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Hematopoyesis (hemopoyesis)
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. Fases de la actividad hematopoytica Actividad reproductiva del tejido hemopoytico Teoras sobre el origen de las clulas de la sangre Eritropoyesis Regulacin de la eritropoyesis Leucopoyesis Granulocitopoyesis Linfocitopoyesis Monocitopoyesis Regulacin de la leucopoyesis Plaquetopoyesis Hemoglobina Estructura qumica Las cuatro hemoglobinas normales

Proceso formador de los elementos celulares existentes en la sangre, que en condiciones normales estn representados por los glbulos rojos, eritrocitos o hemates, los glbulos blancos o leucocitos y las plaquetas. Estas clulas estn siendo continuamente destruidas, bien porque alcancen el final de su ciclo vital o bien como resultado de la actividad funcional que ellas poseen, siendo inmediatamente y perennemente sustituidas por otras neoformadas. Estas, a diferencia de las clulas de otros tejidos del organismo, no tienen un origen autctono, es decir no se forman en la sangre, sino que se forman en otros tejidos, teniendo todos ellos un origen mesenquimal comn, denominados, por esta funcin de produccin de clulas hemticas, tejidos hemopoyticas. Los elementos constitutivos de estos tejidos se reagrupan en agregados celulares que constituyen verdaderos rganos, los rganos hematopoyticos, o bien se extienden a todo el organismo, constituyendo entonces el llamado tejido hematopoytico difuso o tejido hemohistioblstico. Los rganos hematopoyticos son: la mdula sea, donde se producen los glbulos rojos, los leucocitos polimorfonucleares granulosos, los monocitos y las plaquetas. Los rganos linfticos (corpsculos de Malpighi del bazo, ndulos linfticos, amgdalas, timo, placas de Peyer, etc.) donde se producen los linfocitos. El tejido hematopoytico difuso o tejido hemohistioblstico es ubicuo (capacidad de estar presente en todas partes simultneamente), estando presente all donde existen tejido conectivo y capilares sanguneos, es decir en todos aquellos rganos comprendidos los hematopoyticos, de los cuales forman el

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tejido de sostn, denominado tejido reticulohistiocitario. Estos proveen a la produccin de todas las clulas hemticas en el embrin; luego, con la formacin definitiva de los rganos de funcin hematopoytica, pierden esta capacidad, conservando la posibilidad de dar origen en condiciones normales a una cierta parte de los monocitos circulantes; sta se utiliza slo en determinadas condiciones patolgicas, siendo una propiedad pluripotencial de la primitiva actividad hematopoytica. Un elemento celular tpico de este tejido difuso es el hemohistioblasto de Ferrata (identificable con el histiocito), clula mesenquimal, indiferenciada, pluripotente, que existe normalmente en los parnquimas hematopoyticos.

Fases de la actividad hematopoytica

La actividad hematopoytica es uno de los procesos biolgicos ms precoces, ya que se inicia durante la vida intrauterina desde las primeras semanas. En este perodo se desarrolla en tejidos particulares y a travs de tres fases: una preheptica, una heptica y, por ltimo, una medular. Durante la fase preheptica, que se inicia alrededor de la tercera semana de vida intrauterina, la hematopoyesis tiene lugar en las paredes del saco vitelino, por lo tanto tiene una localizacin extraembrionaria; prosigue hasta la octava semana y se orienta en sentido eritropoytico y durante gran parte de esta fase, ms especficamente en sentido megalopoytico (hasta la sexta semana o sptima semana). En realidad es hacia la sexta semana cuando aparecen los grupos de clulas ms pequeas que los megaloblastos y que muestran caractersticas estructurales anlogas a las fases de los eritroblastos. Durante la siguiente fase heptica es el hgado el lugar ms importante de la actividad hematopoytica, la cual se inicia hacia el final del segundo mes y alcanza su mximo de actuacin alrededor del quinto mes fetal disminuyendo luego gradualmente hasta cesar algunos das despus del nacimiento. Esta actividad se orienta en sentido eritropoytico, con la produccin de eritroblastos, y en sentido granulocitopoytico. Durante este periodo aparece la hemopoyesis o hematopoyesis esplnica, que inicialmente se dirige en sentido granulocitopoytico y plaquetopoytico, luego alrededor del quinto mes en sentido exclusivamente linfopoytico. Durante la fase medular es la mdula el lugar ms importante de la actividad hematopoytica. La hemopoyesis medular se inicia hacia el final del tercer mes y luego sustituye de una manera gradual la que tena lugar en el hgado, hasta que al octavo mes es el rgano hemopoytico ms importante. Algunos das despus del nacimiento la mdula sea es el nico lugar de produccin de eritrocitos, de granulocitos, de plaquetas y es completamente funcional en sentido hemopoytico. Despus de algunos meses se inicia un proceso de sustitucin adiposa que comienza en los huesos largos ms distales, y se extiende gradualmente a otros territorios, hasta que en la edad de la pubertad no existe tejido hemopoytico en estos segmentos esquelticos, sino slo en las epfisis proximales del hmero y del fmur. Quedan as como lugares de notable actividad hemopoytica las vrtebras, costillas, esternn, huesos ilacos y crneo.

