Pediatria Integral XVI 5

Pediatra Integral
rgano de expresin de la Sociedad Espaola de Pediatra Extrahospitalaria y Atencin Primaria

VOLUMEN XVI NMERO 5 JUNIO 2012 CURSO V
Programa de Formacin Continuada en Pediatra Extrahospitalaria
Sumario
Editorial
Secretara virtual J.C. Silva Rico
353 357 366 378 387 399 413 414 418 421 423
Anemias en la infancia y adolescencia. Clasificacin y diagnstico

A. Hernndez Merino
Anemias microcticas. Anemia ferropnica

L.C. Blesa Baviera
Anemias hemolticas en la infancia

H. Gonzlez Garca
Fisiopatologa y trastornos de la coagulacin hereditarios ms frecuentes

A. Cervera Bravo
Prpuras. Trombocitopenia inmune primaria

A. Fierro Urturi
Regreso a las Bases

Interpretacin del hemograma y pruebas de coagulacin M. Melo Valls, T. Murciano Carrillo
Brjula para Educadores

El entorno familiar J.A. Marina
El Rincn del Residente

Caso clnico MIR. Haz tu diagnstico Lactante con dificultad respiratoria M. Garca San Prudencio, B. Fernndez-Marcote Martnez, V. Sanz Santiago, E. Caedo Villarroya
Investigar en Atencin Primaria

Trabajo en grupo (equipo multicntrico) A. Bercedo Sanz
Noticias
Pediatra Integral
Official publication of the Spanish Society of Community Pediatrics and Primary Care
VOLUME XVI NUMBER 5 JUNE 2012 COURSE V
Continuing Education Program in Community Pediatrics
Summary
Editorial
Virtual secretary J.C. Silva Rico
353 357 366 378 387 399 413 414 418 421 423
Anemias in childhood and adolescence. Classification and diagnosis

A. Hernndez Merino
Microcytic anemias. Iron deficiency anemia

L.C. Blesa Baviera
Hemolytic anemias in childhood

H. Gonzlez Garca
Pathophysiology and the most frequent hereditary coagulation disorders

A. Cervera Bravo
Purpuras. Primary immune thrombocytopenia

A. Fierro Urturi
Return to the Fundamentals

Interpretation of hemogram and coagulation tests M. Melo Valls, T. Murciano Carrillo
Compass for Educators

The family setting J.A. Marina
The Residents Corner

Clinical Case-Residents: make your diagnosis Infant with respiratory distress M. Garca San Prudencio, B. Fernndez-Marcote Martnez, V. Sanz Santiago, E. Caedo Villarroya
Research in Primary Care

Work in group (multicentric team) A. Bercedo Sanz
News
Por qu esta magnfica tecnologa cientfica, que ahorra trabajo y nos hace la vida ms fcil, nos aporta tan poca felicidad? La repuesta es esta, simplemente: porque an no hemos aprendido a usarla con tino. Albert Einstein (1879-1955)
Juan Carlos Silva Rico

Secretario General de la SEPEAP
Editorial
SECRETARA VIRTUAL
esde que en octubre del ao pasado los socios de la SEPEAP me confiaron las tareas de la Secretara General, uno de mis principales objetivos ha sido adaptarla a los nuevos tiempos incorporando las nuevas tecnologas, sabiendo que la tecnologa no es en s el fin, sino el medio entre la sociedad del conocimiento y el desarrollo universal. En este caso, entre los socios y su sociedad. La secretara virtual de la SEPEAP es una herramienta diseada para mejorar la gestin de la base de datos de los socios. Su accesibilidad, desde cualquier ordenador conectado a Internet y en todo momento, har ms fcil la comunicacin de los socios y permitir una actualizacin permanente de los datos, cumpliendo as con la Ley Orgnica 1/2002, de 22 de marzo, reguladora del Derecho de Asociacin (Fig. 1). Un sistema de permisos de acceso permite definir claramente diferentes perfiles de usuario, quedando garantizada la privacidad de los datos de acuerdo a la normativa legal vigente. La secretara virtual facilita la obtencin de listados con diversos filtros que, en cumplimiento del art. 5 de la Ley 15/1999, los datos recogidos se incorporan a un fichero, cuya finalidad es la gestin de la Sociedad, el envo de informacin a los socios y cuantas acciones se lleven a cabo de acuerdo con los objetivos estatutarios de la SEPEAP. Tras varios meses de trabajo, se ha diseado la nueva secretara virtual de SEPEAP, cuya prxima puesta en funcionamiento permitir acceder a la base de datos de socios,
Figura 1.
de forma individualizada, para verificar y hacer las actualizaciones necesarias de los datos personales relacionadas con altas y bajas, cambios de domicilio, correo electrnico, situacin profesional, jubilaciones, domiciliacin bancaria de los recibos, etc. Los datos pueden ser actualizados en cualquier momento, bien por el propio socio o bien por la secretara tcnica, cuando reciba una notificacin de sus socios (Fig. 2). Para acceder a la secretara virtual, es necesario entrar en la pgina web de la SEPEAP, http://www.sepeap.org/, e identificarse en su rea de acceso de socios, con un usuario y una contrasea individual, que le permiten acceder a su perfil o ficha de usuario, donde puede visualizar y modificar sus datos, que de este modo se actualizarn permanentemente (Figs. 2 y 3).
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EDITORIAL
Figura 2.
rea de acceso restringido en nuestra pgina web, incorporar prximamente nuevos servicios y vas de comunicacin para todos los asociados, que faciliten su mayor participacin en la Sociedad. No quisiera terminar este editorial sin agradecer su colaboracin a la Junta Directiva de la SEPEAP por su apoyo para afrontar este proyecto de cambio. Al Director de la pgina web y a su web mster Jos Miguel Goslbez, que han diseado el sistema. Y a la secretara tcnica del Grupo Pacfico y, muy en especial, a Lorena Cayuela que ha colaborado y ser el referente de su seguimiento y desarrollo.
Figura 3.
Este proyecto es un primer paso hacia una nueva forma de relacin con nuestros socios, que permita, a travs de un
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PEDIATRA INTEGRAL
Anemias en la infancia y adolescencia. Clasificacin y diagnstico

A. Hernndez Merino
Pediatra. Centro de Salud La Rivota. Servicio Madrileo de Salud. Alcorcn, Madrid
Resumen
La anemia se dene como una reduccin de la concentracin de la hemoglobina por debajo de los niveles considerados normales. Es el resultado de una disminucin de la produccin o bien de una destruccin acelerada de hemates, que caracteriza o acompaa a un buen nmero de entidades patolgicas. Con frecuencia, las manifestaciones clnicas son inespeccas. El diagnstico comienza con un hemograma, el frotis de sangre perifrica y los parmetros bioqumicos relativos al metabolismo del hierro. El tratamiento depende de la causa y de la patologa concreta. Se revisa el acercamiento diagnstico general del nio con anemia, dejando de lado la anemia ferropnica que se trata con detalle en otro texto. Se propone un enfoque diagnstico basado en un algoritmo a partir de los datos hematolgicos bsicos. Finalmente, se aporta un breve listado de referencias bibliogrcas bsicas.
Abstract
Anemia is dened as a reduction in hemoglobin concentration below normal levels. It is the result of decreasedproduction or accelerated destruction of red blood cells that characterizes or accompanies a number of pathological conditions. Often the clinical manifestations are nonspecic. Diagnosis begins with a complete blood count, peripheral blood smear and biochemical parameters related to iron metabolism. Treatment depends on the cause and specic pathology. We review the childs overall diagnostic approach to anemia, apart from iron deciency anemia which is treated in detail in another text. We propose a diagnostic approach based on an algorithm from the basic hematologic data. Finally, it provides a short list of basic references.
Palabras clave: Anemia; Ferropenia; Prevencin; Diagnstico; Tratamiento. Key words: Anemia; Iron deciency; Prevention; Diagnosis; Treatment.
Pediatr Integral 2012; XVI(5): 357-365
Introduccin y definicin(1-3)
Las anemias se denen por la reduccin de la concentracin de la hemoglobina y/o el hematcrito. Las manifestaciones clnicas pueden ser inespeccas. El diagnstico precoz y el tratamiento son cruciales para evitar o paliar las consecuencias a largo plazo sobre los principales rganos y sistemas del organismo.
a anemia se define como una reduccin de la concentracin de la hemoglobina o de la masa global de hemates en la sangre perifrica por debajo de los niveles considerados normales para una determinada edad, sexo y altura sobre el nivel del mar. En la prctica, el diagnstico de anemia se establece tras la comprobacin de la disminucin de los niveles de la hemoglo-
bina y/o el hematcrito por debajo de -2 desviaciones estndar (DE): Hemoglobina (Hb). La concentracin de este pigmento eritrocitario se expresa en gramos (g) por 100 mL (dl) de sangre completa. Hematcrito (Hcto). Es la fraccin del volumen de la masa eritrocitaria respecto del volumen sanguneo total. Se expresa como un porcentaje.
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ANEMIAS EN LA INFANCIA Y ADOLESCENCIA. CLASIFICACIN Y DIAGNSTICO
Los valores normales de la Hb y del Hcto muestran amplias variaciones fisiolgicas en funcin de la edad, sexo (Tabla I), raza y altura sobre el nivel del mar(4): Edad: las cifras de Hb son mximas (16,5-18,5 g/dl) en el recin nacido y en los primeros das de vida, pueden descender hasta 9-10 g/dl entre los 2 y 6 meses, se mantienen en cifras de 12-13,5 g/dl entre los 2 y 6 aos de edad y llegan a 14-14,5 g/dl en la pubertad. Sexo: la influencia del sexo en las cifras de Hb se hace evidente al llegar a la pubertad. En esta edad, la secrecin de testosterona induce un incremento de la masa eritrocitaria y, por consiguiente, las cifras normales de Hb son ms elevadas en el varn que en la mujer. En los adultos se consideran normales cifras de 1316 g/dl en mujeres y 14-17 g/dL en varones (11,15-15,15 y 13,0117,13 g/dl, respectivamente, segn C. Sandoval en UpToDate, 2012). Raza: en los nios negros pueden observarse cifras normales con aproximadamente 0,5 g/dl menos
que en los de raza blanca o asiticos de nivel socioeconmico similar. Altura sobre el nivel del mar: cuanto mayor es la altura sobre el nivel del mar, menor es el contenido en oxgeno del aire, ya que la hipoxia es un potente estmulo para la hematopoyesis. Los valores de la Hb se incrementan en la medida que el individuo se ubica a mayor altura sobre el nivel del mar. Las anemias no son una entidad especfica, sino una consecuencia de un proceso patolgico subyacente de muy variables causas y naturaleza. Globalmente, constituyen un motivo de consulta frecuente en la consulta peditrica. En este captulo, se revisan los conceptos generales de las anemias, excluyendo las anemias ferropnicas (el tipo de anemia ms frecuente en nuestro medio) que se tratan con detalle en otro artculo. La identificacin temprana de los signos clnicos y alteraciones de laboratorio caractersticos de cada uno de los tipos de anemia permitirn establecer un diagnstico y el tratamiento adecuado de forma precoz.
Eritropoyesis. Visin global(1)

La produccin y recambio siolgicos de los hemates es el resultado de un complejo equilibrio en el que intervienen diversos aparatos y sistemas orgnicos.
La eritropoyesis fetal comienza a las 3-4 semanas de gestacin en el seno endodrmico; posteriormente, se inicia tambin en el hgado, que se mantiene como rgano hemopoytico principal hasta 1-2 semanas despus del nacimiento. Hacia el 4 mes de gestacin se incorpora la mdula sea a la hematopoyesis, que ser el principal lugar de produccin de clulas hemticas a partir del nacimiento; desde ese momento, la hemopoyesis disminuye drsticamente hasta alcanzar niveles mnimos de Hb a las 6-9 semanas de edad, recuperndose posteriormente hasta los niveles normales. La formacin de hemates necesita el aporte continuado de aminocidos, hierro, ciertas vitaminas y otros oligoelementos. Diversos factores reguladores (principalmente, la saturacin de oxgeno de la sangre) actan sobre las clulas peritubulares de los riones dedicadas a
Tabla I. Valores hematolgicos normales en nios y adolescentes en sangre perifrica Hb (g/dl) Media -2 DE 16,5 18,5 17,5 16,5 14,0 11,5 11,5 12,0 12,5 13,5 13,5 14,5 13,5 12,5 10,0 9,0 9,5 10,5 11,5 11,5 Hcto (%) Hemates (millones/l) VCM () Media -2 DE Media -2 DE Media -2 DE 51 56 54 51 43 35 35 36 40 40 42 45 42 39 31 28 29 33 35 35 4,7 5,3 5,1 4,9 4,2 3,8 3,8 4,5 4,6 4,6 3,9 4,0 3,9 3,6 3,0 2,7 3,1 3,7 3,9 4,0 108 108 107 105 104 96 91 78 81 86 98 95 88 86 85 77 74 70 75 77 HCM (pg) Media -2 DE 34 34 34 34 34 30 30 27 27 29 31 31 28 28 28 26 25 23 24 25 CHCM (g/dl) Media -2 DE 33 33 33 33 33 33 33 33 34 34 30 29 28 28 29 29 30 30 31 31
Edad Nacimiento* 1-3 das 1 semana 2 semanas 1 mes 2 meses 3-6 meses 6-24 meses 2-6 aos 6-12 aos 12-18 aos Mujer Varn
14,0 14,5
12,0 13,0
41 43
36 37
4,6 4,9
4,1 4,5
90 88
78 78
30 30
25 25
34 34
31 31
*Sangre de cordn. CHCM: concentracin de la hemoglobina corpuspular media; DE: desviacin estndar; Hb: hemoglobina; HCM: hemoglobina corpuspular media; Hcto: hematcrito; VCM: volumen corpuspular medio. Adaptado de: Nathan DG, Oski FA. Hematology of Infancy and Childhood. 4th ed. Philadelphia: PA WB Saunders; 1993. p. 352 y The Harriet Lane Handbook. St Louis: Mosby; 1993. p. 231.
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la sntesis y liberacin de eritopoyetina (EPO), y esta hormona lo hace sobre los precursores hemticos de la mdula sea que, finalmente, dan lugar a los hemates maduros. La funcin principal de los hemates es el transporte (a travs de la Hb) del oxgeno desde los pulmones a los tejidos y del CO2 desde estos de regreso hasta los pulmones. Los hemates circulan aproximadamente durante algo ms de 100 das antes de ser secuestrados y destruidos en el bazo. Los componentes de la hemoglobina inician entonces un proceso de reutilizacin por los sistemas orgnicos. Las alteraciones del tamao y forma de los hemates pueden comprometer su vida media. Las anemias pueden ser el resultado de disbalances en estos procesos, tanto por dficit en la produccin, como por un exceso de destruccin o prdida de hemates, o ambos.
Las anemias se pueden catalogar en dos grandes categoras: Trastornos como consecuencia de una incapacidad para producir hemates de forma y cantidad adecuadas (p. ej., depresin de la mdula sea). Trastornos resultantes de la destruccin incrementada (hemlisis) o prdida de hemates (hemorragia).
Clasicacin siopatolgica(5)
La hemoglobina(1)
La hemoglobina es la protena encargada del transporte de oxgeno a los tejidos.
La hemoglobina (Hb) es una protena compleja constituida por grupos hem que contienen hierro y una porcin protenica, la globina. La molcula de la Hb es un tetrmero formado por dos pares de cadenas polipeptdicas, cada una de las cuales tiene unido un grupo hem; las cadenas polipeptdicas son qumicamente diferentes. La interaccin dinmica de estos elementos confiere a la Hb propiedades especficas y exclusivas para el transporte reversible del oxgeno. Se reconocen 3 tipos de hemoglobina: la Hb fetal (Hb F) y las Hb del adulto (A y A2). En los cromosomas 11 y 16, se encuentran los genes que regulan la sntesis de la Hb. A partir de los 6-12 meses de edad, slo quedan trazas de Hb F y la relacin entre las Hb A y A2 permanecer ya estable alrededor de 30/1 a lo largo de toda la vida.
Clasificacin de las anemias

Las anemias pueden clasicarse segn criterios siopatolgicos o morfolgicos. La aproximacin diagnstica a un nio con anemia debe contemplar ambos tipos de criterios de forma complementaria.
Desde este punto de vista, las anemias pueden clasificarse segn la respuesta reticulocitaria: anemias regenerativas y arregenerativas. El recuento de reticulocitos refleja el estado de actividad de la mdula sea y proporciona una gua inicial til para el estudio y clasificacin de las anemias. Los valores normales de los reticulocitos en sangre perifrica se sitan en torno al 0,5-1% en los primeros meses de vida y el 1,5% despus, y ya de forma estable, durante toda la vida. En las anemias regenerativas se observa una respuesta reticulocitaria elevada, lo cual indica incremento de la regeneracin medular, como sucede en las anemias hemolticas y en las anemias por hemorragia. Las anemias no regenerativas son aquellas que cursan con respuesta reticulocitaria baja y traducen la existencia de una mdula sea hipo/ inactiva. En este grupo se encuentran la gran mayora de las anemias crnicas. Los mecanismos patognicos en este grupo de entidades son muy variados e incluyen, principalmente, cuatro categoras: a) alteracin en la sntesis de hemoglobina; b) alteracin de la eritropoyesis; c) anemias secundarias a diversas enfermedades sistmicas; y d) estmulo eritropoytico ajustado a un nivel ms bajo. Son las siguientes: Alteracin en la sntesis de hemoglobina. La alteracin ms frecuente en este grupo es la anemia por deficiencia de hierro. Alteracin de la eritropoyesis. La eritropoyesis depende del estmulo adecuado de la mdula sea, de la integridad anatmica y funcional de sta y de la disposicin de los sustratos qumicos necesarios para la sntesis
de los componentes de los hemates. Pueden incluirse en este grupo las anemias crnicas por deficiencia de folatos, observada en el nio malnutrido, las anemias secundarias a la infiltracin neoplsica de la mdula sea, las anemias aplsicas hereditarias y adquiridas, las aplasias selectivas de la serie roja hereditarias y adquiridas y las enfermedades por depsito (enfermedades de Gaucher, Tay-Sacks, Nieman-Pick y otras). Anemias secundarias a diversas enfermedades sistmicas. En estos casos pueden intervenir diferentes mecanismos patognicos, entre los que se incluyen los siguientes: a) enfermedades infecciosas crnicas; b) anemias secundarias a enfermedades del colgeno: lupus eritematoso sistmico, artritis reumatoide juvenil, dermatomiositis y enfermedad mixta del tejido conectivo; c) anemia de la insuficiencia renal crnica; y d) anemia observada en los tumores slidos y en otras neoplasias no hematolgicas. Estmulo eritropoytico ajustado a un nivel ms bajo. En este ltimo grupo, se incluyen las anemias crnicas arregenerativas secundarias a una alteracin en el estmulo eritropoytico en que el nivel de hemoglobina se ajusta a un nivel metablico ms bajo, como se observa en el hipotiroidismo, en la desnutricin grave y en la hipofuncin de la hipfisis anterior. Ambas categoras no se excluyen mutuamente sino que, en algunos pacientes, pueden coexistir ms de un factor o mecanismo de produccin de la anemia.
Clasicacin morfolgica(5)
Esta se basa en los valores de los ndices eritrocitarios, entre los que se incluyen: el volumen corpuscular medio (VCM), la hemoglobina corpuscular media (HCM) y la concentracin de hemoglobina corpuscular media (CHCM). Se reconocen tres categoras generales: anemia microctica, macroctica y normoctica (Tabla II):
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Tabla II. Tipos de anemias segn criterios morfolgicos y siopatolgicos Morfologa Anemias microcticas Anemias normocticas Tipos de anemia Anemias ferropnicas.Talasemias. Enfermedad crnica (infeccin, cncer, inamacin, enfermedad renal) Disminucin de la produccin Anemia aplsica adquirida/congnita. Aplasia eritroide pura: sndrome de Diamond-Blackfan, eritroblastopenia transitoria. Sustitucin de la mdula sea: leucemia, tumores, enfermedades de depsito, osteopetrosis, mielobrosis.
Hemorragia Secuestro Hemlisis
Alteraciones intrnsecas de los hemates
Alteraciones extrnsecas de los hemates
Hemoglobinopatas. Enzimopatas Trastornos de la membrana: esferocitosis hereditaria Inmunitarias Toxinas Infecciones Microangiopticas: CID, sndrome hemoltico-urmico
Anemias macrocticas
Dcit de cido flico, vitamina B12. Hipotiroidismo
CID: coagulacin intravascular diseminada.
Anemia microctica hipocrmica (VCM <70 fl). En este grupo se encuentran la anemia por deficiencia de hierro, las talasemias y las que acompaan a las infecciones crnicas. Anemia macroctica normocrmica (VCM >100 fl). Incluye a la anemia megaloblstica, ya sea secundaria a deficiencia de cido flico o vitamina B12. Anemia normoctica normocrmica. Una causa caracterstica es la anemia secundaria a hemorragia aguda. En estos casos, los tres ndices eritrocitarios mencionados se encuentran dentro de los valores normales.
limitacin en la sntesis de la hemoglobina de carcter hereditario o adquirido. En este grupo, se incluyen anemias carenciales (ferropenia), las anemias secundarias a enfermedades sistmicas (nefropatas, infecciones crnicas, neoplasias, etc.) y los sndromes de insuficiencia medular.
Diagnstico(6,7)
El diagnstico se basa en la historia clnica, la exploracin fsica y algunos exmenes complementarios bsicos (hemograma, examen del frotis de sangre perifrica y parmetros bioqumicos del metabolismo del hierro).
e hipocroma sin datos de sospecha de otras patologas con la historia clnica, debe presumirse que padece una anemia por dficit de hierro. Un tratamiento de prueba con 3 mg/kg/da de hierro elemental durante 1 mes debe elevar la cifra de Hb en 1 g/dl aproximadamente, y la comprobacin de esta respuesta es una prueba fundada de que la anemia est causada por dficit de hierro.
Historia clnica
La realizacin de una historia clnica detallada es el punto de partida imprescindible. Es necesario valorar los antecedentes personales y familiares, las manifestaciones clnicas y la exploracin fsica. Las manifestaciones clnicas a menudo son inespeccas y el diagnstico exige un alto nivel de sospecha.
Clasicacin segn la forma de instauracin(5)
Anemias agudas y crnicas. En la anemia aguda, los valores de Hb y hemates descienden en forma brusca por debajo de los niveles normales. Esta forma de anemia se presenta en dos situaciones bien definidas: hemorragia y por un aumento en la destruccin de los hemates (hemlisis). La anemia crnica se instala de forma lenta y progresiva y es la forma de presentacin de diversas enfermedades que inducen insuficiencia en la produccin de hemates por la mdula sea o
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La mayora de los nios con anemia estn asintomticos o paucisintomticos; por lo que, el diagnstico de esta condicin, con frecuencia, exige un alto ndice de sospecha clnica. En un nio con anemia sospechada o comprobada, el primer acercamiento debe servir para valorar (descartar) signos de gravedad (repercusin hemodinmica, sangrado activo) y seguido de una evaluacin de todas las series del hemograma para descartar patologas hematolgicas graves. La anemia ferropnica es la forma de anemia ms frecuente en la infancia. Un nio con anemia microctica
Anamnesis
Adems del sexo y de la edad, otros datos pueden ayudar a enfocar el diagnstico de una anemia: Intensidad y comienzo de los sntomas: con los mismos niveles de Hb, los pacientes con anemia crnica estn mucho menos sintomticos que en los casos de anemia aguda. Sntomas indicadores de hemlisis: color de la orina, ictericia cutnea o
en las escleras. Los episodios hemolticos que ocurren exclusivamente en algn varn de la familia puede reflejar la presencia de un trastorno hereditario ligado al sexo (como deficiencia de glucosa-6-P-D). Episodios anteriores de anemia: pacientes con hemoglobinopatas pueden haber recibido tratamientos previos con hierro por diagnsticos errneos de ferropenia. Sntomas indicadores de hemorragia digestiva: cambios de color de las heces y sntomas gastrointestinales. Enfermedades previas o concomitantes, sobre todo infecciones y las de base inflamatoria. Exposicin a frmacos o txicos: frmacos (antibiticos, antiinflamatorios, anticomiciales), hierbas y productos homeopticos, agua con nitratos, oxidantes, productos con plomo, etc. Dieta: debe indagarse, sobre todo, la ingesta de dietas pobres en hierro, as como la cantidad y el tipo de leche que se usa. Historia neonatal: edad gestacional, grupo sanguneo (del paciente y de su madre), antecedentes de prdidas hemticas y anemia neonatal e hiperbilirrubinemia. Desarrollo psicomotor: algunos trastornos metablicos renen anemia megaloblstica y retraso del desarrollo psicomotor. Antecedentes familiares, raza: datos como anemia, ictericia, esplenomegalia, litiasis biliar, colecistectoma, pueden orientar hacia anemias hemolticas hereditarias. Las hemoglobinopatas y enzimopatas muestran una incidencia, particularmente alta, en algunos grupos raciales.
miento, sobre todo cuando la anemia es moderada y se desarrolla de forma lenta. En todo caso, dependen de la intensidad y duracin de la anemia, as como del trastorno de fondo que acompaa o causa dicha anemia. La palidez de piel y mucosas solo se hace evidente cuando la cifra de Hb baja de los 7-8 g/dl. Anemia causada por hemorragia: Aguda. Los sntomas corresponden a los de la hipovolemia provocada por la hemorragia aguda; si sta es importante, puede llegar a un shock hipovolmico con: hipotensin, taquicardia, palidez, mala perfusin perifrica y afectacin del nivel de conciencia. Crnica. Los sntomas son inespecficos y, a veces, difciles de reconocer: fatiga, irritabilidad y palidez. Anemia causada por hemlisis: sta puede ser aguda o crnica y de intensidad de leve a grave. Adems de lo indicado en el apartado anterior, puede acompaarse de ictericia (por la liberacin aumentada de bilirrubina con el metabolismo de la Hb), hepatoesplenomegalia (como reflejo del hiperesplenismo y el incremento de la produccin extramedular de hemates) y, en casos graves, hasta insuficiencia cardiaca congestiva. La anemia crnica podra tener repercusiones sobre el desarrollo psicomotor y capacidad de aprendizaje segn la intensidad y duracin, sobre todo cuando forma parte de un cuadro de malnutricin (anemia ferropnica), aunque en general recuperable una vez salvada la carencia de nutrientes.
Exploracin fsica
Estudios complementarios
Los estudios complementarios bsicos y, a menudo, sucientes, incluyen un hemograma, el examen del frotis de sangre perifrica y los parmetros bioqumicos del metabolismo de hierro (sideremia, ferritina, transferrina, ndice de saturacin de la transferrina).
Manifestaciones clnicas
La sintomatologa producida por la anemia es consecuencia de la hipoxia y de la tolerancia individual derivada de la capacidad de adaptacin cardiocirculatoria, que est relacionada, a su vez, con la rapidez de instauracin de la anemia, su intensidad y las demandas de oxgeno del paciente. Las manifestaciones clnicas de las anemias, en muchas ocasiones, son inespecficas; tambin, con frecuencia, son discretas y de difcil reconoci-
Debe prestarse atencin especialmente a la piel, ojos, boca, facies, trax, manos y abdomen. La palidez cutnea (en conjuntivas, palmas de las manos y lecho ungueal) es un dato especfico pero poco sensible; tambin la taquicardia, como manifestacin de gravedad. La ictericia y la hepatoesplenomegalia, caractersticas de la hemlisis, son, igualmente, datos especficos pero con relativamente escasa sensibilidad. En la tabla III, se expone la capacidad de una serie de signos fsicos para orientar hacia una causa determinada de anemia.
Es importante hacer un planteamiento razonado de cada paciente y efectuar un uso eficiente de las pruebas complementarias. Las pruebas de laboratorio deben comenzar por un hemograma completo y el examen del frotis de sangre perifrica. Con los primeros datos obtenidos, puede iniciarse el diagnstico diferencial (Fig. 1). Es imprescindible contar con un exhaustivo examen del frotis de sangre perifrica. El tamao y la morfologa de los hemates pueden ser primordiales para identificar trastornos, como drepanocitosis (clulas falciformes), esferocitosis (esferocitos), hemoglobinopatas (clulas en diana), hemlisis (cuerpos de Heinz), etc. Entre los ndices eritrocitarios, adems de lo citado antes, destacar el RDW (red cell distribution width o ADE [amplitud de distribucin eritrocitaria] en espaol) que es una medida de la variabilidad (anisocitosis) del tamao de los hemates y que, como en el VCM, los valores normales (<12-14%) varan con la edad; es til para discriminar entre ferropenia y talasemia. Los reticulocitos son los hemates ms jvenes en circulacin (con restos de ARN). Despus de los primeros meses de edad, su valor normal permanece ya estable alrededor del 1,5%. Este ndice es un indicador de la actividad eritropoytica de la mdula sea. As, una anemia con reticulocitos elevados puede tratarse de hemorragia, hemlisis o la instauracin reciente de un tratamiento de reposicin por dficit de hierro. Por el contrario, una anemia con reticulocitos bajos indica una respuesta subptima de la mdula sea por aplasia, infiltracin, depresin de la eritropoyesis por infeccin o la accin de txicos o, finalmente, deficiencia de eritropoyetina. La interpretacin correcta de la cifra de reticulocitos necesita el ajuste de la cifra bruta (%) segn la cifra real de
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Tabla III. Orientacin diagnstica a partir de los signos observados en el examen fsico rgano/sistema Piel Signo Hiperpigmentacin Petequias, prpura Ictericia Cara Ojos Prominencias seas malar y maxilar Microcrnea Anomalias de los vasos conjuntivales y retinianos Cataratas Edema de prpados Glositis Anomalas de los msculos pectorales Pulgar trifalngico Hipoplasia de la eminencia tenar Anomalas en las uas Esplenomegalia Orientacin diagnstica Anemia de Fanconi Anemia hemoltica autoinmune con trombopenia, sndrome hemolticourmico, aplasia mdula sea, inltracin de la mdula sea Anemia hemoltica, hepatitis, anemia aplsica Anemias hemolticas congnitas, talasemia mayor Anemia de Fanconi Hemoglobinopatas Deciencia de G6PD, galactosemia y anemia hemoltica Malnutricin y dcit de hierro, nefropata Deciencia de hierro, deciencia de vitamina B12 Sndrome de Poland Aplasia de la serie roja Anemia de Fanconi Deciencia de hierro Anemia hemoltica, leucemia/linfoma, infeccin aguda
Boca Trax Manos
Bazo
G6PD: glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa.
ndice de produccin reticulocitaria (IPR) Reticulocitos Reticulocitos real (%) x hematcrito real = (corregidos) Hematcrito normal para la edad/sexo ndice de produccin = reticulocitaria (IPR) Reticulocitos corregidos (%) Vida media del reticulocito (das)
ndice de produccin Reticulocitos real (%) x hematcrito real = reticulocitaria (IPR) Hematcrito normal x Vida media del para la edad/sexo reticulocito (das)
Vida media del reticulocito (segn el hematcrito) Hcto Das 45 35 25 15 1 1,5 2 2,5
Figura 1. Frmula para el ajuste de la cifra de reticulocitos a la masa eritrocitaria real de cada paciente.
hemates de cada paciente, mediante la frmula expresada en la figura 1. Los valores normales del ndice de produccin reticulocitaria (IPR) se sitan entre 2 y 3 (un valor 3 sugiere una anemia regenerativa, y un valor <2 una anemia no regenerativa).
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PEDIATRA INTEGRAL
La presencia de leucopenia y/o plaquetopenia es sugestiva de hipoplasia de la mdula sea por frmacos o txicos, deficiencia de folatos o vitamina B12 e hiperesplenismo. Adems, la observacin de neutrofilia o linfocitos atpicos puede orientar a ciertas infecciones, y
la de blastos o formas inmaduras, hacia leucemia o linfomas. Parmetros indicadores del metabolismo del hierro: Sideremia. Mide la cantidad de hierro unido a la transferrina. Las cifras normales oscilan entre 40 y 150 g/dl. Transferrina (capacidad de unin de la transferrina al hierro). La razn entre la sideremia y la capacidad de unin del hierro a la transferrina se denomina ndice de saturacin de la transferrina. Los valores normales de este parmetro se sitan en el 20-50%. Ferritina. Los niveles plasmticos de ferritina se relacionan estrechamente con los de la ferritina tisular. Es el parmetro ms til para valorar el estado de los depsitos de hierro. Sin embargo, su utilidad se ve limitada porque la ferritina se comporta como un reactante de fase aguda, incrementndose con la inflamacin y destruccin tisular. Tambin, muestra variaciones segn la edad. Las estimaciones de los valores normales son siempre controvertidos pero, en general, pueden situarse por encima de 12-16 g/L hasta el ao de edad y, por encima de 10-12 g/L, despus de esta edad.
La infeccin y la inflamacin pueden interferir y dificultar la valoracin de las cifras de ferritina, ndice de saturacin de la transferrina y del hierro srico. Tambin, la presencia concomitante de un trastorno talasmico heterocigtico, puede inducir a confusin al valorar las cifras del VCM.
Drepanocitosis y anemia de clulas falciformes
Anemias en la infancia(5)
Se describen a continuacin brevemente los tipos de anemia ms importantes en la infancia, aparte de la anemia ferropnica. sta es la forma ms frecuente, quedando todas las dems anemias a mucha distancia de ella desde el punto de vista cuantitativo.
Anemia de las enfermedades crnicas y nefropatas
La anemia es una complicacin usual de enfermedades crnicas que cursan con infeccin (infecciones pigenas crnicas: bronquiectasias, osteomielitis), inflamacin (artritis juvenil idioptica, lupus eritematoso diseminado, colitis ulcerosa), tumores malignos y nefropata avanzada. En estos ltimos casos, se aade un dficit en la produccin de eritropoyetina. Tambin, adems de la insuficiencia de la respuesta medular, se puede observar una disminucin en la vida media de los hemates por una destruccin acelerada en un sistema retculo-endotelial hiperactivo.
Esferocitosis hereditaria
Se conocen ms de 600 variantes estructurales de la Hb; la drepanocitosis es la forma ms frecuente. La Hb S caracteriza a los sndrome de drepanocitosis, de los cuales la forma homocigota o anemia de clulas falciformes es la ms importante. Es una enfermedad hemoltica crnica intensa, en la que se aaden las manifestaciones atribuibles a la isquemia que origina la oclusin de vasos sanguneos por masas de hemates falciformes, entre las que destaca el dolor agudo. El sndrome torcico agudo, priapismo, secuestro esplnico y la susceptibilidad aumentada a la infeccin por diversos agentes son caractersticos de esta entidad. Los individuos heterocigotos no padecen ningn tratorno, son portadores asintomticos. En algunas regiones de nuestro pas, se ha iniciado el cribado de esta entidad en la edad neonatal. En el seguimiento de los pacientes con esta entidad, son importantes: la informacin y colaboracin familiar, la promocin de actitudes de autocuidado en los adolescentes enfermos y las inmunizaciones correctas. Estos pacientes necesitan un control continuado toda su vida en el que ha de participar un conjunto de profesionales; el papel del pediatra de Atencin Primaria puede resultar crucial en la coordinacin de todos los cuidados especializados y contacto con la familia.
Talasemias
normales, siendo una situacin que no requiere ningn tratamiento y que no conviene confundir con la ferropenia. Las zonas geogrficas donde la drepanocitosis y las talasemias son prevalentes guardan relacin con las regiones donde el paludismo por Plamodium falciparum fue inicialmente endmico, ya que, confieren cierto grado de proteccin frente a esta infeccin, lo que ha constituido una va de seleccin natural con una mayor supervivencia de estos individuos.
Dcit de glucosa-6-fosfatodeshidrogenasa (G6PD)
Es una causa frecuente de anemia hemoltica y es ms frecuente en los individuos procedentes del norte de Europa. Se hereda de forma autosmica dominante, aunque hasta una cuarta parte de los casos se deben a mutaciones espontneas. Es una anomala de la membrana que ocasiona una disminucin de la capacidad de deformacin de los hemates y, en consecuencia, una mayor destruccin en el bazo. Las formas clnicas son muy variables, desde una mnima hemlisis sin manifestaciones clnicas, hasta hemlisis grave. La anemia se acompaa de reticulocitosis e hiperbilirrubinemia. Los antecedentes familiares, el hallazgo de esplenomegalia y la presencia de esferocitos en sangre perifrica suelen orientar definitivamente el diagnstico.
Los sndromes talasmicos son un grupo heterogneo de anemias hipocromas hereditarias de gravedad variable. El resultado final es la disminucin o ausencia de los polipptidos de las cadenas de la Hb; sta es, estructuralmente, normal por lo general. Los genes de la talasemia se encuentran muy extendidos: litoral mediterrneo, gran parte de frica, Oriente Medio, subcontinente indio y sureste asitico. Las formas homocigotas de alfatalasemia o betatalasemia cursan con las manifestaciones caractersticas de una anemia hemoltica grave en los primeros meses de la vida. La betatalasemia heterocigota (o rasgo talasmico) es muy frecuente y se caracteriza por unas cifras de Hb, VCM y CHCM algo por debajo de las cifras
Este es el trastorno ms importante y frecuente de la va de las pentosasfosfato y es responsable de dos sndromes: una anemia hemoltica episdica inducida por infecciones o ciertos frmacos y una anemia hemoltica crnica espontnea. Es un trastorno ligado al cromosoma X. En las mujeres heterocigotas, constituye tambin un factor de proteccin frente al paludismo; las manifestaciones hematolgicas son ms frecuentes en los varones. Entre los frmacos capaces de desencadenar una anemia hemoltica en estos individuos se hallan: sulfamidas, cotrimoxazol, cido nalidxico, nitrofurantona, varios antipaldicos y cido acetilsaliclico. La ingestin de algunos alimentos (habas) y algunas infecciones son capaces de desencadenar tambin una crisis hemoltica. Las manifestaciones clnicas son variables, dependiendo del agente provocador, la cantidad ingerida y la gravedad del trastorno enzimtico.
Anemias hemolticas inmunes
Las inmunoglobulinas o algunos componentes del complemento en ciertas condiciones se adhieren a la membrana del hemate provocando su destruccin prematura. Un ejemplo frecuente en la prctica es la enfermedad hemoltica del recin nacido, en el que la transferencia pasiva de anticuerpos maternos frente a los hemates fetales provoca la hemlisis. En este caso, se trata de una anemia hemoltica isoinmune. Otras entidades tienen una carcter autoinmune y pueden ser idiopticas o secundarias a infecciones (virus de Epstein-Barr, Mycoplasma spp., etc.),
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Tabla IV. Algoritmo Anemia Hb, IPR, VCM, CHCM Respuesta inadecuada: IPR < 2 Microctica, hipocrmica Dcit de hierro: Prdida sangunea crnica Dieta inadecuada Intolerancia a PLV Menstruacin Talasemia: Beta: mayor, menor Alfa: menor Enfermedad inamatoria crnica Dcit de cobre Anemia sideroblstica Intoxicacin por aluminio, plomo () Otras Normoctica, normocrmica Macroctica Respuesta adecuada: IPR 3 Trastornos hemolticos
Hemoglobinopatas: Hb SS, Enfermedad inamatoria Dcit de vitamina B12: crnica: Anemia perniciosa S-C, S-betatalasemia Infeccin Reseccin ileal Enzimopatas: Enfermedad vascular Vegetarianismo estricto Dcit de G6PD del colgeno Alteraciones transporte Dcit de PK Enfermedad intestinal intestinal Membranopata: inamatoria Dcit congnito de Esferocitosis congnita Prdida de sangre reciente transcobalamina Eliptocitosis Insuciencia renal crnica Dcit de folato: Factores extrnsecos: Eritroblastopenia transitoria Malnutricin CID, SHU, PTT de la infancia Malabsorcin Quemaduras Aplasia/hipoplasia de la MO Antimetabolitos Abetalipoproteinemia Infeccin por VIH Hemlisis crnica Enf. de Wilson Sndrome hemofagoctico Fenitona Dcit de vit. E Cotrimoxazol Anemia hemoltica inmunitaria Hipotiroidismo Hepatopata crnica Sndrome de Down Sndrome de Lesch-Nyhan Insuciencia de MO: Mielodisplasia Anemia de Fanconi Anemia aplsica Sndrome de Blackfan-Diamond Sndrome de Pearson Drogas: Alcohol Zidovudina
CHCM: concentracin de Hb corpuspular media; CID: coagulacin intravascular diseminada; G6PD: glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa; Hb: hemoglobina; IPR: ndice de produccin reticulocitaria; MO: mdula sea; PK: piruvato-kinasa; PLV: protenas de leche de vaca; PTT: prpura trombtica trombocitopnica; SHU: sndrome hemoltico urmico; VCM: volumen corpuspular medio. Adaptado de: Kliegman RM, Marcdante KJ, Jenson HJ, et al. Nelson. Essentials of Pediatrics. 5 ed. Filadela: Elsevier/Saunders; 2006. p. 694.
enfermedades inmunitarias, inmunodeficiencias, tumores y frmacos. Este tipo de anemias se pueden presentar en dos formas clnicas ms o menos caractersticas. Una, la ms frecuente, es una forma aguda, episdica, relacionada con infecciones, que responde bien a los corticoides sistmicos y se recupera de forma completa, por lo general. La otra es una forma crnica y prolongada con respuesta desigual a los corticoides y cierta mortalidad asociada.
2.*** Sandoval C. Approach to the child with anemia. UpToDate v. 20.2. [Actualizado el 06/07/2011; consultado el 20/02/2012]. Disponible en: www. uptodate.com 3.** De Muga Dria ME. Anemia en Pediatra. En: Bras i Marquillas J, de la Flor i Br JE, eds. Pediatra en Atencin Primaria. 2 edicin. Barcelona: Masson, SA; 2005. p. 611-6. Nathan, DG, Oski, FA. Hematology of Infancy and Childhood. 4th ed. Philadelphia, PA: WB Saunders; 1993. p. 352 and The Harriet Lane Handbook. St. Louis: Mosby; 1993. p. 231. Hernndez Merino A. Anemias en la infancia. Pediatr Integral. 2008; 12(5): 445-56. Sevilla Navarro J. Abordaje de la anemia microctica; nuevas herramientas diagnsticas. En: AEPap, ed. 7 Curso
7.
de Actualizacin en Pediatra 2010. Madrid: Exlibris Ediciones; 2010. p. 239-9. Fernndez Garca N, Aguirrezabalaga Gonzlez B. Anemias en la infancia. Anemia ferropnica. Bol Pediatr. 2006; 46: 311-7.
Bibliografa recomendada
Kliegman RM, Behrman RE, Jenson HB, Stanton BF. Nelson. Tratado de Pediatra. 18 edicin. McGraw-Hill-Interamericana; 2009. Texto clsico en Pediatra. Tambin en el tema de las anemias ofrece una descripcin pormenorizada de los temas relacionados con las anemias en la poblacin infantil. Se trata cada tema con cierto detalle y pueden encontrarse explicaciones detalladas de la fisiopatologa de la hemopoyesis y las hemoglobinas. Sandoval C. Approach to the child with anemia. UpToDate v. 20.2. [Actuali-
4.
Bibliografa
Los asteriscos reflejan el inters del artculo a juicio del autor. 1.*** Kliegman RM, Behrman RE, Jenson HB, Stanton BF. Nelson. Tratado de Pediatra. 18 edicin. McGraw-Hill-Interamericana; 2009.
5.
6.**
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PEDIATRA INTEGRAL
zado el 06/07/2011; consultado el 20/02/2012]. Disponible en: www. uptodate.com Una completa revisin de las anemias infantiles desde la ptica ms actual posible. Se trata de una publicacin electrnica que se actualiza al menos 1 vez al ao y en la que se pueden encontrar otros numerosos temas relacionados. En ingls y previa subscripcin de pago. Cervera Bravo A, Cela de Julin E. Anemia falciforme. Manejo en Atencin Primaria. Rev Pediatr Aten Primaria. 2007; 9(36): 649-68.
La anemia falciforme cada vez es ms frecuente en nuestro medio debido a la presin inmigratoria. Se comenta en este artculo el manejo y seguimiento de los principales problemas agudos desde la perspectiva del pediatra de Atencin Primaria. De Muga Dria ME. Anemia en Pediatra. En: Bras i Marquillas J, de la Flor i Br JE, eds. Pediatra en Atencin Primaria. 2 edicin. Barcelona: Masson, SA; 2005. p. 611-6. Una exposicin general del problema de las anemias en Pediatra. De utilidad para hacer un acer-
camiento global del tema. Se incluyen los aspectos ms importantes en el diagnstico y tratamiento de las anemias infantiles. Sevilla Navarro J. Abordaje de la anemia microctica; nuevas herramientas diagnsticas. En: AEPap, ed. 7 Curso de Actualizacin en Pediatra 2010. Madrid: Exlibris Ediciones; 2010. p. 239-9. La ferropenia es la causa ms comn de microcitosis, el tipo de anemia ms frecuente en Pediatra. En este texto, se exponen las bases del acercamiento diagnstico y tratamiento general del nio con anemia ferropnica.
Caso clnico
Anamnesis Nio, varn, de 5 aos de edad. Ningn antecedente personal o familiar reseable. En una visita a un servicio de urgencias por ebre de corta evolucin de causa no clara se le realiza un hemograma, que establece la sospecha de anemia. Exploracin fsica Buen estado general, febril. Buen color de piel y mucosas, no lesiones cutneas. Orofaringe: hiperemia intensa. Cardiopulmonar y abdomen normal. Neurolgico normal. No otros hallazgos. Pruebas complementarias Hemograma: hemates: 4.830.000, leucocitos: 11.500, plaquetas: 425.000 (por l). Frmula leucocitaria con linfocitosis relativa discreta. Hb: 10,9 g/dl, HCTO: 31%, VCM: 68 , CHM: 23 pg, CHCM: 30 g/dl. Evolucin Posteriormente se completaron los estudios complementarios: sideremia: 61 g/dl, ferritina: 32 g/L. Diagnstico La conclusin es que el nio es portador de una forma heterocigota de betatalasemia. Se comprob que el padre del nio portaba el mismo trastorno. Tratamiento Estos pacientes no necesitan ningn tratamiento. Resulta conveniente no confundir esta situacin con una ferropenia, aunque es posible que en un mismo paciente se den ambas situaciones simultneamente.
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Anemias microcticas. Anemia ferropnica
L.C. Blesa Baviera

