Medycyna Metaboliczna - 2013, Tom XVII, NR 2

Liczby
osb z cukrzyc na wiecie w 2003 i 2025 roku

38,2 25,0
1 7 L AT Z C Z Y T E L N I K A M I
44,2
18%
81,1
39,7
25%
156,1
91% 18,2
35,9
97% 13,6
kwartalnik/quarterly numer/number 2 tom/volume XVII rok/year 2013
26,9
98% 10,4 1,1 59%
19,7
88%
1,1
Metabolic Medicine - advances in research and therapy of diabetes mellitus, obesity, atherosclerosis, endocrinopathies, metabolic diseases
Patient centered care opieka skupiona na osobie pacjenta Motywacja terapeutyczna w opiece diabetologicznej pacjenci i lekarze
IDF Diabetes Atlas, 5-wyd., 2012. (Liczby podano w milionach oraz ich zwikszenia w odsetkach w rznych regionach wiata).
Kojarzenie inhibitora DPP-4 i metforminy w cukrzycy typu 2 z ograniczeniem czynnoci nerek Relacja metabolizmu tkanki kostnej i wglowodanw - menopauza Wieloczynnikowa prewencja w zespoach makroangiopatii cukrzycowej Farmakoterapia cukrzycy a nefropatia cukrzycowa Stosowanie sztucznych rodkw sodzcych w diecie osb z cukrzyc Jak mierzy jako wynikw leczenia cukrzycy?
STOP DIABETES
American Diabetes Association
Wane informacje
Zatrudnienie a cukrzyca Nowe ksiki, konferencje, apele Prenumerata, regulamin publikacji
Caravaggio - Chopiec z koszem owocw
SM
Wydawca: Towarzystwo Edukacji Terapeutycznej, Warszawa

Czasopismo w bazie www.medycynametaboliczna.pl Ministerstwo Nauki i Szkolnictwa Wyszego 4 pkt Index Copernicus 4,76 pkt Punkty edukacyjne 20 pkt Cena: 20 z, prenumerata 20 z
Visit stopdiabetes.com to find out how you change the future of diabetes.
Share. Act. Learn. Give
wana dla Twojej kompleksowej praktyki lekarskiej!
Nowa ksika
Przedstawienie Wydawnictwa Polskiego Towarzystwa Kardiodiabetologicznego, Towarzystwa Edukacji Terapeutycznej opracowanego przez Grup Robocz Specjalistw diabetologw, kardiologw i angiologw pod kierownictwem prof. zw dr. hab. n. med. Jana Tatonia i prof. dr hab. n. med. Anny Czech z Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego pt. Podrcznik opieki angiometabolicznej.
Jan tato, Anna Czech, Magorzata bernas Zofia Szczeklik-Kumala, ewa biernacka Monografia naukowo-zawodowa
Socjologia cukrzycy
opieka medyczna skupiona na osobie pacjenta
Czytajcie innowacyjn dla praktyki diabetologicznej ksik Socjologia cukrzycy (J. tato, A. Czech, M. bernas, Z. Szczeklik-Kumala, e. biernacka, wyd. esculap, d, 2013, str. 1-406). Zgodnie z midzynarodow rekomendacj (ADA, EASD, IDF, PTD) patient-centered care - opieki diabetologicznej skupionej na osobie pacjenta. Ksika wskazuje jak wbudowa socjologi do codziennej praktyki opieki diabetologicznej. Wydano pod patronatem Towarzystwa Edukacji Terapeutycznej, Warszawa oraz Sekcji Spolecznej Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego. Do nabycia wyd. Esculap, 90-361 d, ul. Piotrkowska 276, tel. 42/665 03 50, wojciech.palgan@esculapbtl.pl lub korespondencyjnie pod adresem redakcji Medycyny Metabolicznej - ul. Pocka 15C/73, 01-231 Warszawa, (e-mail: j.taton@ interia.pl), cena 40 z.
PoDRCZNIK oPIeKI ANgIoMetAboLICZNeJ

Prewencja miadycy i jej powika w subpopulacji osb z cukrzyc, stanem przedcukrzycowym i zespoem metabolicznym
Standardy postpowania dla lekarzy praktykw wydano pod patronatem Polskiego Towarzystwa Kardiodiabetologicznego oraz Towarzystwa Edukacji Terapeutycznej, Warszawa, Medycyna Metaboliczna nr 3/2013 (2) Przegld Kardiodiabetologiczny, Supl. 1/2013 (1). Opracowanie obejmuje patofizjologiczne ujte systematycznie standardy postpowania prewencyjnego i leczniczego, w tym farmakologicznego w zakresie wszystkich znaczcych czynnikw ryzyka chorb sercowo-naczyniowych i chorb naczyniowych innych narzdw. Zasuguje na upowszechnienie i uzyskanie dodatkowych, nowych informacji od farmakologw i producentw odpowiednich lekw. (Wyd. Termedia (1) i Towarzystwo Edukacji Terapeutycznej (2).
Medycyna Metaboliczna Rok 2013 Tom XVII Nr 2
RADA NAUKOWA I PROGRAMOWA
REDAKCJA Redaktorzy Naczelni: Czonkowie Redakcji:
prof. dr hab. med. Jean-Philippe ASSAL (Szwajcaria) doc. dr Rudolf CHLUP (Czechy) prof. dr hab. med. Barbara CYBULSKA (Warszawa) prof. dr med. John DAY (Anglia) prof. dr hab. Aldona DEMBISKA-KlE (Krakw) prof. dr med. Marek GRZYWA (Rzeszw) prof. dr med. Markolf HANEFELD (Niemcy) prof. dr hab. med. Franciszek KOKOT (Katowice) prof. dr Ingrid MLHAUSER (Niemcy) prof. dr med. Arne MELANDER (Szwecja) prof. dr hab. med. Kazimierz OSTROWSKI (Warszawa) prof. dr hab. med. Daniel POMETTA (Genewa) prof. dr hab. med. Danuta PUPEK-MUSIALIK (Pozna) prof. dr med. Jan SKRHA (Czechy) prof. dr hab. med. Jan Tato prof. dr hah. med. Anna Czech prof. dr hab. med. Elbieta Bandurska-Stankiewicz dr med. Magorzata Bernas dr hab. med. Mariusz Jasik prof. dr hab. med. Waldemar Karnafel dr med. Marek Kowrach dr med Zofia Szczeklik-Kumala ul. Pocka 15C/73, 01-237 Warszawa Towarzystwo Edukacji Terapeutycznej (c/o J. Tato) j.taton@interia.pl tel. kom. 506-203-860 Prenumerata: ul. Pocka 15C/73, 01-231 Warszawa cena pojedynczego numeru 20 z. Koszty wysyki pisma do prenumeratora ponosi Wydawca. Wpaty na prenumerat naley dokonywa na konto TET: 04 1020 1013 0000 0202 0128 2748.
Adres Redakcji i Wydawcy
WARUNKI PRENUMERAty
Zastrzegamy prawo redagowania i skracania nadesanych tekstw. Nie ponosimy odpowiedzialnoci za tre zamieszczonych reklam i ogosze.
Medycyna Metaboliczna, 2013, tom XVII, nr 2

www.medycynametaboliczna.pl
Jan Tato: Personalizacja leczenia cukrzycy jako droga do 8 lepszej jakoci wynikw leczenia i ycia pacjentw Anna Czech Jak tworzy i zwiksza motywacj (empowerment) osb z cukrzyc do prozdrowotnych zachowa i dziaa? 15 Wolodymyr Pankiv, Christina Kozlovska: Skuteczno i bezpieczestwo stosowania inhibitorw dwupeptydylopeptydazy-4 (DPP-4) u chorych na cukrzyc typu 2 powikan nefropati w 24 pocztkowym okresie Alicja Nowak, Ewa liwicka, Anna Wieczorek-Baranowska, Monika Dalz, Maria Laurentowska, ucja PilaczyskaSzczeniak: Wspzaleno metabolizmu tkanki kostnej i wglowodanw u kobiet po menopauzie 29 Katarzyna Raczkowska1, Beata Zalewska-Szajda2, Krzysztof Raczkowski1, Magorzata Kna3, Jadwiga Snarska4, Krzysztof Zwierz1, Jerzy Robert adny5,6, Sawomir Szajda6: Poszukiwanie miernikw zaburze metabolicznych powodowanych przez ywienie pozajelitowe przydatno oceny aktywnoci egzoglikozydaz surowicy 35 Jan Tato, Anna Czech, Magorzata Bernas: Mechanizmy etiopatogenetyczne angiopatii cukrzycowej jako podstawa 42 programowania wieloczynnikowej prewencji Anna Poradzka1,2, Mariusz Jasik1, Piotr Fiedor2, Waldemar Karnafel1: Wieloczynnikowa terapia cukrzycy typu 2 a wystpowanie pnych powika makroangiopatycznych. 53 Jan Tato: Genetyczne uwarunkowania czynnikw ryzyka miadycy w cukrzycy, otyoci brzusznej (insulinoopornosci) i zespole metabolicznym. 59 Mariusz Jasik, Krzysztof Dembe, Anna Poradzka, Waldemar Karnafel: Farmakoterapia cukrzycy u chorych z cukrzycow chorob nerek 63 Anna Jeznach-Steinhagen, Joanna Kurzawa, Aneta Czerwonogrodzka-Senczyna: Zastosowanie substancji sodzcych u pacjentw z cukrzyc typu 2 przegld krytyczny 69 Ismena Gowania, Anna Czech, Jan Tato: Mierzenie jakoci leczenia w opiece diabetologicznej mierniki spoeczne i medyczne 76 Jan Tato: Zatrudnienie i praca zawodowa osb z cukrzyc: pomoc to korzy, dyskryminacja to strata Jan Tato: Standardy celw optymalnego leczenia hipoglikemizujcego cukrzycy Tabelaryczny przegld problemw leczenia cukrzycy u osb przewlekle stosujcych sterydy Wane dla wszystkich! Wane konferencje Zaprenumeruj Medycyn Metaboliczn Regulamin ogaszania prac Rozszerzone zalecenia prewencji zespou niedokrwiennej stopy cukrzycowej
OD REDAKCJI
EDItORIAls
Jan Tato: Personalization of diabetes mellitus care as the way to better patients quality of therapeutic out-comes and quality of life 8 Anna Czech: How to create and increase the therapeutic motivation (empowerment) for pro-health behavior and actions of persons with diabetes mellitus? 15
ORyGINAlNE PRACE bADAWCzE
ORIGINAl REsEARCh WORKs

Wolodymyr Pankiv, Christina Kozlovska: Efficacy and safety of the use of the dipeptidyl-peptidase-4 (DPP-4) inhibitors in patients with type 2 diabetes mellitus with early nephropathy 24 Alicja Nowak, Ewa liwicka, Anna Wieczorek-Baranowska, Monika Dalz, Maria Laurentowska, ucja PilaczyskaSzczeniak: Relationship between bone and carbohydrate metabolism in postmenopausal women 29 Katarzyna Raczkowska, Beata Zalewska-Szajda, Krzysztof Raczkowski, Magorzata Kna, Jadwiga Snarska, Krzysztof Zwierz, Jerzy Robert adny, Sawomir Szajda: Searching for the markers of metabolic disturbances caused by parenteral nutrition - clinical significance of the measurement of the serum exoglycosidases 35
PRACE bADAWCzE POGlDOWE
REvIEWs Of REsEARCh WORKs

Jan Tato, Anna Czech, Magorzata Bernas: Pathogenesis of the risk for diabetic angiopathic syndromes as the base for programmed multifactorial prevention 42 Anna Poradzka, Mariusz Jasik, Piotr Fiedor, Waldemar Karnafel: Multifactorial therapy of diabetes type 2 and prevalence of late macroangiopathy complications. 53 Jan Tato: Genetics of atherosclerosis risk factors in diabetes mellitus, visceral obesity (resistance) and metabolic syndrome. 59 Mariusz Jasik, Krzysztof Dembe, Anna Poradzka, Waldemar Karnafel: Pharmacological therapy of diabetes in patients with diabetic kidney disease 63 Anna Jeznach-Steinhagen, Joanna Kurzawa, Aneta Czerwonogrodzka-Senczyna: The use of artificial sweeteners in the therapy of type 2 diabetes mellitus - a critical 69 Ismena Gowania, Anna Czech, Jan Tato: Measurements of the quality of therapy in diabetes mellitus care social and medical markers 76
WANE, zAWODOWE INfORMACJE
IMPORtANt, PROfEssIONAl INfORMAtIONs

84 87 88 91 92 93 94 95 Jan Tato: Employement of persons with diabetes mellitus: 84 assistance and discrimination Jan Tato: Criteria of optimal control of glycemia in diabetes mellitus carey 87 Review of therapeutioc problems of the persons with diabetes mellitus corticotherapy 88 Employment and discrimination in diabetes mellitus care 91 Important Conferences 92 Subscribe the journal Metabolic Medicine 93 Submission regulations 94 Rozszerzone zalecenia prewencji zespou niedokrwiennej stopy cukrzycowej 95

Zaproszenie do aktywnej wsppracy z zespoem Medycyny Metabolicznej

Habent sua fata libelii ksiki maj swoje losy, ma je rwnie naukowo-zawodowe czasopismo Medycyna Metaboliczna, kwartalnik ukazujcy si regularnie ju 17 lat. Gwn misj czasopisma jest czenie postpw bada patogenetycznych oraz uwarunkowa spoeczno-kulturowych o medycznym znaczeniu z praktyczn problematyk ulepszania prewencji i leczenia cukrzycy, otyoci, dyslipidemii i innych chorb metabolicznych. Zesp redakcyjny wytrwale dy do interdyscyplinarnego ujmowania pojcia choroby metaboliczne, do wskazywania badawczego i praktycznego znaczenia specyfiki zaburze metabolicznych, tak w odniesieniu do diabetologii i innych chorb metabolicznych, problematyki miadycy i kardiologii, otyoci i nadcinienia ttniczego, jak i do zaburze metabolicznych wystpujcych w patogenezie chorb w oglnym ujciu. Std bierze si nazwa kwartalnika Medycyna Metaboliczna. Zesp redakcyjny stara si w tym zakresie kontynuowa szczeglnie tradycje warszawskiej szkoy diabetologii uwzgldniajcej zintegrowanie opieki diabetologicznej z aktywnym udziaem w tym procesie dziaa edukacyjnych i spoecznych. Koleanki i Koledzy Szanowni Czytelnicy Redakcja i grono Autorw Medycyny Metabolicznej zaprasza do bliskiej wsppracy prosimy o przekazywanie do Redakcji opracowa naukowych oryginalnych i pogldowych, opisw wasnych spostrzee i komentarzy a take ocen jakoci rnych konferencji dydaktycznych i naukowych, w ktrych bierzecie udzia. Zesp Medycyny Metabolicznej 2013
Uwaga! Zapowied publikacji w numerze 3/2013

W nastpnym numerze Medycyny Metabolicznej planuje si wyda prace o nastpujcej tematyce: 1 Zalecenia dotyczce opieki angio-metabolicznej i prewencji chorb sercowo-naczyniowych w cukrzycy, stanie przedcukrzycowym, otyoci i zespole metabolicznym. 2. Genetyczne aspekty czynnikw ryzyka miadycy. 3 Prewencja udaru mzgu u osb z cukrzyc kontrola wybranych czynnikw ryzyka czy leczenie wieloskadnikowe? 4. Neuropatia ukadu nerwowego autonomicznego znaczenie kliniczne, diagnostyka, prewencja i leczenie szczeglnie dotyczce ukadu sercowo-naczyniowego. 5 Przegld nowoci farmakoterapeutycznych. 6 Menopauza, insulinooporno, cukrzyca, HTZ Zachcamy czytelnikw do wsppracy!

UPOWszEChNIENIE zAsADy PAtIENt-CENtERED CARE W PROGRAMIE MEDyCyNy MEtAbOlICzNEJ

Diabetologia, lub szerzej, medycyna diabetologiczna szybko i wydatnie si zmienia. W badaniach naukowych, dziaalnoci klinicznej i edukacyjno-spoecznej pojawia si wiele wanych i nowych celw, metod, innowacji, potrzeb i planw (tab. 1).
tab. 1. transformacje stylu ycia w Polsce a osoba chora na cukrzyc Intensywna dynamika zmian w wartociach i uwarunkowaniach yciowych, spoecznych, ekonomicznych, tu i teraz Nowa cywilizacja: liberalizm spoeczny i ekonomiczny
wiat wirtualny internet, media komunikacyjne, globalizm wartoci public relations, relacje oparte na pozorach wiat realny korporacyjny styl ycia priorytet pienidza, konkurencja, indywidualizm rozwarstwienie spoeczne zalene od kryteriw ekonomicznych, ubstwo, osamotnienie spoeczne jednostki i grup ludnociowych
Jest take wiele obszarw, ktrych nie opisano na mapach zawodowego pimiennictwa, ktre nie maj atwych drg i arytmetycznie przewidywalnych rozwiza. Powierzchowna wiedza i koniunkturalne schematy, menederskie standardy lub algorytmy unikaj tych obszarw lub opisuj je w faszywy, konformistyczny sposb. Ci, ktrzy si z tym stanem rzeczy nie godz zadaj wane pytania i formuuj praktyczne postulaty. Staj si w ten sposb lekarzami przynoszcymi swoim chorym wiksze szanse. Przy okazji naruszaj stereotypy, obalaj mity, wchodz w konflikty z obiegowymi opiniami. Musz mie wic odwag, aby pyta i aby znajdowa nowe odpowiedzi w opiece nad przewlek, tak trudn medycznie i jednoczenie socjologicznie chorob, jak jest cukrzyca Tak powstaje zasada opieki diabetologicznej skupionej na osobie pacjenta patient-centered care. Medycyna Metaboliczna chce si przyczyni do jej upowszechniania. (Wg ksiki Socjologia cukrzycy, J. Tato, A. Czech, M. Bernas, Z. Szczeklik-Kumala, E. Biernacka, d, Eskulap, 2013). (red.)

Od redakcji Editorials
JAN TATO
PERsONAlIzACJA lECzENIA CUKRzyCy JAKO DROGA DO lEPszEJ JAKOCI WyNIKW lECzENIA I yCIA PACJENtW
PERsONAlIzAtION Of DIAbEtEs MEllItUs CARE As thE WAy tO bEttER PAtIENts qUAlIty Of thERAPEUtIC OUt-COMEs AND qUAlIty Of lIfE
Warszawski Uniwersytet Medyczny, Towarzystwo Edukacji Terapeutycznej, Warszawa. Warsaw Medical University, Association for Therapeutic Education, Warszawa.
stREszCzENIE: Postpy bada genetycznych, patofizjologicznych oraz klinicznych dostarczaj coraz wicej moliwoci okrelania indywidualnie zrnicowanych cech przypadkw cukrzycy oraz stosowania bardziej wnikliwie skupionej na osobie pacjenta opieki diabetologicznej. Personalistyczna opieka medyczna obejmuje indywidualnie zaplanowan diagnostyk, ocen genetyczn, patofizjologiczn i kliniczn pacjenta, przystosowanie takiej indywidualnej charakterystyki leczenia w tym praktycznie stosowanie farmakogenetyki. Wymaga to umiejtnoci wykorzystania oglnych standardw do indywidualnych potrzeb, kojarzenia danych patofizjologicznych z wyborem lekw i z prewencj powika cukrzycy. Dziaania personalizujce opiek diabetologiczn mona opiera na zasadach EBM i zawsze odnosi si do obiektywnych informacji naukowych. Istnieje bowiem take ryzyko wykorzystania zasad personalistycznego leczenia chorych na cukrzyc do marketingu znachorskich, pozbawionych racji naukowej dziaa.. Sowa kluczowe: personalistyczna diabetologia, genom a praktyka kliniczna, patofizjologia kliniczna a indywidualizacja diagnostyki i leczenia cukrzycy. sUMMARy: Advances of genetics, pathophysiology and clinical sciences related to the planning the diabetes mellitus care enable the clinician to delineate in a more individual manner the specific, personalistic character of the patient, its individual picture of diabetes mellitus and more effective individual care. Personalistic diabetes mellitus care embrances the individually planned diagnostics, genetic and pathophysiological assessments and clinical patient-centered care. It includes also pharmacogenetics and using the personally determined pathophysiological data for drug choices. Such approach regnires the new, more creative use of general expert standards and combining the pathophysiological, individual data with the plan of diabetes mellitus care. The personalistic diabetes mellitus care has always be practiced using the rules of EBM and scientific approach. It can not be exposed to the danger of abuse by non-conventional activists and marketing cheating. Key words: personalistic diabetes mellitus care, genomic studies and clinical practice, clinical pathophysiology and individually planned diabetes mellitus care.

Kady Pacjent zadaje to pytanie dlaczego dotkn mnie los chorowania na cukrzyc, jak cukrzyca zmienia moje indywidualne problemy i plany yciowe i moj osob? To podstawowe pytanie jest wezwaniem ze strony Pacjenta do ukierunkowanej personalistycznie, skupionej na jego osobie, opieki lekarskiej i spoecznej. Jest oczekiwaniem na uwzgldniajc indywidualne, rne aspekty jego cukrzycy. Te potrzeby pacjentw ksztatoway opiek diabetologiczn w rodowisku diabetologw w Warszawie ju od czasw dziaalnoci w tym zakresie ich mentora Prof. Jakuba Wgierko. W 2012 r. American Diabetes Association oraz European Association for the Study of Diabetes sformuoway specjalny standard patient-centered care opieki skupionej na osobie Pacjenta. rodowisko diabetologw w Polsce przyjo ten standard z duym zaangaowaniem jako dodatkowe uznanie i rozszerzenie jego wczeniejszego, personalistycznego ujcia opieki medycznej. Okolicznoci powysze stay si rwnie motywem niniejszego artykuu.
RElACJA stANDARDW DO zAsADy INDyWIDUAlIzACJI lECzENIA CUKRzyCy

W zakresie bardzo wielu, a by moe wszystkich dziedzin medycyny klinicznej powstaj standardy, algorytmy i inne schematy postpowania. S one w miar postpw wiedzy i dowiadczenia odpowiednio zmieniane. Celem standardw jest podanie typowych norm, preferencji wyboru i zakresu kryteriw metodologicznych w taki sposb, aby ograniczy ryzyko bdw. Bardzo wiele organizacji medycznych, instytucji i grup specjalistycznych ogasza periodycznie takie standardy. Jest ich bardzo wiele (1-16). Wytworzy si swoisty rynek standardw. W odniesieniu do leczenia cukrzycy np. w USA istniej dwie rnice si midzy sob grupy standardw. S to standardy American Diabetes Association (4) oraz standardy American Association of Clinical Endocrinology (5). Zestawy standardw ogaszaj te rne midzynarodowe organizacje jak np. World Health Organization (WHO) (2), International Diabetes Federation (IDF) (6), European Association for the Study of Diabetes (EASD) (7). Wasne zalecenia publikuje Polskie Towarzystwo Diabetologiczne (8). W wielu krajach publikuje si standardy lokalne. Z reguy naladuj one wzorce miedzynarodowe. Liczba takich krajowych zestaww standardw w zakresie leczenia cukrzycy na wiecie przekracza 150. Tego rodzaju ilociowa nadprodukcja standardw nie oznacza powszechnej ich akceptacji oraz bezwzgldnego stosowania w praktyce opieki diabetologicznej (9). Odwrotnie postpy bada patogenetycznych i klinicznych szybko osabiaj znaczenie standardw. Z powyszych wzgldw
maj one czsto charakter zbyt oglny, schematyczny i powierzchowny. Standardy nie mog take obj wielu indywidualnych problemw klinicznych. Wytwarzaj wtedy kontrowersje i ryzyko niepenego wykorzystywania indywidualnych moliwoci leczniczych (10, 11, 12, 13, 14, 15). Problematyk ograniczonej roli standardw podjto te szeroko, i to w krytyczny sposb, w pimiennictwie midzynarodowym. Np. Schernthaner i wsp. przedstawili wiele metodycznych i merytorycznych uwag wobec standardw dotyczcych leczenia cukrzycy typu 2 wczeniej przedstawionych w formie standardw wsplnie przez ADA i EASD (11, 16). R. Kahn podkreli specyficzne, pozytywne znaczenie standardw, ale pod warunkiem poprawy ich metodycznego przygotowania (1). I. Mhlhauser z kolei wskazaa, e zarwno ustalanie standardw przez rne organizacje jak rwnie ich krytyka, a wic obie strony medalu, nie opieraj si na zasadach Evidence Based Medicine (EBM) (17). Opinie w tym zakresie s formuowane w oparciu o pogldy ekspertw, a wic wg zasad EBM, z zastosowaniem metodyki najmniej odpowiadajcej potrzebnej jakoci dowodw. Powysze kontrowersje i dyskusje wraz z nowymi osigniciami z zakresu patofizjologii i farmakologii cukrzycy opartymi na dowodach klasy A lub B (EBM) wskazuj na bardzo istotne w praktyce znaczenie indywidualizacji zasad diagnostyki, prewencji i leczenia cukrzycy (4, 7, 10, 18, 19). Okrela si j take mianem personalizacji dziaa leczniczych. Personalizacja leczenia ma na celu pogbione okrelanie indywidualnych cech pacjenta, patogenetycznych mechanizmw jego cukrzycy oraz rnych dodatkowych uwarunkowa zalece leczniczych. Realizujc tego rodzaju ujecie leczenia cukrzycy warszawskie orodki diabetologiczne zorganizoway w biecym roku szczegln konferencj przedstawiajc zasady leczenia oparte na patofizjologii i personalizacji postpowania medycznego. Wykazaa ona bardzo pozytywne, praktyczne znaczenie takiego ujcia leczenia (10, 20, 21, 22, 23).
POstPy bADA EtIOPAtOGENEzy CUKRzyCy A PERsONAlIzACJA lECzENIA