Actividad reproductiva del tejido hemopoytico

Los tejidos del organismo estn sujetos a un crecimiento, fenmeno que se produce a travs del aumento numrico, por la reproduccin, de las clulas constituyentes de los mismos y que concluye cuando el organismo ha alcanzado su completo y total desarrollo: de esta manera, por ejemplo, se comportan los tejidos de elementos perennes (tejido nervioso, musculatura estriada, etc.) y aquellos de elementos estables (tejido cartilaginoso, riones, musculatura lisa, etc.), siendo ambos altamente diferenciados. No ocurre lo mismo para los tejidos y elementos lbiles, prototipo de los cules es el tejido hemopoytico, en el cual no agotndose la reserva de clulas embrionarias al final del crecimiento somtico, los componentes celulares van, con el fin de compensar las prdidas que de continuo se producen, hacia una perenne renovacin a travs de multiplicacin ininterrumpida de sus elementos. En esta ltima categora de tejidos el proceso productor de clulas consta de diversos procesos elementales (fases evolutivas), que son: 1. La diferenciacin, proceso irreversible por el cual una clula, provista de estructura especfica y de funcin esencial, da origen a un elemento especializado tanto en el plano estructural como en el funcional (por ejemplo, una clula histiocitaria o hemohistioblstica, pluripotente, capaz de desarrollarse en sentido hemopoytico, o bien una clula hemocitoblstica elemento tpicamente parenquimatoso de los tejidos hematopoyticos, y capaz de diferenciarse en elementos con atributos estructurales propios de una determinada lnea citolgica como la eritrocitaria, o granulocitaria o linfoctica).

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2. La proliferacin o reproduccin, proceso por el cual una clula se autorreproduce por carioquinesis o divisin indirecta o mitosis, dando lugar a dos nuevas clulas, por lo general morfolgicamente iguales a la clula madre (mitosis homoplstica). La velocidad de crecimiento depende del nmero de los actos cariocinticos de una nica clula y es por tanto ms grande cuanto ms marcado es el sentido proliferativo, que est en funcin de la cantidad de elementos que entran en la mitosis en una unidad de tiempo y depende de la duracin de la mitosis y de la duracin de la intercinsis o perodo intermittico. Generalmente en el tejido medular las mitosis son ms frecuentes en las clulas de la serie eritrocitaria que en las de la serie granuloctica, no obstante la prevalencia numrica de estas ltimas; en el mbito de la serie roja son ms frecuentes en el estado basfilo, en la serie blanca en el estadio de mielocito; las figuras de divisin de las clulas y de los megacariocitos son raras. 3. Maduracin, proceso tambin irreversible, mediante el cual una clula ya diferenciada perfecciona de manera definitiva, a travs de una secuencia de distintos estudios, los caracteres morfolgicos y funcionales de la serie citolgica a la cual pertenecen. Los procesos regenerativos y madurativos del tejido hemopoytico estn subordinados a las propiedades funcionales y a la distribucin de los elementos celulares en la sangre. As el nmero de los glbulos rojos, que tienen una larga supervivencia (unos 120 das) y una eliminacin lenta y constante, est regulado en la sangre, adems de por la actividad reproductiva, de la mdula sea por algunos dispositivos biolgicos extramedulares que van en contra de una variacin demasiado rpida, de los cuales resulta que la actividad eritropoytica en la mdula no sufre notables variaciones de intensidad. Los leucocitos polimorfonucleares granulosos (neutrfilos, eosinfilos y basfilos), por el contrario, tienen una vida breve (de unas pocas horas a dos o tres das), y son requeridos por el organismo en una cantidad notablemente ms alta que la de los eritrocitos, ya que se destruyen en un nmero ms importante: su cantidad en la sangre es por eso bastante variable, ya que la actividad leucopoytica en la mdula est sujeta a variaciones de intensidad bastante amplias en el marco de un da de duracin. Una vez maduras, las clulas del tejido hemopoytico dejan la matriz y se introducen en la circulacin (migracin); dado que los vasos de la mdula forman un sistema cerrado sin comunicaciones, la entrada en la circulacin tendr que ser, hipotticamente, a travs de un paso de las clulas por la pared basal, ya que estn dotadas de una motilidad propia (granulocitos) o porque son tan numerosas en los espacios extrabasales que determinan una gran presin de la pared y la sucesiva rotura de la misma con la consiguiente salida (eritrocitos). Los mecanismos ntimos que regulan este paso todava son ignorados.