Centro de Salud Serrera II. Valencia
Resumen
La forma ms frecuente de anemia microctica es la anemia ferropnica. Otras causas de anemia microctica son: la talasemia, la anemia de las enfermedades crnicas, la intoxicacin por plomo y la anemia sideroblstica. En la anemia ferropnica, existe un fracaso de la funcin medular de sntesis de hemoglobina por falta de hierro; la ferropenia es un paso previo. La infancia presenta un elevado riesgo de ferropenia debido a las altas demandas de hierro por su rpido crecimiento y a la baja disponibilidad del mismo en su alimentacin. Las causas pueden ser: disminucin de la disponibilidad, aumento de las necesidades y/o aumento de las prdidas. Clnica derivada del dcit de hierro y de la anemia, con posible repercusin en el desarrollo cerebral del nio. Diagnstico casual o sugerido, con sucesin de acontecimientos bioqumicos y hematolgicos conforme progresa la deciencia, reejados en los datos de laboratorio. El tratamiento debe ser etiolgico siempre que sea posible; la suplementacin oral constituye un pilar fundamental, al que se aade un adecuado aporte nutricional. Es recomendable una prolaxis con hierro oral en determinados grupos de riesgo.
Abstract
The most prevalent form of microcytic anemia is iron deciency anemia. Other causes of microcytic anemia are thalassemia, anemia of chronic disease, lead poisoning and sideroblastic anemia. In the iron deciency anemia a failure of the medullar function of hemoglobin synthesis exists for iron lack; iron deciency is a previous step. Infants and children are at particular risk of iron deciency due to high demands for iron during a period of rapid growth and because their diet is often low in available iron. The causes can be: decrease of the readiness, increase of the necessities and/or increase of the losses. The clinic will come derived of the iron deciency and of the anemia, with possible repercussion in the brain development. Casual or suggested diagnosis, with succession of biochemical and hematological events according the deciency progresses, reected in the laboratory data. The treatment should be etiologic whenever it is possible; the oral supplementation constitutes a fundamental pillar, to which one adds a nutritional appropriate contribution. It is advisable a prevention with oral iron in certain groups of risk.
Palabras clave: Anemia microctica; Talasemia; Anemia ferropnica; Ferropenia. Key words: Microcytic anemia; Thalassemia; Iron deciency anemia; Iron deciency.
Anemias microcticas
Introduccin
Una anemia es microctica (A), cuando el volumen corpuscular medio (VCM) es <2 desviaciones estndar del valor medio adecuado a su edad, en general <75 fl (<70 para el rango 6 meses 2 aos).
abitualmente, son tambin hipocromas e indican alteracin de la sntesis del hem (hiporregenerativas) o de las cadenas de globina (regenerativas). Distinguimos: 1. Anemia ferropnica (AF) (se dedicar captulo especfico posterior).
2. Anemia de los trastornos crnicos (AEC). 3. Intoxicacin por plomo (Pb). 4. Anemias sideroblsticas. 5. Talasemias. 6. Otras: dficit de cobre, hemoglobina (Hb) CC y Hb EE.
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PEDIATRA INTEGRAL
ANEMIAS MICROCTICAS. ANEMIA FERROPNICA
Anemia de las enfermedades crnicas

Aparece como complicacin de procesos infecciosos y/o inamatorios agudos y crnicos, en los procesos neoplsicos y en situaciones de dao tisular extenso (grandes quemados, fracturas mltiples)(1).
Suele aparecer 1-2 meses despus de iniciarse la causa. Pese a la diversidad causal y al mecanismo patognico multifactorial, las alteraciones son similares, mediadas por citoquinas inflamatorias(1,2): Disminucin de la vida media del hemate. Falta de accesibilidad al hierro (Fe) por aumento en la sntesis de hepcidina, que provoca una disminucin de la absorcin intestinal y una dificultad en la liberacin por los depsitos tisulares. Insuficiencia relativa de la mdula sea, asociada a una respuesta disminuida a la eritropoyetina (EPO); en las nefropatas, el factor principal es la disminucin en la produccin de EPO. La AEC es, en general, normoctica y normocrmica, con amplitud de distribucin del eritrocito (ADE) normal, aunque, en ocasiones, puede encontrarse una discreta microcitosis e hipocroma, por lo que la clasificamos tambin dentro de este grupo de A; los reticulocitos son normales o bajos. Generalmente, los reactantes, como VSG y PCR, estn elevados. El tratamiento(2) es el de la enfermedad de base y no debe administrarse Fe u otros hematnicos a no ser que se demuestre su deficiencia concomitante. Hay que valorar individualmente la administracin de EPO recombinante humana (en este caso, administrar con Fe), sobre todo en los pacientes renales o neoplsicos. Las transfusiones rara vez estn indicadas.
Intoxicacin por Pb (saturnismo)
El Pb es un txico ambiental con diversas fuentes de exposicin, variables segn los pases, y variados efectos deletreos por su unin a enzimas, incluidas algunas implicadas en la sntesis del hem, su competitividad con el calcio y la afectacin del desarrollo cerebral.
dores del Pb, especialmente la ferroquelatasa, ltima enzima de esta va, por lo que no permite la quelacin del Fe necesaria para la formacin del grupo hem y se produce un acmulo de protoporfirina eritrocitaria. La concentracin sangunea de Pb 10 g/dl implica un riesgo que necesita tratamiento, aunque existe una considerable variabilidad interindividual(2). La sintomatologa variar en funcin del grado de intoxicacin, pero es sobre todo digestiva inespecfica y del sistema nervioso central (SNC) (alteraciones cognitivas y comportamentales, en ocasiones irreversibles, y aquellas derivadas del edema cerebral: cefalea, letargo, convulsiones y coma). El tratamiento consiste en medidas preventivas para evitar ingestas adicionales y farmacolgico quelante para las intoxicaciones ms graves.
Anemias sideroblsticas
Muy raras en los nios, de gravedad variable, se deben a trastornos hereditarios o adquiridos frmacos, alcohol o procesos mielodisplsicos en la sntesis del hem.
pares de cadenas polipeptdicas llamadas globinas, cada una de ellas unida a un grupo hem protoporfirina unida a un tomo de Fe central. Existen seis tipos de globinas (, , , , y ) que, al combinarse, dan lugar a las distintas Hb: Hb del adulto: Hb A (22) y Hb A2 (22); Hb fetal: Hb F (2 2); Hb Bart ( 4); Hb H (4); y Hb embrionarias: Hb Gower-1 (22), Hb Gower-2 (22) y Hb Portland (2 2). Las -talasemias se manifiestan intratero o al nacimiento, pues la Hb F est formada por cadenas , mientras que las -talasemias se manifestarn ms tarde, cuando la Hb F haya descendido y la Hb A sea mayoritaria (a los 2-4 meses de edad)(1). Los eritrocitos presentan una vida media acortada(3). El tratamiento consiste en suplementos de folato [5 mg/da (d), en das alternos], posible esplenectoma y transfusiones en los casos ms graves con adicin de quelantes del Fe si son repetidas para paliar la hemosiderosis secundaria, y trasplante de mdula sea curativo en los casos homocigotos severos(2).
Alfa-talasemias
La alteracin en la sntesis del hem conduce a la retencin de Fe en las mitocondrias, apareciendo en la mdula sea eritrocitos nucleados con grnulos de Fe perinucleares conocidos como sideroblastos en anillo, distintos a los sideroblastos [precursores eritroides con grnulos de ferritina (Ft) citoplasmticos difusos]. Producen unos hemates microcticos e hipocromos mezclados con eritrocitos normales, lo que se traduce en una ADE elevada; la sideremia y el ndice de saturacin de la transferrina (ISTf) estn elevados(2).
Talasemias
Trastorno gentico que produce una disminucin (x+) o ausencia (x0) de la sntesis de una o varias cadenas de globina y acmulo concomitante de otras.
La va de sntesis del hem cuenta con enzimas sensibles a los efectos inhibi-
Ms frecuentes en el Mediterrneo, frica, Oriente Medio y Sudeste Asitico. Existen dos bloques multignicos: cadenas , , y en el cromosoma 11, y cadenas y en el cromosoma 16. Hablamos de alfa-talasemias cuando afecta a la cadena , y de beta-talasemias cuando la cadena es la afectada. La Hb es un tetrmero formado por dos
Pueden identificarse neonatalmente por la presencia de Hb Bart ( 4) al nacimiento, pero en edades posteriores y en los casos leves la electroforesis de Hb es normal. Existen 4 genes de la globina y 4 fenotipos de -talasemia delecional, adems de algunas mutaciones no delecionales, de las que la ms frecuente es la Constant Spring (CS), que comporta mayor gravedad. Delecin de 1 gen (-/): portador asintomtico. Delecin de 2 genes (-/-, --/ ): rasgo -talasmico, asintomticos. Delecin de 3 genes (--/-) o enfermedad de Hb H (4): A e hipocroma, hemoltica crnica, con aumento de los reticulocitos, desde el nacimiento; deteccin de Hb H en la electroforesis. Delecin de 4 genes o -talasemia homocigota, con intensa anemia intrauterina e hidropesa fetal asociada.
Beta-talasemias
La cadena est codificada por dos genes, conocindose ms de 200 mutaciones, la mayora raras. Las persoPEDIATRA INTEGRAL
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Tabla I. Diagnstico diferencial de las anemias microcticas VCM Ferropenia ADE Ft ISTf CTFH PEL RsTf Otros F de M >13 I de E-F + VSG y PCR RsTf/Ft N / Plumbemia Sideroblastos en anillo F de M <12 I de E-F Hb A2 y /o Hb F
Enfermedad crnica Enfermedad crnica con ferropenia Intoxicacin por plomo Anemia sideroblstica Rasgo beta-talasmico
N/ /N /
N N/ N N/ N
N/ N/ N N
N/ N N
N/ N/ N N N
N N/ N N N/
VCM: volumen corpuscular medio; ADE: amplitud de distribucin eritrocitaria; Ft: ferritina; ISTf: ndice de saturacin de transferrina; CTFH: capacidad total de jacin de hierro; PEL: protoporrinas eritrocitarias libres; RsTf: receptor srico de transferrina; : elevada; : disminuida; N: normal; F de M: frmula de Mentzer = VCM (en fentolitros)/recuento de hemates (en unidades de milln por mm3), si = 12-13: resultado indenido; I de E-F: ndice de England-Frazer = VCM (en fentolitros) recuento de hemates (en unidades de milln por mm3) [5 x Hb (en g/dl)] 3,4.
nas heterocigotas, con una mutacin y un alelo normal ( 0 / o + / ), tienen el llamado rasgo -talasmico, -talasemia mnima o minor o -talasemia heterocigota; las personas homocigotas presentan la -talasemia maior o anemia de Cooley cuando las 2 mutaciones son graves ( 0/ 0), y hablamos de -talasemia intermedia cuando las 2 son moderadas (+/+) o 1 grave y 1 moderada (0/+), o bien se combina con otra hemoglobinopata como la Hb S (rasgo falciforme) (S/ 0) o la Hb E (E/ 0). Aunque existe una asociacin entre gentica y clnica segn el grado de anemia se clasifican clnicamente como rasgo, mnima, menor, intermedia y mayor, la clasificacin gentica no define necesariamente el fenotipo y el grado de anemia no siempre permite predecir su clasificacin gentica(1,2). Al existir un exceso de cadenas se forman tetrmeros de la misma (4), formando inclusiones que acortan la vida media eritrocitaria al interaccionar con la membrana. Tambin, existir un aumento de las cadenas y , que se traducir en una elevacin de la Hb A2 y la Hb F, respectivamente. La anemia, de menor o mayor gravedad, es microctica e hipocroma, con ADE y metabolismo del Fe normales. La electroforesis de Hb muestra elevacin de Hb A2 y Hb F y disminucin de Hb A (tanto ms baja cuanto ms grave es la -talasemia).
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PEDIATRA INTEGRAL
Otras talasemias
El trastorno gentico, generalmente heterocigtico, afecta a otras cadenas conjuntamente (-talasemia y talasemia, dada su distribucin cromosmica) o aisladamente ( -talasemia y -talasemia). Varan desde la normalidad ( -talasemia) a una A leve-moderada (-talasemia y -talasemia), con patrn variable en la electroforesis de Hb (-talasemia: aumento de Hb F con Hb A2 normal o baja; talasemia y -talasemia: disminucin de Hb F; -talasemia: ausencia de Hb A2)(2,3).
Otras Deciencia de cobre (Cu)
Diagnstico diferencial de las anemias microcticas

Generalmente, se nos plantearn dudas entre la AF-ferropenia (la ms frecuente) y los rasgos talasmicos, pero tambin hay que tener presente la AEC y, en menor medida, la intoxicacin por Pb(4) (Tabla I).
Prcticamente exclusiva de pacientes con nutricin parenteral completa prolongada con aporte deficiente de Cu. Adems de A, asocia leucopenia y alteraciones seas, se confirma por ceruloplasmina y cupremia bajas y se corrige aportando Cu.
Algunas hemoglobinopatas cualitativas
La Hb C y la Hb E son variantes genticas cualitativas de Hb, producto de la alteracin en la estructura (y no en la cantidad) de las globinas. Cuando son heterocigticas (Hb AC, Hb AE) son asintomticas, pero si son homocigticas (Hb CC o Hb EE) pueden cursar con A leve.
El rasgo beta-talasmico presenta alteracin caracterstica de la electroforesis de Hb (elevacin de Hb A2 y/o de Hb F), parmetros frricos normales, Hb poco disminuida, aumento del nmero de hemates y VCM bajo, desproporcionadamente bajo para la cifra de Hb. El rasgo alfa-talasmico comparte los hallazgos anteriores salvo la electroforesis de Hb generalmente normal, por lo que es un diagnstico de exclusin (puede confirmarse por tcnicas moleculares). Existen unos ndices eritrocitarios (Mentzer y England-Frazer, los ms conocidos) de fcil aplicacin, que permiten diferenciar, aunque con sensibilidad y especificidad no excelentes(5), entre ferropenia y rasgo talasmico; no son tiles si coexisten ambas situaciones. En la intoxicacin por Pb, adems de unas protoporfirinas eritrocitarias muy elevadas, se observa un punteado basfilo eritrocitario caracterstico y una cifra elevada de plumbemia. La AEC es normoctica o ligeramente microctica, con sideremia e ISTf normales o bajos, pero, a diferencia de la AF, la Ft srica al igual que otros reactantes, como VSG
o PCR, est normal o elevada, la transferrina (Tf) es baja, el receptor de Tf en suero (RsTf) presenta valores normales y la capacidad total de fijacin del Fe (CTFH) no aumenta. Cuando coexiste con AF el RsTf puede estar elevado, y es de utilidad la medicin del cociente RsTf/Ft, que est aumentado (en la AF est muy elevado y en la AEC est normal o disminuido).
dad algo superior las de continuacin, 10-13 mg/L(1).