W cukrzycy typu 2 potrzeb personalizacji leczenia uzasadniaj: wielogenowe uwarunkowania etiologii cukrzycy typu 2, mnogie defekty metaboliczne, postpujcy charakter choroby (fazy historii naturalnej cukrzycy), ograniczenia w dziaaniach pojedynczych lekw przeciwcukrzycowych, wprowadzenie zasady prewencji farmakologicznej do praktyki,

tab. 1. Minimalna, praktyczna diagnostyka rnicowa 1 Rozpoznawanie rnicowe cukrzycy typu 1 w praktyce obejmuje kolejno: 1. Zebranie dokadnych wywiadw, badanie fizyczne, badanie glikemii (drzewo rodowodowe); 2. Wykrycie przeciwcia przeciw dekarboksylazie kwasu glutaminowego (anty-GAD) i przeciw fosfatazom tyrozyny; 3. Wykrycie przeciwcia przeciw natywnej (wasnej) insulinie; 4. Wykrycie przeciwcia przeciwwyspowych (cytoplazmatycznych i powierzchniowych); 5. Test szybkiego doylnego obcienia glukagonem z oznaczeniem peptydu C w 6. minucie testu wykazanie stenia peptydu C< 1,0 ng/ml; 6. Oznaczenie genotypu HLA, cznie z wariantem DQ. tab. 2. Minimalna, praktyczna diagnostyka rnicowa 2 Rozpoznawanie rnicowe cukrzycy typu 2 w praktyce obejmuje kolejno: 1. Zebranie dokadnych wywiadw, badanie fizyczne ze szczeglnym uwzgldnieniem klinicznych czynnikw ryzyka cukrzycy typu 2 oraz chorb skojarzonych i wspistniejcych, drzewo rodowodowe; 2. Zbadanie zaburze regulacji glikemii (hiperglikemia na czczo, hiperglikemia w 2 h po doustnym podaniu 75,0 g glukozy, hiperglikemia przygodna) 3. Szczegow ocen typu i nasilenia ewentualnej otyoci, zaburze lipidowych, nadcinienia ttniczego, niedokrwiennej choroby serca i innych skadnikw zespou metabolicznego; 4. Oznaczenie stenia insuliny na czczo z jednoczesnym okreleniem stenia glukozy na czczo, wyznaczenie wspczynnika insulina/glikemia; 5. Wykonanie bada stenia peptydu C na czczo i w 6. minucie po doylnym wstrzykniciu 1 mg glukagonu w celu ustalenia obecnoci niedoboru insuliny endogennej; 6. Okrelenie insulinoopornoci - HOMA 7. Wyczenie procesu autoimmunologicznego negatywne przeciwciaa 8. Badania genetyczne: - HLA, geny-kandydaci; - genom kiedy w praktyce?
tab. 3. lokalizacja przedziaw genowych podatnoci na cukrzyc typu 1. Ukady genw s indywidualne - personalne loci IDDM1 IDDM2 IDDM3 IDDM4 IDDM5 IDDM6 IDDM7 IDDM8 IDDM9 IDDM10 IDDM11 IDDM12 IDDM13 IDDM15 D14S70-D14S276 D16S515-D15S520 D19S247- D19S226 D19S225 D1S1644-AGT 6p21 11p15 15q26 11q13 6q13 18q 2q333 6q27 3q 10p13-q11 14q24-q31 2q33 2q33 6p21 14q12-q21 16q22-q24 19p13 19q13 1q Region
stosowanie wieloskadnikowego leczenia w prewencji wtrnej przewlekych powika cukrzycy, glukotoksyczno, ktra nasila wtrnie hipoglikemi bdne koo tej zalenoci moe by przerwane czsto tylko w sposb indywidualny. zmniejszajca si kliniczna przydatno klasyfikacji cukrzycy wg WHO. Oglne, standardowe zasady leczenia odnosz si zazwyczaj do cigle obowizujcej klasyfikacji cukrzycy
wg WHO (2). Postpy bada etiologicznych i patogenetycznych wyranie rnicuj jednak rne formy cukrzycy zwaszcza typu 2, w sposb, ktry nie obejmuje ta klasyfikacja (4, 7). Stwarza to wiele praktycznych trudnoci (tab. 1, tab. 2). Wyliczmy w tym zakresie istotne przykady: Cukrzyca typu 2 jest stanem przewlekej hiperglikemii, z reguy skojarzonym z wieloma innymi zaburzeniami metabolicznymi i klinicznymi, ktre wymagaj indywidualnej diagnostyki, prewencji i terapii. Cukrzyca typu 2 ma charakter wielogenowy. Ukady genetyczne stwarzajce predyspozycje do powstania cukrzycy s wysoce zrnicowane. Diabetogenne genotypy maj rne ukady pod wzgldem liczby nieprawidowoci genetycznych (mutacji) oraz ich czynnociowych cech. Uwidoczni to midzynarodowy program bada genotypw cukrzycy. Wyniki bada w zakresie tego programu wskazuj, e rne ukady genotypowe, ktre mog stwarza predyspozycj do rozwoju cukrzycy typu 2 dotycz 30% oglnej populacji (24).
10

tab. 4. Cukrzyca typu 2, geny - kandydaci czste mutacje oraz ich dziaanie. szlaki diabetogennego dziaania niektrych, czsto spotykanych wariantw genw dziaajcych w patogenezie cukrzycy typu 2
CDKAL1, CDKN2A, CDKN2B
MTNR1B, TCF7L2, KCNJ11
FTO
IRS1, PPARG
Zmniejszenie masy komrek beta
Dysfunkcja komrek beta
Otyo
Insulinooporno niezalena od otyoci
Zmniejszenie wydzielania insuliny
Insulinooporno
Predyspozycja do cukrzycy typu 2
Takie zrnicowanie genetyczne wymaga indywidualizacji diagnostycznej, prewencyjnej i terapeutycznej (tab. 3, tab. 4). Zmienno w zakresie diabetogennego dziaania rodowiska. Wpywy rodowiskowe maj take rny charakter. S zrnicowane cywilizacyjnie, spoecznie, kulturowo, geograficznie. Zjawisko to - na nowo - ilustruj obserwacje szybkiego narastania wskanika zapadalnoci na cukrzyc. Cukrzyca typu 2 ujawnia si najczciej w wieku dojrzaym lub starszym, po duszym okresie dziaania rnych, diabetogennych czynnikw rodowiska ze-
wntrznego. Istotn rol w tym wzgldzie maj zaburzenia stylu ycia, ktre maj indywidualny charakter. Istnieje take wiele czynnikw rodowiskowych, ktre nie zostay jeszcze dobrze okrelone. Wpyw fazy historii naturalnej cukrzycy, indywidualnie zrnicowane nasilenie mechanizmw patogenetycznych cukrzycy w rnych badanych populacjach (tab. 5). Choroba rozpoczyna si od zaburze funkcji i struktury komrek oraz komrek alfa wysp trzustkowych, wspistniejcych z rnymi odmianami molekularnych zaburze komrkowej sygnalizacji dziaania insuliny czyli insulinoopornoci. Przebieg tych zaburze w okre-
tab. 5. Insulina, peptyd C i znaczniki immunologiczne w klasyfikacji cukrzycy Cecha Insulina we krwi na czczo Peptyd C Przeciwciaa przeciwwyspowe (ICA) Przeciwciaa przeciw insulinie endogennej (IAA) Przeciwciaa przeciw GAD Przeciwciaa przeciw biakowej fosfatazie tyrozynowej IA-2/ICA5/2 Antygeny ukadu HLA Osoby zdrowe 5-15 mj/l 0,9-3,0 ng/ml obecne u 0,1-0,3% nieobecne nieobecne niebecne Cukrzyca typu 1 obniona lub brak obniony obecne u 60-80% chorych obecne u 50-100% chorych obecne u 70-90% chorych obecne u 65-85% chorych Cukrzyca typu 2 prawidowa lub obniona prawidowy lub obniony obecne jak u osb zdrowych nieobecne nieobecne nieobecne nieobecne
DR3, DR4 / 0302 obecne DR3, DR4/0302 obecne u 90% u 30-40% chorych Medycyna Metaboliczna, 2013, tom XVII, nr 2
11
sie utajenia klinicznego oraz take w okresie objawowym choroby ma charakter postpujcy. W klinice pojawia si z tych powodw wiele rnych form objawowych cukrzycy w rnych okresach jej naturalnej historii a take w rozmaity sposb skojarzonych z innymi para-cukrzycowymi zaburzeniami i powikaniami. Wiele publikowanych obecnie zestaww standardw nie uwzgldnia takiej zmiennoci.
Poniej dla przykadu - podano preferencje w wyborze lekw przy hiperglikemii na czczo lub przy hiperglikemii poposikowej.
Gwny cel - hiperglikemia na czczo Insulina o porednio dugim lub dugim okresie dziaania Colesevelam Pochodne sulfonylomocznika Tiazolidinediony Metformina Gwny cel - hiperglikemia poposikowa Insulina, roztwr, szybko dziaajca Amylina Leki hamujce glukozydazy alfa jelitowe Meglinitydy Inhibitory DPP-4 Analogi GLP-1
NIEWystARCzAJCA sKUtECzNO NORMAlIzUJCEGO hIPERGlIKEMI DzIAANIA WIElU lEKW, KONIECzNO INDyWIDUAlNEGO DObORU I KOJARzENIA lEKW
Ocen siy dziaania doustnych lekw przeciwcukrzycowych na poziomie HbA1C podano poniej (26):
lek Pramlintyd Akarboza Colesevelam Meglinitydy Inhibitory DPP-4 Tiazolidinediony Analogi GLP-1 Pochodne sulfonylomocznika Metformina Obnienie hbA1C w odsetkach 0,3-0,5 0,4-0,6 0,4-0,6 0,5-0,8 0,6-1,0 0,6-1,2 0,8-1,2 1,0-1,5 1,0-1,5
INDyWIDUAlIzACJA INtENsyWNOCI lECzENIA hIPOGlIKEMICzNEGO UKIERUNKOWANEGO NA PREWENCJ POWIKA sERCOWO-NACzyNIOWyCh

Dyskusja w tym zakresie jest kolejnym argumentem wskazujcym na konieczno zmian w tworzeniu standardw oraz konieczno uwzgldnienia personalizacji prewencji i leczenia odnoszcego si do indywidualnej, klinicznej charakterystyki przewlekych powika. Podnosi si w tym zakresie potrzeb ujcia planu leczenia w sposb indywidualny lub personalny dla zwikszenia bezpieczestwa terapii, a w szczeglnoci ryzyka hipoglikemii (27, 28). Bezpieczestwo jest zagroone przy pasywnym stosowaniu standardw intensyfikacji leczenia hipoglikemizujcego, bez wzgldu na rne kliniczne okolicznoci dodatkowe. Ocena wpyww intensyfikacji leczenia hipoglikemizujcego nie jest wic standardowo jednoznaczna. Obrazuje to ponisze zestawienie wynikw takich obserwacji w duych wieloorodkowych bada (29, 30, 31, 32, 33). Intensywne leczenie hiperglikemii u osb z cukrzyc typu 2 a ryzyko chorb sercowo-naczyniowych (CVD) obrazuje tabela 6 (tab. 6).
UKPDs Typ 2 0 0 20 TAK ACCORD Typ 2 10 35 3,5 BYO SZKODLIWE ADvANCE Typ 2 8 32 5 BY MOE 11,5 40 5,6 BEZ EFEKTU vADt
W celu osignicia optymalnej skutecznoci lekw czsto stosowanych w sposb skojarzony dokonuje si ich wyboru na podstawie rozpoznawania wielu indywidualnych cech cukrzycy typu 2, nieco odmiennych w kadym przypadku, jak np. stopie niedoboru insuliny, cechy insulinoopornoci, skonno do hiperglikemii na czczo lub poposikowej i wielu innych okolicznoci.
badanie Rodzaj cukrzycy Okres trwania cukrzycy, lata Odsetek osb z CVD na pocztku badania Okres trwania obserwacji po zakoczeniu bada, lata Czy intensywne leczenie ograniczyo CVD? DCCt Typ 1 0-5 0 25 TAK
tab. 6. Wpyw strategii leczenia na ryzyko sercowo-naczyniowe (CvD)
12

Rnorodno etiopatogenetyczna i kliniczna cukrzycy typu 2 jest wic przyczyn specjalnej - opartej na patofizjologii - taktyki farmakoterapii ukierunkowanej jednoczenie na wiele celw i kryteriw. Ma wic charakter wieloskadnikowy oraz take indywidualny - personalizowany. W tej sytuacji znaczenie standardw terapeutycznych nie moe mie znaczenia bezwzgldnego. Standardy peni jedynie rol oglnych, przesiewowych wskaza.
PODsUMOWANIE
Nowe osignicia patofizjologii cukrzycy typu 2, nowe moliwoci diagnostyczne, bardziej dokadne klasyfikowanie przypadkw klinicznych, wyniki wielu randomizowanych wieloorodkowych bada terapeutycznych, wprowadzanie nowych lekw jak np. inkretyny, umoliwiaj ulepszanie jakoci wynikw leczenia i ycia chorych w oparciu o zasad indywidualizacji. Jest to realizacja zasady patient-centered care. Standard lub rekomendacja moe by jedynie wyjciowym, orientacyjnym wskazaniem na aktualne opinie ekspertw, ogln argumentacj w zakresie tworzenia decyzji klinicznych. Skuteczne i bezpieczne leczenie cukrzycy moe by jednak realizowane dziki indywidualnym modyfikacjom standardw.
PIMIENNICtWO
1. Kahn R.: Guidelines: we will always need them, we sometimes dislike them, and we have to make them better. Diabetologia 2010, 53, 2280-2284. 2. Oxman A.D., Lavis J.N., Fretheim A.: Use of evidence in WHO recommendations. Lancet 2007, 369: 1883-1889. 3 Montori V.M., Guyatt G.H.: Progress in evidence-based medicine, JAMA 2008, 300: 1814-1816. 4. American Clinical Practice Recommendations. Diabetes Care, 2013, 36, Supl. 1. 5 American Association of Clinical Endocrinologists: Medical Guidelines for Clinical Practice in the Management of Diabetes Mellitus, AACE Task Force, Chairperson, Radbard W.H., Endocrinol Practice 2007, 13, Supl. 1. 6 International Diabetes Federation, Clinical Guidelines Task Force: Global Guideline for Type 2 Diabetes, IDF, Bruksela, 2005. 7 European Association for the Study of Diabetes: Abstract Volume, 46-th Annual Meeting, Stockholm, Sweden, 20-24 September 2010, Diabetologia, 53, Supl 1, 2010. 8 Zalecenia kliniczne dotyczce postpowania u chorych na cukrzyc 2013, Stanowisko Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego, opracowa zesp PTD, Diabetologia Kliniczna, 2013, w druku.
9. Kahn R.A., Gale E.M.: Gridlocked guidelines for diabetes. Lancet 2010, 375: 2203-2204. 10. Rosenbrand K., Van Croonenborg J., Wittenberg J.: Guideline. development. Stud Health Technol Inform, 2008, 139, 3-21. 11 Schernthaner G., Bernett A.H., Betteridge D.J. i wsp.: Is the ADA/EASD algorithm for the management of type 2 diabetes (January 2009) based on evidence or opinion? A critical analysis. Diabetologia 2010, 53: 1258-1269. 12. Sniderman A.D, Furberg C.D.: Why guideline-making needs reform. JAMA 2009, 301:429-431. 13 Guyatt F., Akl E.A., Hirsh i wsp.: The vexing problem of guidelines and conflict of interest: a potential solution. Ann Intern Med 2010, 152:738-741. 14. Schnemann H.J., Woodhead M., Anzueto A. i wsp.: A vision statement on guideline developmen for respiratory disease: the example of COPD. Lancet 2009, 373: 774-779. 15 Guyatt G., Oxman A.D., Vist G. i wsp.: GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. BMJ 2008, 336: 924-926. 16. Nathan D.M., Buse J.B., Davidson M.B. i wsp.: Medical management of hyperglycaemia in type 2 diabetes mellitus: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy. A consensus statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetologia 2009, 52: 17-30. 17. Mhlhauser I.: From authority recommendations to fact-sheets a future for guidelines, Diabetologia 2010, 53, 2285-2289. 18 Lenz M., Mhlhauser I.: Decision aids in dlabetes. in: Edwards A., Elwyn G. (red) Shared decision-making in health care: achieving evidence-based patient choice, 2nd edn. Oxford University Press,. Oxford, 2009, pp 285-295. 19. Strech D., Tilburt J.: Value judgments in the analysis and synthesis of evidence. J Clin Epidemiol 2008, 61: 521-524. 20. Shrier I., Boivin J.F., Platt R.W. i wsp.: The interpretation of systematic reviews with meta-analyses: an objective or subjective process? BMC Med Inform Dec Making 2008, 8:19. 21. Detsky A.S.: Sources of bias for authors of clinical practice guidelines. CMAJ 2006, 175: 1033-1035. 22. Guyatt G., Cook D., Haynes B.: Evidence based medicine has come a long way. BMJ 2004, 329: 990-991. 23. Hamann J., Neuner B., Kasper J. i wsp.: Participation preferences of patients with acute and chronic conditions. Health Expect 2007, 10: 358-363. 24. Sackett D.L., Sharon E.S., Richardson W.S., Rosenberg W., Haynes R.: How to practice and teach evidence-based medicine. Churchill Livingstone, Oxford. 2000. 25. Richard I.G., Halt B.J., Cockram S., Clive A., Flyvbjerg, Goldsten (red.): Textbook of Diabetes, 4-wyd., Wiley-Blackwell, 2010.

13
26. Tato J., Czech A., Bernas M., Szczeklik-Kumala Z.: Cukrzyca w Polsce mona lepiej, Wyd. Towarzystwa Edukacji terapeutycznej i Medycyny Metabolicznej, 2009. 27. ADA/PDR, White J.R., Campbell R.K. (red.): Medications for Treatment of Diabetes, American Diabetes Association Thomson Reuters, Montvale NJ, 2008. 28. Qassem A., Vijan S., Snow V.: Glycemic control and type 2 diabetes mellitus: the optimal hemoglobin Alc targets. A guidance statement from the American College of Physicians. Ann Intern Med 2007, 147: 417-422. 29. Boyd C.M., Darer J., Boult C.: Clinical practice guidelines and the quality of care for older patients with multiple comorbid diseases. JAMA 2005, 294: 716-724.
30. Holman R.R., Paul S.K., Bethel M.A., Matthews D.R., Neil H.A.: 10-year follow-up of sive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008, 359: 150-589. 31 American Diabetes Association, American College of Cardiology Foundation, American Heart Association: Intensive glycemic control and the prevention of cardiovascular events: implications of the ACCORD, ADVANCE, and VA Diabetes Trials. Diabetes Care 2009, 32:187-192. 32. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group: Effects of intensive glucose lovering in type 2 diabetes N Engl J Med 2008, 358: 2545-2559. 33 Hayward R.A., Krumholz H.M., Zulman D.M. i wsp.: Optimizing statin treatment for primary prevention of coronary artery disease. Ann Intern Med 2010, 152: 69-77.
WsKANIKI zAPADAlNOCI NA zEsPOy MIADyCOWE (MAKROANGIOPAtI) U Osb z CUKRzyC
1. 3-5-krotne zwikszenie w stosunku do oglnej populacji zapadalnoci na choroby sercowo-naczyniowe chorob niedokrwienn serca, zawa serca, kardiomiopati cukrzycow; 2. 2-3-krotne zwikszenie w stosunku do populacji oglnej zapadalnoci na udar mzgu tak z powodu miadycy ttnic szyjnych jak i wewntrzmzgowych; 3. 3-4-krotne zwikszenie zapadalnoci na zespoy niedokrwienia koczyn dolnych, cznie ze swoistym dla cukrzycy zespoem niedokrwiennej stopy cukrzycowej i koniecznoci amputacji; 4. 3-4-krotne zwikszenie zapadalnoci na miadyc ttnicy gwnej wikajc si powstawaniem zwenia ujcia komorowo-aortalnego, stwardnieniem uku ttnicy gwnej oraz ttniakami.
14

ANNA CZECH
JAK tWORzy I zWIKszA MOtyWACJ (empowerment) Osb z CUKRzyC DO PROzDROWOtNyCh zAChOWA I DzIAA?
hOW tO CREAtE AND INCREAsE thE thERAPEUtIC MOtIvAtION (empowerment) fOR PRO-hEAlth bEhAvIOR AND ACtIONs Of PERsONs WIth DIAbEtEs MEllItUs?
Katedra i Klinika Chorb Wewntrznych i Diabetologii. Warszawski Uniwersytet Medyczny
stREszCzENIE: Podstawowym warunkiem codziennej, skutecznej opieki medycznej dla osb z cukrzyc jest zbudowanie aktywnego, intelektualnego oraz emocjonalnego zaangaowania do realizacji zalece leczniczych. Powinno ono mie pozytywny, oparty na zaufaniu midzy lekarzem i pacjentem charakter. Caoksztat tego rodzaju intelektualnych (edukacja) i emocjonalnych (zaufanie) uwarunkowa okreli mona mianem motywacji terapeutycznej. Zapewniaj one korzystn postrzegalno realizacji leczenia. Do tego celu potrzebne s dziaania lekarzy pozytywnie ksztatujce osobowo pacjenta, jego zdolno do radzenia sobie ze stresem, do pozyskiwania wsparcia spoecznego. Zwiksza si w ten sposb odporno psychospoeczna pacjentw. Powstaj warunki do uzyskiwania lepszej jakoci wynikw leczenia i ycia chorych na cukrzyc. Sowa kluczowe: cukrzyca, stres chorowania, komunikacja lekarz-pacjent, motywacja lecznicza. sUMMARy: One of the very essential conditions of organizing the effective, optimal medical care for persons with diabetes mellitus in the real world environment is the constitution of the active, intellectual and emotional, also social and educational engagement of the patient in the every day realization of medical recommendations. It should have the positive, based on mutual confidence between physician and patient intellectual and emotional character. The whole spectrum at such intellectual, emotional, social, educational and economical adaptations could be named as therapeutic motivation. It assures the efficient compliance. For achieving such specific aims the physician should positively influence the patient personality, his ability of coping with stresses and organizing the social support. In this way the psychosocial resistance of the patients is increasing. The conditions for better quality of therapy outcomes and life are arising. Key words: diabetes mellitus, stress of diabetes mellitus therapy, communication between physicion and patient, therapeutic motivation.
WPROWADzENIE
Motywacj terapeutyczn sprzyjajc celom cukrzycy naleaoby okreli jako zbir cech i mechanizmw psychicznych, ktre warunkuj ukierunkowanie, kontrol i spjno ludzkiego postpowania. Ujmowano j dawniej jako zbir staych cech charakteru i innych wymiarw osobowoci, np. woli, uczu, temperamentu. Istnieje wiele wymiarw (lub czynnikw) motywacji, ktre mona uj dwubiegunowo: np. rwno-
waga emocjonalna - skonno do reakcji nerwicowych; dominacja - ulego; ekspansywno - brak ekspansywnoci; bojaliwo - pewno siebie, podejrzliwo - zaufanie itd. (tab. 1). Wymiary i cechy motywacji s okreleniami przydatnymi w diagnostyce klinicznej zaburze osobowoci u chorych na cukrzyc. Lekarz zawsze powinien dy do ustalenia wiodcych cech osobowoci swojego pacjenta w celu ich wykorzystania w praktyce leczniczej.

15
Okrelenie wymiarw motywacji nie stracio praktycznego znaczenia we wspczesnej praktyce lekarskiej. Szukajc si do opanowania i ograniczenia cierpie, dolegliwoci, reakcji na chorob, pacjent zwraca si do wasnej osobowoci. Moe ona mu pomc - jeli jest wartociowa; odmwi ochrony - jeli saba i uboga. Motywacja terapeutyczna to jednak o wiele wicej anieli jej wymiary. Tworz j take przekonania, a wic osobiste, zabarwione emocjonalnie opinie, pogldy i postawy, trwaa predyspozycja do okrelonych zachowa. Ulegaj one przemianom. Motywacja jest wic struktur dynamiczn. Zmienia si w wyniku cigego scalania rnych poznawczych i emocjonalno-motywacyjnych mechanizmw i dowiadcze, regulujcych stosunek jednostki do siebie, do choroby, do zdrowia i do otoczenia, oraz narzucajcych samokontrol wasnego dziaania. Tak utworzona motywacja umoliwia czowiekowi uoenie wartoci i celw ycia w pewnej hierarchii. Moe ona by z punktu widzenia zada lekarza korzystna lub niekorzystna. Korzystne dla sprawnoci leczenia s: wysoki stopie zaufania, wiara w powodzenie leczenia, umiejtno widzenia choroby we waciwych proporcjach, tendencja do wsppracy z lekarzem i rodzin, a take do praktycznej adaptacji oraz do allocentryzmu i altruizmu. Wielu przewlekle chorych ludzi reguluje swoj motywacj prospoecznie. Wywouje to pozytywne dla leczenia zachowanie, przy czym jego celem moe by zaspokojenie potrzeb innych ludzi. Wspomnie naley o szczeglnych nieprawidowych odmianach. Mona mie do czynienia na przykad z motywacj niedojrza lub infantyln. Chory jest wtedy emocjonalnie uzaleniony od osb drugich, np. rodzicw, rwienikw, idoli. Rodzi to pasywno, nieporadno, bezbronno, liczenie tylko na pomoc, roszczenia. Chorzy ci nie umiej samodzielnie i dugotrwale dziaa, aby osign bardziej odlegy cel, jakim czsto jest ich zdrowie. Tak wic motywacja chorego bardzo wpywa na realizacj procesu leczenia i na jego wyniki w realnych warunkach ycia pacjentw.
w roli dobrego i sprawnego pacjenta, zapobiega reakcjom nerwicowym i negatywnym psychofizjologicznym wpywom na wyniki leczenia. Dochodzi w ten sposb do pozytywnej regulacji w strukturze i funkcji osobowoci pacjenta. Diagnostyka zaburze osobowoci Okreleniami przydatnymi w diagnostyce klinicznej zaburze osobowoci u chorych na cukrzyc s szczeglne, psychologiczne wymiary i cechy osobowoci. Lekarz zawsze powinien dy do ustalenia wiodcych cech osobowoci pacjenta w celu ich wykorzystania w praktyce leczniczej (ryc. 1A, ryc. 1B). Naley wic zawsze ustali: - do czego pacjent dy, - czy umie okreli swoje podstawowe cele yciowe i lecznicze, - czy umie zrezygnowa z doranych przyjemnoci, aby zrealizowa odlegy, ale gwny cel, - czy odczuwa motywy i zna sposoby osignicia celu, - jaka jest rzeczywista sprawno jego dziaania, - czy potrafi kontrolowa swoje zwizane z chorob pobudzenia emocjonalne, - jak zachowa si w sytuacjach dodatkowego stresu, - czy dy do podejmowania zada trudnych, czy te atwo si wycofuje, - czy skupia si na wykonywaniu istoty zadania czy tylko na zewntrznym obrazie (jak wypadnie) wykonywania zada, powstajcym w oczach innych ludzi, - czy ludzi, przedmioty i wydarzenia ocenia tylko z pozycji wasnych interesw i korzyci, czy te dostrzega potrzeby innych ludzi i angauje si w ich realizacj, - czy sprawnie przystosowuje si do zmian zachodzcych w jego bliszym i dalszym rodowisku spoecznym, - czy zachowanie przed chorob i obecnie w podobnych sytuacjach byoby zblione? U pacjenta, ktry z powodu choroby szuka ochrony, regulacja osobowoci nastawiona jest na utrzymanie stanu dotd posiadanego zdrowia. Swoist dla tej sytuacji emocj jest uczucie zagroenia, utraty sprawnoci yciowej, roli spoecznej, stanowiska, zaufania otoczenia i prestiu. Stan ten moe powodowa powstawanie agresywnych form obrony, np. w postaci nadmiernych reakcji emocjonalnych typu gniewu, draliwoci, podejrzliwoci, abnegacji. Powstaje wtedy w istocie zachowanie lkliwe, niemiae, wycofujce si, niepewne lub zoliwe, agresywne, nieufne, roszczeniowe. Wielu ludzi reguluje swoj osobowo inaczej - socjocentrycznie lub prospoecznie. Dziaania prospoeczne wynika mog take z odlegych celw osobistych. Tego typu osobowo polepsza adaptacj chorego do celw leczenia, poniewa rodzi dodatnie emocje i pozytywn motywacj.
zAbURzENIA OsObOWOCI A MOtyWACJA tERAPEUtyCzNA PACJENtW z CUKRzyC

Pacjent z cukrzyc aktualnie rozpoznan to z reguy czowiek gboko zaniepokojony o swoje ycie, o swoje plany, losy rodziny, zawodu, o przyszo. Dlatego pragnie widzie w swoim lekarzu osob, ktra nie tylko rozumie patofizjologi jego choroby, ale take jest w stanie rozwiza jego problemy emocjonalne i spoeczne, potrafi wiedz z tego zakresu praktycznie wykorzysta. Polepsza to adaptacj chorego do jego zada
16

Ryc. 1A i 1b. Rnice w osobowoci pacjentw ksztatuj rny ich stosunek do dziaa leczniczych: od bardzo korzystnego do zdecydowanie negatywnego
WzbOGACONA OsObOWO
UPOlEDzONA OsObOWO
zbir wewntrznych, duchowych wartoci okrelajcych psychologiczne i spoeczne cechy jednostki moe by bogaty, samodzielny, skuteczny. KlINICzNE zNACzENIE EMOCJONAlNEJ POstAWy Osb z CUKRzyC
Mobilizacj si psychicznych do ograniczenia skutkw choroby, istniejcych w silnej i bogatej osobowoci, uatwiaj lub utrudniaj uczucia, emocje, nastroje, napdy. Istnieje kilkadziesit stanw emocjonalnych - strach, lk, przygnbienie, gniew, rado, rozpacz, wstyd, przeraenie, wdziczno, przyja, mio itd. Kartezjusz nazywa je namitnociami. Emocje s silnym czynnikiem motywacyjnym. Skaniaj do nasilenia aktywnoci lub j poraaj. Wynika to zazwyczaj z treci emocji oraz ich dodatniego lub ujemnego charakteru. Do dodatnich emocji nale na przykad te, ktre cz si z uczuciem przyjemnoci lub celowoci, a wic rado, satysfakcja ze zrozumienia sytuacji, uczucie wypenienia celu. Jednostka zazwyczaj dy do podtrzymania dopywu bodcw do tego rodzaju emocji. Do ujemnych emocji nale z kolei te, ktre wywouj przykro lub depresj; s to smutek lub lk. Osabiaj one aktywno. Zmiany motywacji i aktywnoci s psychologicznymi wykadnikami emocji. Silne emocje z reguy cz si ze zmianami w aktywnoci centralnego ukadu nerwowego, a szczeglnie autonomicznego. Mog wywoywa nawet zmiany w sprawnoci percepcji bodcw, w ruchliwoci, zmienia czynno serca i ttnic, pobudza katabolizm, np. sprzyja glikogenolizie. S to biologiczne wykadniki emocji.
Osobowo uboga, bez pozytywnych wartoci egzystencjalnych szuka sztucznego wsparcia, czsto jest antyzdrowotna
Z powodu choroby znacznemu pogorszeniu ulega sytuacja spoeczna chorego, pojawia si wiksze uzalenienie od innych, od rodowiskowych sytuacji, warunkw materialnych, sprawnoci systemu pomocy. Te nage zmiany wywouj silne emocje, zmieniaj zachowanie czowieka, ktry zachorowa. Powstaj reakcje osobowociowe i emocjonalne tworzce postawy czowieka wobec rozpoznania cukrzycy i koniecznoci cigego leczenia. Nale tutaj: 1 Fiksacja - powtarzanie cigle tych samych nieskutecznych zachowa. Rodzi to poczucie krzywdy, gniew i agresj. 2. Regresja - powrt do infantylnych form zachowania. Powstaj wtedy trudnoci w racjonalnym ujciu choroby. 3 Rezygnacja lub zaniechanie dziaa. Jest to znaczca dezorganizacja zachowania. 4. Przemieszczenie celw - zastpienie rzeczywistego celu innym. S to prby pozornego w istocie obejcia przeszkd. 5 Pseudoracjonalizacja zachowa - tworzenie pseudoargumentacji dla wyjanienia wasnych bdw. 6 Umieszczanie przyczyn zych zachowa na zewntrz, poza sob. Umoliwia to przenoszenie winy i odpowiedzialnoci na innych.

