectados ou abscessos ovarianos. A antibioticoterapia inicialmente emprica, consistindo em pelo menos duas drogas, uma efetiva contra anaerbios, clindamicina (20-30mg/kg/dia, EV, divididos em 6-6h) ou metronidazol (30mg/kg/dia, EV, divididos em 6-6h) mais gentamicina, tobramicina ou netilmicina (5mg/kg/dia, EV, divididos em 12-12h). A drenagem ajuda a obter material para a realizao de cultura e antibiograma, que podero ajudar posteriormente no ajuste dos antibiticos. A antibioticoterapia parenteral deve ser oferecida at que a paciente se torne afebril por 48 horas. A terapia oral subseqente no usualmente necessria, a no ser que a infeco seja grave ou se deva ao S. aureus. Preveno Na histerectomia vaginal, e mesmo na abdominal, a antibioticoprofilaxia reduz os riscos de infeco ps-operatria. Deve-se usar cefazolina, 1 a 2g, EV, logo antes do incio da cirurgia. A vaginose bacteriana e a vaginite tricomonisica, se presentes, devem ser tratadas antes da realizao da cirurgia.

Infeces Ps-Parto
As infeces plvicas ps-parto so usualmente polimicrobianas. A endometrite do ps-parto imediato resulta de infeco do lquido amnitico e da cavidade endometrial por organismos vaginais introduzidos durante o trabalho de parto e a expulso fetal. As bactrias isoladas so principalmente os estreptococos b-hemolticos do grupo B, S. epidermidis, enterococos, G. vaginalis, E. coli, Bacteroides bivius e outrosBacteroides spp. e Pepstreptococcus spp. As

bactrias associam-se com micoplasmas genitais em 60% dos casos. Os micoplasmas esto presentes isoladamente em 20% das pacientes. A Chlamydia isolada em 2% dos casos de endometrite ps-parto imediato. Seu papel na endometrite pouco conhecido. Se isolada, deve ser tratada para prevenir infeces de incio tardio. As endometrites que surgem tardiamente no ps-parto so associadas especialmente com Chlamydia (22%) e micoplasmas (28%). Em 44% dos casos, associa-se com outros organismos. Os microrganismos facultativos e anerbios so isolados em cerca de 38% das pacientes. A endometrite tardia do ps-parto tende a ser de pequena intensidade, talvez refletindo as diferenas entre os agentes etiolgicos. A mastite ps-parto usualmente provocada por S. aureus. Epidemiologia So raras as infeces associadas com episiotomia, inferiores a 1%, usualmente de pequena intensidade. A endometrite ocorre em 2% a 5% dos partos por via vaginal. A infeco tende a ocorrer de 48 horas at 6 semanas aps o parto. A freqncia de 5% a 85% nas cesarianas sem antibioticoprofilaxia. Em 15% dos casos de cesarianas no-eletivas, h infeco puerperal, mesmo com uso de antibioticoprofilaxia. A infeco aps a cesariana usualmente precoce, instalando-se nas primeiras 48 horas. Essa incidncia das infeces relaciona-se com o intervalo entre a ruptura das membranas e o procedimento cirrgico. Trabalhos de parto prolongados associam-se com elevada incidncia de infeco, talvez porque maior nmero de exames realizado. A mastite ps-parto ocorre em menos de 1% dos casos. Patognese e Patologia O acesso dos microrganismos do trato genital inferior cavidade uterina est relacionado com o exame ginecolgico-obsttrico, uso de frceps, instituio de equipamentos de monitorizao fetal e ruptura das membranas fetais. A cesariana, quando realizada na presena de lquido amnitico infectado, contamina as estruturas plvicas; a contaminao da cavidade peritoneal inevitvel. Outros rgos e sistemas podem ser contaminados com o uso de aspirao, sondagem vesical e cateteres intravasculares. A endometrite tardia ps-parto resulta de organismos que ascendem cavidade uterina pela mucosa. A mastite desenvolve-se aps fissuras da pele propiciadas pela amamentao. Manifestaes Clnicas No ps-parto, seja imediato ou tardio, pode surgir febre, os loqios so ftidos e de aspecto alterado e a dor hipogstrica pode ser intensa, com dolorimento e crescimento uterinos. O aspecto o de toxemia. Corrimento purulento pode estar ausente. Pode haver endurao de um ou ambos os ligamentos largos. A infeco da cicatriz das cesarianas ocorre em 5% a 7% dos casos. A mastite manifesta-se por febre, mal-estar, dor e eritema da mama afetada. O diagnstico suspeitado quando, no ps-parto, h dor plvica, loqios purulentos e febre. O exame ginecolgico estabelece o diagnstico. Os loqios devem ser submetidos ao Gram, o que possibilita rpido estabelecimeno diagnstico, em especial relacionado ao encontro de estreptococos. A hemocultura, em 10% dos casos, revela o crescimento de microrganismos. Na mastite, o leite deve ser examinado, corado pelo Gram e submetido cultura, o que permite a identificao do agente causal. Prognstico bom, exceto nos casos rapidamente progressivos, como ocorre com a necrose provocada por Clostridium. As complicaes graves, inclusive morte, ocorrem em menos de 2% dos casos. Tratamento Uma multiplicidade de agentes etiopatognicos permite o uso de associao antimicrobiana com clindamicina mais aminoglicosdeo. Esta associao apresenta 90% de bons resultados.

Outros esquemas com mesma eficincia usam: (1) piperacilina apenas (250mg/kg/dia, EV, divididos em 6-6h); (2) cefoxitina, 100-200mg/kg/dia, EV, divididos em 6-6h); (3) cefotaxima (50-100mg/kg/dia, EV, divididos em 6-6h); ou (4) ticarcilina mais cido clavulnico (ticarcilina: 50-200mg/kg/dia, EV, divididos em 6-6h). A eritromicina (30mg/kg/dia, VO, divididos de 6-6h) pode ser usada com sucesso nas endometrites tardias ps-parto de leve intensidade. A presena de febre nas 24 horas ps-parto, associada com loqios sangneos, ralos, sem mau cheiro, permite a suspeio de infeco por Streptococcus spp. dos grupos A ou B. A presena de cocos gram-positivos no corrimento autoriza a instituio de penicilina (240.000 a 320.000 UI/kg/dia, EV, divididas de 4-4h). A resposta teraputica pode ocorrer em 48 horas aps a instituio da penicilina. Deve-se suspeitar de tromboflebite plvica nos casos em que a febre persiste e novo exame no revela sinais de abscesso plvico ou infeco na ferida cirrgica. O tratamento requer uso de heparina. Pode ser necessria a curetagem endometrial para excluir fragmentos placentrios retidos. As infeces associadas episiotomia so usualmente superficiais e requerem abertura da ferida. Pode ocorrer fasciite necrosante grave, que necessita de ampla inciso cirrgica, drenagem e desbridamento. O tratamento da mastite psparto consiste na interrupo da amamentao na mama afetada; se houver abscesso, procede-se drenagem cirrgica, administrao de penicilina penicilinase-resistente, cloxacilina ou dicloxacilina (50-60mg/kg/dia, VO, divididos em 6-6h) ou nafcilina (5060mg/kg/dia, EV, divididos em 6-6h) por 7 a 10 dias. Preveno A antibioticoprofilaxia deve ser usada em pacientes de alto-risco e submetidas cesariana. O alto risco inclui incio do trabalho de parto antes da cirurgia, pacientes jovens, uma baixa situao scio-econmica, pacientes com durao muito grande do trabalho de parto e ruptura das membranas, nmero expressivo de exames pr-parto realizados, fatores estes que podem ajudar a aumentar a quantidade de microrganismos no tero no momento da cirurgia. Pode-se usar cefazolina, EV, 2g, no momento em que o cordo umbelical clampado, o que evita o uso 8-10 de antibiticos na criana .

CAPTULO 17 INFECES DE PELE E ANEXOS

Introduo
A pele e o tecido subcutneo representam um dos stios mais comuns de infeces, em pacientes hospitalizados ou no. Essas infeces acometem pessoas de todas as faixas etrias e podem apresentar manifestaes diversas com diferentes nveis de gravidade. Os agentes etiolgicos so variados, e um mesmo agente pode causar manifestaes distintas no mesmo tecido.

Impetigo
So leses superficiais da pele, vesiculocrostosas, mais freqentes em crianas e em idosos que vivem em condies precrias de higiene. Os principais agentes etiolgicos so o Streptococcus do grupo A e o Staphylococcus aureus. Os impetigos consistem em vesicopstulas superficiais, intra-epidrmicas. A colonizao da pele, nos impetigos estreptoccicos, costuma preceder o surgimento das leses em cerca de 10 dias. A disseminao da colonizao pelo Streptococcus do grupo A pode ocorrer, principalmente, em berrios e asilos. Em conseqncia, facilita o surgimento de surtos de impetigos estreptoccicos em recm-nascidos ou idosos. Nos impetigos estafiloccicos, a

colonizao nasal parece ser o evento que precede o surgimento das leses de pele, e tambm pode favorecer o surgimento de epidemias. O esfregao do material da leso, corado pelo Gram, evidencia cocos gram-positivos. A cultura desse material pode evidenciar Streptococcus do grupo A, Staphylococcus aureus, ou ambos. O ttulo de antiestreptolisina O (ASTO) comumente baixo, mesmo nos casos de leses estreptoccicas, provavelmente 1 devido inibio da ASTO por lipdios cutneos . O tratamento pode ser feito com penicilina benzatina, 1.200.000U, intramuscular, ou penicilina V oral, 500.000U de 6/6 horas, por 10 dias. Nos idosos com impetigos estafiloccicos, opta-se cada vez mais pelo uso de uma droga que oferea melhor cobertura antiestafiloccica, especialmente nos pacientes mais debilitados ou com mais de uma leso. Nesses casos, podese administrar uma cefalosporina de primeira gerao (cefadroxil, 500mg de 12/12 horas, ou cefalexina, 500mg de 6/6 horas), eritromicina ou, ainda, sulfametoxazol-trimetoprim, dependendo dos estudos de sensibilidade aos antibiticos em determinada comunidade ou instituio asilar. Nos surtos em asilos, pode-se promover a descolonizao dos pacientes por meio de banhos dirios com sabonete de cloroexidina ou irgasan, acompanhados pelo uso tpico de pomada de mupirocina, nas leses de pele e na mucosa nasal, por 3 a 5 dias. O surgimento de cepas de Staphylococcus resistentes mupirocina, entretanto, restringe seu uso 2 aos casos de surtos, e nunca a casos isolados de infeco .

Impetigo Bolhoso
Essa forma particular de impetigo causada pelo Staphylococcus aureus fagtipo II, e ocorre principalmente em recm-nascidos e crianas pequenas, sendo rara em idosos. As leses comeam como vesculas e evoluem para bolhas flcidas contendo lquido amarelo-claro. As bolhas se rompem, originando superfcie mida e avermelhada e, depois, uma crosta fina. O esfregao do material da evidencia Staphylococcus aureus. leso mostra cocos gram-positivos, e a cultura

O tratamento deve ser feito com droga antiestafiloccica. Nos casos de leso extensa, e nos pacientes debilitados, prudente comear a teraputica pela via venosa, por 1 ou 2 dias (oxacilina ou cefalotina, 1 a 2g de 6/6 horas), seguida de antibioticoterapia oral, at completar 10 dias. Na maioria dos casos, a terapia pode ser iniciada com uma cefalosporina de primeira gerao oral (cefadroxil ou cefalexina) ou optar-se pelo uso da eritromicina ou sulfametoxazoltrimetoprim, de acordo com estudos de sensibilidade antimicrobiana especficos da comunidade em questo.

Foliculite
So leses purulentas da pele, localizadas nos folculos pilosos. Constituem pequenas ppulas, eritematosas, algumas vezes pruriginosas, com pstula central. O Staphylococcus aureus o agente etiolgico principal. A Pseudomonas aeruginosa pode ser encontrada na foliculite relacionada contaminao de banheiras de fisioterapia. Em idosos e diabticos, naqueles em uso prolongado de antibiticos ou corticosterides, podem ocorrer foliculites causadas por enterobactericeas gram-negativas e fungos, como Candida sp. e Malassezia furfur. Deve-se ter especial cuidado quando essas infeces acometem pessoas 3 com granulocitopenia ou imunossuprimidos, pelo risco de disseminao que elas encerram . O tratamento pode ser feito, na maioria das vezes, apenas com cuidados locais, com compressas de gua quente e antimicrobianos tpicos (antibiticos ou antifngicos). Nos imunossuprimidos, no entanto, necessrio o uso de antimicrobianos sistmicos, pois o processo no costuma resolver-se apenas com medicao tpica e em decorrncia de seu alto risco de disseminao hematognica e complicaes locais.

Furnculo e Carbnculo
Furnculos so ndulos inflamatrios profundos que geralmente se desenvolvem de foliculites preexistentes. Os carbnculos so processos mais extensos que se estendem at a gordura subcutnea em reas cobertas por pele grossa, inelstica, onde mltiplos abscessos se desenvolvem, separados por septos de tecido conjuntivo que drenam para a superfcie atravs dos folculos pilosos. O Staphylococcus aureus , quase que invariavelmente, seu agente etiolgico. Os furnculos ocorrem em reas da pele sujeitas frico e perspirao, e que contenham folculos pilosos. Entre os fatores predisponentes, incluem-se a obesidade, discrasias sangneas, uso de corticosterides e diabetes mellitus. Podem ocorrer febre e mal-estar. A invaso da corrente sangnea, com bacteremia, evento previsvel aps a manipulao das leses. Cuidado especial deve ser dado s leses da face, prximas ao lbio superior e ao nariz, pelo risco de disseminao da infeco para os seios cavernosos, atravs das veias emissrias. A maioria dos furnculos pode ser tratada apenas com calor local, que promove a localizao e drenagem espontnea da leso. Nos furnculos com celulite circunjacente ou nos pacientes com sinais sistmicos de infeco, como febre ou mal-estar, devem ser usados antibiticos orais com atividade antiestafiloccica, como uma cefalosporina de primeira gerao, clindamicina, eritromicina ou sulfametoxazol-trimetoprim. indicada a drenagem cirrgica das leses maiores ou daquelas que apresentam flutuao. Os antibiticos devem ser mantidos at que os sinais de inflamao aguda tenham sido resolvidos.

Ectima e Ectima Gangrenoso

O ectima tem incio semelhante ao impetigo; entretanto, penetra atravs da epiderme. As leses consistem em lceras, cobertas por crostas amarelo-esverdeadas, que se estendem at o derma e so circundadas por margens violceas. A principal etiologia o Streptococcus do grupo A, e o tratamento idntico ao dos impetigos. importante diferenciar ectima simples, no paciente com defesas imunolgicas intactas, do ectima gangrenoso, que acomete o paciente imunocomprometido, principalmente o paciente granulocitopnico. Nesses casos, o agente etiolgico mais freqente a Pseudomonas aeruginosa, que pode ser isolada tanto das leses de pele, quanto da corrente sangnea. Essa leso mais uma manifestao cutnea da sepse por Pseudomonas do que 4 propriamente uma infeco primria da pele . Raramente ser encontrada na ausncia de bacteremia, como progresso da foliculite por Pseudomonas, no paciente imunocomprometido. O ectima gangrenoso tambm pode ser visto, embora mais raramente, na sepse por outras bactrias gram-negativas e na sepse por Candida, nos pacientes neutropnicos. O tratamento emprico desses pacientes consiste na associao de antibiticos ativos contraPseudomonas aeruginosa, como uma cefalosporina de terceira gerao (ceftazidima), mais um aminoglicosdeo (amicacina). O componente beta-lactmico desse esquema pode ser alterado, utilizando-se uma penicilina anti-Pseudomonas (ticarcilina-cido clavulnico), o imipenem ou uma quinolona (ciprofloxacina ou ofloxacina), mas deve-se manter o aminoglicosdeo. Nos casos em que os resultados de cultura evidenciarem cepas de Pseudomonas resistentes aos aminoglicosdeos, pode-se utilizar uma combinao de betalactmico ou quinolona anti-Pseudomonas mais rifampicina, na tentativa de se obter sinergia e prevenir o surgimento de cepas resistentes.

Erisipela
A erisipela uma forma distinta de celulite superficial, com importante envolvimento linftico. Quase sempre causada pelo Streptococcus do grupo A, ou menos freqentemente do grupo C ou G, acomete, na maioria das vezes, os membros inferiores ou a face. A porta de entrada dos

microrganismos representada pelas lceras de pele, traumas cutneos ou abrases, leses eczematosas ou psoriticas, ou infeces fngicas. Entre os fatores predisponentes esto: estase venosa, paraparesia, diabetes mellitus, disfuno renal e alcoolismo. Tendem a ocorrer em reas de obstruo linftica preexistente. Pode promover obstruo linftica que, por sua vez, propicia ambiente de estase de linfa, contribuindo para novos surtos de erisipela. A bacteremia pode ocorrer em cerca de 5% dos pacientes. As leses so dolorosas, com enduraes vermelho-vivas. A febre e a leucocitose so comuns. O tratamento dos casos menos graves pode ser feito com penicilina procana, 600.000U, intramuscular, duas vezes ao dia, ou penicilina V, 500mg a cada 6 horas, por 10 a 14 dias. A eritromicina uma alternativa, principalmente nos alrgicos penicilina. Nos casos graves, o paciente deve ser internado e o tratamento iniciado com penicilina G aquosa (600.000 a 2.000.000U a cada 6 horas).

Celulite
A celulite uma infeco aguda da pele, que se estende aos planos mais profundos, atingindo o subcutneo. O Streptococcus do grupo A e o Staphylococcus aureus so os agentes mais comumente implicados na sua etiologia. A rea envolvida freqentemente extensa, com intensa vermelhido, calor e edema. Ao contrrio da erisipela, as bordas no so elevadas ou bem-demarcadas. A linfadenopatia regional comum, e pode ocorrer bacteremia. Podem formar-se abscessos. Algumas reas da pele podem necrosar. comum a presena de malestar, febre e calafrios. A celulite pode ser propiciada por leses traumticas da pele (laceraes, feridas puntiformes, feridas cirrgicas) ou outras infeces da pele (furnculos, lceras). Raramente resulta de disseminao hematognica para a pele. Aps alguns dias do evento desencadeante, ocorre, geralmente, o rpido desenvolvimento de dor, calor, edema e vermelhido locais. A celulite pelo Streptococcus do grupo A que acomete feridas cirrgicas constitui evento especial pela rapidez com que progride. Surge nas primeiras 6 a 48 horas de ps-operatrio, tem curso rapidamente progressivo, com extenso aos tecidos mais profundos, podendo alcanar a fscia muscular (fasciite) e musculaturas subjacentes (miosites), com necrose dos tecidos e alta taxa de mortalidade. A celulite infeco grave, devido a sua capacidade de disseminao linfoematognica. A tromboflebite complicao comum nos idosos, principalmente naqueles com edemas crnicos. Uma forma distinta de celulite ocorre nos pacientes safenectomizados. A rea de celulite estende-se no trajeto da veia retirada, podendo, em alguns casos, lembrar erisipela. O edema, o eritema e o dolorimento so marcantes. Ocasionalmente, h linfangite associada. Febre alta, calafrios e toxicidade sistmica so comuns. O agente etiolgico no est definido na maioria dos casos, mas os Streptococcis beta-hemolticos no-pertencentes ao grupo A so comumente isolados nas leses. A celulite acometendo a face tambm deve ser abordada de forma especfica, devido possibilidade de oHaemophilus influenzae ser seu agente etiolgico. Nos casos de proximidade com a rbita ocular, o risco de disseminao para as estruturas orbitrias deve ser lembrado. importante, nesses casos, a distino entre celulites pr-septais e orbitrias. As pr-septais confinam-se ao espao anterior ao septo orbitrio. Os sinais observados, na ausncia de congesto orbitria, so de hiperemia das plpebras e distenso dos tecidos moles. Na forma ps-septal ou orbitria, ocorrem mais precocemente febre, edema palpebral e rinorria. A viso usualmente normal durante os estgios iniciais da infeco. Com a evoluo da infeco, surgem dor orbitria, dolorimento palpao das plpebras e cefalia. Mais tarde ocorrem hiperemia conjuntival, quemose e proptose. H limitao dos movimentos oculares e aparecem sinais de presso orbitria aumentada. Em alguns casos de celulite orbitria "posterior", podem surgir achados de presso intra-orbitria aumentada e de limitao dos movimentos oculares

sem sinais externos de infeco, provavelmente conseqentes disseminao, para a rbita, 5 de infeces dos seios etmoidais ou esfenoidais . Os agentes etiolgicos envolvidos so Streptococcus sp., Streptococcuspneumoniae, Staphylococcus aureus e Haemophilus influenzae. Nas celulites secundrias a infeces de lceras diabticas ou de decbito, e nos pacientes imunossuprimidos, principalmente entre neutropnicos, os bastonetes gram-negativos so agentes etiolgicos importantes, muitas vezes junto a bactrias anaerbias e cocos grampositivos. Nos casos menos graves de celulites, pode ser tentado o tratamento com penicilina G procana, 600.000U, intramuscular, a cada 12 horas. Na suspeio de etiologia estafiloccica, pode ser usada uma cefalosporina de primeira gerao oral (cefalexina ou cefadroxil). Nos casos graves, deve ser oferecida cobertura adequada para estreptococos e estafilococos. Deve ser usado, nesses casos, oxacilina (1 a 2g de 4/4 horas) ou uma cefalosporina de primeira gerao (cefalotina, 1 a 2g de 4/4 horas, ou cefazolina, 1 a 2g de 8/8 horas) por via endovenosa. As celulites em imunossuprimidos devem ser tratadas por agentes antibacterianos de amplo espectro, provavelmente por combinao de drogas. Existem vrios esquemas disponveis. O importante oferecer ampla cobertura contra os bastonetes gram-negativos e cocos grampositivos. Deve-se oferecer cobertura, tambm, para os anaerbios, se as lceras ou sinais de necrose tissular localizam-se nas regies perianais ou nas mucosites. As celulites faciais e periorbitrias devem ser tratadas com uma cefalosporina de terceira gerao (ceftriaxona, 2g a cada 24 horas) ou outro esquema que oferea cobertura para estreptococos, pneumococos, Haemophilus e estafilococos.