Absorcin enterocitaria
especfico en las membranas celulares, el receptor de la Tf, que permite la incorporacin del Fe al interior celular(6).
Distribucin
Anemia ferropnica
Introduccin
La AF es la anemia producida por el fracaso de la funcin hematopoytica medular en la sntesis de Hb debido a la carencia de Fe.
Las principales funciones del Fe son fijar reversiblemente el oxgeno para su transporte o almacenamiento, as como aceptar y liberar electrones para generar fuentes inmediatas de energa(6). La ferropenia (FP) consiste en la deficiencia de los depsitos sistmicos de Fe y, dada la participacin del Fe en diversas funciones biolgicas, producir efectos nocivos, especialmente en la infancia. Si esta situacin se agrava o se mantiene en el tiempo, se desarrollar AF, con mayor repercusin clnica. Es la enfermedad hematolgica ms frecuente de la infancia.
Recuerdo siolgico del metabolismo del hierro
El mecanismo principal para la regulacin de la homeostasis del Fe es el grado de absorcin intestinal, inuido por el estado frrico del organismo, el contenido diettico, el transporte entre los rganos y la utilizacin tisular de Fe(7).
Alrededor del 10% del presente en los alimentos, en forma de complejos frricos (Fe no hem: ferroso o divalente y frrico o trivalente) en torno a un 3-8% y como parte del grupo hem (Hb y mioglobina) entre un 10-25%, pues este ltimo se absorbe mucho mejor. El Fe de la LM se absorbe 2-3 veces mejor que el contenido en la LV. La acidez gstrica o la accin de una ferrirreductasa presente en el borde en cepillo del enterocito reduce la forma frrica (Fe+++) a ferrosa (Fe++), con absorcin posterior, predominante a nivel duodenal, mediante la protena transportadora de iones metlicos divalentes (DMT1)(6). En el interior del enterocito se oxida y se une a la apoferritina para formar Ft. Factores que aumentan la absorcin: aumento de la ingesta de Fe, forma ferrosa, sustancias reductoras en la dieta, como la vitamina C, hipoxia tisular, aumento de la eritropoyesis y reduccin de las reservas sistmicas de Fe. Factores que disminuyen la absorcin: presencia en la dieta de sustancias que forman sales insolubles con el mismo (fitatos, oxalatos, tanatos, fosfatos, carbonatos, cidos biliares), de metales divalentes que poseen el mismo mecanismo de absorcin (cinc, cobre, cadmio, cobalto, manganeso, plomo), la administracin de inhibidores de la acidez gstrica o quelantes y la sobrecarga frrica(8).
Paso a la sangre, transporte plasmtico y captacin celular
0,1-0,2 % en plasma: Fe srico. 65-70% en hemates y eritroblastos maduros: Fe hemoglobnico (1 g de Hb = 3,5 mg de Fe). 5-10% en msculos: Fe mioglobnico. 1-3% en el interior celular: Fe enzimtico. 22-30% en las clulas del sistema retculo-endotelial (SRE) y precursores medulares: Fe de depsito, en forma de ferritina y hemosiderina.
Prdidas
Por heces, orina y piel, fundamentalmente por descamacin celular, no regulables. Se calcula en unos 0,3-0,5 mg/d en el nio.
Ciclo endgeno
Los hemates poseen una vida media aproximada de 120 das, al cabo de los cuales son retirados de la circulacin por las clulas del sistema retculo-endotelial (SRE). Cada da se renuevan alrededor del 1% de los eritrocitos circulantes. El Fe liberado es almacenado en los depsitos frricos del SRE o pasa al plasma donde se une a la Tf, siendo de estas dos fuentes desde donde se reutiliza por los eritroblastos.
Particularidades en la infancia
Ingesta
Contienen Fe una gran variedad de frutos secos, semillas, legumbres, verduras y frutas, lo que constituye el Fe vegetal o no hem (90%). El Fe hem o animal (10%) se encuentra, sobre todo, en carnes rojas, hgado y yema de huevo, pero tambin en pescados y otras carnes. La leche de vaca (LV) y la de mujer (LM) son relativamente pobres en contenido frrico (0,5-1 mg/L). Las frmulas adaptadas de inicio enriquecidas en Fe (todas las presentes en nuestro pas) poseen 7-9 mg/L, y una canti-
La Ft enterocitaria se reduce nuevamente en el polo vascular a forma ferrosa y apoferritina por accin de una ferrioxidasa llamada hefaestina. La forma ferrosa pasa a la sangre mediante otra protena transmembrana, la ferroportina, y se une en su mayor parte a una betaglobulina, la Tf, aunque una pequea proporcin est unida a la apoferritina para constituir la ferritina srica. Cada molcula de Tf posee dos sitios activos de unin para el Fe; en condiciones normales, slo estn ocupados un tercio de los sitios disponibles. Se conoce un inhibidor de la ferroportina, la hepcidina, de origen heptico, que evitara la salida plasmtica del Fe. Existe un receptor
El feto recibe el Fe a travs de la placenta de manera activa, incluso en situaciones de carencia materna. Las reservas acumuladas intratero y en las primeras semanas de vida, como consecuencia del descenso de las altas cifras de Hb neonatales, cubren los requerimientos del recin nacido sano a trmino durante los primeros 6 meses. El recin nacido posee aproximadamente 0,5 g de Fe, mientras que el adulto alrededor de 3-5 g, lo que implica que el crecimiento del nio precisa absorber diariamente una cantidad aproximada de 0,5-0,8 mg/d que, unida a la que precisa para contrarrestar las pequeas prdidas producidas por la descamacin celular y las hemorragias, hace que las necesidades diarias de absorcin de Fe sean de 0,8-1 mg. Si la absorcin estimada es del 10%, la dieta diaria debe aportar unos 10 mg de
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Tabla II. Etiopatogenia Disminucin del aporte 1. Origen prenatal: ferropenia materna, embarazo mltiple, recin nacido de bajo peso o prematuridad 2. Carencia nutritiva: alimentados exclusivamente con LM o frmula adaptada no enriquecida en Fe de forma prolongada (>4-6 meses), con introduccin precoz de la LV, con alimentacin basada predominantemente en leche no suplementada y harinas, con dieta vegetariana o en los casos de baja ingesta; desarrollarn ferropenia una vez agotados los depsitos (periodo crtico 9-24 meses de edad, tras agotar los presentes al nacimiento) 3. Disminucin de la absorcin: Trastornos de la digestin: brosis qustica, pancreatopatas, hepatopatas Trastornos de la absorcin: enfermedad celaca, alergia gastrointestinal (destacando la producida por las protenas de la LV), parasitosis intestinal, gastrectoma, enfermedad inamatoria intestinal crnica, ciruga con disminucin de la supercie absortiva (sndrome de intestino corto), interaccin con otros metales (intoxicacin por plomo), con medicamentos (anticidos, inhibidores de la bomba de protones) o con sustancias de la dieta Ferropenia: por s misma produce atroa vellositaria intestinal, que agrava el proceso Otros: linfangiectasia intestinal 4. Alteracin del transporte o metabolismo del Fe: Primaria: raras, como en la atransferrinemia congnita o alteraciones en la sntesis del hem Secundaria: hipotransferrinemias secundarias a nefrosis, malnutricin o hepatopata 1. Crecimiento: periodos crticos, los primeros dos aos de vida y la adolescencia, donde la aceleracin del crecimiento es mxima 2. Infecciones: por derivacin del Fe hacia el sistema inmunitario 3. Enfermedades crnicas: por mecanismos varios que pueden incluir la inaccesibilidad de los precursores hematopoyticos al Fe, la peor respuesta medular a la eritropoyetina, el acortamiento de la vida eritrocitaria y/o las alteraciones en la digestin-absorcin 4. Entrenamiento deportivo intenso 1. Perinatales: transfusin feto-materna y feto-fetal, hemorragias placentarias, ligadura precoz del cordn umbilical, hemorragia umbilical, exanguinotransfusin o extracciones sanguneas mltiples 2. Digestivas: por lesiones anatmicas (varices, hernia de hiato, lceras, infeccin por Helicobacter pylori, divertculo de Meckel, tumores, plipos, duplicacin, telangiectasias, angiomas, prpura de Schnlein-Henoch, hemorroides, colitis, iletis, parsitos), gastritis medicamentosas (AINEs, corticoides), alergias alimentarias o ingesta excesiva de LV 3. Respiratorias: epistaxis, hemoptisis, hemosiderosis pulmonar, sndrome de Goodpasture 4. Urogenitales: hematurias, hemosiderinurias, proteinurias con prdida de transferrina o menometrorragia (en el caso de las mujeres adolescentes, se unen las prdidas menstruales a las mayores demandas de esta poca de mximo crecimiento)
Aumento de las necesidades
Aumento de las prdidas-hemorragias
Fe(2). En la adolescente frtil, se aaden unas prdidas menstruales de 0,5-1,5 mg/d (promedio, 20 mg/mes).
Epidemiologa
La prevalencia es mayor en lactantes y en mujeres adolescentes. Las diferencias entre distintos mbitos dependern principalmente de condicionantes socioeconmicos relacionados con la alimentacin.
Estudios en pases desarrollados han mostrado un considerable descenso en las ltimas dcadas, atribuido a la mejora de la nutricin y de programas preventivos. En los pases subdesarrollados, la frecuencia es 2-4 veces superior. Los estudios en Europa varan entre un 9-34% de FP y un 3-8% de AF en nios entre 1-2 aos, en funcin de condicionantes socioeconmicos de las poblaciones estudiadas, tales como edad de
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introduccin de la LV, uso de frmulas suplementadas en Fe y disponibilidad de alimentos ricos en Fe. En 2001, se public un subestudio del Euro-Growth(9) referente al estatus frrico determinado a la edad de 12 meses en 533 nios sanos de 10 pases, que mostr un 7,2% de FP y un 2,3% de AF. En 2002, en Navarra, con una muestra de 94 lactantes, un estudio de prevalencia(10) encontr un 9,6% de FP y un 4,3% de AF. En edades posteriores, la prevalencia es menor (25% de FP y <1% de AF), con un repunte en las mujeres adolescentes(1).
Etiopatogenia
La infancia tiene un riesgo elevado de ferropenia debido, fundamentalmente, a sus limitadas fuentes dietticas de Fe y a las necesidades incrementadas del mismo por su crecimiento.
Distinguimos tres grupos fundamentales: disminucin del aporte, aumento de las necesidades y aumento de las prdidas (Tabla II). En todos los casos de AF y sobre todo en nios mayores, debe considerarse la prdida de sangre como causa posible.
Fisiopatologa
Tres situaciones progresivas en el dcit de hierro: ferropenia latente, ferropenia sin anemia (o ferropenia maniesta) y anemia ferropnica.
Se distinguen tres estadios sucesivos, de intensidad creciente sintomtica, en el dficit de Fe: 1) ferropenia latente: se inicia el vaciamiento de los depsitos frricos del SRE, primero en hgado y bazo y, despus, en mdula sea, de curso asintomtico; 2) ferropenia sin anemia: aumenta el dficit de
Fe, con mayor afectacin de los datos analticos bioqumicos, aunque sin afectacin del hemograma, y aparicin de sintomatologa atribuible al dficit de las enzimas tisulares que contienen Fe, pero sin clnica de anemia; y 3) anemia ferropnica: mayor afectacin de las anomalas previas y alteraciones hematolgicas propias, as como sintomatologa de anemia. Los sntomas iniciales de la carencia frrica afectan fundamentalmente a las funciones cerebral, digestiva e inmunolgica, mejorando todas ellas cuando se corrige la FP. Algunas de las manifestaciones clnicas, sobre todo las relacionadas con el SNC, guardan relacin con la funcin del Fe en determinadas reacciones enzimticas, como las llevadas a cabo por la monoaminooxidasa, las catalasas, las peroxidasas y los citocromos. Algunos de los efectos a largo plazo sobre el SNC, en ocasiones persistentes incluso tras la correccin de la deficiencia de Fe, y sugeridos por estudios experimentales en animales, tendran relacin con alteraciones en el neurometabolismo, la mielinizacin y la funcin de los neurotransmisores durante la etapa de desarrollo cerebral(11). Una de las consecuencias, entre otras alteraciones neurobiolgicas, sera la disminucin en la velocidad de conduccin visual y auditiva(6). La fisiopatologa derivada de la disminucin de Hb es comn a otras anemias.
Clnica
Manifestaciones derivadas de la ferropenia y de la anemia. A destacar los efectos sobre la maduracin cerebral del nio.
Alteraciones dermatolgicas: pelo ralo y escaso, uas quebradizas, coiloniquia (en forma de cuchara), xerosis y descamacin cutnea. Pica: trastorno de la conducta alimentaria, consistente en la ingestin de sustancias no nutritivas, como tierra (geofagia) o hielo (pagofagia), de patogenia desconocida. Alteraciones digestivas: anorexia (quizs la ms precoz), queilitis angular, glositis, hipoclorhidria y atrofia vellositaria. Alteraciones inmunolgicas: afectan a la quimiotaxis y la funcin bactericida de los neutrfilos y a otras formas de respuesta inmunitaria. En funcin de los datos epidemiolgicos disponibles, no puede concluirse actualmente si favorece o dificulta las infecciones, pues los patgenos tambin precisan de Fe. Alteraciones en la termorregulacin: menor respuesta adaptativa al fro. Relacin con el trastorno por dficit de atencin con hiperactividad, con el sndrome de las piernas inquietas, con alteraciones del sueo y con pausas de apnea. Palidez, taquicardia, soplo cardaco sistlico, dilatacin cardaca. Astenia y fatigabilidad excesiva. Predisposicin al accidente cerebral vascular (stroke) en la infancia: la AF es 10 veces ms frecuente en estos nios que en controles, y est presente en ms de la mitad de estos nios sin otra enfermedad subyacente(14).
Anemia
Ferropenia
Diagnstico
Ante la presencia de sintomatologa sugestiva, por la pertenencia a grupos de riesgo o como hallazgo casual al realizarla por otro motivo, una analtica sangunea nos conrmar el diagnstico. La determinacin de Ft srica constituye, en general, el parmetro aislado accesible en Atencin Primaria (AP) a fecha actual ms fiable para valorar los depsitos de Fe.
Repercusin sobre el SNC: irritabilidad, dficit de atencin, dificultad de aprendizaje y disminucin del rendimiento. Si sucede en pocas tempranas, estudios realizados(12,13) apuntan a una alteracin en su maduracin, con afectacin de la funcin cognitiva, motora y conductual; dependiendo de la intensidad y duracin de la ferropenia y de la edad a la que se produzca, algunos trastornos podrn ser irreversibles, incluso tras la correccin del dficit.
Se produce una sucesin de acontecimientos bioqumicos y hematolgicos conforme progresa la deficiencia de Fe, que culmina en la AF(8).
1. Disminucin de los depsitos hsticos de Fe: hemosiderina en la mdula sea y Ft en suero. 2. Descenso de la sideremia. 3. Aumento de la Tf srica y de la CTFH en el suero, con descenso del ISTf. 4. Acmulo de protoporfirinas eritrocitarias libres (PEL), reflejo del paso limitante en la sntesis de Hb, ascenso del RsTf y descenso del contenido de Hb reticulocitaria (CHr)(15), que traducen la situacin de eritropoyesis ferropnica. 5. Microcitosis e hipocroma: disminucin del tamao de los hemates (VCM) y del contenido de Hb por hemate (Hb corpuscular media, HCM), respectivamente. 6. Deformacin de los eritrocitos, con poiquilocitosis (hemates con forma diversa) y aumento de la ADE. 7. El recuento absoluto de reticulocitos est descendido (aunque el porcentaje relativo respecto al total de hemates puede ser normal e incluso elevado); en grados severos, aparecen eritroblastos (hemates nucleados) en sangre perifrica. Otros hallazgos presentes en la AF consisten en: Alteraciones de la serie plaquetar, con recuento leucocitario normal: trombocitosis ocasional por probable aumento de la eritropoyetina (similitud con la trombopoyetina), aunque en ocasiones puede aparecer trombocitopenia leve. Hipercelularidad de la mdula sea por hiperplasia eritroide, con normalidad de las series blanca y plaquetar; las tinciones frricas en las clulas reticulares medulares son negativas, como exponente de la ausencia de depsitos en estas clulas. El diagnstico puede resultar en ocasiones complejo debido a la subptima sensibilidad y especificidad de los parmetros evaluados y a la relativa arbitrariedad de los lmites de normalidad. El diagnstico tradicional de FP se basa en una estrategia costosa, pues es necesario combinar varias determinaciones bioqumicas para aumentar la especificidad, no exenta de error, que incluye un descenso de la sideremia, del ISTf y de la Ft, y un aumento de la CTFH; mientras que, el diagnstico de AF aade las
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Tabla III. Datos analticos de anemia ferropnica-ferropenia Parmetro Ferritina srica Sideremia ndice saturacin transferrina Capacidad saturacin transferrinac Receptor srico de transferrina Protoporrina eritrocitaria libre Hemoglobina (Hb) Hematcrito Volumen corpuscular medio Hemoglobina corpuscular media Concentracin de Hb corpuscular media Amplitud de distribucin eritrocitaria Contenido de Hb reticulocitaria Valor <12-15 g/L (o ng/ml)a (VN = 12-120) < 50 g/dl (VN = 50-150) <15%b (VN = 15-50) >400 g/dl (VN = 200-400) >2,5-3 mg/Ld >70-80 g/dl de eritrocitos <9,5-11,5 g/dle <32% <75 <29 pg/hemate <30% (g Hb/dl hemates) >15 <25 pg
Etiolgico
Supresin del factor casual conocido o sospechado siempre que sea posible: correccin de los errores nutricionales, eliminacin de la lesin anatmica sangrante, etc. En ocasiones, no corregiremos el dficit si no tratamos inicialmente la causa.
Diettico
VN: valores normales; aSegn la OMS <12 g/L si <5 aos y <15 g/L en >5 aos; <30 g/L si coexistencia de proceso inamatorio. bPara algunos autores <12% si <4 aos. cRecibe diferentes nomenclaturas: capacidad total de jacin o captacin de hierro (CTFH, o TIBC en ingls), o capacidad total de saturacin de la transferrina; tiene la misma interpretacin que la determinacin de transferrina srica (en mg/dl). dRango de normalidad segn mtodo analtico, todava no completamente estandarizado. e<6 meses: <9,5 g/dl, 6 meses a 2 aos: <10,5 g/dl, 2-12 aos: <11-11,5 g/dl, 12-18 aos mujer: <12 g/dl, 12-18 aos varn: <13 g/dl. Nota: los valores referidos son aproximativos, pues los valores obtenidos deben contrastarse siempre con la edad del paciente y los valores del laboratorio de referencia.
En cualquier caso, pero especialmente si la etiologa es nutricional, debe aumentarse el aporte de Fe diettico, fundamentalmente a travs del incremento de alimentos de origen animal ricos en Fe. Una dieta rica en Fe consistir en la ingesta de carne, pescado y/o huevos 1-2 veces al da, el consumo de cereales fortificados en Fe con el desayuno y/o merienda, la toma preferente de frutos ctricos como postre y el condimento con limn, as como limitada a 500 ml de productos lcteos, exenta en caf y t, y evitando el exceso de leguminosas y verduras que dificulten la absorcin de Fe. En los casos de hipersensibilidad a la protena de la LV, sta debe suprimirse o sustituirse por una frmula apropiada.
Farmacolgico
alteraciones hematolgicas. La sideremia es muy fluctuante, con amplio rango de normalidad que, adems, desciende en los procesos infecciosos e inflamatorios. La Ft refleja de manera fidedigna los depsitos de Fe, pero con los inconvenientes de su variabilidad biolgica y de su comportamiento como reactante de fase aguda. Ms recientemente, se han aadido el aumento de las PEL y del RsTf(16), que no se alteran en los procesos infecciosos o inflamatorios, pero su complejidad tcnica y los valores variables entre laboratorios limitan su uso, as como los ndices reticulocitarios, especialmente el descenso del CHr, aunque slo disponible en algunos contadores celulares. El RsTf se origina por escisin proteoltica del receptor especfico situado en la superficie de todas las clulas del organismo a excepcin de los eritrocitos maduros, siendo su concen372
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tracin proporcional a la de ste, cuya expresin est en relacin directa con los requerimientos de Fe intracelular. Adems de los datos de laboratorio (Tabla III), la existencia de una causa demostrable de carencia de Fe y la respuesta positiva a la ferroterapia apoyan claramente el diagnstico de AF. El diagnstico diferencial se debe realizar con otras entidades que cursan con anemia microctica e hipocrmica, fundamentalmente con el rasgo talasmico, pero tambin con la intoxicacin por Pb y la AEC.
Tratamiento
Cuatro opciones complementarias: etiolgico, diettico, farmacolgico y sustitutivo, en el que la ferroterapia oral a dosis de 3-5 mg/kg/d de Fe elemental ocupa un papel primordial.
De eleccin la va oral (Tabla IV). Las sales ferrosas (gluconato, lactato, fumarato y, especialmente, sulfato) se absorben mejor y son ms baratas. Salvo situaciones especficas, no se consigue ningn beneficio adicional significativo de administrarlo junto a otros hematnicos (flico, B12, etc.), pero s puede ser recomendable administrarlo con vitamina C o zumos de frutas ricos en ella. La dosis diaria recomendada de Fe elemental (equivalente al 20% del sulfato ferroso) es de 3-5 mg/kg/d, segn gravedad, tolerancia y respuesta, dividida en 1-3 tomas. Los efectos secundarios gastrointestinales (pigmentacin gingival o dental, anorexia, nuseas, vmitos, gastritis, heces oscuras, estreimiento o diarrea) son relativamente frecuentes. Aunque la administracin en ayunas aumenta su absorcin, los efectos adversos pueden hacer recomendable administrarlo durante las comidas. Las sales frricas se administran con alimentos y suelen tener mejor sabor; hay que tener presente que por la posible presencia de ovoalbmina o casena en su composi-
Tabla IV. Presentaciones comerciales de hierro en monoterapia, vas oral y parenteral Compuesto Nombre comercial Presentacin Hierro elemento por unidad 100 mg
Sales ferrosas (Fe++) orales Glicina sulfato Ferbisol Ferro sanol Glutaferro gotas Gluconato Lactato Sulfato Losferron Cromatonbic ferro Fer in sol Fero gradumet Tardyferon Sales frricas (Fe+++) orales Ferrimanitol ovoalbmina Ferroprotina
50 cpsulas 568 mg
25 ml gotas (1 ml = 25 gotas); 170 mg/ml 1 ml = 30 mg; 1 gota = 1,2 mg 30 comprimidos efervescentes 695 mg 30 viales bebibles 300 mg 30 ml gotas (1 ml = 25 gotas) 30 comprimidos 525 mg 30 grgeas 256 mg 80 mg 37,5 mg 1 ml = 25 mg; 1 gota = 1 mg 106 mg 80 mg
30 sobres granulado 300 mg 15 sobres granulado 600 mg 15-30 ampollas bebibles 100 mg/10 ml 30 sobres granulado 300 mg 15 sobres granulado 600 mg 20 sobres bebibles 500 mg/5 ml 20 ampollas bebibles 1 g/10 ml 20 viales bebibles 800 mg/15 ml
40 mg 80 mg 20 mg 40 mg 80 mg 56 mg 112 mg 40 mg
Kylor Profer Ferrocolinato Succinil-caseinato Podertonic nios Podertonic adultos Ferplex Ferrocur Lactoferrina
Hierro parenteral Carboximaltosa Dextrano Gluconato Polimaltosa Sacarosa
Ferinject Cosmofer Ferlecit Intrafer Venofer Feriv Normon EFG
5 viales IV 10 ml 5 ampollas IV o IM 2 ml 1 ampolla IV 5 ml 5 ampollas IM 2 ml 5 ampollas IV 5 ml
500 mg 1 ml = 50 mg 100 mg 1 ml = 50 mg 62,5 mg 1 ml = 12,5 mg 100 mg 1 ml = 50 mg 100 mg 1 ml = 20 mg
cin pueden estar contraindicadas en algunos pacientes. El Fe parenteral, excepcional en AP, se reserva exclusivamente para casos de malabsorcin-malnutricin severa, de intolerancia oral o de incumplimiento teraputico, pues la respuesta al mismo no suele ser ms rpida y presenta una mayor toxicidad (a destacar el dolor intenso y la pigmentacin permanente en la zona de administracin intramuscular, y reacciones alrgicas en la va endovenosa). En el caso del Fe sacarosa(6,17), la dosis total se calcula mediante la siguiente frmula: Fe (mg) = [peso (kg) x (Hb deseada [g/dl] Hb inicial [g/dl])] x 2,4 + depsito
de Fe (mg); depsito de Fe: si <35 kg = 15 mg/kg peso; si > 35 kg = 500 mg. La dosis total es repartida en dosis cada 2 das (0,15 ml [= 3 mg Fe]/kg, diluido en infusin intravenosa lenta, dosis mxima 200 mg/d, no ms de 3 por semana). Si el diagnstico y el tratamiento son correctos, existir una mejora medular rpida, en 24-48 horas, y una mejora hematolgica en sangre perifrica, con respuesta reticulocitaria, mxima a los 3-7 das, que propicia un dimorfismo en la poblacin de hemates (una antigua microctica e hipocroma, otra nueva de caractersticas normales), y un aumento progresivo de la Hb (mnimo
de 1 g/dl al mes). La Hb suele normalizarse en 1-2 meses de tratamiento, pero debe continuarse la ferroterapia a las mismas dosis durante 2-3 meses ms para rellenar los depsitos. La respuesta es tan evidente que su ausencia debe hacer replantearnos el diagnstico y/o tratamiento. Las causas de AF refractaria al tratamiento con Fe son: 1) diagnstico incorrecto, sobre todo con otros tipos de anemia hipocrmica y microctica; 2) enfermedad intercurrente-concomitante que disminuye su absorcin y/o utilizacin (por ejemplo, enfermedad celaca); 3) prdidas mantenidas de sangre oculta; 4) errores dietticos persistentes (por ejemplo, alto consumo de
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Tabla V. Grupos de riesgo Grupo perinatal Prematuros Pequeos para la edad gestacional Gestaciones mltiples Hemorragias tero-placentarias Hemorragias neonatales Mltiples extracciones analticas Ferropenia materna severa
Grupo del lactante
Lactancia materna exclusiva >6 meses Frmula de inicio no enriquecida con Fe exclusiva >6 meses Introduccin precoz de leche de vaca Dietas desequilibradas: hipocalricas, ingesta excesiva de lcteos, vegetarianas Hemorragias intensas o recurrentes, especialmente adolescentes mujeres con prdidas menstruales abundantes Actividad deportiva intensa Infecciones frecuentes Tratamiento prolongado con corticoides orales o antiinamatorios
Grupo de mayores de un ao
LV); y 5) incorrecta administracin del Fe, lo ms frecuente (frmula galnica de Fe poco absorbible, rechazo de la medicacin por sus efectos secundarios, infradosificacin, etc.). Hay que evitar los tratamientos inadecuados, pues el aporte de Fe presenta posibles efectos adversos y acarrea unos riesgos(6) todava por determinar: debido a su potencial oxidativo, puede contribuir a la generacin de radicales libres, con actividad proinflamatoria y posible aumento futuro de la incidencia de aterognesis o de cncer; un exceso del aporte puede interferir con la absorcin de otros micronutrientes, como el cinc, y, en diversos estudios en nios sanos con depsitos adecuados, se ha observado un retraso en los incrementos de peso y/o talla; por otra parte, la mayor biodisponibilidad del Fe a los patgenos puede favorecer la reactivacin o progresin de ciertas infecciones, como la malaria u otras. Pese a que algunos de estos hechos son controvertidos, sin datos concluyentes al respecto y de escasa magnitud, indican una alerta sobre la ausencia de inocuidad de la ferroterapia.
Sustitutivo
fusin lenta de concentrado de hemates (+/- furosemida) a dosis de 2-3 ml/kg.

Prevencin
Recomendaciones nutricionales para todos y suplementacin con Fe y/o despistaje analtico en nios con determinados antecedentes o condiciones que les hacen propensos al dcit frrico.
Slo en casos severos hospitalarios con signos de disfuncin cardaca o infeccin concomitante, mediante trans374
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Recomendaciones nutricionales generales(1,4,6,7): LM exclusiva 4-6 meses, uso de frmulas lcteas fortificadas en Fe para los lactantes no amamantados, uso de cereales suplementados con Fe a partir de los 4-6 meses de edad, asegurar ingesta de alimentos ricos en Fe hem y vitamina C a partir de los 6 meses, no usar frmulas no enriquecidas en Fe y LV antes del ao de edad y evitar el exceso de productos lcteos (>500 ml/d) o de alimentos ricos en sustancias que dificulten la absorcin de Fe. A nivel obsttrico, es una prctica universal la suplementacin con ferroterapia oral a la mujer gestante, de la que se beneficiar el futuro recin nacido al evitar los estados de ferropenia materna, y es recomendable la ligadura del cordn umbilical tras 2-3 minutos desde el nacimiento. Suplementacin de Fe medicinal para algunos grupos de riesgo(4,7) (Ta-
bla V): para el grupo perinatal se recomienda ferroterapia oral a dosis de 2-4 mg/kg/d desde el primer-segundo mes en los prematuros (mayor dosis cuanta menor edad gestacional o peso al nacimiento), y desde el cuarto-sexto mes en el resto del grupo, durante al menos 3 meses o hasta el ao de edad; para el grupo del lactante, dosis de 1 mg/kg/d a partir del cuarto-sexto mes, hasta que se corrijan las situaciones nutricionales adversas. La dosis total diaria no sobrepasar los 15 mg y hay que tener en cuenta lo aportado por la alimentacin al calcular la dosis a suplementar. La suplementacin universal con Fe a edades tempranas, adems del efecto preventivo frente a la AF posterior, ha mostrado ciertos beneficios en el desarrollo cerebral en algunos estudios, pero estos datos son todava inconsistentes para convertirlos en una recomendacin y conllevara unos riesgos comentados en el apartado previo; actualmente, en pases de nuestro entorno, slo se recomienda la prevencin a los grupos de riesgo(7). Otro aspecto controvertido sera la indicacin o no de una analtica de despistaje a una edad determinada: de la misma forma expresada anteriormente, estara indicada en aquellos grupos de riesgo ya referidos, tanto para indicar la suplementacin como para controlar la duracin de la misma, pero no de una manera universal. Estas indicaciones podran no ser las mismas para poblaciones con prevalencias ms elevadas de FP-AF(4,18).
Funcin del pediatra de Atencin Primaria

El pediatra de AP es el encargado de llevar a cabo las medidas preventivas, tanto de las recomendaciones nutricionales a toda la poblacin como de la suplementacin farmacolgica en los grupos de riesgo referidos. Deber estar atento a solicitar un despistaje analtico en todas las condiciones en que pueda existir un compromiso del estatus frrico, realizar un diagnstico diferencial bsico en las anemias microcticas detectadas y, si se confirma la FP-AF, adems de diagnosticar y corregir las causas que la han producido, tratarla adecuadamente hasta su normalizacin. En casos de AF refractaria, una vez descartadas las causas solucionables desde AP, o si
presentan otras patologas, se valorar remitir para seguimiento especializado.
9.
Bibliografa
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PEDIATRA INTEGRAL
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Caso clnico
Adolescente mujer de 12 aos, etnia sudamericana, menarquia desde los 11 aos y medio, consulta por menstruaciones abundantes y prolongadas (frmula menstrual 10-12 das/30 das) desde el inicio de la menarquia, adems de referir mareos ocasionales y cefalea. En la exploracin se aprecia palidez cutneo-mucosa, sin otros hallazgos relevantes. No antecedentes personales o familiares de inters. Dos aos antes, se le haba realizado una analtica1 general al venir con su familia inmigrante a nuestro pas, con resultados normales, incluida Hb = 12,3 g/dl. En analtica2 se conrma anemia microctica-hipocroma severa con Hb: 6,7 g/dl, VCM: 63 y HCM: 17,6 pg, y ferropenia marcada, con resto dentro de la normalidad. Se pauta ferroterapia con ferroglicina sulfato 100 mg/da en dosis nica oral, consejos dietticos y derivacin ginecolgica. Un mes despus se comprueba mejora clnica (remisin de la cefalea y los mareos) y analtica3 (Hb: 9,4 g/dl); por lo que se decide continuar con misma ferroterapia durante 3 meses ms. Valorada por gineclogo, no se aprecian hallazgos patolgicos, incluida ecografa ginecolgica normal, por lo que no considera preciso tratamiento etiolgico. En control analtico4 tras un mes sin ferroterapia, se objetiva empeoramiento (Hb: 7,2 g/dl), por lo que se reinicia misma ferroterapia previa; sin embargo, en un nuevo control analtico5 un mes despus, slo se aprecia una leve mejora (Hb: 7,7 g/dl). Aunque la anemia es clnicamente bien tolerada, dadas la anemia ferropnica refractaria y la persistencia de su hipermenorrea, se cursa propuesta para valoracin hospitalaria especializada. Unos das antes de su citacin en consulta externa presenta empeoramiento de sus prdidas ginecolgicas y aumento de la sintomatologa clnica, acudiendo a urgencias hospitalarias6, donde se comprueba cierta inestabilidad hemodinmica y Hb: 4,2 g/dl, por lo que se decidi ingreso hospitalario, transfusin de concentrado de hemates y continuacin de la ferroterapia oral. Revalorada ginecolgicamente, se decide instaurar tratamiento hormonal oral (Progyluton: 11 das valerato de estradiol 2 mg solo, 10 das unido a norgestrel 0,5 mg, 7 das descanso); alta hospitalaria con Hb: 8 g/dl. Dos meses tras el ingreso hospitalario, se encuentra asintomtica, con normalizacin de ciclo menstrual (5 das/28 das) y cifra de Hb: 9 g/dl7, y en nuevo control analtico8 3 meses despus del anterior se objetiva Hb: 10,5 g/dl.
Tiempo (en meses desde consulta) Parmetro Hemoglobina (g/dl) Hematocrito (%) N hemates (x 106/mm3) VCM () HCM (pg) ADE Sideremia (g/dL) Transferrina (mg/dl) ISTf (%) Ferritina (ng/ml)
-24 1 12,3 39 4,9 78 24,9 14 31 76
0 2 6,7 24 3,8 63 17,6 15 10 453 7
+1 3 9,4 33 4,7 70 20,1 21 12 387 6
+5 4 7,2 28 4,34 64 17 18,6 7 440 1,25 6
+6 5 7,7 31 5,01 62 15 21,2 12 411 2,3 6
+8 6 4,2 15 2,3 64 18
+11 7 9 30 4,52 66 20 20,4 10 18
+14 8 10,5 33 5,27 62 20 24,7 17 383 3,5 8
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PEDIATRA INTEGRAL
Anemia microctica
Anamnesis, exploracin, hemograma, ferritina, reactantes
Ferritina Reactantes N F de M > 13 E-F +
Ferritina N- Reactantes N-
Ferritina N Reactantes N F de M < 12 de E-F
No encuadrable en anteriores
Causa probable de ferropenia; respuesta favorable ferroterapia
Trastorno conocido o probable
Electroforesis de Hb alterada
Completar estudio y/o derivar hematlogo
Anemia de las enfermedades crnicas Anemia ferropnica Otras
Talasemia
Plumbemia PEL
Sideroblastos en anillo
Intoxicacin por plomo
Anemia sideroblstica
N: normal; F de M: factor de Mentzer; de E-F: ndice de England-Frazer; Hb: hemoglobina.
PEDIATRA INTEGRAL
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Anemias hemolticas en la infancia
H. Gonzlez Garca
Unidad de Hemato-Oncologa Infantil. Hospital Clnico Universitario. Valladolid
Resumen
La base siopatolgica de las anemias hemolticas es la disminucin de la vida media del hemate, entonces la mdula sea incrementa la produccin de eritrocitos y, como consecuencia, el recuento de reticulocitos en sangre perifrica excede del 2%. Los procesos hemolticos pueden medirse directamente determinando la supervivencia del eritrocito o indirectamente por el aumento de productos metablicos de la hemlisis (bilirrubina indirecta), incremento de lacticodeshidrogenasa y reduccin de haptoglobina. Las anemias hemolticas pueden clasicarse en intrnsecas (congnitas) y extrnsecas (adquiridas). Las anemias hemolticas congnitas se originan como consecuencia de anomalas hereditarias de las estructuras del hemate, como la membrana, hemoglobina o enzimas eritrocitarias, e incluyen: la esferocitosis hereditaria, la enfermedad de clulas falciformes, las talasemias y las deciencias de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa y piruvato cinasa. Las anemias hemolticas adquiridas son el resultado de fuerzas o agentes que, por mecanismos inmunitario, qumico o fsico, daan el eritrocito. Estas incluyen: las anemias hemolticas autoinmunes, la anemia microangioptica, quemaduras graves y algunos agentes oxidantes.
Abstract
The basic pathophysiology of the hemolytic anemias is a reduced erythrocyte lifespan, then the bone marrow increases its output of erythrocytes and as a result the reticulocyte count often exceeds 2 percent. A hemolytic process can be measured directly by determining erythrocyte survival or indirectly via the presence of increased levels of the metabolic products of hemolysis (increased indirect bilirubin), increased lactate dehydrogenase and reduced haptoglobin. The hemolytic disorders may be classied in intrinsic (congenital) and extrinsic (acquired). Congenital hemolytic anemias result from inherited abnormalities of the erythrocyte membrane, hemoglobin, or intracellular red cell enzymes, and include conditions such as hereditary spherocytosis, sickle cell disease and thalassemia, and glucose-6-phosphate dehydrogenase and pyruvate kinase deciencies. Acquired hemolytic anemias result from forces or agents that immunologically, chemically, or physically damage the erythrocyte. These include autoimmune hemolytic anemias, microangiopathic anemia, severely burned and certain oxidant agents.
Palabras clave: Anemia; Anemia hemoltica; Infancia; Hemlisis. Key words: Anemia; Hemolytic anemia; Childhood; Hemolysis.
Introduccin. Sndrome hemoltico en la infancia(1-4)

