CLULAS Y FUNCIONES

(SISTEMA INMUNE)

En los procesos de defensa inmune participan una serie de clulas, la mayora originada en la mdula sea. Estas son los polimorfonucleares (PMN), los monocitos (Mo), las clulas dendrticas (DCs), los linfocitos (Ls), las clulas asesinas naturales NK, y las plaquetas. Todas provienen de una clula pluripotencial o clula madre de la mdula que se multiplica continuamente y genera diariamente un trilln de clulas, gracias a influjos especiales de tipo hormonal. POLIMORFONUCLEARES NEUTRFILOS. Los neutrfilos (PMN) son clulas de vida corta caracterizadas morfolgicamente por un ncleo segmentado y un citoplasma rico en grnulos. Esta especialmente equipados con un citoesqueleto muy desarrollado que les permite gran movilidad y con sistemas enzimticos que les facilitan destruir los microorganismos fagocitados. Los neutrfilos se derivan de la clula pluripotencial de la mdula sea, luego de un proceso progresivo de multiplicacin y diferenciacin, por el cual las clulas pasan de mieloblastos a promielocitos y mielocitos. Durante el proceso de maduracin los PMN adquieren la capacidad de adherirse, deformarse, desplazarse, fagocitar, matar microorganismos y secretar mediadores de la inflamacin. La mdula sea produce 7 millones de PMN por minuto, gran parte de los cuales se acumula como reserva para entrar en circulacin durante algn proceso infeccioso o inflamatorio.

FUNCIN. La fagocitosis es la funcin primordial de los PMN. El neutrfilo desempea adems, un papel importante en los procesos inflamatorios. Bien sean ellos normales o de defensa, o anormales como en los procesos alrgicos y enfermedades autoinmunes. En estas ltimas se produce una degranulacin externa, en la cual los lisosomas vierten su contenido no ya al fagosoma sino al exterior de la clula. Este arsenal enzimtico, rico en colagenasas y proteasas, va a destruir tejidos.

MONOCITOS Y MACROFAGOS. (Los macrfagos constituyen poblaciones heterogneas distribuidas en diferentes tejidos y rganos y que son responsables de numerosos procesos inmunolgicos, metablicos e inflamatorios, tanto en condiciones normales como patolgicas). Se originan en la mdula sea a partir de la clula madre. El MG-CSF y el M-CSF (factores estimuladores de formacin de macrfagos y monocitos), producidos por diversas clulas, especialmente por las Ls T, son las citoquinas responsables de la produccin de los monocitos en la mdula sea. Por otra parte, el control negativo para suspender su produccin, una vez detenido el proceso inflamatorio o controlada la infeccin, se debe a una sustancia liberada por los neutrfilos llamada inhibidora de la actividad de las colonias (CIF). Al salir de la mdula sea los monocitos permanecen en circulacin por unas 24 horas, para pasar luego de los vasos a los tejidos en donde se transforman en macrfagos y permanecen por 60 das o ms. En los tejidos de los macrfagos se movilizan adhirindose a la red intercelular formada por membranas, fibras de colgeno, proteoglicanos, etc. Durante la inflamacin se adhieren a las partculas de fibrina. Al penetrar en los tejidos, algunos de los monocitos salidos de los vasos se convierten en clulas fagocitarias fijas como parte del sistema reticuloendotelial. El Hgado es el rgano con ms macrfagos fijos pero en relacin con su peso, el bazo lo supera. De acuerdo a su morfologa y al sitio donde se localizan, reciben nombres diferentes, cumplen funciones distintas y tienen procesos metablicos especializados. Macrfagos Peritoneales: Son de gran tamao, el doble de los monocitos y tienen metabolismo anaerbico. Clulas de Kupffer: Se adhieren o fijan en el hgado a las clulas endoteliales de los vasos sanguneos del sistema porta. Su papel es limpiar la sangre de las partculas o grmenes procedentes del tracto gastrointestinal. Macrfagos Alveolares: Tienen capacidad de salir al espacio alveolar y patrullar la superficie del rbol respiratorio a fin de detectar y fagocitar las partculas y grmenes llegados con el aire. Su metabolismo es altamente aerbico y la poblacin oscila entre 10 y 15 millones por gramo de tejido pulmonar. Microgla: Son clulas encargadas de proteger al sistema nervioso central al formar una barrera alrededor de los vasos intracerebrales. Osteoclastos: Su cometido es destruir hueso dentro del proceso normal de destruccin-regeneracin de este tejido. En ciertas afecciones, como la artritis reumatoidea y en el mieloma mltiple, esta funcin se incrementa por efectos de citoquinas. Clulas Sinoviales tipo A: Cubren parte de las superficies articulares.