Infeces em lceras de P Diabtico

A neuropatia perifrica e a doena vascular perifrica so as complicaes diabticas que contribuem significativamente para a ulcerao do p. A postura anormal do p, relacionada neuropatia sensoriomotora, resulta em presses elevadas nos metatarsos, predispondo a ulceraes. O risco de ulcerao aumentado pela insensibilidade dor. A pele excessivamente seca, em conseqncia da disfuno autonmica nos diabticos, facilita o surgimento de fissuras, que podem funcionar como porta de entrada de microrganismos. As infeces crnicas do p diabtico so comuns e de difcil tratamento. Surgem, geralmente, aps pequenos traumas, sob a forma de celulites, necrose dos tecidos moles ou osteomielite. As infeces do p diabtico so de duas categorias: infeces menores (superficiais, com ausncia de sinais sistmicos, celulite inferior a 2cm da porta de entrada, ulcerao ausente ou restrita s camadas superficiais da pele, ausncia de isquemia significativa) e infeces com ameaa de amputao do membro (celulite extensa, linfangite, ulcerao atingindo o subcutneo, isquemia importante, possibilidade de envolvimento sseo). Nas infeces menores, os agentes etiolgicos comumente encontrados so o Staphylococcus aureus e os Streptococccis microaeroflicos facultativos. Os bastonetes gram-negativos e os anaerbios no so comumente isolados. J nas infeces em que h ameaa de amputao, a etiologia freqentemente polimicrobiana e, alm do Staphylococcus aureus e dos Streptococcis do grupo B, so encontrados Enterococcus, bastonetes gram-negativos, cocos 6 gram-positivos anaerbios e Bacteroides sp. . O material para Gram e cultura deve ser obtido de tecidos profundos, atravs de bipsia ou, mais facilmente, atravs de puno-aspirao estril das margens da lcera. A tcnica de puno-aspirao envolve a injeo de 1 mL de soluo salina isotnica sob a margem da lcera, atravs da pele intacta, massagem delicada da superfcie da pele e aspirao. Deve-se realizar a anti-sepsia cuidadosa da pele ntegra com sabo anti-sptico e lcool, para diminuir a 7 possibilidade de contaminao da amostra .

O tratamento dessas infeces deve ser baseado nos resultados de cultura, sempre que possvel. A terapia inicial nas infeces menores visa cobertura de Staphylococcus aureus e Streptococcus. A clindamicina ou uma cefalosporina de primeira gerao pode ser a escolha inicial, geralmente dada por via oral, por 2 a 3 semanas. O tratamento das infeces graves, com ameaa de amputao, requer antibioticoterapia prolongada (muitas vezes por 3 ou mais meses), direcionada para bastonetes gram-negativos, cocos gram-positivos e bactrias anaerbias. Grande parte dessas infeces tem sua terapia iniciada de forma emprica e depois, de posse dos resultados de cultura, pode-se reduzir o espectro dos antibiticos escolhidos. O esquema antibitico emprico mais comumente utilizado a associao de clindamicina com um aminoglicosdeo. A toxicidade dos aminoglicosdeos, principalmente em idosos diabticos, e a crescente disponibilidade de novos antibiticos, com menor toxicidade, avalizam a confiabilidade de outros esquemas teraputicos. As quinolonas so atualmente opo mais ajuizada no tratamento dessas infeces. O amplo espectro de ao dessas drogas, com atividade contra a maior parte dos cocos gram-positivos e bastonetes gram-negativos, aliado a sua baixa toxicidade, boa penetrao nos tecidos moles e sseos, e sua disponibilidade oral so caractersticas que as colocam como opo no tratamento das infeces dos ps diabticos. Sua ao contra as espcies de Bacteroides , entretanto, limitada, e deve-se associar uma segunda droga potente contra esses patgenos, em geral a clindamicina (600mg de 8/8 horas) ou o metronidazol (400mg de 12/12 horas). O tratamento nos casos graves pode ser iniciado por via endovenosa e, depois de alguns dias, dependendo da resposta clnica, pode-se passar para a via oral, uma vez que todas essas drogas so absorvidas de forma confivel pelo trato gastrointestinal. Outras opes para o tratamento dessas infeces so a associao de uma cefalosporina de terceira gerao com metronidazol, ou a monoterapia com cefoxitina ou ticarcilina-cido clavulnico. O uso do imipenem deve ser restrito ao tratamento de cepas de bastonetes gram-negativos multirresistentes, e o uso da vancomicina deve ser restrito aos casos de cocos gram-positivos resistentes aos beta-lactmicos. O tratamento cirrgico inicial precisa descobrir as reas afetadas e inspecionar a ferida, para determinar a extenso da destruio tissular e a possibilidade de envolvimento sseo. Deve-se procurar reduzir o edema, mantendo-se o paciente acamado com os membros inferiores elevados. O controle glicmico importante. As lceras devem ser gentilmente cobertas com gaze umedecida em soluo salina fisiolgica. O desbridamento cirrgico deve ser prontamente realizado nas lceras profundas, que se estendem aos tecidos subcutneos, ou 8 quando estiver presente necrose ou supurao .

lcera de Decbito Infectada

Os pacientes com limitaes da deambulao e idosos esto particularmente sujeitos a lceras de decbito, surgidas durante sua imobilizao prolongada nos leitos. Essas lceras freqentemente tornam-se infectadas, elevando a morbimortalidade desses pacientes. A infeco dessas lceras freqente, devendo-se a mltiplos patgenos, como bastonetes 7 gram-negativos, cocos gram-positivos e anaerbios . comum que essas infeces se desenvolvam em pacientes hospitalizados ou institucionalizados em asilos, o que pode concorrer para que microrganismos bacterianos multirresistentes estejam presentes. Nesses casos, desejvel o conhecimento da flora microbiana da instituio, para orientar a antibioticoterapia emprica. A escolha dos antimicrobianos semelhante relatada para infeces de lceras do p diabtico. Deve ser pesquisada a possibilidade de associao com osteomielite, presente em at 40% das grandes lceras de decbito infectadas. No se dispe ainda de mtodos acurados para diagnosticar, nesses pacientes, a osteomielite. As alteraes radiogrficas so inespecficas, podendo surgir mesmo nas leses sseas por compresso repetida. As imagens obtidas pela tomografia computadorizada e por radionucldeos tambm no so definitivas. A abordagem mais plausvel, principalmente levando-se em considerao as condies econmicas do

Brasil, talvez seja aquela que considera como osteomielite todas as lceras de decbito extensas que no respondam bem ao tratamento antimicrobiano e continuem secretando grande quantidade de material purulento aps tratamento com drogas de amplo espectro. Nesses casos, deve ser indicada explorao do osso subjacente, com curetagem e retirada de todo o tecido necrosado. Todo o material deve passar por um estudo anatomopatolgico e bacteriolgico. Esses pacientes necessitam cobertura antimicrobiana de amplo espectro e cuidados cirrgicos, incluindo desbridamento amplo e repetido das feridas. Deve-se pesquisar exaustivamente a presena de osteomielite associada a essas infeces de tecidos moles.

Infeces Necrosantes de Tecidos Moles

Compreendem um grupo de entidades diversas, que se caracteriza pelo acometimento infeccioso de estruturas da pele e tecidos moles, com necrose, rpida progresso para estruturas mais profundas e acometimento sistmico, com evoluo fulminante para sepse e 9 morte . Vrios quadros distintos podem ser descritos, de acordo com a localizao do processo infeccioso-inflamatrio: celulite, quando relacionada ao acometimento do subcutneo, fasciite, se o acometimento da fscia muscular, e miosite, no acometimento da musculatura. Pode ser denominada, acordo com o agente etiolgico, gangrena estreptoccica (pelo Streptococcus grupo A), celulite necrosante sinergstica (nas infeces mistas por aerbios e anaerbios) ou celulite clostridiana (se isolado Clostridium). No existe, entretanto, quadro clnico ou histolgico que estabelea os possveis agentes etiolgicos ou que determine o curso da evoluo clnica. A conduta para abordagem de cada uma dessas infeces unificada, no se justificando a perda de tempo na tentativa de se estabelecer mais 10 precisamente o diagnstico etiolgico . As infeces necrosantes dos tecidos moles constituem emergncias mdico-cirrgicas. A abordagem cirrgica agressiva e imediata dessas infeces altera significativamente sua morbimortalidade. A mortalidade situa-se em torno de 82%, quando a interveno cirrgica adequada ocorre 24 horas aps a sua suspeio diagnstica. A mortalidade reduz-se para 46%, quando a infeco convenientemente abordada antes de 24 horas da suspeio diagnstica. Em servios que possuam protocolo de abordagem diagnstico-teraputica 11 precoce, em at 4 horas da suspeio, a mortalidade pode ser de 8% . Deve ser lembrado que a apresentao clnica inicial dessas infeces no aparenta a gravidade que possuem. Apresentam-se, muitas vezes, como infeces ps-cirrgicas precoces (nas primeiras 72 horas de ps-operatrio), seguindo-se principalmente a cirurgias de vias biliares, dos clons, ou mesmo aps herniorrafias. Surgem com febre logo aps a cirurgia, com sinais mnimos ou ausentes na ferida operatria, muitas vezes apenas com eritema e leve endurao da ferida, ou prximo a ela, na parede do abdome. Em outros casos, aparecem sem histria bem definida do insulto desencadeante ou aps mnimos traumas, como picadas de insetos. O aparecimento de sinais sugestivos de necrose dos tecidos cutneos deve ser valorizado. Diante da suspeio diagnstica de infeco necrosante de tecidos moles, obrigatria a abordagem diagnstico-teraputica imediata. Caso se trate de paciente em ps-operatrio, deve-se abrir a ferida e inspecion-la at a fscia muscular subjacente, procura de sinais de necrose dos tecidos. Mesmo na ausncia de sinais macroscpicos da leso, deve-se proceder bipsia de congelamento dos tecidos, que deve ter seu resultado avaliado imediatamente. Pode-se garantir melhor prognstico se for possvel estabelecer o diagnstico ainda em uma fase microscpica da leso. Nos pacientes que no esto em ps-operatrio, quando h forte suspeio de infeco necrosante de tecidos moles, deve-se realizar bipsia cirrgica, e no por puno dos tecidos.

A etiologia bacteriana variada. Muitos casos so devidos aos Streptococcis do grupo A, mas tambm podem estar envolvidos Streptococcis de outros grupos. Em muitos episdios as infeces so mistas, envolvendo cocos gram-positivos ou bastonetes gram-negativos associados a anaerbios. Em outros casos, so isoladas espcies de Clostridium, especialmente Clostridium perfringens. Os antimicrobianos devem ser iniciados o mais precocemente possvel, a partir da suspeita diagnstica, com indicao de antibiticos de largo espectro, fornecendo cobertura para microrganismos gram-positivos, gram-negativos e anaerbios. O esquema mais habitualmente utilizado composto por clindamicina mais aminoglicosdeo (geralmente gentamicina), associados ou no com ampicilina. Nos idosos, em pacientes com maior risco de leso renal (diabticos, hipertensos graves e com disfuno renal prvia), deve-se evitar o uso de 12 aminoglicosdeos . Nesses pacientes, pode-se utilizar combinao de cefalosporina de terceira gerao ou uma quinolona, visando cobertura dos microrganismos aerbios, mais metronidazol, para os anaerbios. Deve-se evitar o uso combinado de cefalosporinas de terceira gerao e clindamicina, devido alta incidncia de diarria associada a antibiticos, 13 algumas vezes levando a quadros graves de colite pseudomembranosa . Alm dos antimicrobianos, a abordagem dessas infeces requer conduta cirrgica agressiva, com retirada precoce de todo o tecido infectado e necrosado. Os tecidos acometidos devem ser totalmente retirados, ainda que isso possa trazer conseqncias posteriores quanto a sua reconstruo. As margens deixadas no local devem apresentar sangramento vivo e, no caso dos msculos, devem apresentar contrao das fibras ao estmulo. A amputao de membros pode uma medida que salve vidas. As infeces do tronco apresentam pior prognstico, provavelmente pela dificuldade de retirada de maior quantidade de tecidos. As margens dos tecidos deixadas sem exciso devem ser biopsiadas, para orientar futuras reexploraes. Procedimentos cirrgicos repetidos so freqentemente requeridos, sendo necessria pelo menos uma reexplorao. Essas novas abordagens podem ser realizadas entre 12 e 24 horas da primeira cirurgia, mas s vezes at mais cedo, de acordo com a evoluo clnica do 14 paciente .

CAPTULO 18 ANTIFNGICOS
Introduo
A incidncia de infeces fngicas tem apresentado um aumento significativo nas ltimas dcadas, em conseqncia de profundas modificaes em sua epidemiologia, manifestando-se como infeces hospitalares em populao cada vez maior e de alto risco. As infeces fngicas acometem especialmente pacientes que tm alteraes em seus mecanismos de defesa. So prevalentes em pacientes expostos a tratamentos antiblsticos, corticosterides, radioterpicos, a procedimentos invasivos e a doenas que criam portas para a entrada de fungos oportunistas. Acresce-se a isso o risco aumentado de infeces fngicas associadas ao aumento da sobrevida de grupos especiais de risco, que incluem os portadores de neoplasias, diabetes mellitus, da sndrome de imunodeficincia adquirida, receptores de transplantes, pacientes com doenas geneticometablicas em uso de nutrio parenteral prolongada, ou submetidos a controle hemodinmico por intermdio de cateteres venosos, arteriais, 1-4 intracerebrais, sondagens e intubaes prolongadas. Os fungos, por serem eucariotas como o ser humano, apresentam similaridades bioqumicas e fisiolgicas que limitam muito a teraputica. As drogas antifngicas tendem a apresentar 5-8 carter txico significativo e pouca seletividade.

Classificao
As drogas antifngicas so classificadas de acordo com seu mecanismo de ao. Os medicamentos disponveis atuam: (1) na membrana celular: (a) azis: miconazol, cetoconazol, fluconazol e itraconazol; (b) polinicos: anfotericina B e nistatina; (c) alilaminas: terbinafina; (2) na sntese de cidos nuclicos: (a) flucitosina; (b) griseofulvina; (3) na parede celular: (a) 4,5,9 equinocandinas; (b) papulocandinas; (c) polioxinas; (d) nicomicinas. Derivados Azlicos So subdivididos em dois grandes grupos: os imidazlicos (cetoconazol, clotrimazol, 10 miconazol) e os triazlicos, de sntese mais recente (fluconazol e itraconazol). Mecanismo de Ao Os derivados azlicos agem por meio de ligao com a enzima citocromo P450 do fungo, interrompendo a converso do lanosterol a ergosterol, importante componente da membrana celular do fungo. A membrana passa a ter sua permeabilidade aumentada e perde ctions, 6-8 protenas e outros elementos vitais, o que provoca, por fim, o rompimento da membrana. Miconazol Derivado imidazlico que apresenta amplo espectro de ao antifngica, ativo contra dermatfitos,Candida, Coccidioides, Aspergillus, Cryptococcus e Paracoccidioides braziliensis. Absorvido de forma irregular pela via oral, precisa ser usado por tempo prolongado para que atinja eficcia teraputica. Isso prejudica ou inviabiliza seu uso oral, na prtica. Por via venosa, provoca flebite, febre, calafrios e arritmias cardacas. A sua aplicabilidade torna-se, portanto, 10 til apenas em aplicaes tpicas. utilizado principalmente sob a forma de creme, loo e p, para uso tpico na monilase superficial, dermatofitoses e pitirase versicolor. Cetoconazol Introduzido na prtica mdica em 1980, foi o primeiro antifngico especfico disponvel para ser usado por via oral. No apresenta formulao endovenosa por ser pouco solvel em gua. Tambm est disponvel para uso tpico em creme ou xampu a 2%. Rapidamente absorvido por via oral, atinge nveis sricos mximos em 2 horas, mantendo-se satisfatrio por mais de 11 horas. A sua absoro diminui sensivelmente em pacientes com reduo da acidez gstrica, especialmente propiciada por anticido, bloqueador H 2 e omeprazol, ou naqueles com acloridria ps-cirurgia gstrica, gastrite, anemia perniciosa ou infeco avanada pelo HIV. metabolizado no fgado. Seus metablitos inativos so excretados principalmente pela bile. A sua concentrao urinria baixa, 2% a 4% da concentrao srica, e a pequena penetrao no sistema nervoso central impede seu uso nas infeces menngeas. Liga-se s protenas plasmticas em mais de 90%, especialmente albumina. Sua forma ativa pode ser encontrada no suor, o que aumenta sua eficcia no tratamento das micoses superficiais. A sua concentrao nas glndulas salivares pequena, o que explica sua baixa ao sobre a candidase esofagiana, em relao ao fluconazol. Apresenta alta afinidade pela ceratina 10 ungueal, podendo ser detectado na poro distal da unha 11 dias aps iniciado seu uso. Espectro de Ao O cetoconazol apresenta amplo espectro de ao, que inclui fungos, dermatfitos e dimrficos. Possui menor atividade contra as espcies no-albicans de Candida, como glabrata e krusei. Nenhum dos azlicos apresenta atividade contra zigomicetos.

Mecanismos de Resistncia A resistncia ao cetoconazol foi documentada inicialmente em pacientes com candidase mucocutnea que receberam cetoconazol por tempo prolongado. Os mecanismos de resistncia incluem alteraes enzimticas, diminuio da permeabilidade celular droga e seu efluxo do interior da clula. Isso diminui sua concentrao intracelular. A resistncia pode desenvolver-se por mutaes em uma nica cepa ou por substituio das cepas isoladas por espcies menos sensveis, dado importante na distino entre resistncia clnica e micolgica. A falha clnica deve-se principalmente, imunossupresso do hospedeiro ou dificuldade de penetrao da droga no stio de infeco. Alguns fungos desenvolvem resistncia cruzada com outros azlicos. Esquemas Posolgicos O cetoconazol est disponvel para administrao sistmica em comprimidos de 200mg. O tratamento da candidase orofarngea deve ser iniciado com 200mg/dia e mantido por 2 semanas. Para infeces mucosas mais extensas, como a candidase esofagiana, a terapia deve ser iniciada com 400mg/dia. Para infeces sistmicas extramenngeas em pacientes imunocompetentes, como histoplasmose ou paracoccidioidomicose, a terapia deve ser iniciada com 400mg/dia e mantida por 6 a 12 meses. Na paracoccidioidomicose, o tratamento deve ser mais prolongado, a fim de prevenir a recada das leses. A dose pode ser aumentada para 600 a 800mg/dia ou mais, naqueles pacientes que no respondem ao esquema inicialmente proposto, mas sua hepatotoxicidade aumenta muito com essas doses, apresentando pequeno benefcio quanto ao aumento de sua eficcia. Deve ser administrado sempre s refeies, pois sua absoro ideal se d em meio cido. No deve ser utilizado na criana, a no ser que os benefcios superem os riscos. Nesses casos, recomendam-se 3,3 a 6,6mg/kg/dia, por via oral, em dose nica diria. Durante a gestao, considerado droga classe C, mostrando-se teratognico em ratos. No deve ser utilizado durante a lactao pois excretada no leite materno. Ajustes nas dosagens no so necessrios em pacientes com disfuno renal ou insuficincia heptica moderada. Efeitos Adversos Os efeitos adversos mais freqentemente relacionados ao uso do cetoconazol referem-se ao trato gastrointestinal, incluindo nuseas, vmitos e anorexia. Estes efeitos so dosedependente, ocorrendo em cerca de 20% dos pacientes que recebem 400mg/dia e em 30% dos pacientes recebendo o dobro desta dose. mais bem tolerado quando administrado com alimentos o em doses fracionadas. A erupo cutnea ocorre em menos de 5% dos pacientes. Pode diminuir a concentrao plasmtica de testosterona, promovendo ginecomastia, diminuio da libido e impotncia sexual. Em tratamentos prolongados ou com doses mais elevadas, pode provocar alteraes hepticas, caracterizadas por elevaes discretas e assintomticas das transaminases, que retornam normalidade sem ajustes posolgicos. A presena de hepatite sintomtica rara, sendo estimada em 1:10.000. O aparecimento dos sintomas geralmente ocorre aps alguns dias, mas estes podem desenvolver-se aps semanas a meses de tratamento. Interaes Medicamentosas Medicamentos como rifampicina, fenitona e isoniazida aumentam a depurao do cetoconazol por meio da induo de enzimas hepticas. O uso do cetoconazol associado terfenadina, astemizol ou cisaprida contra-indicado, devido ao risco de prolongamento do intervalo QT, o que pode ser fatal.

Indicaes Clnicas As indicaes so limitadas devido eficcia superior e menor toxicidade dos novos azlicos. O cetoconazol efetivo em micoses extramenngeas leves a moderadas em imunocompetentes, sendo a droga de escolha na candidase mucocutnea crnica. No ativo na candidase vesical, pois no atinge concentraes ideais na urina. Nos casos de ausncia de resposta ao tratamento da candidase orofarngea ou esofagiana nos pacientes com AIDS, recomenda-se a realizao de testes de sensibilidade do fungo ao fluconazol e ao itraconazol. A atividade teraputica do cetoconazol na paracoccidioidomicose tem sido comparada com a da anfotericina B, com as vantagens do uso oral e da melhor tolerncia. No tem ao contra espcies de Aspergillus e Cryptococcus.