La hemlisis puede ser crnica, de predominio extravascular, o aguda, de predominio intravascular.
n las anemias hemolticas, se produce una reduccin de la vida media de los hemates por destruccin eritrocitaria anormalmente elevada (hemlisis). La mdula sea intenta compensarla aumentando la
produccin eritroide, respuesta mediada por la eritropoyetina. Como consecuencia, aumenta el porcentaje de reticulocitos en sangre perifrica (>2%) y se elevan los ndices reticulocitarios. La bilirrubina no conjugada aumenta por
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PEDIATRA INTEGRAL
ANEMIAS HEMOLTICAS EN LA INFANCIA
incremento del catabolismo del hemo. Adems, se produce disminucin de la haptoglobina (alfa-globulina que se fija a las protenas de la hemoglobina) al ser rpidamente depurada por el sistema mononuclear fagoctico (SMF) sobrepasndose la capacidad heptica en la sntesis. Las manifestaciones clnicas y analticas dependen de la cuanta y velocidad de la destruccin y del lugar predominante donde ocurre la hemlisis (Tabla I). En la hemlisis crnica, la destruccin de los eritrocitos es, predominantemente, extravascular. Tiene lugar en el SMF del bazo, hgado y mdula sea, como en condiciones fisiolgicas. La hemoglobina es degradada, dando lugar a bilirrubina, hierro y aminocidos. Si la hemlisis es ligera, puede ser asintomtica. Si es intensa, cursa con palidez por la anemia, ictericia moderada y esplenomegalia. Evolutivamente, pueden aparecer diversas manifestaciones dependiendo de la intensidad del proceso: litiasis biliar por hipercatabolismo hemoglobnico crnico, crisis de aplasia inducidas por infeccin por parvovirus B19, deformidades craneofaciales y de huesos largos por expansin del espacio medular seo, hemocromatosis por aumento de absorcin del hierro sumado al de las transfusiones, anemia megaloblstica por aumento del consumo de folatos, hiperesplenismo con pancitopenia e infecciones graves por grmenes encapsulados. Analticamente, se aprecia la anemia normoctica con reticulocitosis y elevacin de la bilirrubina indirecta y de la lactatodeshidrogenasa (LDH). Cuando exista alteracin en la morfologa eritrocitaria caracterstica, ser orientadora del diagnstico. En la orina, puede aparecer coluria por aumento de urobilingeno, pero no aparecen ni bilirrubina ni hemoglobina. La hemlisis aguda se produce en el interior de los vasos sanguneos. Si la cantidad de hemoglobina liberada supera la capacidad de fijacin de la haptoglobina, la hemoglobina libre restante atraviesa los glomrulos, es catabolizada por las clulas tubulares y el hierro resultante se incorpora a las protenas de depsito (ferritina y hemosiderina). La presencia de hemosi-
Tabla I. Caractersticas diferenciales de la hemlisis extravascular e intravascular Extravascular (hemlisis crnica) Caractersticas clnicas Puede ser asintomtica Palidez crnica Ictericia moderada Esplenomegalia crnica Sobrecarga frrica Litiasis biliar Crisis aplsicas Coluria leve Intravascular (hemlisis aguda) Palidez aguda Taquicardia Hipotensin Subictericia Orina negra
Analtica sangunea Intensidad de la anemia (concentraciones de Hb) Reticulocitos Bilirrubina indirecta Haptoglobina Lctico deshidrogenasa Analtica de orina Bilirrubina Urobilingeno Hemosiderina Hemoglobina Etiologas ms frecuentes
Leve o moderada (6-11 g/dl) Aumentados unas 6 veces sobre el valor normal Aumentada Disminuida Aumentada
Grave (<6 g/dl) Aumentados 2-3 veces sobre el valor normal Aumentada Muy disminuida o ausente Muy aumentada
Negativa Positivo Negativa Negativa Esferocitosis hereditaria Talasemias Algunos defectos enzimticos Drepanocitosis
Negativa Positivo Positiva Positiva en casos graves Anemia hemoltica autoinmune Anemia microangioptica Algunos defectos enzimticos Malaria
derina en la orina indica que existe una considerable cantidad de hemoglobina libre circulante que se ha filtrado en el rin. Cuando se supera la capacidad de absorcin de las clulas tubulares aparece hemoglobinuria. La existencia de hemoglobinuria es un signo de hemlisis intravascular intensa. Clnicamente, se caracteriza por: palidez, subictericia, taquicardia, debilidad, hipotensin y orina muy oscura. En los exmenes analticos, se evidencian anemia aguda, normoctica con reticulocitosis menos intensa que en la hemlisis crnica, ligera hiperbilirrubinemia no conjugada, disminucin intensa de la haptoglobina y elevacin de la LDH. En la orina, se identifica hemosiderina y hemoglobina.
Anemias hemolticas congnitas Anemias hemolticas congnitas por alteracin de la membrana del hemate(1,2,7,8)
La esferocitosis hereditaria cursa con un sndrome hemoltico crnico sobre el que pueden aparecer crisis aplsicas y crisis hemolticas.
Clasificacin de las anemias hemolticas(5,6)

De acuerdo con su etiologa, las anemias hemolticas se clasifican en congnitas (intrnsecas) y adquiridas (extrnsecas) (Tabla II).
La membrana del hemate est formada por una doble capa fosfolipdica y las protenas integrales y estructurales que constituyen el citoesqueleto (Fig. 1). Los defectos en la composicin protenica de la membrana producen desacoplamiento entre la bicapa lipdica y el esqueleto, acarreando la prdida de la forma del hemate, se reduce su deformabilidad para el paso por reas de la microcirculacin del bazo y una mayor permeabilidad a cationes. Todo esto condiciona una reduccin de la vida del eritrocito. En la tabla III, se resumen los genes que codifican las principales protenas de membrana y las enfermedades asociadas a sus correspondientes alteraciones.
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Tabla II. Clasicacin de las anemias hemolticas. Las causas congnitas o intrnsecas derivan de alteraciones en estructuras o funciones propias del hemate (membrana, metabolismo y molcula de hemoglobina) y las adquiridas, de alteraciones extrnsecas Congnitas Trastornos de la membrana eritrocitaria Esferocitosis Eliptocitosis Trastornos enzimticos Dcit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa Dcit de piruvato cinasa Alteraciones en la hemoglobina Mutaciones que afectan a la sntesis de cadenas de globina (sndromes talasmicos) Mutaciones estructurales (hemoglobinas anmalas) Adquiridas Inmunes Autoinmunes. Por anticuerpos calientes o fros Isoinmune. Enfermedad hemoltica del recin nacido Por medicamentos Mecnicas: anemias hemolticas microangiopticas Sndrome hemoltico-urmico Prpura trombtica trombocitopnica Sndrome de Kasaback-Merrit Vlvula cardiaca articial Coagulacin intravascular diseminada Infecciosas Malaria Txicas Agentes oxidantes Arsnico Agentes fsicos Quemaduras graves
Esferocitosis hereditaria
Figura 1. Representacin esquemtica de la membrana eritrocitaria. Las protenas integrales de la membrana (banda 3, las glucoforinas A, B, C, D y E, estomatina y protenas de antgenos del Rh y grupos sanguneos) atraviesan la capa lipdica. Las protenas estructurales del citoesqueleto recubren la supercie interna (espectrina, actina, protena 4.1, ankirina, protena 4.2 y p55, adducina, dematina, actina, tropomiosina y tropomodulina). Las interacciones horizontales y verticales entre las protenas son imprescindibles para el mantenimiento de la estructura de la membrana. (En: Kliegman: Nelson. Textbook of Pediatrics. 19th ed; 2011).
La esferocitosis hereditaria (EH) es la anemia hemoltica congnita ms frecuente en nuestro pas. La mxima frecuencia se encuentra en los pases del norte de Europa (1 por 5.000 habitantes). La herencia es autosmica dominante en el 75% de los casos y recesiva en el 25%. Los defectos moleculares ms frecuentes son las mutaciones en los genes que codifican la sntesis de la ankirina (mas del 50% de casos) (Tabla III). La ausencia de interacciones adecuadas del esqueleto del hemate con prdida progresiva de elementos de las capas lipdicas por microvesiculacin dan lugar a la forma esferoctica (prdida de rea de superficie sin perder volumen). Clnicamente la EH puede manifestarse con una gravedad muy variable. Los pacientes afectados pueden permanecer asintomticos, sin anemia, con hemlisis mnima, detectndose con motivo de estudios familiares o tras presentar una litiasis biliar en la edad adulta (formas leves). La forma ms frecuente de presentacin se detecta en los primeros aos de vida con anemia, esplenomegalia e ictericia que, ocasionalmente, requiere alguna transfusin (formas moderadas). Muy poco frecuentes son los pacientes con anemia y hemlisis graves, con requerimientos transfusionales frecuentes (formas graves). Las formas sintomticas pueden debutar en el periodo neonatal como enfermedad hemoltica no inmune. Puesto que en el recin nacido con EH las pruebas de fragilidad osmtica y el examen morfolgico a menudo no son concluyentes, se aconseja realizar seguimiento, estudio familiar y evaluacin posterior de los nios con antecedente de hiperbilirrubinemia y anemia neonatal no inmune. En la evolucin de los pacientes con EH, la anemia puede intensificarse y agravarse por varios motivos. Debido al aumento de actividad de la mdula sea, los nios con EH son muy susceptibles a las crisis aplsicas, sobre todo desencadenadas por la infeccin por parvovirus y a las crisis hemolticas asociadas a otras infecciones vricas. En el curso de la enfermedad, la mitad de los pacientes no esplenectomizados sufren litiasis biliar (clculos de bilirrubinato clcico). En la analtica de los pacientes sintomticos, las tasas de hemoglobina
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PEDIATRA INTEGRAL
Tabla III. Protenas y genes alterados en las anemias hemolticas por alteraciones de la membrana eritrocitaria Protena Ankirina Banda 3 Gen ANK1 SLC4A1 Enfermedad asociada Esferocitosis hereditaria tpica Esferocitosis hereditaria Ovalocitosis del sudeste asitico Estomatocitosis hereditaria Acantocitosis hereditaria Hydrops fetalis no inmune Eliptocitosis hereditaria Piropoiquilocitosis hereditaria Esferocitosis hereditaria Hydrops fetalis no inmune Esferocitosis hereditaria Eliptocitosis hereditaria Piropoiquilocitosis hereditaria Hydrops fetalis no inmune Esferocitosis hereditaria japonesa Eliptocitosis hereditaria Eliptocitosis hereditaria
-espectrina
SPTA1
-espectrina
SPTB
Protena 4.2 Protena 4.1 Glucoforina C
EPB42 EPB41 GYPC
suelen oscilar entre 6 y 10 g/dl. El volumen corpuscular medio es normal, pero la concentracin de hemoglobina corpuscular media suele estar aumentada. En el frotis sanguneo, se aprecian esferocitos. La fragilidad osmtica est aumentada. Puede completarse el diagnstico mediante el estudio de las protenas de membrana de los hemates y el diagnstico molecular de las mutaciones genticas, en laboratorios especializados. La esplenectoma, por va laparoscpica, est indicada en las formas moderadas y graves de la enfermedad. Elimina la anemia y la amenaza de las crisis aplsicas, reduce la tasa de reticulocitos y previene los clculos biliares. Se aconseja realizarla siempre en nios mayores de tres aos y, si es posible, despus de los 5 a 9 aos. Antes de la ciruga, se administran vacunas frente a grmenes encapsulados y despus profilaxis con penicilina hasta la edad adulta. Los riesgos y complicaciones de la esplenectoma incluyen las infecciones graves y la tendencia a la enfermedad tromboemblica por la trombocitosis y otros factores. Hasta la esplenectoma, los nios pueden requerir algunas transfusiones y tratamiento con cido flico para evitar la reduccin de la eritropoyesis.
Anemias hemolticas congnitas por trastornos enzimticos del eritrocito(1,2,4,8-10)

Las crisis hemolticas desencadenadas por agentes oxidantes son caractersticas del dcit de glucosa-6-fosfato deshidrogenada.
Varios defectos enzimticos eritrocitarios producen anemias hemolticas congnitas, siendo los ms frecuentes el dficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa y el dficit de piruvato cinasa (Fig. 2).
Dcit de glucosa-6-fosfato deshidrogenada
En la ruta metablica del cortocircuito de las pentosas, se produce nicotinamida adenindinucletido fosfato reducido (NADPH), reaccin mediada por la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) (Fig. 2). El NADPH es necesario para mantener el glutatin reducido, que protege la hemoglobina de la accin oxidativa del perxido de hidrgeno. Cuando disminuye el glutatin reducido, la hemoglobina desnaturalizada precipita (cuerpos de Heinz) y se produce la hemlisis. Esta deficiencia enzimtica tiene una herencia ligada al cromosoma X, afecta a ms de 200 millones de personas en
el mundo y es un ejemplo de polimorfismo equilibrado, por la ventaja evolutiva de resistencia al paludismo falciparum en las mujeres heterocigotas, que contrarresta el pequeo efecto negativo de los varones hemicigotos afectados. Se ha clonado y secuenciado el gen responsable y estn descritas ms de 100 variantes enzimticas distintas. Clnicamente, el dficit de G6PD es responsable de dos sndromes clnicos: una anemia hemoltica episdica intravascular inducida por agentes oxidantes y una anemia hemoltica crnica espontnea no esferoctica. Las tres variantes ms frecuentes del enzima que dan lugar a crisis hemolticas desencadenadas por agentes oxidantes son la africana, la mediterrnea y la oriental. Los sntomas aparecen uno o dos das despus de haber ingerido las sustancias oxidantes (aspirina, sulfamidas, primaquina, vitamina K, habas frescas, etc.) o de iniciarse una infeccin vrica o bacteriana. En las formas graves, la anemia intensa puede poner en peligro la vida. Los cuerpos de Heinz aparecen durante las crisis y, como las clulas que los contienen son eliminadas con rapidez de la circulacin, pueden dejar de verse despus de 2 3 das. Es frecuente que la primera manifestacin de un dficit de G6PD sea en forma de ictericia neonatal, ms an si a la madre antes del nacimiento o al recin nacido se les administran frmacos oxidantes. El diagnstico depende de la demostracin de la disminucin de actividad del enzima en los eritrocitos, ms evidente despus de varias semanas del episodio hemoltico, cuando remite la intensa reticulocitosis, porque las clulas jvenes poseen una actividad enzimtica mayor. La mejor medida teraputica es la prevencin de los episodios hemolticos en los pacientes predispuestos evitando la exposicin a agentes oxidantes. La esplenectoma en las formas de hemlisis crnica no est generalmente indicada.
Deciencia de piruvato cinasa
En la deficiencia de piruvato cinasa (PK) se altera la generacin de ATP y los eritrocitos no pueden mantener su contenido de agua y de potasio, se vuelven rgidos y su vida media disminuye. La deficiencia de PK se hereda como un trastorno autosmico recesivo y se debe
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Glucosa
Hexocinasa
Glucosa 6 -P
Glucosa 6-fosfato isomerasa Glucosa 6-fosfato deshidrogenasa
NADP
Glutatin reductasa
Glutatin reducido
Glutatin peroxidasa
H2O2
Fructosa 6-P ATP ADP Fructosa 1,6-diP
NADPH
Glutatin oxidado
H2O
2-fosfoenolpiruvato ADP
Piruvato cinasa
ATP Piruvato NADH

Lactato deshidrogenasa
NAD Lactato Figura 2. Vas metablicas intraeritrocitarias. El hemate necesita energa para mantener sus funciones, siendo la glucosa su nico sustrato metablico. Mediante la gluclisis anaerbica (va de Embden-Meyerhof) y el cortocircuito oxidativo de las pentosas, el hemate obtiene ATP y una serie de productos intermediarios imprescindibles.
a mutaciones del gen PKLR localizado en el cromosoma 1q12. Las personas homocigotas presentan reduccin marcada de la actividad PK en los eritrocitos o la produccin de un enzima anormal con actividad disminuida. Generalmente, se asocia a un sndrome hemoltico crnico, con tasas de hemoglobina entre 8 y 12 g/dl, en general sin necesidad de transfusiones. El diagnstico precisa la demostracin de una marcada reduccin de la actividad PK eritrocitaria. En estos pacientes est indicada la esplenectoma.
Anemias hemolticas congnitas por alteraciones de la hemoglobina(2,4,11-14)
En la talasemia, existe dcit de produccin de una de las cadenas de globina; en la drepanocitosis, una sustitucin de un aminocido por otro en la globina.
La hemoglobina A1 del adulto es una hemoprotena tetramtrica (2:2). El gen estructural de la -globina est duplicado (1 y 2) y se encuentra en el cromosoma 16, por lo que cada clula
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PEDIATRA INTEGRAL
diploiede contiene 4 copias. Existe un solo gen funcional de la -globina en el cromosoma 11, por lo que la clula diploide tiene dos genes (Fig. 3). Las alteraciones en la sntesis de hemoglobina que dan lugar a anemias hemolticas congnitas pueden ser de dos tipos: las talasemias, por dficit de produccin de una de las cadenas de globina, y las alteraciones estructurales, por sntesis de cadenas de globina anmala por sustitucin de uno o ms aminocidos. En la actualidad, aproximadamente un 5% de la poblacin mundial es portadora de un gen de la hemoglobina potencialmente patolgico. Como los portadores sanos (25% en algunas poblaciones) se encuentran protegidos frente a los efectos mortales del paludismo, estas anemias hereditarias estaban inicialmente confinadas a las regiones tropicales y subtropicales, donde presentan una alta incidencia. El aumento mundial de las migraciones ha introducido las hemoglobinopatas en muchas zonas donde originalmente no eran endmicas.
Talasemias
Son un grupo de enfermedades genticas, de herencia autosmica recesiva, que se caracterizan por una reduccin en la sntesis de uno de los dos tipos de cadenas globnicas, creando un desequilibrio entre ambas, que condiciona la disminucin de la vida media del hemate. Dependiendo del tipo de cadena de globina afectada, se denominan alfa o betatalasemias. El trmino talasemia se deriva del griego talaza, que significa mar, debido a la alta frecuencia en los individuos que viven alrededor del Mediterrneo.
Alfatalasemias
Se conocen ms de 30 mutaciones o deleciones que afectan a uno o a los dos genes de -globina. Dado que las cadenas alfa son necesarias para la eritropoyesis fetal y la produccin de Hb F, las alfatalasemias pueden ser sintomticas intratero. La presencia de dos genes condiciona la presencia de las combinaciones genotpicas que se correlacionan con fenotipos clnicos espe-
Cromosoma 16
Cromosoma 11
1 2

Hb fetal 2 2 HbF
Hb embrionaria 2 2 Gower 1 2 2 Gower 2 2 2 Portland
Hb adulta 2 2 HbA2 2 2 HbA1
anemia megaloblstica. El trasplante de mdula sea de hermano HLA compatible en nios menores de 15 aos sin hemosiderosis es curativo. En la talasemia intermedia la anemia en menos intensa. Los nios con talasemia minor son, a menudo, diagnosticados de ferropenia por la microcitosis e hipocroma detectada en los anlisis, que es la nica manifestacin. Tras el tratamiento con hierro, persisten las alteraciones y son diagnsticas las determinaciones de Hb A2 y HbF, que se encuentran elevadas. Las formas silentes de talasemia son identificadas en los estudios genticos familiares (Tabla IV).
Alteraciones estructurales de la hemoglobina
Figura 3. Representacin esquemtica de los genes de las cadenas de globina que originan la formacin de los distintos tipos de hemoglobina. En el cromosoma 16 se codican las cadenas (genes 1 y 2) y su variante ontognica siolgica, las cadenas . Las cadenas , , variantes embrionarias y y las variantes patolgicas se codican en el cromosoma 11. La hemoglobina fetal es la predominante desde las 8 semanas de vida embrionaria hasta el segundo mes de vida posnatal.
cficos dependiendo de la capacidad de sntesis de cadenas (Tabla IV): delecin de los cuatro genes: (--/--) (Hydrops fetalis). Delecin de tres genes: (--/-) [enfermedad de la HbH (4)]. Delecin de dos genes: (-/-) o (--/) (talasemia minor). Delecin de un solo gen: (-/) (portadores silentes).
Betatalasemias
Se conocen ms de 200 mutaciones que afectan al gen de la -globina, algunas condicionan imposibilidad de producir cadenas (0) y otras, reduccin en su sntesis (+). Las betatalasemias tambin incluyen cuatro fenotipos clnicos de intensidad creciente (Tabla IV) que no se correlacionan con el nmero de genes afectados. En la talasemia maior, la anemia es grave, con dependencia transfusional, y corresponden a pacientes homocigotos con genotipos 0/0 y +/0. Se produce un exceso de cadenas de globina , se forman tetrmeros de globina (4) que alteran las interacciones de la membrana del hemate, acortando la vida media eritrocitaria. Las cadenas de globina y se forman en cantidades superiores a las normales, con aumento de Hb F y Hb A2. En la mdula sea, las mutaciones talasmicas condicionan interrupcin de la maduracin eritroide
(eritropoyesis ineficaz); por lo que, a pesar de una mdula sea hiperactiva y focos de eritropoyesis extramedular, el paciente no consigue una adecuada respuesta reticulocitaria (menor al 8%) y la anemia es grave. Durante los primeros meses de edad, en los que la hemoglobina predominante es la Hb F, los lactantes pueden estar asintomticos. Los hallazgos clsicos, como la facies tpica (por expansin del diploe maxilar y frontal), las fracturas patolgicas, el retraso de crecimiento y la hepatoesplenomegalia masiva se aprecian en pases en vas de desarrollo. La palidez, la ictericia y la hemosiderosis son responsables de la coloracin pardoverdosa de la piel. Con el tratamiento transfusional, frecuentemente al menos mensual, muchas de esas caractersticas son menos graves. Sin embargo, la terapia transfusional crnica y el aumento de absorcin de hierro intestinal complica con hemosiderosis la evolucin (endocrinopatas, disfuncin cardiaca y heptica). El aumento de hierro srico no unido a la transferrina (hierro lbil o NTBI) es el que produce las lesiones que deben tratar de evitarse mediante quelacin (desferroxamina, deferiprona y deferasirox). La esplenectoma se realiza cuando existe hiperesplenismo. El aporte de cido flico previene la
Existen variadas clases de mutaciones puntuales que originan sntesis de cadenas de globina anmala que dan lugar a formas de hemoglobina distinta a la normal (Hb S, Hb C, Hb E, Hb D), pero, por su frecuencia e importancia, destaca la drepanocitosis.
Anemia falciforme. Drepanocitosis
Es una enfermedad autosmica recesiva caracterizada por la presencia de hemoglobina S (Hb S) en el hemate. La Hb S es el resultado del cambio de un cido glutmico por valina en la cadena de -globina. Los enfermos pueden ser homocigotos (Hb SS) o dobles heterocigotos (heterocigotos compuestos) cuando presentan en un alelo el gen anormal de la Hb S y, en el otro alelo, otro gen anormal que afecta a la cadena de -globina estructural o talasmico (Hb SC, Hb S/0 talasemia, Hb S/+ talasemia). Las formas graves corresponden a los genotipos Hb SS y Hb S/0 talasemia. Los heterocigotos, con rasgo drepanoctico (Hb AS), son portadores asintomticos. La Hb S se caracteriza por polimerizarse con la desoxigenacin, lo que altera su solubilidad y distorsiona al hemate, que se hace rgido, adoptando la forma de hoz (falciformacin), lo que impide su circulacin por la red microvascular (vasooclusin) y favorece su destruccin (anemia hemoltica). El exceso de hemates falciformes sobrepasa la capacidad de filtro esplnico que, junto con el bloqueo del sistema mononuclear fagoctico, por la hiperhemlisis y los infartos esplnicos, acaban interPEDIATRA INTEGRAL
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Tabla IV. Cuadro resumen de los sndromes talasmicos Trastorno -talasemia Talasemia maior (anemia de Cooley) Talasemia intermedia Talasemia minor (rasgo) -talasemia Portador silente Rasgo de -talasemia Hemoglobina H Anomala gentica Homocigotos 0/0 y +/0 Heterocigotos compuestos 0/+ y 0/variante Heterocigotos 0/ o +/ Fenotipo clnico Hemlisis y anemia grave, eritropoyesis inecaz, dependencia de transfusiones, sobrecarga frrica Hemlisis moderada, anemia intensa en ocasiones dependiente de transfusiones, sobrecarga frrica Microcitosis, anemia leve
(-/) (-/-) o (--/) (--/-)
Hidropesa fetal
(--/--)
Asintomtico con hemograma normal Microcitosis y anemia leve Anemia hemoltica crnica no dependiente de transfusiones Cuerpos de Heinz HbH (4) 40% y HbA1 un 60% Anemia grave, insuciencia cardiaca fetal con anasarca intrauterina, muerte en el tero o al nacimiento Solo producen HbH (4) o Hb Bart (4)
Tomado, con modicaciones, de: Andreoli T, Carpenter C, et al. Andreoli and Carpenter`s Cecil Essentials of Medicine. 7th ed. Philadelphia: Saunders; 2007.
firiendo la actividad inmunolgica del bazo (asplenia funcional), incrementndose la susceptibilidad a infecciones. Los pacientes se hacen sintomticos a partir de los 4-6 meses, cuando disminuyen los niveles de Hb F. Clnicamente, se caracteriza por un estado de anemia hemoltica crnica con tasas de hemoglobina entre 6 y 9 g/dl, que no es dependiente de transfusiones rutinarias, con la morfologa falciforme caracterstica, sobre el que presentan, con una frecuencia e intensidad variables, diversos tipos de crisis o complicaciones. Las crisis dolorosas vasooclusivas son las ms frecuentes. Son crisis dolorosas que pueden afectar a extremidades (dactilitis) y a cualquier rgano o vscera, pueden ir acompaadas de fiebre y precisan tratamiento analgsico (a veces, mrficos) y antibitico. Las crisis de dolor abdominal pueden hacer pensar en abdomen agudo quirrgico y, en general, deben tratarse con medidas conservadoras. Los episodios febriles pueden deberse a infecciones graves por grmenes encapsulados (neumococo, Haemophilus influenzae y Salmonella). Se aconseja prevenirlas mediante la administracin de vacunas y tambin de penicilina oral durante los primeros 3-5 aos de vida. Las crisis de anemia aguda con tasas de hemoglobinas inferiores a 6 g/dl pueden aparecer como consecuencia de un secuestro esplnico, con aumento agudo de tamao del bazo, signos de hipovolemia, aumento de reticulocitos y
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PEDIATRA INTEGRAL
descenso de la hemoglobina y plaquetas. El tratamiento consiste en reposicin hidroelectroltica y transfusin. La anemia aguda que requiera transfusin tambin puede deberse a una crisis aplsica producida por infeccin por parvovirus. El sndrome torcico agudo es una complicacin grave. Cursa con fiebre, tos, disnea, dolor y prueba de un nuevo infiltrado en la radiografa de trax. El tratamiento incluye transfusiones y, en casos graves, exanguinotransfusin. Los infartos cerebrales pueden afectar a algunos pacientes de forma sintomtica (8-10%) o de forma asintomtica (20%). A partir de los tres aos de edad, se recomiendan exploraciones seriadas con Doppler transcraneal para evaluar el riesgo de ictus y prevenirlo con transfusiones, para mantener tasas de HbS <30%. El priapismo es frecuente en nios mayores y, en ocasiones, si no cede con medidas generales y analgesia, puede precisar transfusin. Adems del tratamiento de las complicaciones descritas, actualmente en los nios con drepanocitosis se valora el tratamiento con hidroxiurea (eleva los valores de HbF y reduce las crisis vasooclusivas y el sndrome torcico) y el trasplante de mdula sea en pacientes con complicaciones graves que dispongan de un donante familiar.
Diagnstico en hemoglobinopatas
nopata, se indica la realizacin de tcnicas de electroforesis de hemoglobinas y cromatografa lquida de alta resolucin, capaces de detectar la presencia y cuantificacin de los distintos tipos de hemoglobinas. El cribado neonatal para drepanocitosis ya se realiza en algunas comunidades autnomas con altas tasas de inmigracin. En la actualidad, estn disponibles para el diagnstico clnico, el diagnstico prenatal y consejo gentico las determinaciones genticas mediante tcnicas de biologa molecular.
Anemias hemolticas adquiridas(1,5,8,15,16)
La anemia hemoltica autoinmune presenta la prueba de Coombs directa positiva y se maniesta por un sndrome hemoltico agudo.
Anemias hemolticas adquiridas inmunitarias
Cuando por la clnica o los hallazgos analticos se sospecha una hemoglobi-
En ellas, se produce una lesin de la membrana por anticuerpos de naturaleza IgG (que, preferentemente, acta a 37C de temperatura) o IgM (ms activos a temperaturas fras) con o sin la activacin del complemento. El diagnstico se establece por una prueba de antiglobulina directa (test de Coombs) positiva, que detecta el revestimiento de inmunoglobulinas o componentes del complemento en la superficie del hemate. La ms importante en Pediatra es la enfermedad hemoltica neonatal por mecanismo isoinmune por paso trans-
placentario de anticuerpos maternos activos frente a los eritrocitos del feto. En las anemias hemolticas autoinmunes por anticuerpos calientes, los anticuerpos, habitualmente IgG, reaccionan contra antgenos comunes de la membrana del hemate, como las protenas Rh. La mayora son idiopticas, sin causa subyacente y, ms raramente, secundarias a enfermedades autoinmunes, sndromes linfoproliferativos o tumores. Clnicamente, se presentan, precedidas de una infeccin generalmente viral, como un sndrome hemoltico agudo (palidez, ictericia, fiebre y hemoglobinuria). En la analtica, se aprecia anemia intensa, esferocitosis y reticulocitosis. El recuento de plaquetas habitualmente es normal, salvo que asocie prpura trombopnica inmunitaria (sndrome de Evans). La mayora de las formas idiopticas responden bien a la corticoterapia, siendo el pronstico favorable. En las formas secundarias, el pronstico depende de la enfermedad primaria. En las anemias hemolticas autoinmunes por anticuerpos fros (aglutininas fras), los anticuerpos de tipo IgM reacccionan contra el sistema antignico eritrocitario I/i. Hay formas primarias y secundarias a infecciones por Mycoplasma y Epstein-Barr, fundamentalmente. Se manifiestan por un sndrome hemoltico agudo menos sensible a los corticoides pero, generalmente, autolimitado y prevenible, evitando la exposicin al fro. Una forma especial es la hemoglobinuria paroxstica por fro, en la que la hemolisina de Donalh-Landsteiner (IgG que reacciona a bajas temperaturas) fija grandes cantidades de complemento a temperaturas fras y los eritrocitos se hemolizan cuando la temperatura aumenta. El mecanismo de hemlisis de las anemias hemolticas inmunes desencadenadas por medicamentos puede ser por mecanismo de hapteno, formacin de complejos inmunes o un verdadero mecanismo autoinmune.
Anemias hemolticas adquiridas no inmunitarias
gantes. Se caracterizan por el hallazgo de esquistocitos (hemates fragmentados) en las extensiones de sangre. Infecciones como la malaria, quemaduras graves y agentes txicos, como el arsnico o agentes oxidantes, pueden producir cuadros hemolticos.
13.***
14.**
Bibliografa
Los asteriscos reflejan el inters del artculo a juicio del autor. 1.*** Ortega JJ. Anemias hemolticas. An Pediatr Contin. 2004; 2(1): 12-21. 2.** Kliegman RM, Behrman RE, Jenson HB, et al. eds. Nelson. Tratado de Pediatra. 18 ed. Barcelona: Elsevier; 2009. 3.** Sandoval C. Approach to the child with anemia. UpToDate v. 19.3. [actualizado el 6/07/2011; consultado el 14/12/2011]. Disponible en: www.uptodate.com. 4.** Arias lvarez MA. Anemias en la infancia y otros trastornos eritrocitarios. En: Del Pozo Machuca J, Redondo Romero A, et al., eds. Tratado de Pediatra Extrahospitalaria. Sociedad Espaola de Pediatra Extrahospitalaria y Atencin Primaria. 2 edicin. Madrid: Ergon, SA; 2011. 5.** Brugnara C, Oski FA, Nathan DG. Diagnosis approach to the anemia patient. En: Orkin SH, Nathan DG, et al., eds. Nathan and Oski`s Hematology of Infancy and Childhood. 7th ed. Philadelphia: Saunders Elsevier; 2009. p. 455-66. 6.** Hernndez Merino A. Anemias en la infancia y adolescencia. Pediatr Integral. 2008; XII(5): 445-52. 7.** Grace RF, Lux SE. Disorders of the red cell membrana. En: Orkin SH, Nathan DG, et al., eds. Nathan and Oski`s Hematology of Infancy and Childhood. 7th ed. Philadelphia: Saunders Elsevier; 2009. p. 657-847. 8.*** Recht M. Overview of hemolytic anemias in children. UpToDate v. 19.3. [Actualizado el 3/10/2011; consultado el 10/12/2011]. Disponible en: www. uptodate.com. 9.** Luzzatto L, Poggi V. Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency. En: Orkin SH, Nathan DG, et al., eds. Nathan and Oski`s Hematology of Infancy and Childhood. 7th ed. Philadelphia: Saunders Elsevier; 2009. p. 883-907. 10.** Mentzer WC Jr. Pyruvate kinase deficiency and disorders of glycolysis. En: Orkin SH, Nathan DG, et al., eds. Nathan and Oski`s Hematology of Infancy and Childhood. 7th ed. Philadelphia: Saunders Elsevier; 2009. p. 839-82. 11.*** Cunningham MJ, Sankaran VG, Nathan DG, Orkin SH. The thalassemias. En: Orkin SH, Nathan DG, et al., eds. Nathan and Oski`s Hematology of Infancy and Childhood. 7th ed. Philadelphia: Saunders Elsevier; 2009. p. 1015-106. 12.** Cervera Bravo A, Cela de Julin E. Anemia falciforme. Manejo en Atencin Primaria. 15.**
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Ortega JJ. Anemias hemolticas. An Pediatr Contin. 2004; 2(1): 12-21. Didctica actualizacin de las anemias hemolticas, realizada por uno de los pioneros de la Oncohematologa en nuestro pas. Recht M. Overview of hemolytic anemias in children. UpToDate v. 19.3. [Actualizado el 3/10/2011; consultado el 10/12/2011]. Disponible en: www. uptodate.com. Una muy interesante actualizacin de las anemias hemolticas en la infancia. Al tratarse de una publicacin electrnica, de una forma muy gil se enlaza con temas relacionados. Se actualiza al menos 1 vez al ao, en ingls. Cunningham MJ, Sankaran VG, Nathan DG, Orkin SH. The thalassemias. En: Orkin SH, Nathan DG, et al., eds. Nathan and Oski`s Hematology of Infancy and Childhood. 7th ed. Philadelphia: Saunders Elsevier; 2009. p. 1015-106. Exhaustiva revisin sobre los aspectos genticos y clnicos de las talasemias. Cela E, Cervera A, et al. Gua de prctica clnica sobre enfermedad de clulas falciformes. Sociedad Espaola de Hematologa y Oncologa Peditrica SEHOP-2010. Edicin 2010. Disponible en: www.SEHOP.org. Imprescindible gua clnica para el mdico que atienda a pacientes con drepanocitosis. Contiene todos los aspectos asistenciales, informacin para familias y hoja informativa para llevar a Urgencias a los nios. Aladjidi N, Leverger G, Leblanc T, et al. New insights into childhood autoimune hemolytic anemia: a French national observational study of 265 children. Haematological. 2011; 96(5): 655-63. Importante estudio multicntrico francs donde se describen las formas de presentacin y evolucin de 256 casos de anemia hemoltica autoinmune en la infancia. Los autores concluyen que la buena evolucin de los pacientes es lo ms frecuente, salvo que se asocie una enfermedad autoinmune de base.
PEDIATRA INTEGRAL
Dentro de las anemias hemolticas de causa mecnica en nios, destaca la microangioptica del sndrome hemoltico-urmico, la coagulacin intravascular diseminada, portadores de vlvulas cardiacas mecnicas y hemangiomas gi-
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Caso clnico
Paciente varn que consulta a su pediatra de Centro de Salud a los dos aos de edad por palidez cutnea, ictericia y orinas ms oscuras coincidiendo con las infecciones respiratorias. En los antecedentes familiares, destaca la presencia en el padre de esferocitosis hereditaria y esplenectoma a los 12 aos de edad. Abuelo paterno: esferocitosis hereditaria y litiasis biliar intervenida. Dos tos paternos y tres primos paternos afectados de esferocitosis hereditaria. Antecedentes personales: primero y nico de la serie. Embarazo normal, parto a las 40 semanas de gestacin, eutcico, ceflico, espontneo. Ictericia neonatal que precis fototerapia durante 4 das. Lactancia mixta desde el nacimiento con introduccin sin incidencia de alimentacin complementaria. Desarrollo psicomotor normal. Vacunacin correcta. En la anamnesis dirigida, la madre reere color de la orina desde lactante como el t, siendo ms oscura cuando coincide una infeccin. En la exploracin fsica, destaca la presencia de palidez de mucosas, subictericia conjuntival y esplenomegalia de 3,5 cm.
Algoritmo diagnstico en anemias hemolticas en la infancia