17
7 Wyparcie si - niedostrzeganie zaburze i zaprzeczanie niepomylnym, chocia obiektywnym obserwacjom. 8 Tumienie zdolnoci do obserwacji. Powoduje to irracjonalne reakcje i motywy dziaania. 9. Identyfikowanie si z innymi ludmi - przenoszenie wasnych celw na dziaania innych, np. na dzieci, idoli, bohaterw. 10.Kompensacja i czsto nadkompensacja - wyrwnanie niepowodze w dziedzinie zdrowotnej osigniciami w innych sferach ycia. 11Sublimacja - przeksztacenie niepowodze w literackie lub malarskie opisy przeciwstawnych im osigni. 12.Fantazjowanie - tworzenie zudnych wyobrae i opinii. W wyniku nieprawidowych postaw powsta mog trwalsze ju czynnociowe zaburzenia emocjonalne, a wic nerwice o rnym charakterze, czsto lkowe lub depresyjne Do czynnikw nerwicorodnych u chorych zaliczy naley te przymus cigego kontaktu z placwkami suby zdrowia. Najjaskrawiej przejawia si on w tym, e pacjenci zaczynaj sdzi, bez rzeczywistych podstaw, e najlepszym rozwizaniem bdzie dla nich np. uzyskanie renty lub dugie i ponawiane pobyty w szpitalach lub sanatoriach. Czsto znajduje to przeciwstawny wyraz w poszukiwaniu rady u znachorw lub w zabobonie. Zamiast tendencji do jak najduszego prowadzenia penego ycia zawodowego i towarzyskiego pojawiaj si myli o koniecznoci wycofania si z dotychczasowych zaj i skupienia si jedynie na sprawach zdrowia. Chorzy, zamiast dy do przezwycienia lub obejcia pewnych ogranicze, wynikajcych ze stanu organizmu, sdz, e musz si im cakowicie podporzdkowa i nie zauwaaj, e wasne nastawienie skania ich do prowadzenia zbyt ograniczonego trybu ycia.
jemno, na sprawdzenie si wizi rodzinnych w dziaaniu (tab. 2).

tab. 2. Krgi wsparcia spoecznego dla chorego na cukrzyc. 1. Krg maestwa: wsplnota losu chorowanie i leczenie, opiekuczo, pomoc, wsplne planowanie rodziny, wychowywanie dzieci 2. Krg rodzinny: poza wspmaonkiem, dzieci, dalsi krewni udzielajcy naturalnej opieki ograniczajcej izolacj chorego 3. Krg przyjaci: kluby chorych na cukrzyc, zesp leczcy, pomoc stowarzyszenia pacjentw 4. Krg przyjaznego rodowiska pracy
zAChOWANIA RODzINNE JAKO REAKCJA NA POJAWIENIE sI CUKRzyCy

W kadym prawie przypadku zachorowania czowiek zwraca si myl i uczuciem do rodziny. Liczy na wzatab. 1. Metody radzenia sobie ze stresem chorowania na cukrzyc.
Choroba czonka rodziny stanowi moraln i etyczn, uczuciow i praktyczn prb dla tej szczeglnej grupy spoecznej. Jeli zawiedzie, powstaje sytuacja gorsza, anieli gdyby rodziny w oglne nie byo. Powstaje wtedy dodatkowy ujemny stres rozczarowania, zawodu, utraty zaufania. I odwrotnie, jeli rodzina egzamin zda, wnosi to do ycia chorego nie tylko pomoc o charakterze obiektywnym i materialnym, ale take nowe, pozytywne uczucie, satysfakcj, spenienie nadziei. Jest to bardzo potrzebne, jest naturalne. Ujawniaj si wtedy wyrazicie spoeczne funkcje rodziny, ktrej celem jest nie tylko prokreacja. Ta funkcja ma charakter podstawowy, ale trwa tylko w okresie modoci maonkw. Pniej, kiedy dzieci ju przyszyy na wiat, przemija. Nabieraj znaczenia inne - take bardzo istotne - zadania, cele i funkcje rodziny. S one wsparciem procesu leczenia i postpowania tak lekarza jak i pacjenta. Niekiedy warunkuj wrcz jego skuteczno. Zapewniaj czonkom rodziny stabilizacj, bezpieczestwo, moliwo wymiany emocjonalnej i warunkw dla rozwoju osobowoci. Rodzina peni rol psychohigieniczn, ksztatujc si psychiczn jej czonkw. Przyczynia si do ich dojrzaoci emocjonalnej, do psychicznej rwnowagi. Warunkiem jest tutaj harmonia ycia biologicznego, psychicznego i spoecznego. Rodzina
Odpowiadajce rzeczywistoci oparte na wiedzy i zrozumieniu rozpoznanie i praktyczna ocena wasnej, indywidualnej sytuacji yciowej Dokonywanie bilansu zagroe i strat oraz ustalanie planu ich eliminacji za pomoc optymalnych decyzji dotyczcych systemu leczenia, edukacji terapeutycznej, wznowienia racjonalnej postawy, wyboru moliwych zharmonizowanych celw leczenia i ycia oraz praktycznej, etapowej ich realizacji, odpowiadajcej planom yciowym i szansom pozyskania waciwych sojusznikw oraz wsparcia spoecznego w spenianiu szczeglnych praw pacjenta Partnerska, oparta na zaufaniu relacja do lekarza i zespou leczcego, uwiadomienie sobie wasnej roli w samokontroli, samo opiece oraz w sztuce bycia pacjentem Eliminacja bezradnoci, samotnoci, zaniedba, bdw w opiece nad sob samym.
18

spenia te zadania usugowo-opiekucze, zapewniajc wszystkim sprawno w organizacji codziennych usug, jak wyywienie, czysto mieszkania, odziey itp. Stwarza opiek tym czonkom, ktrzy nie s samodzielni z powodu wieku, np. dzieci i starcy, chorzy i kaleki. Choroba czonka rodziny moe zaburzy lub umocni kad z tych funkcji rodziny. Zatrzymajmy si nieco nad zaburzeniami funkcji opiekuczej. Charakter sprawowanej przez rodzin opieki moe by nadmierny, niedostateczny lub racjonalny. Opieka nadmierna czy si z nadmiarem czuoci, a jednoczenie ze zbyt daleko posunit kontrol i ograniczaniem swobody. Opieka nadmierna moe prowadzi do deformacji osobowoci, do braku odpowiednich reakcji moralnych i innych niekorzystnych nastpstw w zakresie zdrowia psychicznego. Niekorzystna jest rwnie opieka niedostateczna. Wpywa ona ujemnie na adaptacj do choroby, ponia godno chorego, zwaszcza jeli nie zapewnia odpowiednich warunkw materialnych oraz nie zaspokaja potrzeby bezpieczestwa. Dotyczy to w szczeglny sposb maonkw, z ktrych jedno zachorowao. Zdolno przeksztacenia dotychczasowej rodzinnej interakcji w nowy typ wzajemnych zalenoci uwarunkowana jest cechami indywidualnymi partnerw oraz poziomem trudnoci zawartych w sytuacji choroby. Niektre maeskie ukady umacniaj si, funkcjonuj lepiej ni dotychczas, odkrywaj niewykorzystywane dotychczas sposoby wzajemnych relacji. Czciej jednak powstaj zmiany, naruszajce dotychczasow spjno. Partner
tab. 3. Osiganie lepszej jakoci ycia i wikszej siy yciowej.
chory cierpi wskutek niezaspokojenia wielu potrzeb, partner zdrowy - wskutek zmienionej sytuacji take traci moliwo ich realizowania. Lekarz powinien dziaa w tej sytuacji na rzecz wytworzenia nowego ukadu w maestwie. Jego podstaw sta si moe rozwijanie potrzeby opieki i postawy prospoecznej i opiekuczej. Jake szkodliwe s, a jednak czste, przypadki emocjonalnego odrzucenia chorego partnera, wzajemnej dezaprobaty, a nawet wrogoci. S to sprawy, znane kademu lekarzowi klinicycie, ktry w swej pracy zawodowej obserwuje przemiany w ukadach partnerskich swoich pacjentw. Widzi on, jak wiele w tych sytuacjach zaley od sfery osobowoci i kultury, od wartoci reakcji emocjonalnej. Dla penej jasnoci naley zaznaczy, e nawet w maestwach, w ktrych obydwaj partnerzy s zdrowi, okoo 30% zwizkw wykazuje zaburzenia i osabienie wizi emocjonalnej. Liczba par konfliktowych gwatownie ronie w przypadku maestw, w ktrych jeden z partnerw staje si chory. Pojawia si tu trudne zadanie dla lekarza, jeszcze trudniejsze dla pacjenta. W postpowaniu lekarskim od samego pocztku musi istnie prewencja tych zmian (tab. 3). Niski poziom edukacyjny chorego, niski stopie inteligencji, zniedoenie umysowe i fizyczne - w takich przypadkach konieczne jest klarowne organizowanie celw leczenia, ich liberalizacja, nastawienie leczenia na zapobieganie ostrym metabolicznym powikaniom cukrzycy, przekazywanie tylko prostych ale zasadniczych informacji, schematyczny i pogldowy sposb edukacji.
Osoby z cukrzyc przez stosowanie indywidualnych programw prewencji i leczenia obejmujcych cao wpyww cukrzycy na niepowtarzalne cele i plany yciowe jednostki - pacjenta, na jej indywidualne mierniki zdrowia biologicznego i psychospoecznego, na jej funkcjonowanie spoeczne W zwikszeniu siy yciowej osb z cukrzyc konieczne jest wykorzystanie osigni wszystkich stref dziaa medycznych i opiekuczych, a take innych nauk wsppracujcych z opiek medyczn - psychologii, socjologii, pedagogiki specjalnej, nauki o organizacji, prawa, ekonomii Lekarze i pacjenci ujmujcy proces leczenia i wszystkie aspekty realnego ycia jednostki, jej aspiracje i potencja osobisty jako cao, d do zharmonizowania celw i metod klinicznych z potrzeb ulepszania poziomu jakoci ycia, uzyskania samorealizacji i osobistego szczcia, do emancypacji spoecznej - bardziej skutecznie zwikszaj si yciow pacjentw Redukcjonizm zmniejsza skuteczno opieki diabetologicznej, ujcie caociowe (holizm) j zwiksza Potrzebne jest: przeciwdziaanie lkowi, znueniu, depresji, frustracji, zagubieniu sensu ycia przez wyksztacenie twrczego podejcia do problemw zwizanych z cukrzyc, zwikszenie psychicznej odpornoci pacjenta przez uwiadomienie mu mechanizmw zjawisk zwizanych z chorob, przysposobieniem do roli pacjenta, wyzwolenie kreatywnoci w stosunku do swojej osoby, zbudowanie i wzmocnienie kontaktu chorego z sob samym i z otoczeniem, nastawienia altruistycznego zamiast egoistycznego, umoliwienie podejmowania zada wanych z punktu widzenia spoecznej roli pacjenta, osigania poczucia dobrej jakoci ycia, godnoci i autonomii, eliminacja dyskryminacji spoecznej i autodyskryminacji. Medycyna Metaboliczna, 2013, tom XVII, nr 2
19
Bardzo celowe jest wczenie rodziny, ssiadw lub pielgniarki rodowiskowej do kontroli chorego w domu.
EfEKty PROzDROWOtNEGO KsztAtOWANIA OsObOWOCI, EMOCJI I zAChOWA PACJENtW z CUKRzyC

W personalistycznie ujmowanym planie leczenia cukrzycy dy si do przeobrae osobowoci i emocjonalnoci korzystnych dla osigania celw leczenia (tab. 3). Tworzy si w ten sposb skuteczniejsz terapeutycznie postaw yciow wobec cukrzycy. Wdraa si postaw, ktr mona okreli nastpujco - Nie lkaj si, - Umiejtnie rad sobie ze stresem spowodowanym cukrzyc, - Moesz cukrzyc skutecznie opanowa, zniwelowa jej szkodliwy wpyw, osign cele leczenia, jeli bdziesz inwestowa w swoje zdrowie, w zapobieganie i leczenie przez edukacj terapeutyczn i prowadzenie samokontroli, przez staranno, wytrwao i cierpliwo i lojalno wobec siebie, Twojego zespou leczcego, rodziny oraz przyjaci, Stan emocjonalny, nastrj i psychiczne nastawienie do trudnoci terapeutycznych mona oceni za pomoc rnych ankiet i standardw i odpowiednio korygowa zgodnie z celami leczenia. Tworzy si w ten sposb motywacj.
- wyuczyli si prostych zabiegw w sucych leczeniu - testowanie i monitorowanie wynikw w domu, sporzdzanie diety, stosowanie lekw itd.; uniezalenienia to czciowo chorych od suby zdrowia; - stosowali racjonalne i praktyczne ograniczenia yciowe narzucone przez wymogi lecznicze; - wiedzieli, ktre sfery ycia osobistego nie s dotknite chorob; - wytworzyli w sobie pozytywn postaw akceptacji koniecznoci nowych potrzeb i celw; - wytrenowali reim leczniczy, speniali rol lecznicz, asymilowali prozdrowotne zachowania; - wytworzyli korzystny, partnerski stosunek zaufania i bliskiej wsppracy pomidzy nimi a fachowymi, medycznymi opiekunami. Zesp leczcy chorego na cukrzyc musi wic dysponowa umiejtnoci interwencji w styl ycia, w formowanie zachowa prozdrowotnych chorego (2). Ustalajc plan nowego stylu ycia, naley oczywicie uwzgldni zrnicowanie osobowoci. W tym zakresie wane zadanie do spenienia ma pielgniarka lub instruktorka zaznajomiona z problematyk cukrzycy.
EDUKACJA tERAPEUtyCzNA JAKO MEtODA PRzEbUDOWy I WzbOGACENIA OsObOWOCI tERAPEUtyCzNEJ

Jak ju wspomniano, emocje zmieniaj motywacj do dziaania na rzecz zaspokojenia potrzeb bdcych ich przyczyn, np. biologicznych (popdy) lub potrzeb wyszych, np. zdrowotnych, poznawczych lub kulturowych (napdy). Nie zaspokojona potrzeba jest motywem, ktry wywouje rozpoczcie lub kontynuowanie dziaa majcych na celu jej spenienie. Drog do spenienia celw motywacji jest edukacja terapeutyczna. Obejmuje ona take tworzenie zmian w osobowoci pacjenta sprzyjajcych realizacji potrzeb leczniczych. Edukacyjna regulacja osobowoci umoliwia psychospoeczne przystosowanie jednostki, jej ja do swoich biologicznych i metodycznych warunkw i potrzeb, a take do otoczenia, do rodowiska wewntrznego i zewntrznego. Jak wiadomo, to przystosowanie moe mie charakter regulacji egocentrycznej, a wic takiej, ktra wycznie zmierza do ochrony lub wzrostu wasnego ja. U jednostki, ktra z powodu np. choroby szuka ochrony, regulacja osobowoci nastawiona jest na utrzymanie stanu dotd posiadanego zdrowia. Swoist dla tej sytuacji emocj jest uczucie zagroenia, utraty sprawnoci yciowej, roli spoecznej, stanowiska, zaufania otoczenia i prestiu. Stan ten moe powodowa powstawanie agresywnych form obrony, np. w postaci nadmiernych reakcji emocjonalnych typu gniewu, draliwoci, podejrzliwoci, abnegacji. Egocentryczna osobowo zdolna jest poznawa i widzie wiat
KsztAtOWANIE POzytyWNEJ MOtyWACJI

Jak to wynika z przegldu socjologicznych problemw, jakie rodz si z faktu chorowania na cukrzyc, zawsze istnieje konieczno zwikszania yciowej sprawnoci pacjentw i skutecznoci ich dziaania. Mona by w tym zakresie wymieni nastpujce sposoby praktycznego oddziaywania: 1 Przekazanie chorym konstruktywnych schematw poznawczych, umiejtnoci motywacji do dziaa na rzecz celw leczniczych. S to programy edukacji zdrowotnej, samokontroli, rehabilitacyjne, samopomocowe i inne. Mog one podsuwa choremu nowe wartoci yciowe. 2. Wytworzenie w myleniu chorych idei dominujcych, zwizanych z gwnymi celami yciowymi i leczniczymi. 3 Skierowanie osobowoci w stron prospoeczn, wytworzenie gotowoci do dodawania odwagi innym. 4. Nastawienie zadaniowe motywacji. W zakresie dziaa edukacyjnych naley dy do tego, by chory i jego rodzina: - zrozumieli istot choroby, jej objawy i cele leczenia;
20

tylko z punktu widzenia indywidualnego interesu jednostki. Rzutuje to na treci mylenia - czowiek jest wcignity tylko w swoj aktualn sytuacj i plany na blisk przyszo w szukaniu skutecznych, ale tylko doranych sposobw dziaania. Z punktu widzenia celw leczenia cukrzycy egocentryczna regulacja osobowoci jest niekorzystna.
zWIKszANIE ODPORNOCI PsyChOsPOECzNEJ

Przeobraenia w spoecznej i ekonomicznej sytuacji pacjenta, niepewno rokowania i egzystencjalny lk s przyczyn potnych, chocia czsto mao uwiadamianych zaburze. Konieczne jest odpowiednie, wczesne rozpoznanie, prewencja i leczenie. Potrzebne do tego celu jest pene uwiadomienie sobie przez pacjentw i ich lekarzy 5 gwnych zasad ograniczania lub eliminacji tych zaburze. Oto one: 1 W przewaajcej mierze opieka diabetologiczna polega na samoopiece i samokontroli oraz decyzjach samego pacjenta z cukrzyc opartych na terapeutycznej edukacji, indywidualnym stylu jego ycia i wspycia z innymi, z rodzin, lekarzem i zespoem medycznym. Zale one take od zdolnoci pacjenta do radzenia sobie z tysicami stresw, od inteligencji poznawczej i emocjonalnej, od potrzeb i moliwoci ekonomiczno-spoecznych. 2. Socjologicznie skuteczna opieka diabetologiczna wymaga 2 rodzajw umiejtnoci: a) racjonalnego radzenia sobie ze szczeglnymi sytuacjami za pomoc metod samoopieki oraz b) umiejtnoci realizacji rozwizywania problemw i stresw w wywoujcym rne napicia, zoonym trybie ycia codziennego. 3 Wybory i decyzje lecznicze pacjentw zale take od celw i potrzeb rodzinnych oraz spoeczno-kulturowych zalenoci te naley uwzgldni w procesie samoopieki i leczenia. 4. Zaburzenia w emocjach bardzo silnie mog podkopa aktywno w samoopiece. Ich leczenie i usuwanie poprawia wyniki kontroli metabolicznej istnieje ciga potrzeba psychospoecznego wsparcia i konsultacji. 5 W ksztatowaniu kompleksowego metabolicznego i psychospoecznego ujcia pomocy medycznej powinni angaowa si wszyscy czonkowie zespow leczniczych lekarze, inny personel medyczny, edukatorzy i pacjenci. Przynosi to popraw kontroli cukrzycy i osiganie lepszej jakoci ycia.
zAAMANIA PsyChOEMOCJONAlNE zEsP WyPAlENIA OsObOWOCI

Co to jest zesp wypalenia osobowoci? Pojcie wypalenia powstao pierwotnie dla okrelenia sytuacji
dotyczcej zawodowej pracy i kariery yciowej pracoholikw. S to takie sytuacje, kiedy bardzo zaangaowany w proces kariery i pracy czowiek samotnie podejmuje coraz wicej zada, pracuje coraz wicej ponad siy. Z tego powodu popenia bdy, traci koncentracj, staje si wyczerpany, nie odczuwa zadowolenia z pracy i ze swojej yciowej sytuacji. Reaguje zobojtnieniem - albo gorzej - depresj wzgldem otoczenia. Stan taki wpdza go niekiedy w uzalenienia (np. od alkoholu). Przestaje te odczuwa rado, nadziej, zadowolenie z ycia i pracy, traci kontakt z przyjacimi. Nie umie jednak przeorganizowa swojego planu yciowego, popada w psychoemocjonalne i intelektualne, yciowe odrtwienie, depresj - w zesp wypalenia osobowoci. Wedug wasnych analiz zesp wypalenia osobowoci pojawia si do czsto - moe dotyczy (okresowo) 10-30% osb z cukrzyc. Maj oni z reguy znacznie podwyszony poziom glikowanej hemoglobiny (HbA1C). Czsto s to modzi ludzie, ale zesp wypalenia moe dotyczy osb w kadym wieku. Niekiedy przyjmuje on posta psychicznej reakcji konwersyjnej - pacjent ucieka od problemw leczenia cukrzycy zajmujc si rnymi zastpczymi sprawami, metodami medycyny nieracjonalnej, pojawi si moe anoreksja (jadowstrt) lub bulimia (napadowa aroczno). Powstaniu zespou wypalenia terapeutycznego mog sprzyja take rne przyczyny zewntrzne, jak np. utrudnienie w dostpie do sprawnej i budzcej zaufanie opieki lekarskiej. Sytuacje te sprzyjaj powstawaniu powika cukrzycy Mona sdzi, e zesp wypalenia osobowoci jest jednym z wanych powodw niedostatecznych jakociowo wynikw opieki diabetologicznej i upoledzeniu jakoci ycia. Musi by wic leczony. W tym zakresie mona przedstawi 6 kierunkw dziaa: 1 Konieczne jest wczesne rozpoznanie zespou wypalenia osobowoci - uwiadomienie pacjentowi, e jest on przyczyn wielu trudnoci w leczeniu. 2. Ustalenie na nowo silnego, partnerskiego i przyjacielskiego zwizku z lekarzem i zespoem medycznym, odcienie od stresw, odpoczynek i rekreacja. 3 Wynegocjowanie midzy lekarzem a pacjentem nowych, realistycznych, indywidualnych celw leczenia (np. wysokoci glikemii, HbA1C itd.). 4. Przeanalizowanie przyczyn powstawania wrogoci w stosunku do kontroli cukrzycy i opieki diabetologicznej - w celu ich usuwania. 5 Optymalizacja wsparcia spoecznego - uzyskanie lepszego zrozumienia i pomocy ze strony rodziny, przyjaci, innych chorych na cukrzyc, ssiadw, spoecze-