Derivados Triazlicos
Estas so drogas com maior resistncia degradao metablica, apresentando ao mais especfica contra o citocromo P450 da clula fngica, maiores potncia e espectro de ao antifngica em relao ao cetoconazol e menor toxicidade, por terem ao mnima sobre o 4-7,11 citocromo P450 dos mamferos. Espectro de Ao Os derivados triazlicos so principalmente ativos contra dermatfitos, Candida albicans, Cryptococcus neoformans e fungos dimrficos, como Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatidis, Paracoccidioides brasiliensis e Sporothrix schenckii. So menos ativo contra Candida glabrata e inativos contra C. krusei. A atividade clnica contra Aspergillus restrita ao itraconazol. Apesar dos avanos efetuados na metodologia dos testes de sensibilidade aos antifngicos, a sua execuo rotineira no recomendada devido dificuldade de aferio tcnica motivada pelo 11 reduzido nmero de casos no laboratrio. Resistncia A C. albicans desenvolve resistncia adquirida ao fluconazol aps terapia supressiva prolongada com azlicos na candidase orofarngea em pacientes com AIDS avanada. A extenso e o grau dessa resistncia no esto totalmente estabelecidos e podem no afetar a sensibilidade do microrganismo ao itraconazol. A resistncia Candida no-albicans pode dever-se utilizao de 200mg/dia. Para evitar esta ocorrncia, devem ser usadas doses superiores a 400mg/dia. A transmisso de cepas resistentes pode ocorrer entre portadores de AIDS. A resistncia adquirida ao fluconazol ocorre, em alguns pacientes com meningite por C. neoformans, durante a terapia de manuteno. Fluconazol Est disponvel em formulaes oral e parenteral. Sua farmacocintica independe da via de administrao. Sua absoro oral boa, com biodisponibilidade excedendo 90%. Sua absoro no alterada por alimentos ou pelo pH gstrico. minimamente ligado s protenas plasmticas, circulando principalmente sob a forma livre. Distribui-se bem pelo organismo e penetra praticamente em todos os tecidos, inclusive meninges e parnquima cerebral, com sua concentrao liqurica sendo cerca de 70% a 90% superior plasmtica. Apresenta concentraes urinrias dez vezes superiores s do plasma. Penetra na unha pela matriz e leito ungueal. Alcana o leito distal da unha dos ps poucas semanas aps o incio do tratamento, ali persistindo por vrios meses aps a suspenso da medicao. Sua meia-vida de 27-37 horas, podendo chegar a 98 horas, em pacientes com insuficincia renal grave. Em prematuros, a meia-vida de 89 horas ao nascimento e de cerca de 55 horas aps 2 semanas de vida. Pouco metabolizado, tem mais de 90% de sua dose excretada por via renal, sendo 6,8,11 cerca de 80% recuperados na urina como droga ativa.

Esquemas Posolgicos A dose recomendada em adultos de 100 a 400mg/dia, podendo chegar, nas infeces graves, a 800mg/dia. Para crianas, recomendam-se 3 a 6mg/kg/dia. Em prematuros, a dose igual utilizada em crianas, aumentando-se apenas o intervalo posolgico para 72 horas, nas primeiras 2 semanas de vida, e para 48 horas, nas terceira e quarta semanas. Em casos mais graves e em pacientes imunossuprimidos, podem-se usar at 10-12mg/kg/dia. A dose de manuteno deve ser ajustada em pacientes com insuficincia renal, exceto quando o trato urinrio baixo o alvo de ao da droga. Recomenda-se uma reduo de 50% da dose em pacientes com depurao da creatinina de 20 a 50 mL/min e de 75% da dose em pacientes com depurao menor do que 20mL/min. A dose inicial do tratamento no precisa ser ajustada. A droga removida por hemodilise, e 100% da dose utilizada deve ser administrada aps cada sesso. O uso do fluconazol em pacientes com insuficincia heptica, embora no necessite da reduo da dose, deve ser acompanhado de monitorao cuidadosa da funo heptica. J foram descritos efeitos teratognicos do fluconazol no homem, e por isso a droga contra-indicada na gestao, devendo ser evitada tambm na lactao, por ser eliminada no leite. Efeitos Adversos O fluconazol em geral bem tolerado. Doses superiores a 1.600mg/dia podem resultar em hepatotoxicidade. O uso de 100 a 400mg/dia por 7 dias determina efeitos adversos em 16% dos pacientes. Em apenas 2,8% desses casos a gravidade suficiente para requerer a descontinuidade da droga. Nuseas e vmitos ocorrem em menos de 5% dos pacientes. Erupes e cefalia, geralmente reversveis, so observadas em menos de 2% dos casos. Em mais de 7% dos pacientes ocorrem elevaes assintomticas de transaminases. Em crianas recebendo 1 a 12mg/kg/dia, efeitos colaterais ou toxicidade ocorrem em 12%, com predomnio de alteraes gastrointestinais. O aumento de transaminases pode ocorrer em cerca de 5% dessas crianas, e reaes cutneas, em 1%. A suspenso do tratamento costuma ser necessria em cerca de 2,4% das crianas. Leso heptica grave ou hepatite medicamentosa muito rara. No foi descrita mielotoxicidade. Nas dosagens usualmente prescritas, ao contrrio do cetoconazol, o fluconazol no altera a sntese de hormnios esterides. Interaes Medicamentosas Est contra-indicada a associao de fluconazol com cisaprida, terfenadina e astemizol, pelo risco de provocar arritmias cardacas graves. O fluconazol pode precipitar a toxicidade da fenitona, alm de potencializar o efeito da warfarina, sulfoniluria, rifabutina e benzodiazepnicos. O aumento na hepatotoxicidade deve ser avaliado cuidadosamente, quando se associa o fluconazol a outras drogas hepatotxicas. Indicaes Clnicas O fluconazol altamente efetivo contra infeces superficiais por dermatfitos e apresenta excelente atividade nas candidases vaginal, orofarngea, esofagiana e mucocutnea crnica. tambm efetivo no tratamento das candidemias em pacientes no-neutropnicos e sem AIDS. indicao alternativa anfotericina B em pacientes oncolgicos, neutropnicos ou no, com infeco aguda por Candida ou candidase disseminada crnica. Possui indicao efetiva no tratamento da candidria sintomtica e na peritonite, endocardite, osteomielite, meningite e endoftalmite por Candida. efetivo no tratamento primrio e de manuteno da meningite criptoccica. Pode ser usado no tratamento da histoplasmose, paracoccidioidomicose e esporotricose, embora no seja to efetivo quanto o itraconazol, Est tambm indicado na profilaxia de infeces invasivas por Candida, em pacientes com leucemia aguda e receptores de transplante de medula ssea.

Itraconazol
Est disponvel em cpsulas ou soluo oral, sendo solvel apenas em pH baixo. A absoro das formulaes encapsuladas comprometida no perodo ps-prandial e em pacientes recebendo bloqueadores H2, omeprazol ou anticidos. A absoro errtica em pacientes oncolgicos com granulocitopenia e nos portadores do HIV com hipocloridria gstrica. A biodisponibilidade ideal pode ser alcanada quando as cpsulas so administradas com alimentos. A formulao endovenosa da droga est em estudo, e parece ser bem tolerada. Cerca de 95% do itraconazol liga-se a protenas plasmticas. amplamente distribudo no organismo, e sua concentrao em diversos rgos, inclusive o crebro, excede os nveis plasmticos em duas a dez vezes. Penetra bem na unha. Atinge o leito ungueal nos dedos dos ps 2 semanas aps o incio do tratamento, persistindo por 9 a 12 meses, mesmo que sua concentrao plasmtica seja baixa. metabolizado no fgado e excretado como metablito inativo quase exclusivamente pela bile e pela urina. Dos mais de 30 metablitos conhecidos, apenas um deles, o itraconazol-hidrxido, possui atividade antifngica. Em voluntrios saudveis, o itraconazol apresenta meia-vida de 15 a 25 horas aps dose nica e 34 a 41 horas aps doses acumuladas de 100 a 400mg/dia, refletindo o comportamento dose4-6 dependente da droga. Esquemas Posolgicos A dose recomendada para adultos de 100 a 400mg/dia. Nas infeces graves, como ocorre na aspergilose invasiva e nos pacientes imunossuprimidos deve-se comear com 600 a 800mg/ dia nos 3 primeiros dias, seguidos de dose de manuteno de 400 a 600mg/dia. Nesse caso, a concentrao srica da droga deve ser monitorada. A sua dose ainda no est estabelecida em crianas. Naquelas entre 3 e 16 anos, tm sido usados 100mg/dia. A pulsoterapia para micose ungueal realizada com 200mg duas vezes ao dia, 1 semana por ms, durante 3 meses seguidos. Apresenta ndice de cura micolgica varivel entre 66% e 75%, dependendo da extenso do comprometimento ungueal. No so necessrios ajustes posolgicos em pacientes com disfuno renal, em hemodilise ou em dilise peritoneal. A farmacocintica e a segurana da droga em pacientes com insuficincia heptica ainda no foram sistematicamente estudadas. embriotxico e teratognico em roedores, sendo contraindicado na gravidez, exceto nas infeces fngicas graves, onde no existem alternativas teraputicas. Excretado no leite materno, seu risco-benefcio deve tambm ser avaliado na lactao. Efeitos Adversos Bem tolerado, apresenta poucos efeitos colaterais em pacientes utilizando doses superiores a 400mg/dia por perodos prolongados. A maioria das reaes transitria, e incluem: nuseas e vmitos (menos de 10%), hipertrigliceridemia (9%), hipocalemia (6%), aumento das transaminases (5%), erupes ou prurido (2%) e cefalia ou zumbidos (menos de 2%). Em cerca de 4% dos pacientes, a toxicidade pode levar suspenso da droga. Interaes Medicamentosas Est contra-indicada a coadministrao do itraconazol com cisaprida, terfenadina e astemizol. Pode potencializar o efeito txico da rifampicina, rifabutina, indinavir, warfarin, fenitona e benzodiazepnicos. Os nveis sricos dessas drogas e do itraconazol devem ser monitorados, se for imprescindvel o uso de sua associao. Indicaes Clnicas O itraconazol apresenta boa atividade clnica contra infeces por dermatfitos, pela pitirase versicolor, assim como nos acometimentos vaginais, agudo ou crnico, e orais ou esofagianos pela Candida, associada ao HIV. A eficcia clnica do itraconazol na candidemia e nas infeces invasivas por Candidano est bem documentada. Na meningite criptoccica, tem demonstrado efetividade no tratamento de manuteno. Bastante ativo no tratamento da

aspergilose invasiva, e atualmente o agente de escolha na esporotricose linfocutnea e na histoplasmose no-invasiva extramenngea, sendo tambm efetivo na paracoccidioidomicose. Possui ao efetiva na profilaxia primria de infeces fngicas sistmicas em pacientes com AIDS avanada que residem em reas em que h alta prevalncia de histoplasmose.

Antifngicos Polinicos
Anfotericina B Antifngico polinico derivado do Streptomyces nodosus, tem eficcia no tratamento das 4,5,8,9 micoses humanas. Mecanismos de Ao A principal ao da anfotericina B caracteriza-se pela destruio da membrana celular do fungo, atravs de sua ligao com o ergosterol. Apresenta, tambm, pequena afinidade de ligao com o colesterol (principal componente da membrana celular humana), sendo por este mecanismo justificada a toxicidade da droga. A administrao de baixas doses de anfotericina B resulta em perda de ctions e de pequenas molculas, como sdio e potssio pela clula fngica (ao fungisttica da droga). Doses maiores e acumuladas resultam em perda de constituintes celulares, alteraes metablicas e morte celular (ao fungicida). Alm de seu efeito antifngico, a anfotericina B apresenta potente ao imunoestimulante sobre as imunidades humoral e celular, potencializando a produo de anticorpos e aumentando as 9 reaes de hipersensibilidade tardia. Espectro de Atividade Antifngica A anfotericina B apresenta o maior espectro de ao entre os antifngicos, sendo especialmente indicada nas infeces fngicas invasivas. Apresenta atividade contra Histoplasma capsulatum, Paracoccidioides brasiliensis, Blastomyces dermatidis, Cryptococcus neoformans, Sporothrix schenkii, Candida spp eAspergillus fumigatus, alm de protozorios, como Leishmania donovani e L. brasiliensis. A sua concentrao inibitria mnima para as diversas espcies de Candida varia de 0,02 a 2,0mg/mL, mas a importncia clnica dos testes de sensibilidade antifngica permanece indefinida. Alguns autores consideram que a falncia teraputica da anfotericina B no tratamento da Candida sensvel in vitro deve-se mais comumente a fatores do hospedeiro do que resistncia intrnseca ou adquirida. A resistncia clnica foi demonstrada na C. lusitaniae. Mostra-se eficaz no tratamento da paracoccidioidomicose, criptococose, aspergilose e histoplasmose. Mecanismos de Resistncia A ocorrncia de resistncia anfotericina B no freqente, haja vista que o ergosterol um componente universal da membrana dos fungos mas, quando ocorre, geralmente est associada com alteraes na composio lipdica da membrana, com reduo no contedo de ergosterol, alm de alteraes funcionais da clula, resultando em fungos mais dbeis e menos patognicos. Este ltimo mecanismo ocorre principalmente com a C. albicans. As espcies no-albicans de Candida so mais freqentemente identificadas como resistentes anfotericina B, como a lusitaniae, tropicalis e parapsilosis. A associao de flucitosina anfotericina B tem efeito sinrgico em algumas espcies de Candida, seja albicans outropicalis, e no Cryptococcus neoformans, ajudando no controle da resistncia e reduzindo os efeitos colaterais de ambas as drogas por propiciar reduo de suas doses, quando associadas. Farmacocintica A anfotericina B apresenta-se sob a forma de desoxicolato sdico e administrada essencialmente por via parenteral por cateter central ou perifrico. Administrao perifrica da droga pode predispor a flebite, devido ao efeito irritante da droga. O seu uso oral resulta em

concentrao plasmtica baixa e varivel, pois sofre inativao no meio cido do estmago. A absoro aumenta em pacientes oncolgicos com mucosite. A via intramuscular no deve ser utilizada por ser txica, e a absoro pelo msculo muito pequena. As concentraes liquricas de anfotericina B nos pacientes com meningoencefalite fngica so muito baixas, devendo o uso endovenoso ser suplementado pela administrao intratecal. Aps administrao venosa, 90 a 95% da droga se liga s protenas plasmticas. Permanece na circulao em nveis teraputicos por cerca de 48 horas e pode ser detectada no soro em nveis baixos por vrios dias aps sua administrao. encontrada em baixas concentraes no humor aquoso e nos lquidos pleural, pericrdico, peritoneal e sinovial. A concentrao liqurica estimada em 2 a 4% da concentrao srica e pode ser indetectvel. A sua concentrao biliar pode ser elevada. Atravessa a barreira placentria, atingindo concentrao fetal correspondente a cerca da metade do sangue materno. Permanece longo tempo armazenada, principalmente no fgado, bao e rins, onde sofre lenta degradao. As formulaes lipdicas da anfotericina B, que podem ser administradas em doses maiores, podem alcanar nveis tissulares mais elevados. A meia-vida da anfotericina B em pacientes com funo renal normal de aproximadamente 24 horas. Aps o trmino do tratamento, pode ser detectada no sangue por 4 semanas e na urina por 4 a 8 semanas. A principal via de excreo renal, e 25% da dose eliminada por via biliar. Apenas 3% da dose administrada excretada de forma inalterada. A depurao da anfotericina B na insuficincia renal inversamente proporcional depurao da creatinina, indicando que o metabolismo heptico da droga torna-se mais importante em pacientes com insuficincia renal. Esquemas Posolgicas Uma dose teste de anfotericina B geralmente recomendada nos adultos, para prevenir anafilaxia ou outra reaes. Administra-se 1mg em 50 a 250mL de soluo glicosada, que deve ser infundida em 20 a 30 minutos. Observam-se, nas 2 a 4 horas seguintes, reaes como febre, calafrios e hipotenso. Devem-se monitorar cuidadosamente os dados vitais a cada 30 minutos. Pode ser iniciada a 0,6mg/kg/dia em 2 a 3 horas, se no houver nenhuma reao. Esta dose deve ser gradualmente aumentada, nos dias subseqentes, em 0,25 a 0,6mg/kg/dia. Nenhuma soluo contendo eletrlitos (p. ex., cloreto de sdio), deve ser adicionada droga pelo risco de agregao de partculas coloidais e floculao, impossibilitando seu uso clnico. A dose mxima pode atingir 1 a 1,5mg/kg em dias alternados. No so recomendadas doses acima de 1,5mg/kg/dia. A dose inicial para crianas deve ser de 0,25mg/kg/dia, em infuso lenta (2 a 6 horas), de 24 em 24 horas. Aumenta-se progressivamente a dose, de acordo com a tolerncia, at 0,5 a 1,0mg/kg/dia. A durao da terapia depende do tipo e da extenso da infeco. Na maioria das vezes, trata-se por 6 a 12 semanas, alcanando dose total em adultos de 1,5 a 2,0g. Nas circunstncias em que o paciente apresenta alguma reao adversa anfotericina B, devem ser administrados, 30 minutos antes do incio da infuso, 750mg de paracetamol por via oral e 25 a 50mg de meperidina ou 25 a 50mg de hidrocortisona por via venosa. Em geral, a menos que o paciente apresente reao grave infuso, a descontinuao da droga no necessria. A insuficincia heptica, assim como a renal, no causa reteno importante, no sendo necessrios ajustes posolgicos nesses grupos de pacientes. A hemodilise tambm no afeta de maneira significativa os nveis circulantes da droga. A anfotericina B tem sido administrada em gestantes sem efeitos colaterais importantes, mas a experincia com ela escassa. Atravessa a placenta e pode concentrar-se no feto. A anfotericina B lipossomal geralmente dada na dose nica diria de 5 a 7,5mg/kg/dia, no mximo em 2 horas em infuso venosa. Efeitos Adversos As crianas geralmente toleram melhor o tratamento do que os adultos. Alguns pacientes podem apresentar cefalia, calafrios, febre, hipotenso, taquipnia, dor articular, anorexia, perda de peso, dispepsia, clicas, dor epigstrica, nuseas e vmitos, alm de flebite infuso. Essas reaes costumam ser dose-dependentes e geralmente diminuem com infuses realizadas de forma mais lenta ou em dias alternados. O uso de antipirticos,

anti-histamnicos e antiemticos pode auxiliar no controle dos efeitos adversos. Pode lesar a membrana citoplasmtica da clula miocrdica e provocar morte por parada cardaca, se injetada rapidamente por via endovenosa. O uso prolongado pode levar a arritmias e alteraes eletrocardiogrficas sugestivas de miocardite txica. A nefrotoxicidade freqente e ocorre por diversos mecanismos, como reduo da filtrao glomerular e do fluxo renal por constrio renal direta e diminuio da reabsoro de eletrlitos pelos tbulos distal e proximal. Essas alteraes levam a acidose tubular renal, azotemia, oligria e depleo de magnsio e potssio (a hipocalenia efeito adverso muito freqente e importante). A disfuno renal geralmente reversvel durante as primeiras 2 semanas de tratamento com a cessao da droga ou diminuio nas dosagens. Os efeitos txicos para o rim so somatrios, e o desenvolvimento de insuficincia renal irreversvel pode ocorrer com dose total superior a 7g. A nefrotoxicidade pode ser reduzida com a instituio de hidratao adequada durante o tratamento. A depleo de sdio deve ser corretamente corrigida. A toxicidade renal ou a inibio da produo de eritropoietina pode provocar o aparecimento de anemia normocrmica, normoctica por volta da dcima semana de tratamento. A administrao da droga por via venosa central pode evitar a dor local no sitio de injeo, flebite e tromboflebite. relatado, embora de forma questionvel, o desenvolvimento de disfuno heptica. As suas formulaes lipdicas reduzem a toxicidade renal e atenuam as reaes infuso. Interaes Medicamentosas A nefrotoxicidade pode ser potencializada por drogas com potencial txico similar, como aminoglicosdeos, ciclosporina e drogas antineoplsicas. A creatinina srica deve ser monitorada cuidadosamente nesses pacientes. A associao com corticides ou digitlicos pode agravar a depleo de potssio provocada pela anfotericina, necessitando monitorao cardaca. A toxicidade da associao anfotericina B-flucitosina pode superar seu efeito benfico. Tem sido observado, in vitro antagonismo na associao de anfotericina B e antifngicos imidazlicos. Indicaes Clnicas O uso da anfotericina B est indicado na aspergilose, criptococose, blastomicose, candidase disseminada, endocardite e endoftalmite fngicas, histoplasmose, infeces micticas intraabdominais e leishmanioses. Seu emprego na paracoccidioidomicose s se justifica aps definida falha teraputica ou hipersensibilidade aos compostos sulfamdicos, considerados drogas de primeira escolha. Exceo a esta regra so aqueles pacientes graves, com localizao meningoenceflica da doena, em que se espera ao mais rpida e fungicida da anfotericina B. Na leishmaniose, a anfotericina B reservada queles casos resistentes aos antimoniais pentavalentes. A anfotericina B usada ainda no paciente neutropnico febril que no responde ao tratamento antibacteriano de largo espectro.

Formulaes Lipdicas de Anfotericina B

So descritas trs preparaes lipdicas da droga: as formas lipossomal, de disperso coloidal e complexo lipdico. O seu mecanismo de ao igual ao da anfotericina B convencional. Apresentam nefrotoxicidades reduzidas, custo elevado e no devem ser consideradas como agentes de primeira escolha no tratamento de infeces fngicas. Os dados disponveis no so suficientes para comparar sua eficcia com a da anfotericina B convencional. Estudos preliminares sugerem que todas as drogas so igualmente eficazes. As indicaes, portanto, so reduzidas e se limitam a: (1) intolerncia definida anfotericina B convencional; (2) insuficincia renal progressiva; (3) contra-indicao ao uso de azlicos como terapia 9 alternativa.

Nistatina
Antibitico extrado do Streptomyces noursei, tem amplo espectro de ao antifngica, mas utilizada clinicamente apenas no tratamento da monilase superficial e intestinal, devido sua elevada toxicidade, quando administrada sistemicamente. No absorvida por via oral, e a administrao parenteral muito txica, sendo, portanto, empregada apenas em uso tpico ou por via oral, para exercer um efeito local na mucosa digestiva. Na monilase oral, a dose recomendada para adultos de 500.000UI, quatro vezes ao dia, devendo permanecer na boca por cerca de 3 minutos antes de ser deglutida, a fim de aumentar o seu contato com a mucosa. Na monilase vaginal, so utilizados cremes vaginais uma ou duas vezes ao dia. Nas formas cutneas, devem ser administrados cremes ou pomadas, trs vezes ao dia. Raramente provoca efeitos adversos, quando administrada por via oral ou tpica, podendo ocasionalmente 4,5,8 provocar dermatites, vmitos ou diarria.