Anemia no hemorrgica y reticulocitos aumentados
Bilirrubina indirecta elevada Haptoblobina disminuida LDH aumentada
Hemlisis
Test de Coombs directo
Negativo
Positivo
Frotis sangre perifrica
Electroforesis de hemoglobinas
Actividad enzimtica del hemate
Anemia hemoltica autoinmune
Esferocitos Eliptocitos Drepanocitos
Esquistocitos
Parsito intracelular
Anticuerpos calientes
Anticuerpos fros
Esferocitosis Eliptocitosis Drepanocitosis
Microangiopata
Malaria
Talasemia Drepanocitosis
Dcit de G6PDH Dcit de PK
Idioptica Autoinmunidad Tumores
E-Barr Mycoplasma
G6PDH: glucosa-6-fosfato deshidrogenada; PK: piruvato cinasa.
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PEDIATRA INTEGRAL
Fisiopatologa y trastornos de la coagulacin hereditarios ms frecuentes

A. Cervera Bravo
Servicio de Pediatra del Hospital de Mstoles. Madrid
Resumen
Se explican las bases siolgicas de la coagulacin, comentando tanto el modelo clsico de cascada de la coagulacin, til para entender los resultados de las pruebas de cribado coagulacin, como el modelo ms actual basado en la clula, que se ajusta mejor a lo que ocurre in vivo. Se habla de los trastornos de coagulacin hereditarios ms frecuentes: La enfermedad de von Willebrand (EVW) y la hemolia A (dcit del factor VIII) y B (dcit del factor IX). La EVW se debe a la disminucin cualitativa o cuantitativa de la actividad del factor de von Willebrand, produce clnica de hemorragia mucocutnea y tiene, generalmente, herencia autosmica dominante. Se destaca la importancia de la clnica de sangrado para el diagnstico y se muestran las pruebas de laboratorio para diferenciar los distintos subtipos y el tratamiento ms adecuado en los mismos. La hemolia A o B tiene herencia recesiva ligada a X y hay un 30% de mutaciones de novo. La gravedad de la clnica se correlaciona con los niveles del factor. Se expone cmo se realiza el diagnstico, el consejo gentico y el tratamiento actual con factor VIII o IX.
Abstract
Physiology basis of coagulation is expounded. Both classic cascade model that better explains the results of coagulation screening tests, and actual cell-based model that adjusts better to what occurs in vivo are remarked. The most frequent inherited coagulation disorders are commented: Von Willebrand disease (VWD), hemophilia A (factor VIII deciency) and hemophilia B (factor IX deciency). VWD is characterized by a qualitative or quantitative decrease of the von Willebrand factor activity, produces mucocutaneous bleeding and usually has autosomal dominant inheritance. The importance of the bleeding symptoms for its diagnosis is emphasized. Laboratory work up to differentiate the distinct subtypes and their most adequate treatment are shown. Hemophilia A or B has X-linked recessive inheritance and there is a 30% of de novo mutations. Clinical severity correlates with factor levels. Diagnosis, genetic counseling and present treatment with factors are exposed.
Palabras clave: Coagulacin de la sangre; Enfermedades de von Willebrand; Hemolia A; Hemolia B. Key words: Blood coagulation; Von Willebrand diseases; Hemophilia A; Hemophilia B.
Fisiologa de la hemostasia y de la coagulacin

La hemostasia es el mecanismo que se pone en marcha tras una lesin vascular para impedir la hemorragia y que incluye una respuesta vascular (vasoconstriccin y activacin de la coagulacin),
otra celular (adherencia y agregacin plaquetaria) y un componente plasmtico (factores de la coagulacin) que, nalmente, llevan a la produccin y estabilizacin de un cogulo de brina. Existe un mecanismo regulador que limita la coagulacin al lecho afectado (anticoagulantes)
y, nalmente, se restablece la permeabilidad del vaso sanguneo por medio de la brinlisis y la cicatrizacin vascular. Si la coagulacin es defectuosa, se producir una hemorragia. Si es excesiva porque fallan los mecanismos reguladores, se producir una trombosis.
PEDIATRA INTEGRAL
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FISIOPATOLOGA Y TRASTORNOS DE LA COAGULACIN HEREDITARIOS MS FRECUENTES
ras la lesin vascular, se produce una vasoconstriccin y el flujo de sangre queda expuesto a la matriz subendotelial. El factor de von Willebrand (FVW) producido por las clulas endoteliales o el que fluye por el plasma, unido al factor VIII (FVIII), entra en contacto con las protenas de la matriz subendotelial, cambia su conformacin y proporciona el pegamento al que se unen las plaquetas por medio de un receptor para el mismo (adherencia plaquetaria). Una vez adheridas, las plaquetas se activan y liberan unos grnulos (ADP, tromboxano A2, etc.), que aumentan el cogulo por medio de la interaccin plaquetaria (agregacin plaquetaria) y atraen otras plaquetas hacia el cogulo plaquetario. Los fosfolpidos de la membrana plaquetaria se exteriorizan e interaccionan con los complejos X-asa y protrombinasa donde actan como cofactores el FVIII de la coagulacin y el factor V (FV), respectivamente, regulando la velocidad del proceso de coagulacin, que precisa de esa superficie fosfolipdica para su correcto funcionamiento (Fig. 1). A su vez, la lesin vascular libera el factor tisular y altera la superficie vascular, inicindose la cascada de la coagulacin y la formacin final del cogulo de fibrina(1,2). Unos factores de la coagulacin circulan por el plasma como protenas precursoras inactivas, llamadas zimgenos. Al iniciarse la coagulacin, los zimgenos se activan y, a su vez, activan a otros, en una reaccin en cadena, en la que otros factores de la coagulacin actan como cofactores, catalizando esas reacciones hasta que, finalmente, el fibringeno se transforma en fibrina, formando el cogulo. Este se retrae y estabiliza por medio del factor XIII (FXIII) (Fig. 1). Las plaquetas proporcionan la superficie en la que se producen las reacciones de los factores de la coagulacin, forman un tapn en el lugar del dao vascular y se contraen para limitar el tamao del cogulo. El modelo clsico de coagulacin que separa las vas intrnseca (activada por factores de contacto) y extrnseca (mediada por el factor tisular) es til desde el punto de vista didctico y para valorar los resultados de los estudios de laboratorio (Fig. 1). Sin embargo, in vivo, la realidad es ms compleja y ambos procesos estn imbricados: el factor VII
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PEDIATRA INTEGRAL
Procoagulantes Va intrnseca F XII F XI F IX CAM CAL XIa IXa VIIIa FX Va Protrombina Fibringeno F VII XIIa FT VIIa Va extrnseca
Anticoagulantes
FL
Ca++ Xa FL Ca++
FT
In-FT PC/PS
Trombina (IIa) Fibrina FXIII Cogulo
AT
Lnea continua: activacin; lnea discontinua: inhibicin; Fa: factor activado. En cursiva y en rojo: las protenas que actan como cofactores. CAM: ciningeno de alto peso molecular; CAL: calicrena; FL: fosfolpido; FT: Factor tisular; In-FT: inhibidor del factor tisular; PC: protena C; PS: protena S; AT: antitrombina.
Figura 1. Cascada de la coagulacin sangunea.
activado (FVIIa) por el factor tisular, no slo activa el factor X (FX), sino tambin el factor IX (FIX). El FXa puede activar tanto el FVIII como el FV. Adems, en el modelo actual de la coagulacin basado en la clula, la trombina juega un papel fundamental, amplificando todo el proceso. Segn este modelo, la coagulacin podra esquematizarse en tres estadios(3): 1. Iniciacin: en la superficie de la clula portadora del factor tisular (FT). 2. Amplificacin: activacin de las plaquetas y de los cofactores, para poder generar mayores cantidades de trombina. 3. Propagacin: generacin de grandes cantidades de trombina en la superficie plaquetar. La generacin de trombina, no slo ayuda a producir una pequea cantidad inicial de fibrina por la accin del FVIIa-FT (va extrnseca) sino que, adems, amplifica y propaga la coagulacin, activando las plaquetas, que son las que proporcionan la superficie sobre la que se desencadena la va intrnseca de la coagulacin in vivo(3) y activando, adems, los factores XI, VIII, V, y XIII (Fig. 2). Eso explica que el dficit del factor XI tenga relevancia clnica(4) y, en cambio, no la
tenga el dficit de los factores de contacto; tambin, justifica que los hemoflicos sangren, a pesar de la pequea formacin inicial de trombina y fibrina desde la va extrnseca, porque en ellos no se producira esa amplificacin(3). Adems, la trombina, al unirse a la trombomodulina, su receptor endotelial, acta como anticoagulante, activando la protena C. De ese modo, cuando la trombina no encuentra un endotelio daado, cambia su funcin y acta como anticoagulante, impidiendo as la formacin de cogulos. La coagulacin est regulada por anticoagulantes naturales: la protena C y la protena S (que acta como cofactor) que inactivan el FVIII y FV; la antitrombina, que inhibe principalmente al FXa y la trombina y, en menor grado, los factores IXa, XIa y XIIa; y el inhibidor del factor tisular (Fig. 1). Finalmente, la restauracin de la permeabilidad vascular se establece por la fibrinlisis: la plasmina, protena final de la va fibrinoltica, degrada la fibrina, apareciendo los productos de degradacin de la fibrina (PDF) y los dmeros-D. La generacin de la plasmina desde el plasmingeno est estimulada por el activador tisular del plasmingeno y la reaccin est limitada
Enfermedad de von Willebrand (EVW)

Es la causa congnita ms comn de ditesis hemorrgica originada por la deciencia cualitativa o cuantitativa del factor de von Willebrand (FVW). Tiene herencia autosmica dominante y, ms infrecuentemente, recesiva.
La prevalencia en la poblacin es del 1%(5-7), aunque la enfermedad sintomtica es menos frecuente, del 0,11% en estudios de Atencin Primaria(7). Existe un trastorno cuantitativo o cualitativo del FVW, protena multimrica sintetizada en megacariocitos y clulas endoteliales, que cumple dos funciones: 1) promover la adhesin y agregacin plaquetaria y su unin al colgeno en los lugares de dao endotelial; 2) actuar como transportador del FVIII, estabilizndolo y prolongando su vida media. El gen de la protena se encuentra en el brazo corto del cromosoma 12. La protena que circula en el plasma lo hace con una masa molecular que oscila entre 500-20.000 kDa, segn el grado de multimerizacin de las subunidades. Los multmeros de peso molecular ms alto son los que tienen mayor funcionalidad hemostsica(5,6).
Clasicacin(5-7)
Hay varios tipos de EVW segn el grado y alteracin cualitativa o cuantitativa del factor.
Figura 2. Modelo celular de la va intrnseca de la coagulacin in vivo. A) La trombina inicial, formada por la va extrnseca, activa las plaquetas que, tras el dao vascular, se ponen en contacto con las clulas portadoras del factor tisular y proporcionan la supercie celular sobre la que se desencadena esta va. La trombina activa, adems, los factores V, XI y VIII. El factor VIIa contribuye activando el factor IX. B) El bringeno es transformado por accin de la trombina en brina, que se estabiliza por el factor XIII, reparando el dao vascular. Los factores VIIIa-IXa forman el complejo X-asa (en marrn) y los factores Xa-Va forman el complejo protrombinasa (en verde).
por el inhibidor del activador del plasmingeno (IAP), por la 2-antiplasmina y por el inhibidor de la fibrinlisis activable por trombina (a travs del complejo trombina-trombomodulina), que actan a nivel ms distal(1,2) (Fig. 3). Algunas protenas de la coagulacin son vitamina K-dependientes: los factores procoagulantes II (protrombina), VII, IX y X y las protenas anticoagulantes C y S. Todas ellas comparten un residuo, el cido -carboxiglutmico, producido por accin de la vitamina K, que les permite unirse a iones de cal-
cio y, como resultado, unirse a vesculas compuestas de fosfolpidos o a receptores especficos(2).
Trastornos hereditarios de la coagulacin ms frecuentes

Los trastornos de la coagulacin ms frecuentes son la enfermedad de von Willebrand, la hemolia A y la hemolia B, que son las que cursan con clnica ms importante en la infancia. La mayora de los trastornos graves se maniestan en el periodo neonatal o en la primera infancia.
La clasificacin de los diferentes tipos y su prevalencia se muestran en la tabla I. Tipo 1: es el ms frecuente, producido por un dficit cuantitativo parcial del FVW, debido a mutaciones del gen que conllevan una menor sntesis o un mayor aclaramiento del factor, aunque tambin podra ser consecuencia de afectacin de otros genes que regularn la sntesis del FVW. Es autosmica dominante, pero con gran variabilidad en la penetrancia y expresin clnica. Tipo 2: se caracteriza por alteraciones cualitativas del FVW. Se subdivide en 4 subtipos: el tipo 2A tiene un menor nmero de multmeros de intermedio y alto peso molecular del FVW, que son los ms funcionales. Eso ocurre por incapacidad
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XIIa
C1 INH IAP AEAC CAL Activador tisular plasmingeno (i.v.) Uroquinasa (e.v.) 2-macroglobulina 2-antiplasmina 1-antitripsina IFAT
PRECAL
manifieste en situacin de homocigosis o doble heterocigosis(4). La herencia, en general, es autosmica dominante, salvo en el tipo 2N, el tipo 3 y algunos casos de otros subtipos, que son autosmicos recesivos (Tabla I).
Clnica(5-8)
PLASMINGENO
PLASMINA
La EVW produce clnica de hemorragia mucocutnea exclusiva, salvo los tipos 2N y 3 en los que puede sumarse sangrado en tejidos blandos y profundos.
FIBRINA (bringeno)
Productos de degradacin de la brina (dmero-D, otros)
Flechas continuas: activacin. Discontinuas: inhibicin. PRECAL: precalicrena; CAL: calicrena; C1 INH: inhibidor del componente 1 del complemento; IAP: inhibidor del activador tisular del plasmingeno; AEAC: cido -amino-caproico; IFAT: inhibidor de la brinolisis activable por trombina (trombina-trombomodulina); e.v.: extravascular; i.v.: intravascular.
Figura 3. Sistema brinoltico.
inherente para formar dichos multmeros, o porque son ms susceptibles a la protelisis inducida por la enzima ADAMS13. En el tipo 2B, el FVW se une con mayor afinidad a la glicoprotena plaquetaria Ib (GPIb), receptor plaquetario del FVW, produciendo una disminucin de los multmeros de alto peso molecular y mayor agregacin plaquetaria con trombocitopenia en algunos pacientes. El tipo 2M es raro y se caracteriza porque el FVW tiene menor capacidad de unin a la GPIb. Los multmeros estn presentes pero no son funcionales. El tipo 2N es una alteracin poco frecuente; la
mutacin del gen de FVW afecta al lugar de unin del factor VIII, por lo que la funcin hemostsica del FVW est conservada, pero existe una disminucin del factor VIII (515% de lo normal) que, al no estar unido al FVW, se cataboliza ms rpidamente. Puede confundirse con la hemofilia A. Tipo 3: es una forma grave, con afectacin de los dos alelos del gen del FVW, con niveles muy bajos o indetectables de FVW. Eso, a su vez, produce una disminucin severa del factor VIII. Los padres pueden tener EVW tipo 1 o pueden ser heterocigotos para un alelo nulo que slo se
La EVW de tipo 1 puede pasar bastante desapercibida, ya que, en muchos pacientes, es una enfermedad leve que, produce pocos sntomas de sangrado o estos pasan desapercibidos (menorragias, etc.). Cuando dan clnica, sta es de hemorragia mucocutnea: facilidad de sangrado cutneo con petequias o equimosis, hemorragias prolongadas de mucosas orofargea (epistaxis, hemorragias gingivales o tras extraccin dentaria, etc.), uterina (menorragias) o gastrointestinal (hemorragias digestivas) o tras intervenciones quirrgicas en dichas localizaciones. El sangrado post-ciruga con pruebas de coagulacin previas normales obliga a descartar EVW. Los tipos 2A, 2M y 2B suelen tener clnica moderada o algo ms severa. El tipo infrecuente 2N puede producir clnica de leve a moderada de sangrado en tejidos blandos, musculares o articulares tras traumatismos, hematuria o hemorragia post-ciruga parecido a la hemofilia A leve-moderada (vase ms adelante), pero con herencia autosmica. Si es un doble heterocigoto en el que la mutacin de un alelo afecta
Tabla I. Clasicacin, diagnstico y tratamiento de la enfermedad de von Willebrand Tipos Tipo 1 Tipo 2 2A 2B 2M 2N Tipo 3 Herencia AD AD/AR AD AD/AR AR AR Prevalencia (%) F VIIIc (U/dl) 70-75 20-25 10-15 5 Raro Raro 1:106 No No No No 1-9 FVW:Ag / N (o ) Diagnstico FVW: RCo / N (o ) Tratamiento RIPA No No N MAPM N N N Indetect. DDAVP DDAVP/FVIIIi FVIIIi DDAVP/FVIIIi DDAVP*/FVIIIi FVIIIi
AD: autosmico dominante; AR: autosmico recesivo; N: normal; MAPM: multmeros de alto peso molecular; DDAVP: desmopresina; FVIIIi: concentrado de FVIII de pureza intermedia (que contiene tambin factor de von Willebrand); *DDAVP puede ser ecaz pero el factor VIII liberado tiene corta vida media.
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Tabla II. Preguntas sugeridas como cribado de enfermedad hemorrgica(5) A. Preguntas iniciales 1. Ha precisado usted o algn familiar cercano atencin mdica por hemorragia o se le ha dicho alguna vez que tiene algn problema de coagulacin? 2. Alguna vez ha padecido enfermedad renal o heptica, enfermedades de la sangre o la mdula sea o recuento de plaquetas bajo o alto? 3. Est tomando en la actualidad o ha tomado recientemente anticoagulacin o antiagregantes? (Proporcionar nombres comunes de medicacin: Sintrn, aspirina, AINEs, etc.) B. Preguntas adicionales 1. Tiene algn familiar cercano con algn problema/enfermedad de coagulacin, como la enfermedad de von Willebrand o la hemolia? 2. Alguna vez ha presentado hemorragia prolongada por heridas banales durante ms de 15 minutos o que hayan vuelto a sangrar de forma espontnea durante los siguientes 7 das? 3. Ha presentado sangrado importante, prolongado o recurrente despus de procedimientos quirrgicos como la amigdalectoma? 4. Alguna vez ha presentado moratones con golpes menores o sin traumatismo previo, especialmente si notaba induracin/ tumoracin subyacente? 5. Alguna vez ha tenido hemorragias nasales que duraran ms de 10 minutos o que hayan precisado tratamiento? 6. Alguna vez ha tenido sangrado importante, prolongado o recurrente, despus de extracciones dentales que requirieran atencin mdica? 7. Alguna vez ha presentado sangre en las heces sin justicacin anatmica como lcera en el estmago, plipo colnico, etc. que haya precisado atencin mdica? 8. Ha presentado alguna vez anemia que haya precisado tratamiento o transfusin sangunea? 9. Para mujeres, alguna vez ha presentado menstruaciones abundantes caracterizadas por la presencia de cogulos mayores de 2,5 cm de dimetro o que haya precisado cambiar de compresa o de tampn ms de una vez/hora o que haya producido anemia o bajos niveles de hierro?
: cribado inicial de posible problema de coagulacin. : si hay alguna pregunta previa armativa, o el paciente presenta historia previa de posible EVW, est preocupado por sangrado anormal, tiene alguna alteracin analtica de la coagulacin o historia familiar de sangrado anormal o enfermedad de la coagulacin.
a la unin del FVIII y el otro es otra forma de EVW, puede haber tambin clnica de hemorragia mucocutnea. El tipo 3 es una forma grave, en la que, a la clnica mucocutnea grave por niveles indetectables de FVW, se suma la de sangrado en los tejidos profundos por disminucin severa del FVIII.
Diagnstico
El diagnstico de EVW requiere tres criterios: 1) disfuncin cualitativa o cuantitativa del factor de von Willebrand; 2) clnica hemorrgica; y 3) herencia familiar autosmica.
No es fcil el diagnosticar la EVW en muchos pacientes, dado que la actividad del factor puede estar en lmites inferiores de lo normal y aumentar en diferentes situaciones (estrs, ejercicio, hormonas, tratamiento con contraceptivos); ya que, tanto el FVIII como el FVW, son reactantes de fase aguda, enmascarando el problema(1-8). Eso obliga a realizar varias determinaciones en
diferentes ocasiones. Adems, los niveles del FVW pueden estar influenciados por otros genes, como el grupo sanguneo ABO (p. ej.: son un 25-30% ms bajos en el grupo O). Por otro lado, el diagnstico de un trastorno hemorrgico debe estar ms centrado en la presencia de clnica de sangrado que en los hallazgos incidentales de alteraciones en los resultados de laboratorio. Actualmente, para el diagnstico de la EVW se requiere la presencia de sntomas de sangrado en el paciente y en algn familiar con herencia autosmica dominante o recesiva(8,9). La presencia de algn sntoma hemorrgico es bastante frecuente en la poblacin general (especialmente epistaxis o menorragia), por lo que no es fcil diferenciar cundo una clnica de sangrado es o no significativa. Recientemente, se han elaborado cuestionarios y escores clnicos(5,7,8), aunque todava no hay consenso sobre su empleo. Las preguntas ms informativas estn relacionadas con el sangrado prolongado tras la ciruga o extracciones dentales,
la presencia de hematomas musculares o hemartros, y la historia familiar de una enfermedad hemorrgica establecida(5). Tambin, ayuda el grado y severidad del sangrado y la presencia de varios sntomas hemorrgicos(8). La tabla II muestra el cuestionario sugerido en la gua clnica americana(5). Los estudios de laboratorio deben iniciarse con un cribado de la coagulacin (Algoritmo 1). Puede haber una disminucin del FVIII coagulante (FVIIIc) paralela a la disminucin cuantitativa del FVW que prolongue levemente el tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPA). El PFA-100 o tiempo de obturacin es un buen mtodo de cribado (mide el tiempo que tarda en cerrarse la abertura de un cartucho recubierto de colgeno con ADP o epinefrina al pasar por ella sangre citratada: las plaquetas tienden a adherirse y agregarse cerrando el orificio); en la EVW (al igual que en alteraciones plaquetarias) est prolongado. El tiempo de hemorragia es menos sensible y
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es ms difcil de estandarizar(4,5). Puede haber, sin embargo, una normalidad en las pruebas de cribado, por lo que, si la clnica y los antecedentes familiares son sugerentes, se debera estudiar directamente el FVW(5). El estudio del FVW debe incluir los niveles cuantitativos de la protena (FVW:Ag), su funcin o actividad por la prueba del cofactor de ristocetina (FVW:RCo) y el FVIIIc. La FVW:RCo mide la capacidad de FVW (con diferentes diluciones de plasma) de aglutinar plaquetas, unindose a su principal receptor, el GPIb, en presencia de ristocetina, antibitico que se une tanto al FVW como a GPIb y produce aglutinacin plaquetaria. Niveles bajos de FVW:Ag entre un 35-50 UI/dl pueden aparecer tambin en personas normales y slo se asocian a anomalas del gen en un 51% de los casos(5,7,8). Por eso, slo debera hacerse el diagnstico de EVW tipo 1 si, adems, hay herencia clara y sntomas de sangrado. Una disminucin paralela de ambos niveles (FVW:Ag y FVW:RCo) manifiesta una alteracin cuantitativa (EVW tipo 1), y una mayor disminucin de la funcin (FVW:RCo) muestra una alteracin cualitativa (EVW tipo 2). La tabla I y el algoritmo 1 muestran cmo diagnosticar los diferentes subtipos de EVW(5,6,9). De forma prctica, sin embargo, el nico subtipo que habra que descartar es el subtipo 2B, porque en l est contraindicado el empleo de desmopresina, principal tratamiento en la mayora de estos pacientes(8). Para ello, se realiza la agregacin plaquetaria medida por diferentes concentraciones de ristocetina (RIPA) que ser mayor de lo normal en el tipo 2B, inducida por una concentracin baja de ristocetina, que no produce agregacin en individuos normales (Algoritmo 2). Este tipo puede confundirse con una afectacin plaquetaria intrnseca (pseudo-EVW) con trombopenia y RIPA incrementado.
Tratamiento
El tratamiento fundamental en la EVW tipo 1 y el tipo 2 leve es la desmopresina; en los tipos 2, moderados-graves, o el tipo 3, los concentrados de FVW. Los antifibrinolticos son tiles como tratamiento coadyuvante.
En todos los pacientes con EVW excepto en el tipo 2B o el tipo 3, se debe ensayar al diagnstico la respuesta a la desmopresina (1-desamino-8-D-arginina vasopresina: DDAVP), que libera tanto el FVIII como el FVW de su lugar de almacenamiento en el endotelio. La respuesta es variable de unos pacientes a otros, pero es consistente en un mismo paciente y permite planificar el tratamiento ms adecuado en las diferentes situaciones clnicas (hemorragias o pre-ciruga). La mayora de los pacientes con tipo 1 responden y un porcentaje de los de tipo 2, generalmente los menos graves, aunque se debe ensayar en todos(8,10,11) (Algoritmo 2). En la mayora de las formas graves del tipo 2, el defecto cualitativo no puede ser compensado por la liberacin de ms molculas de FVW defectuoso. En el tipo 2B, la liberacin de FVW anormal puede aumentar la aglutinacin plaquetaria y acentuar la trombopenia, por lo que no se recomienda; en el tipo 3 no habr respuesta. La dosis y administracin se muestra en la tabla III. Produce un incremento de 3-5 veces los niveles basales hacia los 30-60 minutos y dura de 6-12 horas (por lo que se puede administrar/3 veces al da el primer da y luego cada 12-24 horas). Se debe monitorizar la actividad del FVW:RCo y del FVIIIc en casos de cirugas mayores pero no es necesaria para episodios de sangrados leves. Con las dosis repetidas, el efecto va siendo menor (taquifilaxia), por lo que si se precisa mantener niveles adecuados de FVW ms de 3 das hay que emplear concentrados de FVW. Puede aparecer enrojecimiento, cefalea, hiper o hipotensin, molestias gastrointestinales e hiponatremia como efectos secundarios(5) (Tabla III). En los casos en los que no puede emplearse el DDAVP, hay que administrar concentrados plasmticos de FVIII/FVW inactivados para virus, que contengan grandes cantidades de FVW. Existen unas recomendaciones para las dosis a emplear dependiendo del tipo de hemorragia o como profilaxis en ciruga, para mantener niveles adecuados de FvW:RCo y FVIIIc(5,11) (Tabla III). De forma excepcional, puede ser necesaria la transfusin de plaquetas cuando la hemorragia no cede con altas dosis de concentrado de FVIII/FVW(7,11).
El tratamiento con antifibrinolticos (Tabla III) puede ser eficaz como tratamiento aislado o adyuvante en todos los pacientes con sangrado en mucosas con gran actividad fibrinoltica (epistaxis, extracciones dentarias, menorragias, etc.) al estabilizar el cogulo(5,8,11). Est contraindicado en la hematuria. El tratamiento con estrgenos puede emplearse en las menorragias que no responden a antifibrinolticos o DDAVP intranasal(7,8). La aplicacin local de agentes tpicos (selladores de fibrina, colgeno) puede restablecer la hemostasia en vasos pequeos, especialmente en la cavidad bucal(5).
Hemofilia A y B
Se originan por el dcit o ausencia de la funcin del factor VIII (hemolia A) o IX (hemolia B). Tienen herencia recesiva ligada al X.
La hemofilia A es cinco veces ms frecuente que la B, afecta de 1/5.00010.000 y la B a 1/30.000-50.000 recin nacidos varones. Se producen por mutaciones del gen del factor VIII (FVIII), en posicin Xq28 o del factor IX (FIX) en posicin Xq27. Un tercio de las mutaciones aparecen de novo, dando lugar a una mujer portadora o un varn enfermo, en los que no habr antecedentes familiares(2,6). La clnica es idntica, ya que ambos factores actan conjuntamente en la va intrnseca de la coagulacin. La gravedad del fenotipo depende de la actividad del factor VIII o IX. Se considera deficiencia grave si la actividad del factor es <1%, moderada entre 1-5 % y leve si es >5 %.
Clnica
Los niveles del factor determinan la gravedad clnica del cuadro.
Aunque los pacientes hemoflicos pueden sangrar en cualquier rea, son las hemorragias en las articulaciones y los hematomas musculares los ms especficos y los que producen, sin tratamiento adecuado, una mayor morbilidad. La edad de aparicin y la gravedad de las manifestaciones clnicas dependen de los niveles del factor. Los casos graves, que son los ms frecuentes en la hemofilia A, tienen sangrado profundo de forma espontnea o con mnimos traumatismos, presentando sntomas
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Tabla III. Tratamiento farmacolgico en EVW y hemolia Farmacolgico Antibrinolticos cido tranexmico (Amchabrin) Ac. -aminocaproico (Caproamin Fides) DDAVP Minurin Administracin Oral: 15-25 mg/kg/6-8 h i.v.: 10 mg/kg/8 h 75-100 mg/kg/6 h (mx. 3-4 g); v.o., i.v. Indicaciones tiles como coadyuvantes en hemorragias mucosas (oral, nasal, digestiva, menorragias) Observaciones Contraindicado en hematuria El cido tranexmico es 5 veces ms potente7
Octostim
0,3 g/kg (mx. 20) s.c., i.v.: diluido en 50 ml SF a pasar 30-60 min Intranasal: <50 kg: 150 g (1 puff) >50 kg: 300 g (2 puff)
Hemorragias menores (orales, nasales, menorragias, etc.) o cirugas menores en EVW respondedoras o hemolia A leve
Aumenta FVIII y FVW Se puede repetir/12-24 h Taquilaxia: no >3 das No emplear en <2 aos Riesgo de hiponatremia: restriccin hdrica en dosis repetidas y monitorizar Na
Concent. FVIII/FVW Haemate P, Fandhi
i.v.: Dosis inicio 20-40 U/kg Mantenim. 20-40 U/kg/12-48 h Dosis inicio 40-60 U/kg Mantenim. 20-40 U/kg/8-24 h
EVW tipo III o que no responde a DDAVP: Hemorragia o ciruga menor Hemorragia/ciruga mayor (incluido EVW tipo 1)
Monitorizar FVW:RCo y FVIII: Niveles >50 UI/dl durante 3-5 das Niveles >50 UI/dl durante 7-14 das No sobrepasar 200 UI de FVW o 250 UI FVIII
FVIII
i.v.: Dosis inicio 50 U/kg/ c/8-12 h Dosis inicio 25-50 U/kg c/12-24 h
Hemolia A: Hemorragia mayor o ciruga Hemorragia menor, hemartros moderado
Mantener niveles FVIII* >100 UI/dL durante 10 das Mantener niveles FVIII* 50-100 UI/dl hasta control hemorragia
FIX
i.v.: Dosis inicio >70 U/kg/ c/12-24 h Dosis inicio 40-70 U/kg c/24 h
Hemolia B: Hemorragia mayor o ciruga Hemorragia menor, hemartros moderado
Mantener niveles FIX* >80-100 UI/dl durante 10 das Mantener niveles FIX* 40-70 UI/dl hasta control hemorragia
rFactor VIIa (Novoseven)
i.v.: 90-120 g/kg/ c/2-3 h
Hemorragia grave que no cede con otros procedimientos o en hemolia grave con inhibidores
*Dosis de FVIII a administrar (UI) = (incremento deseado % o UI/dl) x kg peso x 0,5. Vida media FVIII:8-10 h. Dosis de FIX a administrar (UI) = (Incremento deseado % o UI/dl) x kg peso x F. (F: UI/kg necesarias para incrementar FIX circulante en 1%: depende del preparado, pero suele ser alrededor de 1). Vida media de FIX: 18-24 h.
antes del primer ao de vida, cuando inician la deambulacin. Los segundos tienen menos hemorragias espontneas pero pueden sangrar de forma importante tras traumatismos o ciruga y dan la cara ms tarde. Los leves sangran slo con traumatismos o tras ciruga(6,12,13) (Tabla IV). En los casos graves, la incidencia de hemorragias cerebrales en el periodo neonatal es baja, de un 2%. Las formas habituales de presentacin en los primeros aos son: equimosis, hematomas grandes al mnimo traumatismo (p. ej., vacunaciones intramusculares) y sangrado bucal. La hemartrosis
puede presentarse en cualquier articulacin, pero el tobillo, la rodilla y el codo suelen ser las localizaciones ms frecuentes. Se manifiesta como dolor, tumefaccin y aumento de la temperatura de la articulacin con impotencia funcional con o sin traumatismo previo, y cuando aparece debe sospecharse y tratarse de forma inmediata para evitar un dao irreparable. Las hemartrosis repetidas producen una hipertrofia sinovial, que facilita nuevos sangrados, depsitos de hemosiderina, sinovitis crnica y, en pocos aos, se desarrolla una artropata grave irreversible(13). La
presentacin de hematomas musculares, especialmente en el psoas-ilaco y en el brazo, con compromiso vascular, y las hemorragias del SNC son otras de las manifestaciones clnicas graves que precisan un tratamiento sustitutivo de urgencia. Los pacientes con dficit moderado o leve suelen diagnosticarse ms tarde y, en ocasiones, se detectan en anlisis preoperatorios (Tabla IV)(6,13).
Diagnstico
El diagnstico se establece por la disminucin de la actividad del factor.
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Tabla IV. Manifestaciones clnicas segn gravedad de la hemolia A o B(6) Tipo de hemorragia Grave (<0,1) Edad de presentacin Hemartrosis Espontneas Tras trauma menor Hematoma muscular SNC Hematuria Ciruga Extraccin dental Trauma de tejidos blandos Leve Signicativa <1 aos ++++ ++++ ++++ ++ ++++ ++++ ++++ ++++ ++++ UI/ml Moderada (0,1-0,4) <2 aos ++ +++ ++ + ++ +++ +++ ++ +++
Leve (0,5-4) >2 aos ++ ++ +
++++: habitual; +++: comn; ++: no infrecuente; +: puede aparecer; : raro.
El dficit de FVIII o FIX produce una prolongacin del TTPA con tiempo de protrombina normal. La confirmacin se da cuando el nivel de actividad del factor factor coagulante es inferior al normal en dos determinaciones analticas (<50% o 50 UI/dl), tanto por dficit de la protena, como por alteracin de su funcin. El diagnstico diferencial principal se establece con la EVW, porque, como se ha comentado, el FVW transporta y estabiliza al FVIII evitando su degradacin proteoltica y, por tanto, en esa enfermedad, los niveles de FVIII pueden ser bajos. Por eso, es necesario tambin determinar los niveles y funcin del FVW y, en especial, descartar el tipo 2N de EVW, si la herencia es autosmica(6,13).
Consejo gentico(6,13)
La hemolia es una enfermedad hereditaria ligada al sexo con mutaciones espontneas (de novo) en un tercio de los pacientes.
Es importante conocer si se trata de una nueva mutacin o es un caso heredado para establecer un pronstico frente a otros hijos. En los heredados, suele haber casos familiares. Debido a su transmisin por el cromosoma X, en un varn afecto todas sus hijas sern portadoras y no habr hijos varones enfermos. Las mujeres portadoras tendrn un 50% de hijos varones afectos y un 50% de mujeres portadoras. Los rboles genealgicos pueden ayudar a establecer a las porta394
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doras obligadas. Tambin, se puede hacer un estudio de la actividad del FVIII o FIX en madres de varones enfermos graves, pues suelen estar disminuidos. El estudio gentico es complejo, puesto que se han descrito ms de 2.500 mutaciones diferentes, pero puede ayudar a confirmar o descartar las posibles portadoras. De forma excepcional, las mujeres pueden tener clnica y niveles bajos del FVIII o FIX, bien por el fenmeno de inactivacin al azar de un cromosoma X (fenmeno de Lyon), por ser portadoras de anomalas en ambos genes, tanto de origen paterno como materno, o por enfermedad de Turner. Se puede realizar un diagnstico prenatal por biopsia de vellosidad corinica (10-14 semanas de gestacin SG) o amniocentesis (15-20 SG). Es posible determinar el sexo del feto a las 7 SG por estudio de DNA fetal en sangre materna y evitar, si son mujeres, exploraciones ms invasivas(14). Tambin, se ha desarrollado el diagnstico gentico pre-implantacional para elegir el embrin sano antes de su implantacin en el tero(15), aunque es una tcnica controvertida por sus implicaciones ticas.
Tratamiento
El tratamiento principal es el empleo de concentrado plasmtico inactivado o recombinante, de forma precoz en las hemorragias y/o de forma prolctica (casos graves), aunque puede inducir al desarrollo de inhibidores. En la hemolia A moderada o leve se puede emplear el DDAVP.
El tratamiento se basa en el empleo de FVIII o FIX recombinante altamente purificado, que evita la transmisin de posibles agentes infecciosos o prinicos, como ocurri en el pasado, al no ser un producto biolgico de origen humano y tener una muy escasa o nula contaminacin proteica y celular humana o animal. Los derivados de origen plasmtico tambin tienen un alto grado de seguridad por el proceso de inactivacin viral(16). Una unidad del concentrado/ kg sube la actividad al 2% de FVIII y alrededor de 1% de FIX. La vida media es de 12 horas para el FVIII y de 18-24 h para el FIX, por lo que se necesitan dos infusiones/da para el FVIII y slo una para el FIX. El nivel de hemostasia al que se debe llegar depende del tipo y gravedad de la hemorragia (Tabla III). Se debe emplear de forma precoz en las hemorragias para evitar mayor morbilidad. El mayor avance en los ltimos aos ha sido el empleo profilctico de factor en los casos graves, con infusiones 2-3 veces/semana de FVIII o dos/semana de FIX a partir de 1-2 aos, porque eso evita el desarrollo de la artropata hemoflica(17), convirtiendo a los hemoflicos graves en moderados. Por eso, es eficaz la implantacin de una va central de acceso venoso para recibir el tratamiento domiciliario profilctico o precoz en las hemorragias(13). El mayor problema es el desarrollo de inhibidores (anticuerpos frente al FVIII o FIX) que aparecen en un 20-30% de los pacientes graves con hemofilia A y en un 5% de los que tienen hemofilia B(12). En estos se puede utilizar el complejo protrombnico activado o el FVIIa recombinante, que actan de by-pass generando trombina de forma directa sin necesidad de intervencin del FVIII o FIX. Tambin, se intenta la induccin de tolerancia inmune para poder emplear posteriormente el factor recombinante(12,13,18). En los hemoflicos A de moderados a leves, se puede emplear el DDAVP asociado o no a antifibrinolticos (Tabla III) y otras medidas coadyuvantes comentadas en la EVW. El DDAVP en la hemofilia B es ineficaz. Las vacunas rutinarias deben administrarse por va subcutnea profunda o por va convencional con la aguja ms pequea posible y aplicando posterior-
mente presin y fro local. Se recomienda vacunar adems de la hepatitis A(12,13). Es importante potenciar la actividad fsica, para no contribuir al sobrepeso y a la limitacin de movimientos a lo que son especialmente vulnerables(13).
3.*
4.*