 Clulas Gigantes: Son clulas multi-nucleadas, con 5 a 30 ncleos, que se forman por fusin de Macrfagos. Su tarea es rodear y aislar antgenos no degradables o difciles de destruir.

FUNCIONES. Los Macrfagos participan activamente tanto en los mecanismos de la inmunidad innata como de la adquirida. En la primera con la fagocitosis y produccin de citoquinas, y en la segunda con la destruccin de los microorganismos fagocitados y presentacin de antgenos a los Linfocitos. El Macrfago produce durante el proceso de fagocitosis una molcula, la interleuquina 1 (IL-1) que acta sobre el linfocito para estimularlo, produce tambin IL-6, IL-8 e IL-12. El Macrfago participa, adems, en la remodelacin de los tejidos, cicatrizacin de heridas, destruccin y remocin de tejidos envejecidos, regulacin de mecanismos de trombosis y en el metabolismo de los lpidos. OTRAS FUNCIONES DE LOS MACRFAGOS. Funcin Citotxica: Juega un papel importante frente a las clulas malignas. Su activacin, por parte de los Linfocitos y la presencia de anticuerpos que sirven como puente entre l y las clulas malignas, generan un proceso llamado Citotoxicidad mediada por anticuerpos. Gracias al cual puede destruir las clulas tumorales. Funcin Secretora: En la cual rivaliza con el hgado por la gran cantidad de mediadores y factores que puede producir. Se han descrito ms de 100 sustancias diferentes producidas por macrfagos, muchas de las cuales cumplen funciones diferentes a las relacionadas con el mecanismo de la fagocitosis. Regulacin de la Homeostasis: El sistema reticuloendotelial es responsable de la remocin de 20 mililitros de eritrocitos cada 24 horas. Los eritrocitos viejos pierden el acido silico y generan la produccin de autoanticuerpos, factores que facilitan el ser atrapados y destruidos por el Sistema Reticuloendotelial. Por otra parte, en el rbol respiratorio los Macrfagos remueven diariamente gran cantidad de Sulfactn de la superficie de los alvolos. En el Hgado, las clulas de Kupffer estimulan la produccin de Fibringeno. Los Osteoclastos, por su parte, intervienen en forma activa en el metabolismo y reestructuracin del hueso. Su respuesta a la IL-6 influye en el desarrollo de la Osteoporosis que acompaa a la menopausia.

 El Macrfago en Inmunopatologa: Si no logra eliminar un microorganismo o la presencia de ste lo activa en forma prolongada se ocasiona una hiper-produccin de citoquinas proinflamatorias lo cual puede conducir a un proceso inflamatorio crnico y si es masiva a un choque sptico. BASFILOS Y MASTOCITOS (Bas, Mas). Su produccin esta controlada por la accin de la IL-9, el factor estimulador de la clula madre o pluricelular, SCF y es reforzada por la IL-3. La IL-9 es producida especialmente por los LsT-h2. Otra Linfoquina, la IL-4, es un factor regulador de la produccin y maduracin de los Mas y Bas. Parece que adems estimula en ellos la produccin de Histamina. Estas clulas pertenecen a una misma familia. Los (Bas) se encuentran en la sangre circulante y los (Mas) en los tejidos, especialmente en aquellos ms ricos en tejido conectivo como glndula mamaria, lengua, prstata, pulmones y peritoneo. Tambin se encuentran en las capas titulares debajo del epitelio del tracto gastrointestinal, respiratorio, genitourinario y debajo de la piel. Si bien es cierto que hay muchas similitudes entre estas dos clulas, difieren en algunos aspectos. Los (Bas) viven unos cuantos das en tanto que los (Mas) pueden durar aos. Los primeros tienen un arsenal mayor de mediadores como elastasa, protena bsica mayor y protenas de cristales de Charcot-Leiden, ausentes de los (Mas). Estos ltimos producen otros mediadores como prostaglandina D2 y factor activador de las plaquetas no producidos por los (Bas). En su membrana los (Bas) expresan receptores nicamente para IgE y algunas molculas de adherencia como el ICAM-1 y la CD44, en tanto que los (Mas) tienen receptores para la IgE y para algunas subclases de IgG y adems de las dos integrinas presentes en los (Bas), expresan LFA-1 y CR4. FUNCIONES. Se cumplen mediante el proceso de degranulacin que es generado por diferentes mecanismos, uno de los cuales es el de la unin de alergenos a la IgE que se encuentra unida a receptores especiales en la membrana. Adicionalmente puede ser mediado por factores trmicos, drogas, enzimas, pptidos, polmeros sintticos como las sustancias 48/80, o por mecanismos inmunolgicos importantes. EOSINFILOS (EOS). Se originan en la mdula de clulas CD34+ por influencia de las interleucinas (ILs) 3 y 5 y al factor estimulador de la formacin de colonias de granulocitos y macrfagos (GM-CSF), de donde se liberan por efecto de la eotaxina y de la IL-5. La eotaxina es la ms potente quimioquina para (Eos) y es producida bajo el estimulo de alergenos y de TNF, IL-1, IL-4, e IL-13.