Teoras sobre el origen de las clulas de la sangre

Los elementos celulares indiferenciados de los tejidos hemopoyticos son de dos tipos:

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1. Los hemocitoblastos, clulas propias del parnquima medular, capaces de orientarse en sentido pluridireccional dando origen a todos los elementos de la sangre, pero exclusivamente a ellos 2. Los hemohistioblastos, clulas mesenquimatosas pluripotentes, capaces de orientarse tanto en sentido hemopoytico, dando lugar a elementos hemticos, como en sentido conectivo, dando origen a elementos del tejido conectivo. Sobre el plano morfolgico el Hemocitoblasto tiene unas dimensiones de 10-16 micras, con un ncleo redondo grande a veces ligeramente oval y retculo grande a veces ligeramente oval y retculo cromatnico fino y delicado provistos de dos o tres pequeos nuclolos, un escaso citoplasma levemente basfilo y que no contiene granulaciones; por el contrario, el hemohistioblasto tiene dimensiones de unas 20 micras, un ncleo generalmente oval con retculo cromatnico de mallas laxas irregularmente distribuido, dos o tres grandes nuclolos muy evidentes, un amplio citoplasma de contorno irregular y que contiene unas finas granulaciones azuladas. Estos dos tipos de clulas estn ampliamente distribuidos en los distintos hemopoyticos y no existen diferencias sobre el plano morfolgico entre los elementos iguales encontradas en el parnquima medular o en los tejidos linfopoyticos, existiendo entre ellos una diversidad de orientacin citoproductiva.

El hemohistioblastos est unnimemente considerado como el progenitor comn de todas las clulas hemticas. Una vez verificada la diferenciacin del elemento hacia un particular tipo celular, se da el proceso de maduracin que a travs de distintos estadios intermedios conducir al establecimiento del elemento morfolgico y funcionalmente maduro.

Eritropoyesis
El proceso que lleva a la formacin y al paso a la circulacin de los glbulos rojos tiene lugar en la mdula sea donde estn los eritroblastos, precursores nucleados de los eritrocitos, llamados tambin normoblastos para indicar que son elementos de la eritropoyesis normal.

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Las etapas celulares intermedias que conducen a la formacin del glbulo rojo estn constituidas por: proeritroblasto, elemento directamente producido por la clula indiferenciada, que tiene unas dimensiones iguales o ligeramente superiores a las del Hemocitoblasto; su citoplasma es muy rico en ribonucletidos, siendo sede de una intensa actividad metablica; la especial riqueza en cido ribonucleico le confiere una intensa basofilia (afinidad tintorial por los colorantes bsicos) ms marcada que la del Hemocitoblasto. Esta caracterstica, constituyendo una excepcin a la regla biolgica general segn la cual la basofilia protoplasmtica decrece al progresar la evolucin madurativa, segn las cuales la abundancia de ribonucletidos (y por lo tanto de basofilia evidente) constituye una condicin determinante para la produccin de las protenas citoplasmticas especficas de la eritropoyesis. El ncleo es grande y contiene los nuclolos particularmente ricos en cido ribonucleico; el retculo cromatnico recuerda el del Hemocitoblasto, pero se diferencia por la menor delicadeza de la trama y por la disposicin en tramas ms gruesas; Eritroblasto basfilo, que tiene las dimensiones inferiores respecto al precedente; el ncleo, perfectamente redondo, ha perdido los nuclolos, y la cromatina tiende claramente a disponerse formando gruesas tramas de cido desoxirribonucleico; el citoplasma es todava basfilo, aunque menos que el proeritroblasto. Eritroblasto policromatfilo, presenta una reduccin de la masa nuclear cuya estructura cromtica, es aqu en gruesos bloques dispuestos a manera de rayos; el citoplasma presenta una coloracin intermedia, entre un rosa plido y un azul, debido al hecho de que en l han aparecido ya los pigmentos hemoglobnicos que son acidfilos, pero existe todava algo de cido ribonucleico que es basfilo. La sntesis de la hemoglobina, sustancia particular que confiere a los hemates circulantes (y en prctica a la sangre) y a los precursores eritroblsticos el color rojo, comienza sustancialmente en este estadio, aunque existan trazas mnimas en el eritroblasto basfilo. Eritroblasto acidfilo u ortocromtico, que tiene las dimensiones mucho ms reducidas, con el citoplasma intensamente acidfilo por elevado contenido hemoglobnico, ncleo oscuro, muy pequeo, con tendencia a la picnosis y cuya base, desde el punto de vista bioqumico, se encuentra una condensacin de las estructuras desoxirribonucleicas y la despolimerizacin del ADN (cido desoxirribonucleico) y que se completa con la expulsin de la clula. Con la desaparicin del ncleo la clula llega ya al estado de eritrocito y como tal emigra a la circulacin, donde es posible encontrar cualquier elemento con un pequeo residuo nuclear o con residuos de ribonucletidos citoplasmticos, evidenciables con coloraciones vitales y constituyendo la llamada sustancia granulofilamentosa (reticulocitos).