21
stwa itd., niekiedy zmobilizowanie si do altruistycznej pomocy innym. 6 Zaangaowanie na nowo pacjenta w aktywne rozwizywanie swoich problemw - dlaczego wyniki s niezadawalajce, czy powstay nowe okolicznoci yciowe i medyczne, czy pacjent potrzebuje obserwacji w specjalistycznym orodku, czy styl ycia powoduje trudnoci w leczeniu, czy na leczenie wpywa sytuacja materialna, trudnoci w pracy, dodatkowa choroba? Waciwe podejcie i zastosowanie powyej opisanych sposobw dziaania z reguy usuwa zesp wypalenia osobowoci - daje odrodzenie w leczeniu i w yciu.
PODsUMOWANIE
Diabetologia potrzebuje pozytywnej psychologii Kady lekarz musi by psychologiem, potrzebuj tego osoby z cukrzyc lekarz i pacjent potrzebuje psychologii pozytywnej 2 rodzaje psychologii Psychologia negatywna Zagroenia militarne ubstwo, niedostatek bezrobocie wrzenie spoeczne autorytaryzm przestpczo, przemoc dyskryminacja, agresja rozwody molestowanie dzieci dezorganizacja pesymizm depresja ostatnie 20 lat 46 000 artykuw, o radoci tylko 400 (Myers, 2000) wiktymologia przesadna Psychologia pozytywna Psychologia wartoci yciowe pozytywna samoocena - jestem wyjtkowy szczcie, jako ycia budowanie silnych stron ludzi, cnoty yciowe dobrostan fizyczny i psychiczny
holistyczna opieka terapia Osoby Przewlekle Chorej Cukrzyca
5. Chapman A. H.: Leczenie zaburze emocjonalnych. PZWL, Warszawa, 1973. 6. Cohen T., Lazarus R. S.: Coping with the stress of illnes. (W:) Health Psychology - A handbook of theories, applications and challenge of psychological approach to the health care system. G. G. Stone, i inni (red.), C. A. Jossey - Bass, San Francisco, 1979. 7. Craig A. R., Franklin J. A., Andrews G.: A scale to measure locus of control of behaviour, Br. J. Med. Psychol., 1984,57, 173 8. Guilbert J. J.: Zarys pedagogiki medycznej. (Tum. z francuskiego), PZWL, Warszawa, 1983. 9. Hessen-Klemens L.: Poznawcze uwarunkowania zachowania si wobec wasnej choroby, Ossoliineum, Wrocaw, 1979. 10. Jarosz M.: Psychologia Lekarska, PZWL, Warszawa, 1983. 11. Johnson G. T., Goldfinger E. S. (red.): Harvard Medical School Health Letters Book, Harvard, University Press, Cambridge, Mass London, 1981. 12. Kozakiewicz M. (red.): Wybrane zagadnienia poradnictwa maeskiego i rodzinnego, PZWL, Warszawa, 1985. 13. Reykowski J.: Z zagadnie psychologii motywacji, PZWSz, Warszawa, 1970. 14. Reykowski J.: Osobowo jako centralny system regulacji w integracji czynnoci czowieka. (W:) T. Tomaszewski (red.): Psychologia, PWN, Warszawa, 1975. 15. Sanocki W.: Kwestionariusz osobowoci w psychologii, PWN, Warszawa, 1978. 16. Szczepaski J.: Sprawy ludzkie, Czytelnik, Warszawa, 1980. 17. Tato J., Trippenbach T.: Nauczanie chorych na cukrzyc jako metoda leczenia, Pol. Tyg. Lek., 1982, 37, 1599. 18. Vaillant G. E.: Adaptation to life, Little, Brown Co., Boston, 1977. 19. Wohl M. G. (red.): Longterm illness, W. B. Saunders Co., Philadelphia-London 1959. Ziemska M. (red.): Rodzina i dziecko, Wyd. III PWN, Warszawa, 1986.
PIMIENNICtWO
1. Adamski F.: Socjologia maestwa i rodziny. PWN, Warszawa, 1984. 2. Assal J. Ph., Berger M., Gay N., Canivet J. (red.): Diabetes Education - how to improve patient education, Excerpta Medica, Amsterdam, Oxford, Princeton, 1983. 3. Begemann H. (red.): Patient und Krankenhaus, Urban und Schwarzenberg, Munchen, 1976. 4. Bizo Z.: Spoeczno lecznicza. (W:) Terapia grupowa w psychiatrii H. Wardaszko-yskowska (red.), PZWL, Warszawa, 1979.
22

Oryginalne prace badawcze Original research works
WOLODYMYR PANKIV, CHRISTINA KOZLOVSKA
sKUtECzNO I bEzPIECzEstWO stOsOWANIA INhIbItORW DWUPEPtyDylOPEPtyDAzy-4 (DPP-4) U ChORyCh NA CUKRzyC tyPU 2 POWIKAN NEfROPAtI W POCztKOWyM OKREsIE
EffICACy AND sAfEty Of thE UsE Of thE DIPEPtIDyl-PEPtIDAsE-4 (DPP-4) INhIbItORs IN PAtIENts WIth tyPE 2 DIAbEtEs MEllItUs WIth EARly NEPhROPAthy
Oddzia Profilaktyki Chorb Endokrynologicznych Ukraiskie Naukowo-Praktyczne Centrum Chirurgii oraz Transplantacji Organw i Tkanek Endokrynnych, Ministerstwo Ochrony Zdrowia, Kijw, Ukraina
stREszCzENIE. Zastosowanie inkretyn w leczeniu cukrzycy jest cigle badane. Postpy bada klinicznych w tym zakresie obejmuj nowe wskazania do stosowania inhibitorw DPP-4 oraz oceny ich skutecznoci i bezpieczestwa w rnych sytuacjach klinicznych. Przedmiotem bada przedstawionych w artykule byy powysze parametry terapeutyczne w odniesieniu do skojarzonego stosowania metforminy (obnienie insulinoopornoci) i saksagliptyny (zwikszenie ywotnoci komrek beta) w cukrzycy typu 2 obarczonej objawami pocztkowej nefropatii cukrzycowej. Wykazano, e skojarzone leczenie metformin i saksagliptyn w tego rodzaju klinicznych przypadkach przynosi istotne swoiste efekty w zakresie zwikszenia kontroli cukrzycy poczonej z nieobecnoci ryzyka hipoglikemii i skonnoci do zwikszania masy ciaa. Przyczynia si te do normalizacji lipidw w surowicy krwi. Jest te bezpieczne u osb z pocztkowym ograniczeniem funkcji nerek z powodu nefropatii cukrzycowej (stadium II, E.C. Mogensen, okres II przewlekej choroby nerek). Sowa kluczowe: cukrzyca typu 2, nefropatia cukrzycowa, upoledzenie czynnoci nerek, leczenie skojarzone metformin i saksagliptyn. sUMMARy. The use of incretins in the therapy of diabetes mellitus is continuously under studies and modificating influences. Advances in this field embrace also new indications for the use of the DPP-4 inhibitors, their efficacy and safety in different, clinical circumstances. The studies presented in the article were aimed at the assessment of the efficacy and safety of the therapy of diabetes type 2 with initial degree of renal function impairment due to the early stage of diabetic nephropathy (II stadium acc. to E.C. Mogensen) with combined administration of metformin and saxagliptin. It was found, that such a combined therapy with metformin (decrease of insulin resistance) and saxagliptine (increase the viability of beta cells) is effective. It causes improvements in glycemia and HbA1C levels, without weight increase or hypoglycemia; serum lipids are also positively changed. This therapy was also safe and well tolerated in spite of the presence of the initial decrease of renal function. Key words: diabetes mellitus type 2, diabetic nephropathy, impairment of kidney function, combined metformin and saxagliptine therapy.
24

PRzEsANKI bADA
Cukrzyca jest jednym z najwaniejszych problemw wspczesnej medycyny i opieki zdrowotnej. Dotyczy to szczeglnie poszukiwa i bada ulepsze w metodach jej leczenia. Analizy oparte na EBM wykazuj, e leki dotychczas stosowane - szczeglnie w cukrzycy typu 2 czsto nie zapewniaj osignicia podanych wynikw leczenia. Odnosi si to zarwno do kontroli glikemii a take do ubocznych dziaa - ryzyka polekowej hipoglikemii lub polekowej otyoci. Z tych powodw due zainteresowanie budz badania lekw zarwno podtrzymujcych wydzielanie endogennej insuliny jak i zmniejszajcych insulinooporno. Pozytywne wyniki w tym zakresie zaobserwowano w odniesieniu do stosowania wpywajcych w ten sposb lekw inkretynowych, nalecych do grupy inhibitorw dwupeptydylopeptydazy-4 (DPP-4) jak np. saksogliptyna, stosowanych oddzielnie lub w skojarzeniu z metformin, jako lekiem zmniejszajcym insulinooporno w cukrzycy typu 2 (8). Leki te odznaczaj si dodatkowo maym ryzykiem powodowania hipoglikemii. Maj wic preferencje w stosowaniu u osb z cukrzyc w podeszym wieku (1, 5). Podkreslono to w rekomendacjach EASD (2012) inhibitory DPP-4 uznano za leki o rwnorzdnym, klinicznym znaczeniu jak metformina. Mog stanowi alternatyw metforminy (9). Powysze zalecenia i opracowania odnosz si przede wszystkim do chorych z prawidow czynnoci nerek (6). W praktyce problemem nie w peni wyjanionym pozostaje stosowanie inhibitorw DPP-4 w cukrzycy obarczonej powikaniami. Obserwacje dotyczce ich stosowania w cukrzycy z upoledzeniem funkcji nerek s jak dotd nieliczne. Jednak takie efekty inhibitorw DPP-4 jak minimalne ryzyko hipoglikemii i take ubocznych zaburze funkcji odka i jelit zachcaj do prb ich stosowania take u osb z upoledzeniem czynnoci nerek z powodu cukrzycy. Uwaga powysza odnosi si take do saksagliptyny. Jej stenie we krwi zaley od czynnoci nerek. Saksagliptyna naley do inhibitorw DPP-4 dziaajcych selektywnie. Okoo 60% dawki saksagliptyny wydziela si przez nerki w postaci nie zmienionej a ok. 40% w postaci metabolitw (2, 5). U chorych z pocztkowym ograniczeniem wydolnoci nerek pole powierzchni pod krzyw stenia saksagliptyny (AUC) i take jej gwnych metabolitw jest ok. 1,2-1,7 razy wiksze anieli u osb bez ograniczenia funkcji nerek. Katabolizm saksagliptyny odbywa si w wtrobie za porednictwem cytochromu P450 (CYP 3A4/5). Jego aktywno moe obnia si u osb z terminaln, bardzo znaczn niewydolnoci nerek (2, 5). Zaobserwowano rwnie, e u chorych z terminaln niewydolnoci nerek poddawanych leczeniu hemodializami AUC saksagliptyny i jej metabolitw jest 2,1-4,7 razy wiksze anieli u osb z prawidow funkcj nerek
W opisach stosowania saksagliptyny wskazuje si jednak, e te powysze metaboliczne cechy nie powoduj istotnych zmian w steniu maksymalnym (Cmax) saksagliptyny we krwi u osb w okresie pocztkowym upoledzenia czynnoci nerek. W celu uzyskania penego bezpieczestwa zaleca si u osb z nefropati cukrzycow zmniejszanie dobowej dawki saksagliptyny do 2,5 mg na dob (3, 7). W randomizowanych, kontrolowanych zasad podwjnej lepej prby, badaniach stwierdzono, e podawanie saksagliptyny w dawce dobowej 2,5 mg przez 12 tygodni w 170 przypadkach osb z cukrzyc typu 2 i wielkoci filtracji kbuszkowej mniejszej od 50 ml/min/1,73 m2 w cznoci z innymi lekami hipoglikemizujcymi istotnie zmniejszao poziom HbA1C. Dotyczyo to chorych z cukrzyc typu 2 i rnymi stopniami klinicznego zaawansowania niewydolnoci nerek cznie z pacjentami leczonymi hemodializ (4). Takie stosowanie saksagliptyny nie powodowao zmian w ryzyku dziaa ubocznych w porwnaniu do grup porwnawczych bez upoledzenia czynnoci nerek. Istnieje wic moliwo wykorzystania terapeutycznych efektw saksagliptyny u osb z cukrzyc typu 2 i nefropati; szczeglnie w skojarzeniu z klasycznymi lekami hipoglikemizujcymi. Jest jednak oczywiste, e powysze stwierdzenie powinno podlega obiektywnym badaniom, w celu ustalenia takiej klinicznej mozliwoci. Podjto je take w naszym orodku.
CElE bADA
W oparciu o powyej sformuowane przesanki postanowiono oceni skuteczno i bezpieczestwo stosowania saksagliptyny (zwikszenie funkcji komrek beta) w skojarzeniu z metformin (zmniejszenie insulinoopornoci) u osb z cukrzyc typu 2 powikan nefropati cukrzycow w jej pocztkowym okresie.
MAtERIA I MEtODy
Do bada zakwalifikowano nie leczonych farmakologicznie (10 przypadkw) lub leczonych wycznie metformin w dawkach 1,0-2,0 g/dob (28 przypadkw) chorych na cukrzyc typu 2. Byli oni uprzednio niedostatecznie wyrwnani metabolicznie z poziomem HbA1C > 8%. Stosowano nastpujce kryteria wczenia chorych do bada: cechy cukrzycy typu 2, wiek 37-65 lat, osoby uprzednio nie leczone farmakologicznie lub otrzymujce tylko metformin, glikemia na czczo > 6,1 mmol/l,

25
tab. 1. Charakterystyka chorych na cukrzyc typu 2 wczonych do badania wizyta 1. Parametry Pe (m/k), % Wiek - lata Czas trwania cukrzycy typu 2, lata Masa ciaa, kg Glikemia (osocze krwi ylnej), na czczo, mmol/l Postprandialna glikemia, mmol/l HbA1c, % 14/24 52,8 8,1 4,1 1,9 90,9 10,8 9,8 2,1 11,7 1,6 8,6 1,1 Wskaniki na
HbA1C > 8,0%, okres chorowania na cukrzyc mniejszy ni 7 lat, stan czynnociowy nerek okres mikroalbuminurii (wg C. E. Mogensena) lub okres II przewlekej choroby nerek (filtracja kbkowa w granicach 60-89 ml/1,73 m2 w poczeniu z mikroalbuminuri lub biakomoczem). Do kryteriw wyczajcych z badania naleay nastpujce okolicznoci: III okres przewlekej choroby nerek, cia i laktacja, zagroenie ketoz, stosowanie innych, poza metformin, doustnych lekw hipoglikemizujcych, objawy nadwraliwoci na lek. Tego rodzaju pacjenci otrzymywali: a uprzednio leczeni tylko diet metformin oraz saksagliptyn (Onglyza 5 mg/24 godz.), b. uprzednio leczeni metformin stosowali dodatkowo saksagliptyn (Onglyza - 5 mg/24 godz.). c Plan obserwacji obejmowa 3 wizyty: d wstpna kwalifikacja do bada i podanie saksagliptyny z metformin, oznaczenie miernikw kontroli cukrzycy (jak wyej), e porednia, po upywie 3 miesicy zmiany w dawkowaniu metforminy, oznaczenie miernikw kontroli cukrzycy (jak wyej), f. kocowa, po upywie 6 miesicy oznaczenie miernikw kontroli cukrzycy (jak wyej). W programie bada oceniono: zmiany HbA1C, poziom glikemii na czczo i poposikowej, wielko masy ciaa i talii, wskanik insulinoopornoci (IR), stenie cholesterolu wielko oglna i frakcje oraz stenie trjglicerydw, stenie leptyny w surowicy krwi. Wszyscy badani prowadzili samokontrol glikemii, rejestrowali przypadki hipoglikemii oraz wypeniali pocztkow i kocow ankiet dotyczc przebiegu leczenia
Badanie ukoczyo 36 pacjentw. W 2 przypadkach zmieniono leczenie z powodu ubocznych objaww dyspeptycznych. U wszystkich pacjentw zbadano wskaniki insulinoopornoci (IR), poziomy leptyny i cholesterolu, stenie lipidw i trjglicerydow w surowicy. Mikroalbuminuri oceniono metod immunoenzymatyczn (analizator BASA-Chiny), filtracje kbkow wyliczono wg formuy Cickroft-Gault.
ANAlIzA stAtystyCzNA
Wyniki obserwacji oceniono statystycznie za pomoc analizy wieloczynnikowej. W analizie posugiwano si programem komputerowym Statistika 6.0. Parametry ilociowe porwnywano stosujc testy t-Studenta i Wilcoxona, a parametry jakociowe porwnywano testem chi-kwadrat. W analizie wieloczynnikowej stosowano model regresji logistycznej. Za graniczny poziom istotnoci przyjto p = 0,05.
WyNIKI I DysKUsJA
W tab. 1 podano ogln kliniczn charakterystyk chorych na pierwszej wizycie. Jak wida, wszyscy pacjenci z cukrzyc typu 2 mieli nadmiern mas ciaa i niezadowalajc kontrol glikemii na poprzedniej terapii. Pocztkowo dietoterapi otrzymywao tylko 10 chorych, a leczenie metformin 28 - 8 otrzymywao metformin w dawce mniejszej ni 1000 mg, 17 od 1000 mg do 2000 mg i 3 od 2500 do 3000 mg na dob. Na drugiej wizycie 11 chorych potrzebowao zwikszenia dawki metforminy, w 2 przypadkach zmniejszono dawk metforminy. W momencie wczenia chorych do programu poziom HbA1c wynosi rednio 8,6%. U 19 pacjentw wskanik HbA1c mieci si w granicach od 8,0 do 8,5%, a u 7 w zakresie od 8,5 do 9%, u 6 pacjentw od 9 do 10% i u 6 pacjentw by wikszy od 10%.
26

tab. 2. zmiany kontroli glikemii, masy ciaa i funkcjonalnego stanu nerek u chorych na cukrzyc typu 2 podczas leczenia saksagliptyn i metformin w cigu 6 miesicy wizyta 2. Parametry (n = 35) Masa ciaa, kg Gukoza w osoczu krwi ylnej, na czczo, mmol/l Postprandialna glikemia, mmol/l HbA1c, % MAU Wskaniki na pierwszej wizycie 90,7 10,9 9,8 2,1 11,7 1,6 8,4 1,1 83,7 2,9
* p<0,05 MAU - mikroalbuminuria
Wskaniki po 6 miesicach leczenia saksagliptyn i metformin 86,7 13,2 6,1 1,34* 9,1 1,4* 6,7 0,7* 81,9 2,1
Zastosowane w cigu 6 miesicy leczenie metformin w skojarzeniu z saksagliptyn spowodowao obnienie poziomu redniej wartoci HbA1C z 8,4% do 6,7% w czasie wizyty 3-ciej to jest o 1,7%. 26 pacjentw uzyskao poziom HbA1C mniejszy od 7,0% oraz obnienie redniej glikemii na czczo z 8,4 do 6,1 mmol/l w czasie wizyty 3-ciej oraz glikemii postprandialnej z 11,7 do 8,1 mmol/l w czasie wizyty 3-ciej. Wykazano, e zmniejszenie poziomu HbA1C byo wiksze u tych pacjentw, u ktrych poziom HbA1C na pocztku obserwacji by najwyszy: w podgrupie z wyjciow wartoci HbA1C w granicach 7,5-8,0% obnienie wynosio 1,1% a w podgrupie z wyjciow HbA1C wiksz ni 10,0% spadek rwna si 4,1% (p < 0,05). Po 3 miesicach leczenia poziom HbA1C mniejszy od 7,0 uzyskao 19 chorych (53%), a po 6 miesicach 26 pacjentw (74%). Wane byo take zmniejszenie redniej wielkoci postprandialnej glikemii z pocztkowej wartoci 11,7 1,6 mmol/l na 8,1 1,4 mmol/l (p < 0,01). Obserwacje w tym wzgldzie podaje tab. 2. Nie zanotowano negatywnego wpywu skojarzonego leczenia metformin i saksagliptyn na badane wskaniki czynnociowego stanu nerek. Analiza dziennikw samokontroli glikemii nie wykazaa przypadkw hipoglikemii. Stwierdzono take obnienie si wskanika insulinoopornoci (IR) do wartoci 29,9% (p < 0,05). Wynika std, e poprawa kontroli cukrzycy powstajca pod wpywem badanego leczenia u osb z cukrzyc typu 2 i otyoci wynikaa ze zwiekszenia asymilacji glukozy przez tkanki obwodowe. Poprawie ulegy take wskaniki metabolizmu lipidw. Pod wpywem badanego leczenia rednie stenie cholesterolu w surowicy krwi zmniejszyo si z 6,21 0,4 do 5,39 0,3 mmol/l to jest o 13,2% (p < 0,05). Stenie cholesterolu we frakcji HDL nie zmienio si, natomiast we frakcji LDL zmniejszyo si z 4,13 0,5 do 3,44 0,06 mmol/l to jest o 16,7% (p < 0,001). Spowodowao to obnienie wskanika aterogennoci z 3,92 0,09
do 3,18 0,14 to jest o 18,9% (p < 0,001). Zauwaono take zmniejszenie si wymiaru talii z 117 3,0 do 107,6 2,3 to jest o 9,5 cm, to znaczy zmniejszenie si masy brzusznej tkanki tuszczowej. U wszystkich badanych, po upywie 6 miesicy leczenia, stwierdzono zmniejszenie si stenia leptyny w surowicy krwi z 25 2,7 do 14,4 3,1 pg/ml (p < 0,005). Zmiana ta wykazywaa istotn korelacj ze wskanikiem insulinoopornoci (IR). Wan pozytywn cech przeprowadzonej terapii byo kontrolowane obnienie glikemii bez zwikszenia masy ciaa. Po upywie 6-miesicznego leczenia zaobserwowano tendencj do zmniejszania si masy ciaa. Odrbnych danych dostarczya analiza ankiet wypenianych przez pacjentw w czasie leczenia wszyscy badani podkrelali satysfakcj z leczenia i wol dokadnego przestrzegania zalece lekarskich.
PODsUMOWANIE
Zastosowanie skojarzonego leczenia metformin i saksagliptyn w grupie pacjentw z cukrzyc typu 2 w pocztkowym okresie choroby nerek uprzednio niedostatecznie kontrolowanych za pomoc diety lub te diety i metforminy spowodowao istotne obnienie glikemii na czczo i postprandialnej, osignicie nalenego poziomu HbA1C. Leczenie tego rodzaju sprzyjao take obnieniu masy ciaa bez ryzyka hipoglikemii. Badana metoda farmakoterapii spowodowaa take korzystne zmiany w steniu lipidw i leptyny we krwi. Leczenie to byo efektywne i bezpieczne przy wspistnieniu pocztkowych przejaww upoledzenia funkcji nerek to jest w I i II okresie nefropatii cukrzycowej wg EC Mogensena Ustalono take dodatkowo istotn korelacje midzy wskanikiem insulinoopornoci (IR) a steniem leptyny w surowicy krwi.

27
PIMIENNICtWO
1. Bennett W.L., Maruthur N.M., Singh S. et al. Comparative effectiveness and safety of medications for type 2 diabetes: an update including new drugs and 2-drug combinations. Ann. Intern. Med. 2011. Vol. 154, Nr 9. .602613. 2. Colagiuri S. Optimal management of type 2 diabetes: the evidence. Diabetes Obes. Metab. 2012. Vol.14, Suppl 1. P.38. 3. Edwards C.M.B., Winocour P.H. ABCD position statement on in-cretinmimetics and DPP-4 inhibitors 2009. Practical Diabetes Int. 2009. Vol. 26, Nr 5. P. 191194. 4. Garber A. Glucagon-like peptide-1 based therapies: new developments and emerging data. Journal Diabetes Compilations 2008. Vol. 10 (Suppl. 3). . 2235. 5. Holst J. The physiology and pharmacology of incretins in type 2 diabetes. Diabetes Obes. Metab. 2008. Vol.10 (Suppl 3). . 1421. 6. Inzucchi S.E., Bergenstal R.M., Buse J.B. et al.; American Diabetes Association (ADA); European Association for the Study of Diabetes (EASD). Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes: A Patient-Centered Approach. Position Statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care. 2012. Vol. 35, Nr 6. P. 13641379.
7. Nathan D.M., Buse J.B., Davidson M.B. et al. Medical management of hyperglycaemia in type 2 diabetes mellitus: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy. A consensus statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care 2008. Vol. 31. P. 111. 8. Nowicki M., Rychlik I., Haller H. et al. Saxagliptin improves glycaemic control and is well tolerated in type 2 diabetes and renal impairment. Diabetes Obes. Metab. 2011. Vol. 13, Nr 6. P.523532. 9. Sinclair A.J., Paolisso G., Castro M. et al.; European Diabetes Working Party for Older People. European Diabetes Working Party for Older People 2011 clinical guidelines for type 2 diabetes mellitus. Executive summary. Diabetes Metab. 2011. Vol.37. Suppl 3. S.27-38.
V. Pankiv Oddzia Profilaktyki Chorb Endokrynologicznych Ukraiskie Naukowo-Praktyczne Centrum Chirurgii oraz Transplantacji Organw i Tkanek Endokrynnych, Ministerstwa Ochrony Zdrowia, 13A Klovskyj Uzviz 01021 Kijw, Ukraina tel. 380442543091
WPyW zMNIEJszENIA POzIOMU hbA1C NA REDUKCJ RyzyKA ROzWOJU POWIKA CUKRzyCy

typ 1 DCtt * hbA1C Retinopatia Nefropatia Neuropatia
9 7% 63% 54% 60%
typ 2 Kumamoto**
9 7% 69% 70% 52%
typ 2 UKPDs 3***

8 7% 17-21% 24-33% 16% (zawa serca, p=0,052)
Choroby sercowo-naczyniowe 41% * ** DCCT Research Group, NEJM 1993, 329, 977-86;
Okhubo Y i wsp., Diabetes Res Clin Pract., 1995, 28, 103-17;
*** UKPDS 33, Lancet, 1998, 352, 837-53.
28

ALICJA NOWAK, EWA LIWICKA, ANNA WIECZOREK-BARANOWSKA, MONIKA DALZ, MARIA LAURENTOWSKA, UCJA PILACZYSKA-SZCZENIAK
WsPzAlENO MEtAbOlIzMU tKANKI KOstNEJ I WGlOWODANW U KObIEt PO MENOPAUzIE

RElAtIONshIP bEtWEEN bONE AND CARbOhyDRAtE MEtAbOlIsM IN POstMENOPAUsAl WOMEN
Katedra Fizjologii, Biochemii i Higieny, Akademia Wychowania Fizycznego w Poznaniu.
StreSzczenie. Badania przeprowadzone na modelu zwierzcym wskazuj na istotny udzia niekarboksylowanej osteokalcyny w regulacji metabolizmu wglowodanw. Celem pracy jest ocena zalenoci midzy biochemicznymi wskanikami przemiany tkanki kostnej i metabolizmu wglowodanw u kobiet po menopauzie oraz analiza porwnawcza wymienionych wskanikw midzy grupami kobiet o zrnicowanej zawartoci tkanki tuszczowej brzusznej. Badania przeprowadzono w grupie 58 kobiet w wieku rednio 66 7,2 lat. W surowicy krwi ylnej oceniono stenie osteokalcyny (OC), aktywno kostnej frakcji fosfatazy zasadowej (bALP), stenie C-kocowego telopeptydu kolagenu typu I (CTX), insuliny, glukozy, insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (IGF-1) oraz jego biaka wicego (IGFBP-3). Obliczono warto wskanika insulinoopornoci HOMA-IR. Analiza wariancji wykazaa istotne zrnicowanie midzy badanymi grupami kobiet w odniesieniu do wartoci masy ciaa, BMI, obwodu talii i wskanika WHR oraz stenia insuliny i wskanika HOMA-IR. Nie odnotowano istotnych rnic w odniesieniu do stenia/aktywnoci wskanikw przemiany kostnej. Stenie OC w caej grupie badanych kobiet korelowao ujemnie ze steniem insuliny i wskanikiem HOMA-IR. oraz dodatnio z aktywnoci bALP, steniem CTX i IGFBP-3. Istotne zalenoci odnotowano rwnie midzy steniem insuliny oraz wskanikiem HOMA-IR a wartociami cech somatycznych (masa ciaa, BMI, obwd talii). Badania dokumentuj zaleno stenia OC z metabolizmem wglowodanw u kobiet po menopauzie. Sowa kluczowe: markery obrotu kostnego, insulinooporno, IGF-1, kobiety, menopauza Summary. Animal studies showed a significant contribution of undercarboxylated osteocalcin in the regulation of carbohydrate metabolism. The aim of this study was to investigate the relationship between plasma biochemical markers of bone metabolism and parameters reflecting glucose homeostasis in postmenopausal women and to compare of these indicators between the groups with different amount of abdominal fat mass. Fifty eight postmenopausal women were recruited for this study, mean age 66 7.2 years. Fasting levels of serum osteocalcin, bone alkaline phosphatase (bALP), C-terminal telopeptide of type I collagen (CTX), insulin, glucose, insulin-like growth factor 1 (IGF-1) and its binding protein (IGFBP-3) were analyzed and the value of index HOMA-IR was calculated. Analysis of variance revealed significant differences between the groups of women in relation to body weight, BMI, waist and WHR, fasting insulin and HOMA-IR. There were no significant differences in the concentration/activity bone turnover markers. In the group of all women studied osteocalcin concentrations were inversely correlated with insulin and HOMA-IR levels and positively with bALP, CTX and IGFBP-3 levels. The significant correlations of serum insulin and HOMA-IR levels with somatic indicators (body weight, BMI, waist circumference) were found. The present study documents the association between osteocalcin and the carbohydrate metabolism in postmenopausal women. Key words: bone turnover markers, insulinresistance, IGF-1, women, menopause