FUNCIONES. Tiene dos funciones principales: es una clula asesina destructora de parsitos en fase de larva (los Ms atacan los adultos) y reguladora de los procesos de inflamacin. Su activacin indebida o prolongada puede inducir dao tisular. Adems producen varias citoquinas como el GM-CSF y la IL-3. CLULAS DENDRTICAS (DCs). Constituyen con los Macrfagos y las LsB las llamadas clulas profesionales en la presentacin de Ags a las LsT conocidos como APCs. Derivan directamente de la clula madre de la mdula, CD34+, en 3 lneas diferentes. Con la influencia de GM-CSF y de IL-4 se genera una de las lneas. Si se agrega el estimulo del TGF y del M-CSF se producen las clulas de Langerhans que colonizan la piel. Una tercera lnea, de tipo linfoide, se ubica en los rganos linfoides. Se trata de clulas que presentan un citoplasma en forma de estrella, con mltiples prolongaciones, que expresan molculas de adherencia que las mantienen fijas a los tejidos o a clulas y receptores para manosas y protenas y para varias citoquinas y quimoquinas. FUNCIONES. a) Monitorean el medio ambiente a nivel de la piel y de las mucosas en busca de patgenos, a los cuales capturan y procesan para extraer de ellos las molculas ms inmunognicas y presentarlas a los LsT en los rganos linfoides secundarios, ganglios y bazo. b) Activan a los LsT c) Actan tanto en los mecanismos de inmunidad innata como adquirida. d) Participan en el desarrollo de algn tipo de tolerancia. e) Fagocitan cuerpos apoptticos. f) Activan a las NKs. Son utilizadas por algn microorganismo como el HIV para su ingreso al organismo. Son presentadoras de Ags por excelencia, primordialmente para los LsT. Capturan por Pinocitosis Ags solubles.

CLULAS DENDRTICAS FOLICULARES (FDCs) Parece que se originan en clulas del estroma o de fibroblastos de las reas B de los rganos linfoides secundarios. Retienen Ags por medio de complejos Ag-AC con lo cual se asegura un estimulo antignico prolongado a los LsB en las zonas foliculares. Estas FDCs son CD45, presentan receptores para IgS y para diferentes factores del complemento. CLULAS ASESINAS NAT8URALES NK (NATURAL KILLERS) Son clulas de morfologa similar a la de los Ls, pero de linaje diferente. Eran conocidos anteriormente con Ls neutros. A diferencia de los T y B, no requieren de un proceso de aprendizaje para atacar a los microorganismos o clulas extraas que encuentre en el organismo. Nacen con la capacidad de reconocer lo extrao adherirse a el y tratar de destruirlo, por lo cual son un constitutivo importante de la inmunidad innata. Se originan en la mdula conjuntamente con las clulas precursoras de los otros linfocitos por efecto de las ILs 3,7 y 15. Salen a circulacin con capacidad funcional sin necesidad de pasar previamente por el Timo para madurar.

FUNCIONES. Destruyen clulas malignas y bacterias tanto Gram positivas como Gram negativas. Destruyen algunos virus como el citomeglico, varicela y herpex simple. Ataca parsitos como leishmanias y toxoplasma. Estimulan la hematopoyesis.