Terbinafina
Administrada por via oral, til no tratamento das onicomicoses, com eficcia comparvel dos azis e superior da griseofulvina. Penetra na unha atravs da matriz e leito ungueais. Pode ser encontrada no leito distal da unha em poucas semanas de tratamento, persistindo por meses aps a sua suspenso. Apresenta ligao protica de 99%. Metabolizada no fgado, apresenta meia-vida de 12 horas. O regime recomendado para tratamento da onicomicose dos ps de 250mg/dia por 6 a 12 semanas, atingindo ndices de cura micolgica de 56% e 82% 4-6 nos grupos com 6 e 12 semanas de tratamento, respectivamente.

Flucitosina
Apresenta efeito benfico em pacientes com criptococose, candidase e cromomicose, porm no considerada droga de escolha, por apresentar eficcia inferior da anfotericina B e altos ndices de resistncia, o que pode ocorrer durante o tratamento, provocando piora clnica. Est disponvel em cpsulas de 250 e 500mg. A absoro pelo trato gastrointestinal rpida e completa. Cerca de 90% da flucitosina absorvida pela via oral excretada de forma inalterada pela urina. Apresenta concentrao liqurica de aproximadamente 74% da sangnea. Penetra bem no humor aquoso, secrees brnquicas, lquido peritoneal, articulaes, bile e ossos. Administram-se 150mg/kg/dia em quatro doses, havendo a necessidade de correo da dose na insuficincia renal. O efeito aditivo da flucitosina associada anfotericina B documentado experimentalmente nas infeces por Candida e Cryptococcus. Os resultados obtidos com Aspergillus so contraditrios. O uso concomitante de flucitosina possibilita o uso de uma dose dose menor de anfotericina B com mesmo efeito teraputico. Os efeitos adversos nos pacientes com funo renal normal so incomuns. Podem aparecer leucopenia, trombocitopenia e enterocolite, nos pacientes com uremia provocada pelo uso concomitante de anfotericina B. Os pacientes que apresentam aumento de creatinina durante o tratamento necessitam monitorao rigorosa dos nveis sricos de flucitosina. contra-indicada na gestao.

Griseofulvina
Primeiro antifngico oral promissor para o tratamento das onicomicoses e outras dermatomicoses, a griseofulvina inativo contra espcies de Candida. Derivada do Penicillium sp, tem baixa afinidade pela ceratina, e a concentrao da droga na unha declina paralelamente encontrada no plasma. No pode ser detectada no estrato crneo 48 a 72 horas aps a suspenso de sua administrao em doses de 500mg duas vezes ao dia por 25 dias, permanecendo, entretanto, no plasma por at 6 dias. A penetrao da droga na unha parece ocorrer a partir da matriz ungueal. Necessita, portanto, ser administrada enquanto a unha doente est em crescimento. metabolizada no fgado e apresenta meia-vida srica de 24 a 36 horas. A dose recomendada varia de 500 a 1.000mg por dia, com as crianas recebendo 10mg/kg. A dose de 500mg/dia reservada para infeces leves. No caso de

micose ungueal nos ps, sua administrao deve ser mantida por 12 a 24 meses. A cura micolgica de 24,5%, e o ndice de recidiva, de 40%, 3 a 12 meses aps a interrupo do tratamento. So raras as reaes adversas ao tratamento com griseofulvina. Podem ocorrer reaes alrgicas, cefalia, intolerncia gstrica e, raramente, hepatatoxicidade. Os efeitos do lcool no 4,5,8,11 sistema nervoso central podem ser potencializados pela griseofulvina.

Equinocandinas
Esta nova classe de antifngicos representada atualmente pela caspofungina. Mecanismo de Ao A caspofungina reduz a sntese de D-glucana, componente estrutural essencial da parede celular do fungo. Essa ao resulta em fragilidade osmtica do microrganismo, causando sua destruio. No afeta as clulas dos mamferos. Indicao A indicao proposta para o tratamento da aspergilose invasiva em pacientes refratrios ou intolerantes a outras terapias. No atua sobre o Cryptococccus neoformans. Dose Recomendada Deve ser administrada uma dose de ataque de 70mg, seguida de 50mg dirios. Em pacientes com insuficincia heptica moderada, a dose de manuteno deve ser de 35mg. administrada exclusivamente por via venosa. Farmacocintica A caspofungina no apresenta um grande volume de distribuio e amplamente ligada albumina (>97%). Lentamente metabolizada, seu principal metablito no apresenta atividade antifngica. Sua absoro pela via oral bastante limitada. excretada pela urina em baixos nveis como droga inalterada. Sua meia-vida situa-se entre 9 e 10 horas, o que permite a sua administrao uma vez ao dia. Deve ser administrada por infuso endovenosa lenta, durante 1 hora. No necessria a reduo de suas doses em pacientes idosos e com insuficincias renal ou heptica leve. No possui atividade antagnica quando associada anfotericina B. Efeitos Adversos Avaliada clinicamente apenas na aspergilose invasiva, seus efeitos adversos mais freqentemente encontrados foram irritao no local de infuso e cefalia. Cerca de 1,8% dos pacientes tiveram sintomas associados com a liberao histamnica e representados por reaes dermatolgicas (erupes, eritema), edema facial, sintomas respiratrios (broncoespasmo) e gastrointestinais (nuseas, dor abdominal, diarria). A alterao laboratorial mais freqente foi caracterizada pela elevao das provas de funo heptica, que parece ser dose-dependente e exacerbada pela coadministrao de ciclosporina, associao no recomendada at que novos estudos esclaream melhor.
4,6,11,12

Novos Antifngicos em Fase de Investigao

Vrias drogas tm sido testadas com resultados animadores. So elas: derivados triazlicos (SCH 56592, SCH 59884), sordarins; SYN 2869 (nova srie de triazlicos); nistatina lipossomal; equinocardinas.

CAPTULO 19 ANTIVIRAIS
Introduo
Os vrus no possuem informao gentica que lhes permita autonomia para produo de sua prpria energia. So parasitas obrigatrios, dependendo dos ribossomas de outras clulas para obterem a reserva energtica que possibilite sua reproduo. Induzem os ribossomos das clulas parasitadas a produzirem suas partculas vricas. Os componentes virais so feitos em separado e depois agrupados para serem liberados da clula hospedeira. O desenvolvimento de substncias teis ao tratamento e profilaxia das doenas virticas apresenta dificuldades maiores do que as que ocorrem na luta antibacteriana. A ao das drogas antivirais limitada pela dependncia dos vrus com relao s clulas hospedeiras. As drogas, muitas vezes, no conseguem diferenciar vrus das clulas hospedeiras. Esta interrelao limita a aplicao clnica das drogas antivirais. Por outro lado, muitas doenas virticas so diagnosticadas muito tarde para que tenha incio um tratamento eficiente, pois os primeiros sintomas s aparecem no estgio final da replicao viral. As drogas antivirais possuem usualmente apenas ao inibidora sobre os vrus. Deve-se atentar para a possibilidade de reativao da infeco com a retirada da droga, o que pode ser perigoso quando ela possui tambm ao imunossupressora sobre o hospedeiro. Outro fator que dificulta a anlise da eficincia e eficcia dos antivirais relaciona-se com a falta de padronizao dos testes de susceptibilidade para os vrus, incluindo o sistema de avaliao das drogas, das linhagens celulares do inculo viral e do laboratrio de anlises.

Princpios Gerais
Desde 1938, busca-se obter medicamentos antivirais para uso teraputico em seres humanos. Na dcada de 1950, o interesse pela quimioterapia antivrica tomou novo impulso, coincidindo com a pesquisa de substncias antineoplsicas, inibidoras da sntese de DNA e RNA, capazes de interromper a sntese de material gentico dos vrus. Muitas substncias, como a idoxuridina, vidarabina, ribavirina e aciclovir, foram assim descobertas. Uma terceira alternativa para a descoberta de drogas antivirais teve como suporte a sntese de poliaminas ou de substncias capazes de determinar reaes de metilao e seu efeito inibidor da sntese celular de forma geral e das partculas dos vrus em especial. A descoberta dos interferons, em 1957, criou nova alternativa de combate aos vrus. Apesar de derivarem das clulas humanas, so tambm produzidos por tcnicas de DNA recombinante. A AIDS provocou grande evoluo na teraputica antiviral. A pesquisa de quimioterpicos anti-HIV introduziu, desde 1988, quase uma dezena de drogas antivirais. O impacto da epidemia pelo HIV e o surgimento de outros vrus, como o da leucemia de linfcitos T humanos (VLTH I/II), bola, Hantavrus, Arenavrus, exigiram urgncia na obteno de novos e efetivos medicamentos antivirais. O desenvolvimento tecnolgico que possibilita o uso de drogas, equipamentos que invadem o meio interno, troca de rgos e o aumento conseqente da sobrevida humana trazem, em conjunto ou isoladamente, deficincias mltiplas da defesa corprea e propiciam a debilidade do hospedeiro, tornando-o meio de cultura vivo, alvo de muitos agentes vivos. A conseqncia que eles se tornem susceptveis a uma enorme variedade de seres vivos. Os vrus, muito especialmente, nesta eventualidade, se tornam ativos e deletrios, exigindo ao profiltica ou teraputica especfica e efetivas. Por isso, imperiosa a necessidade de obteno e disponibilidade de drogas antivirais eficientes, seguras e baratas, com aes cada vez mais especficas sobre um ou vrios agentes.

Mecanismo de Ao dos Antivirais O mecanismo de ao dos antivirais pouco conhecido, sendo comum a atuao de uma droga em vrios locais de inibio vrica. O objetivo das drogas antivirais atingir seletivamente os processos prprios do metabolismo do vrus sem afetar as clulas, infectadas ou no, do hospedeiro. Os vrus possuem cadeias simples ou duplas de DNA ou RNA, protenas que determinam sua estrutura e, algumas vezes, enzimas. As protenas estruturais formam o capsdeo que protege seu cido nuclico. O genoma vrico utiliza as organelas das clulas infectadas para a sntese de suas protenas. As drogas antivirais podem atuar, teoricamente, em qualquer um dos stios de sua replicao. Podem interferir com o metabolismo das clulas humanas, o que as caracteriza como de especificidade teraputica limitada ou toxicidade inaceitvel. Atuam, em geral, inibindo a replicao viral. Retirada a droga, pode tornar-se propcia a retomada de sua replicao. A infeco de clulas susceptveis pelos vrus requer adsoro, engolfamento ou penetrao, descapsulamento, transcrio, replicao, acoplamento e liberao. A adsoro constitui o primeiro contato dos vrus com as clulas. Requer a presena na membrana celular de receptores especficos que permitam ao vrus penetrar nas clulas. Os vrus s atacam clulas susceptveis. Nenhuma droga previne a adsoro. A penetrao ocorre por pinocitose, fagocitose ou entrada direta na clula. Os vrus podem fazer uso de mecanismos diferentes de penetrao na mesma clula. No interior das clulas, iniciam o descapsulamento. A amantadina e a rimantadina inibem a penetrao e o descapsulamento. A transcrio caracteriza-se pela leitura do genoma viral pelo RNA-mensageiro, por intermdio de enzimas dos prprios vrus, ou da transcriptase reversa das clulas infectadas. A ao antiviral de muitos nucleosdeos relaciona-se incorporao incorreta de bases purnicas ou pirimidnicas, durante a transcrio, aos cidos nuclicos vricos. A seletividade das drogas antivirais determina sua utilidade, maior efeito teraputico e menor toxicidade. Aps a replicao do genoma, ocorre a sntese do RNA-mensageiro e das protenas estruturais vricas. Na fase de acoplamento, maturao e liberao, h reunio do genoma com as protenas vricas estruturais. Nessa fase pode haver ou no ao de enzimas especficas. As infeces podem expressar-se pela liberao de vrus das clulas afetadas, que se disseminam por via hematognica ou pelo contato intercelular. Classificao das Drogas Antivirais Existem trs grandes grupos: (1) virucidas: inativam diretamente os vrus intactos; (2) antivirais: inibem a replicao viral na clula; (3) imunomoduladoras: aumentam ou modificam a resposta do hospedeiro s infeces. Os virucidas podem causar inativao direta associada a aplicao nica, como ocorre com o uso de detergentes, solventes orgnicos (como ter ou clorofrmio) e raios ultravioleta. Podem, tambm, utilizar a tcnica de inativao fotodinmica. Essa abordagem teraputica destri simultaneamente os vrus e os tecidos do hospedeiro. Alguns agentes de tratamento, como crioterapia, laser e podofilina, so, por isso, teis somente em infeces mucocutneas discretas. O uso de viricidas pode prevenir a transmisso de certas infeces virais. Resposta do Hospedeiro Imune A higidez da funo imunolgica fundamental para a recuperao de uma infeco viral. A imunossupresso associada com, por exemplo, quimioterapia para o cncer, radioterapia, transplante e infeco pelo HIV, faz com que a evoluo da infeco viral seja freqentemente crnica ou recrudescente. Os vrus, por sua vez, podem reduzir ou anular a resposta humoral ou celular do paciente. Por isso, drogas imunomoduladoras so usadas no tratamento de infeces virais. Elas atuam sobre a imunodeficincia pela administrao de anticorpos heterlogos, interferon, fatores de transferncia, interleucinas, ou pela estimulao da resposta imunolgica prpria do hospedeiro.

Resistncia s Drogas A emergncia de resistncia aos antivirais relaciona-se com o aumento da carga e reproduo virais, que ocorre nas infeces crnicas, com elevada intensidade de mutao vrica, geralmente relacionada aos vrus RNA e com maior exposio dos vrus s drogas, que maior quando os antivirais so utilizados em cursos prolongados ou repetidos. Uma nica mutao pode ser suficiente para provocar emergncia de populaes de vrus resistentes s drogas. Suspeita-se de resistncia s drogas quando h ausncia de resposta clnica e virolgica ao tratamento. Nos pacientes imunossuprimidos, entretanto, pode haver progresso da doena viral mesmo com vrus sensveis s drogas utilizadas. A conseqncia da emergncia de resistncia aos antivirais traduz-se pela reduo ou alterao da patogenicidade vrica, com sndromes clnicas diversas, provocando uma evoluo mais grave da doena por eles provocada. Administrao das Drogas A eficcia dos antivirais e de seus metablitos depende da concentrao que atingem no local da infeco e, especialmente, de sua concentrao intracelular. Muitas drogas, particularmente os anlogos nucleosdeos, so inativas at serem metabolizadas nas clulas em derivados fosforilados, que competem com os nucleosdeos vricos naturais e, algumas vezes, com as enzimas das clulas do hospedeiro. A fase de diferenciao da clula parasitada pode alterar de tal ordem seu contedo citoplasmtico, que afeta a ao inibitria e at mesmo a potencialidade txica dos antivirais e seus metablitos. A seleo apropriada da dose dos antivirais depende de sua absoro, estabilidade nos lquidos corporais, distribuio nos rgos e sistemas e velocidade do metabolismo. Para muitas drogas antivirais esses parmetros so deduzidos por observaes de modelos experimentais, que nem sempre correspondem ao que se passa nos seres humanos. Administrao Tpica Busca propiciar altas concentraes dos antivirais na crnea, pele, vias areas e mucosas, evitando seus efeitos txicos sistmicos. As drogas de uso tpico so capazes de penetrar pelas barreiras de epitlio estratificado ou secrees, atingindo de forma adequada a infeco viral. Quimioterapia Mltipla A utilizao simultnea de vrias drogas com diferentes mecanismos de ao proposta para aumentar sua atividade quimioterpica e reduzir a dose isolada de cada uma delas, diminuindo seus riscos de toxicidade e prevenindo a sua resistncia viral.

Drogas Antivirais de Uso Clnico

As principais drogas antivirais disponveis so amantadina-rimantadina (antiinfluenza A), idoxuridina (ceratoconjuntivite herptica), ribavarina (infeces graves pelos vrus respiratrios sinciciais), vidarabina (vrus herpes), aciclovir (vrus herpes), ganciclovir (citomegalovrus), zidovudina, didanosina, zalcitabina, estavudina, lamivudina, abacavir, delavirdina, efavirenz, nevirapina, saquinavir, indinavir, ritonavir, agenerase e nelfinavir (HIV). Amantadina (Hidrocloreto de L-Adamantanamina, (Hidrocloreto de Alfa-metil-L-Adamantana Metilamina) Mandilan) e Rimantadina

Tm uma amina heterocclica simtrica com mecanismos e espectros de ao semelhantes. No h superioridade de uma sobre a outra.

Mecanismo de Ao A amantadina e a rimantadina agem, provavelmente, impedindo a dissociao da matriz protica do complexo ribonucleoprotena, inibindo a replicao viral em dois pontos diferentes: evitam o descapsulamento vrico aps sua entrada na clula e inibem o incio da transcrio do genoma viral. Interao de Drogas O efeito antiviral de ambas potencializado quando so usadas com ribavarina, interferon ou inibidores das proteases. A amantadina aumenta seu efeito sobre o sistema nervoso central (SNC), quando associada com anti-histamnicos ou anticolinrgicos. Em idosos, a amantadina, associada com anticolinrgicos, pode causar delrio e alucinaes visuais. A hidroclorotiazida, o sulfametoxazol-trimetoprim ou o triantereno diminuem a depurao renal da amantadina, favorecendo seus efeitos txicos sobre o SNC. A toxicidade da rimantadina em vrias associaes medicamentosas sobre o SNC menos freqente. Resistncia Resistncia ocorre em mais de 30% dos casos, quando a amantadina ou a rimantadina so usadas por mais de 5 dias. H resistncia cruzada entre essas drogas. Os vrus resistentes so altamente infectivos, geneticamente estveis e competem com as cepas selvagens. A transmisso de cepas resistentes pode continuar, apesar da suspenso das drogas. O significado clnico dessa resistncia no bem conhecido. As infeces pelas variantes resistentes parecem ser mais patognicas; entretanto, os pacientes apresentam cura completa, e a durao de portador de vrus resistente curta. prudente evitar o uso de amantadina ou rimantadina em: (1) contatos altamente susceptveis de pacientes tratados com essas drogas, (2) forma de associao, em especial nas crianas com baixo peso, (3) profilaxia de familiares de pacientes que fizeram uso dessas drogas. Toxicidade A toxicidade da amantadina caracteriza-se por: cefalia, desateno, agitao, insnia, anorexia e nuseas. Sua superdosagem associa-se com boca seca, midrase, psicose txica e reteno urinria, sugerindo atividade anticolinrgica. Age, tambm, sobre a atividade adrenrgica, promovendo acumulao, liberao e reutilizao de catecolaminas nos sistemas nervosos central e perifrico (SNP). Em portadores de insuficincia renal crnica ou na sua superdosagem, pode promover neurotoxicidade grave, caracterizada por tremores, convulso ou coma, arritmias cardacas e morte. A sua ingesto por longo perodo pode provocar alteraes vasognicas microcirculatrias, edema perifrico, hipotenso ortosttica e, raramente, insuficincia cardaca congestiva. Em epilpticos, pode desencadear ou aumentar a freqncia de convulses. Em pacientes com doena de Parkinson, associa-se com manifestaes psiquitricas, enquanto nos esquizofrnicos pode exacerbar seus problemas mentais. O surgimento de alteraes dermatolgicas ou leucopenia raro. Em animais de laboratrio, teratognica e embriotxica. A rimantadina desencadeia os mesmos efeitos colaterais da amantadina, porm com menor intensidade. No mutagnica in vitro, e no parece causar efeitos teratognicos em coelhos e ratos. Os efeitos colaterais de ambas as drogas surgem, em geral, na primeira semana de sua administrao. A descontinuidade das drogas com freqncia reverte, e de forma rpida, seus efeitos colaterais. A segurana de ambas durante a gravidez humana no est estabelecida. Teraputica Clnica A amantadina efetiva para prevenir a infeco pelos vrus A2 da influenza, incluindo os subtipos H2N2, H3N2 e H1N1. Evita o desenvolvimento da influenza em 70% a 90% das

pessoas, quando administrada antes de sua exposio ao vrus. O uso de amantadina at 48 horas antes de o paciente desenvolver gripe encurta a sintomatologia gripal em 1 a 2 dias. No h evidncia de que diminua a incidncia das complicaes da gripe. A profilaxia pela amantadina est indicada para o controle de epidemias de influenza. Deve ser prescrita para idosos que moram em asilos, crianas desnutridas e imunossuprimidas e para profissionais que trabalham em hospitais e que no foram vacinados contra o vrus da influenza. O objetivo proteger pacientes com grande risco de desenvolverem gripe. A amantadina deve ser continuada durante o perodo de exposio ao vrus. No tem eficcia contra o vrus influenza tipo B. A vacinao anual para influenza a conduta mais segura, barata e eficaz para proteger mais pessoas do que o uso de amantadina ou rimantadina. A amantadina bem absorvida pela via oral, seja em cpsula, comprimido ou xarope. Os idosos devem receber a metade da dose dos adultos, baseada no peso corpreo, para que apresentem nveis plasmticos adequados. A concentrao da amantadina nos tecidos pulmonares, secrees nasal e salivar aproxima-se dos nveis encontrados no soro. excretada no leite e urina sob a forma no metabolizada. No hemodialisada. Deve ser prescrita durante todo o perodo em que h risco de o paciente contrair gripe. Cerca de 48 horas aps sua interrupo, seu benefcio desaparece. A profilaxia deve ser mantida at 10 dias aps uma nica exposio a paciente contaminante. Nos casos de exposio mltipla, o uso da amantadina deve continuar por, pelo menos, 30 dias aps a contaminao. Na epidemia de gripe, deve ser administrada por 90 dias. A dose da amantadina de 200mg/dia, em tomada nica, pela manh. Para crianas entre 1 a 9 anos, de 4 a 8mg/kg/dia, no mximo 150mg/dia. Crianas com mais de 9 anos devem receber a mesma dose dos adultos. A amantadina deve ser administrada a pacientes com sndrome febril, mialgia e tosse, que surgem menos de 48 horas aps o incio do perodo de estado da gripe, e na vigncia de epidemia pelo vrus da influenza. Nesse caso, podem-se usar 200mg/dia, em dose nica ou dividida em duas tomadas. Deve-se mant-la por 3 a 5 dias, ou at que o paciente apresente melhora substancial. A amantadina apresentada em cpsulas gelatinosas com 100mg e xarope com 10mg/mL (100mg custam US$ 0,76). A rimantadina bem absorvida quando usada por via oral. Sua absoro no parece alterada pela ingesto concomitante de alimentos. A dose de 200mg/dia por 5 dias, devendo ser reduzida nos idosos. Sua concentrao mxima atingida no muco nasal, mas possui extensa distribuio nos lquidos corpreos. A hemodilise s a remove em pequena quantidade (Quadro 1, Quadro 2, Quadro 3 e Quadro 4).