29
WstP
Odkrycia pierwszej dekady obecnego wieku pozwoliy na postrzeganie nowej endokrynnej roli tkanki kostnej i jej udziau w regulacji procesw energetycznych ustroju. Badania przeprowadzone na modelu zwierzcym wykazay, e wytwarzana przez komrki kostne niekarboksylowana osteokalcyna nasila proliferacj komrek trzustki, stymuluje ekspresj i sekrecj insuliny oraz zwiksza ekspresj adiponektyny w adypocytach (1,2). Zwizek metabolizmu tkanki kostnej z metabolizmem wglowodanw ma charakter dwukierunkowy. Insulina bierze udzia w kontroli i utrzymaniu homeostazy tkanki kostnej - bezporednio poprzez receptory znajdujce si w komrkach kostnych (3) oraz porednio poprzez stymulacj wtrobowej syntezy insulinopodobnego czynnika wzrostu (IGF-1) (4). Zarwno insulina, jak i IGF-1 stymuluj metabolizm tkanki kostnej poprzez wizanie i aktywowanie kinazy tyrozynowej odpowiednich receptorw (5). Fulzele i wsp. (6) udokumentowali, e aktywacja sygnalizacji receptora insulinowego w osteoblastach indukuje rnicowanie i rozwj wymienionych komrek oraz stymuluje ekspresj osteokalcyny. Korzystny wpyw insulinemii na tkank kostn dokumentuj badania gstoci mineralnej koci (BMD). Niektrzy autorzy obserwowali wystpowanie pozytywnych korelacji midzy wartociami BMD caego szkieletu oraz jego fragmentw, m.in. szyjki koci udowej, ze steniem insuliny oraz wskanikami opornoci insulinowej u osb ze wieo zdiagnozowan cukrzyc typu 2, czy u pomenopauzalnych zdrowych kobiet (7,8). Insulina moe zwikszy gsto mineraln koci oraz ich wytrzymao poprzez bezporednie lub porednie stymulowanie procesu tworzenia koci (9). Zwikszone stenie insuliny oraz pojawienie si opornoci insulinowej nale do najczstszych zaburze indukowanych nadwag i otyoci trzewn (10). Zmiany hormonalne oraz modyfikacja stylu ycia, charakterystyczne dla okresu menopauzy, prowadz do zwikszenia zawartoci tkanki tuszczowej w okolicy jamy brzusznej i upoledzenia procesw metabolicznych (11). Zalenoci midzy wartociami BMD i steniem insuliny mog tumaczy protekcyjny wpyw hiperinsulinemii u kobiet po menopauzie na proces utraty tkanki kostnej, zwizany ze spadkiem poziomu estrogenw (12). W oparciu o powysze podjto badania majce na celu ocen zalenoci midzy biochemicznymi wskanikami przemiany tkanki kostnej i metabolizmem wglowodanw u kobiet po menopauzie. Ocenie poddano rwnie zwizek midzy zawartoci tkanki tuszczowej brzusznej i steniem wskanikw przemiany kostnej.
MAtERIA
Badaniami objto 58 kobiet po menopauzie w wieku rednio 66 7,2 lat (od 54 do 82 lat) bez zdiagnozowanej cukrzycy typu 2, ktre deklaroway dobry stan zdrowia. Kobiety podzielono ze wzgldu na warto obwodu talii, zgodnie z kryteriami WHO, na trzy grupy: grupa I kobiety bez otyoci brzusznej (n = 15, obwd talii < 80 cm), grupa II kobiety z zwikszon zawartoci tkanki tuszczowej brzusznej (n = 19, obwd talii 80 87 cm), grupa III kobiety z otyoci brzuszn (n = 24, obwd talii 88 cm) (WHO 2008). Badania przeprowadzono za zgod Komisji Bioetycznej przy Uniwersytecie Medycznym im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu. Przed przystpieniem do bada, wszystkim osobom wyjaniono cel oraz sposb ich realizacji i wszystkie uczestniczki dobrowolnie wyraziy zgod na ich przeprowadzenie.
MEtODy
U badanych kobiet, na czczo, dokonano pomiaru cech somatycznych (masa i wysoko ciaa, obwd talii, obwd bioder) oraz wyliczono warto wskanikw: BMI (ang. body mass index) i WHR (ang. waist to hip ratio). Mas i wysoko ciaa mierzono przy uyciu certyfikowanego urzdzenia Radwag (Radom, Polska) z dokadnoci 0,01 kg i w przypadku pomiaru wysokoci ciaa 0,5 cm. Obwd talii mierzono w poowie odlegoci midzy doln krawdzi ostatniego ebra i grzebieniem biodrowym, natomiast w przypadku pomiaru obwodu bioder w najszerszym miejscu poladkw, przy zachowaniu jej pooenia rwnolegle do podoa (13). Krew do przeprowadzenia analiz biochemicznych pobierano z yy okciowej, na czczo, midzy godzin 8 i 9 rano, a nastpnie odwirowywano w celu uzyskania surowicy. Surowic krwi przechowywano w temperaturze -70C do momentu wykonania analiz biochemicznych. Metod immunoenzymatyczn ELISA oznaczono: aktywno kostnej frakcji fosfatazy zasadowej (bALP, test firmy Quidel, USA), stenie osteokalcyny (OC, test firmy Bender MedSystems, Austria), C-kocowego usieciowanego telopeptydu kolagenu typu I (CTX, test firmy Nordic Bioscience Diagnostics A/S, Dania). Metod radioimmunologiczn i przy uyciu testw firmy BioSource Europe S.A. (Belgia) oznaczono stenie insuliny, insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (IGF-1), biaka wicego-3 insulinopodobny czynnik wzrostu 1 (IGFBP-3). Stenie glukozy oznaczono kolorymetryczn metod enzymatyczn (test firmy Cormay, Polska). W oparciu o uzyskane wyniki wyliczono indeks insulinoopornoci HOMA-IR (ang. homeostasis model assessment insulin resistance), zgodnie z formu zaproponowan przez Matthewsa i wsp. (14).
30

Wyniki bada przedstawiono jako rednie arytmetyczne (), odchylenia standardowe (SD), mediany (Me), kwartyl dolny (Q1) i kwartyl grny (Q3). Dla wszystkich badanych kobiet oraz oddzielnie dla kadej grupy badawczej, zgodno rozkadu ocenianych parametrw sprawdzono testem Shapiro Wilka, natomiast jednorodno wariancji - testem Levenea. Dla oceny rnic pomidzy wartociami rednimi badanych grup kobiet, dla zmiennych o rozkadzie normalnym i jednorodnych wariancjach, zastosowano analiz wariancji (ANOVA), natomiast dla zmiennych o rozkadzie rnym od normalnego - testem Kruskala-Wallisa, z zastosowaniem odpowiednich testw post-hoc. Dla oceny zwizku pomidzy parami zmiennych o rozkadach normalnych obliczono wspczynniki korelacji Pearsona; pomidzy parami zmiennych o rozkadach rnych od normalnego (przynajmniej jeden z parametrw mia rozkad rny od normalnego) obliczono wspczynniki korelacji rang Spearmana. Jako krytyczny poziom istotnoci (p) przyjto p<0,05. Oblicze dokonano posugujc si programem statystycznym STATISTICA 10.0 PL.
WyNIKI
W tabelach 1 i 2 przedstawiono statystyki opisowe wieku kalendarzowego i cech somatycznych oraz wskanikw biochemicznych wszystkich grup kobiet objtych badaniami. Analiza porwnawcza cech somatycznych wykazaa istotnie wysze wartoci masy ciaa i wskanika BMI
w II i III grupie kobiet w stosunku do grupy I oraz wysz warto wskanika WHR w III grupie kobiet w stosunku do grup I i II (p0,01; tab. 1). rednie wartoci obwodu talii rniy si istotnie midzy trzema badanymi grupami kobiet (midzy grup I i II na poziomie 5% ufnoci i midzy pozostaymi grupami na poziomie 1% ufnoci), natomiast nie stwierdzono istotnego zrnicowania w odniesieniu do wieku badanych. Analiza porwnawcza wskanikw biochemicznych midzy badanymi grupami kobiet wykazaa rnice w odniesieniu do stenia insuliny oraz wskanika HOMA-IR, ktre byy istotnie wysze w grupie III w stosunku do wartoci odnotowanych w grupie I (p0,01; tab. 2). Wartoci rednie pozostaych wskanikw biochemicznych nie rniy si istotnie midzy badanymi grupami kobiet. W tabeli 3 przedstawiono wspczynniki korelacji dla cech somatycznych i wskanikw biochemicznych obliczone dla caej grupy badanych kobiet (n = 58). Istotne dodatnie zalenoci odnotowano midzy steniem OC i aktywnoci bALP oraz midzy wymienionymi wskanikami i steniem CTX (p0,01). Ujemne korelacje odnotowano midzy steniem OC i insuliny oraz HOMA-IR (p<0,05), natomiast dodatni midzy steniem OC i IGFBP-3 (p0,01). Wartoci masy ciaa, wskanika BMI i obwodu talii koreloway dodatnio ze steniem insuliny i wartoci HOMA-IR, warto obwodu talii ze steniem glukozy, natomiast WHR ze wskanikiem HOMA-IR
tab. 1. Cechy somatyczne i wiek badanych grup kobiet wraz z analiz porwnawcz tab. 1. somatic indices and age in the studied groups of women with comparison analysis Grupa I sD Me (q1-q3) 64,0 7,0 62,0 (58,0-74,0) I vs II Warto p n.s. Grupa II sD Me (q1-q3) 66,0 6,0 66,0 (62,0-68,0) 159,0 7,01 158,5 (153,0-161,0) 69,9 5,42 70,0 (63,8-74,1) 28,2 2,37 28,0 (26,7-29,9) 83,1 2,90 84,0 (81,0-85,0) 0,81 0,021 0,80 (0,80-0,82) II vs III Warto p n.s. n.s. n.s. n.s. 0,0001** 0,0001** Grupa III sD Me (q1-q3) 67,0 8,2 65,5 (59,5-73,0) 157,7 6,02 158 (153,8-161,0) 76,2 8,98 74,9 (69,4-81,0) 30,7 4,34 29,4 (27,8-31,9) 95,9 5,03 95,0 (92,0-100,0) 0,89 0,057 0,90 (0,84-0,93) I vs III Warto p n.s. n.s. 0,0000** 0,0000** 0,0000** 0,0000** analiza wariancji Warto p 0,4696 0,3106 0,0000** 0,0000** 0,0000** 0,0000**
Parametr
Wiek [lata] Wysoko ciaa [cm] Masa ciaa [kg] bMI [kg/m2] Obwd talii [cm] WhR
160,8 4,84 n.s. 161,0 (156,0-166,0) 60,8 6,47 60,7 (55,9-66,0) 23,2 2,48 23,4 (21,2-25,6) 75,4 3,65 76,0 (73,0-79,0) 0,78 0,025 0,78 (0,77-0,80) 0,0069** 0,0002** 0,0181* n.s.

31
tab. 1. Cechy somatyczne i wiek badanych grup kobiet wraz z analiz porwnawcz tab. 1. somatic indices and age in the studied groups of women with comparison analysis Grupa I sD Me (q1-q3) 3,8 2,06 4,0(2,3-4,7) 22,9 7,28 22,2 (19,3-30,2) 0,46 0,218 0,48 (0,35-0,55) 9,0 4,50 8,0 (6,1-10,0) 69,5 68,38 56,3 (36,3-71,1) 9,3 2,85 9,1 (6,8-11,3) 4,8 0,94 4,5 (4,2-5,3) 2,0 0,91 2,1 (1,3-2,3) I vs II Warto p n.s. n.s. n.s. n.s. n.s. n.s. n.s. n.s. Grupa II sD Me (q1-q3) 2,9 1,57 2,3 (1,6-3,9) 22,6 6,18 23,1 (18,7-27,8) 0,44 0,280 0,42 (0,22-0,61) 11,1 14,87 7,1 (5,1-11,3) 95,2 106,02 48,7 (38,7-106,5) 12,3 4,91 11,2 (9,1-15,1) 5,1 0,92 5,1 (4,2-6,0) 2,8 1,39 2,6 (2,0-2,9) 258,0 169,95 242,6 (133,5-390) 3079,1 954,93 3098,4 (2400,03760,0) II vs III Warto p n.s. n.s. n.s. n.s. n.s. n.s. n.s. n.s. n.s. Grupa III sD Me (q1-q3) 3,1 2,04 2,3 (1,9-3,5) 26,3 9,01 24,6 (18,2-29,9) 0,41 0,232 0,34 (0,23-0,57) 8,9 4,69 8,2 (6,1-11,5) 91,4 76,03 62,0 (49,3-99,5) 14,4 5,49 12,4 (9,8-19,0) 5,4 0,95 5,4 (4,6-6,2) 3,4 1,58 3,2 (2,3-4,1) 189,8 114,59 177,8 (141,6223,8) I vs III Warto p n.s. n.s. n.s. n.s. n.s. 0,0081** n.s. 0,0029** n.s. analiza wariancji Warto p 0,3435 0,5334 0,8166 0,9146 0,2787 0,0109* 0,1381 0,0038** 0,3968
Parametr
OC [ng/ml] bAlP [U/l] CtX [ng/ml] OC/CtX bAlP/CtX Insulina [IU/ ml] Glukoza [mmol/l] hOMA-IR
IGf-1 [ng/ml]
185,0 95,81 n.s. 162,8 (146,0-231,5) 3320,2 324,6 3200,0 (2800,04019,0) n.s.
IGfbP-3 [ng/ ml]
n.s.
3319,3 1033,20 n.s. 3320,0 (2750,04185,0)
0,6828
OMWIENIE WyNIKW
W prezentowanych badaniach, w caej grupie badanych kobiet, odnotowalimy ujemne korelacje midzy steniem OC i wskanikami insulinoopornoci (insuliny oraz wskanika HOMA-IR, tab. 3). Podobne zalenoci midzy wymienionymi wskanikami zostay odnotowane przez innych autorw, w badaniach przeprowadzonych w duej populacji kobiet po menopauzie (15) i osb starszych (16). Mimo e w naszych badaniach, u kobiet po menopauzie, nie mierzylimy stenia niekarboksylowanej osteokalcyny, to jednak Shea i wsp. (17) w badaniach przeprowadzonych u ludzi wykazali, e wysoki poziom cakowitej i karboksylowanej osteokalcyny by zwizany z nisz opornoci insulinow, natomiast nie odnotowali podobnych zalenoci w odniesieniu do niekarboksylowanej osteokalcyny, udokumentowanej w badaniach na modelu zwierzcym (1,2). Saleem i wsp. (16), obserwujc podobne do naszych wynikw, ujemne korelacje midzy
cakowitym steniem OC i wskanikami opornoci insulinowej (steniem insuliny, glukozy i HOMA-IR) w duej populacji osb starszych, sugerowali, e mog one by spowodowane udziaem adiponektyny, biorcej udzia w modyfikacji metabolizmu lipidw, na co wskazywaa istotna zaleno stenia wymienionej adipokiny z OC. Badania przeprowadzone na modelu zwierzcym wykazay, e osteokalcyna bierze udzia w ekspresji adiponektyny w tkance tuszczowej i w wyniku tego mechanizmu przyczynia si do wzrostu wraliwoci insulinowej (1). Osteokalcyna jest wskanikiem syntezy tkanki kostnej, jednake jej wysoki poziom w okresie inwolucji szkieletu odzwierciedla nasilon przemian kostn, prowadzc do zwikszonej degradacji tkanki (18). W prezentowanych badaniach, u kobiet po menopauzie, wspzaleno obu wymienionych procesw przemiany tkanki kostnej potwierdzaj dodatnie zalenoci stenia OC i aktywnoci bALP z steniem markera resorpcji koci CTX (tab. 3). Ujemne korelacje midzy steniem OC i wskanikiem insuli-
32

tab. 3. Korelacje midzy cechami somatycznymi i wskanikami biochemicznymi w caej grupie badanych kobiet (n =58) tab. 3. Correlations between somatic and biochemical indices in the group of all women investigated (n = 58) Parametry masa ciaa / insulina masa ciaa / HOMA-IR BMI / insulina BMI / HOMA-IR obwd talii / glukoza obwd talii / insulina obwd talii / HOMA-IR WHR / HOMA-IR OC / insulina OC / HOMA-IR OC / IGFBP-3 OC / CTX OC / bALP bALP / CTX 0,33 0,36 0,44 0,47 0,28 0,40 0,45 0,33 -0,30 -032 0,21 0,65 0,40 0,51 r Warto p 0,0166* 0,0084** 0,0012** 0,0004** 0,0340* 0,0034** 0,0010** 0,0174* 0,0313* 0,0214* 0,0003** 0,0000** 0,0020** 0,0000**
noopornoci mog sugerowa udzia wymienionego biaka w modyfikacji wraliwoci insulinowej z jednej strony, bd z drugiej wskazywa na korzystny wpyw hiperinsulinemii na metabolizm tkanki kostnej. Brak istotnych korelacji midzy pozostaymi wskanikami przemiany tkanki kostnej (bALP i CTX) a wskanikami metabolizmu wglowodanw sugeruje wymieniony wyej pierwszy kierunek zalenoci. Ferron i wsp. (2), w badaniach przeprowadzonych u dzikich myszy, z otyoci indukowan diet wysokotuszczow lub w wyniku uszkodzenia jder podwzgrza, zaobserwowali, e infuzja osteokalcyny w wysokich steniach przyczynia si do polepszenia wraliwoci insulinowej, mierzonej w tecie tolerancji glukozy oraz zmniejszaa ryzyko rozwoju cukrzycy typu 2. Wymienieni autorzy, w badaniach in vitro wykazali, e mae stenie osteokalcyny stymuluje ekspresj insuliny i proliferacj komrek trzustki. W literaturze przedmiotu szeroko dostpne s dane dotyczce zalenoci pomidzy mas ciaa, skadem ciaa i mas kostn, zarwno u kobiet, jak i u mczyzn (19,20). Reid (19), na podstawie metaanalizy bada przeprowadzonych u zdrowych kobiet w okresie pomenopauzalnym, zaobserwowa, e masa ciaa jest najwaniejszym determinantem gstoci mineralnej koci oraz podkreli rol zarwno tkanki tuszczowej, jak i beztuszczowej w tym mechanizmie. Korzystny wpyw masy ciaa na tkank kostn moe wiza si z obcieniem mecha-
nicznym szkieletu oraz aktywnoci tkanki tuszczowej trzewnej, ktra jest miejscem aromatyzacji androgenw do estrogenw (21). Ponadto, wydziela ona adipokiny m.in. rezystyn, wisfatyn, adiponektyn, leptyn, ktrych udzia w metabolizmie tkanki kostnej potwierdzaj ostatnie badania (22). Korzystny wpyw masy ciaa na metabolizm tkanki kostnej, przypisuje si rwnie hiperinsulinemii, towarzyszcej otyoci trzewnej (10). W naszych badaniach wspzaleno zaburze metabolizmu wglowodanw z wielkoci masy ciaa potwierdzaj dodatnie korelacje midzy parametrami somatycznymi badanych kobiet i wskanikiem insulinoopornoci HOMA-IR (tab. 3). Nie zaobserwowalimy jednak zalenoci midzy steniem/aktywnoci markerw przemiany kostnej i wskanikami cech somatycznych. Nie odnotowalimy te istotnego zrnicowania ste wymienionych wskanikw midzy grupami kobiet rnicymi si wielkoci tkanki tuszczowej brzusznej (ocenianej obwodem talii). Mimo poznanego mechanizmu zalenoci masy kostnej od wskanikw masy ciaa, istnieje szereg bada, ktre wykazuj niekorzystny wpyw tkanki tuszczowej, przede wszystkim trzewnej, na metabolizm tkanki kostnej. Istotne znaczenie w tym mechanizmie przypisuje si midzy innymi zwikszonemu uwalnianiu przez wisceraln tkank tuszczow cytokin zapalnych, ktre upoledzaj kociotworzenie i stymuluj resorpcj koci. Ponadto, podkrela si take rol powstawania osteoblastw i adypocytw ze wsplnych komrek progenitorowych podlegajcych rnicowaniu (23). W prezentowanych badaniach zaobserwowano dodatni zaleno midzy steniem OC i IGFBP-3 (tab. 3). Wrd biaek wicych czynniki wzrostu, biako IGFBP-3 wie wikszo IGF-1 w ukadzie krenia i w znacznym stopniu determinuje jego bioaktywno w wielu tkankach (24). Badania innych autorw, przeprowadzone u kobiet po menopauzie, udokumentoway zwizek stenia IGF-1 i IGFBP-3 z wyszymi wartociami BMD i niszym wskanikiem zama krgw (25). Wraz z wiekiem dochodzi do zmniejszenia stenia IGF-1 i IGFBP-3. W badaniach przeprowadzonych u myszy wykazano, e infuzja do ukadu krenia IGF-1 w obecnoci wicego biaka IGFBP-3 przyczynia si do zwikszenia ich stenia w macierzy kostnej oraz indukowaa syntez beleczkowatej tkanki kostnej (Xian 2012). Odnotowana przez nas, u kobiet po menopauzie, korelacja stenia OC z poziomem IGFBP-3 moe zatem potwierdza wspzaleno tempa syntezy tkanki kostnej od wskanikw osi somatotropowej. Biorc pod uwag fakt, e zarwno insulina, jak i IGF-1, stymuluj procesy anaboliczne w tkance kostnej (5) rne kierunki zalenoci OC z IGFBP-3 (dodatni) i z insulin (ujemny), jakie zaobserwowalimy w naszych badaniach, wymagaj dalszych wyjanie.

33
WNIOsKI
Prezentowane badania, przeprowadzone u kobiet po menopauzie, dokumentuj wspzaleno metabolizmu tkanki kostnej z metabolizmem wglowodanw. Nie potwierdzaj jednak zwizku wskanikw przemiany kostnej z wielkoci tkanki tuszczowej brzusznej.
PIMIENNICtWO
1 Lee NK, Sowa H, Hinoi E i wsp.: Endocrine regulation of energy metabolism by the skeleton. Cell, 2007, 130(3): 456-469. 2. Ferron M, Hinoi E, Karsenty G i wsp.: Osteocalcin differentially regulates beta cell and adipocyte gene expression and affects the development of metabolic diseases in wild-type mice. Proc Natl Acad Sci USA, 2008, 105(13): 5266-5270. 3 Akune T, Ogata N, Hoshi K i wsp.: Insulin receptor substrate-2 maintains predominance of anabolic function over catabolic function of osteoblasts. JCB, 2002, 159(1): 147-156. 4. Brismar K, Fernqvist-Forbes E, Wahren J i wsp.: Effect of insulin on the hepatic production of insulin-like growth factor-binding protein-1 (IGFBP-1), IGFBP-3, and IGF-I in insulin-dependent diabetes. J Clin Endocrinol Metab, 1994, 79(3): 872-878. 5 Kadowaki T, Tobe K, Honda-Yamamoto R i wsp.: Signal transduction mechanism of insulin and insulin-like growth factor-1. Endocr J, 1996, 43(Suppl): S33-S41. 6 Fulzele K, Riddle RC, DiGirolamo DJ i wsp.: Insulin receptor signaling in osteoblasts regulates postnatal bone acquisition and body composition. Cell, 2010, 142(2): 309-319. 7 Dennison EM, Syddall HE, Aihie Sayer A i wsp.: Type 2 diabetes mellitus is associated with increased axial bone density in men and women from the Hertfordshire Cohort Study: evidence for an indirect effect of insulin resistance? Diabetologia, 2004, 47(11): 1963-1968. 8 Reid IR, Evans MC, Cooper GJS i wsp.: Circulating insulin levels are related to bone density in normal postmenopausal women. Am J Physiol (Endocrinol Metab), 1993, 265: E655-E659. 9. Thrailkill KM, Lumpkin CK, Bunn RC i wsp.: Is insulin an anabolic agent in bone? Dissecting the diabetic bone for clues. Am J Physiol Endocrinol Metab, 2005, 289: E735-E745. 10. Saltiel AR.: Insulin resistance in the defense against obesity. Cell Metabolism, 2012, 15(6): 798-804. 11 Kim HM, Park J, Ryu SY i wsp.: The effect of menopause on the metabolic syndrome among Korean women. Diabetes Care, 2007, 30(3): 701-706. 12. Christensen JO, Svendsen OL.: Bone mineral in pre- and postmenopausal women with insulin-dependent and non-insulin-dependent diabetes mellitus. Osteoporos Int, 1999, 10(4): 307-311.
13 WHO.: Waist Circumference and Waist-Hip Ratio. Report of a WHO Expert Consultation. Geneva, World Health Organization 2008. 14. Matthews DR, Hosker JP, Rudensky AS i wsp.: Homeostasis model assessment: insulin resistance and -cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man. Diabetes, 1985, 28(7): 412-419. 15 Im J-A,Yu B-P, Jeon JY i wsp.: Relationship between osteocalcin and glucose metabolism in postmenopausal women. Clinica Chimica Acta, 2008, 396(1-2): 66-69. 16 Saleem U, Mosley TH, Kullo IJ.: Serum osteocalcin is associated with measures of insulin resistance, adipokine levels, and the presence of metabolic syndrome. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2010, 30:1474-1478. 17 Shea MK, Gundberg CM, Meigs JB i wsp.: Gamma-carboxylation of osteocalcin and insulin resistance in older men and women. Am J Clin Nutr, 2009, 90(5): 1230-1235. 18 Iki M, Morita A, Ikeda Y i wsp.: Biochemical markers of bone turnover may predict progression to osteoporosis in osteopenic women: the JPOS Cohort Study. J Bone Miner Metab, 2007, 25(2): 122129. 19. Reid IR: Relationships between fat and bone. Osteoporos Int, 2008, 19(5): 595-606. 20. Zhao L-J, Jiang H, Papasian CJ i wsp.: Correlation of obesity and osteoporosis: effect of fat mass on the determination of osteoporosis. J Bone Miner Res, 2008, 23(1): 17-29. 21. Kawamura Y, Yanazume Y, Kuwahata A i wsp.: Relative contribution of weight-bearing and non-weight-bearing effect of adipose tissue to bone mineral density in postmenopausal women. J Obstet Gynaecol Res, 2011, 37(4): 319-324. 22. Liu Y, Song CY, Wu SS i wsp.: Novel adipokines and bone metabolism. Int J Endocrinol, 2013, 2013:895045. doi: 10.1155/2013/895045. 23. Cao JJ.: Effects of obesity on bone metabolism. J Orthop Surg Res, 2011, 6: 30. doi: 10.1186/1749-799X-6-30. 24. Lamson C, Lassarre C, Binoux M: A proteolytic fragment of insulin-like growth factor (IGF) binding protein-3 that fails to bind IGF is a cell growth inhibitor. Progr Growth Factor Res, 1995, 6(2-4): 311-316. 25. Yamaguchi T, Kanatani M, Yamauchi M i wsp.: Serum levels of insulin-like growth factor (IGF); IGF-binding proteins-3, -4, and -5; and their relationships to bone mineral density and the risk of vertebral fractures in postmenopausal women. Calcif Tissue Int, 2006, 78(1): 18-24. 26. Xian L, Wu X, Pang L i wsp.: Matrix IGF-1 maintains bone mass by activation of mTOR in mesenchymal stem cells. Nat Med, 2012, 18(7): 1095-1101.
Alicja Nowak, dr hab. prof. nadzw. Zakad Higieny, Katedra Fizjologii, Biochemii i Higieny Akademia Wychowania Fizycznego w Poznaniu ul. Krlowej Jadwigi 27/39, 61-871 Pozna Tel. +48 61 8355179; e-mail: anowak@awf.poznan.pl
34