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Sintticamente los fenmenos que caracterizan la maduracin de las clulas de la serie roja son: 1) La progresiva reduccin de las dimensiones celulares. 2) Las variaciones de tincin del citoplasma con la progresiva prdida de la basofilia inicial por reduccin del cido ribonucleico y con la simultnea y gradual adquisicin de la acidofilia por acmulo de pigmento hemoglobnico. 3) La prdida del ncleo de la clula por expulsin. 4) La ausencia de granulaciones en el citoplasma en todos los estados madurativos. El proceso de maduracin se desarrolla simultneamente al de multiplicacin de manera que de un proeritroblasto se originan diversos eritrocitos; el movimiento proliferativo no tiene lugar sino en los distintos estados segn un ritmo uniforme, pero es muy elevado para los elementos ms inmaduros, y reducido para los elementos de las fases intermedias (eritroblastsis policromatfila), y prcticamente ausente para el eritroblasto ortocromtico. En el campo de la eritropoyesis se considera el proceso madurativo que lleva a la formacin de los megalocitos o megalopoyesis que se puede desarrollar, como hemos visto, en condiciones fisiolgicas durante la fase preheptica de la actividad hemopoytica prenatal. Se sabe que en este proceso se salta la etapa del Hemocitoblasto, as que del hemohistioblasto derivaran los distintos elementos celulares segn los siguientes estados madurativos: promegaloblastos, gruesa clula de 20-30 micras de dimetro, con abundante citoplasma basfilo y ncleo de una fina red cromtica con ms nuclolos; megaloblasto basfilo con el citoplasma muy abundante, ncleo reducido sin nuclolos pero con una

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estructura cromtica todava finamente reticular a diferencia del normoeritroblasto basfilo; megaloblasto policromatfilo, con citoplasma de color rosa oscuro por la aparicin de la hemoglobina, con la cromatina nuclear que no se rene en bloques gruesos, aun condensndose y tendiendo a formar un retculo de amplias mallas; megaloblasto ortocromtico de volumen superior al del normoblasto ortocromtico, con un amplio citoplasma eosinfilo, con ncleo excntrico y cromatina en zonas todava laxas. Desde el punto de vista citoqumico, la caracterstica peculiar de la maduracin megaloblstica es una reducida actividad hemoglobinopoytica acompaada de un alto nivel de cido ribonucleico incluso en las fases avanzadas. Hemoglobiognesis (o gnesis de la hemoglobina). La hemoglobina, cromoprotena que confiere a los hemates (y por lo tanto a la sangre) y a los eritroblastos (y por lo tanto a la mdula) el tpico colorido rojo, comienza a ser sintetizada, como precedentemente hemos citado, a nivel del eritroblasto policromatfilo, aunque algunas pequeas cantidades se encuentren ya en el eritroblasto basfilo. Est constituida por un componente proteico, la globina, sintetizada, como todas las protenas, a nivel de los ribosomas citoplasmticos, y por un grupo prosttico, el hem, que contiene cuatro grupos hemnicos, es decir cuatro grupos porfirnicos (protoporfirina IX) ligados cada uno a un tomo de hierro bivalente (protoferrohem). La biosntesis porfirnica parece tener lugar con un ligero retraso respecto a la de la parte proteica y la zona probable de sntesis corresponde a las mitocondrias. El hierro que debe penetrar en los eritroblastos para ser incorporado a la protoporfirina es cedido, segn los ms recientes avances, directamente de la transferrina (protena plasmtica que lo transporta) para la cual existen en correspondencia de la membrana celular verdaderos receptores. La unin de la globina con la protoporfirina y con el hierro tiene lugar segn distintas maneras todava no perfectamente conocidas; en cuanto a la localizacin, tal unin parece tener lugar a nivel de las formaciones ribosmicas (ribosomas).