LINFOCITO (L). Es una clula que hasta hace apenas 4 dcadas no se le conoca funcin especfica, pero que en realidad es una de las de mayor jerarqua en el organismo. Solo superada por la neurona; es capaz de reconocer Ags especficos, reproducirse fuera de la mdula sea, aprender a producir nuevas protenas e iniciar procedimientos metablicos diferentes, guardar la informacin de este aprendizaje y ensear a otras clulas comportamientos metablicos nuevos. Sus caractersticas ms importantes son la especificidad en el reconocimiento de Ags y la capacidad de guardar memoria del primer contacto con este Ag. El L es una clula esfrica de 8 a12 micras de dimetro con un ncleo discretamente ovoide que ocupa el 90% del volumen de la clula y esta formado por densos grumos de cromatina, que se tien intensamente de prpura con los colorantes utilizados comnmente en hematologa. Los Ls se dividen en dos grandes grupos: los timodependientes (LT) y los timoindependientes (LB). PLAQUETAS. Se originan en la medula a partir de los megacariocitos. Constituyen una pieza fundamental de los mecanismos de coagulacin intra y extra vascular, necesarios en toda respuesta inmunitaria adecuada., ya que durante el proceso de la inflamacin expresan en su membrana citoadhesinas que le permiten adherirse al endotelio vascular como paso inicial en el mecanismo de la coagulacin. Simultneamente secretan factores que incrementan la permeabilidad capilar y otros que activan el sistema del complemento para generar molculas que atraigan a los PMN. En su membrana presentan molculas HLA clase I, receptores para la IgG, CD23, para el factor 8 de la coagulacin para el fibringeno, para la fibronectina y para la vitronectina. Las plaquetas almacenan una serie de mediadores que actan en el proceso de la inflamacin y que son liberados por influjo de otras clulas. Poseen 3 tipos de grnulos secretores: alfa, densos y lisosomales. En los primeros se almacena el factor plaquetario 4 (PF4) que es quimiotctico para PMN, L y Eos. Los densos contienen Calcio, Serotonina, ADP y ATP. Los grnulos lisosomales poseen enzimas cuya funcin no esta esclarecida an, salvo una que acta sobre el factor 5 del complemento para liberar molculas de C5a.

LINFOCITOS B y T. LINFOCITOS B. Los linfocitos B son los leucocitos de los cuales depende la inmunidad mediada por anticuerpos con actividad especfica de fijacin de antgenos. Las clulas B, que constituyen un 30 % del total de linfocitos, dan origen a las clulas plasmticas que producen anticuerpos.
*Representan cerca del 5-15% de todos los linfocitos circulantes. En el feto, se producen en el hgado y despus en la mdula sea. Se distribuyen en los tejidos linfoides secundarios y responden a los estmulos antignicos dividindose y diferencindose a clulas plasmticas, liberadoras de anticuerpos (inmunoglobulinas), gracias a la accin de citocinas secretadas por las clulas T.*

Los linfocitos son de dos tipos principales, atendiendo a su origen y funcin: clulas T, que se diferencian inicialmente en el timo, y las clulas B, que se diferencian en el hgado y bazo fetal, y en la mdula sea del adulto (la 'B' proviene del ingls de mdula sea: bone marrow). Durante su desarrollo, los linfocitos T y B adquieren receptores especficos para antgenos, el de las clulas B se le conoce como Receptor de linfocito B (BCR). Los Ls B reciben tambin el nombre de Ls Bursa dependientes, ya que en las aves migran de la mdula sea a un rgano linfoide especial, llamado Bursa de Fabricius, situado en la parte inferior del tracto gastrointestinal. En el humano no existe la Bursa, pero si un rgano equivalente que es inicialmente el hgado embrionario y en la vida extrauterina la mdula sea. Durante su transito por la mdula los linfocitos modifican sus protenas de membrana, y al entrar en circulacin y ponerse en contacto con los Ags, se transforman en clulas plasmticas productoras de Acs. Los LsB constituyen, por lo tanto, la base de la inmunidad humoral mediada por Acs. ORIGEN DE LINFOCITOS B Los linfocitos B se originan de un Precursor Linfoide Relativo, el mismo que da origen a los linfocitos T y las clulas asesinas naturales. Es probable que la presencia de un receptor de membrana sobre los precursores linfoides comunes al que se le llama Notch1 induce la diferenciacin de clulas T mientras que la ausencia de dicho receptor induce el destino hacia la lnea de linfocitos B. Aquellas destinadas a originar clulas B completan su desarrollo en la mdula sea. Las clulas inmaduras pasan por diversas etapas de desarrollo, bajo la influencia de Interleucina 7:

Pro-B. Es el momento en que ocurre la acomodacin de los grupos de genes (reordenamiento gentico) que producirn la cadena pesada de la inmunoglobulina . Si uno de los dos alelos falla en el reordenamiento del gen, el alelo del cromosoma homlogo completar la pautada reorganizacin y una clula productiva. No prosigue la maduracin del linfocito si falla el