La sospecha diagnstica de un trastorno hereditario de la coagulacin se realiza, en primer lugar, en Atencin Primaria. Para el diagnstico de una posible EVW, es fundamental la historia clnica con preguntas adecuadas y una exploracin fsica cuidadosa, que evitar ya, de entrada, referir al paciente y realizar pruebas adicionales si el sangrado no es clnicamente significativo y no existe historia familiar. Por otro lado, si el sangrado mucocutneo es significativo, o aparecen hematomas musculares o hemartros, hay que realizar pruebas de cribado de la coagulacin, que orientarn al diagnstico. Hay que tener en cuenta que, si el trastorno es leve, las pruebas de cribado pueden ser normales por lo que, si la clnica de sangrado o la anamnesis familiar es significativa, habra que derivar al paciente para cuantificar el factor. Es necesario conocer los cuidados bsicos que requieren estos pacientes en Atencin Primaria (administracin de vacunas, vacunaciones especficas VHA, normas de higiene dental, ejercicio, etc.) y conocer las bases de sus tratamientos, aunque deban ser derivados para su manejo por un hematlogo experto en trastornos de la coagulacin.
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National Heart, Lung and Blood Institute. The diagnosis, evaluation and management of von Willebrand Disease-2008 Clinical Practice Guidelines. Disponible en: www.nhlbi.nih.gov/guidelines/vwd (consultado el 27 de enero de 2012). Resumen completo y actualizado de la fisiopatologa, clasificacin, gentica, clnica, diagnstico y tratamiento de la enfermedad de von Willebrand con recomendaciones de manejo clnico basadas en la evidencia. Scott P, Montgomery RR. Hemorrhagic and thrombotic diseases. En: Kliegman RM, Behrman RE, Jenson HB, Stanton BF, eds. Nelson. Text Book of Pediatrics. 18 edicin. Philadelphia: Saunders/Elsevier; 2007. p. 2060-89. Revisin bastante completa sin ser exhaustiva, ideal para un pediatra general, de la fisiologa de la coagulacin, estudios de laboratorio y principales enfermedades hemorrgicas y trombticas en la infancia, con tablas de referencia de las pruebas de coagulacin por edad. Arceci RJ, Hann IM, Smith OP. Pediatric Hematology. 3 edicin. Oxford: Blackwell Publishing; 2006. Los 2 captulos que hablan de esta patologa se exponen de forma clara y completa y son de fcil lectura. Hoots WK, Shapiro AD. Clinical manifestations and diagnosis of hemophilia. Treatment of haemophilia. UpToDate version 19.3, septiembre 2011. Revisin completa y actualizada y no demasiado exhaustiva.
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Caso clnico
Nio de 9 aos que acude al hospital de Mstoles por presentar sangrado gingival intermitente de al menos 12 horas de evolucin. Afebril. No traumatismo previo. Nacido y seguido en otra Comunidad Autnoma. Aporta un informe con un estudio de coagulacin realizado a los 4 aos con los siguientes datos: plaquetas: 404.000; TP: 12,7 seg; act. protrombina 100%; TTPA: 74,1 seg (control: 28-38 seg); bringeno: 354 mg/dl; FVIIIc: 3%; FvW:RCo: 5%; RIPA: muy disminuido respecto a control para todas las diluciones. Tiempo de hemorragia: >20 minutos. Antecedentes familiares Padres sanos de raza gitana, primos hermanos. Temporeros, se encuentran en nuestra comunidad por vendimia. No reeren manifestaciones hemorrgicas. Una ta paterna y otra materna con epistaxis. Una hermana de 5 aos con el mismo problema de coagulacin que el hermano, ha precisado ingresar por hemorragias y ha recibido transfusiones de sangre. Otros dos hermanos sanos. Padres no estudiados. Antecedentes personales Embarazo y parto normales. Intervenido de hernia inguinal a los 20 das de vida. Tuvo que ser reintervenido unos das despus por sangrado de un vaso y precis transfusin sangunea. Al ao y medio, episodio de epistaxis y gingivorragia importante por el que se lleg al diagnstico. Varios ingresos posteriores por el mismo motivo en diferentes hospitales, y a los 5 aos, por TCE. No antecedentes de hematomas musculares o hemartros. No transfusiones posteriores. Exploracin fsica Sangrado gingival activo no importante. Caries dentales. Resto de exploracin normal. Pruebas complementarias Hemograma: leucocitos: 8.640/l; Hb: 9,7 g/dl; Hcto: 31%; VCM: 66,8 ; plaquetas: 238.000/l. Coagulacin: TP: 14,1 seg; actividad de protrombina: 85%; INR: 1,12; TTPA: 61,2 seg. F VIIIc: 3%; factor VW:Ag: <1%. Estudio padres: Padre: tiempo de hemorragia: 13 minutos (normal <9 min); TP: 13,2 seg; act. protrombina: >100%; TTPA: 35 seg (N: 26-40); F VIIIc: 52% (N: 50-150%); factor VW:Ag: 39% (N: 50-150%). Madre: tiempo de hemorragia: 12,3 minutos; TP: 13,5 seg; act. protrombina: 98%; TTPA: 37,2 seg; F VIIIc: 82%; factor VW:Ag: 49%.
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Algoritmo 1. Diagnstico de los trastornos de la coagulacin ms frecuentes(5,9)
No precisa evaluacin adicional
No
Clnica hemorrgica signicativa personal o familiar (Tabla II) Exploracin fsica anormal S Cribado coagulacin (TP,TTPA, bringeno o TT) Recuento plaquetario T de obturacin (PFA100) Otras alteraciones ( plaquetas, TP, etc.): referir para estudio adicional
TTPA N Plaquetas N PFA100 (o N)
TTPA Plaquetas N PFA100 N
FVIIIc, FVW (Ag y RCo)
Dosicacin factores va intrnseca, FVW (Ag/RCo)
Niveles indetectables
Disminucin niveles
FVIII, FVW N Hemolia A EVW tipo 2N*
F IX Hemolia B
EVW tipo 3
FVIII/FVW:Ag
FvW:RCo/FVW:Ag >0,6
FvW:RCo/FVW:Ag <0,6
<1
>1
EVW tipo 1
EVW tipo 2
EVW tipo 2N*
RIPA: EVW tipo 2B
RIPA N o
Electroforesis MAPM: N EVW tipo 2M
Electroforesis MAPM: EVW tipo 2A
: opcional; : TTPA que corrige con prueba de mezclas 1:1; : pueden estar bajas en la EVW tipo 2B; *: sospechar si hay herencia autosmica recesiva; estudiar capacidad de unin del FVIII al FVW. MAPM: multmeros de alto peso molecular.
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Algoritmo 2. Diagnstico y tratamiento de un paciente con sospecha de enfermedad de von Willebrand(8)
Familiar con EVW Bajos niveles FVW Evaluacin del paciente Sntomas hemorrgicos
Clnica signicativa de sangrado S Estudiar otros trastornos hemorrgicos No FVW <40 UI/dl S Posible EVW: realizar RIPA y evaluacin familiar
Aumento de RIPA No Test de infusin de DDAVP
EVW tipo 2
Responde a DDAVP
No responde a DDAVP
DDAVP para sangrado leve o ciruga menor
Concentrados FVIII/FVW en sangrado grave, ciruga mayor o para evitar mnimo sangrado
Concentrados FVIII/FVW
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Prpuras. Trombocitopenia inmune primaria
A. Fierro Urturi
Centro de Salud Pisuerga. Valladolid
Resumen
La prpura se produce como consecuencia de la extravasacin de clulas sanguneas a la piel y/o mucosas dando lugar a lesiones de color rojo-violceo que no desaparecen a la vitropresin. Desde el punto de vista etiopatognico, pueden producirse por alteracin de alguno de los tres componentes de la hemostasia: plaquetas, factores de la coagulacin o lesiones de la pared vascular (vasculitis). A nivel clnico, se caracterizan por presentar hemorragias cutneo-mucosas, pero pueden afectar en casos graves a cualquier rgano o sistema, condicionando sintomatologa muy diversa. La trombocitopenia inmune primaria (PTI) es una enfermedad autoinmune adquirida producida por una destruccin acelerada y una produccin inadecuada de plaquetas mediada por autoanticuerpos. Se caracteriza por una disminucin aislada de la cifra de plaquetas por debajo de 100.000/l, en ausencia de una enfermedad o causa subyacente de la trombocitopenia. El manejo diagnstico, pronstico y teraputico de la trombocitopenia inmune primaria es controvertido. El grupo de trabajo de la Sociedad Espaola de Hematologa y Oncologa Peditricas ha actualizado sus recomendaciones para el diagnstico y tratamiento de la PTI basadas en los nuevos conceptos siopatolgicos y en los nuevos recursos teraputicos.
Abstract
Purpura results from the extravasation of blood cells into the skin and/or mucous membranes giving rise to small purple coloured areas that do not disappear under pressure. The etiopathogenic mechanisms may result from abnormalities in any of the three components of hemostasis: platelets, plasma coagulation factors, and blood vessels (vasculitis). Clinic is characterized by mucocutaneous bleeding, but severe cases can affect any organ or system, conditioning diverse symptoms. Primary immune thrombocytopenia (ITP) is an autoimmune disorder characterized by antibody mediated destruction of platelets and suppression of platelet development. Its dened as a peripheral blood platelet count under 100.000/ l , and the absence of any obvious initiating and/or underlying cause of the thrombocytopenia. Management, diagnosis, prognosis and treatment of immune thrombocytopenia are controversial. The ITP working group of the Spanish Society of Paediatric Haematology and Oncology has updated its guidelines for diagnosis and treatment of ITP in children based on current pathophysiological concepts and new therapeutic resources.
Palabras clave: Prpura; PTI; Infancia. Key words: Purpura; ITP; Childhood.
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PRPURAS. TROMBOCITOPENIA INMUNE PRIMARIA
Prpuras
Introduccin
a prpura es producida por la extravasacin de clulas sanguneas a la piel y/o mucosas, dando origen a lesiones de coloracin purprea que no desaparecen a la vitropresin. A nivel clnico, se manifiesta con hemorragias cutneo-mucosas, pudiendo afectar en casos graves a cualquier otro rgano o sistema, condicionando sintomatologa muy diversa. Se clasifican de acuerdo con su localizacin y tamao en: Prpuras superficiales: se denominan petequias las lesiones menores de 2 mm y equimosis las de mayor de 1 cm. Las de tamao intermedio constituyen la prpura propiamente dicha. Prpuras profundas o hematomas: cuando invade los distintos estratos cutneos. El color es inicialmente rojo o rojoviolceo. Al evolucionar, adquieren tonalidades verdosas y amarillentas hasta desaparecer totalmente o dejar un tono marrn por depsito de hemosiderina. Si a la extravasacin de hemates acompaa una lesin vascular significativa (vasculitis), la lesin purprica puede estar elevada y ser palpable.
Etiopatogenia
Puede producirse por alteracin de alguno de los tres componentes de la hemostasia: plaquetas, factores de la coagulacin o lesiones de la pared vascular (vasculitis).
a. Producidas por descenso de la produccin plaquetaria, que puede ser de origen congnito o adquirido. En este grupo, estn incluidas enfermedades que afectan a la formacin de megacariocitos en la mdula sea, o trastornos que provoquen una incapacidad de los megacariocitos para liberar plaquetas funcionantes (trombopoyesis ineficaz). b. Por un aumento de la destruccin de plaquetas de causa inmunitaria o no inmunitaria. c. Por alteracin de la distribucin plaquetar con secuestro de plaquetas en un bazo aumentado de tamao o en otros rganos. La causa ms frecuente de una trombocitopenia aguda en la infancia en un nio sano es la trombocitopenia inmune primaria (PTI). 2. Las prpuras trombopticas o plaquetopatas son cuadros ms infrecuentes, debidos a alteraciones de la funcin plaquetaria. En laboratorio, encontraremos un tiempo de hemorragia/tiempo de obturacin (TO) alargado, con un nmero de plaquetas normal o discretamente disminuido. El tiempo de tromboplastina parcial (TTPa) y el tiempo de protrombina (TP) estn en lmites normales.
Ditesis hemorrgicas de origen vascular o angiopticas
tambin hemorragias mucosas. La enfermedad de von Willebrand es la ditesis hemorrgica hereditaria ms frecuente y las deficiencias de los factores VIII o factor IX (hemofilia A o B) las enfermedades hemorrgicas hereditarias graves ms frecuentes. En laboratorio, encontramos un nmero de plaquetas dentro de los lmites normales y estarn alterados aquellos estudios que evalen la va en las que participe el factor alterado (excepto en el dficit del factor XIII). Tiempo de protrombina (TP): se alarga por alteraciones en factores vitamina K dependientes (II, VII, IX, X), factor V y fibringeno. Tiempo de tromboplastina parcial (TTPa): se alarga en las alteraciones de los factores VIII, IX, XI, XII, precalicrena y quiningeno de alto peso molecular. Tiempo de trombina: se alarga cuando existen alteraciones del fibringeno, hiperfibrinlisis o heparina.
Anamnesis y exploracin
En la tabla I, se expone la clasificacin etiolgica de la prpura segn el componente de la hemostasia alterado(1-5).

Ditesis hemorrgicas de origen plaquetario o prpuras plaquetarias
Pueden estar producidas por una alteracin en el nmero de plaquetas (prpuras trombopnicas o plaquetopenias ) o por una alteracin de la funcin de las mismas (prpuras trombopticas o plaquetopatas). 1. En las prpuras trombopnicas o plaquetopenias se produce una disminucin aislada del recuento plaquetario a valores <100-150.000/ l (segn autores). Las causas de trombocitopenia son:
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Incluyen aquellos trastornos hemorrgicos debidos a alteraciones estructurales y/o funcionales de la pared vascular y sus tejidos de sostn. Las pruebas de coagulacin y el nmero de plaquetas son normales. Se presentan como petequias y equimosis en la piel, siendo menos frecuente la presentacin de hemorragias mucosas. Estas pueden ser hereditarias o adquiridas. La mayora de las vasculitis en la infancia son reactivas y secundarias a procesos infecciosos/inflamatorios. La prpura de Schnlein-Henoch (PSH) es la vasculitis adquirida ms frecuente en la infancia.
Ditesis hemorrgicas de origen plasmtico
Ante un nio con lesiones purpricas, se debe hacer una historia clnica detallada, preguntando por: antecedente de traumatismo, llanto previo, accesos de tos, vmitos de repeticin, antecedentes de sangrado, de infeccin o de enfermedad sistmica conocida, exposicin reciente a frmacos/txicos y antecedentes personales o familiares de alteraciones de la coagulacin. En la exploracin, se debe valorar el estado general, la afectacin de mucosas, nmero de lesiones y su distribucin. Las lesiones localizadas: en tercio superior del tronco, cara y cuello, normalmente estn relacionadas con maniobras de Valsalva, en zonas de apoyo tras decbitos prolongados, en zonas de presin en cinturn, brazos o axilas Descartar signos de infeccin, asociacin de linfadenopatias y/o hepatoesplenomegalia, alteraciones seas, hiperlaxitud articular y otras alteraciones cutneas.
Pruebas de laboratorio
Se manifiestan clnicamente con autnticos hematomas, pudiendo presentar
Salvo cuando la prpura sea claramente secundaria al mecanismo de Valsalva, se debe solicitar hemograma completo con frmula manual para descartar agregacin plaquetaria, clulas
Tabla I. Causas etiolgicas de la prpura Prpuras por alteracin plaquetaria Prpuras trombopnicas (disminucin del nmero de plaquetas): 1. Por disminucin en la produccin: Congnitas: Trombocitopenia con aplasia de radio (TAR) Sndrome de Wiskott-Albbrich (SIWA) Anomala de May-Hegglin Sndrome de Alport Trombopenia amegacarioctica Enfermedad de Bernad-Soulier Trombopenia autosmico dominante Adquiridas: Anemia aplsica Sndrome mielodisplsico Enfermedad medular inltrativa Osteopetrosis Deciencia nutricional (hierro, folato, vitamina B12, anorexia nerviosa) Trombocitopenia inducida por frmacos o radiacin Hipoxia neonatal o insuciencia placentaria 2. Por aumento de la destruccin: Sndromes de consumo plaquetario primario: a. Inmunes: Trombocitopenia inmune primaria (PTI) aguda y crnica Enfermedades autoinmunitarias manifestadas como PTI crnica: Trombocitopenia cclica Sndrome linfoproliferativo autoinmunitario y sus variantes Lupus eritematoso diseminado (LED) Sndrome de Evans Sndrome de anticuerpo antifosfolpido Trombocitopenia inmunitaria asociada a neoplasias Enfermedades tiroideas Trombocitopenia asociada a la infeccin VIH Trombocitopenia inmunitaria neonatal Trombocitopenia inducida por frmacos Prpura postransfusional Alergia y analaxia Trombocitopenia postrasplante b. No inmunes: Trombocitopenia de las infecciones Enfermedades microangiopticas trombticas Sndrome urmico hemoltico Prpura trombtica trombocitopnica (PTT) Microangiopata asociada al trasplante medular seo De origen farmacolgico Contacto entre plaquetas y materiales extraos Cardiopata congnita De origen farmacolgico por efectos plaquetarios directos (ristocetina, protamina) Enfermedad von Willebrand 2B o EvW tipo plaquetario Sndromes de consumo combinado de plaquetas y bringeno: Coagulacin intravascular diseminada Sndrome de Kasabach-Merritt Sndrome hemofagoctico de origen viral 3. Por alteracin de la distribucin plaquetar: Hiperesplenismo (hipertensin portal, talasemia mayor, enfermedad de Gaucher, etc.) Hipotermia Quemaduras Plaquetopatas o prpuras trombopticas (alteracin de la funcin plaquetaria): Congnitas: Alteracin de la adhesin plaquetaria: Enfermedad de Bernard-Soulier Pseudo-von Willebrand Interaccin defectuosa plaqueta-colgeno Alteracin de la agregacin plaquetaria: Tromboastenia de Glanzman Alteracines de la secrecin de grnulos: Enfermedades de depsito vaco: grnulos densos, grnulos Alteraciones de los mecanismos de liberacin: defectos enzimticos Adquiridas: Insuciencia renal crnica Enfermedad heptica Hemopatas malignas Enfermedades autoinmunes Toxicidad medicamentosa (aspirina, AINEs penicilina, valproico) Prpuras vasculares o angiopticas (vasculitis) Vasculitis con afectacin predominante de vasos grandes: Arteritis de las clulas gigantes Arteritis de Takayasu Sndrome de Cogan Enfermedad de Behet Vasculitis con afectacin predominante de vasos medianos: Poliarteritis nudosa (PAN) clsica PAN cutnea Vasculitis reumatoide Enfermedad de Kawasaki Vasculitis primaria del Sistema Nervioso Central Vasculitis con afectacin predominante de vasos pequeos: Mediada por inmunocomplejos: Vasculitis leucocitoclstica cutnea (vasculitis por hipersensibilidad) Prpura de Schnlein-Henoch Vasculitis urticarial Crioglobulinemia Eritema elevado de larga duracin Trastornos asociados a ANCA (anticuerpos contra el citoplasma del neutrlo) Granulomatosis de Wegener Polivasculitis microscpica Sndrome de Churg-Strauss Otras vasculitis de vasos pequeos: Trastornos del tejido conjuntivo Enfermedades paraneoplsicas Infeccin Enfermedad inamatoria intestinal Prpuras de origen plasmtico por alteracin de los factores de coagulacin Hereditarias: Hemolia Enfermedad de von Willebrand Deciencias hereditarias de otros factores de la coagulacin Adquiridas: Inhibidores adquiridos de la coagulacin Dcit de vitamina K Anomalas adquiridas en las hepatopatas, nefropatas, neoplasias Coagulacin intravascular diseminada (CID)
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inmaduras en sangre perifrica y signos de hemlisis propios de las microangiopatas (PTT y SHU) y de la CID. Tambin, se solicitar bioqumica sangunea, iones con creatinina en sangre y orina, coagulacin y tira reactiva en orina. En situacin de trombopenia, es importante la determinacin del Volumen Plaquetario Medio (VPM), pues orienta a si la trombopenia es por consumo perifrico (mdula sea regenerativa, produce plaquetas de mayor tamao, VPM aumentado) o por disminucin de la produccin (afectacin de la mdula sea que es hiporregenerativa, produce plaquetas pequeas, VPM normal o bajo)(1,6).
Diagnstico diferencial
Deniciones bsicas y terminologa

Actualmente se recomienda la denominacin de trombocitopenia inmune primaria. Se caracteriza por un recuento de plaquetas <100.000/l, en ausencia de infecciones o patologa de base que la justique.
Clasicacin
La PTI se clasica segn el tiempo de evolucin en: PTI de reciente diagnstico (<3 meses), PTI persistente (3-12 meses) y PTI crnica (>12 meses).
En el algoritmo 1, se describe el diagnstico diferencial de prpura en la infancia(1,6).
Trombocitopenia inmune primaria (PTI)

La PTI es una enfermedad autoinmune adquirida, de curso clnico variable, producida por una destruccin acelerada y una produccin inadecuada de plaquetas mediada por autoanticuerpos.
Introduccin
La trombocitopenia inmune primaria (PTI) es una enfermedad autoinmune adquirida con presentacin, caractersticas y curso clnico muy variables. Es la causa ms frecuente de trombocitopenia de presentacin aguda en un nio sano. La incidencia en la edad peditrica es de 5 casos por 100.000 habitantes/ao. La trombocitopenia inmune primaria (PTI) es, actualmente, motivo de discusin en lo concerniente a evolucin, diagnstico, pronstico y tratamiento. En marzo de 2009, un grupo internacional de trabajo, formado por expertos europeos y americanos, publicaron las recomendaciones consensuadas de la terminologa, definiciones y criterios de respuesta en la PTI para adultos y nios(7). En enero de 2010 se public el Consenso Internacional para el Diagnstico y Tratamiento de la PTI basado en los nuevos conceptos fisiopatolgicos y en los nuevos recursos teraputicos(8).
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Se ha optado por cambiar la nomenclatura clsica (prpura trombocitopnica idioptica) con el fin de aclarar el mecanismo patognico de la enfermedad. Los trminos prpura e idioptica se consideran inadecuados para definir la enfermedad, ya que el sangrado cutneo o mucoso est ausente o es mnimo en algunos pacientes. Hoy en da, la patogenia de la enfermedad se considera que es autoinmune, producida por una destruccin acelerada y una produccin inadecuada de plaquetas mediada por autoanticuerpos y linfocitos T. Por ello, actualmente, se recomienda la denominacin de trombocitopenia inmune primaria. Se mantiene el acrnimo Immune ThrombocytoPenia (ITP) y PTI en castellano, por su significado histrico y su uso consolidado en el lenguaje mdico cotidiano. Para el diagnstico de PTI primaria debern estar presentes los requisitos siguientes: Trombocitopenia. Se establece una cifra de plaquetas por debajo de 100.000/l, por los recuentos frecuentes entre 100 y 150.000/l en personas sanas y embarazadas. El recuento del resto de lneas celulares es normal y el nmero de megacariocitos en mdula sea normal o aumentado. Ausencia de enfermedad infecciosa de base (mononucleosis infecciosa, hepatitis). Ausencia de patologa sistmica de base (lupus eritematoso sistmico, sndrome de inmunodeficiencia adquirida, linfoma). Se denomina PTI secundaria cuando est asociada a alguna patologa infecciosa o sistmica de base, como sucede en las enfermedades autoinmunes, ciertas neoplasias o cuando es inducida por medicamentos o txicos.
PTI de reciente diagnstico: menos de 3 meses de evolucin. PTI persistente: de duracin entre los 3 y 12 meses desde el diagnstico, incluye a: Pacientes que no alcanzan la remisin completa de forma espontnea. Pacientes que no mantienen la remisin completa despus de suspender el tratamiento instaurado. PTI crnica: ms de 12 meses de evolucin.
Fisiopatologa
La PTI es un trastorno autoinmune en el que la aparicin de anticuerpos antiplaquetarios sigue siendo el mecanismo patognico central. Se generan autoanticuerpos, generalmente de la clase IgG, contra ciertos antgenos plaquetarios, especialmente glicoprotenas IIb/ IIIa y Ib/IX. El defecto subyacente que lleva a la produccin de autoanticuerpos se desconoce, y es probable que tanto factores genticos como ambientales estn involucrados. Un elemento clave en la fisiopatologa de la PTI es la prdida de la autotolerancia, que da lugar a la produccin de anticuerpos contra antgenos plaquetarios. La causa de la prdida de la tolerancia inmunitaria en la PTI sigue siendo desconocida. En el 50-60% de los casos de PTI infantil, existe el antecedente de enfermedad viral reciente, desarrollando entre 1 y 4 semanas despus autoanticuerpos dirigidos contra la superficie plaquetaria. Se desconoce la razn por la que algunos nios responden a una infeccin comn desarrollando una enfermedad autoinmunitaria. Los autoanticuerpos tambin se unen a los megacariocitos de la mdula sea, afectando de esta manera a la maduracin de los megacariocitos y a la produccin de plaquetas. Basado en este concepto, se ha utilizado recientemente con xito tratamiento con estimulantes de la produccin plaquetaria con agonistas del receptor de trombopoyetina. En la figura 1, se representa de forma simplificada la fisiopatologa de la PTI(10).
Manifestaciones clnicas
Los sntomas y signos clnicos son muy variables. El riesgo de hemorragia es el principal problema. Los signos clnicos son la prpura generalizada, espontnea o ante traumatismos mnimos, asociada, en ocasiones, a otras manifestaciones hemorrgicas: epistaxis, hemorragia gastrointestinal, hematuria o menorragia. No siempre hay correlacin entre la cifra de plaquetas y las manifestaciones hemorrgicas, aunque stas son ms frecuentes por debajo de 10.000/l. La mayor incidencia de PTI en el nio se registra entre los 2 y los 8 aos de edad. En aproximadamente un 60% de los casos, hay una historia previa de una infeccin viral ocurrida 1 a 4 semanas antes del comienzo de la trombocitopenia. Hay tambin un incremento de riesgo de trombocitopenia asociada a la vacunacin sarampinrubola-parotiditis(11). La presentacin clsica suele ser la aparicin brusca de petequias generalizadas y prpura en un nio de 1 a 4 aos previamente sano. Solo el 3% de los nios tienen hemorragias significativas y graves (concentracin de hemoglobina <10 g/L, disminucin de la hemoglobina en 2 g/L o hemorragia que requiere transfusin). La hemorragia intracraneal es infrecuente afectando aproximadamente 0,1-0,5% de los casos. Factores de riesgo de hemorragia intracraneal en nios con severa trombocitopenia incluyen trauma craneal y uso concominante de medicacin que afecte a la funcin plaquetaria. Especial cuidado requiere la asociacin de nios con PTI y coexistencia de vasculitis o coagulopatas, as como casos PTI asociados a varicela(8). Cuando la clnica comienza de forma insidiosa, sobre todo en un adolescente, existe con ms frecuencia la posibilidad de que evolucione a una PTI crnica o de que la trombocitopenia sea una manifestacin de una enfermedad sistmica, como el lupus eritematoso diseminado (LED).
Diagnstico
El diagnstico es realizado por exclusin de otras causas de trombocitopenia. No hay ningn parmetro clnico ni analtico que permita realizar el diagnstico.
Figura 1. Representacin simplicada de la siopatologa de la PTI. La sensibilizacin plaquetaria comienza con la jacin de autoanticuerpos a glicoprotenas de las plaquetas. El complejo antgeno-anticuerpo es captado y fagocitado por macrfagos u otra clula presentadora de antgeno (APC) fundamentalmente en el bazo. Las glicoprotenas son degradadas a pptidos, expresndose de novo en la supercie de la clula APC a travs de molculas HLA de clase II. Estas glicoprotenas son presentadas de novo a clulas Th colaboradoras mediante la presencia de molculas coestimulatorias para la activacin de linfocito T, como son el antgeno 154 y su ligando CD 40. Las clulas Th activadas producen citoquinas (interleukina-2 e interfern) que promueven la diferenciacin de clulas B y produccin de autoanticuerpos. Las clulas T reguladoras (Tregs) normalmente inhiben la actividad de Th y la proliferacin celular, pero su funcin en la PTI est afectada. Los autoanticuerpos tambin se unen a los megacariocitos de la mdula sea, afectando de esta manera la maduracin de los megacariocitos y la produccin de plaquetas. Una va alternativa de la destruccin de las plaquetas es por clulas T citotxicas autoreactivas. Las clulas Tc en la mdula sea tambin podran inhibir la megacariopoyesis y trombopoyesis, aunque esto no ha sido an demostrado. El papel de las infecciones, tales como H. pylori, no ha sido completamente aclarada, pero se ha demostrado reactividad cruzada entre los antgenos bacterianos y las glicoprotenas de las plaquetas.
Se basa en la amnanesis, la exploracin fsica, el hemograma y la extensin de sangre perifrica. En todos los pacientes con trombocitopenia debe realizarse una historia clnica detallada, tanto familiar como del paciente, y una exploracin fsica completa que permitan descartar otras enfermedades hematolgicas o situaciones que, de forma secundaria, puedan producir trombocitopenia.
Historia clnica
Se debe preguntar por: Antecedentes recientes (<6 semanas) de infeccin vrica o contacto con varicela. Antecedentes de infecciones graves o recurrentes.
Sntomas de enfermedad sistmica de base o enfermedad autoinmune. Vacunacin con virus vivos semanas previas. Exposicin reciente a frmacos/ txicos que puedan producir trombocitopenia (heparina, quinina/ quinidina, sulfonamidas) o ingesta de aspirina que incremente las manifestaciones hemorrgicas. Antecedentes personales o familiares de alteraciones de la coagulacin. Factores de riesgo de VIH. En un 20-30% de los pacientes con trombocitopenia inmune, la causa puede ser secundaria a una infeccin (VIH, CMV, VHC o VEB),drogas, otra enfermedad autoinmune (lupus eritematoso diseminado) o en asociacin
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con una enfermedad maligna (linfoma, leucemia)(11).