Regulacin de la eritropoyesis
La reproduccin de los glbulos rojos que cotidianamente son destruidos y su entrada en la circulacin estn reguladas y controladas por distintos factores. El primero y el ms importante de ellos estn representados por el contenido en oxgeno de la sangre arterial que si es bajo (como, por ejemplo, en las hemorragias que determinan disminucin de la hemoglobina y por lo tanto del contenido en oxgeno) acenta la eritropoyesis; si es elevado (como por ejemplo en la policitemias postransfusionales) la deprime. En realidad el bajo contenido en oxgeno de la sangre arterial (o hipoxemia) no acta directamente sobre la eritropoyesis, sino mediante un mecanismo mediador a travs de la accin de una hormona, la eritropoyetina, sustancia que est formada al menos en un 90% en el rin (pero tambin en otros rganos), y cuyo nivel hemtico es inversamente proporcional al contenido en oxgeno de la sangre y por lo tanto a su tensin parcial a nivel de los tejidos. El ntimo mecanismo de accin con el cual la eritropoyetina acta a nivel medular es el de la diferenciacin de la clula en proeritroblasto, estimulando a la multiplicacin de los eritroblastos con saltos de mitosis cuando es necesario (paso del eritroblasto policromatfilo directamente a reticulocito) y la promocin de la entrada en la circulacin de los reticulocitos todava contenidos en la mdula. Otros factores que intervienen en la regulacin de la eritropoyesis son los hormonales cuyos mecanismos de accin son muy complejos. En resumen, diremos que stos actan sobre el proceso eritroformativo o directamente a travs de las transformaciones metablicas a las que inducen. As la hormona tiroidea, los corticosteroides (hormonas segregadas por la corteza suprarrenal) y la testosterona (hormona sexual masculina) estimulan el metabolismo general y por lo tanto aumentando las necesidades de oxgeno provocando una exaltada produccin de eritropoyetina, la cual, al menos por la testosterona, es estimulada tambin con mecanismos directos. Los estrgenos (hormonas sexuales femeninas), por el contrario, ejercen una accin de freno sobre la eritropoyesis actuando con un mecanismo exclusivamente directo sobre las clulas primitivas, compitiendo a este nivel con la eritropoyetina y tambin inhibiendo, la excrecin de la eritropoyetina misma.

Leucopoyesis
Es el proceso que a travs de las fases de diferenciacin, multiplicacin y maduracin celular lleva a la entrada en la circulacin de los glbulos blancos. Comprende tres lneas que tienen lugar en diversos rganos, es decir; la granulocitopoyesis, que tiene su sede en la mdula; la linfocitopoyesis, en el bazo y en todas las estructuras linfticas (timo, ndulos linfticos, glndulas linfticas, placas de Peyer, etc.), y la

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monocitopoyesis, en el tejido linftico, en el bazo y en parte tambin en la mdula sea. Este proceso madurativo lleva consigo, para las diversas series celulares, modificaciones estructurales, funcionales y bioqumicas, de las cuales dependen las distintas propiedades biolgicas tpicas de cada una de las lneas celulares como, por ejemplo, la motilidad, la fagocitosis, las propiedades inmunolgicas, etc.

Granulocitopoyesis
Se denomina as a la orientacin hacia la granulotitoptica de la clula indiferenciada, es decir la evolucin de sta hacia el granulocito a travs de etapas intermedias, que estn representadas por: El mieloblasto, elementos de dimensiones superiores a las del hemocitoblasto, que tiene un ncleo redondeado, con distintos nuclolos, citoplasma francamente basfilo, con presencia de granulaciones acidfilas que son finas y abundantes en el mieloblasto proeosinfilo. El promielocito, cuyo ncleo pierde su forma redondeada, se incurva ligeramente y se coloca hacia la periferia de la clula, privado de nuclolos o conteniendo uno slo, con una cromatina que tiende a condensarse; en el citoplasma, adems de las granulaciones acidfilas, aparecen aquellas especificaciones neutrfilas, eosinfilas o basfilas, la coloracin es intermedia entre el azul y el rosa (policromatofilia) especialmente en el ncleo reducido. El mielocito, cuyo ncleo tiene una cromatina dispuesta en forma de retculo ms grueso y que ha perdido definitivamente los nuclolos, y en cuyo citoplasma, ms o menos acidfilo, no existen granulaciones azuladas. El metamielocito, cuyo ncleo est incurvado claramente en forma de herradura y cuyo proceso madurativo puede considerarse finalizado cuando aparece una serie de estrecheces a cargo del ncleo que resultar separado en varios lbulos; a este punto el elemento est en un estadio de granulocito y es cuando penetra en la circulacin. Sintticamente los fenmenos que caracterizan la maduracin de la clula granuloctica afectan a: 1. El ncleo que pierde los nuclolos, condensa la cromatina, se hace reniforme y se segmenta en varios lbulos. 2. El citoplasma, cuya primitiva coloracin azul vira hacia el rosa por la gradual disminucin del cido ribonucleico y el simultneo aumento de prtidos citoplasmticos acidfilos y cuyo aspecto se hace progresivamente menos homogneo por el enriquecimiento al principio de grnulos azules, luego especficos (neutrfilos, eosinfilos, basfilos). El ciclo completo vital de las clulas granulocticas tiene lugar a travs de cuatro sectores; sector mittico o proliferativo, que se desarrolla a nivel medular y que comprende los mieloblastos, los promielocitos y los mielocitos; el sector madurativo, medular tambin, que comprende los metamielocitos, elementos celulares que no van a dividirse y que maduran hacia granulocitos; stos, una vez entrando en la circulacin, pasan al sector hemtico, lo atraviesan, y viviendo unas pocas horas explican por ltimo su funcin en el sector tisular.