reordenamiento del receptor de membrana activando mecanismos de apoptosis. En el reordenamiento gentico de la cadena pesada de la futura inmunoglobulina de membrana, primero se fusionan los fragmentos D y J (llamados D H y JH: la H por la sigla en ingls de pesado, Heavy) y en una segunda fase, se asocia el fragmento variable de la cadena pesada, llamada V H. Pre-B. La cadena pesada del Ig es expresada en la membrana formando la llamada pre-BCR. La expresin de la Ig estimula la reorganizacin de las cadenas livianas y que corresponden. De igual manera que con la cadena pesada, dos alelos harn el intento de reproducir el gen y la formacin de una clula productiva. El reordenamiento de cadenas pesadas adicionales es inhibida. - La cadena liviana que debera unirse con la cadena pesada, como es caracterstico de todas las inmunoglobulinas, incluyendo el BCR es sustituida por dos protenas temporales. Linfocito B inmaduro. La cadena liviana es expresada conjuntamente con la cadena pesada como una IgM de membrana inhibiendo la reorganizacin de cadenas livianas adicionales. Con su BCR de membrana, los linfocitos B inmaduros migran de la mdula sea en direccin al bazo para ser sometidos a seleccin positiva y negativa y producir un linfocito B maduro. ACTIVACIN DE CLULAS B La activacin de linfocitos B es una combinacin de su proliferacin y diferenciacin terminal en clulas plasmticas. El reconocimiento de linfocitos B no es el nico elemento requerido para la activacin de clulas B. Aquellas que an no han sido expuestas a antgeno, pueden ser activadas de manera dependiente o independiente de las clulas T. ACTIVACIN DEPENDIENTE DE CLULAS T Cuando una clula B ingiere un patgeno, adhiere parte de las protenas del organismo a la protena del complejo mayor de histocompatibilidad tipo II. Este complejo es llevado a la superficie de la membrana celular, donde puede llegar a ser reconocido por los linfocitos T, los cuales son compatibles con estructuras similares sobre la membrana de los linfocitos B. Si las estructuras sobre la clula B y T son compatibles, el linfocito T activar al linfocito B, el cual producir anticuerpos en contra de segmentos que el patgeno lleva sobre su superficie. La mayora de los antgenos son T-dependientes, es decir, requieren cooperadores para la produccin mxima de anticuerpos. Con un antgeno T-dependiente, la primera seal proviene del entrecruzamiento del antgeno y el receptor de la clula B (BCR), y la segunda seal viene de una co-estimulacin que provee una clula T.

Los antgenos T-dependientes contienen protenas sobre las MHC-II de las clulas B que son presentadas a clulas T llamadas T H2. Cuando una clula B procesa y presenta el mismo antgeno a la clula T H, sta secreta citocinas que activan a la clula B. Estas citocinas producen la proliferacin y diferenciacin en clulas plasmticas. El cambio al isotipo IgG, IgA, e IgE y la generacin de clulas de memoria ocurren en respuesta a antgenos T-dependientes. ACTIVACIN T-INDEPENDIENTE Muchos antgenos son T-independientes, es decir, puede emitir ambas seales a la clula B. Los ratones sin timo (ratones atmicos que no producen clulas T), pueden responder en contra de antgenos, llamados T-independientes. Muchas de las bacterias tienen eptopos repetitivos de carbohidratos que estimulan a las clulas B, por medio de los llamados receptores reconocedores de patrones , para que respondan sintetizando IgM en ausencia de cooperacin de un linfocito T. Hay dos tipos de activacin T-independientes:

Tipo 1, o activacin policlonal T-independiente; Tipo 2, en la que los macrfagos presentan antgenos a la clula B de tal modo que causa el entrecruzamiento de BCR requerido.

LINFOCITO T. Las clulas T pertenecen al grupo de leucocitos que son conocidos como linfocitos, estas clulas tienen ncleos de forma ovoide que ocupan la mayora del espacio intracelular.
*Se desarrollan en el timo a partir de clulas madre linfocticas de la mdula sea de origen embrionario. Despus expresan receptores antignicos especficos y se diferencian en dos subgrupos. Uno expresa el marcador CD4 y el otro el CD8. A su vez, constituyen diferentes poblaciones que son: los linfocitos T helper (auxiliadores), los citotxicos y los supresores. Sus funciones son: 1) ayudar a las clulas B a producir anticuerpos; 2) reconocer y destruir a los patgenos; y 3) controlar el nivel y la calidad de la respuesta inmunolgica.*

Los linfocitos T son los responsables de coordinar la respuesta inmune celular constituyendo el 70% del total de los linfocitos segregando protenas o citoquinas. Tambin se ocupan de realizar la cooperacin para desarrollar todas las formas de respuestas inmunes, como la produccin de anticuerpos por los linfocitos B. Se diferencian de los linfocitos B y de las clulas asesinas por poseer un receptor especial en la superficie de la membrana, el llamado Receptor de linfocitos T (TCR). Sin embargo, no es posible distinguir uno del otro a simple vista en un frotis microscpico de sangre. La denominacin de estos linfocitos como "T" es debida al timo (rgano linfoide que constituye uno de los controles centrales del sistema inmunitario del organismo). El nmero de leucocitos en sangre perifrica en un humano promedio es de 4 a 11 x 10 9 por litro, del cual, normalmente, un 20% son linfocitos. CARACTERSTICAS. Hay diferentes tipos de linfocitos T con diferentes objetivos. Los llamados linfocitos T asesinos o T killer son los encargados de atacar y destruir los antgenos o las clulas que los portan. Los linfocitos T supresores son los que se encargan de suprimir la respuesta inmunolgica global y los linfocitos T cooperadores y T CD4 se encargan de regular y amplificar los diferentes componentes del sistema inmune. CLASIFICACIN. Se han descrito varios subtipos de clulas T, cada uno de ellos con una funcin distintiva.