Exploracin fsica
Tabla II. Exploraciones complementarias en PTI Exploraciones complementarias al diagnstico
La exploracin fsica suele ser normal, salvo las petequias y la prpura. Si la hemorragia afecta otros rganos, la exploracin mostrar la alteracin especifica de los rganos o sistemas afectados. Se deben evaluar las caractersticas de la hemorragia, si es cutnea, si afecta a mucosas, su gravedad, extensin y tiempo de evolucin. Deben identificarse condiciones concominantes que aumenten el riesgo hemorrgico. Generalmente, no asocia hepatoesplenomegalia ni adenopatas. La presencia de estos hallazgos sugiere otros diagnsticos, como leucemia o cncer linftico. Se debe descartar la existencia de signos dismrficos que sugieran trombocitopenias congnitas incluyendo anomalas seas e hipoacusias.
Exploraciones complementarias
Morfologa en sangre perifrica con revisin por persona experta Estudio de la hemostasia: TP, TTPA, TT, bringeno Grupo,Rh y Coombs directo Inmunoglobulinas Estudio microbiolgico: CMV, VEB, parvovirus B19, herpes simple, herpes 6, VIH, hepatitis B y C (VHB y VHC) Bioqumica hemtica: GOT, GPT, LDH, glucosa, urea, creatinina Control de hematuria microscpica Estudio morfolgico de mdula sea por puncin aspirativa. Indicado en: Nios con clnica atpica (dolores seos, ebre, hepatoesplenomegalia, adenopatas) Anomalas en el hemograma con citopenias (leucopenia y anemia no secundaria a sangrado) Si se inicia tratamiento con glucocorticoides No respuesta o respuesta parcial en las primeras lneas de tratamiento Antes de indicar esplenectoma Exploraciones adicionales Estn indicadas en pacientes en los que no remite espontneamente o no responden al tratamiento: Estudio morfolgico de mdula sea por puncin aspirativa si no se hizo previamente. Valorar la realizacin de biopsia, inmunofenotipo y citogentica para completar el estudio Poblaciones linfocitarias Anticuerpos antinucleares Anticuerpos antitiroideos y funcin tiroidea Anticuerpos antifosfolipidos incluyendo anticardiolipina y anticoagulante lpico, si hay datos clnicos sugestivos Test de embarazo en mujeres de edad frtil Anticuerpos glicoprotena especcos Otros: deteccin de H. pylori, estudio de celiaqua
TP: tiempo de protrombina; TTPA: tiempo de tromboplastina parcial activado; TT: tiempo de trombina; CMV: citomegalovirus; VEB: virus de Epstein Barr; VIH: virus de la inmunodeciencia humana.
Se describen en la tabla II las exploraciones complementarias al diagnstico(8,9). Es frecuente una trombocitopenia intensa (recuento plaquetario <20.000/ l) con plaquetas de tamao normal o aumentado debido al incremento del recambio de plaquetas. En la PTI aguda, la concentracin de hemoglobina y el recuento y frmula leucocitaria deben ser normales. En caso de hemorragias intensas, la concentracin de hemoglobina puede disminuir. En los adolescentes con PTI de nueva aparicin, se debe descartar un LED mediante anticuerpos antinucleares. En las poblaciones de riesgo, debe analizarse el VIH, sobre todo en adolescentes sexualmente activos. El anlisis de anticuerpos antiplaquetarios (plaquetas asociados a inmunoglobulina G) rara vez resulta til en la PTI. Un resultado negativo no descarta la enfermedad. Tambin, tienen poca utilidad la determinacin de trombopoyetina (TPO), normal o levemente aumentada, el estudio del nmero de plaquetas reticuladas y el estudio de la supervivencia plaquetar. Si existe una anemia inexplicada, debe realizarse una prueba de Coombs para descartar un sndrome de Evans (anemia hemoltica y trombocitopenia
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autoinmunitarias) o antes de iniciar el tratamiento con inmunoglobulina antiD i.v. Hay determinadas infecciones vricas (VIH, VHC), as como la del Helicobacter pylori, que pueden relacionarse con trombocitopenia inmune. Se aconseja la determinacin del VHC e VIH en todos los pacientes, y la del H. pylori solo en reas de alta prevalencia o sospecha clnica(12). El estudio de la mdula sea revela unas series eritrocitaria y granuloctica normales con un nmero de megacariocitos normal o aumentado. Algunos de estos pueden ser inmaduros debido al aumento de recambio de plaquetas.
Diagnstico diferencial
El diagnstico diferencial de los sndromes trombocitopnicos en la infancia se describe en la tabla I.
El algoritmo 1 orienta el diagnstico de prpura trombopnica. En nios con aspecto sano y trombocitopenia moderada o intensa, otros parmetros sanguneos normales y una exploracin fsica normal, habra que hacer el diagnstico diferencial con exposicin a medicamentos que inducen la formacin de anticuerpos, el secuestro esplnico debido a una hipertensin portal inadvertida o un proceso aplsico inicial del tipo anemia de Fanconi. Los sndromes congnitos: la trombocitopenia amegacariocitica y el sndrome de trombocitopenia con ausencia de radio (TAR) solo interfieren la produccin de plaquetas sin inducir anomalas de la sntesis de eritrocitos y leucocitos. Nios enfermos que asocian un aumento de destruccin no in-
Tabla III. Criterios de respuesta al tratamiento Remisin completa (RC) Remisin parcial (RP) Ausencia de respuesta (AR) Respuesta transitoria (RT) Recada (REC) Corticodependencia PTI refractaria Recuento plaquetario >100.000/l y ausencia de hemorragia mantenido ms de seis semanas tras la supresin del tratamiento Elevacin sobre la cifra inicial con recuento entre 30.000 y 100.000/l mantenido ms de seis semanas tras la supresin del tratamiento. Ausencia de hemorragia No hay modicacin clnica ni del recuento de plaquetas Mejora inicial (clnica o biolgica) con nueva clnica o con recuento inferior a 30.000/l antes de seis semanas de haber terminado el tratamiento Recuento inferior a 30.000/l despus de seis semanas de haber nalizado el tratamiento , habindose obtenido previamente una remisin completa o parcial Necesidad de dosis repetidas o mantenidas de glucocorticoides para mantener un recuento plaquetario 30.000/l y/o evitar la hemorragia No alcanzar respuesta o prdida de respuesta tras esplenectoma, con necesidad de tratamiento continuado para disminuir el riesgo de hemorragia
munitaria de plaquetas suelen ser enfermedades sistmicas graves, como sndrome hemoltico urmico (SHU), coagulacin intravascular diseminada (CID). Si la trombocitopenia se acompaa de anemia o leucopenia, debern descartarse otras patologas causantes, como leucemia aguda o aplasia medular. La esplenomegalia aislada debe hacer pensar en la posibilidad de un hiperesplenismo debido a una hepatopata o una trombosis de la vena porta. La trombocitopenia autoinmunitaria puede ser una manifestacin de un LED, de una infeccin VIH o, ms rara vez, de un linfoma. En varones jvenes con un recuento de plaquetas bajos, debe sospecharse un sndrome de Wiskott-Aldrich (SWA), especialmente en los que tienen antecedente de eccema e infecciones de repeticin. En neonatos y lactantes pequeos, es necesario descartar trombocitopenia aloinmune y PTI en la madre.
Tratamiento
El objetivo del tratamiento es revertir y evitar hemorragias con relevancia clnica. Se propone una evaluacin clnica de la gravedad en funcin de las manifestaciones hemorrgicas y de unos indicadores o factores de riesgo que, junto al recuento de plaquetas, determinen la recomendacin teraputica especca.
mticos o con descensos moderados de las plaquetas, con el fin de mejorar la calidad de vida con la menor toxicidad asociada al tratamiento.
Criterios para la valoracin clnica de la gravedad
Las decisiones teraputicas se deben tomar considerando mltiples factores(8,9,13). Las recomendaciones basadas exclusivamente en las cifras de plaquetas son muy controvertidas. Se propone una evaluacin clnica de la gravedad en funcin de las manifestaciones hemorrgicas y de unos indicadores o factores de riesgo cuya presencia aumenta el riesgo de hemorragia grave, fundamentalmente, la intracraneal(9). Clnica cutnea: equimosis, petequias en la piel y muy escasas en la mucosa oral. Clnica cutneo-mucosa. Hemorragia activa: epistaxis que precisa taponamiento, hematuria, hemorragia digestiva macroscpica, menorragia, gingivorragia importante, cualquier hemorragia con riesgo de precisar trasfusin de hemates. Factores de riesgo hemorrgico: hematuria, traumatismo craneoenceflico (TCE), politraumatismo previo, tratamiento con antiagregantes hasta 7-10 das antes, ditesis hemorrgica (coagulopata, vasculitis).
Recomendaciones generales
Evitar tratamientos innecesarios, potencialmente txicos, en pacientes asintomticos o con descensos moderados de las plaquetas y conseguir una adecuada calidad de vida con la mnima toxicidad asociada a la terapia.
En el momento del diagnstico, debe considerarse el ingreso hospitalario en: Pacientes con hemorragia activa. Factores de riesgo hemorrgico. Recuentos de plaquetas igual o inferior a 20.000/l. Se debe considerar el ingreso en nios con familias con problemtica psicosocial o domicilios lejanos de un centro sanitario. Contraindicado: el uso de cido acetilsaliclico y derivados. Se debe tener precaucin y administar, solo en caso necesario, frmacos que puedan alterar la agregacin plaquetaria (antihistamnicos, antiinflamatorios no esteroideos). Evitar inyectables intramusculares y punciones vasculares en vasos de difcil compresin. Deportes: se indicar restriccin de la actividad deportiva en funcin de la clnica y riesgo traumtico. En la tabla III, se establece la nomenclatura para definir los criterios de respuesta al tratamiento en la PTI.
Tratamiento de la PTI de reciente diagnstico
El objetivo del tratamiento es revertir y prevenir hemorragias con riesgo clnico para el paciente, ms que corregir las cifras de plaquetas hasta valores normales. Actualmente, se trata de evitar tratamientos innecesarios, potencialmente txicos, en pacientes asinto-
Para un adecuado enfoque teraputico, se debe valorar el conjunto de datos clnicos y biolgicos. En el algoritmo 2 se muestra la opcin de tratamiento ms adecuada en funcin de las manifestaciones clnicas, recuento de plaquetas y factores de riesgo hemorrgico.
Tratamiento de la PTI persistente y crnica
En el paciente con PTI persistente y crnica hay que valorar tambin el conjunto de datos clnicos y biolgicos,
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Tabla IV. Opciones y lneas de tratamiento de la PTI Tratamiento de primera lnea de la PTI Corticoterapia Posologa Efectos adversos Prednisona va oral o metilprednisolona va i.v. Dividida en 3 dosis: 4 mg/kg/da (dosis mxima 180 mg/da) durante 4 das, luego pasar a 2 mg/kg durante 3 das y suspender Escasos efectos adversos con esta pauta de descenso rpido En pautas prolongadas: controles de glucemia. Tensin arterial. Prevencin de osteoporosis. Prevencin de infecciones
Inmunoglobulina IV Posologa Efectos adversos 0,8-1 g/kg/dosis nica en perfusin continua. Inducen un ascenso ms rpido de las plaquetas Analaxia en pacientes con dcit de Ig A Cefaleas, nuseas, vmitos, ebre, hemlisis autoinmune, meningitis asptica Riesgo de transmisin de enfermedades infecciosas (hepatitis C)
Tratamiento de segunda lnea Inmunoglobulina anti-D (pacientes RH+) Posologa Efectos adversos Controles recomendados Corticoterapia Posologa Bolus de corticoides (metilprednisolona): 30 mg/kg/da (mximo 1 g), durante 3 das en perfusin i.v. de dos horas. Control de T. arterial y glucosuria Dexametasona oral: 0,6 mg/kg/da en dosis nica (mximo 40 mg) durante 4 das cada mes 50-75 g/kg/da, i.v. dosis nica. Perfusin en 1 hora diluido en suero siolgico Anemia hemoltica inmune Transmisin de enfermedades infecciosas (hepatitis C) Hemoglobina, Coombs directo, recuento reticulocitario y bilirrubina indirecta
Tratamiento de tercera lnea Esplenectoma Indicaciones PTI de diagnstico reciente o persistente ante urgencia hemorrgica con riesgo vital que no responde a tratamiento previo PTI crnica si hay hemorragia con riesgo vital. Valorar en mayores de 5 aos sintomticos refractarios a tratamiento previos que interere con su vida normal cuando llevan ms de dos aos de evolucin Vacunacin antineumoccica, antimeningoccica y antihaemophilus Penicilina oral diaria o amoxicilina hasta un mnimo de 2 aos tras la intervencin Iniciar antibioterapia de cobertura para neumococo, haemophilus y meningococo ante un sndrome febril sin foco
Prolaxis infeccin tras esplenectoma Tratamiento de la infeccin
Agonistas del receptor de la trombopoyetina Indicaciones No hay experiencia en nios. Primer ensayo con Romiplostim Preparados Romiplostim: se administra va subcutnea semanalmente. Aceptado en Espaa para tratamiento en adultos esplenectomizados refractarios a otros tratamientos y en los que est contraindicada la esplenectoma como tratamiento de 2 lnea Eltrombopag: se administra va oral. Menos experiencia Vigilar la funcin heptica
Efectos adversos
Anticuerpo monoclonal anti-CD20 Indicaciones En adultos y nios administrados por uso compasivo Efectos adversos Problemas inmunoalrgicos Riesgo infeccioso por deplecin prolongada de linfocitos B Posible leucoencefalopata multifocal progresiva
procurando que lleve una vida lo ms normal posible y con los mnimos efectos adversos derivados del tratamiento. El mantenimiento de recuentos plaquetarios por encima de 30.000/l se ha elegido como factor determinante en el
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anlisis de la decisin inicial, considerando esta cifra segura para desarrollar una vida lo ms cercana a la normalidad. Hay que tener en cuenta que casi el 60% de los pacientes diagnosticados de PTI crnica, independientemente de sus caracte-
rsticas personales (edad, sexo, recuento plaquetario), alcanzan la remisin de la enfermedad incluso sin tratamiento. En el algoritmo 3, se expone el tratamiento propuesto de la PTI persistente y crnica.
Tratamiento de las urgencias con riesgo vital y de las situaciones con riesgo especial
En situaciones de riesgo vital con hemorragias del Sistema Nervioso Central (SNC) u otras hemorragias que comprometan la vida del paciente, se recomienda administrar sucesivamente: 1. Metilprednisolona i.v., 10 mg/ kg en bolus. 2. Gammaglobulina i.v., 400 mg/kg. 3. Plaquetas, 1 unidad/5-10 kg/68 h. 4. Gammaglobulina i.v., 400 mg/kg. 5. Se valorar, segn la respuesta, si es necesaria la esplenectoma urgente. En TCE,politraumatizados y en ciruga urgente: se recomienda administrar IgIV 0,8-1 g/kg si el recuento es inferior a 50.000/l, y plaquetas si el recuento es <10.000/l. En casos de ciruga programada, se debe valorar el riesgo hemorrgico segn la intervencin: se aconseja administrar IgIV 0,8-1 g/kg si las plaquetas son <50.000/l. En la esplecnectoma programada: IgIV 0.8-1 g/kg si el recuento es <20.000/l y efectuar pinzamiento precoz de la arteria esplnica. En la tabla IV, se describen las opciones y lneas de tratamiento de la PTI.
Evolucin y seguimiento
El seguimiento de los pacientes con PTI debe individualizarse en funcin de la estabilidad del recuento de plaquetas y de la modalidad teraputica. Es fundamental la educacin del paciente acerca de las manifestaciones clnicas y de los riesgos de la enfermedad.
evolucionarn con ms probabilidad a PTI crnica. Por ello, es necesario observar y controlar a los nios con nuevo diagnstico de PTI, incluso en casos tpicos, realizando recuentos de sangre y frotis hemticos de forma peridica, y as tambin poder excluir la posible evolucin a enfermedades de la medula sea o de otros trastornos hematolgicos. Segn algunos autores, la edad >10 aos y recuentos plaquetarios 20.000/ l en el momento del diagnstico se ha asociado a mayor riesgo de cronicidad(15). Sin embargo, estos datos no han sido confirmados en otros estudios(14).
No existen en la actualidad indicadores clnicos o de laboratorio que al momento del diagnstico permitan predecir con certeza cul ser la evolucin.
peditricas de investigacin cualitativa que valoran la calidad de vida: The Kids ITP Tools (KIT) y el ITP-quality of life. El KIT se ha desarrollado en Norteamrica y consta de tres cuestionarios: uno para el nio (child self-report), otro para que completen los padres en representacin del nio (parent proxy report) y otro para que los padres completen sobre s mismos (parent impact report)(16). Ayudan a determinar si las investigaciones y el tratamiento invasivo son peores para el paciente que la enfermedad misma. En nuestro medio, se debera incorporar esta metodologa, pues es un buen parmetro de eficacia y de la adecuada eleccin del tratamiento.

La funcin del pediatra en Atencin Primaria es fundamental para determinar ante un nio con prpura qu casos constituyen una causa grave que requiera atencin hospitalaria inmediata. Para hacer esta valoracin, es importante conocer los mecanismos y las enfermedades frecuentes que producen dichos hallazgos. El pediatra de Atencin Primaria debe hacer una adecuada anamnesis y exploracin fsica completa. Debe evaluar las caractersticas de la hemorragia, si es cutnea o mucosa,su gravedad ,extensin y tiempo de evolucin. Se deben identificar condiciones concomitantes que aumenten el riesgo hemorrgico. Salvo cuando la prpura sea claramente secundaria a mecanismo de Valsalva, se debe derivar al Hospital para realizar los estudios complementarios necesarios para el diagnstico y tratamiento especfico, si fuera necesario. El seguimiento y control en Atencin Primaria del nio diagnosticado de PTI debe basarse en el riesgo de hemorragia mientras exista plaquetopenia.Se informar a los padres y al nio si es mayor para que consulten en caso de signos de hemorragia. Se aconsejar escolarizacin normal si el recuento plaquetario es estable >20.000/l. Restringir actividad fsica y deportes con riesgo traumtico (de contacto). Est contraindicado el uso de aspirina. Evitar inyecciones intramusculares. Se debe tener precaucin y administar, solo en caso necesario, frmacos que puedan alterar la agregacin
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La evolucin de la PTI es variable e impredecible. En la infancia, la PTI es, generalmente, un proceso autolimitado, con una tendencia a la remisin espontnea, incluso a los 2 aos de la evolucin. La evolucin habitual de la PTI aguda es la remisin espontnea en el 70-80% de los casos en los 6 meses siguientes. No parece que el tratamiento modifique la historia natural de la enfermedad. Evoluciona a una PTI crnica aproximadamente el 20% de los nios que presentan PTI aguda(14). No hay criterios unnimes para pronosticar qu nios
Seguimiento de pacientes con recuento de plaquetas estables que no requieren tratamiento (solo observacin): Por regla general se realizarn controles del hemograma cada 2 semanas el primer mes y cada mes hasta los 6 meses. Posteriormente, hemograma cada 3-6 meses. Educacin del paciente y de sus padres para que consulte en caso de: Signos de hemorragia. Previsin de ciruga o un procedimiento invasor (incluyendo exodoncias). Gestacin. Mantener en observacin ante la posibilidad de aparicin de otras enfermedades autoinmunitarias. El seguimiento de pacientes que requieren tratamiento activo: Hemograma a demanda. Segn la modalidad teraputica se realizarn controles de la potencial toxicidad, tanto inmediata como tarda.
Calidad de vida
La calidad de vida de un paciente debe ser un aspecto importante a tener en cuenta. Se aconseja la aplicacin de herramientas especcas para valorar la calidad de vida de los pacientes con PTI.
Los pacientes con PTI estn sometidos a restricciones de estilo de vida por el riesgo de hemorragia y las preocupaciones sobre los efectos secundarios del tratamiento. Hay dos herramientas
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plaquetaria (antihistamnicos, antiinflamatorios no esteroideos). Los controles analticos del recuento plaquetario se realizarn en funcin de si mantiene recuentos estables y de si recibe o no algn tratamiento, realizando el seguimiento en coordinacin con el Servicio de Pediatra Hospitalaria y el Servicio de Hematologa.
Bibliografa
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ms recomendable y las actitudes recomendadas a seguir con los pacientes. Se describe de forma detallada y prctica Prpura en urgencias. Rodeghiero F, Stasi R, Gernsheimer T, Michel M, Provan D, Arnold DM, et al. Standardization of terminology, definitions and outcome criteria in immune thrombocytopenic purpura. Of adults and children: Report from an international working group. Blood. 2009; 113: 2386-93. Publicacin donde se establece el Consenso Internacional de estandarizacin de la terminologa, definiciones y criterios de respuesta de la PTI para adultos y nios. Provan D, Stasi R, Newland AC, Blanchette VS, Bolton-Maggs P, Bussel JB, et al. International consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia. Blood. 2010; 115: 168-86. Publicacin donde se establecen las directrices del Consenso Internacional en el diagnstico y manejo de la Trombopenia Inmune Primaria teniendo en cuenta los nuevos conocimientos sobre su fisiopatologa y los nuevos avances teraputicos. Monteagudo,E, Fernndez-Delgado R, Sastre A, Toll T, Llort A, Molina J, Astigarraga I, Das MA, Cervera A, en representacin del Grupo de Trabajo de la PTI de la Sociedad Espaola de Hematologa y Oncologa Peditricas. Protocolo de estudio y tratamiento de la trombocitopenia inmune primaria (PTI-2010). An Pediatr (Barc). 2011; 74(6): 414.e1-414.e8. Documento de referencia del Grupo de Trabajo de la PTI de la Sociedad Espaola de Hematologa y Oncologa Peditricas sobre las recomendaciones protocolizadas actuales para el diagnstico y tratamiento de la enfermedad. Se explica el protocolo de tratamiento de forma clara y detallada. Stasi R. Immune pathophysiology of primary immune thrombocytopenia Hematology Education: the education program for the Annual Congress of the European Hematology Association. 2011; 5: 173-8. Trabajo de revisin muy completo sobre los conocimientos actuales de la fisiopatologa de la PTI. Newland A. The diagnosis and management of chronic immune thrombocytopenia in adults. Hematology Education: the education program for the annual congress of the European Hematology Association 2011; 5: 184-90. Documento actualizado sobre el diagnstico y manejo de la trombocitopenia inmune crnica publicado en el Congreso Anual de la Asociacin Europea de Hematologa. Mitchell WB, Miller AA, Bussel JB. Thrombopoietic agents in immune thrombocytopenia. Hematology Education: the education program for the annual congress of the European Hematology Association. 2011; 5: 179-83. Revisin actualizada de los nuevos agentes trombopoyticos, su biologa, perfil clnico, toxicidad y potencial uso en el futuro.
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Caso clnico
Nio de 5 aos de edad que es llevado a la consulta por sus padres porque, desde hace 24 h, presenta exantema petequial que ha ido aumentando en nmero y tamao. No ha presentado ebre, vmitos, diarrea, prdida de peso ni dolores articulares. Hace una semana, ha presentado un proceso febril diagnosticado de viriasis que no precis tratamiento. Antecedentes personales y familiares Segundo hijo de un matrimonio sano que no tiene antecedentes de consanguinidad. Embarazo, parto y periodo neonatal normales. Crecimiento y desarrollo normal. Calendario vacunal completo. No hay antecedentes personales patolgicos ni familiares de inters. Exploracin fsica Presenta aceptable estado general, coloracin normal de piel y mucosas, exantema petequial de distribucin generalizada y alguna petequia en mucosa bucal. No signos de hemorragia en otra localizacin. No se palpan adenias cervicales, axilares ni inguinales. Auscultacin cardiopulmonar normal. Abdomen normal, no se palpan masas ni visceromegalias. Genitales normales. Faringe normal. Otoscopia normal. Exploracin articular y neurolgica normal. Peso y talla en percentil 50-75. Temperatura 37,1C axilar. Tensin arterial 10/6. Se deriva al Hospital para estudio. Exmenes complementarios Analtica realizada en Hospital: hemates 4,1x1012/L, hemoglobina: 13,2 g/dl, hematocrito: 38,1%, VCM: 98 , leucocitos: 5,2x109/L. Frmula leucocitaria: linfocitos 52%, neutrlos: 38%, monocitos: 8%, eosinlos: 2%. Plaquetas: 10.000/l. Frotis de sangre perifrica: plaquetas escasas, alguna de tamao grande. En el estudio, no se aprecian frmulas inmaduras. Test de Coombs directo negativo. Pruebas de coagulacin normal, tiempo de hemorragia normal. Bioqumica: glucosa, urea y creatinina normales; SGOT: 28 UI/L, SGPT: 46 UI/L, GGT: 50 UI/L, LDH: 254 UI/L. Inmunoglobulinas: normales. Estudio inmunolgico de la poblacin linfocitaria: normal. Analtica de orina: normal. Serologa vrica: negativa (hepatitis A, B, C, Epstein-Barr, citomegalovirus, parvovirus B19). Anticuerpos antitransglutaminasa tisular IgA: negativos. Hormonas tiroideas: normales. Anticuerpos antitiroglobulina y anti TPO (anti-tiroperoxidasa): negativos. En el aspirado medular, presenta una mdula hipercelular con hiperplasia de la serie megacarioctica y con normalidad de las otras series. Evolucin Con los resultados analticos obtenidos y la exploracin clnica realizada, se hace el diagnstico de prpura trombocitopnica inmune con sangrado cutneo mucoso. Se decide tratamiento con prednisona i.v. durante 7 das a dosis de 4 mg/kg/da durante 4 das y 2 mg/kg/da durante 3 das. A las 72 horas, no hay nuevas lesiones cutneo mucosas y el recuento plaquetario es de 50.000/l. A los 15 das, el nmero de plaquetas es de 160.000/l. A los 4 meses del diagnstico, persiste el recuento plaquetario normal.
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Algoritmo 1. Diagnstico diferencial de la prpura en la infancia

Prpura
Anamnesis Exploracin Analtica
Recuento plaquetario
Nmero plaquetas normal
Trombopenia
Tiempo de hemorragia/ TO aumentado
Tiempo de hemorragia/ TO normal
Sano
Enfermo
EvW Plaquetopata Enf. heptica
PSH Trastorno vascular/ colgeno Plaquetopata
Plaquetas grandes (VPM >11,1 ) Hemoglobina y leucocitos normales
Plaquetas normales/ pequeas (VPM 7,2-11,1 )
Plaquetas grandes (VPM >11,1 )
Plaquetas pequeas/ Hepatoesplenomegalia Adenopatas
PTI 2 a VIH,LES Inducida por frmacos PTAN PTI materna EvW tipo 2B o plaquetario Macrotrombocitopenia hereditaria
Anomalas congnitas
Disminucin bringeno Aumento PDF
Neoplasias Enfermedades de depsito Sndromes aplsicos
No
Infeccin, sepsis CID Sd. hemoltico-urmico PTT
TAR Sd. Wiskott-Aldrich ligada al cromosoma X Anemia de Fanconi amegacarioctica
Medicamentos Toxinas Radiacin
TO: tiempo de obturacin; VPM: volumen plaquetario medio; PDF: productos de degradacin del bringeno; EvW: enfermedad de von Willebrand; PSH: prpura de Schnlein-Henoch; TAR: trombocitopenia con aplasia de radio; CID: coagulacin intravascular diseminada; PTT: prpura trombtica trombocitopnica; LES: lupus eritematoso sistmico; VIH: virus de la inmunodeciencia humana; PTAN: prpura trombocitopnica aloinmunitaria neonatal.
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PEDIATRA INTEGRAL
Algoritmo 2.Tratamiento de la PTI de diagnstico reciente
PTI de diagnstico reciente
Sangrado activo y <30.000 plaquetas
Sangrado cutneo-mucoso o <10.000 plaquetas o factores de riesgo
Sangrado cutneo exclusivo y >10.000 plaquetas sin factores de riesgo
IgIV Control a las 24 horas
Prednisona Control a las 72 horas
Observacin
Sangrado activo
Ausencia de mejora
Mejora clnica y/o >10.000 plaquetas
Desaparece
Persiste
IgIV
Continuar prednisona
Control a las 72 horas
>20.000 sin sangrado activo
<20.000 sangrado activo
Observacin
Prednisona y/o 2 dosis de IgIV
Persiste refractaria
Ig anti-D o bolus de corticoides
Persiste refractaria sintomtica
Remitir a centro especializado
IGIV: inmunoglobulina intravenosa; Ig anti-D: inmunoglobulina anti-D, si es Rh+.
PEDIATRA INTEGRAL
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Algoritmo 3. Tratamiento de la PTI persistente o crnica
PTI persistente y crnica
<30.000 plaquetas
>30.000 plaquetas
Hemorragia activa o factores de riesgo
Observacin
No
IgIV peridicas segn clnica
Ig anti-D o bolus de corticoides o dexametasona oral si no responde
Persiste refractaria
Remitir a centro especializado
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PEDIATRA INTEGRAL
Interpretacin del hemograma y pruebas de coagulacin

M. Melo Valls*, T. Murciano Carrillo**
*Servicio de Oncohematologa Peditrica. **Servicio de Pediatra. Hospital de Sabadell. Corporaci sanitria Parc Taul. Sabadell. Barcelona
Pediatr Integral 2012; XVI(5): 413.e1-413.e6
Recibido: junio 2012 Disponible en Internet desde el 30 de julio de 2012
Interpretacin del hemograma

l hemograma, con todos sus parmetros, que se analizan segn su normalidad o patologa, pueden detectar posibles trastornos que ayudarn al diagnstico de diversas patologas.
Introduccin
Como todas las herramientas que podemos usar en medicina, se debe utilizar de forma racional, selectivamente y para beneficio del nio. Plantearemos su realizacin en pacientes ambulatorios cuando haya sintomatologa que lo justifique, si hay sospecha de enfermedades hematolgicas o infecciosas o para monitorizacin de respuesta de algunos tratamientos.
El texto completo nicamente est disponible en: www.sepeap.org y www.pediatriaintegral.es

PEDIATRA INTEGRAL
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El entorno familiar
J.A. Marina
Catedrtico de Filosofa. Director de la Universidad de Padres (UP)
El entorno familiar y el desarrollo infantil.