Linfocitopoyesis
Es el proceso multiplicativo y madurativo que lleva a la entrada en la circulacin de los linfocitos. Se desarrolla en su mayor parte en el bazo, en los ndulos linfticos y en los islotes del tejido linfoide esparcidos en la tnica mucosa del organismo. El elemento cabeza de serie de esta lnea celular es el linfoblasto, clula indiferenciada, similar al hemocitoblasto del cual difiere, sin embargo, por la localizacin ya que se encuentra en el parnquima linftico y por la condensacin precoz de la cromatina nuclear, dato que caracteriza la orientacin linfoide del elemento celular. Sigue como elemento intermedio, precursor del linfocito maduro, el prolinfocito, pequea clula con ncleo condensado y compacto, rara vez tiene nuclolos, y si los tiene son escasamente visualizables, el citoplasma es escassimo y est privado de granulaciones. La exacta definicin de este elemento es dudosa, siendo muy difcil el correlacionar sus caractersticas morfolgicas con la edad efectiva de la clula y con sus propiedades funcionales.

Monocitopoyesis
Es el proceso multiplicativo y madurativo que lleva a la entrada en la circulacin sangunea de los monocitos. El origen de estos elementos hoy todava est sujeto a grandes discusiones. Las ms recientes

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adquisiciones indican que derivan directamente de la clula reticulohistiocitaria. Es un elemento intermedio entre la clula indiferenciada y la madura, o monocito, y el monoblasto, clula voluminosa con ncleo que contiene una o dos nuclolos, de retculo cromtico muy fino, y abundante citoplasma basfilo, privado de granulaciones.

Regulacin de la leucopoyesis
El nmero casi constante de glbulos blancos en la circulacin est indudablemente ligado con una serie de factores que lo regulan con mecanismos todava poco conocidos que son los que van a dirigir la formacin, la entrada en la circulacin y la destruccin de estas clulas. Por lo que respecta a la granulocitopoyesis es necesario distinguir factores capaces de promover el proceso formativo y madurativo y otros capaces de inducir slo a un aumento de los leucocitos presentes en la sangre perifrica (leucocitosis) en cuanto que movilizan las reservas medulares de elementos maduros. En realidad, esta distincin es artificiosa y los efectos inducidos por tales factores parece que son inseparables y que se influencian uno al otro recprocamente; de hecho una actividad proliferativa medular ms o menos viva corresponde en general a una respuesta secundaria (tarda) que trata de compensar la disminucin en la mdula de los granulocitos maduros con el fin de asegurar la continua cobertura de la reserva medular. En la regulacin de la leucopoyesis, y ms especficamente de la granulocitopoyesis intervienen factores humorales y celulares. Entre los primeros tienen gran importancia la leucopoyetina G, pequea molcula no proteica que est presente en la sangre ya en condiciones normales y que aumenta llamativo en los estados leucopnicos, se sabe que normalmente est ligada a un inhibidor del cual se libera para ejercer su accin leucocitsica y leucopoytica. Entre los factores celulares capaces de influenciar la leucopoyesis, sobre todo la entrada en la circulacin de los elementos maduros, un papel determinante lo posee el nmero de leucocitos circulante que si es elevado (leucocitosis) explicar un efecto inhibidor sobre la masa de los granulocitos medulares, mientras que si es bajo (leucopenia) tendr un efecto estimulante. Por lo que respecta a la linfocitopoyesis, existen pocos elementos a favor de la existencia de factores humorales encargados de su regulacin. La relacin estrecha entre rganos linfticos y hormonas corticosteroides; stos de hecho influencian la estructura linftica determinando la lisis (ruptura). Los principales mecanismos con los cuales esta involucin suele estar provocada son la cariorrexis (estallido del ncleo de la clula en restos basfilos; fase de muerte del ncleo que sucede a la picnosis), responsable principal de la rpida y alarmante disminucin de los linfocitos ms maduros y ms pequeos y en menor cantidad sobre los ms jvenes de tipo reticular; la inhibicin de la mitosis en el segundo estadio multiplicativo, es decir en metafase; el bloqueo de la biosntesis del cido desoxirribonucleico que est ntimamente ligada, como es conocido, a la reproduccin celular en general, y por lo tanto al crecimiento de nuevo tejido linftico.