Vidarabina (Ara-A, Adenina Arabinside, Vira-A) A vidarabina a 9-b-ribofuranosiladenina, com atividade in vitro contra os vrus herpes, pox, rhabdo e alguns vrus RNA de tumores. Mecanismo de Ao A vidarabina fosforilada na clula, resultando em composto capaz de inibir, in vitro, as DNApolimerases viral e celular, especialmente a viral. Inibe, tambm, outros passos da sntese de cidos nuclicos, como a poliadenilao do RNA e a desoxinucleotidil transferase e a aadenosil-homocistena-a hidrolase, necessria para metilao do t-RNA e a do m-RNA. capaz de inibir a replicao, in vitro, dos vrus herpes simples (VHS) resistentes idoxuridina

ou ao aciclovir, e de cepas de varicela-zoster (VVZ). O seu anlogo carbocclico, a ciclaradina, resistente ao da adenosina deaminase. A ciclaradina possui efeito antiviral, in vitro e em modelos animais, comparvel ao da vidarabina. Interao de Drogas O alopurinol pode interferir com o metabolismo da vidarabina, aumentando o risco de sua toxicidade. O interferon possui, em algumas infeces, efeito aditivo. Resistncia No constitui problema teraputico atual. Toxicidade Utilizada por via venosa, a vidarabina pode provocar alteraes gastrointestinais, como anorexia, nuseas, vmitos, diarria, emagrecimento, anemia, leucopenia, trombocitopenia, tromboflebite, tremor, mioclonia, ataxia, confuso mental, depresso, afasia, mutismo acintico, alucinaes e, raramente, coma ou convulses. Pode provocar sndromes dolorosas, em geral nas extremidades, perdurando por mais de 6 meses aps sua interrupo. Pode associar-se ainda a fraqueza, hipocalemia, erupo cutnea, elevao das transaminases e secreo inapropriada de hormnio antidiurtico. bastante insolvel em gua. Necessita de grandes volumes diluentes, 1.500 a 2.500mL/dia, o que pode acarretar sobrecarga hdrica, limitando seu uso em pacientes com insuficincias renal, cardaca ou edema cerebral. Os pacientes com insuficincia renal, mesmo com doses inferiores a 10mg, podem desenvolver deteriorao mental com agitao, tremor, coma ou morte. Recomenda-se reduzir em 25% a dose para pacientes com insuficincia renal intensa. O metablito da vidarabina depurado em 50% aps 6 horas de hemodilise. Teratognica e oncognica para alguns modelos animais, contraindicada em mulheres grvidas. Teraputica Clnica A vidarbina eficaz sobre o VHS, quando administrada topicamente na ceratoconjuntivite. inativa ao ser aplicada em leses pelos herpes genital e labial. Reduz a mortalidade de 70% para 28%, alm de diminuir as seqelas da encefalite por VHS. eficaz quando utilizada em pacientes em coma. Capaz de eliminar o VVZ mais rapidamente, impede o aparecimento de novas vesculas e alivia a sintomatologia dolorosa. Sua aplicao em pacientes com citomegalovirose suprime transitoriamente a excreo do vrus pela urina; todavia, a melhora clnica mnima. A vidarabina venosa usada nas infeces pelos vrus herpes, em especial quando acometem o SNC ou neonatos, e nos casos de VVZ, em pacientes imunossuprimidos. O aciclovir, entretanto, a substitui com vantagens, por ser mais eficaz e seguro. ineficaz para as infeces pelo VHS resistente ao aciclovir em pacientes com AIDS. A vidarabina em pacientes com transplante renal e com infeco pelos vrus citomeglicos no benfca para o controle viral, e 29% dos pacientes desenvolvem neurotoxicidade. Na encefalite herptica, a sua dose venosa de 15mL/kg/dia, por 10 dias, de 12/12 a 24/24 horas. O seu uso tpico na ceratoconjuntivite herptica mais efetivo do que o da idoxuridina. usada na conjuntiva sob a forma de pomadas oftlmicas a 3% a cada 3 horas (Quadro 1, Quadro 2, Quadro 3 eQuadro 4). Idoxuridina (IDUR, IDU, STOXIL, HERPLEX, DENDRID, HERPESINE) A idoxuridina a 5-iodo-2-deoxiuridina e assemelha-se timidina. Possui atividade in vitro contra os vrus Herpes hominis e equino, varicela, citomeglico, poliona, SV 40, vacnia,

pseudo-rbicos, HL (osteolticos em hamster), B smio 4 C e 15, adenovrus e vrus da rinotraquete de bovinos e vrios vrus RNA oncognicos, incluindo o vrus do sarcoma de Rous e o da leucemia de ratos. Mecanismo de Ao O mecanismo de ao no completamente conhecido. A idoxuridina fosforilada nas clulas. A sua forma trifosfatada incorporada aos DNA viral e celular no lugar da timidina, alterando significativamente a estrutura do cido nuclico vrico. Dessa forma, inibe a formao de novas estruturas virais. Interao de Drogas Nenhuma interao deletria conhecida com o uso da idoxuridina. Resistncia O VHS desenvolve rpida resistncia ao ser exposto idoxuridina, mesmo em pacientes recuperados de ceratite. Toxicidade Em 50% dos pacientes que usam idoxuridina tpica, sua concentrao plasmtica muito baixa. A absoro da idoxuridina utilizada por via tpica aumentada quando tem como veculo o dimetilsulfxido (DMSO). O uso venoso da idoxuridina ineficaz e muito txico. As reaes colaterais mais importantes so prurido, dor no local de contato com a droga, edema palpebral, trombocitopenia, neutropenia, alteraes da funo heptica, cefalia, tontura e sedao. teratognica, mutagnica e imunossupressora. O DMSO teratognico e pode provocar efeitos oculares adversos em animais de laboratrio. Teraputica Clnica O benefcio teraputico da idoxuridina tpica depende do local da infeco e do veculo da droga. Na infeco ocular pelo VHS, seu uso tpico mais efetivo nas leses epiteliais, especialmente no episdio inicial, do que nas alteraes do estroma. Seu uso isolado inefetivo no herpes labial recorrente, varicela ou herpes-zoster. Sua aplicao tpica freqente, na dissoluo de 5% a 40% em DMSO, em pacientes com herpes-zoster localizado, apressa a cura e alivia a dor. Nas infeces genitais, primrias ou recorrentes, pelo VHS, na concentrao de 30% em DMSO, pode diminuir o perodo de transmissibilidade do vrus, mas no reduz a durao dos sintomas ou o tempo de cura da enfermidade. Na concentrao de 15% em DMSO, em pacientes com herpes labial, reduz a durao da dor e o tempo de recuperao das leses, especialmente nos casos em que o tratamento tem incio nos prdromos ou no estgio mais precoce do eritema. Apresentada em soluo oftlmica em gua destilada a 0,1%, ou pomada oftlmica a 5%, usada na dose de uma gota de soluo oftlmica em cada olho infectado, de hora em hora, durante o dia, e a cada 2 horas noite. A pomada aplicada a cada 4 horas. Podem-se usar as gotas durante o dia e a pomada noite. O tratamento deve ser mantido por 3 a 5 dias aps verificada a cura. Acicloguanosina (Aciclovir, ACV, Aviral, Zovirax) e Valaciclovir (Valtrex) A acicloguanosina (9-[2-hidroxietoxi-metil]-9H-guanina) anloga a deoxaguanosina e possui uma cadeia lateral acclica sem o grupo 3-hidroxil. A valaciclovir o ster L-valil da acicloguanosina.

A acicloguanosina inibe o VHS em concentraes 3.000 vezes inferiores s necessrias para interferir no crescimento das clulas do hospedeiro. Por isso, possui elevado ndice teraputico, seletividade antiviral e, aparentemente, toxicidade menor. dos melhores antivirais disponveis, sendo escolhido atualmente para o tratamento das infeces graves pelos VHS e VVZ. Mecanismo de Ao A acicloguanosina difunde-se livremente pelas clulas do hospedeiro, s sendo ativada e acumulada nas clulas infectadas pelo VHS, pois o primeiro passo na ativao da molcula (fosforilao na posio 5da cadeia lateral) catalisado apenas por uma timidina-quinase viral especfica. Durante a replicao do DNA, o fosfato de acicloguanosina compete com o substrato natural d-GTP pela DNA-polimerase viral. O trifosfato de acicloguanosina tem maior afinidade pela enzima viral, e por isso preferencialmente incorporado cadeia de DNA que est em construo. A acicloguanosina no possui hidroxila na posio 3 do prximo nucleotdeo, no podendo, portanto, ser ligado, interrompendo a polimerizao do DNA. Os VHS possuem DNA-polimerases com graus variveis de sensibilidade pelo trifosfato de acicloguanosina. As polimerases dos vrus Epstein-Barr (VEB) e VCM parecem ser sensveis acicloguanosina. Interao de Drogas A acicloguanosina interage com o interferon ou metotrexato, administrado intratecal, podendo levar a alteraes neurolgicas graves. No aconselhvel seu uso com frmacos potencialmente nefrotxicos, pois pode aumentar sua nefrotoxicidade, especialmente em pacientes com insuficincia renal. Ateno especial deve ser dada a seu uso associado a aminoglicosdeos e ciclosporina. A probenecida diminui a depurao renal da acicloguanosina e prolonga sua meia-vida plasmtica. A depurao renal de drogas eliminadas pela secreo renal ativa, dentre elas o metotrexato, diminuda pela acicloguanosina. A combinao acicloguanosina-zidovudina pode provocar sonolncia intensa e letargia. Resistncia O VHS desenvolve rapidamente resistncia acicloguanosina. O VHS selvagem possui 3 4 resistncia acicloguanosina na freqncia de 1 para 10 a 10 . Essa resistncia deve-se a: (1) ausncia ou produo parcial de timidina-quinase viral (TK), (2) especificidade do substrato TK alterada, (3) alterao da DNA-polimerase viral. A resistncia do VHS acicloguanosina cada vez mais observada em pacientes com AIDS e em transplantados. Em pacientes com AIDS, so freqentemente observadas ulceraes perirretais croniconecrosantes devido ao VHS-2 resistente acicloguanosina. Nos transplantados, so percebidas habitualmente leses orofaciais e oculares crnicas devidas ao VHS-1 resistente acicloguanosina. Os fatores de risco relacionam-se ao grau de imunossupresso, tamanho das leses e uso repetido ou prolongado do tratamento com acicloguanosina. Cepas resistentes ao VHS, entretanto, so encontradas em pacientes com leses que curam espontaneamente. Em hospedeiros imunossuprimidos, muitos VHS deficientes em TK, comparativamente com suas cepas selvagens, provocam leses neurolgicas menos intensas, reativam menos e causam leses mucocutneas mais extensas. No h relato de transmisso inter-humana de VHS resistente acicloguanosina. As recorrncias aps interrupo da acicloguanosina so em geral dependentes de vrus sensveis a ela. Nos pacientes com AIDS, no local da infeco herptica inicial, h eliminao persistente de VHS resistentes acicloguanosina. A recorrncia de cepa acicloguanosina-resistente encontrada mesmo na ausncia de exposio do vrus droga. Tem sido cada vez mais comum a descrio de leses viscerais, especialmente pneumonia, provocadas por cepas resistentes acicloguanosina. Essa tendncia, em pacientes transplantados de medula ssea, relaciona-se ao VHS-1. tambm descrita em relao ao VHS-2 em pacientes com meningoencefalites ou em recm-nascidos portadores de SIDA.

Nos pacientes com resistncia acicloguanosina pode-se optar pelo uso de foscarnet ou trifluridina tpica, sozinha ou associada, ao interferon a-2. O ganciclovir no ativo contra cepas de VHS deficientes em TK. O foscarnet venoso parece efetivo para a teraputica de infeces pelo VVZ resistente acicloguanosina. Toxicidade A acicloguanosina tpica pode causar ardncia, quando aplicada nas leses genitais, efeito mais comum nos primeiros episdios e em mulheres, decorrente de irritao provocada pelo veculo de polietilenoglicol da acicloguanosina. Por isso, no deve ser usada em aplicaes vaginais. O preparado venoso de acicloguanosina bem tolerado, mas pode provocar flebite no local da injeo, erupo sistmica, sudorese, hematria, hipotenso, cefalia, nuseas, artralgia, elevao das transaminases e da temperatura corprea e insuficincia renal aguda (em 5% dos pacientes), alm de letargia, confuso mental, obnubilao, tremores, mioclonia, alucinaes, delrio, convulso, sinais extrapiramidais e coma. Pode provocar alteraes eletroencefalogrficas difusas e aumento das protenas liquricas. As alteraes neurolgicas ocorrem, em geral, do primeiro ao terceiro dias aps o incio da teraputica. A maioria dessas alteraes ocorre em pacientes com leso renal preexistente ou que desenvolvem rpida deteriorao da funo do nfron, associadas com a administrao de altas doses da acicloguanosina. A sua administrao oral pode causar nuseas, vmitos, anorexia, diarria, dor abdominal, cefalia, obnubilao, tontura, erupes cutneas, adenopatia inguinal, edema e dor de garganta. A hemodilise pode ser efetiva para depurar a droga nos pacientes com efeitos colaterais intensos e funo renal precria. O uso prolongado da acicloguanosina em crianas pode provocar neutropenia. mutagnica in vitro, sem provocar carcinogenicidade ou teratogenicidade. No imunossupressora. Em altas doses, diminui a espermatognese e causa, em animais de experimentao, atrofia testicular. Teraputica Clnica A acicloguanosina promove supresso do herpes genital, anorretal, esofagiano, enceflico e trata infeces pelo VVZ em pacientes imunossuprimidos. Sua administrao eficaz, segura e fcil. Seu uso venoso, em pacientes imunossuprimidos, confere efeito superior ao da vidarabina quanto ao tratamento da encefalite pelos vrus herpes simples, da varicela ou herpes-zoster. A vidarabina e a acicloguanosina tm efeitos comparveis no tratamento de infeces pelo VHS em recm-nascidos. Parcialmente absorvida no trato gastrointestinal, no alterada significativamente pela alimentao. Distribui-se amplamente, concentrando-se especialmente nos rins, fgado e intestinos. Sua concentrao liqurica representa, aproximadamente, 50% da plasmtica. Aps administrao oral, sua concentrao na glndula salivar atinge 13% da encontrada no plasma. A concentrao da acicloguanosina na secreo vaginal muito varivel, em geral adequada para sua ao. Sua concentrao no lquido das vesculas do herpes-zoster comparvel do plasma, enquanto no humor aquoso chega a representar quase a metade da observada no plasma. A concentrao no leite chega a ser trs vezes maior do que a do soro. Sua absoro percutnea baixa. O nvel plasmtico da acicloguanosina em conceptos semelhante ao de sua me, enquanto a concentrao no lquido amnitico e na placenta muito maior. A eliminao da acicloguanosina principalmente renal. Deve ter sua dosagem reduzida em pacientes com depurao de creatinina inferior a 50mL/min. hemodialisada. Sua concentrao plasmtica reduzida para 60% aps sesses de 6 horas. A dilise peritoneal menos efetiva para remov-la. No requer suplementao nos pacientes sob dilise ambulatorial contnua.

 apresentada sob a forma de creme, pomada, comprimidos de 200mg (US$0,88) e soluo venosa com 250mg/frasco (US$93,95 cada 1.000mg). Infeces pelo VHS A acicloguanosina efetiva na infeco genital herptica inicial. Nos casos graves, hospitalizados, em sua primeira infeco genital, indica-se seu uso venoso. Reduz o tempo de durao da doena e a carga de vrus nas leses. Em pacientes tambm com herpes genital inicial que podem ser conduzidos no ambulatrio, pode ser dada via oral, 200mg cinco vezes por dia durante 10 dias. Nenhum dos esquemas reduz a recorrncia das leses genitais. Na proctite herptica, em seu primeiro episdio, deve-se dobrar a dose, 400mg, via oral, cinco vezes ao dia por 10 dias, com bons resultados. A sua formulao tpica, na forma inicial ou recorrente, tem efeitos menos significativos do que os preparados orais e venosos. A acicloguanosina reduz a resposta imunolgica celular e humoral do paciente ao VHS aps o primeiro episdio de herpes genital. No herpes genital recorrente, no capaz de conferir os mesmos benefcios ao ser utilizada na forma inicial. No reduz a durao da dor mesmo se administrada nos prdromos ou ao surgirem os primeiros sinais clnicos da leso genital. Em pacientes com herpes genital recorrente e freqente, a via oral, na dose de 400mg duas vezes ao dia por at 5 anos, reduz as recorrncias em 90% dos casos e protege 65% a 85% da recorrncia. Durante a supresso da medicao pode aparecer portador assintomtico, o que propicia a transmisso do VHS aos parceiros. A utilidade da acicloguanosina na preveno de recorrncias durante a gravidez e na reduo da indicao de cesariana ainda no est estabelecida. A acicloguanosina oral reduz pela metade as recorrncias em pacientes com grande freqncia de herpes labial, na dose de 400mg duas vezes ao dia por 4 meses. A sua formulao tpica reduz a transmisso viral, mas no possui benefcio clnico. A recorrncia induzida pelo sol pode ser reduzida em at 73% dos casos com a profilaxia usando-se acicloguanosina, 400mg duas vezes por dia, uma vez por semana. A preveno e o tratamento de infeces mucocutneas pelo VHS em pacientes imunossuprimidos podem ser feitos com acicloguanosina venosa. Deve ser utilizada a dose de 2 250mg/m de 8-8 ou de 12-12 horas. Em transplantados de medula ssea, deve-se manter a via venosa at que o paciente possa receber a medicao oral, 400mg cinco vezes por dia durante 5 semanas. A acicloguanosina, 400mg de 8-8 horas por 6 meses, tambm reduz o risco de infeco pelo VVZ. Em transplantados renais, 200mg de 6-6 ou de 8-8 horas so efetivos para prevenir infeces pelo VHS durante os perodos de intensa quimioterapia. Nos pacientes imunossuprimidos com infeco mucocutnea pelo VHS, a acicloguanosina, 2 250mg/m em infuso durante 8 horas por dia durante 7 dias, ou 800mg cinco vezes ao dia, reduz a dor e acelera a cura. As recorrncias so comuns aps interrupo da teraputica. Na encefalite herptica, reduz a mortalidade para 20%. Pode ocorrer recrudescncia da encefalite logo aps o incio da administrao da acicloguanosina, especialmente nos imunossuprimidos, recm-nascidos e, raramente, em pessoas aparentemente hgidas. Nesses casos, aconselha-se um tratamento de longa durao. Pode-se tentar, em crianas, reduzir o agravamento progressivo das leses neurolgicas pelo VHS com acicloguanosina oral por tempo prolongado. A sndrome de necrose retiniana aguda herptica tambm deve ser tratada com a acicloguanosina, semelhana da teraputica da encefalite. Infeco pelo VVZ A acicloguanosina venosa , no momento, a droga de escolha para o tratamento de pacientes imunossuprimidos com varicela ou zoster e da pneumonia e encefalite pela varicela em adultos sadios. A dose de 10mg/kg de 8-8 horas por 7 dias, via venosa, reduz o risco de disseminao cutnea e complicaes viscerais dessas infeces. A interrupo da teraputica pode,

entretanto, provocar recada da infeco. Em crianas imunossuprimidas com infeces por VVZ, a acicloguanosina oral efetiva na dose de 800mg cinco vezes ao dia por 7 dias. Em adultos no-imunossuprimidos com varicela, tem efeito parcial, mas benfico, o uso da acicloguanosina at 24 horas aps o surgimento de erupo, na dose de 800mg cinco vezes ao dia por 7 dias. O risco de varicela em parentes de pacientes com erupes cutneas reduzido pela utilizao de acicloguanosina como profilaxia, na dose diria dividida de 40 a 80mg/kg at 1 semana aps o contato. Nos idosos hgidos, com herpes-zoster, a acicloguanosina venosa reduz a transmisso do vrus, encurta o tempo de durao das leses e alivia a dor. Em adultos sadios, a dor aliviada e a cura acelerada com a administrao oral de 600 a 800mg cinco vezes ao dia por 11 dias de acicloguanosina, a ser iniciada nas primeiras 72 horas da erupo. A ceratite e uvete anterior podem ser tratadas com a acicloguanosina oral. O uso tpico da acicloguanosina no globo ocular mais efetivo do que o de corticosteride na reduo das recorrncias do zoster oftlmico. A incidncia e a gravidade da neuralgia ps-herptica no so aliviadas pela acicloguanosina. Infeces por Outros Vrus A acicloguanosina inefetiva na infeco citomeglica estabelecida. Nos transplantados de 2 medula, 50mg/m de 8-8 horas durante 30 dias, por via venosa, 5 dias antes da cirurgia, diminuem em 50% o risco de citomegalovirose. O ganciclovir previne a citomegalovirose de forma mais efetiva nos pacientes submetidos a transplantes heptico ou renal do que a acicloguanosina. Na mononucleose infecciosa h, no momento, impresso clnica e laboratorial, a ser mais bem determinada, de que a acicloguanosina exera efeito benfico, impedindo a transmisso viral e reduzindo a evoluo tanto de casos graves como da leucoplasia oral pilosa ( Quadro 1, Quadro 2, Quadro 3 eQuadro 4). Ganciclovir (DHPG, Cytovene) O ganciclovir a (9-[1,3-diidroxi-2-propoximetil] guanina). Atua contra os herpesvrus e, principalmente, promove potente inibio da replicao dos VCM. Mecanismo de Ao O ganciclovir inibe a sntese do DNA viral. A concentrao do trifosfato de ganciclovir 10 vezes maior nas clulas infectadas pelo VCM do que em clulas normais. A forma trifosfato inibidora competitiva da incorporao do d-GPT no DNA, inibindo preferencialmente a DNApolimerase viral. Em conseqncia, impede especificamente a formao da cadeia do DNA dos VCM. Interao de Drogas O uso com zidovudina, probenecida e acicloguanosina aumenta seu efeito mielossupressor. A zidovudina, o cetoconazol, a dapsona e o sulfametoxazol-trimetoprim antagonizam, em animais de experimentao, os efeitos do ganciclovir contra a citomegalovirose. O ganciclovir aumenta os nveis da ciclosporina. A anfotericina B e a ciclosporina, juntas com o ganciclovir, podem elevar os nveis sricos da creatinina, o que deve alertar para o risco potencial de provocarem insuficincia renal aguda. Resistncia Pode associar-se com a emergncia de cepas de VCM que se disseminam e evoluem com polirradiculoneurite. O foscarnet pode ser til nesses pacientes. O ganciclovir 40 vezes menos ativo contra cepas de VHS deficientes em TK.