Linfocitos T citotxicos o Linfocitos CD8+ encargados de las funciones efectoras de la inmunidad celular Linfocitos CD4+ o Linfocitos T cooperadores o Helper T Cells, se encargan de iniciar la cascada de la respuesta inmune coordinada

mediante la interaccin con un MHC de clase II. Los linfocitos CD4+ se subdividen a su vez en linfocitos de la subpoblacin TH 1 y TH 2. Linfocitos T de memoria Linfocitos T reguladores (Treg clulas), anteriormente conocidos como clula T supresora Clula T Natural Killers (NKT) gamma/delta T clulas

ORIGEN DE LAS CLULAS T . Como pasa con todas las clulas linfocticas; las clulas T provienen de una clula progenitora hematopoytica. La decisin de producir un linaje de linfocitos T se toma influenciado por una serie de mensajes intracelulares, tanto en la mdula sea como en el timo, diferenciando clulas con TCR y CD4 CD8. Varias etapas definen esa diferenciacin:

Pro-T. La clula pro-T es el primer precursor cometido a la lnea de linfocitos T. En el ncleo se reordenan los genes que darn produccin a la cadena del TCR, el cual no est expresado an en la superficie del pro-T. Tampoco estn expresados en la membrana celular las molculas accesorias CD4 ni CD8. Por esa razn se conocen a las clulas pro-T como CD4-/CD8- o doble negativo.

- El reordenamiento de la cadena ocurre al activar a uno de los dos alelos que codifican la cadena . El otro alelo es inhibido durante el reordenamiento del alelo activado.

Pre-T. La clula pre-T es la misma clula pro-T expresada en la superficie celular. La expresin de la cadena marca el estado pre-T y al mismo tiempo comienza el reordenamiento de la cadena . An siguen sin expresar en la membrana celular las molculas accesorias CD4 ni CD8, as que las clulas pre-T son CD4-/CD8- o doble negativo.

- La expresin sobre microdominios en la membrana celular de la cadena se lo conoce como pre-TCR y estimula el reordenamiento de uno de los alelos que codifican la cadena .

Timocito doble-positivo. Estas son clulas que ya expresan tanto la cadena como , es decir un TCR completo, CD3 y tanto al CD4 como al CD8. Por ello se les conoce como doble positivo. Ello da paso a los mecanismos de seleccin positiva y negativa.

ACTIVACIN DE LINFOCITOS T. La activacin de linfocitos T tiene dos consecuencias generales:

En el ganglio linftico, la activacin de los linfocitos T conduce a la activacin de clulas efectoras inmunes. En los tejidos perifricos, la activacin de linfocitos T conduce a la erradicacin del microorganismo del foco infeccioso

Una de las primeras respuestas detectables de los linfocitos T a la presentacin y reconocimiento antignico por clulas presentadoras de antgeno (CPA) es la secrecin de citocinas, en especial la Interleucina-2 (IL-2), la cual acta como factor de crecimiento sobre el mismo linfocito T que lo secreta, por tener sta receptores para la IL-2. Bajo el efecto de la IL-2, la clula T sufre una proliferacin numrica exponencial, denominada expansin clonal, la cual es el fundamento de la memoria inmunolgica. La expansin clonal es seguida por una diferenciacin celular, produciendo linfocitos CD4 -encargados de la activacin de macrfagos, linfocitos B y otras clulas- y linfocitos CD8 -las cuales eliminan ciertas clulas diana infectadas y tambin activan macrfagos en los tejidos afectados. Receptor de la IL-2 La Interleucina-2 es producida por el cuerpo durante una respuesta inmune, cuando un antgeno (sea una molcula o un microbio) es reconocido por receptores antignicos sobre CPA (usualmente una clula dendrtica). La presentacin y unin de un pequeo segmento del antgeno, por el HMC, a una clula T por intermedio de su receptor (TCR) estimula la secrecin de IL-2 y al mismo tiempo, la expresin de receptores de IL-2 (IL-2R). La subsecuente interaccin de IL-2 con IL-2R, estimula el crecimiento, diferenciacin y supervivencia de las seleccionadas por el tipo de antgeno clulas citotxicas, por medio de la activacin de genes especficos. Esto asegura que solo la clula T con el receptor especfico al pptido antignico sea la activada. Una vez que IL-2 se une a los dominios externos de su receptor, IL-2R, y los dominios internos son activados, la seal de activacin contina hasta que el complejo IL-2/IL-2R es internalizada y degradada. Sin embargo, cada clula tomar el irrevocable cometido de replicar su ADN y pasar por la mitosis y citocinesis solamente cuando un nmero crtico de IL-2R han sido expresados y activados.