Plaquetopoyesis
Es el proceso que a travs de las fases de diferenciacin, multiplicacin y maduracin celular lleva a la introduccin en la circulacin de las plaquetas o trombocitos. Las reacciones citoqumicas para el cido desoxirribonucleico, tpico constituyente nuclear, son negativas. Por lo que respecta a la gnesis del elemento cabeza de serie de estas clulas, las opiniones entre las distintas escuelas divergen en muchos aspectos; particularmente no se est de acuerdo en que la derivacin deba ser forzosamente del hemocitoblasto o por el contrario de la clula histiocitaria, su origen se atribuye a la fusin de dos o ms clulas o a la divisin nuclear en el campo de una misma clula sin divisin del citoplasma simultneamente. Para orientarse hacia la serie plaquetopoytica, la clula progenitora evoluciona a veces como elemento maduro a travs de etapas intermedias que estn representadas por: Megacarioblasto; clula voluminosa con el citoplasma basfilo discretamente representado, privada de granulaciones, con un gran ncleo ligeramente oval, y con retculo cromtico fino y delicado (recuerda al hemocitoblasto) con algunos nuclolos. Megacariocito linfoide; elemento todava ms voluminoso que el anterior, con citoplasma siempre basfilo y sin granulaciones; tiene ncleo polimorfo y privado de nuclolos y tiene una estructura cromtica que se hace cada vez ms gruesa. Megacariocito granuloso o maduro; clula de gruesas proporciones (el dimetro es de cerca de 40 micras), con abundante citoplasma dbilmente basfilo que contiene granulaciones azuladas, con

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un grueso ncleo polilobulado y con ms nuclolos superpuesto, estando la cromatina condensada en algunas zonas. El elemento celular que ha llegado a esta fase evolutiva puede mostrar algunas lagunas perifricas de citoplasma que comprenden pequeas masas de granulaciones azules, que se interpretan como plaquetas apenas formadas y dispuestas para ser desplazadas de la zona. Por lo que respecta a la regulacin de la plaquetopoyesis la existencia de un control humoral, unido a un factor plasmtico, llamado trombopoyetina, presente ya en el plasma en condiciones normales, relacionado con la eritropoyetina.

HEMOGLOBINA
Molcula proteica compleja, no enzimtica; indispensable para la respiracin celular. La hemoglobina es el constituyente ms importante del glbulo rojo que confiere a la sangre su color caracterstico.

Estructura qumica
La hemoglobina (Hb) pertenece a la clase de los cromoproteidos y est formada por un componente proteico, el protoferrohem, ms conocido como hem. Cada molcula de Hb contiene cuatro grupos de hem, los cuales resultan de la unin de un tomo de hierro con una molcula de porfirina. Las porfirinas son sustancias colorantes, muy difundidas en la naturaleza, formadas por cuatro anillos pirrlicos, ligados entre s por radicales distintos, los cuales varan segn el tipo de porfirina. La que toma parte en la formacin del protoferrohem es una protoporfirina IX, y los anillos pirrlicos estn unidos por grupos metlicos, vinlicos y propinicos.

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En el centro del hem se encuentra un tomo de hierro que se une a los tomos de nitrgeno de los anillos pirrlicos y con dos valencias de coordinacin, una de las cuales se une con las globinas, y la otra con el oxgeno, en la forma de Hb oxigenada, y con el agua en la forma reducida. En la forma oxigenada la Hb se indica con el smbolo HbO2, en la forma reducida solamente con el smbolo Hb. Como hemos citado, el hierro se une con dos valencias principales a los nmeros pirrlicos y con dos valencias llamadas accesorias a la globina y al oxgeno o al agua. En base a esta concesin el hierro del hem ha sido siempre considerado bivalente, es decir en estado ferroso (Fe ++) y se ha afirmado tambin que si el tomo de hierro se oxida a forma frrica la Hb se transforma en metahemoglobina, en la cual la combinacin con el oxgeno se hace irreversible, por lo tanto ineficiente para el transporte de ste desde los pulmones a los tejidos. El grupo proteico de la Hb est formado por la globina, protena de carcter bsico que une a los cuatro grupos prostticos mediante un ligamento principal entre el hierro y los grupos imidazolicos de la histidina. Ha sido comprobado que la globina tiene la forma de elipse y que est compuesta de dos hemimolculas iguales. Cada hemimolcula est formada por dos cadenas peptdicas distintas, cada una de las cuales est compuesta a su vez de una serie de aminocidos alineados, unidos entre s por ligamentos peptdicos. El orden de sucesin de aminocido en cada cadena se indica como la estructura primaria de la misma. Es de gran importancia el orden de sucesin el cual viene controlado por un gen responsable, y una secuencia alterada de un aminocido da lugar a una Hb patolgica. Es esta sucesin los aminocidos asumen una disposicin en espiral o alfa-hlice que se indica como la estructura secundaria. A su vez la hlice se envuelve y se repliega todava asumiendo una configuracin estable y constituyendo la estructura terciaria, la cual se mantiene por toda una variedad de uniones covalentes y no covalentes. Por medio de estudios cristalogrficos ha sido posible identificar la arquitectura cuaternaria, es decir la asociacin de ms cadenas. La molcula de Hb resulta de la combinacin de cadenas que, grosso modo, tienen una forma similar entre s. Esta asociacin de unidad constituida por cadenas polipeptdicas favorece la curva de disociacin del oxgeno. Funciones La Hb es, pues, esencialmente un pigmento, en cuanto que a nivel pulmonar se transforma desde la forma reducida a la oxigenada ligando el oxgeno al hierro, para cederlo a los tejidos perifricos, donde se transforma en la forma reducida o carbohemoglobina que provee al transporte del anhdrido carbnico de los tejidos a los pulmones. Existe una particularidad y es que el anhdrido carbnico en vez de unirse al hierro se une directamente a la globina. El intercambio de ambos gases se lleva a cabo gracias a las diferentes tensiones parciales de los mismos en ambos territorios, en el sentido de que la formacin de oxihemoglobina y de carboxihemoglobina y u disociacin esta en relacin con la diferencia de tensin parcial de CO2 (anhdrido carbnico) o de O2 (oxgeno), respectivamente, existentes entre sangre y tejidos y entre sangre y aire alveolar.