KATARZYNA RACZKOWSKA1, BEATA ZALEWSKA-SZAJDA2, KRZYSZTOF RACZKOWSKI1, MAGORZATA KNA3, JADWIGA SNARSKA4, KRZYSZTOF ZWIERZ1, JERZY ROBERT ADNY5,6, SAWOMIR SZAJDA6
POszUKIWANIE MIERNIKW zAbURzE MEtAbOlICzNyCh POWODOWANyCh PRzEz yWIENIE POzAJElItOWE PRzyDAtNO OCENy AKtyWNOCI EGzOGlIKOzyDAz sUROWICy
sEARChING fOR thE MARKERs Of MEtAbOlIC DIstURbANCEs CAUsED by PARENtERAl NUtRItION - ClINICAl sIGNIfICANCE Of thE MEAsUREMENt Of thE sERUM EXOGlyCOsIDAsEs
1 Wysza Szkoa Zawodowa Ochrony Zdrowia Towarzystwa Wiedzy Powszechnej w omy, 2 Zakad Radiologii Dziecicej, UM w Biaymstoku, 3 Samodzielna Pracownia Kosmetologii, UM w Biaymstoku, 4 Katedra Chirurgii Wydziau Nauk Medycznych Uniwersytetu Warmisko-Mazurskiego w Olsztynie, 5 I Klinika Chirurgii Oglnej i Endokrynologicznej, UM w Biaymstoku, 6 Zakad Medycyny Ratunkowej i Katastrof, UM w Biaymstoku.
StreSzczenie. Celem pracy bya ocena wpywu ywienia pozajelitowego na metabolizm glikokoniugatw, za pomoc ledzenia stenia aktywnoci -galaktozydazy (GAL) i -mannozydazy (MAN) w surowicy krwi. Badano prbki krwi z yy okciowej pobrane od 23 pacjentw ywionych pozajelitowo: 1) przed rozpoczciem ywienia pozajelitowego, 2) w 5-tej oraz 10-tej dobie alimentacji doylnej. Aktywno GAL i MAN w surowicy krwi oznaczano metod kolorymetryczn wg Zwierza i wsp. W czasie stosowania ywienia pozajelitowego, stenie aktywnoci GAL w surowicy krwi ulego istotnemu obnieniu w 5-tej dobie (p<0,0437), a nastpnie istotnie zwikszyo si (p<0,0229) w 10-tej dobie, w porwnaniu do aktywnoci przed zastosowaniem ywienia pozajelitowego. Aktywno MAN rwnie istotne obniya si (p<0,0016) w 5-tej oraz (p<0,0009) w 10-tej dobie, w porwnaniu do stenia aktywnoci MAN przed zastosowaniem ywienia pozajelitowego. Aktywno MAN take istotnie si zwikszya (p<0,0143) w 10-tej dobie ywienia pozajelitowego. Mierzenie aktywnoci GAL i MAN w surowicy krwi moe by zastosowane do oceny wpywu ywienia pozajelitowego na metabolizm glikokoniugatw. Istotny spadek aktywnoci GAL i MAN w surowicy krwi po 5 i zwikszenie po 10 dniach pozajelitowego ywienia, moe przemawia za adaptacj organizmu, a szczeglnie wtroby do ywienia pozajelitowego. Wskazuje porednio na uboczny wpyw ywienia pozajelitowego. Sowa kluczowe: surowica krwi, mocz, -galaktozydaza, -mannozydaza, ywienie pozajelitowe. sUMMARy. The aim of the study was to evaluate the effects of parenteral nutrition on the metabolism of glycoconjugates, by monitoring the concentration of -galactosidase (GAL) and -mannosidase (MAN) activities in serum as possible markers of its side effects. The activities of the GAL and MAN were measured in the blood serum taken from the cubital vein of 23 patients fed parenterally 3 times: 1) before the start of the parenteral nutrition, 2) at the 5-th and 3) 10-th day of intravenous alimentation. MAN and GAL activity in serum was determined by the colorimetric method of Zwierz et al.

35
In the course of parenteral nutrition, GAL activity (concentration) in serum significantly decreased at the 5-th day (p < 0,0437) and significantly increased (p < 0,0229) at the 10-th day, as compared to the activity before start of parenteral nutrition. MAN activity also significantly decreased at the 5-th (p < 0,0016) and in the 10-th day of parenteral nutrition (p < 0,0009) as compared to the concentration of MAN activity before application of the parenteral nutrition. Also the MAN activity significantly increased at the 10-th day (p < 0,0143) in comparison to 5-th day of parenteral feeding. Significant decrease in blood serum of GAL and of MAN activity at 5-th and its significant changes at 10-th day of parenteral nutrition, suggest the adaptation of the metabolism mainly of the liver assessing to the parenteral nutrition. Measurement of the GAL and MAN activity in serum may be used to the impact of parenteral nutrition the metabolism of glycoconjugates and of its pathophysiological significance. Key words: serum, urine, -galactosidase, -mannosidase, parenteral nutrition.
PAtOfIzJOlOGICzNE PRzEsANKI bADANIA

ywienie pozajelitowe stosuje si u chorych, ktrych przewd pokarmowy nie jest w stanie wykorzysta dostarczanych skadnikw odywczych wskutek upoledzenia trawienia i/lub wchaniania pokarmu (1). ywienie pozajelitowe jest jedyn skuteczn metod leczenia wielu ostrych stanw chorobowych w oddziaach intensywnej terapii jak powikania niedronoci jelit lub choroba Leniowskiego- Crohna, stan utraty przytomnoci i inne. ywienie pozajelitowe jest te niezbdne w przypadku rozlegych oparze, urazw wielonarzdowych oraz w okresie okoooperacyjnym, zwaszcza po operacjach przewodu pokarmowego (1-3). Dziki modyfikacjom skadu mieszanin ywieniowych, ywienie pozajelitowe moe normalizowa metabolizm i odcia niewydoln wtrob, puca lub nerki (4). W celu oceny skutecznoci leczenia oraz uniknicia powika, konieczne jest stae, wielokierunkowe monitorowanie metabolizmu chorych poddanych ywieniu pozajelitowemu. Rutynowe monitorowanie wpywu ywienia pozajelitowego na organizm obejmuje badania biochemiczne krwi i moczu, ktrych celem jest ocena rwnowagi kwasowo-zasadowej, wodno-elektrolitowej oraz gospodarki biakowej, tuszczowej i wglowodanowej (5). Stan biologiczny komrek, tkanek i narzdw ustroju jest wynikiem kompleksowego dziaania bardzo wielu czynnikw i mechanizmw fizjologicznych. W stanach patologicznych ich wpywy s modyfikowane przez rne czynniki uszkadzajce te dziaania. W postpowaniu klinicznym powstaje w ten sposb potrzeba wprowadzania miernikw tego procesu tak do celw diagnostycznych jak i terapeutycznych. Poszukiwanie takich miernikw odnosi si do rnych ich cech. Wan okolicznoci jest ocena za pomoc takich miernikw zaburze metabolizmu i ywotnoci komrek, tkanek i narzdw. Jak to wynika z podstawowych bada wanym rodzajem takich zaburze s take zmiany w metabolizmie komrkowych glikokoningatw.
Ich kliniczne znaczenie nie byo dotd wyczerpujco badane mimo, e oferuje ono istotn warto kliniczn. Glikoniugaty lub glikoheteropolimery s zwizkami chemicznymi zbudowanymi z jednego lub wielu acuchw oligocukrowych, poczone kowalencyjnie z biakiem albo z lipidem przez wizanie N-glikozydowe lub O-glikozydowe. Grup glikoheteropolimerw tworz: glikoproteiny, proteoglikany, glikolipidy, wchodzce w skad bon komrkowych, wydzielin bon luzowych oraz substancji midzykomrkowej (7). Glikokoniugaty podlegaj w organizmie cigym przemianom. Ich wewntrzkomrkowe stenie take moe odzwierciedla stan biologiczny komrek, ich czynnociowy stan, nasilenie apoptozy lub martwic. Tego rodzaju zaburzenia modyfikuj take stenie glikomigatw w surowicy krwi. Zmiany te cz si z modyfikacjami w aktywnoci enzymw kierujcych katabolizmem glikokomiagatw -galaktozydaza (GAL) i -mannozydaza (MAN) nale do egzoglikozydaz (hydrolaz) biorcych udzia w rozkadzie glikokoniugatw. Egzoglikozydazy lizosomalne jak GAL i MAN rozkadaj acuchy oligosacharydowe glikokoniugatw do jednostek jednocukrowych, ktre s wczane w cykle metaboliczne i produkcj energii wewntrzkomrkowej (8). Aktywno egzoglikozydaz lizosomalnych stanowi powszechny przedmiot bada, co jest zwizane z ich udziaem w katabolizmie glikokoniugatw i obecnoci w tkankach oraz pynach ustrojowych (9-12). Udowodniono, e aktywno egzoglikozydaz lizosomalnych na dugo przed pojawieniem si objaww klinicznych moe by markerem uszkodzenia tkanki np. wzrost aktywnoci HEX w moczu wyprzedza inne zmiany biochemiczne w przebiegu niewydolnoci nerek (13). Badania na zwierztach ywionych pozajelitowo wykazay zmiany w aktywnoci hydrolaz oznaczanych w homogenatach wtroby, nerek i ledziony (14,15). Moe to sugerowa, e podczas ywienia pozajelitowego modyfikacji moe ulega aktywno egzoglikozydaz w surowicy. Z tego wzgldu podjto wasne badania.
36

Celem naszej pracy jest poznanie wpywu ywienia pozajelitowego na katabolizm glikokoniugatw za pomoc oceny aktywnoci -galaktozydazy i -mannozydazy w surowicy chorych oraz znalezienie odpowiedzi na pytanie czy badanie metabolizmu glikokoniugatw moe by bezpieczestwo wpywu ywienia pozajelitowego (5, 6)?
MAtERIA I MEtODy
Na przeprowadzenie badania uzyskano zgod nr: R-I003/320/2006 Komisji Bioetycznej Uniwersytetu Medycznego w Biaymstoku. Grup badan stanowili pacjenci ywieni pozajelitowo w I Klinice Chirurgii Oglnej i Endokrynologii Uniwersytetu Medycznego w Biaymstoku. Badaniem objo 23 pacjentw (8 kobiet, 15 mczyzn) w wieku 22 do 82 lat, redni wiek 57,1 19,37 lat. W celu wyeliminowania zafaszowa wynikw, z badania wykluczano pacjentw z chorobami wpywajcymi na aktywno egzoglikozydaz lizosomalnych tj. z: cukrzyc, otyoci, chorob alkoholow, chorobami nerek i wtroby. Cakowite ywienie pozajelitowe prowadzono w systemie all-in-one w 24- godzinnym wlewie z wykorzystaniem pompy infuzyjnej pozwalajcej na sta prdko wlewu. Mieszaniny ywieniowe wykonywano w Aptece Szpitalnej Uniwersytetu Medycznego w Biaymstoku. Chorzy ywieni byli czterema rodzajami mieszanin: a) 15% Aminoplasmal E (1000 ml), 10% Intralipid (500 ml), 20% Glukoza (1000 ml), Gensulin R (36j), 15% KCl (40 ml), 20% MgSO4 (10 ml), Addamel (1 flakon), Addiphos (1 flakon), Cernevit (1 flakon); b) 10% Aminoplasmal hepa (1000 ml), 10% Intralipid (500 ml), 10% Glukoza (500 ml), Gensulin R (36j), 15% KCl (40 ml), 20% MgSO4 (10 ml), Addamel (1 flakon), Addiphos (1 flakon), Cernevit (1 flakon); c)15% Aminoplasmal E (500 ml), 20% Clinoleic (100 ml), 20% Glukoza (1000 ml), Gensulin R (36j), 15% KCl (40 ml), 20% MgSO4 (10 ml), Addamel (1 flakon), Addiphos (1 flakon), Cernevit (1 flakon); d) 10% Aminosteril KE (500 ml), 20% Clinoleic (100 ml), 20% Glukoza (1000 ml), Gensulin R (40j), Vit. B1 (100 mg), 20% MgSO4 (10 ml), Addamel (1 flakon), Addiphos (1 flakon), Cernevit (1 flakon). Materia stanowia krew z yy okciowej. Od kadego z pacjentw ywionych pozajelitowo krew pobrano trzykrotnie: przed rozpoczciem ywienia pozajelitowego, w pitej oraz w dziesitej dobie alimentacji doylnej. Pobranie od kadego z pacjentw krwi do bada enzymatycznych przed ywieniem pozajelitowym i porwnywanie go ze stanem w pitej i dziesitej dobie ywienia, umoliwio wyeliminowanie wpywu choroby podstawowej (bdcej wskazaniem do zastosowania leczenia ywieniowego) na aktywno GAL i MAN.
Dobr czasu pobierania materiau wynika ze standardw stosowanych w ywieniu parenteralnym, zalecajcych monitorowanie we wczesnym okresie ywienia parametrw chorego co 3-5 dni i porwnywanie ich do stanu przed rozpoczciem ywienia, w celu oceny funkcji narzdw i modyfikacji skadu mieszaniny (16,17), oraz doniesie literaturowych w ktrych ju po 9, 10-cio dniowej infuzji mieszaniny ywieniowej szczurom odnotowano zmiany aktywnoci egzoglikozydaz lizosomalnych w homogenatach: wtroby, nerek i ledziony (14,15,18) Surowic (po skrzepniciu krwi) wirowano przez 20 minut z prdkoci 4000 x g, w temperaturze 4C. Do dalszych bada zachowano pyn nadosadowy przechowywany w temperaturze 80C. Badanie aktywnoci enzymw przeprowadzono metod Zwierza i wsp. (19) zaadaptowan dla oznaczenia na mikropytkach. Do dwch dokw na mikropytce (firmy NUNC) dodawano po 0,01 ml surowicy, 0,04 ml 0,1 M buforu fosforanowo- cytrynianowego o pH 4,3 i 0,03 ml 20 mM roztworu substratu: p- nitrofenolo- - D- galaktopiranozydu (dla -galaktozydazy) i p- nitrofenolo- - mannopiranozydu (dla -mannozydazy) (Sigma, St. Louis, Mo., USA). Zawarto mikropytki mieszano w inkubatorze mikropytek (Varishacker Incubator, Dynatech) w temperaturze 37C przez 60 minut. Reakcj przerywano przez dodanie 0,2 ml 0,2 M buforu boranowego o pH 9,8. Absorbancj uwolnionego p- nitrofenolu mierzono przy dugoci fali 405 nm i aktywno egzoglikozydaz odczytywano z wykresu kalibracyjnego, przy uyciu czytnika mikropytek (Elx 800TM, Bio-Tek Instruments, Inc. Vermont, USA).
ANAlIzA stAtystyCzNA
Do analizy statystycznej wynikw zastosowano test Anova. Wyniki wyraano jako rednie oraz ich odchylenia standardowe. Poziom p 0,05 uwaano za znamienny dla rnic midzy rednimi.
WyNIKI
Stenie aktywnoci GAL w surowicy krwi pacjentw przed zastosowaniem ywienia pozajelitowego wynosio rednio 8,841 3,036 nmol/ml/min, w pitej dobie rednio 5,947 1,603 nmol/ml/min, a w dziesitej dobie rednio 7,694 3,568 nmol/ml/min (Rycina 1). Stenie aktywnoci GAL w surowicy krwi w trakcie ywienia pozajelitowego ulego istotnemu obnieniu (p<0.0437) w pitej dobie, w porwnaniu do stenia aktywnoci GAL przed zastosowania ywienia pozajelitowego i istotnie roso (p<0,0229) w dziesitej dobie, w porwnaniu do stenia aktywnoci GAL przed zastosowania ywienia

37
Rycina 1. stenie aktywnoci GAl w surowicy pacjentw ywionych pozajelitowo (P).
pozajelitowego. GAL u chorych ywionych pozajelitowo wykazywa tendencj do wzrostu w dziesitej dobie w porwnaniu do aktywnoci w dobie pitej (Ryc. 1). Stenie aktywnoci MAN w surowicy krwi pacjentw przed zastosowaniem ywienia pozajelitowego wynosio rednio 8,826 3,371 nmol/ml/min, w pitej dobie rednio 6,855 2,116 nmol/ml/min, a w dziesitej dobie rednio 7,458 2,133 nmol/ml/min (Rycina 2). Stenie aktywnoci MAN w surowicy krwi w trakcie ywienia pozajelitowego ulego istotnemu obnieniu (p<0,0016) w pitej oraz (p<0,0009) w dziesitej dobie, w porwnaniu do stenia aktywnoci MAN z przed zastosowania ywienia pozajelitowego. Stenie aktywnoci MAN istotnie roso (p<0,0143) w dziesitej dobie w porwnaniu do doby pitej ywienia pozajelitowego (Ryc. 2).
DysKUsJA
ywienie parenteralne jest agresywn metod leczenia niosc liczne powikania metaboliczne wynikajce z ominicia przewodu pokarmowego. Wtroba jest gwnym narzdem odpowiedzialnym za trawienie, magazynowanie i przetwarzanie skadnikw odywczych i to wanie jej najczciej dotycz powikania metaboliczne towarzyszce alimentacji doylnej. U 15-40%, a nawet 90% pacjentw ywionych pozajelitowo obserwowano powikania wtrobowe (20,21). Znajomo podstaw biochemicznych powika ywienia pozajelitowego, a tym samym enzymatycznych, jest niezbdna by skutecznie im zapobiega, wczenie rozpoznawa i leczy poprzez modyfikacj mieszanin ywieniowych (5,6).
Uznanymi markerami uszkodzenia wtroby s: aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i alaninowa (AlAT), -glutamylotranspeptydaza (GGT) oraz fosfataza alkaliczna (AP) (22,23). Podczas ywienia pozajelitowego wzrost aktywnoci w surowicy wyej wymienionych enzymw wykazao wielu autorw (21,24,25). Jednak powysze enzymy nie do dokadnie charakteryzuj proces patologiczny toczcy si w wtrobie i nie wystarczaj do prognozowania skutecznoci leczenia ywieniowego oraz monitorowania efektywnoci terapii. U zdrowego czowieka uwalniane do krenia egzoglikozydazy lizosomalne s szybko usuwane poprzez specyficzne receptory zlokalizowane na powierzchni makrofagw, w tym makrofagw wtrobowych (26). Uszkodzona wtroba podczas ywienia pozajelitowego moe przyczynia si do zwikszonego wydalania do krwi i opnienia eliminacji egzoglikozydaz lizosomalnych z krwi, a tym samym do wzrostu ich aktywnoci oznaczanych w surowicy. Nasze badania wykazay, e ywienie pozajelitowe powoduje istotne zmiany w steniu aktywnoci GAL i MAN w surowicy chorych. Zaobserwowalimy istotne obnienie stenia surowiczej aktywnoci GAL i MAN w pitej i dziesitej dobie ywienia w porwnaniu do stanu przed wdroeniem ywienia pozajelitowego. Ponadto stenie aktywnoci MAN istotnie roso w dziesitej dobie w porwnaniu do doby pitej ywienia pozajelitowego (Rycina 1, 2). Majc na uwadze brak doniesie o egzoglikozydazach lizosomalnych w surowicy ludzi ywionych pozajelitowo oraz, e zmiany aktywnoci egzoglikozydaz lizosomalnych w surowicy mog wynika z ultrastrukturalnych zmian w tkankach i narzdach, cennymi wydaj si by badania wpywu krtkotrwaego ywienia pozajelitowe-
38

Rycina 2. stenie aktywnoci MAN w surowicy pacjentw ywionych pozajelitowo (P).
go na wtrob szczurw. W wtrobie szczurw stwierdzono: zastj krwi w naczyniach, skupiska leukocytw w kapilarach, wzrost liczby lizosomw, odkadanie tuszczu w makrofagach szczurw ywionych drog doyln oraz wzrost aktywnoci N-acetylo--heksozoaminudazy (HEX), GAL, -glukuronidazy (GLU) oraz katepsyny D w homogenatach wtroby (14,15,18,27). Autorzy powyszych prac sugeruj, i zmiany histologiczne wystpujce podczas prowadzonej alimentacji doylnej mog prowadzi do naruszenia cigoci bon lizosomw w narzdach objtych zmianami patologicznymi. ywienie pozajelitowe powodujce wyej opisane zmiany histologiczne moe by przyczyn aktywacji komrek Kupffera, a tym samym ich wzmoonej aktywnoci sekrecyjnej manifestujcej si midzy innymi wzmoonym uwalnianiem egzoglikozydaz z lizosomw. Wedug Poriadkovej i Vasileva (14,15) zwikszenie aktywnoci hydrolaz (do ktrych nale egzoglikozydazy lizosomalne), moe by take nastpstwem adaptacyjnej reakcji organizmu na deficyt niektrych skadnikw odywczych i odzwierciedla rekonstrukcj metabolizmu enzymw lizosomalnych. Analiza stenia aktywnoci GAL i MAN w surowicy wykazaa pocztkowy spadek potem za wzrost aktywnoci tych enzymw w ywieniu pozajelitowym (Rycina 1, 2). Mona zatem przypuszcza, e u pacjentw zakwalifikowanych do ywienia pozajelitowego, doustna poda skadnikw odywczych nie pokrywaa zapotrzebowania na wszystkie bd niektre skadniki poywienia. Przed zastosowaniem ywienia pozajelitowego wystpowao nasilenie procesw katabolicznych wyraajce si wysokim poziomem enzymw lizosomalnych zwizanych z destrukcj glikokoniugatw (glikoprotein, glikolipi-
dw i proteoglikanw) najmniej potrzebnych do zachowania podstawowych procesw yciowych komrki, z pniejsz reutylizacj odpowiednich cukrw prostych niezbdnych do produkcji energii i biosyntezy podstawowych makromoleku (28). Zastosowane u tych chorych ywienie pozajelitowe ma na celu ograniczenie katabolizmu wasnych tkanek (6). Obnienie aktywnoci GAL i MAN w surowicy (obserwowane w pitej dobie ywienia) moe zatem wiadczy o ograniczeniu katabolizmu tkanek chorego i stworzeniu warunkw umoliwiajcych przetrwanie krytycznego okresu. Wytumaczeniem pniejszego wzrostu aktywnoci egzoglikozydaz w surowicy w dziesitej dobie ywienia pozajelitowego moe by zwikszenie wymiany uszkodzonych tkanek poprzedzonych rozkadem zniszczonych elementw. Hipoteza ta jest prawdopodobna, jako e makro- i mikroskopowe badania wykazay liczne zmiany w narzdach zwierzt eksperymentalnych ju po dziesiciodniowej doylnej infuzji mieszaniny odywczej (14,15,18,25).
WNIOsKI
ywienie pozajelitowe pocztkowo istotnie obnia aktywno GAL i MAN w surowicy pacjentw leczonych ywieniowo. Po 10 dniach surowicze stenie GAL wykazuje tendencj, a MAN istotnie ronie w porwnaniu do 5 dnia ywienia pozajelitowego w kierunku wartoci z przed ywienia pozajelitowego. Tendencja do powrotu aktywnoci GAL i MAN w surowicy po 10 dniach pozajelitowego ywienia do wartoci przed ywieniem, moe przemawia za adaptacj organizmu do ywienia pozajelitowego.