CD28 y B7 La activacin de las clulas T ocurre a travs de la interaccin, tanto del receptor de la clula T (TCR) y de la molcula CD28 con el complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) y la familia de receptores B7 sobre la CPA, respectivamente. Se requieren ambas interacciones para la produccin de una respuesta inmune eficaz. En la ausencia de la co-estimulacin del CD28, las sealizaciones dirigidas por el TCR resultarn en alergia. Desde este punto de activacin, las vas de sealizacin del linfocito T, ocupan muchas protenas. IL-12, IL-4 Las molculas Interleucina-12 e Interleucina-4 juegan un papel importante en la diferenciacin de linfocitos T. IL-12 est involucrada en la diferenciacin de clulas CD4+ en clulas TH1, lo cual es importante en la activacin de macrfagos (por medio del interfern gamma) y la destruccin de patgenos. A su vez, IL-4 participa en la diferenciacin de linfocitos T en subpoblaciones clulas T H2. CD40 y CD40L La molcula del CD40 es una protena co-estimuladora presente en CPA (un linfocito B, por ejemplo), el cual se une a su ligando, CD40L (CD154) sobre los linfocitos T, activando a la clula, en especial CD4+. Esta interaccin CD40:CD40L, a su vez potencia la capacidad de molculas co-estimuladoras sobre las CPA para actuar en la diferenciacin de clulas T. LINFOCITOS T CITOTXICOS. Los linfocitos T citotxicos (CTL, por sus siglas en ingls Citolytic T Lymphocyte) pertenecen a la lnea de los linfocitos T encargados de las funciones efectoras de la inmunidad celular. Neutralizan clulas infectadas por microorganismos intracelulares, mediante un ataque directo a las clulas infectadas, inyectando enzimas txicas provocando su destruccin. Se les llama comnmente CD8+, por la presencia del receptor de membrana CD8. Funcin Las CTL son clulas que provocan la apoptosis celular al ser estimuladas por los antgenos intracelulares presentados por el MHC clase I. Son tan especficas en sus funciones letales que son capaces de destruir a la clula diana sin afectar a las clulas vecinas no infectadas. El proceso de destruccin celular mediado por CTL consta de:

Reconocimiento del antgeno forneo y formacin de un conjugado estable con receptores de membrana;

- MHC-I, TCR, CD8, ICAM-1, LFA-1, entre otros receptores y coestimuladores

Activacin de la clula CTL por medio de interrelaciones celulares mediadas por protenas de membrana y la transduccin de seales intracelulares; Lisis celular obligando cambios en la clula diana y la exocitosis de grnulos ponzoosos conteniendo principalmente perforina y granzina; Apoptosis de la clula diana incluyendo la mediacin de molculas inductores de muerte celular como la Fas y su ligando.

INMUNIDAD CELULAR. La inmunidad celular es una forma de respuesta inmunolgica adaptativa mediada por clulas de linfocitos T. Acta como mecanismo de defensa en contra de los microorganismos intracelulares, tales como virus y algunas bacterias, capaces de sobrevivir y proliferar en el interior de los fagocitos y otras clulas del husped, lugar al que no tienen acceso los anticuerpos circulantes. La defensa frente a este tipo de infecciones depende de la inmunidad celular, que induce la destruccin del microorganismo residentes en los fagocitos o de las clulas infectadas. MECANISMOS. Los fagocitos con microorganismos ingeridos producen antgenos desde las vesculas intracelulares y las presentan en sus membranas sobre molculas de MHC. Las del MHC-I reaccionan con linfocitos T citotxicos (CD8+) mientras que los antgenos en el MHC-II lo hacen con linfocitos T CD4+ efectores (T H1). Los CD8+ liberan citocinas mediadores de la inflamacin y las citocinas de los CD4+ activan a macrfagos para la destruccin de los microorganismos ingeridos. Si los fagocitos son infectados con microorganismos en el citoplasma y no en sus vesculas, activan directamente a los CD8+ para la destruccin de la clula infectada.