Toxicidade O ganciclovir bastante txico. Associa-se principalmente com neutropenia (1.000 3 3 leuccitos/mm ), em 40% dos pacientes, e trombocitopenia (50.000 ou menos plaquetas/mm ), em 20% dos casos. A neutropenia mais freqente na segunda semana de tratamento, sendo reversvel na primeira semana que se segue retirada da droga. A persistncia da neutropenia pode agravar a imunossupresso e precipitar a morte. A contagem dos neutrfilos deve ser 3 monitorada semanalmente. A reduo para menos de 500 clulas/mm indica a suspenso do ganciclovir. O uso de fator estimulador de crescimento de colnias de granulcitos e macrfagos (FECCGM) pode ser til na reverso da neutropenia. Esse risco menor nos transplantados do que nos pacientes com AIDS. Outros efeitos colaterais incluem cefalia, confuso mental, convulses, coma, anemia, erupo cutnea, aumento da temperatura cutnea, nuseas, vmitos, alteraes da funo heptica, eosinofilia e flebite no local da infuso da droga. Em um tero dos pacientes, a intolerabilidade ao ganciclovir determina sua suspenso. Os transplantados tm cerca de trs vezes mais uremia associada ao uso do ganciclovir do que outros grupos de pacientes. Os nveis do ganciclovir podem ser reduzidos por hemodilise e hiperidratao. mutagnico, carcinognico, teratognico, embriotxico e produz atrofia testicular. Teraputica Clnica O ganciclovir usado em infuso venosa sob a forma de sal sdico. Cada grama de ganciclovir infunde 2,8mEq de sdio. Os nveis de ganciclovir no humor aquoso e no lquido sub-retiniano so semelhantes aos plasmticos. No liquor, atinge de um a dois teros e no crebro um tero dos nveis plasmticos. Cerca de 90% da droga eliminada pelos rins, no metabolizada. A sua dose deve ser reduzida quando a depurao de creatinina inferior a 80mL/min. A hemodilise reduz metade o nvel da droga no plasma. Cada 500mg de ganciclovir custam US$ 34,80. Sua principal aplicao na supresso mantida da retinite pelo VCM em pessoas imunossuprimidas e na preveno da citomegalovirose, em pacientes transplantados. Est indicado nos pacientes que tm risco iminente de perderem a viso ou a vida. Cerca de 85% dos pacientes com retinite pelo VCM melhoram ou tm seu estado estabilizado com dose inicial de 5mg/kg a cada 12 horas por 21 dias. A melhora das leses oculares ocorre em 2 semanas. Sua ao no controle da retinite comparvel do foscarnet. Os pacientes com AIDS que respondem bem ao tratamento inicial tm grande probabilidade de recada das leses, semanas aps a interrupo da droga, se no se mantm a teraputica supressiva. As recadas diminuem em at 60%, com a supresso crnica com ganciclovir, 3035mg/ kg/semana. Apesar da supresso, as leses retinianas so comuns durante a evoluo da doena. A associao ganciclovir-foscarnet pode potencializar a ao de cada uma dessas drogas sobre a citomegalovirose. A melhora clnica da pneumonia e da gastroenteropatia citomeglica, em pacientes com AIDS e em transplantados, pode ser obtida com o ganciclovir, 5mg/kg a cada 12 horas por 14 dias. Nas pneumonias citomeglicas, o ganciclovir associado com imunoglobulina inespecfica ou especfica para o VCM reduz a mortalidade de pacientes com transplante de medula de 80% para 30%. A profilaxia da citomegalovirose utilizando-se o ganciclovir efetiva e bem tolerada em pacientes transplantados com medula ssea ou outros rgos slidos e portadores de VCM. O esquema teraputico : 5mg/kg a cada 12 horas por 14 dias, seguidos por 5mg/kg/dia por 100 a 120 dias aps o transplante. Nos pacientes soropositivos para o VCM e que receberam transplantes de corao, pulmo ou rim, a durao da profilaxia pode ser reduzida para 30 dias. A profilaxia pelo ganciclovir tambm efetiva na preveno da excreo do VHS e do VEB (Quadro 1,Quadro 2, Quadro 3 e Quadro 4).

Penciclovir e Fanciclovir (Famvir) O penciclovir a 9-[4-hidrxi-3-hidroximetilbut-1-il] guanina, semelhante acicloguanosina em sua ao contra os VHS. O fanciclovir o ster diacetil do penciclovir sem atividade antiviral. O penciclovir inativo contra cepas de VHS ou VVZ deficientes em TK e ativo contra cepas resistentes acicloguanosina com TK alterada ou mutantes da polimerase. Mecanismo de Ao A atividade do penciclovir relaciona-se sua fosforilao seletiva nas clulas infectadas pelos VHS. Sua ao inibe a sntese do DNA viral. O fanciclovir rapidamente convertido no organismo humano em penciclovir. Interao de Drogas Os alimentos lentificam a absoro oral de penciclovir e fanciclovir. Este efeito, entretanto, no altera a biodisponibilidade das drogas. Resistncia No conhecida resistncia ao penciclovir e ao fanciclovir nas infeces pelos VHS. Toxicidade Ambos so bem tolerados. Seus efeitos txicos se associam com nusea e cefalia. Teraputica Clnica O penciclovir e o fanciclovir so 100 vezes menos potentes sobre a polimerase do DNA viral, mas concentram-se mais e por tempo mais prolongado nas clulas infectadas pelos VHS do que a acicloguanosina. So logo eliminados pelos rins. Sua excreo extra-renal ocorre pelas fezes. As doses de ambas as drogas devem ser corrigidas com base na funo renal. A depurao de creatinina entre 30 e 50mL/min exige o espaamento das doses para 12/12 horas e, entre 5-29mL/min, para 24/24 horas. O fanciclovir, em adultos imunossuprimidos com herpes-zoster, equivale acicloguanosina quanto reduo da dor e deve ser administrado na dose de 250mg de 8/8 horas. Ribavarina (Virazole) A ribavarina a 1-b-D-ribofuranosil-1,2,4-tiazole-3-carboxamida, anlogo da guanosina, ativo contra alguns vrus RNA e DNA, incluindo mixo, paramixo, arena, bunia, herpes, adeno, pox, retro, vrus RNA de tumores, influenza, parainfluenza e vrus respiratrio sincicial (VRS). Mecanismo de Ao A ribavarina interfere sobre a formao dos nucleotdeos celulares e RNA-mensageiro. O principal fator que influencia a ao antiviral a capacidade que as clulas do hospedeiro tm em absorverem ribavarina e formarem metablitos ativos contra os vrus. As enzimas das clulas infectadas provocam fosforilao intracelular para mono, di e trifosfato de ribavarina. O monofosfato inibe por competio a inosina-5-fosfato-desidrogenase (IMFDH) e interfere com as snteses de GTP e de seu cido nuclico. O trifosfato inibe o vrus em duas vias: de forma direta, impede a atividade da RNA-polimerase dos vrus influenza e, por competio, o RNAmensageiro viral dependente do GTP. Bloqueia a formao inicial e o alongamento dos primeiros fragmentos de RNA-mensageiro produzidos pelo vrus influenza. O di e o trifosfato de ribavarina tambm inibem a atividade da transcriptase reversa do VIH.

Interao de Drogas A sua atividade antiviral potencializada pelo uso de imunoglobulinas contra os VRS. O uso da amantadina ou rimantadina tambm eleva a atividade antiviral da ribavarina em relao aos vrus influenza A. Antagoniza o efeito anti-VIH da zidovudina. Resistncia Ainda no foi relatada resistncia ribavarina. Toxicidade A infuso venosa de ribavarina pode provocar hemlise extravascular e supressso da medula ssea com especificidade para as hemcias. H recuperao dessas alteraes com a suspenso da medicao. O seu uso oral associa-se com aumento das bilirrubinas (25%), do ferro srico e do cido rico. Pode ainda provocar linfocitopenia, cefalia, letargia, insnia e alteraes do humor. O uso sob micronebulizao pode promover congesto conjuntival, erupo cutnea e deteriorao reversvel da funo pulmonar. Esses efeitos podem ocorrer inadvertidamente, em pessoas que trabalham com pacientes submetidos a aerossolterapia com ribavarina. teratognica, mutagnica, embriotxica, lesa as gnadas e pode promover o surgimento de tumores. Teraputica Clnica A sua biodisponibilidade aps administrao oral atinge 50% dos pacientes. Seu nvel no liquor atinge 70% do encontrado no plasma. A excreo feita pelos rins e pelo fgado. A hemodilise no capaz de remov-la em quantidades significativas. A aeorossolterapia eleva seus nveis plasmticos de forma gradual e proporcionalmente durao da inalao. A aerossolterapia pode ser utilizada em crianas com bronquiolite e pneumonite pelo VRS. Pode ser prescrita para crianas com doena cardaca congnita, pneumopatias crnicas, imunodeficincia ou que estejam hospitalizadas com rpida deteriorao da funo pulmonar, isto , PO2 inferior a 60mmHg e elevao do PCO2, com risco de desenvolverem infeco pelo VRS. Nesses casos, deve-se propor 12 a 22 horas de aerossolterapia/dia por 6 dias com ribavarina. Em adolescentes e adultos com miocardite pelo vrus da influenza, pode-se instituir a ribavarina venosa. A ribavarina sob vias venosa ou micronebulizao pode ser aplicada em pacientes imunossuprimidos com infeces graves pelos vrus parainfluenza e do sarampo. A ribavarina venosa diminui a mortalidade de pacientes com febre de Lassa, febre hemorrgica com leso renal pelo vrus Hantaan e febre hemorrgica argentina. Devem-se prover, nesses casos, 4g de ribavarina/dia (Quadro 1, Quadro 2, Quadro 3 e Quadro 4). imperativo seu uso associado com interferon a-2B no tratamento da hepatite crnica agressiva pelo vrus C da hepatite, na dose diria de 1.000 a 1.250mg. Est disponvel sob a forma de cpsulas de 100mg e frascos com 50mg/5mL, ao custo de US$ 10,44 cada 100mg. Trifluridina (TFT, Trifluorotimidina, Viroptic) A trifluridina a 5-trifluorometil-2-deoxiuridina, com atividade inibitria in vitro sobre os VHS 1 e 2, incluindo cepas resistentes acicloguanosina, VCM, vacnia e, em menor intensidade, contra certos adenovrus. Inibe a sntese do DNA viral, pela ao sobre a timidilato sintetase ou sobre a polimerase. Possui efeitos mutagnico, teratognico e antiblstico. Pode haver o surgimento de VHS resistente trifluridina. Seu uso clnico limita-se terapia tpica de infeces pelo VHS em cerotoconjuntivite primria e ceratite epitelial recorrente devido aos VHS 1 e 2. aplicada nos casos que no respondem idoxuridina, vidarabina ou acicloguanosina. apresentada em soluo a 1%, 7,2mL, ao custo de US$ 44,56, e aplicada 1 gota a cada 2 horas por at 21 dias. As suas reaes colaterais principais incluem edema palpebral e irritao conjuntival. A combinao de trifluridina com interferon-a inibe a replicao

do VHS in vitro e pode ser utilizada nas infeces mucocutnea e ocular pelo VHS resistente s drogas usuais (Quadro 1, Quadro 2, Quadro 3 e Quadro 4). Foscarnet (PFA, Foscavir) O foscarnet anlogo do pirofosfato inorgnico. Inibe os herpesvrus e VIH. Tem ao sobre muitos VCM resistentes ao ganciclovir, VHS resistentes a acicloguanosina e sobre o VVZ. Mecanismo de Ao Inibe diretamente a DNA polimerase dos vrus herpes e preferencialmente a transcriptase reversa do VIH do que a DNA polimerase-a das clulas do hospedeiro. Interao de Drogas Seu uso com drogas potencialmente nefrotxicas, em especial a anfotericina B, aumenta o risco de leses renais. A pentamidina venosa com foscarnet potencializa o risco de hipocalcemia associada a cada droga isoladamente. A associao de foscarnet com zidovudina aumenta o risco de anemia; entretanto, a ao de ambas potencializada para a inibio da replicao do VIH. O foscarnet com ganciclovir ou acicloguanosina inibe, sinergisticamente, in vitro, a infeco pelo VCM. Resistncia Podem ser obtidos, in vitro e in vivo, mutantes DNA-polimerase de VHS, VVZ, e VCM resistentes ao foscarnet. As cepas VHS resistentes ao foscarnet podem ser sensveis acicloguanosina. Toxicidade A nefrotoxicidade o efeito colateral mais importante do foscarnet e relaciona-se dose administrada. Outros efeitos so uremia, cristalria, nefrite intersticial, proteinria, cefalia, tremores, irritabilidade, convulses, alucinaes, aumento da temperatura corprea, nuseas, ulceraes genitais dolorosas, hipo ou hiperfosfatemia, hipocalemia e hipo ou hipercalcemia. O aumento da creatinina ocorre em cerca de 50% dos casos, em geral na segunda semana do incio do tratamento. So reversveis em 2 a 4 semanas aps a suspenso da droga. A hiperidratao pode reduzir sua ao nefrotxica. Grandes concentraes de foscarnet so mutagnicas. Sua segurana na gravidez incerta. Teraputica Clnica Sua biodisponibilidade pela via oral baixa. A sua concentrao no liquor atinge 60% do nvel plasmtico e se mantm estvel em pacientes com infeco pelo VCM. Cerca de 80% da droga excretada no-metabolizada por filtrao glomerular. A hemodilise remove 50% da droga aps 3 horas de sesso. O foscarnet utilizado pela via venosa no tratamento da retinite por VCM, em infeces por VHS em pacientes com AIDS, na resistncia de cepas de VVZ acicloguanosina e nas retinites por VCM resistentes ao ganciclovir. A sua dose de 60mg/kg a cada 8 horas por 21 dias, seguidos pela manuteno com 90 a 120mg/kg/dia, indefinidamente. Nas infeces mucocutneas por VHS resistentes acicloguanosina, 40mg/kg a cada 8 horas por 21 dias interrompem a eliminao do vrus, com restabelecimento completo em 75% dos pacientes (Quadro 1, Quadro 2, Quadro 3 e Quadro 4). Sorivudina (BV, Ara-U)

A sorivudina anlogo a nucleosdeo com potente ao inibitria in vivo para VVZ e ativa in vitro contra VHS-1 e VEB. Mecanismo de Ao O nvel da sorivudina nas clulas infectadas pelo VHS 40 vezes maior do que nas clulas normais. fosforilada nas clulas do hospedeiro pela TK vrica e transformada em di e trifosfato. A forma trifosfatada inibe de forma competitiva a replicao viral. Interao de Drogas Potencializa a toxicidade da 5-fluorouracil (5-FU), podendo inclusive levar morte. Resistncia Algumas mutantes, in vitro, de VVZ deficientes de TK so resistentes sorivudina. Toxicidade A sorivudina bem tolerada quando dada pela via oral. Os efeitos colaterais principais so nuseas, vmitos e diarria. Em doses elevadas e prolongadas, em animais de experimentao, associa-se com neoplasias hepticas e testiculares. Teraputica Clnica Bem absorvida pela via oral, no afetada pela alimentao. Sua biodisponibilidade chega a 60%. Dois teros da droga so recuperados, na urina, em sua forma original. opo secundria no tratamento de infeces pelo VVZ. Interferon (IFN) e Indutores de Interferon (I-IFN) O IFN um grupo de glicoprotenas produzidas pelas clulas eucariotas em resposta infeco virtica e a indutores no-virticos. Em decorrncia da clula de origem e do tipo de indutor, so produzidas classes diferentes de IFN, quanto s suas estruturas fsico-qumica e antignica. So conhecidas trs classes principais: a, b e d. As formas a e b podem ser produzidas por todas as clulas que so estimuladas por vrus e por outros estmulos, como RNA, bactrias, protozorios, micoplasmas, polinions, vrios compostos orgnicos de baixo peso molecular, certas citocinas e fatores de crescimento (IL-1, IL-2, fator de necrose tumoral [FNT]). A produo do IFN-d restringe-se aos estmulos antignico e mitognico e a certas citocinas, como IL-2, com menor especificidade antiviral; entretanto, seus efeitos sobre a regulao imunolgica so mais potentes, com especial ativao do macrfago (complexo de histocompatibilidade) e intermediao da resposta inflamatria local. Podem ser detectados nveis elevados de IFN nos locais de uma infeco virtica, antes mesmo que sejam observados nveis adequados de anticorpos sricos. Inibe o crescimento e disseminao de tumores, modula a resposta anticorpognica, impede a resposta mitognica de linfcitos, ativa macrfagos e aumenta a atividade destruidora dos linfcitos T. Tem papel especial sobre o controle das infeces virticas. Mecanismo de Ao Estimula vrias clulas a produzirem protenas, algumas inibidoras especficas de diferentes famlias de vrus. Os seus efeitos antivirais dependem do vrus e do tipo da clula do hospedeiro, e vo desde a inibio da penetrao e descapsulamento viral at a supresso da sntese ou metilao do RNA-mensageiro e da translao das protenas virais e impedimento da formao completa da partcula viral e sua liberao da clula. Atua sobre o sistema imunolgico, inibindo a hipersensibilidade retardada e a linfoblastognese, prolongando a

vitalidade de aloenxertos, aumentando a produo de citocinas da inflamao, elevando ou reduzindo a formao de anticorpos e aumentando a atividade das clulas killer e a citotoxicidade celular dependente de anticorpos. capaz de aumentar a atividade dos anticorpos, acelerar a atividade fagoctica e citoltica dos macrfagos, reduzir sua migrao, estimular a ao na superfcie celular dos anticorpos de histocompatibilidade maior e inibir o crescimento intracelular de parasitas. Provoca aumento na liberao de histamina mediada pela IgE e favorece a atuao de receptores de Fc sobre os linfcitos e clulas acessrias. Ao interferir com a ligao de hormnios e certas toxinas em receptores gangliosdeos da membrana celular, bloqueia o crescimento de clulas que se dividem rapidamente, o que provoca alterao da diferenciao celular. Interfere sobre a evoluo das infeces virais pelo efeito antiviral direto ou modificando a resposta imunolgica s infeces. Certos vrus so hbeis em contrapr-se aos efeitos do IFN, bloqueando sua produo ou a atividade de seus indutores. Interao de Drogas O IFN e o I-IFN reduzem o metabolismo de vrias drogas por agirem sobre o sistema citocromo heptico P450-dependente da oxidao. Vrias drogas, por isso, tm sua meia-vida plasmtica aumentada. O IFN-a interage com depressores do SNC, potencializando seus efeitos ou dos medicamentos que estejam sendo administrados ao paciente. Seu uso com hipoplasiantes da medula ssea ou com radioterapia pode causar depresso medular aditiva com leucopenia e trombocitopenia. Resistncia No h descrio de resistncia ao IFN induzida por vrus. Toxicidade A injeo intramuscular e subcutnea de IFN associa-se com sndrome semelhante gripe com cefalia, nusea, vmitos, diarria, calafrios, mialgia e artralgia, em geral na primeira semana de terapia. A tolerncia ocorre em muitos pacientes. A limitao da teraputica parenteral associa-se com o risco de aplasia da medula (granulocitopenia, trombocitopenia), sonolncia, depresso, confuso mental, alteraes do comportamento e do eletroencefalograma, convulses e coma. Pode ainda provocar perda de peso, mialgia intensa, disfuno tireoidiana e tireoidite auto-imune, hipotenso, arritmias, cardiomiopatia, hepatotoxicidade, nefrite intersticial, insuficincia renal, produo de auto-anticorpos, alopecia e proteinria. O uso profiltico de IFN em receptores de transplantes de medula ou rim com rejeio aguda e sndrome nefrtica associa-se com leucoencefalopatia grave. Aps injeo cutnea ou intralesional de IFN podem ocorrer reaes locais, caracterizadas por dor e eritema. A administrao nasal associa-se com ulcerao da mucosa, sequido do nariz e epistaxe. O uso de IFN exgeno induz formao de anticorpos neutralizantes o que pode resultar em perda de sua ao teraputica e inclusive limitar o efeito do IFN natural. Teraputica Clnica A maioria dos experimentos clnicos feita com IFN produzido por leuccitos humanos. O IFN parece ser mais eficaz quando utilizado profilaticamente ou logo no incio do processo infeccioso. O I-IFN tem excelentes resultados em animais, embora estes no sejam equivalentes aos observados no homem. A taquifilaxia limita bastante sua utilidade teraputica. No absorvido pelo aparelho gastrointestinal. necessrio o uso das vias tpica, subcutnea, aerossol, nasal, intralesional, intratecal ou intramuscular. Degrada-se rapidamente durante sua reabsoro tubular renal. Necessita 2 a 6 semanas para atingir sua concentrao plasmtica mxima. precria, em animais de experimentao, a penetrao do IFN no trato respiratrio, liquor, crebro e olhos. No homem, sua penetrao no liquor tambm pequena. Tem sido utilizada por via intratecal, quando se busca atingir nveis adequados no SNC. A via intratecal no desencadeia efeitos colaterais significativos, mas no apresenta benefcio