os objetivos de la Pediatra son claros: favorecer y vigilar el buen desarrollo del nio, ayudar a prevenir las enfermedades y tomar las medidas necesarias en el caso de que aparezcan. Esto exige a los pediatras una continua colaboracin con las familias y un trabajo pedaggico dirigido a ellas, para que conozcan las ideas generales de higiene, prevencin y cuidado. La manera ms eficiente de tratar determinados problemas de salud es mediante contrastados programas de colaboracin con las familias (Carr, 2009). Pero el buen desarrollo no se limita al aspecto biolgico, sino tambin al psicolgico, lo que hace inevitable que la colaboracin con los padres deba extenderse ms all de la salud. Dentro de las funciones de la crianza est incluida la educacin y los pediatras se encuentran irremediablemente involucrados en ella. Siempre se ha admitido el importante papel de la familia en la educacin, aunque interpretndolo de maneras muy diferentes, como ha mostrado Christine Hardyment en su estudio sobre los manuales para padres publicados a lo largo de la historia (Hardyment, 2007). El xito de libros como Commonsense book of Baby and Child Care, del pediatra Benjamin Spock, publicitado como el libro ms vendido despus de la Biblia, es una buena prueba de la influencia de los pediatras en la educacin infantil (Spock, 1946). Hasta mediados del pasado siglo se acept que madres y padres estaban innatamente preparados para educar a sus cras, pero los cambios sociales, los nuevos tipos de familia, los conocimientos cientficos, las nuevas expectativas, hicieron que fuera necesario fomentar una educacin parental. En los aos cincuenta se dedicaron a ello prestigiosas figuras: Arnold Gesell, Alfred
Adler, Carl Rogers, Selma Freiberg, Erik Erikson, Haim Ginott, John Holt y John Bowlby. Se iniciaron programas de ayuda a las familias para facilitar sus competencias educadoras, el Head Start, en EE.UU. (1960), o el Home School Program for Preschool Youngsters, en Israel (1969). En los ochenta y noventa, en especial en EE.UU., se elaboraron programas para enfrentarse a situaciones difciles: 1) padres con mala situacin econmica o escasa educacin; 2) prevencin de los abusos infantiles; 3) prevencin de la delincuencia juvenil; 4) crianza de los nios con discapacidades y/o problemas de conducta; y 5) madres adolescentes (Smith y cols., 2002). Despus de aos de educacin permisiva, vivimos una ola de miedo al nio, y proliferan libros sobre el nio tirano, o el nio rey. En los medios de comunicacin aparece con insistencia el enfrentamiento entre modos distintos de enfocar temas educativos, como por ejemplo el protagonizado por dos pediatras espaoles Gonzlez y Estivil (Iriberri, 2012). Resulta imposible separar la pediatra de la familia y de sus tareas educativas. Esto justifica la existencia de esta seccin de pedagoga para pediatras. En este artculo quiero tratar la influencia del entorno familiar en la educacin. La estructura familiar ha cambiado de forma drstica y acelerada en los ltimos aos, lo que plantea nuevos retos a los educadores. El aumento de los divorcios, de las familias reconstituidas, de mujeres que quieren ser madres solas por eleccin, de familias monoparentales, la aparicin de la familia homosexual, el aumento de familias multiculturales, el retraso de la maternidad, la maternidad adolescente, la dificultad de hacer compatible el mundo familiar y laboral, la custodia compartida, hacen ms compleja la convivencia familiar y las tareas educativas (Beck y Beck-Gernsheim, 1998,
Consultorio abierto
Enve su consulta a: J.A. Marina. E-mail: jamarina@telefonica.net
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PEDIATRA INTEGRAL
BRJULA PARA EDUCADORES
Beck y Beck-Gernsheim, 2012). Las tensiones generadas tienen su rompeolas en las consultas de los pediatras, de los mdicos de familia, de los psiclogos, y de los departamentos de orientacin escolar.
Problemas educativos planteados por las nuevas situaciones familiares

El divorcio
El nmero de divorcios aumenta y, posiblemente, alcanzaremos la tasa estadounidense, superior al 60% de los matrimonios. Cul es el efecto que el divorcio de los padres produce en los nios? Depende de cul sea la situacin previa. Una situacin de conflicto familiar permanente suele ser ms destructiva para los hijos que un divorcio amistoso. Los procesos que llevan al divorcio suelen ser largos, y provocan cambios en la relacin con los nios que, sin duda, les afectan emocionalmente (Gottman y Levinson, 1992). Se suele decir que el divorcio reduce las habilidades sociales de los nios, pero Hetherington ha mostrado que los nios de familias conflictivas divorciadas presentan un ndice parecido de dificultades de ajuste social que los hijos de familias conflictivas no divorciadas, por lo que puede deducirse que es la hostilidad ntima el factor determinante (Hetherington, 1979, 1999). Hetherington y Kelly han estudiado a 1.400 familias y 2.500 nios durante tres dcadas, para estudiar los efectos del divorcio en EE.UU. A los veinte aos del divorcio, el 80% de los nios haban sido capaces de adaptarse bien a la nueva vida, un porcentaje parecido al de las familias no divorciadas. Al parecer, escriben, proceder de una familia donde no haya habido divorcios no es una garanta de xito para la vida adulta. Por lo que sabemos, los factores de riesgo para los nios son: el periodo de tensiones antes del divorcio, el comportamiento de los padres despus del divorcio, la red social de apoyo que el nio mantiene y los cambios econmicos que experimenta. Por regla general, una familia divorciada ve disminuido su nivel de vida. Cul es la respuesta de los nios al conocer la noticia de la separacin de los padres? Depende mucho de la edad y, por ello, es importante aconsejar a los padres sobre el modo de decrselo. Cerca de la mitad de los nios con padres separados siente un intenso temor de ser tambin abandonados, por lo que es prioritario que el nio tenga la seguridad de que sus padres, por encima de todas las desavenencias que haya entre ellos, le seguirn queriendo. Tambin es frecuente, sobre todo en nios pequeos, que se sientan culpables de la separacin de los padres (Castells, 2009). El aumento de divorcios est cambiando la concepcin de la familia, precisamente para proteger a los hijos. La indisolubilidad del matrimonio est siendo sustituida por la indisolubilidad de las responsabilidades respecto de los hijos.
Familias monoparentales
En el ao 2005, segn datos Eurostat, en Suecia el 49% de los nacimientos se daba en madres solteras, en Francia el 42,2%, la media europea es del 25,6%, y en Espaa del 20,5%. La edad media en Espaa de la maternidad solitaria (biolgica o adoptiva) es entre 35 y 45 aos. Desde el punto de vista de la educacin, el mayor problema deriva de las condiciones econmicas. Las madres o padres solos se enfrentan a los retos de la parentalidad sin tener el apoyo de otro adulto comprometido y esto puede exceder su competencia. El principal riesgo para el desarrollo de los nios que viven en una familia monoparental puede derivar del continuo patrn de estrs, agotamiento, depresin y aislamiento social de la familia. La disciplina puede ser errtica, y el nio puede correr riesgo social o depresin. Pero las madres y padres solos tambin pueden educar exitosamente a sus hijos si disponen de los siguientes factores protectores: una red social de soporte, estatus financiero seguro, calidad de las fuentes alternativas de cuidado, capacidad para mantener la apropiada disciplina, capacidad de soportar el cansancio, de establecer relaciones sociales y de colaborar con otros adultos en la educacin de sus hijos (Sargent, 1992, L. Flaquer, E. Almeda y NavarroVaras, 2006, Morris, 2008). La maternidad solitaria by choice est relacionada con una distinta relacin con los hijos. Los socilogos sealan que se est produciendo una polarizacin del amor femenino en el nio, y no en la pareja. Una cierta decepcin lleva a buscar el cumplimiento afectivo en la relacin solitaria con el hijo, como el nico amor seguro, lo que puede producir dificultades para la independizacin posterior del hijo.
Familias reconstituidas
Hay tres tipos distintos de familias monoparentales: por muerte de uno de los cnyuges, por divorcio o separacin y por eleccin voluntaria que, a su vez, hay que dividir en maternidad biolgica o maternidad adoptiva. La maternidad biolgica sola by choice es una figura reciente y en aumento.
Aproximadamente el 65% de las mujeres divorciadas y el 75% de los hombres vuelven a formar una nueva familia, lo que en el caso de tener hijos del primer matrimonio plantea problemas educativos especiales. Un dato sorprendente es que los divorcios de segundas nupcias son un 10% ms frecuente que los de las primeras, lo que aade ms inestabilidad a la situacin. La constitucin de una nueva familia plantea muchos problemas nuevos. El primero suele ser informar al hijo de la aparicin de una nueva pareja. Le siguen la bsqueda de una nueva identidad familiar, la aparicin de nuevas lealtades, el sesgo afectivo hacia los hijos propios, los sistemas de custodia compartida. El mejor resumen de la situacin la hace Amato. Cuando el divorcio se asocia con el paso a una situacin de mayor estrs, conflicto y adversidad, los nios de familias divorciadas tienden a estar peor ajustados a la realidad social que los nios miembros de familias no divorciadas de baja conflictividad. Pero cuando el divorcio supone el paso a una situacin mas armoniosa, menos conflictiva, la situacin del nio es equiparable a la de las familias con bajo nivel de hostilidad (Amato y cols., 1995). Las familias reconstituidas se enfrentan con grandes dificultades, porque tienen una historia previa con frecuencia dolorosa y se crean complejas dinmicas entre la pareja, entre cada uno de los nuevos cnyuges con los hijos aportados por su pareja, de los hijastros entre s, de los hijastros con los hijos del nuevo matrimonio. Conviene que tengan en cuenta los siguientes aspectos: 1) las parejas deben analizar
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el rol que desempear cada uno de ellos de en la crianza de los hijos del nuevo cnyuge, as como los cambios en las reglas del hogar que podran ser necesarios. Incluso cuando ya haban convivido antes de casarse, es probable que los nios respondan de manera distinta al padrastro o la madrastra despus del casamiento porque ahora ya asume el rol oficial; 2) la integracin suele resultar ms fcil cuando se cambia de domicilio en vez de ir a vivir al domicilio de uno de los miembros; 3) las parejas reconstituidas suelen al principio dedicar ms tiempo a las exigencias de los hijos que a afianzar su relacin, lo que a veces plantea problemas ntimos; 4) los nios de 10 a 14 aos suelen ser los que se adaptan con ms dificultad. Los mayores de 15 son ya ms independientes, y los menores de 10 suelen aceptar con ms facilidad la presencia de un nuevo adulto; 5) el acercamiento a los hijos de su pareja ha de hacerse con calma y teniendo en cuenta el estado emocional y el sexo del nio. Los nios y las nias de familias reconstituidas indicaron que prefieren las muestras de afecto verbal, como elogios y cumplidos, en lugar de abrazos y besos. Las nias, en especial, dicen que se sienten incmodas con las demostraciones de afecto de su padrastro. En general, los nios parecen aceptar a su padrastro con mayor rapidez que las nias; 6) despus de un divorcio, los nios suelen adaptarse mejor a sus nuevas vidas cuando el padre que se ha mudado lo visita constantemente y mantiene una buena relacin con ellos. No obstante, una vez que los padres vuelven a casarse, a menudo reducen o mantienen niveles inferiores de contacto con sus hijos. Como promedio, reducen sus visitas a la mitad dentro del primer ao; 7) los padres no deben hablar en contra de sus excnyuges delante de los nios; y 8) en las mejores condiciones, la adaptacin a la nueva familia puede tardar entre dos y cuatro aos (Bray y Kelly, 1998, Wisdom y Green, 2002).
Familias homosexuales
Hasta el momento, las investigaciones se han hecho para intentar justificar la aprobacin o desaprobacin de las leyes sobre la familia homosexual. Segn Charlotte J. Patterson, muestran que las parejas homosexuales tienen competencias (e incompetencias) educativas parecidas a las pareja heterosexuales. Pero admite que han de hacerse ms estudios para conocer las diferencias entre las parejas lesbianas y gays (Patterson, 2002). Es posible que haya que distinguir entre parejas homosexuales e ideologa homosexual. Durante mucho tiempo, los movimientos gays se manifestaron como esencialmente transgresores, y antifamiliaristas. El inters por la parentalidad acompaa al inters por la normalizacin de las relaciones homosexuales (Roudinesco, 2004).
Las relaciones de pareja y la educacin de la infancia

En los cursos de la UNIVERSIDAD DE PADRES on-line, hemos integrado los mejores programas de parenting, pero tras la experiencia de cinco aos los hemos ampliado organizando una ESCUELA DE PAREJAS CON HIJOS, conscientes de que las relaciones conyugales, matrimoniales o de pareja tienen una enorme importancia en la salud y la educacin del
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PEDIATRA INTEGRAL
nio. Es evidente que el asesoramiento familiar cae fuera de competencias peditricas, pero tambin lo es la conveniencia de que los pediatras conozcan algunos de los mtodos que pueden ayudar a las parejas a resolver sus problemas de convivencia. Los estudios cientficos sobre la relacin entre la calidad de las relaciones parentales y el desarrollo infantil comenzaron en los aos sesenta con la aparicin de las teoras sistmicas de la familia. La idea central es que la familia es un todo y que el comportamiento de cada uno de sus miembros repercute en el todo completo, por lo que se produce una causalidad circular. Lo que es comn es que la incapacidad de los padres para resolver sus tensiones cambia sus relaciones con los hijos, aunque de manera diferente en el caso del padre y de la madre. La buena relacin marital predice la implicacin del padre en el cuidado del nio, y la satisfaccin con la paternidad. Como seala Feldman en nuestras clases altas y medias la calidad de la diada parental, reportada por el esposo o la esposa, es el ms consistente y poderodo predictor de la implicacin paternal (Feldmand y cols., 1983). Parece que la mala relacin conyugal influye ms en el comportamiento del padre que en el de la madre y que, en ocasiones, aumenta la dedicacin de esta al cuidado de los hijos (Belsky y cols., 1984). Las desavenencias maritales pueden tener una influencia directa sobre el desarrollo infantil por los cambios que producen en la calidad de la crianza (Fauber y Long, 1991). La exposicin a conflictos no resueltos est asociada con afectos negativos y pobre capacidad de afrontamiento en el nio (Cummings, 1991). Los conflictos son inevitables y los hijos de las parejas que muestran una relacin de hostilidad mutua tienden a ser descritos por los maestros como exhibiendo caractersticas antisociales (Katz y Gottman, 1993). Cuando los maridos se muestran violentos y emocionalmente distantes al enfrentarse a problemas conyugales, sus nios son descritos como vctimas de ansiedad y manteniendo comportamientos defensivos. Pero, cuando los conflictos son expresados constructivamente, son de grado moderado, se expresan en un contexto de calidez y estabilidad familiar y dan pruebas de solucionarse, permiten aprender a los nios a negociar los conflictos y resolver las desavenencias (Davies y Cummings, 1994). Conocer los problemas que afectan a las familias con hijos y los mtodos para poder ayudarlos informalmente o, al menos, para detectar las situaciones de riesgo, puede resultar muy til, tanto para los pediatras como para los docentes. Las relaciones de pareja se construyen sobre la personalidad de sus miembros, sus creencias acerca de los roles masculinos o femeninos y la capacidad de comunicarse. La sociologa indica que es posible que en la cultura occidental hombres y mujeres tengan diferentes expectativas sobre el matrimonio. El hombre aspira a que todo funcione bien, es decir, a un bienestar instrumental, mientras que la mujer suele aspirar a una relacin afectiva ms profunda (Beck y Beck-Gersheim, 1998). Podemos prevenir algunos momentos conflictivos: la aparicin de un nio supone un cambio radical en las relaciones y modo de vida de la pareja, la distribucin de las tareas domsticas, la relacin con la familia, la vuelta al trabajo de la madre y, ms adelante, el modo de educar a los hijos suele ser motivo
de conflictos. Conviene todava tranquilizar a las madres que tienen que volver al trabajo, porque continan arrastrando un complejo de culpabilidad. Sin embargo, los estudios que tenemos muestran que el llevar a un nio a una guardera, o a un centro de educacin infantil de buena calidad, no afecta a las relaciones de apego con su madre (Nichd, 2001), mejora las competencias cognitivas y lingsticas (Lamb, 1999) y sociales. Un estudio longitudinal llevado a cabo durante 14 aos, en Suecia, muestra que el tiempo que el nio pasa en la guardera antes de los tres aos influye en las habilidades sociales del nio y esa competencia se mantiene a lo largo de la infancia y de la primera adolescencia (Campbell y cols., 2000). Algunos estudios han mostrado que la educacin en las guarderas aumenta la agresividad y la desobediencia del nio, al fomentar su independencia y autonoma. A pesar de las alarmistas afirmaciones de Belsky (Belsky, 1999) parece que esos efectos no son muy importantes porque no se mantienen al llegar a la escuela (Egeland y Hiester, 1995). Ya se que estos temas pueden parecer a muchos pediatras alejados de su prctica inmediata, sobrecargada y urgente, pero todos los educadores y creo que los pediatras lo son nos vemos implicados en asuntos que no son directamente de nuestra competencia, pero que no podemos eludir. Por eso quiero recordarles un texto que ya inclu en el primero de los artculos de esta serie, escrito por un prestigioso pediatra estadounidense: Es que me equivoco al pensar que el pediatra puede ayudarme a educar a mis nios? Escucho con frecuencia esta pregunta formulada por madres llenas de ansiedad. Las que se atreven a exponer sus preocupaciones tienen ms posibilidad de encontrar ayuda. Muchos padres buscan desesperadamente apoyo y no saben dnde encontrarlo. Una de las personas a las que tienen tendencia a acudir es el pediatra o el mdico de familia, alguien interesado por la salud fsica del nio. Esperan encontrar en ellos la misma atencin hacia su salud mental (Brazelton, 2006).
Bibliografa
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PEDIATRA INTEGRAL
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Coordinadores: J. Rodrguez Contreras, J. Prez Sanz, D. Gmez Andrs

Residentes de Pediatra. Hospital Infantil Universitario La Paz. Madrid
El Rincn del Residente es una apuesta arriesgada de Pediatra Integral. No hemos querido hacer una seccin por residentes para residentes. Yendo ms all, hemos querido hacer una seccin por residentes para todo aquel que pueda estar interesado. Tiene la intencin de ser un espacio para publicaciones hechas por residentes sobre casos clnicos, imgenes y revisin bibliogrca. Envanos tu caso! Normas de publicacin en www.sepeap.org
Caso clnico MIR. Haz tu diagnstico

Lactante con dificultad respiratoria
M. Garca San Prudencio*, B. Fernndez-Marcote Martnez*, V. Sanz Santiago**, E. Caedo Villarroya***
*MIR de Pediatra, **Mdico Adjunto del Servicio de Neumologa, ***Mdico Adjunto del Servicio de Pediatra. Hospital Infantil Universitario Nio Jess. Madrid
Resumen
Muchos lactantes consultan por sntomas catarrales, a veces acompaados de ebre o signos de dicultad respiratoria. La causa ms frecuente son infecciones respiratorias banales, pero en ocasiones puede deberse a otras patologas ms graves que necesitan mayor atencin, como en el caso que presentamos.
Abstract
Many infants present catarrhal symptoms with fever or respiratory distress. The most of them present mild respiratory infections, but sometimes it can be due to another more serious pathology that needs special cares, as our clinical case shows.
Caso clnico
N
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ia de 2 meses y medio de edad que ingresa procedente de Urgencias de su hospital de zona por cuadro de rinorrea de 4 das de evolucin junto con
dificultad respiratoria y fiebre (mximo 38,5C). Refieren ambiente catarral en domicilio. Al ingreso, se realiza anlisis de sangre con resultados normales y radiografa de trax que informan como atelectasia de lbulo superior derecho. Se
PEDIATRA INTEGRAL
EL RINCN DEL RESIDENTE
inicia tratamiento con adrenalina nebulizada y oxigenoterapia en gafas nasales. Cuatro das ms tarde empeora progresivamente, presentando accesos de tos con rubefaccin facial y agotamiento (sin gallo ni cianosis), por lo que precisa oxigenoterapia de alto flujo. Contina empeorando respiratoria y radiolgicamente, por lo que se inicia antibioterapia y asistencia respiratoria con ventilacin mecnica no invasiva en modalidad de CPAP. Se realiza ecocardiograma que muestra una comunicacin interauricular (CIA) tipo Ostium secundum moderada, con leve repercusin hemodinmica y shunt izquierda-derecha. En nuevo anlisis de sangre, se obtiene: hiperleucocitosis: 62.240/mm3 con linfocitosis, trombocitosis (plaquetas: 662.000/mm3), coagulopata (TP: 50%, fibringeno aumentado) y PCR: 4,52 mg/dl. Se decide intubacin para ventilacin mecnica, pero tras la sedacin realiza una pausa de apnea. Ante todos estos acontecimientos se decide traslado a la UCIP de nuestro hospital.
Figura 1.
Exploracin fsica en UCIP

FC: 183 lpm, FR: 40 rpm, T: 36,1C, TA: 78/42 mmHg; SatO2: 100%, con FiO2: 0,4. Regular estado general. Intubada y sedoanalgesiada. No aspecto sptico. Coloracin plida de piel y mucosas. Bien hidratada y perfundida. Auscultacin cardiaca: soplo sistlico I-II/ VI en borde esternal izquierdo. Auscultacin pulmonar: ruidos de secreciones en ambos hemitrax con espiracin alargada. Abdomen normal. FANT. Pupilas isocricas y normorreactivas. 2. Cul le parece la causa ms probable del empeoramiento y mala evolucin? a. Sobreinfeccin bacteriana. b. Cardiopata congnita: CIA. c. Mala tcnica de asistencia ventilatoria. d. Se trata del debut de una leucemia aguda. e. Es el proceso natural de la enfermedad. 3. Qu tratamiento le parece ms apropiado? a. Ciruga cardiaca correctora. b. Cefotaxima endovenosa. c. Claritromicina oral. d. Slo oxigenoterapia y ventilacin mecnica. e. Hiperhidratacin, rasburicasa, meropenem y vancomicina endovenosa. 4. Estara indicada alguna medida de profilaxis en los convivientes? a. Ninguna. b. Vacunacin completa porque probablemente no estn inmunizados. c. Macrlido a todos los convivientes. d. Macrlido solo a los tosedores. e. Macrlido y completar calendario vacunal en los no inmunizados.
Pruebas complementarias
Anlisis de sangre: leucocitos 56.730/mm3 (neutrfilos: 30.910/mm3, linfocitos: 20.810/mm3, monocitos: 1.550/mm3, cayados: 14%). Hemoglobina: 11,1 g/dl; plaquetas: 578.000/mm3; fibringeno: 347 mg/dl; IP: 71%; bioqumica: normal. Gasometra: normal. PCR: 3,1 mg/dl; procalcitonina: 0,94 ng/ml. Ecocardiograma: CIA tipo Ostium secundum pequea (7 mm) con repercusin hemodinmica leve-moderada y signos iniciales de hipertensin pulmonar. Rx trax.
1. Qu infeccin respiratoria sospechara? a. VRS. b. Adenovirus. c. Bordetella pertussis. d. Neumococo. e. Influenza.
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EL RINCN DEL RESIDENTE
Comentarios
1c: la tos persistente, con dificultad respiratoria, cianosis y estridor en un lactante debe hacer sospechar tos ferina. 2b: el soplo cardiaco y la dificultad respiratoria con signos de edema pulmonar en la radiografa de trax debe hacernos sospechar afectacin o descompensacin cardiolgica. 3c: la tos ferina debe tratarse con un macrlido (azitromicina o claritromicina), principalmente para prevenir el contagio. 4e: los convivientes deben recibir tambin profilaxis con un macrlido o completar la pauta vacunal si es el caso.
Discusin
En su hospital de origen le realizaron test de deteccin de VRS, siendo negativo, y PCR para Bordetella pertussis, que result positivo, por lo que iniciaron tratamiento con claritromicina. Tras su traslado a la UCIP de nuestro centro, comienza con fiebre e inestabilidad hemodinmica, acidosis mixta, hipertensin pulmonar y aumento de PCR, por lo que se inicia soporte inotrpico y antibioterapia de amplio espectro con meropenem y vancomicina. Ante el shock multifactorial (cardiognico y sptico) y los signos de hipertensin pulmonar, la evolucin parece compatible con una tos ferina maligna y se decide realizar exanguinotransfusin, con lo que mejoran los parmetros hemodinmicos pudindose descender las drogas vasoactivas hasta su retirada. Tras un mes de ingreso, se consigue disminuir la asistencia ventilatoria hasta ser dada de alta de UCIP con oxigenoterapia en gafas nasales. Como complicaciones, un mes despus del ingreso presenta crisis convulsivas, sin objetivarse alteraciones en RM craneal ni en el EEG. Se inicia entonces tratamiento con levetirazetam sin volverse a objetivar nuevas crisis. La tos ferina maligna es el cuadro ms grave que produce la Bordetella pertussis, siendo ms frecuente en menores de 3 meses que no han recibido la vacunacin completa. Se caracteriza por: tos paroxstica, pausas de apnea y fallo respi-
ratorio progresivo con bronconeumona e hiperleucocitosis extrema, que conduce a hipertensin pulmonar e hipoxemia rpidamente progresivas, refractarias al tratamiento convencional, y que ocasiona shock y muerte en un 70% de los casos. Lo caracterstico de nuestro caso es que finalmente tuvo una evolucin favorable. Puede presentar complicaciones neurolgicas en forma de convulsiones (2%) o encefalopata (0,5%), nutricionales por vmitos repetidos, y las debidas a los efectos de la presin durante los paroxismos de la tos (neumotrax, atelectasias, hematomas subdurales). Se debe realizar profilaxis con macrlidos a todos los convivientes del paciente para evitar nuevos contagios. En los ltimos aos, est aumentando la incidencia de casos graves de tos ferina en lactantes no vacunados, relacionada con cepas circulantes en la poblacin adolescente y adulta, quienes constituyen un reservorio. Por este motivo, es importante introducir en la poblacin adulta y adolescente la vacuna dTpa (ttanos, difteria tipo adulto y tos ferina acelular tipo adulto), protegiendo as a los lactantes no inmunizados.
Palabras clave
Lactante; Tos ferina; Disnea; Infant; Whooping cough; Respiratory distres.
Bibliografa
1. Pilorget H, Montbrun A, Attali T. Malignant pertussis in the young infant. Arch Pediatr. 2003; 10: 787-90. 2. Kundrat SL, Wolek TL, Rowe-Telow M. Malignant pertussis in the pediatric intensive care unit. Dimens Crit Care Nurs. 2010; 29(1): 1-5. 3. Paddock CD, Sanden GN, Cherry JD. Pathology and pathogenesis of fatal Bordetella pertussis infection in infants. Clin Infect Dis. 2008; 47(3): 328-38. 4. Pierce C, Klein N, Peters M. Is leukocytosis a predictor of mortality in severe pertussis infection? Intensive Care Med. 2000; 26(10): 1512-4. 5. Kliegman, Behrman, Jenson, Stanton. Nelson. Tratado de Pediatra. 18 edicin. Elsevier Saunders; 2009.
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PEDIATRA INTEGRAL
En esta nueva seccin se van a presentar los captulos del libro Manual de Iniciacin a la Investigacin en Pediatra de Atencin Primaria recientemente editado por la SEPEAP. Consideramos esencial potenciar y desarrollar los conocimientos, habilidades y actitudes de los pediatras de Atencin Primaria en el campo de la investigacin, que contribuir a mejorar el cuidado de nuestros pacientes. Os animamos a que nos enviis vuestros trabajos de investigacin, que tras la evaluacin por el Consejo editorial, podrn ser publicados en la revista. Esperamos vuestras aportaciones! Consejo editorial de PI
Trabajo en grupo (equipo multicntrico)

A. Bercedo Sanz
Centro de Salud Buelna. Servicio Cntabro de Salud
Pediatr Integral 2012; XVI(5): 421.e1-421.e10
Disponible en Internet desde el 30 de julio de 2012
a consulta del pediatra de Atencin Primaria (AP) es el marco idneo para desarrollar una actividad investigadora de calidad porque no slo atiende a la mayor parte de la poblacin peditrica sino que tiene un contacto muy estrecho con el nio y adolescente, as como con sus familias, educadores y centros escolares. Para llevar a cabo investigacin en maysculas en Pediatra de Atencin Primaria (PAP), ser necesario trabajar en grupo y desterrar la idea de etapas pasadas en la que un pediatra aislado sin relacin con otros profesionales poda investigar. Se deben buscar alian-
zas mediante la creacin de grupos o equipos multicntricos docentes-investigadores, redes de investigacin, locales, regionales, nacionales e incluso internacionales, en el que se sumen los esfuerzos de los diferentes profesionales de la salud y afines, y donde tengan cabida todos los pediatras interesados en investigar, tanto de AP como del hospital. En este contexto es importante tambin resaltar que la investigacin en el siglo XXI requiere la colaboracin de profesionales de diferentes campos y no slo de la salud para que aporten sus diferentes puntos de vista en la tarea investigadora a realizar.
El texto completo nicamente est disponible en: www.sepeap.org y www.pediatriaintegral.es

PEDIATRA INTEGRAL
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xx congreso
Mlaga
Del 23 al 25 de mayo de 2013
secretara Tcnica
ERGON TIME C/ Arboleda, 1 28221 Majadahonda (Madrid) Tel. 91 636 29 30 - Fax 91 636 29 31 ergontime@ergon.es
Crtica de libros
Carlos Marina Pediatra y Profesor de la Universidad Europea de Madrid (UEM)
TDAH - UN NUEVO ENFOQUE Cmo tratar la falta de atencin y la hiperactividad
Marta Castells/Paulino Castells Barcelona: Ediciones Pennsula; 2012 A este nio tan insoportable, por qu no le dan ya su pastillita? Tpica queja del educador o cuidadora de la insufrible criatura afectada por tan inexplicable inquietud. Nuevamente el Dr. Paulino Castells se ocupa del nio falto de atencin e hiperactivo; pero esta vez con la eficaz colaboracin de su hermana Marta, Doctora en Farmacia y experta en Nutricin y Diettica. El resultado de esta sinergia fraterna no ha podido resultar mejor: estamos ante el ms completo y actual enfoque de cmo plantear tanto la necesaria actividad diagnstica como la ms oportuna accin teraputica ante el nio afecto de un posible trastorno de dficit de atencin con o sin hiperactividad (TDAH). Tema de permanente inters para el pediatra, siempre interesado en su imprescindible puesta al da en tan inquietante alteracin de la conducta. Qu nos recomiendan los hermanos Castells antes de llegar a un precipitado diagnstico de TDAH? Pues, ni ms ni menos, que no nos olvidemos de cumplimentar la ms detallada historia clnica de cada nio a considerar. Precisamente, una completa anamnesis va a ser el primer paso a dar. Slo un enfoque global y multidisciplinar va a poder proporcionar
una visin integral de nuestro paciente. No olvidaremos consignar antecedentes a valorar, tanto pre como postnatales, vacunaciones, intolerancias, alergias, cualquier patologa previa, con especial incidencia en alimentacin, ejercicio y sueo, sin olvidar las caractersticas del entorno familiar, escolar y social. Entre los exmenes complementarios a realizar ante sospecha de TDAH no hay que olvidar el hemograma completo, con determinacin de ferritina entre otros parmetros, junto con el control de orina, saliva (anlisis gentico para TDAH), heces y cabello (minerales). Marta Castells, como experta en Nutricin y Diettica, contribuye sobremanera al Nuevo enfoque ante el TDAH: destaca muy detallada y oportunamente el enorme valor de una alimentacin variada y equilibrada, tanto en macro como en micronutrientes, precursores, en la bioqumica del cerebro, de los neurotransmisores implicados en el TDAH. Paulino Castells, por su parte, se encarga de valorar la magnitud clnica del trastorno detectado: cmo afecta a las relaciones familiares, escolares y sociales. Toma el pulso, en suma, a cmo est la situacin cotidiana en que se mueve el cro. La actitud teraputica del TDAH vendr determinada por su repercusin en la conducta del nio: comenzando con pautas educativas sencillas, junto con tratamiento diettico o psicoteraputico, evitando, de entrada, medicacin especfica alguna. Retrasando, pues, la famosa pastillita hasta valorar bien las circunstancias y urgencia de la situacin planteada. No habr que precipitarse ni empecinarse en una sola lnea de tratamiento, insiste el Dr. Castells. El libro, que se lee con verdadera fruicin, capta inmediatamente el inters del pediatra preocupado por su responsabilidad en llevar a cabo la ms adecuada actitud tanto diagnstica como teraputica ante este peculiar y realmente complejo trastorno conductual. Se recomienda muy especialmente seguir el Programa de tratamiento plan paso a paso tan minuciosamente expuesto en el anexo de las pginas finales. Todo el esfuerzo teraputico comenzar en la familia elemento clave del tratamiento: cambios en el estilo de vida aire libre, ejercicio, control del ocio y sueo, junto con la ms completa optimizacin nutricional, precedern, previa valoracin de los resultados obtenidos, al posible tratamiento farmacolgico disponible con los psicoestimulantes a base de metilfenidato y atomoxetina, que actan incrementando la presencia de neurotransmisores catecolaminas (dopamina y noradrenalina) en el espacio intersinptico de las conexiones neuronales cerebrales. La mejora de la capacidad de concentracin y la reduccin del exceso de movimientos y acciones impulsivas sern la deseada respuesta a la medicacin establecida. La correcta combinacin multidisciplinaria de las pautas mdico-psicolgicas, nutricionales y educativas, tanto en el hogar como en la escuela, reservando el efectivo tratamiento puramente farmacolgico para cuando sea necesario, constituye el mensaje final de tan recomendable libro de los hermanos Castells.
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Volumen XVI, Nmero 4 Dermatologa 2
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Fe de erratas
En la pregunta 23 del Cuestionario de Acreditacin, relacionada con el artculo Asma: educacin sanitaria, autocontrol y medidas preventivas (Pediatr Integral 2012; XVI(2): 141-148) aparece como respuesta correcta la e cuando la correcta es la d. Se procede a la anulacin de la pregunta.
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Ferinject Cosmofer Ferlecit Intrafer Venofer Feriv Normon EFG

5 viales IV 10 ml 5 ampollas IV o IM 2 ml 1 ampolla IV 5 ml 5 ampollas IM 2 ml 5 ampollas IV 5 ml

500 mg 1 ml = 50 mg 100 mg 1 ml = 50 mg 62,5 mg 1 ml = 12,5 mg 100 mg 1 ml = 50 mg 100 mg 1 ml = 20 mg

ANEMIAS MICROCTICAS. ANEMIA FERROPNICA

Grupo del lactante

fusin lenta de concentrado de hemates (+/- furosemida) a dosis de 2-3 ml/kg.