CITOCINAS. Las clulas presentadora de antgenos (CPA) reciben estimulacin del lipopolisacrido (LPS) bacteriano, as como del Interfern producido por clulas T y del ligando al CD40 (CD40L) proveniente de los CD4+. Esas interacciones estimulan la transcripcin y sntesis de Interleucina-12, el cual hace que los CD4+ vrgenes se diferencien en TH1 efectoras. Estas secretan IFN- que activa a los macrfagos para la destruccin de los microorganismos fagocitados.

INMUNIDAD HUMORAL La inmunidad humoral es el principal mecanismo de defensa contra los microbios extracelulares y sus toxinas, en el cual, los componentes del sistema inmune que atacan a los antgenos no son las clulas directamente sino los anticuerpos secretados por activacin antignica.

CARACTERSTICAS Mediadores celulares La primera fase de la inmunidad celular es el reconocimiento de antgenos extraos dentro del organismo por clulas B a travs de su receptor de membrana. Sin embargo, a pesar de la interaccin con antgeno, la clula B no se activa hasta ser estimulada por una lnea de linfocitos T llamados linfocitos T cooperadores. Esa unin, clula B: linfocito cooperador, estimula la expansin clonal y diferenciacin de los linfocitos B, los cuales:

Secretan anticuerpos primeramente de tipo IgM; Cambian de isotipo, bien sea IgG, IgA o IgE, dependiendo del estmulo adecuado; Maduran a anticuerpos de alta afinidad por el antgeno inicial; Remanentes de la lnea producida permanecern como linfocito B de memoria.

La respuesta de anticuerpos en contra de los antgenos no proteicos (lpidos, polisacridos) no requiere la participacin de linfocitos T cooperadores, por lo que son llamados Antgenos T-Independientes. Las clulas que producen los anticuerpos son clulas plasmticas, un tipo especial de linfocito B que se especializa en la produccin de un anticuerpo particular y especfico.

Respuesta humoral primaria La cantidad de anticuerpo secretado por clulas plasmticas y la clonacin de estas mismas clulas la primera vez que entra en contacto el receptor con el antgeno encuentran su mximo aproximadamente a los 7 das de la primera infeccin (5-10 das). Habitualmente, la respuesta mxima de anticuerpos son del isotipo IgM, por encima de IgG, inducida por todo tipo de inmungeno. La dosis necesaria para la inmunizacin generalmente debe ser relativamente alta, ptimamente con la presencia de adyuvantes para los antgenos proteicos.

Respuesta humoral secundaria Una infeccin repetida por un mismo antgeno activa los linfocitos de memoria creados como consecuencia de la respuesta humoral primaria. La respuesta, entonces, se inicia ms rpidamente, al cabo de unos 3 das. Por su parte, la respuesta mxima de anticuerpos es mayor, con una intensidad de 100 a 1000 veces la respuesta primaria, y es principalmente del isotipo IgG (en ciertas situaciones de los isotipos IgA e IgE). Tambin dura ms tiempo, haciendo que su declive sea ms lento. Es una respuesta inducida por antgenos proteicos y slo son requeridas bajas dosis de antgenos infectantes, sin necesidad de adyuvantes.

Respuesta humoral primaria vs. secundaria Respuesta primaria Dura 5-10 das para instalarse Respuesta mxima anticuerpos menor de Respuesta secundaria Habitualmente 3 das para instalarse

Respuesta mxima de anticuerpos mayor

Generalmente IgM > IgG

Aumento relativo de IgG y de IgA e IgE en ciertos casos por Afinidad madurada anticuerpos y mayor por

Menor afinidad anticuerpos Inducida por inmungeno

media

cualquier

Inducida slo por antgenos proteicos

Dosis de inmunizacin relativamente alta Adyuvantes ptimamente requeridos

Inducida por baja dosis de antgenos

Adyuvantes no necesarios usualmente

Funciones Adems de reconocer a los antgenos, los anticuerpos pueden neutralizar la capacidad de infectar de los microbios y "marcar" a los patgenos para facilitar su eliminacin. Los anticuerpos no slo son especficos en cuanto al tipo de antgeno que reconocen, sino tambin en cuanto al tipo de respuesta que inducen. Algunos promueven la fagocitosis y otros dificultan la secrecin de mediadores qumicos que participan en la respuesta inflamatoria y en la activacin del complemento, por ejemplo.

CONCLUSIN. El sistema inmune presenta un organizado mecanismo de defensa utilizando herramientas propias del organismo como son las diferentes clulas mencionadas en el texto. La inmunidad tiene su clasificaron dependiendo de las necesidades que tenga el organismo, por ende buscara la forma de efectuar una respuesta mediante sus mecanismos.

ANEXOS.

Inmunidad Humoral.