teraputico superior sua administrao por outras vias sistmicas. O metabolismo do IFN e sua inativao dependem do bloqueio de sua ao por vrios lquidos corpreos, pela ao celular, do metabolismo de diferentes rgos, que incluem rins, fgado, corao, msculo esqueltico e pulmo. A sensibilidade dos vrus varia entre suas diferentes famlias, embora a maioria deles seja insensvel ao do IFN. O IFN est disponvel sob a forma de pomadas e frascos-ampolas em vrias concentraes (3.000.000, 5.000.000, 10.000.000 unidades, ao custo de US$ 28,42 para 3.000.000 unidades). Hepatites a Vrus A administrao parenteral do IFN na hepatite crnica pelo vrus B (VHB) associa-se com perda do DNA-VHB e do antgeno de replicao do VHB (AgeHB) e desenvolvimento do anticorpo anti-HBe. H melhora bioqumica e histolgica em 25% a 50% dos pacientes. Respostas duradouras requerem IFN em altas doses, por tempo prolongado, como 5 milhes de unidades (MU)/dia ou 10 MU, trs vezes por semana durante 6 meses. Em pacientes com funo heptica reduzida, h risco de deteriorao clnica. Nesses pacientes, sugere-se o uso de IFN em baixas doses. Os fatores que se associam com reduo da resposta ao IFN incluem: nveis do DNA-VHB elevados (superiores a 200pg/ mL), curso prolongado de infeco, etnia asitica, sexo masculino, pacientes com nveis das transaminases baixos e portadores de infeco pelo HIV. O IFN pode ter algum resultado benfico no tratamento da sndrome nefrtica e glomerulonefrites associadas ao VHB. Na infeco pelo vrus delta (VHD), seu efeito antiviral benfico na metade dos pacientes com hepatite crnica, especialmente quando desaparece o antgeno de superfcie (s) do VHB (AgsHB). O IFN no possui efeito teraputico nas formas agudas de infeces pelos VHB ou VHD. Na hepatite crnica pelo vrus C (VHC), o uso do IFN-a2b, subcutneo, 6 MU, trs vezes por semana durante 12 semanas, associado com a ribavarina, promove a normalizao bioqumica e da histologia hepticas em cerca de 50% dos pacientes. A suspenso da teraputica pode provocar recada, que pode responder a novo esquema de tratamento. O IFN tambm tem valor no tratamento da crioglobulinemia e glomerulonefrite da hepatite pelo VHC. Os pacientes que no respondem ao IFN em 3 meses de teraputica no sero beneficiados pela continuidade do tratamento. Nos pacientes com hepatopatia descompensada, a segurana e a eficcia do IFN precisam ser investigadas. O IFN usado durante a hepatite aguda pelo VHC reduz o risco da cronicidade. O IFN deve ser reservado a esses pacientes que evoluem com transaminases elevadas por mais de 2 meses. Os pacientes com hepatite crnica auto-imune no devem receber IFN. Herpesvrus O IFN no tem efeito sobre o herpes genital. O IFN-a com a trifluridina ou acicloguanosina, todos por via tpica, so benficos nas infeces mucocutneas pelo VHS, especialmente a ceratite superficial. Em pacientes oncolgicos com herpes-zoster, 36MU/dia durante 5 a 7 dias, de IFN-a podem reduzir a disseminao visceral ou cutnea virtica, como a gravidade da neuralgia ps-herptica. Papilomavrus O uso intralesional e sistmico de IFN apresenta efeito benfico nas leses verrucosas anogenitais. No condiloma acuminado, refratrio ao tratamento usual, promove a cura em metade dos pacientes. Aps o incio do tratamento, a involuo das leses se d nas primeiras 4 semanas. Quando a resposta teraputica completa, a recidiva pequena. Nos pacientes com infeco pelo HIV, a resposta em geral incompleta. O IFN intralesional pode

potencializar a resposta teraputica podofilina tpica. O IFN-a intralesional na verruga vulgar propicia sua involuo completa. Tambm o IFN intralesional e sistmico pode ser benfico na epidermodisplasia verruciforme relacionada ao vrus do papiloma humano (VPH). O IFN sistmico benfico pelo menos no incio da teraputica da papilomatose larngea juvenil recorrente. A suspenso do IFN, entretanto, provoca elevada porcentagem de recorrncia das leses. Vrus Respiratrios O IFN possui amplo espectro antiviral contra os vrus respiratrios, exceto contra os adenovrus. Seu uso, nesses casos, ainda no est estabelecido ( Quadro 1, Quadro 2, Quadro 3 e Quadro 4). Drogas Anti-retrovirais As drogas disponveis para a teraputica da AIDS so didanosina, estavudina, lamivudina, zalcitabina, zidovudina, abacavir, delavirdina, efavirenz, nevirapina, amprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir e saquinavir. Muitas drogas encontram-se em fase de experimentao. As drogas didanosina, estavudina, lamivudina, zalcitabina e zidovudina so anlogos a nucleosdeos (ITRN), sejam da timidina, da adenosina ou da cimetidina. Abacavir, delavirdina, efavirenz e nevirapina so inibidores da transcriptase reversa no-nucleosdeos (ITRNN). Uma vez incorporados cadeia do DNA viral, em decorrncia da substituio na posio 3, impedem a incorporao subseqente de outros nucleosdeos. Agem como finalizadores da cadeia do DNA, impedindo que o cido nuclico seja constitudo em sua integridade. Amprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir e saquinavir so inibidores das proteases (IP) do HIV. Limitam a produo de vrus nas clulas infectadas por interromperem a clivagem das partculas virais em enzimas e protenas funcionais. Zidovudina (Azidotimidina, AZT, ZDV, Retrovir) A zidovudina antiviral contra o HIV-1 e 2 e sobre o vrus linfocitotrpico T humano (VLTH) e outros retrovrus de mamferos. Atua, tambm, sobre o VHB e VEB sem significado clnico. Mecanismo de Ao A zidovudina inibe a ao do RNA viral dependente da DNA-polimerase-transcriptase-reversa. A sua seletividade antiviral deve-se afinidade que possui pela transcriptase reversa do HIV, e no pela DNA-polimerase humana. O AZT inibe a replicao do HIV mas no cura a infeco. Os pacientes tratados podem desenvolver complicaes da imunodeficincia adquirida e no tm alterada a sua capacidade de transmisso do HIV. Interao de Drogas As drogas que inibem a glicuronidao ou a excreo renal do AZT aumentam seus riscos de toxicidade. A atividade antiviral do AZT potencializada, in vitro, pela didanosina, zalcitabina, metadona, IFN, fator estimulador do crescimento de colnias de granulcitos e macrfagos (FECCEM) e anticorpos neutralizantes e antagonizada pela timidina, ribavarina, rifabutina, rifampicina e claritromicina. Sua toxicidade potencializada pelo uso de fenitona, paracetamol, aspirina, codena, morfina, indometacina, cetoprofeno, naproxeno, oxazepam, lorazepam, cimetidina, clofibrato, dapsona, isoprinosina, drogas que aumentam seus nveis plasmticos. A concomitncia de seu uso com drogas potencialmente nefrotxicas ou mielossupressivas, como dapsona, pentamidina, anfotericina B, flucitosina, ganciclovir, IFN, vincristina, vimblastina e doxorrubicina, pode, tambm, aumentar o risco de toxicidade pelo AZT. O uso de AZT e acicloguanosina pode precipitar senelescncia em 4% dos pacientes.

Resistncia A resistncia desenvolvida pelo HIV associa-se com mutao em seu genoma responsvel pela sntese da transcriptase reversa. fenmeno que desenvolve lentamente, com elevada resistncia em estgios avanados da infeco. Em geral, relaciona-se com os nveis do CD4 e com a durao da teraputica, e no com a dose do AZT. Ao final de 1 ano de tratamento, cerca de 90% dos pacientes com imunodeficincia tm menos sensibilidade ao do AZT. A progresso da infeco assintomtica para a AIDS pode, entretanto, ocorrer em pacientes tratados com AZT, sem a emergncia de variantes de grande resistncia. Essa resistncia parece ser marcador que aponta para a progresso da doena. A infeco primria com vrus resistentes de contatos em tratamento cada vez mais descrita. Essa resistncia reduz-se lenta e progressivamente com a interrupo do AZT. A introduo de didanosina eleva em 10 vezes a sensibilidade do HIV ao AZT. A resistncia ao AZT em geral no se estende DDi ou ddC. Este fato sugere que, aps longo uso de AZT, deva-se troc-lo para uma das outras drogas disponveis (teraputica de troca ou substituio). Toxicidade Surge, em geral, de 2 a 8 semanas aps o incio do tratamento. Os principais efeitos txicos so granulocitopenia e anemia. Ocorre em metade dos pacientes. A toxicidade hematolgica inversamente relacionada ao valor do CD4 pr-tratamento e aos nveis da hemoglobina e dos neutrfilos, dependendo do estgio da doena e da dose e durao da teraputica pelo AZT. A neutropenia pode ser revertida com uso do FECCGM ou FECCG e requer interrupo do AZT. A anemia associada com hipo ou aplasia da medula ou megaloblastose. A transfuso sangnea necessria em cerca de 30% dos pacientes, para reverter a anemia intensa. Nos casos em que a eritropoietina baixa, pode-se usar a eritropoietina-recombinante, com bons resultados. Para surpreender essas alteraes, devem-se obter hemogramas semanais no primeiro ms de tratamento. Novos controles devero ser repetidos a cada 4 semanas. O AZT deve ser interrompido ou diminudo caso a hemoglobina seja inferior a 8g% ou os neutrfilos 3 caiam abaixo de 750/mm . O uso de cido flico ou vitamina B12 no altera a freqncia ou a magnitude da anemia. Outras alteraes associadas com o AZT incluem: insnia, nusea, mialgia, pigmentao das unhas, ulcerao esofagiana, edema macular, convulso, encefalopatia de Wernicke, perda de peso, aumento da creatinina-fosfoquinase, cardiomiopatia e miopatia. Aps 6 meses de tratamento podem ocorrer alteraes musculares em 6% dos pacientes, regridindo com a suspenso da teraputica. Nos recm-nascidos expostos ao AZT durante a gravidez, observam-se anemia e retardo do crescimento. mutagnico, in vitro, e em roedores capaz de induzir tumores e ser embriotxicos. O uso em grvidas s autorizado quando os benefcios potenciais superam os riscos ( Quadro 1, Quadro 2, Quadro 3 eQuadro 4). Teraputica Clnica O AZT quase totalmente absorvido pela via oral. Sofre eliminao pr-sistmica, por isso sua biodisponibilidade de aproximadamente 65%. Ao ser administrada com refeio gordurosa, h diminuio da velocidade e da intensidade de sua absoro. Atravessa a barreira hematoenceflica. Sua distribuio no liquor chega a representar aproximadamente 50% da concentrao no plasma. O nvel de AZT no smen chega a ser 20 vezes maior do que no soro. Na saliva, seus nveis so semelhantes aos do plasma. Ultrapassa a barreira placentria e atinge, no feto, concentrao semelhante dos nveis plasmticos encontrados nos adultos. A meia-vida do AZT varia segundo as funes renal e heptica do paciente. Quatorze a 18% so excretados rapidamente pela urina, por filtrao glomerular e secreo tubular. A hemodilise remove com eficincia a forma glicurondea da droga, e no o AZT. Em pacientes com cirrose, seus nveis plasmticos chegam a ser de duas a trs vezes maiores do que os observados em pessoas normais. Deve-se reduzir sua freqncia de administrao para intervalos de 8/8 horas, nos pacientes com insuficincia renal ou heptica. O AZT a droga de escolha para o tratamento inicial de infeces pelo HIV. Associa-se com prolongamento da sobrevivncia, ganho de peso, melhora do estado geral e aumento transitrio da contagem de CD4. tambm capaz de provocar, em alguns pacientes, aps 4 semanas de teraputica, recuperao da hipersensibilidade cutnea retardada ou outras

respostas imunolgicas mediadas por clulas, assim como melhoria na resposta vacinal pelo pneumococo e decrscimo nos nveis de antgenos p24 do HIV. A monoterapia em pacientes 3 com CD4 entre 300 e 500/mm propicia benefcios clnicos por at 2 anos; naqueles com CD4 3 inferior a 300/mm , esse perodo reduz-se para 18 meses. A combinao de AZT com zalcitabina, didanosina ou 3TC, mais uma droga IP, associa-se com aumento de CD4 e reduo do antgeno p24 por perodo mais prolongado do que a monoterapia isolada. O AZT pode amenizar os problemas neurolgicos, a trombocitopenia, a psorase e a pneumonia intersticial linfoctica associados ao HIV. A demncia e a neuropatia perifricas regridem em 8 semanas. A reduo da dose de AZT pode levar ao recrudescimento das leses neurolgicas. A dose de AZT em adultos de 300mg de 12/12 horas. Em crianas, a dose de 180mg/ 2 m /dia. Pacientes com hemoglobina inferior a 7,5g% ou com leuccitos abaixo de 3 750/mm devem interromper a teraputica com o AZT. Ao se atingirem valores de hemoglobina 3 de 7,5g% ou 750 neutrfilos/mm , pode-se restituir a dose. Doses elevadas (1.000mg/dia) podem ser mais efetivas no tratamento da trombocitopenia associada infeco pelo HIV. O AZT possui eficcia na profilaxia da contaminao pelo HIV. Administrao do AZT a grvidas durante o segundo e terceiro trimestres at o parto e a crianas por 6 semanas aps o parto reduz o risco de infeco neonatal de 25,5% para cerca de 5%. O AZT deve ser dado da a 14 quarta semana de gestao at o parto, na dose de 300mg de 12/12 horas. Durante o parto, usam-se 2mg/kg por via venosa, na primeira hora, seguidos de infuso contnua em glicose isotnica, 1mg/kg/hora, at o clampeamento do cordo umbilical. O recm-nascido deve receber, preferencialmente at a oitava hora aps o nascimento, 2mg/kg de peso, via oral, a cada 6 horas, por 6 semanas (soluo oral). A profilaxia de acidente por picada acidental com agulha ou exposio da mucosa a sangue infectado com HIV deve ser feita com 300mg, via oral, de 12/12 horas, por 28 a 42 dias. A terapia da SIDA exige pelo menos duas drogas ITRN, associao comumente feita usando-se AZT e 3TC. O AZT est disponvel em cpsulas de 100 e 250mg em soluo oral com 10mg/mL. O custo do AZT de US$ 1,44 para cada 100mg da droga. Didanosina (DDi, Videx) A didanosina anloga purina, ativa contra os HIV-1, 2 e aos resistentes ao AZT. Sua potncia de 10 a 100 vezes menor do que a do AZT, com relao atividade antiviral e citotoxicidade aos mononucleares sangneos ativados. mais ativa em clulas monocticas humanas. Mecanismo de Ao A didanosina um inibidor competitivo da transcriptase reversa com maior seletividade para a enzima viral do que para a humana. Pode, entretanto, inibir a DNA-polimerase-g mitocondrial humana. Interao de Drogas A didanosina pode diminuir a absoro de cetoconazol, dapsona, tetraciclinas e certas quinolonas. A ranitidina aumenta pouco a biodisponibilidade da DDi. O uso simultneo de pentamidina e DDi aumenta o risco de pancreatite. A associao de DDi com drogas que provocam neuropatia perifrica deve ser feita com cuidado redobrado. Resistncia medida que a DDi utilizada, as cepas de HIV-1 tornam-se progressivamente resistentes a ela. Os vrus resistentes ao AZT, ao serem tratados com DDi, tornam-se progressivamente sensveis de novo ao AZT; entretanto, vrus sensveis ao AZT, ao serem tratados com DDi,

podem tornar-se moderadamente resistentes ao AZT. Variantes com essa mutao podem ser rapidamente eliminadas com a suspenso da DDi. Toxicidade A DDi bem tolerada. Seus efeitos colaterais so pouco comuns quando usada nas doses recomendadas. Os principais problemas associados ao uso de DDi so neuropatia perifrica dolorosa de incio sbito, localizada principalmente nos membros inferiores, pancreatite, diarria, erupo cutnea, cefalia, insnia, convulses, hiperuricemia, despigmentao retiniana, neurite ptica, insuficincia heptica e cardiomiopatia. Em geral, surgem nos primeiros 6 meses de sua administrao, desaparecendo com a interrupo da teraputica. O risco de pancreatite aumenta nos pacientes alcoolistas, nos que possuem CD4 baixo ou naqueles que estejam em uso concomitante de pentamidina. A pancreatite mais freqente nos pacientes que j tiveram pancreatite anteriormente e recebem DDi em altas doses. A intolerncia glicose pode preceder o incio da pancreatite. No est estabelecida sua segurana, quando usada durante a gravidez. Teraputica Clnica A sua biodisponibilidade depende de sua dose, formulao, acidez gstrica e simultaneidade de ingesto com alguns alimentos. A sua administrao deve preceder de uma a duas horas as refeies. Os comprimidos mastigveis possuem 20% maior biodisponibilidade do que a apresentao em p. Atravessa a placenta e detectada no sangue fetal. A urina elimina cerca de 50% da droga administrada pela via oral. A administrao de DDi deve ser ajustada quando a creatinina superior a 1,5mg%. No necessrio suprir nova dose de DDi aps hemodilise. Est disponvel em comprimidos de 25 e 100mg, ao custo de US$ 0,36 e US$ 1,44, respectivamente. A DDi usada para tratamento de infeces avanadas pelo HIV, em adultos e crianas com mais de 6 meses de vida, que no responderam ou apresentaram efeitos indesejveis aps 4 meses ou mais de teraputica com AZT. A dose inicial de 3,2mg/kg/dia. A DDi e o AZT parecem ter feitos teraputicos semelhantes, no havendo superioridade de um sobre o outro. Zalcitabina (ddC, Hivid) A zalcitabina anlogo dideoxinucleosdeo ativo contra o VIH-1 e 2 e cepas resistentes ao AZT.

Mecanismo de Ao A zalcitabina inibe competitivamente a transcriptase reversa e impede a formao completa da cadeia de DNA. Diminui o trifosfato de citosina (dCTP) intracelular e inibe a sntese do DNA mitocondrial. Essas aes determinam no s sua ao teraputica, como tambm a sua toxicidade. Interao de Drogas Seu uso deve ser evitado com drogas que provocam neuropatia perifrica ou pancreatite. As drogas nefrotxicas podem interferir com a excreo renal da ddC e aumentar os riscos de neuropatia.

Resistncia Podem surgir HIV-1 resistentes na presena de ddC. O uso de ddC e AZT no reduz a emergncia de cepas resistentes ao AZT. As cepas resistentes ddC tambm o so DDi. Toxicidade Seu principal efeito colateral a neuropatia perifrica sensorial e motora, caracterizada por dor intensa (30% dos casos), que surge entre 6 a 8 semanas aps incio da teraputica e cessa com sua interrupo. Outros efeitos incluem erupo, sndrome febril, nusea, estomatite ulcerosa, cefalia e, raramente, pancreatite, que pode ser fatal. Em at 10% dos pacientes pode ocorrer granulocitopenia. A estomatite ulcerosa regride, apesar da manuteno da ddC. teratognica e embriotxica em doses elevadas, em animais de experimentao. Provoca alteraes cromossmicas em linfcitos humanos. Teraputica Clnica Bem absorvida pela via oral, sua absoro diminui quando administrada com alimentos. A sua concentrao no liquor chega a um quinto da plasmtica. A droga eliminada principalmente (75%) pela urina. Deve-se reduzir sua dose quando a depurao de creatinina atingir 40 mL/min ou menos. Utilizada em teraputica combinada com AZT em adultos que apresentam infeco avanada 3 pelo HIV com deteriorao clnica e CD4 inferior a 300/mm , tambm pode ser usada em pacientes que no suportam o AZT. A dose de 0,75mg a cada 8 horas. Est disponvel em comprimidos com 0,375 ou 0,75mg, ao custo de US$ 2,14 para cada 0,75mg da droga. Estavudina (D4T, Zerit) A estavudina a 2,3-dideidro-3-deoxitimidina, anloga da timidina, que inibe a replicao do HIV-1. O HIV-2 e muitas cepas do HIV-1 resistentes zidovudina so susceptveis estavudina. Mecanismo de Ao A estavudina atua como inibidor competitivo da transcriptase reversa, impedindo a finalizao da cadeia de DNA do vrus. Interao de Drogas Deve ser usada com cautela, quando associada com drogas que provocam neuropatia. O AZT inibe a D4T. Resistncia O seu uso prolongado, at o momento, no se associou ao surgimento de cepas de HIV resistentes. Toxicidade Caracteriza-se por dolorimento intenso dos membros, neuropatia e aumento assintomtico das transaminases hepticas. A neuropatia perifrica desencadeada quando so usadas doses de D4T iguais ou superiores a 2mg/kg/dia. H reversibilidade das leses com a interrupo da droga. Pode provocar leses cromossmicas.

Teraputica Clnica Bem absorvida pela via oral, sua biodisponibilidade atinge cerca de 90%. Em torno de 60% da depurao pelo organismo feita pelos rins. Est especialmente indicada nos pacientes com 3 AIDS, com CD4 inferior a 300/mm com intolerncia ou falha teraputica em relao ao AZT ou DDi. No prolonga a sobrevida, nem retarda a progresso clnica da doena pelo HIV. A dose recomendada de 40mg de 12/12 horas, para pacientes com 60kg ou mais, e de 30mg de 12/12 horas, para os que tm menos de 60kg. O custo de 40mg de D4T de US$ 3,81. Lamivudina (3TC, Epivir) A lamivudina um composto anlogo citosina. Mecanismo de Ao A lamivudina inibidor da transcriptase reversa. Pode provocar neutropenia, macrocitose sem anemia, vasculite e neuropatia perifrica. Pode levar a aumento transitrio da contagem do CD4 e diminuio do antgeno p24. Interao de Drogas A associao de 3TC com AZT aumenta persistentemente o CD4 e reduz a identificao plasmtica do RNA do HIV. A associao desses dois ITRN e um IP apresenta resultados espetaculares na supresso duradoura da carga viral e elevao dos nveis de CD4. antagonista potencial da zalcitabina. A associao sulfametoxazol-trimetoprim aumenta a biodisponibilidade da 3TC; entretanto, no h necessidade de ajuste de dose quando essas drogas so administradas juntas. Resistncia A monoterapia resulta na seleo de cepas com mutaes no gene da transcriptase reversa no cdon 184, que confere alto grau de resistncia em poucas semanas, no devendo, portanto, nunca ser usado em monoterapia. A mutao nesse cdon confere resistncia parcial DDi, ddc e ao abacavir. A preveno dessa resistncia faz-se com a estratgia de uso de IP associado ao AZT e 3TC. Toxicidade Associa-se com pancreatite, diarria, dor abdominal, anemia e neutropenia. Teraputica Clnica Est disponvel em comprimidos de 150mg e tambm em associao com AZT, em comprimidos com 300mg de AZT e 150mg de 3TC. Essa associao constitui uma grande evoluo teraputica, sendo administrado um comprimido (300/150) de 12/12 horas, com ou sem alimentos. Em pessoas com peso inferior a 50kg, a dose recomendada de 2mg/kg, duas vezes por dia. Est indicada para tratamento da hepatite pelo vrus B, quando h evidncia de replicao viral, e hepatite crnica agressiva, na dose de 100mg/dia durante 52 semanas. Est disponvel ao preo de US$ 4,32/comp, frascos de 240mL por US$ 69,30; em associao com AZT, custa US$ 9,38/comp; 100mg, US$ 4,33 e soluo oral, 5mg/mL, US$ 4,33/100mg. Abacavir (ABC, Trifosfato de Carbovir, Ziagenavir) O abacavir anlogo 2deoxiguanosina.