39
Podzikowania: Prof. dr hab. n. med. Jackowi Dadanowi, kierownikowi I Kliniki Chirurgii Oglnej i Endokrynologicznej Uniwersytetu Medycznego w Biaymstoku dzikujemy za umoliwienie zebrania materiau do bada.
PIMIENNICtWO
1 ysiak-Szydowska W. ywienie kliniczne. Via Medica, Gdask, 2000: 10-25. 2. Grzymisawski M. Kliniczne aspekty intensywnej terapii ywieniowej. Now Lek 2005; 74(4): 529-32. 3 Schwartz LB, Austen KF. Acid hydrolases and other enzymes of rat and human mast cell secretory granules. Kroc Found Ser. 1981; 14: 103-21. 4. Anewska-Jdrasik M, Pertkiewicz M. Mieszaniny do ywienia pozajelitowego. PZWL Warszawa, 2004: 10-12. 5 Siedlecka K, Snarska J, Szajda SD, Zwierz K. ywienie pozajelitowe a zmiany biochemiczne w ukadach enzymatycznych. Post yw Klin. 2007; 2(3): 16-21. 6 Szczygie B, Socha J. ywienie pozajelitowe i dojelitowe w chirurgii. PZWL Warszawa, 1994: 19-222. 7 Gamian A. Sownictwo glikoprotein, glikopeptydw i peptydoglikanw. Post. Biochem. 1992; 38 (2): 81-87. 8 Lisiewicz J, Maroszyska E. N-acetyl-beta-glukozaminidaza w komrkach krwi. Przegl Lek. 1981; 38(2): 303-6. 9. Jungalwala FB, Robins E. Glycosidases in the nervous system. Separation, purification and substrate specificities of -galactosidase by affinity chromatography. Anal Biochem 1968; 55: 301-305. 10. Meisler M, Rattazzi MC. Immunological studies of -galactosidase in normal human liver and in GM1 gangliosidosis. Am J Hum Genet 1974; 26(6): 683-91. 11 Sato M, Yamashina I. Purification of a -galactosidase from hog small intestine and its action on glycoproteins and glycopeptides., J. Biochem. 1974; 76(6): 1155-63. 12. Yoshida KI. Demonstration and some properties of N- acetyl- b- D- hexosaminidase (HEX) C isoenzyme in human renal tissues: relative increase in HEX C activity in renal cell carcinoma. Clin Chim Acta. 1994; 226(1): 55-65. 13 Pierce RJ, Price RG, Fowler JS. N-acetyl-b-glucosaminidase in marmoset kidney serum and urine. Biochem J. 1978; 175(3): 859-67. 14. Poriadkova LF, Vasilev AV, Avreneva LI, Budik VM., Nesterin MF. Lysosomal enzyme activity in long-term parenteral feeding. Patol Fiziol Eksp Ter. 1983; 2: 52-5. 15 Vasilev AV, Bregvadze NS, Poriadkova LF, Tutelian VA. Proteolytic activity of lysosomes in various rat organs during total parenteral nutrition. Vopr Med Khim. 1990; 36(4): 51-3. 16 Pertkiewicz M, Korta T. Standardy ywienia pozajelitowego i ywienia dojelitowego. PZWL Warszawa, 2005: 18-31.
17 Sobotka L. Podstawy ywienia klinicznego. PZWL Warszawa, 2007: 233-76. 18 Roth B, Ekelund M, Fan BG, Hagerstrand I, Salehi A, Lundquist I, Nilsson-Ehle P. Biochemical and ultra-structural reactions to parenteral nutrition with two different fat emulsion in rats. Intensive Care Med. 1998; 24(7): 716-24. 19. Zwierz K, Gindzieski A, Gowacka D, Porowski T. The degradation of glycoconjugates in the human gastric mucous membrane. Acta Med Acad Sci Hung. 1981; 38(2): 145-52. 20. Buchman AL. Complications of long-term home total parenteral nutrition: Their identification, prevention and treatment. Dig Dis Sci. 2001; 46(1): 1-9. 21. Shaffer JL. Hepatic complications of parenteral nutrition. Clin Nutr. 1995; 14 (Suppl.1): 59-64. 22. Chiang JY. Regulation of bile acid synthesis: pathways, nuclear receptors, and mechanisms. J Hepatol. 2004; 40(3): 539-51. 23. Gutirrez-Salinas J, Miranda-Garduno L, Trejo-Izquierdo E, Daz-Munoz M, Vidrio S, Morales-Gonzlez JA, Hernndez-Munoz R. Redox state and energy metabolism during liver regeneration: alterations produced by acute ethanol administration. Biochem Pharmacol. 1999; 58(11): 1831-9. 24. Salvino R, Ghanta R, Seidner DL, Mascha E, Xu Y, Steiger E. Liver failure is uncommon in adults receiving long-term parenteral nutrition. JPEN. 2006; 30(3): 202-8. 25. Zanello M, Castelli E, Berger J, Cetrullo C. Alterations in the enzyme profile in intensive care patients undergoing total parenteral nutrition. Resuscitation. 1979; 7(3): 185-98. 26. Ullrich K, Gieselmann V, Mersmann G, Von Figura K. Endocytosis of lysosomal enzymes by non-parenchymal rat liver cells. Comparative study of lysosomal-enzyme uptake by hepatocytes and non-parenchymal liver cells. Biochem J. 1979;182(2): 329-35. 27. Roth B, Fkelund M, Fan BG, Hagerstrand I, Nilsson-Ehle P. Lipid deposition in Kupffer cells after parenteral fat nutrition in rats: a biochemical and ultrastructural study. Intensive Care Med. 1996; 22(11): 1224-31. 28. Tutelian VA, Vasilev AV. Enzyme systems of lysosomes in cell nutrition. Vopr. Med. Khim., 1987; 33(5): 65-74.
Katarzyna Raczkowska Wysza Szkoa Zawodowa Ochrony Zdrowia Towarzystwa Wiedzy Powszechnej w omy Adama Mickiewicza 59 Str, 18-400 oma Tel/fax: +48 86 216-45-62 e-mail: kasied@o2.pl
Nadesano: 10.03.2013. Zakwalifikowano do druku: 10.04.2013.
40

Prace badawcze pogldowe Reviews of research works
JAN TATO, ANNA CZECH, MAGORZATA BERNAS
MEChANIzMy EtIOPAtOGENEtyCzNE ANGIOPAtII CUKRzyCOWEJ JAKO PODstAWA PROGRAMOWANIA WIElOCzyNNIKOWEJ PREWENCJI

PAthOGENEsIs Of thE RIsK fOR DIAbEtIC ANGIOPAthIC syNDROMEs As thE bAsE fOR PROGRAMMED MUltIfACtORIAl PREvENtION
Katedra i Klinika Chorb Wewntrznych i Diabetologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny,
stREszCzENIE: Wszystkie postacie przewlekych, postpujcych zmian zwyrodnieniowych w maych naczyniach (mikroangiopatia) oraz w ttnicach redniego i wikszego kalibru (makroangiopatia) (miadyca niedokrwienna choroba serca, mzgu, koczyn dolnych) u osb z cukrzyc powstaj jako wynik wielu rnych zalenych od siebie genetycznych i metabolicznych mechanizmw patogenetycznych. Prewencja i leczenie zespow angiopatii cukrzycowej s moliwe przede wszystkim za pomoc osignicia prawie normoglikemii. W cukrzycy t. 2 czsto osignicie tego celu nie jest wystarczajce. Konieczne staje si zastosowanie statyn lub fibratw, lekw hipotensyjnych, przeciwkrzepliwych i niekiedy innych. Sytuacj tak ilustruje charakter patogenezy i terapii zespou metabolicznego. Wieloczynnikowe leczenie wynika ze zoonego charakteru patogenezy tych stanw oraz powodowanych przez nie zespow angiopatii. W praktyce wskazane jest ich wczesne i pene rozpoznanie, farmakoterapia zorientowana patogenetycznie a wic wieloczynnikowa. Leczenie wieloczynnikowe cukrzycy t. 2 nie jest polipragmazj. Jest w obecnym stanie wiedzy jedynym, wzgldnie skutecznym ujciem prewencji zespow angiopatii cukrzycowej. Sowa kluczowe: patogeneza angiopatii cukrzycowej, hiperglikemia, ryzyko miadycy u osb z cukrzyc, leczenie wieloczynnikowe. sUMMARy. All forms of the chronic, progressive, degenerative changes in small (diameter less than 100 ) vessels (microangiopathy) and in larger arteries (macroangiopathy - diabetic atherosclerosis involving mainly the cardiovascular system, brain, lower limbs, aorta) are the clinical out-comes of many different genomic and metabolic molecular disturbances in the function and structure. All pathophysiological mechanisms are interacting. Such complicated etiological background has to be considered in planning all types of clinical preventive actions and interventions. The glycemia level reaching the optimal criteria of the metabolic control (near normoglycemia) is often not sulficient for preventive efficacy. Also the control of other angiopathogenic risk factors in a separated way does not fullfil the clinical, preventive expectations. As it is demonstrated by several clinical studies - Steno I and Steno II Study as the promissive example the statistically significant preventive effects could create augmented by the multifactorial interventions that is integrated control of the several, individually diagnosed, angiopathogenic risk factors. It involves the simultaneous use of several groups of respective drugs for preventive aims. This clinical observations are well visible in the prevention in metabolic syndrome. Such preventive, multifactorial pharmacotherapy can not be considered as polypragmatic action. It is, accordingly to the current medical studies the only relatively effective approach in the prevention of diabetic, angiopathic syndromes. Key words: diabetes mellitus, angiopathy, prevention, multifactorial interventions.
42

DEfINICJE
Mikroangiopatia Mianem mikroangiopatii okrela si swoisty dla cukrzycy proces patologiczny toczcy si w obrbie ukadu naczy wosowatych oraz w najdrobniejszych ttnicach i yach (o rednicy poniej 100 nm). Polega ona na zmianach zwyrodnieniowych woniczek, szczeglnie w obrbie siatkwki i nerek. W cukrzycy we woniczkach nastpuj zarwno zmiany morfologiczne, jak i czynnociowe. Badania morfologiczne zmian w przebiegu mikroangiopatii cukrzycowej wykazuj rne postacie procesu gromadzenia si w cisej cznoci z bon podstawn zogw substancji, ktra na zasadzie odczynw histochemicznych moe by zaliczana do grupy mukopolisacharydw. Zogi te s prawdopodobnie zwyrodnia bona podstawn, w ktrej odoyy si ciaa PAS-dodatnie, z domieszk elementw krwi przepywajcej przez uszkodzone naczynia wosowate. Zmiany morfologiczne polegaj przede wszystkim na zgrubieniu bony podstawnej woniczek narzdowych, a szczeglnie siatkwki i kbuszkw nerkowych. W przypadku nefropatii grubieniu bony podstawnej towarzyszy gromadzenie substancji podstawnej mezangium. Wiele bada wskazuje, e podoem zmian morfologicznych w przebiegu mikroangiopatii s zaburzenia w biosyntezie, jakociowym skadzie i usuwaniu materiau bony podstawnej. Ultrastruktura bony podstawnej woniczek w cukrzycy wykazuje take nieprawidowoci w ukadzie skadnikw glikoproteinowych, ktre tworz molekularny, czynnociowy mikrofiltr w cianie woniczki. Do zmian czynnociowych woniczek nale: zwikszenie przepywu krwi przez oa mikrokreniowe narzdw, nadcinienie w mikrokreniu, zwikszenie przepuszczalnoci ich ciany, zaburzenia czynnoci rdbonka naczyniowego oraz interakcji ciany naczy z pytkami krwi, komrkami odpornociowymi i makrofagami (monocytami) krwi, usztywnionymi w cukrzycy, krwinkami czerwonymi, a take chemicznymi skadnikami krwi, takimi jak glukoza, lipidy, jony i wolne rodniki. Zmiany czynnociowe pojawiaj si ju we wczesnym okresie cukrzycy i zwykle znacznie wyprzedzaj pojawienie si zmian narzdowych, bdcych wynikiem mikroanngiopatii. Choroba woniczek w cukrzycy, dotyczca pocztkowo tylko siatkwki, pniej nerek, obejmuje w kocu wiele, by moe wszystkie narzdy. Cukrzycy towarzyszy rozsiany zesp zmian w ukadzie mikrokrenia. Swoiste zmiany histopatologiczne i kliniczne mog dotyczy woniczek caego organizmu (1, 2). Makroangiopatia Miano makroangiopatii stosuje si w odniesieniu do procesu miadycowego, w duej mierze powodowanego
i ksztatownego przez czynniki etiologiczne i patogenetyczne wynikajce z cukrzycy. Obejmuj one oddziaywanie: a) biochemiczne na komrki i macierz midzykomrkow ciany, gwnie maych i rednich ttnic, np. toksyczny wpyw hiperglikemii i glikacji oraz stresu oksydacyjnego i dyslipidemii, a take b) czynnikw hemodynamicznych i hemostatycznych (prozakrzepowych). Reaktywno ciany ttnic na te patogenne bodce jest uwarunkowana genetycznie. Moe ona przebiega nieco odmiennie w rnych narzdach ukadu ttnic. Miadyca u osb z upoledzeniem glikemii na czczo, upoledzeniem tolerancji glukozy oraz wszystkimi postaciami cukrzycy pojawia si: a) 24 razy czciej, b) manifestuje si wczeniej w zalenoci raczej od czasu trwania cukrzycy, a nie od wieku chorego, c) jest bardziej nasilona, d) wieloogniskowa, e) polega na powstawaniu mikkich, bogatych w lipidy, atwo pkajcych blaszek miadycowych z obecnoci zakrzepw, f) usadawia si czciej w maych i rednich ttnicach (wiecowych, rdczaszkowych, podudzia i stopy, nerek) (4, 5).
hIPOtEzy EtIOlOGICzNE I PAtOGENEtyCzNE

Etiologia i patogeneza wszystkich postaci i zespow angiopatii maj zoony charakter. Mechanizmy etiologiczne s liczne i dziaaj we wzajemnym powizaniu. Obserwacje kliniczne i bardzo wiele wynikw bada epidemiologicznych, biochemicznych oglnych i molekularnych, genetycznych i biologicznych umoliwiaj wskazanie czterech grup czynnikw etiologicznych i patogenetycznych. S to grupy czynnikw, ktre uwzgldniono w czterech gwnych hipotezach dotyczcych etiologii i patogenezy angiopatii. Nie s one przeciwstawne, ale uzupeniaj si nawzajem. Lista i znaczenie mechanizmw etiologicznych i patologicznych jest jednak odmienna w retinopatii i nefropatii oraz w uszkodzeniach mikrokrenia innych narzdw. Zaley to w duej mierze od odrbnej, czynnociowej specyfiki tych narzdw. Jest ona rwnie odmienna w zespoach makroangiopatii takich jak: niedokrwienna choroba serca, mzgu, koczyn dolnych, miadyca ttnic szyjnych, ttnicy gwnej i ttnic biodrowych w cukrzycy. Rnice te powoduj, e kliniczne metody zapobiegania i leczenia kolejnych zespow angiopatii s rwnie odmienne. Wskazuj na to take wyniki prowadzonych w wielu orodkach prospektywnych, randomizowanych bada kliniczno-terapeutycznych (DCCT, UKPDS, Stockholm Diabetes Study Reinchard i wsp., badanie Kumamoto Okhuba i wsp. i inne (6, 7, 8, 9). Grupy czynnikw etiologicznych i patogenetycznych, a co za tym idzie odpowiednie hipotezy dotyczce powstawania angiopatii cukrzycowej s nastpujce (10, 11):

43
1 Czynniki genetyczne i hipoteza genetyczna: a obserwacje z zakresu genetyki populacyjnej (disequilibrium linkage itd.), dotyczce retinopatii i nefropatii, b. badania patofizjologiczne dotyczce uwarunkowa genetycznych angiopatii, c badania strukturalne i czynnociowe poszczeglnych genw i produktw ich ekspresji polimorfizm DNA, mutacje. W integracji roli poszczeglnych czynnikw i hipotez due znaczenie unifikacyjne maj badania dotyczce funkcji i struktury rdbonka oraz zwikszenia wewntrzkomrkowej biosyntezy diacyloglicerolu i stymulacji przez ten substrat aktywnoci kinazy biakowej C. 2. Czynniki metaboliczne i hipoteza metaboliczna: a toksyczno hiperglikemii, glikacja biaek, nasilenie metabolizmu glukozy na szlaku poliolowym i torach przemiany wzgldnie niezalenych od insuliny, np. w cyklu kwasw uronowych, i zaburzenia w metabolizmie proteoglikanw, b. toksyczny wpyw dyslipidemii odczyny komrkowe i tkankowe na nadmiar cholesterolu i triglicerydw, c odczyny immunologiczne i zapalne tkanki naczyniowej. 3 Czynniki hemodynamiczne i hipoteza hemodynamiczna: a zwikszenie przepywu i nadcinienie w mikrokreniu, b. nadcinienie ttnicze systemowe. 4. Czynniki rdbonkowe oraz hemostatyczne i hipoteza rdbonkowo-hemostatyczna: a endoteliopatia cukrzycowa, b. aktywacja humoralnego ukadu hemostazy, upoledzenie fibrynolizy, c aktywacja pytek krwi, d glikacja biaek krwinek czerwonych, zmniejszenie pynnoci (usztywnienie krwinek czerwonych i utrudnienie przepywu przez mikrokrenie).
biakomoczu, mona stwierdzi, e jego powstanie w dalszym przebiegu cukrzycy staje si coraz mniej prawdopodobne. Zaley to od czynnikw genetycznych. Mechanizmy patofizjologiczne o wyranym uwarunkowaniu genetycznym 1. Genetycznie uwarunkowane uszkodzenie procesu biosyntezy skadnika bony podstawnej woniczek siarczanu heparanu. Geny okrelajce aktywno enzymw siarkowania heparanu mog wystpowa w kilku formach polimorficznych. W wyniku polimorficznych rnic w strukturze, a co za tym idzie aktywnoci genw powstaj jak to wczeniej wspomniano rne izoenzymy N-deacetylazay/N-sulfatazy, ktre reguluj proces siarkowania heparanu. Niektre z nich powoduj zmniejszenie udziau tego wielkoczsteczkowego zwizku w strukturze bony podstawnej woniczek. Nastpstwem jest utrata ujemnych adunkw przez bon podstawn woniczek, co powoduje zwikszenie ich przepuszczalnoci np. mikroalbuminurii. Spostrzeenie to moe by uoglnione take na woniczki innych mikrokrenia. 2. Zaburzenia w przeciwtransporcie jonowym komrek mog by wskanikiem genetycznie uwarunkowanej aktywnoci bonowej pompy sodowo-wodorowej wanego mechanizmu w patogenezie nadcinienia ttniczego. Moe to sprzyja hiperplazji i przerostowi kbuszkw i cewek nerkowych. Podobnie chorzy na cukrzyc dzieci rodzicw bez cukrzycy, ale z nadcinieniem ttniczym wykazuj zwikszon skonno do nefropatii cukrzycowej. 3. Interesujce badania dotycz innej genetycznej cechy nefropatii cukrzycowej. Wykazano, e u chorych na cukrzyc, u ktrych powstaje nefropatia, istnieje genetycznie uwarunkowane zwikszenie aktywnoci systemu wymiennego transportu (przeciwtransportu) jonw sodowych i wodorowych w komrkach rdbonka woniczek kbuszkw nerkowych. Mona j mierzy za pomoc oceny wymiennego przeciwtransportu sodowo-litowego (jon sodu za jon litu) w krwinkach czerwonych. Przeciwtransport sodowo-litowy zachowuje si podobnie jak transport sodowo-wodorowy w nerkach, ale atwiej go mierzy. Okazuje si, e chorzy na cukrzyc wykazujcy zwikszenie przeciwtransportu sodowo-litowego lub pochodzcy z rodzin, w ktrych wystpuje ta genetyczna cecha, s jednoczenie bardziej predysponowani do nefropatii. 4. Zwikszenie szybkoci przeciwtransportu sodowo-litowego czsto kojarzy si ze zwikszeniem stenia cholesterolu w LDL, obnieniem stenia cholesterolu w HDL oraz zwikszeniem stenia triglicerydw. 5. Do powstania retinopatii wraz z jej szczeglnymi objawami przyczynia si niemono uzyskania za pomoc obecnie stosowanego leczenia hipoglikemizujce-
1. CzyNNIKI GENEtyCzNE I hIPOtEzA GENEtyCzNA

Obserwacje populacyjne wskazujce na znaczenie genotypu Obserwacje rnic w podatnoci na powstawanie angiopatii cukrzycowej w szczeglnoci dotyczy to nefropatii cukrzycowej a take niedokrwiennej choroby serca w rnych subpopulacjach chorych na cukrzyc eksponowanych na podobne nasilenie hiperglikemii wskazuj jednak na znaczc rol czynnika genetycznego. Wiadomo, e u ok. 2030% chorych na cukrzyc typu 1 nie rozwija si nefropatia cukrzycowa. Jeli po ok. 20 latach trwania hiperglikemii nie dochodzi do powstania
44

go cukrzycy fizjologicznego stanu odywienia i metabolizmu siatkwki. Podkrela si, e czynnik ten moe dziaa silniej u osb z allelami HLA-DR3, HLA-DR4 i HLA-DQ. S i one bardziej skonne do przyspieszonego rozwoju retinopatii ni osoby nie majce tych alleli HLA w swoim genotypie. Predyspozycja do powstania i nasilania si retinopatii, zwaszcza jej proliferacyjnej postaci, moe by zwizana z genami i produktami ich ekspresji, ktrych jeszcze nie wykryto. Stwierdzono, e komrki rdbonka przebywajce w rodowisku o wysokim steniu glukozy wykazuj zwikszon syntez fibronektyny, lamininy i kolagenu typu IV. Podobnie zachowywa si mRNA tych biaek u zwierzt. Poczyniono ponadto ciekaw obserwacj, e po normalizacji stenia glukozy nie dochodzi do zmniejszenia iloci mRNA. Dane te sugeruj, e hiperglikemia wyzwala zjawisko, ktre dalej przebiega niezalenie od niej, co potwierdza znalezienie uszkodze w obrbie DNA w limfocytach osobnikw chorych na cukrzyc. Nadal jednak nie do koca poznane mechanizmy nasilaj ekspresj genw. 6. Wrd innych czynnikw patogenetycznych badania dotycz take genu reduktazy aldozy, genw okrelajcych aktywno enzymw rozkadajcych wolne rodniki, genw kinazy biakowej C, genw niektrych enzymw mitochondrialnych, ekspresji genw czynnika wzrostowego transformujcego beta, TGF-beta (transforming growth factor beta).
2. Mikroangiopatia dotyczy przede wszystkim naczy i tkanek, w ktrych glukoza podlega metabolizmowi w sposb mniej zaleny od insuliny. Z tego powodu glukoza, jej metabolity i produkty glikacji gromadz si w tych tkankach w istocie na zasadzie prawa dziaania mas (w proporcji do hiperglikemii). 3. Zespoy mikroangiopatii powstaj w wyniku hiperglikemii we wszystkich, etiologicznie rnych typach cukrzycy, czyli nie powstaj bez udziau hiperglikemii. 4. Osiganie prawie normoglikemii zapobiega powstawaniu zespow mikroangiopatii. Znaczenie przyczynowe hiperglikemii i toksyczno glukozy Powysze 4 okolicznoci wskazuj, e wspln przyczyn mikroangiopatii jest hiperglikemia i liczne zaburzenia, ktre ona indukuje (tab. 1): Wymienia si w tym zakresie nastpujce, gwne zaburzenia: Aktywacja szlaku poliolowego Po przedostaniu si do komrki glukoza ulega fosforylacji do glukozo-6-fosforanu. W reakcji tej porednicz enzymy: gluko- i heksokinaza. Jeeli stenie glukozy w komrce jest podwyszone (szczeglnie w komrkach, w ktrych jej wychwytywanie nie jest zalene od insuliny, np. soczewka, nerwy, rdbonek naczy krwiononych), dochodzi do aktywacji bocznego szlaku przemian glukozy: nastpuje aktywacja enzymu reduktazy aldozowej, ktry katalizuje przemian glukozy w sorbitol. Dowiedziono, e w tkankach insulinoniezalenych (nerwy, kbuszki nerkowe, soczewki i siatkwka) hiperglikemia powoduje zwikszon przemian glukozy do sorbitolu. Sugeruje si, e wzrost aktywnoci przemiany glukozy na szlaku poliolowym, z wytworzeniem sorbitolu w wyniku reakcji katalizowanej przez aldozoreduktaz, jest jednym z prawdopodobnych mechanizmw powstawania mikroangiopatii cukrzycowej. Wielu autorw uwaa, e aktywacja szlaku poliolowego jest przyczyn neuropatii i zamy cukrzycowej.
2. hIPOtEzA MEtAbOlICzNA
Podstaw sformuowania metabolicznej hipotezy pierwotnie byy nastpujce obserwacje kliniczne: 1. Zespoy mikroangiopatii cukrzycowej powstaj wczeniej i przebiegaj szybciej u chorych nie osigajcych podanych parametrw skutecznego leczenia hipoglikemizujcego; nasilenie objaww tych zespow jest proporcjonalne do czasu ekspozycji naczy na hiperglikemi i czasu trwania cukrzycy.
tab. 1. Metaboliczne skutki hiperglikemii (toksyczno glukozy) - 1
szybko powstajce, odwracalne zmiany w niestabilnych czsteczkach: zwikszenie aktywnoci poliolowego (sorbitolowego) szlaku przemian glukozy zaburzenia stanu oksydoredukcyjnego nukleotydw pirydynowych zmniejszenie puli mioinozytolu zwikszenie syntezy de novo diacyloglicerolu zwikszenie aktywnoci kinazy biakowej - C zwikszenie tworzenia produktw wczesnej glikacji oraz zalenego od tego powstawania wolnych rodnikw
45
Glikacja biaek Sdzi si, e najwaniejszy wpyw na rozwj powika cukrzycy ma glikacja biaek. Reakcja ta zachodzi samoistnie w dugo przechowywanych lub ogrzewanych produktach ywnociowych, nie wymaga obecnoci enzymw i prowadzi do zmian strukturalnych w obrbie czsteczek biaka (np. tworzenia nowych wiza). Zachodzi ona take w ywych tkankach (tab. 2).
dobnie przyczyn wizania krcych biaek (albumin, IgG) przez grupy karbonylowe glukozy doczonej do skadowych bony podstawnej woniczek. Oba te procesy powoduj postpujce grubienie bony podstawnej i ciany naczy, zwenie ich wiata oraz zmniejszenie elastycznoci. Glikacja jako bodziec proliferacyjny i zapalny. Gwnym ogniwem czcym gromadzenie wtrnych, koco-
tab. 2. Metaboliczne skutki hiperglikemii (toksyczno glukozy) - 2
zmiany w stabilnych czsteczkach (zmiany w ekspresji genw, odwracalna glikacja): zwikszenie tworzenia kocowych produktw pnej (zaawansowanej) glikacji (AGE) w skadnikach macierzy pozakomrkowej (substancji umocowujcej komrki) zwikszenie tworzenia kocowych produktw pnej (zaawansowanej) glikacji (AGE) w kwasach nukleinowych i nukleoproteinowych zwikszenie liczby mutacji genowych zaburzenia w trjwymiarowej strukturze bony podstawnej i kolagenu zaburzenia mocowania i wizania komrek przez macierz pozakomrkow
Dochodzi do zablokowania przez cukry reszt lizynowych, zmiany konformacji biaek, a tym samym ich struktury i funkcji. Dziaaj one take jako antygeny. Glikacja biaek soczewki powoduje ich agregacj i zmniejszenie przejrzystoci. Glikacja tubuliny zakca jej polimeryzacj, proces niezbdny dla transportu aksonalnego oraz dla zachowania integralnoci struktury neuronu Zmiany struktury molekularnej w wyniku glikacji. Biaka o wzgldnie krtkim okresie ptrwania, podlegajc nieenzymatycznej glikacji, tworz poczenia wzgldnie trwae, ale cigle chemicznie odwracalne, midzy glukoz a restami lizynowymi acuchw aminokwasowych. W biakach o dugim okresie ptrwania, takich jak kolagen, mielina, elastyna, krystalina oka, w wyniku procesw odwodnienia, degradacji i dalszego przegrupowania pocze Amadori, dochodzi do tworzenia chemicznie nieodwracalnych, kocowych produktw glikacji. Nieenzymatyczna glikacja obejmuje biaka bony podstawnej woniczek kbuszkw nerkowych, siatkwki i innych tkanek, a take biaka ciany duych naczy (11). Wykazano, e glikacja kolagenu bony podstawnej woniczek i naczy krwiononych zwiksza liczb mostkw dwusiarczkowych oraz wiza krzyowych midzy nitkami kolagenu, czyli e zmienia jego waciwoci. Glikowany kolagen wykazuje wyrane zmniejszenie podatnoci na trawienie pepsyn i kolagenoz. Zwikszona liczba wiza krzyowych jest natomiast prawdopo-
wych produktw glikacji biaek w cianach woniczek i wikszych naczy ze zwikszon proliferacj komrek tych cian wydaj si makrofagi tkankowe. Zawieraj one receptor o duym powinowactwie do glikowanych biaek. Poczenie glikowanego biaka z receptorem makrofaga powoduje syntez i uwalnianie monokin, np. czynnika martwicy nowotworw (TNF), interleukiny 1 oraz insulinopodobnego czynnika wzrostowego 1. Te wielofunkcyjne cytokiny wi si z rnymi typami komrek, w ktrych mog wywoywa zarwno niszczcy, jak i proliferacyjny odczyn. Wykazano, e poczenie czynnika nekrotycznego ze swoistym receptorem komrek rdbonka wywouje stan sprzyjajcy krzepniciu. Ponadto bezporednie wizanie glikowanych biaek przez komrki rdbonka powoduje nagy spadek aktywnoci trombomoduliny, co moe zwikszy agregacj pytek i uatwi tworzenie zakrzepu w naczyniach (11, 12). Mechanizmy, przez ktre glikacja biaek wywouje powstawanie wczesnych zmian miadycowych, mog by nie do odrnienia od tych spowodowanych oksydacj lipoprotein. Oba te procesy mog zachodzi jednoczenie. Zaburzenia metabolizmu proteoglikanw Proteoglikany (PGI) s kompleksami, ktrych osnow stanowi biako powizane z acuchami wglowodanowymi zwanymi glikozaminoglikanami (GAG). Do grupy GAG znajdujcej si w gwnym proteoglikanie bony podstawnej naczy perlekanie naley siarczan hepara-
46