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Las cuatro hemoglobinas normales

Se conocen cuatro Hb humanas normales. La Hb embrionaria, la fetal, la Hemoglobina A1 y la A2. En los adultos estn presentes slo las dos ltimas en porcentajes determinados y constantes. La hemoglobina F (fetal) est presente en un elevado porcentaje slo en el nacimiento (un 70% de media), mientras que en el hombre adulto normal representa por lo general el 1,1%. La hemoglobina A 1 est formada por una pareja de cadenas alfa y 146 de la beta, por lo que tienen una secuencia distinta cada cadena, en medio alcalino la hemoglobina A1 no es resistente al lcalis, cristaliza en forma de lminas regulares que toman el aspecto de bipirmides tetragonales. Los aminocidos terminales de las dos cadenas son: la valil-leucina para la cadena alfa y la valil-histidin-leucina para la cadena beta. La frmula de estructura de esta Hb es la siguiente; HbA1 (2 2). La Hb fetal constituye la mayor cantidad de Hb presente en el perodo fetal hasta el nacimiento; en el adulto normalmente est en una media 1,1%, pero segn Derrien, la persistencia en el adulto es muy distinta a la del recin nacido. De las cuatro cadenas polipeptdicas, dos son iguales a las cadenas alfa de HbA1, por el contrario dos son diferentes por nmero y por calidad de los aminocidos, y se denominan cadena gamma. En stas se han encontrado cerca de 38 diferencias respecto de la cadena beta. La caracterstica fundamental de esta Hb es la notable resistencia a la desnaturalizacin con los lcalis; cristaliza en cristales hexagonales de distintos tamaos. La frmula de estructura es la siguiente: HbF (2 2). En la embrionaria, se conocen dos tipos la Gower I y la Gower II. Esta tiene dos cadenas perfectamente iguales a la cadena alfa de la HbA 1, y dos cadenas psilon, que difieren de la beta por el orden, nmero y calidad de los aminocidos; la Gower I est formada por cuatro cadenas psilon y es la primera que se forma en el perodo embrionario. Estas dos Hb tienen migracin electrofortica mucho ms lenta que la de la HbA1, as como una cromatografa diferente. La frmula de la Gower 1 es HbU ( 2 2) y la de Gower II HbU (2 2). La letra U sirve para indicar el perodo de vida uterina. La Hb A1 est tambin presente en la sangre de los adultos normales, pero en un porcentaje que no sobrepasa el 2-2,6%. Aumenta cerca del doble en la mayor parte de las microcitemias. De las cuatro cadenas polipeptdicas, la alfa no se diferencia estructuralmente de la cadena alfa de la HbA 1, mientras que las diferencias se producen a cargo de la cadena beta, en este caso denominado cadena delta. Mientras que el nmero de los aminocidos es siempre constante (146), algunos son sustituidos por otros en su secuencia; as el primer cido glutmico est sustituido por la alanina, y la serina en posicin doce esta sustituida por la asparragina, y por ltimo el aminocido terminal est formado por treonina en el lugar de la asparragina. La HbA2 tiene una motilidad electrofortica, en ambiente alcalino, menor que la de HbA 1 y el mismo comportamiento tiene en cromatografa; la resistencia a los lcalis es idntica para la descripta en la HbA1. Su frmula es HbA2 (2 2).

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Autor: Lucia Mabel del Giudice

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