Mecanismo de Ao semelhante ao dos nucleosdeos. Possui boa absoro oral, independentemente do estado de alimentao, e boa penetrao liqurica. metabolizado no fgado, somente se recuperando 11% a 13% do medicamento sob forma inalterada. Sua excreo basicamente renal, porm no esto indicadas modificaes de suas doses em pacientes com insuficincia renal. Interao de Drogas Pode ser usado em combinao com qualquer dos retrovirais, apresentando ao sinrgica com amprenavir, nevirapina e AZT e aditiva com ddI, 3TC, d4T e DDc. Resistncia Possui resistncia cruzada com 3TC, DDi e ddc. Cada mutao que provoca resulta em uma diminuio de duas a quatro vezes na sensibilidade. Toxicidade Associa-se com hipersensibilidade, caracterizada por febre, exantema, cansao, mal-estar, nuseas, vmitos, diarria, dor abdominal e artralgias, que pode levar a choque e morte. Ocorrem, geralmente, nas primeiras 6 semanas de tratamento. contra-indicada a tentativa de sua reintroduo aps uma primeira reao de hipersensibilidade. Teraputica Clnica A dose para adultos de 300mg, via oral, a cada 12 horas. apresentada em comprimidos de 300mg e em soluo oral com 20mg/mL. Adefovir (Adefovir Dipivoxil, Preveon) anlogo aos nucleosdeos. Mecanismo de Ao O adefovir inibe a transcrio viral. bem absorvido pela via oral. Sua administrao com alimentos eleva em 30% sua absoro. Interao de Drogas pouco conhecida. Resistncia Tambm pouco conhecida. Toxicidade Seu uso est associado com a presena de nuseas, diarria, astenia, cefalia, disfuno do tbulo renal proximal, com aumento da creatinina, proteinria, hiposfosfatemia e acidemia. Teraputica Clnica No est disponvel para uso em monoterapia. Deve ser administrado na dose de 60mg uma vez ao dia. Est disponvel em comprimidos de 60mg.

Delavirdina (DLV, Rescriptor) A delavirdina inibidor no-nucleosdeo da transcriptase reversa, sendo eliminado em quantidade quase idntica pelas fezes e urina. Interao de Drogas Seu uso contra-indicado com: terfenadina, astemizol, derivados do ergot, triazolam, midazolam, cisaprida, rifabutina, rifampicina, bloqueadores H 2, inibidores de prtons, carbamazepina, fenitona, anfetaminas e nifedipina. Provoca a elevao dos nveis sricos de claritromicina, dapsona, quinidina, warfarina, indinavir e saquinavir. Os anticidos e a ddI diminuem sua absoro. Para que seja usada com essas drogas, deve-se aguardar um intervalo mnimo de 1 hora. A DLV aumenta os nveis sricos de IDV, a ponto de poder reduzir a dose de indinavir para 600mg de 8/8 horas. A DLV no deve ser coadministrada com saquinavir, ritonavir, nelfinavir e outros ITRNN. Resistncia A maior parte leva a resistncia cruzada com a nevirapina. Toxicidade Exantema, cefalia e aumento das transaminases so ocorrncias comuns. O eritema polimorfo e a sndrome de Stevens-Johnson so raros. A durao do exantema , em mdia, de 2 semanas, e geralmente no requer a reduo da dose ou a sua suspenso. O exantema acompanhado de febre, acometimento das mucosas, edema ou artralgias deve levar suspenso imediata do tratamento. teratognica em roedores. Teraputica Clnica A dose de 400mg trs vezes ao dia com 100mL de gua para fazer uma pasta. Pode ser administrada com ou sem alimento. Deve ser considerada a reduo de sua dose em casos de insuficincia heptica grave. Os comprimidos de 100mg custam US$ 0,61. No deve ser dada como monoterapia, mas associada com outros ITRN ou IP. Efavirenz (Stocrin) O efavirenz recomendado para tratamento do HIV-1 em associao a outros anti-retrovirais. Mecanismo de Ao Age por intermdio da induo da CYP3A. Interao de Drogas O efavirenz interfere sobre os nveis de IDV. A dose de indinavir deve ser aumentada de 800 para 1.000mg a cada 8 horas, quando administrados juntos. A combinao de ritonavir e efavirenz no bem tolerada. O uso de saquinavir e efavirenz como nico IP no recomendado. A dose de efavirenz deve ser aumentada para 800mg/dia, quando administrado com rifampicina. No recomendado ajuste da dose da rifampicina quando administrada com efavirenz. Deve-se evitar o uso de claritromicina. Pacientes em tratamento com efavirenz no devem ser tratados com produtos que contenham erva de So Joo (Hypericum perforatum), para que no se perca o efeito teraputico e se desenvolva resistncia. Pode ocorrer hipersensibilidade, quando usada concomitantemente com terfenadina, astemizol, cisaprida, midazolam, triazolam ou derivados do ergot, o que pode ocasionar reaes adversas graves ou potencialmente fatais, como arritmias cardacas, sedao prolongada ou depresso

respiratria. Pode estar associada a reaes psicticas, como delrios e comportamento inapropriado, inclusive reaes agressivas. Toxicidade O efavirenz bem tolerado, a no ser pelos efeitos relacionados ao sistema nervoso central, que tendem a desaparecer no decorrer do tratamento. Devem ser monitorizadas a sua potencial toxicidade heptica e a variao do colesterol. No deve ser usado durante a gravidez, a menos que seja estritamente necessrio, isto , quando houver real benefcio. Em combinao com os IP, seus principais efeitos so: erupo cutnea (11,6%), tontura (8,5%), nusea (8,0%), cefalia (5,7%), fadiga (5,5%), reaes alrgicas, incoordenao motora, ataxia, confuso, estupor, vertigem, vmitos, diarria, hepatite, diminuio da concentrao, insnia, ansiedade, alterao do padro de sonhos, sonolncia, depresso, pensamentos anormais, agitao, amnsia, delrios, labilidade emocional, euforia, alucinaes e psicoses, neuroses, reaes paranides, convulses e viso turva. As alteraes laboratoriais incluem: elevaes das transaminases e gamaglutamiltranspeptidase e aumento do colesterol e do HDL. teratognica (associa-se, no macaco, com anencefalia, anolftamia e microftalmia. A gravidez deve ser evitada, quando se usa o efavirenz. capaz de atingir a criana que se amamenta aos seios. Teraputica Clnica Nas populaes com peso entre 13 e 15kg, de 200 mg/dia; de 15 a 20kg, 250mg/dia; de 20 a 25kg, 300mg/dia; de 25 a 32,5kg, 350mg/dia; de 32,5 a 40kg, 400mg/dia, e acima de 40kg, 600mg/dia. disponvel em cpsulas por via oral, para ser administrada com ou sem alimentos. As apresentaes no mercado so de cpsulas com 50, 100 e 200mg, ao custo de US$ 4,39/200mg. Nevirapina (NVP, Viramune) A nevirapina inibidora da transcriptase reversa no-anloga aos nucleosdeos. metabolizada pelo fgado, e seus metablitos so eliminados pelos rins. Interao de Drogas Aumentam os nveis sricos de NFV sem, entretanto, se justificar o reajuste de doses. A NVP no deve ser coadministrada com saquinavir e outros ITRNN. No deve ser administrada com rifampicina, rifabutina, midazolam ou triazolam. Reduz os nveis de etinilestradiol. Deve ser usado um mtodo contraceptivo alternativo ou adicional. Diminui os nveis sricos de IDV e RTV; entretanto, no h necessidade de ajuste de dose. Resistncia A monoterapia associada com incio rpido de resistncia. H resistncia cruzada com a delavirdina e menos abrangente com o efavirenz. No existe resistncia cruzada com os ITRN, nem com os IP. Toxicidade O principal efeito txico o exantema generalizado. Deve ser suspensa em caso de erupo intensa ou acompanhada de febre, bolhas, acometimento das mucosas ou com conjuntivite, edema, artralgias ou mal-estar. Pode provocar ainda hepatite, febre, nuseas e cefalia. Teraputica Clnica Deve ser usada em associao com dois anlogos de nucleosdeos ou com IP. A dose recomendada de 200mg duas vezes ao dia, iniciando-se com 200mg/dia, durante 14 dias, e

aumentando-se para a dose usual, na ausncia de efeitos colaterais, como exantema. A sua interrupo por mais de 7 dias torna necessrio seu reincio com 200mg/dia. Pode ser administrada com ou sem alimentos. Apresenta-se sob a forma de comprimidos de 200mg e suspenso de 10mg/mL, ao custo de US$ 4,24/200mg. Saquinavir (SQV, Invirase, Fortovase) O saquinavir pertence a classe diversa das drogas ITR. Mecanismo de Ao O saquinavir potente inibidor, com elevada seletividade, in vitro, da enzima proteinase do HIV, enzima essencial para o ciclo de replicao normal do vrus. Sua inibio previne a clivagem das poliprotenas virais, impedindo a gerao de protenas funcionais necessrias para a formao das partculas virais, produzindo vrus imaturos com perda potencial de sua infectividade. Interao de Drogas Medicamentos como cetoconazol, fluconazol, itraconazol e cimetidina, que inibem o metabolismo heptico, provavelmente aumentam os nveis sangneos de saquinavir. As drogas que induzem o metabolismo heptico, como rifampicina, rifabutina, fenobarbital, fenitona, dexametasona e carbamazepina, por outro lado, podem reduzir os nveis sangneos do saquinavir. O uso do saquinavir propicia a elevao dos nveis plasmticos dos bloqueadores de canais de clcio, clindamicina, dapsona, quinidina e triazolam e, em algumas situaes, pode ser inclusive deletrio para organismos j debilitados. Resistncia Aps tratamento com saquinavir, in vitro, foi isolado HIV com sensibilidade reduzida ao saquinavir. No conhecido o efeito que o tratamento com saquinavir tem sobre a atividade de outros IP. A resistncia cruzada entre saquinavir e inibidores da transcriptase reversa improvvel, em funo dos diferentes alvos enzimticos envolvidos. Toxicidade O saquinavir bem tolerado, em monoterapia ou na associao teraputica com AZT ou AZT e ddC. So poucos os efeitos indesejveis, sendo especialmente descritos diarria, desconforto abdominal e nuseas. Devem ser tomadas precaues quando da administrao de saquinavir a pacientes com insuficincia heptica. No h conhecimento sobre seus efeitos carcinognicos. No induz leso cromossmica. Estudos preliminares no mostraram efeito teratognico, embriotxico ou que provoque alteraes da fertilidade. No foi estabelecida a segurana do uso do saquinavir em crianas ou adolescentes infectados pelo HIV. So pouco conhecidos seus efeitos embriotxicos. Teraputica Clnica O saquinavir deve ser ingerido com gua, estmago vazio, e sob superviso mdica. Pode ser armazenado temperatura ambiente. A depurao sangnea do saquinavir principalmente heptica, por intermdio do sistema enzimtico citocromo p450. Seus efeitos colaterais principais so diarria, dor abdominal e nuseas. A principal indicao do saquinavir para o tratamento de infeco avanada pelo HIV em pacientes selecionados. No reduz o risco de transmisso do HIV, seja pelo contacto sexual,

seja por sangue contaminado, nem interfere na incidncia ou freqncia das patologias associadas AIDS. A dose a ser administrada de 600mg, via oral, de 8/8 horas. A cpsula possui 200mg da droga ativa. Provoca aumento do nmero dos CD4 circulantes. O melhor efeito do saquinavir obtido com o uso concomitante de AZT e ddC ou DDi. Indinavir (Sulfato de Indinavir, Crixivan) O indinavir formado a partir de grande modificao bioqumica do sulfato de pentonamida. Inibe a proteinase viral do HIV-1 e 2. Mecanismo de Ao As drogas IP virais interrompem a clivagem das cadeias proticas do vrus. As partculas virais acabam agrupando-se em vrus no-infecciosos e incompletos, incapazes de estabelecer novos ciclos de infeco. Possuem seletividade 10 vezes maior para o HIV-1 do que para o 2. Interao de Drogas O indinavir apresenta sinergia de efeitos, como as outras drogas inibidoras da proteinase viral e os ITR. Aumenta os nveis plasmticos da rifabutina. O cetoconazol eleva os nveis de indinavir. A associao de indinavir com rifabutina permite a reduo da dose de rifabutina em 50%. A administrao concomitante de cetoconazol e indinavir permite reduzir de 800 para 600mg, a cada 8 horas, a dose do antiviral. A prescrio de indinavir com DDi deve guardar intervalo de pelo menos 1 hora entre eles. Isto se deve a um agente tampo existente no DDi que interfere sobre a absoro do indinavir. No deve ser administrado concomitantemente com terfenadina, astemizol ou cisaprida, porque a competio entre eles pelo citocromo P3A4 pode resultar na inibio do metabolismo dessas drogas e, em conseqncia, gerar um risco potencial para o desenvolvimento de arritmias cardacas. A rifampicina reduz intensamente a concentrao de indinavir, e por isso no recomendvel seu uso concomitante. Resistncia O indinavir associa-se com vrias mutaes que tornam os vrus resistentes. Toxicidade grande a tolerabilidade do indinavir. A maioria das alteraes que provoca bem tolerada e no torna necessria a descontinuidade da droga. Associa-se com hiperbilirrubinemia (10% dos casos), nuseas (22,4%), cefalia (20,4%), astenia (17,3%), erupo cutnea (16,3%), distrbios do paladar (14,8%), pele spera (14,3%), dor abdominal (10,7%), dispepsia (8,7%), tontura (7,7%), boca seca (7,7%), hipoestesia (6,6%), insnia (6,6%), vmitos (6,6%), regurgitao cida (5,6%), prurido (5,6%) e linfadenopatia (5,1%). Sinais e sintomas de nefrolitase foram relatados em menos de 3% dos pacientes. Teraputica Clnica A administrao de indinavir requer boa hidratao dos pacientes, para que no haja risco de nefrolitase. Os pacientes devem receber pelo menos 1,5 litro de lquidos por dia. Os pacientes com insuficincia heptica devem ter sua dose diminuda devido reduo de seu metabolismo. Atravessa a barreira hematoenceflica e, em pequena quantidade, a barreira placentria, alcanando a circulao fetal. A absoro do indinavir diminuda se for ingerido com refeies ricas em gorduras, protenas e calorias. eliminado pelo leite em quantidades significativas. A principal via de eliminao do indinavir a biliar.

A dose do indinavir para uso isolado ou em combinao com outros antivirais de 800mg, por via oral, de 8/8 horas. Doses menores fornecem resultados subteraputicos e devem ser evitadas. Est indicado para o tratamento de adultos com infeco pelo HIV-1. Eleva as contagens de CD4 e suprime o RNA viral por longo prazo. Pode ser utilizado em adultos virgens de tratamento ou que j receberam outras drogas anti-retrovirais. Deve ser usado em terapia combinada. No evita a transmisso do HIV, nem cura a doena. Os pacientes podem continuar a desenvolver infeces oportunistas ou outras condies associadas doena. Est disponvel em cpsulas de 200 e 400mg. Seu custo aproximado de US$ 2,66 para cada 400mg. Amprenavir (APV, Agenerase) O amprenavir inibe a protease do HIV-1. Interao de Drogas O amprenavir deve ser tomado com intervalo de 1 hora aps o ddI ou anticidos. No deve ser administrado com: astemizol, beleridil, cisaprida, alcalides do ergot, midazolam, triazolam ou rifampicina. O abacavir, a calritromicina, o indinavir e o cetoconazol aumentam os nveis sricos de amprenavir. Os nveis sangneos de amprenavir so reduzidos pelo uso concomitante de rifampicina e saquinavir. O amprenavir aumenta os nveis de rifabutina e cetoconazol. Algumas interaes potencialmente importantes ocorrem com anticonvulsivantes, drogas redutoras de colesterol, antidepressivos tricclicos, anticoagulantes orias, amiodarona e quinidina. Resistncia O amprenavir provoca mutaes virais que podem associar-se com aumento da resistncia aos anti-retrovirais. Toxicidade Apresenta efeitos mnimos, in vitro e em animais de laboratrio, sobre o metabolismo dos lipdios e do cido transretinico. Associa-se com exantema (20%-25%), sndrome de StevensJohnson (1%), parestesias perioral ou perifrica (10%-30%). Teraputica Clnica O amprenavir administrado em adultos, em duas doses dirias, e pode ser ingerido sem exigncia de alimento ou lquido. apresentado em soluo oral e cpsula gelatinosa de 50mg. A dose em adolescente de 13 a 16 anos e com mais de 50kg de 1.200mg. A dose para a idade de 4 a 12 anos ou de 13 a 16 anos com menos de 50kg de 20mg/kg, duas vezes ao dia, ou 15mg/kg, trs vezes ao dia, para dose diria mxima de 2.400mg; a soluo oral de 22,5mg/kg (1,5mg/kg) duas vezes ao dia, ou 17mg/kg (1,1mg/kg) trs vezes ao dia, para uma dosagem diria de 2.800mg. Deve ser sempre prescrita em associao com outras drogas anti-retrovirais. apresentada em cpsulas de 50 e 150mg e 15mg/mL. Nelfinavir (NFV, Viracept) O nelfinavir inibidor da protease. Interao de Drogas O efavirenz e a nevirapna aumentam os nveis sricos de NFV; entretanto, no h necessidade de ajuste nas doses. O ritonavir aumenta os nveis sricos de NFV. Sugere-se ajustar a dose

de RTV para 400mg duas vezes ao dia e de NFV para 500 a 750mg duas vezes ao dia. O saquinavir aumenta os nveis sricos de NFV. Entretanto, no h necessidade de ajuste nas doses. O NFV no deve ser coadministrado com delavirdina, rifampicina, fenobarbital, fenitona, carbamazepina, ergotamina, diidroergotamina, fenitona, carbamazepina, ergotamina, astemizol, terfenedina, cisaprida, midazolam ou triazolam. A rifabutina reduz os nveis sricos de NFV. Este eleva os nveis sricos da rifabutina e dos bloqueadores de canais de clcio e reduz os nveis sricos de etinilestradiol e noretindrona, requerendo, por isso, o uso de mtodo contraceptivo alternativo ou adicional. Resistncia O nelfinavir pode provocar mutao primria com resistncia primria. menos difcil o resgate quando o nelfinavir o primeiro IP a ser usado. Toxicidade Diarria o efeito mais freqente, seguida de exantema, flatulncia, nusea, mialgia, fraqueza, lipodistrofia, aumento de triglicerdeos, hipercolesterolemia, hiperglicemia e diabetes. Teraputica Clnica A sua dose usual de 20 a 30mg/kg, trs vezes ao dia, 750mg trs vezes ao dia ou 1.250mg duas vezes ao dia. Em recm-nascidos, de 10mg/kg, trs vezes ao dia. apresentado em p para suspenso oral de 50mg/g, que pode ser misturada em gua, leite, mingaus ou sorvete. CD4 Recombinante Solvel O receptor CD4 da membrana celular dos linfcitos T auxiliares (helper) possui grande afinidade pela glicoprotena viral gp 120 do HIV. O CD4 recombinante solvel para o tratamento da AIDS ainda est sob avaliao. O princpio que o excesso de CD4 no sangue circulante competiria com o CD4 do linfcito T auxiliar, reduzindo a ligao do HIV com a clula-alvo, impedindo a aceitao do vrus pela clula e a sua replicao. Metisazona A atividade da metisazona se associa, possivelmente, inibio do RNA-mensageiro vrico, preveno da formao da partcula viral completa e ao acoplamento final dos vrus. A maior eficincia, in vitro, faz-se sobre os poxvrus (varicela, alastrim, vacnia), adenovrus, rinovrus, influenza A e B, parainfluenza (tipo 1), ECHO vrus (tipos 7, 11, 12, 13), reovrus (tipo 3), herpes simples, arbovrus, paramixovrus e, in vivo, principalmente contra os poxvrus. Disponvel para uso local, utilizada no tratamento da vacnia gangrenosa e no eczema vacinatum. Na vacnia, podem-se prescrever 200mg/kg, seguidos de 50mg de 6/6 horas por 72 horas. Nesse caso, recomenda-se a adio de imunoglobulina contra vacnia (IGV), na dose de 0,6 a 1,0ml/kg por 6 a 10 dias, at a cura. Inibidores da Neuraminidase (Zanamivir e Oseltamivir) So eficazes contra os vrus influenza A e B. O zanamivir utilizado pela via inalatria. Pode ser administrado a pacientes com sintomatologia gripal at 2 dias aps seu incio, na dose de duas inalaes de 12/12 horas por 5 dias. mais eficiente em pessoas febris. Pode, raramente, associar-se com broncoespasmo, em pacientes com doena pulmonar obstrutiva generalizada crnica. O oseltamivir usado pela via oral e eliminado pela via urinria. A sua dose de 75mg, de 12/12 horas por 5 dias. A presena de depurao de creatinina inferior a 10mL/min requer o reajuste de sua dose para 75mg/dia. Os seus efeitos colaterais mais freqentes associam-se a nuseas e vmitos, que so reduzidos, quando a droga ingerida junto com os alimentos. No interage com drogas metabolizadas pelo sistema citocromo p-450.