nu. Dziki obecnoci grup siarczanowych ma on ujemny adunek elektryczny zabezpieczajcy przed przenikaniem przez bon podstawn take czsteczek elektroujemnych, np. albumin. W biosyntezie GAG, w tym take siarczanu heparanu, bior udzia swoiste enzymy, jak np. N-deacetylazo-/N-sulfataza. W cukrzycy wystpuje obnienie biosyntezy siarczanu heparanu, a szczeglnie procesu jego sulfatacji. Na podstawie tych obserwacji Deckert sformuowa interesujc hipotez, e u osb z cukrzyc, u ktrych wystpuje mao aktywna forma N-deacetylazo/N-sulfatazy, dochodzi do biosyntezy bony podstawnej naczy zuboonej w siarczan heparanu i pojawia si zoliwa (szybka) forma angiopatii. Zaburzenie to jest wic uwarunkowane wystpowaniem odpowiedniego allela powyszego enzymu. Zauwaono, e lecznicze podawanie niektrych proteoglikanw moe zmniejsza albuminuri (1, 13). Znaczenie przyczynowe dyslipidemii ze szczeglnym uwzgldnieniem zespow makroangiopatii cukrzycowej (przedwczesnej, odrbnej patofizjologicznie i klinicznie miadycy maych i rednich ttnic) Typowy dla cukrzycy typu 1 i 2, a take dla innych typw cukrzycy ukad: 1 zwikszenie stenia cholesterolu w LDL, 2. zmniejszenie stenia cholesterolu w HDL, 3 zwikszenie stenie triglicerydw i 4. zwikszenie frakcji czstek LDL charakteryzujcych si ma rednic i wzbogaceniem w lipidy i zuboeniem w apolipoproteiny jest niezalenym czynnikiem ryzyka angiopatii; dziaanie to odnosi si take do zespow mikroangiopatii; szczeglnie wyrane jest jako czynnik ryzyka miadycy. Stres oksydacyjny Tlen dostarczony do tkanek i komrek w 9599% wykorzystywany jest do procesw utleniania typowych biologicznych substratw i wytworzenia energii z powstaniem wody. 15% czsteczkowego tlenu unika drogi metabolicznej, katalizowanej przez oksydazy cytochromowe, i podlega innej, patogennej w istocie przemianie. W jej przebiegu czsteczka tlenu otrzymuje dodatkowy elektron i wbudowuje go do swojego ukadu. Waciwo wytwarzania takich aktywnych elektronw i generowania tlenu czsteczkowego zawierajcego dodatkowy elektron maj szczeglnie komrki zapalne, makrofagi, aktywowane komrki rdbonka i komrki mini gadkich ciany ttnicy (tab. 3). Istnieje wiele dowodw na to, e u chorych na cukrzyc stres oksydacyjny jest wzmoony, a za zwikszone wytwarzanie wolnych rodnikw odpowiedzialna jest przede wszystkim hiperglikemia. Rodniki, jeli nie s wychwytywane przez antyoksydanty, takie jak witamina E i C, powoduj peroksydacj
tuszczw zawartych w bonach komrkowych i pobudzaj utlenianie LDL, ktre s cytotoksyczne dla rdbonka. Dziaanie wolnych rodnikw przyczynia si do zwikszonej przepuszczalnoci rdbonka. Nasilaj one take tworzenie wtrnych, kocowych produktw glikacji biaek bonowych, ktre s toksyczne dla rdbonka. Wolne rodniki mog poza tym pobudza czynniki wzrostowe i uwalnia czsteczki biorce udzia w procesie wizania pytek i monocytw do rdbonka (12). Ponadto aktywuj pytki z uwolnieniem pytkopochodnego czynnika wzrostowego, tromboksanu A2 i 5-hydroksytryptofanu. Te dwa ostatnie s silnymi czynnikami obkurczajcymi naczynia, i w przypadku uszkodzenia rdbonka mog wywoa skurcz naczynia. Wolne rodniki mog wreszcie aktywowa monocyty (makrofagi), ktre uwalniaj cytokiny toksyczne dla rdbonka. Stres oksydacyjny zmniejsza si przy skutecznym hipoglikemizujcym leczeniu cukrzycy. Zwikszenie aktywnoci kinazy biakowej C Zwikszenie iloci glukozy w komrkach powoduje nasilenie konwersji glukozy do sorbitolu i do fruktozy (szlak poliolowy). Proces ten z kolei jest przyczyn zmniejszania si w cytozolu iloci zredukowanej postaci glutationu oraz obnienia stosunku NAD+/NADH. Te zmiany z kolei prowadz do zwikszenia wytwarzania diacyloglicerolu silnego bodca aktywujcego kinaz biaka C. Zjawisko to przyczynia si do wielu zaburze w funkcjonowaniu komrek rdbonka, miocytw naczyniowych i mezangium. Obnia si biosynteza siarczanu heparanu, a zwiksza wytwarzanie endoteliny, tromboksanu A2, czynnikw wzrostowych, a take cytokin, np. czynnika wzrostowego transformujcego beta (TGF-beta) w mezangium, nasila si przepuszczalno naczy. Mechanizmy te wskazuj na patogenetyczn rol aktywacji kinazy biakowej C w patogenezie angiopatii. Inhibitory dowiadczalne tego enzymu mog hamowa jej patogenne efekty. Hiperinsulinemia Hiperinsulinemia powoduje w tkance naczyniowej zwikszenie: napywu jonw wapnia do cytozolu, uwalniania endoteliny, gromadzenia lipidw w makrofagach, aktywnoci lipazy lipoproteinowej, proliferacji i migracji miocytw oraz syntezy macierzy pozakomrkowej, uwalniania lokalnego insulinopodobnego czynnika wzrostowego, IGF-1. Insulina powoduje zaleny od NO rozkurcz naczy. U osb z cukrzyc wpyw ten jest zahamowany. Sdzi si, e przyczyn tego zaburzenia jest upoledzenie biosyntezy mediatora rozkurczajcego naczynia dziaania insuliny, jakim jest rdbonkowy NO.

47
3. CzyNNIKI hEMODyNAMICzNE I hIPOtEzA hEMODyNAMICzNA

Jakie s wczesne zmiany w naczyniach powodowane przez hiperglikemi? Zaburzenia przepywu krwi. Ju po kilku godzinach hiperglikemii pojawia si zwikszenie przepywu krwi przez siatkwk i zwikszenie filtracji kbuszkowej w nerkach (ludzie) oraz w ou woniczkowym nerwu kulszowego (zwierzta dow.). Nieco pniejsz zmian jest wzrost przepuszczalnoci mikronaczy dla albumin i innych substancji wielkoczsteczkowych krwi. Reakcj strukturaln ze strony waciwie wszystkich mikronaczy narzdw na wymienione zaburzenia jest pogrubienie bony podstawnej woniczek (ludzie, zwierzta). czy si ono ze zwyrodnieniem i martwic pericytw woniczek siatkwki, zwyrodnieniem i powstawaniem martwych, bezjdrowych komrek, rdbonka i woniczek w siatkwce, miniach, nerwach i rozrostem mezangium w kbuszkach nerkowych. Zwikszenie przepywu krwi przez rne oa mikronaczyniowe. Moliwe jest ono w wyniku rozkurczu w oporowych arteriolach. Powoduje to przenoszenie si systemowego cinienia do oa mikronaczy. Powstaje nadcinienie w mikronaczyniach, take u osb z systemow normotensj (10). Przepuszczalno mikronaczy. W dalszym okresie nadcinienie w mikrokreniu oraz zmiany w strukturze bony podstawnej prowadz do zwikszenia przepuszczalnoci mikronaczy dla albumin (mikroalbuminuria) i innych substancji osocza, a take do ich proliferacji, stwardnienia naczy i ich okluzji. Powstaje wtedy niedokrwienie. Regulatory biologiczne. Niedokrwienie ciany naczy, a take bezporedni wpyw hiperglikemii s silnym bodcem do wydzielania wielu regulatorw biologicznych mikronaczy, np. czynnikw wzrostowych rdbonka (VEGF vascular endothelial growth factor) i endoteliny. Sprzyja to proliferacji oraz pobudza nowotworzenie woniczek. Naczynia te s strukturalnie sabsze atwo pkaj, s przyczyn krwawienia, np. do szklistki. Siatkwka W cukrzycy stwierdza si rwnie zwikszenie i przyspieszenie przepywu krwi przez siatkwk oraz rozszerzenie jej naczy. Wzrost przepywu przez naczynia siatkwki wystpuje u chorych na cukrzyc zarwno z duym, jak i bardzo maym steniem glukozy we krwi. Jest on na tyle duy, e powoduje uszkodzenie rdbonka naczyniowego. Wraz z rozwojem retinopatii przepyw si zmniejsza, pocztkowo przez obwodowe obszary siatkwki, a w retinopatii proliferacyjnej take w czci centralnej. Rozszerzenie woniczek jest pierwsz nieprawidowoci wykrywan za pomoc angiografii fluoresceinowej. Pocztkowo ma charakter czynnociowy spowodo-
wany hiperglikemi, a w dalszej kolejnoci take utrat pericytw. Zwikszona przepuszczalno cian woniczek siatkwki jest take wczesnym objawem retinopatii i powoduje przenikanie fluoresceiny do przestrzeni pozanaczyniowej. Jest ono wiksze u pacjentw ze z kontrol metaboliczn (1). Nerki Zwikszon przepuszczalno woniczek i zaburzenia hemodynamiczne stwierdza si we wczesnym okresie cukrzycy. Zaburzenia hemodynamiczne w obrbie nerek polegaj na wzrocie przepywu nerkowego (RPF), przesczania kbuszkowego (GFR) oraz cinienia wewntrzkbuszkowego. Sugeruje si, e s one bezporednio odpowiedzialne za rozwj glomerulopatii i biakomoczu (12). Uszkodzenie bariery filtracyjnej (zwikszona przepuszczalno kapilarw) jest przyczyn albuminurii, szczeglnie w okresach zej kontroli metabolicznej. Dobre i wczesne wyrwnanie cukrzycy zapobiega wystpieniu hiperfiltracji i albuminurii. U osb, u ktrych te zaburzenia ju wystpiy, utrzymanie glikemii w zakresie zblionym do normy przez kilka lub kilkanacie miesicy zmniejsza ich nasilenie lub je normalizuje. Wykazano take, e istnieje bardzo cisa korelacja midzy steniem hemoglobiny a albuminuri. Wszystkie te fakty wskazuj, e hiperglikemia jest bardzo wanym czynnikiem w patogenezie nefropatii cukrzycowej. Albuminuria jest nie tylko czynnikiem zapowiadajcym nefropati cukrzycow, ale take czy si z retinopati i zwikszon umieralnoci z przyczyn sercowo-naczyniowych. Uwaa si, e odzwierciedla ona uoglnione uszkodzenie woniczek siatkwki, naczy nerww, duych naczy itd. Inne narzdy. Wzrost przepywu krwi stwierdzano take w innych narzdach u osb ze wieo rozpoznan i krtkotrwa cukrzyc, np. w naczyniach skry i mini przedramienia. Nadcinienie ttnicze systemowe i angiopatia Podwyszenie cinienia ttniczego jest jednym z gwnych czynnikw ryzyka zespow mikroangiopatii. Dziaanie nadcinienia ttniczego na stan ciany naczy, jej funkcje i struktur jest bardzo silnym mechanizmem, wspdziaajcym z hiperglikemi. Nadcinienie ttnicze i makroangiopatia. Nadcinienie ttnicze systemowe wywiera wsplnie z hiperglikemi i licznymi skojarzonymi z cukrzyc czynnikami ryzyka miadycy wzajemnie potgujcy si wpyw na powstawanie i niepomylne rokowanie w niedokrwiennej chorobie serca, mzgu i koczyn dolnych. W badaniu UKPDS kontrola nadcinienia ttniczego zmniejszya ryzyko zgonu zwizanego z cukrzyc o 32%, a udaru mzgu o 44% (wg 5, 9).
48

4. EtIOlOGICzNA ROlA zAbURzE RDbONKA I hEMOstAzy

U chorych na cukrzyc stwierdza si zaburzenia krzepnicia, polegajce na zwikszonej gotowoci do tworzenia skrzepu i upoledzeniu fibnrynolizy. Ostatecznym ich wynikiem jest powstawanie powika zakrzepowych. Jeli dotyczy to woniczek, ttniczek, ttniczek i y siatkwki, dochodzi do niedokrwienia siatkwki. Niedokrwienie jest silnym bodcem do tworzenia nowych, maowartociowych naczy (retinopatia proliferacyjna). Liczne badania wskazuj, e hiperglikemia jest najwaniejszym czynnikiem patogenetycznym zaburze krzepnicia. Moe je ona prawdopodobnie powodowa przez 3 mechanizmy: 1) nieenzymatyczn glikacj, 2) zmniejszenie iloci siarczanu heparanu w bonie podstawnej woniczek oraz 3) sprzyjanie powstaniu i nasileniu stresu oksydacyjnego. Nieenzymatyczna glikacja moe mie istotne znaczenie patogenetyczne w rozwoju trombofilii u chorych na cukrzyc. W badaniach in vitro wykazano glikacj AT III. Glukoza blokuje reszty lizynowe, ktre wi AT III do jej naturalnego kofaktora heparyny czynic czsteczk mniej aktywn. Kofaktor II heparyny jest take glikowany in vitro. Glikacji moe podlega rwnie fibryna, stajc si wraliwa na procesy fibrynolizy. Nieeznymatyczna glikacja moe dotyczy biaek bony komrkowej pytek krwi, zmniejszajc ich pynno i czynic je bardziej podatnymi na agregacj. Glikacja biaek erytrocytw jest przyczyn ich zmniejszonej podatnoci na odksztacanie. Innym moliwym mechanizmem powstawania trombofilii w cukrzycy jest zmniejszone wytwarzanie siarczanu heparanu przez rdbonek. Wykazano, e komrki rdbonka naraone na dziaanie stresu oksydacyjnego hamuj syntez tego zwizku. Sprzyja to powstawaniu zakrzepw. Powstawanie wolnych rodnikw koreluje ze stopniem hiperglikemii. Wiadomo, e s one zdolne do aktywacji procesu krzepnicia. Najbardziej staym objawem zaburze hemostatycznych w cukrzycy jest wzrost stenia fibrynogenu. Zwikszone s take stenia czynnika VII i X. Rwnoczenie stwierdza si obnion aktywno biologiczn antytrombiny III (AT III), ktra jest naturalnym inhibitorem czynnika X. Maleje rwnie aktywno kofaktora II heparyny proteazy, ktra hamuje trombin. Zmniejsza si poza tym stenie biaka C, ktre jest inhibitorem procesu krzepnicia (10, 11). Zaburzeniu ulega take ukad fibrynolizy, gwnie w nastpstwie uszkodzenia czynnoci rdbonka przez hiperglikemi; stwierdza si zmniejszenie aktywnoci fibrynolitycznej osocza w porwnaniu z osobami zdrowymi. Wytwarzanie aktywatora plazminogenu przez rdbonek maleje zarwno w cukrzycy typu 1, jak i 2.
Zwikszenie stenia czynnika von Willebranda (glikoproteiny pochodzenia rdbonkowego) stwierdzane w cukrzycy wydaje si najlepszym dostpnym markerem uszkodzenia rdbonka (tab. 4). Wzmoenie adhezji i agregacji pytek krwi, obserwowane w cukrzycy, moe by spowodowane zwikszon syntez tromboksanu A2 i zmniejszon syntez prostacykliny. Wykazano take, e pytki chorych na cukrzyc maj krtszy okres przeycia; pytki mode s bardziej aktywne metabolicznie i atwiej podlegaj agregacji. W czasie agregacji pytki uwalniaj wiele substancji, ktre przyspieszaj krzepnicie, np. beta-tromboglobulin i czynnik pytkowy 4. Inne czynniki patogenetyczne Czynniki rodowiskowe. Dla powstawania makroangiopatii u osb z cukrzyc dodatkowe znaczenie maj wszystkie patogenetyczne czynniki dziaajce take na osoby bez cukrzycy. Objawy miadycy u osb z cukrzyc powstaj jednak wczeniej, w proporcji do czstoci wystpowania miadycy w oglnej populacji i rodowisku, w ktrym yj osoby z cukrzyc. Wiksza czsto objaww miadycy u osb z cukrzyc w Japonii jest jednak bezwzgldnie mniejsza ni np. w Polsce. Osoby z cukrzyc s czuym miernikiem miadycowego potencjau rodowiska, w ktrym yj. Palenie tytoniu. Palenie tytoniu w istotny sposb zwiksza ryzyko powstania proliferacyjnej retinopatii u osb, ktre choruj na cukrzyc ponad 20 lat. U tych osb powodowao ono nasilenie agregacji pytek krwi i hipoksji siatkwki (5). Udowodniono, e palenie tytoniu jest mechanizmem przyspieszajcym przejcie od utajonej do jawnej nefropatii oraz od nieproliferacyjnej do proliferacyjnej postaci retinopatii w cukrzycy typu 1. Na podstawie wasnych obserwacji duej grupy chorych na cukrzyc typu 1 mona potwierdzi, e palenie tytoniu stanowi niezalany czynnik powstawania i nasilania si retinopatii z jej przejciem w form proliferacyjn wcznie. Wynika std zasadniczy wniosek: warunkiem zapobiegania i leczenia retinopatii jest zaprzestanie palenia tytoniu. Dowody na skuteczno zapobiegania angiopatii W historii milionw chorych na cukrzyc, ich lekarzy oraz diabetologii wiek XX zaznaczy si dwoma gwnymi zjawiskami. Pierwsze zjawisko wynikao z odkrycia (1921) i wprowadzenia do powszechnego lecznictwa (1922) insuliny i co za tym idzie ograniczenie roli ostrego niedoboru insuliny jako gwnej przyczyny zgonw. Spowodowao to istotne wyduenie oczekiwanego okresu ycia chorych na cukrzyc. Do nieoczekiwanie powysza, tak pomylna zmiana zrodzia drugie zjawisko przewlek hiperglikemi dziaajc przede wszystkim na ukad sercowo-naczyniowy. Osoby z cukrzyc

49
byy leczone wystarczajco aktywnie, aby nie dopuci do ketozy cukrzycowej lub piczki hipermolalnej, ale za mao intensywnie, aby uzyska prawie normoglikemi. Jak to obecnie udowodniono, hiperglikemia jest powodem powstawania angiopatii i neuropatii cukrzycowej, a kliniczne zespoy z nich wynikajce stay si przyczyn masowego inwalidztwa i zgonw chorych na cukrzyc. Lekarz by pocztkowo tylko biernym obserwatorem pogarszania si stanu zdrowia swoich chorych, wstrznity postpujcym charakterem tych zmian. Po 1993 r., kiedy ogoszono wyniki trwajcych 9 lat, prospektywnych i randomizowanych przeprowadzonych przez wiele orodkw w USA klasycznych ju bada bada Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) dotyczcych cukrzycy typu 1, oraz po 1998 r., kiedy ogoszono wyniki rwnie wieloletnich o podobnym jak w DCCT planie metodycznym bada United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) dotyczcych cukrzycy typu 2 okazao si, e gwnym sprawc tych miertelnych powika jest mao intensywne leczenie hipoglikemizujce. Udowodniono te, e intensywne leczenie hipoglikemizujce jest w stanie znacznie zredukowa ryzyko powstania powika i ograniczy ich rozwj, jeli ju powstay (5, 6, 7). Wyniki tych bada wskazuj, e mona istotnie poprawi rokowanie w cukrzycy przez intensywne leczenie hipoglikemizujce, oddalajc ryzyko angiopatii i neuropatii oraz ich skutkw. Badania DCCT i UKPDS oraz inne badania o podobnych zaoeniach metodycznych, jak np. badania Reincharda i wsp. w Szwecji oraz Okhubo w Japonii, wskazuj na konieczno upowszechnienia intensywnego leczenia hipoglikemizujcego. Jest to metoda skuteczna, pozwalajca lekarzowi na wyjcie z tragicznej wrcz roli bezradnego obserwatora rozwoju powika cukrzycy dziki niej moe teraz im zapobiega. W wielu orodkach stwierdza si obecnie zmniejszanie zapadalnoci na kliniczne zespoy powodowane przez mikroangiopati i neuropati cukrzycow. Jest to fakt niemal tak samo wany jak zastosowanie insuliny w leczeniu cukrzycy (5, 6, 7). Leczenie wieloczynnikowe w cukrzycy typu 2 Zoony charakter etiopatogenezy angiopatii cukrzycowej narzuca konieczno ograniczania wielu patogennych wpyww jednoczenie. Okoliczno ta powoduje, e prewencja i leczenie angiopatii maj charakter wieloczynnikowy. 1. Prawie normoglikemia. Stan prawie normoglikemii charakteryzuj: - glikemia na czczo < 5,6 mmol/l (100 mg/dl), - glikemia przed posikiem < 7,0 mmol/l (126 mg/dl), - glikemia w 1 h po posiku < 8,9 mmol/l (160 mg/dl), - glikemia w 2 h po posiku < 7,8 mmol/l (140 mg/dl),
- glikemia w przekroju dobowym 3,98,9 mmol/l (70 160 mg/dl). 2. Stan prawie normoglikacji odpowiada odsetkowi HbA1c mniejszemu ni 6,0% (metoda HPLC). Obecnie najczciej stosowane s pochodne sulfonylomocznika drugiej generacji. Przy wyborze leku z tej grupy naley uwzgldni: - wewntrzn si dziaania i szybko powstawania efektu hipoglikemizujcego, - czas dziaania, wpyw na szybk faz wydzielania insuliny, - sposb metabolizmu i eliminacji, - pozytywne i negatywne dziaanie uboczne, hipoglikemi, wzrost masy ciaa, - wpyw na mechanizmy angiopatii cukrzycowej, poza efektem hipoglikemizujcym, Spord chorych na cukrzyc, ktrzy rozpoczynaj terapi doustnymi lekami hipoglikemizujcymi, okoo 30% nie wykazuje odpowiedniej kontroli metabolicznej. Istnieje wic konieczno leczenia insulin. Insulinoterapia spenia rne zadania, zalenie od typu cukrzycy. W cukrzycy typu 1 oraz w cukrzycy bdcej wynikiem cakowitej pankreatektomii insulinoterapia ma na celu substytucj bezwzgldnego niedoboru insuliny. W cukrzycy typu 2, w okresie wtrnej nieskutecznoci pochodnych sulfonylomocznika oraz w cukrzycy wtrnej leczenie insulin ma na celu uzupenienie wzgldnego niedoboru insuliny i przezwycienie insulinoopornoci. Insulinoterapia powinna mie charakter czynnociowy, tzn. powinna naladowa fizjologiczny dobowy profil zmian w wydzielaniu insuliny przez komrki B wysp trzustkowych. Czciowe odtworzenie takiego profilu jest moliwe dziki metodzie wielokrotnych wstrzykni przed posikami insuliny o szybkim i krtkim dziaaniu (eliminacja poposikowej hiperglikemii) oraz wstrzykniciom insuliny dugo dziaajcej przed snem w celu wytworzenia stenia podstawowego insuliny we krwi i pynach tkankowych. Lepszym sposobem jest insulinoterapia za pomoc osobistej pompy do cigej podskrnej infuzji insuliny. Chocia oba rodzaje leczenia umoliwiaj osignicie podobnego stopnia wyrwnania metabolicznego cukrzycy, to jednak leczenie z uyciem pompy daje pacjentowi wiksz swobod (1, 5, 12).. 3. Normalizowanie wraliwoci na insulin stan prawie normowraliwoci Nasilenie insulinoopornoci mona ocenia za pomoc wielu wskanikw klinicznych i objaww. Na insulinooporno wskazuje zwikszenie stenia insuliny na czczo wiksze ni 15 j./ml przy hiperglikemii. Terapi ukierunkowuje si na normalizacj tych wskanikw, objaww i stenia insuliny na czczo i po posikach. Spord lekw zmniejszajcych insulinooporno w leczeniu cukrzycy najlepiej poznanymi i najczciej stosowanymi s biguanidy, szczeglnie metformina.
50

Jest ona wskazana jako lek pierwszego rzutu w cukrzycy skojarzonej z otyoci. Metformina sprzyja normalizacji masy ciaa oraz zaburze lipidowych (zmniejsza stenie triglicerydw VLDL oraz LDL-cholesterolu), ponadto nie zwiksza stenia insuliny we krwi, a nawet j nieznacznie obnia u osb z hiperinsulinemi. Badania UKPDS wykazay, e u otyych osb leczonych metformin ryzyko zawau serca byo o 30% mniejsze ni u osb leczonych konwencjonalnie. Nie stwierdzono natomiast rnicy w tym wzgldzie w porwnaniu z grupami leczonymi intensywnie za pomoc pochodnych sulfonylomocznika lub insuliny. Do lekw zmniejszajcych insulinooporno nale take tiazolidinediony. Wykazano, e leki te zwikszaj tkankowe zuycie glukozy i warto wspczynnika wraliwoci na insulin u osb otyych. Inhibitory alfa-glukozydazy, ktrych przedstawicielem jest akarboza s lekami modyfikujcymi trawienie skrobi, przez to obniaj poposikow hiperglikemi. W wielu badaniach klinicznych wykazano, e dugotrwae podawanie akarbozy obnia glikemi w porwnaniu z placebo, nie zwikszajc insulinemii. Wynika z tego, e lek ten ma take dziaanie zmniejszajce insulinooporno (12). 4. Stan prawie normoinsulinemii charakteryzuje si steniem insuliny na czczo nie wikszym ni 15 j./ ml, a po posikach nie wikszym anieli 80 j./ml. W insulinoopornoci dy si do tego stanu z wyszego puapu przez zwikszenie wraliwoci na insulin, w upoledzeniu wydzielania insuliny dy si do prawie normoinsulinemii z puapu niszego, przez pobudzanie czynnoci komrek B albo przez substytucj. Wykorzystuje si leki zwikszajce wydzielanie insuliny, insulinoterapi w skojarzeniu lub jako monoterapi. Wskazaniem do podawania tych lekw jest cukrzyca typu 2 w okresie hipoinsulinizmu, kiedy leczenie diet i wysikiem fizycznym jest nieskuteczne (1). 5. Stan prawie normolipidemii. Ocen potrzeby i skutecznoci leczenia w tym zakresie prowadzi si za pomoc planowej oceny profilu lipidw surowicy stenie cholesterolu cakowitego, cholesterolu frakcji LDL, HDL i triglicerydw. Leczenie powinno umoliwi uzyskanie zapobiegajcego angiopatii stanu prawie normolipidemii. Najczstsz form dyslipidemii u chorych na cukrzyc jest hipertriglicerydemia lub hiperlipidemia mieszana. O wdroeniu leczenia hipolipemizujcego decyduj nie tylko wartoci stenia lipoprotein, ale take obecno choroby niedokrwiennej serca lub innych zespow spowodowanych miadyc (5). 6. Stan prawie normotensji osignicie cinienia ttniczego krwi poniej 140/90 mm Hg i niewystpowanie narzdowych przejaww nadcinienia ttniczego. Okoo 50% chorych na cukrzyc typu 2 i 2030% cho-
rych na cukrzyc typu 1 wymaga leczenia hipotensyjnego. W przypadku wykrycia cinienia ttniczego na poziomie przekraczajcym 130/80 mm Hg naley wdroy postpowanie hipotensyjne: a) niefarmakologiczne i, jeli to jest potrzebne, b) farmakologiczne, szczeglnie za pomoc lekw hipotensyjnych nie zwikszajcych insulinoopornoci i wykazujcych wpyw organoprotekcyjny (inhibitory konwertazy angiotensyny, leki blokujce receptory adrenergiczne alfa1 i wolny kana wapniowy). Leczenie to powinno umoliwi uzyskanie zapobiegajcego angiopatii stanu normotensji (cinienie < 130/80 mm Hg lub < 140/80 mm Hg u osb powyej 65 roku ycia) (5). 7. Ocena tendencji prozakrzepowych trombofilia cukrzycowa. Naley bezporednio lub porednio okreli gotowo zakrzepow i czynno rdbonka (oznaczanie stenia fibrynogenu, PAI-1, czynnika von Willebranda, aktywno pytek krwi). Naley uzyska zapobiegajcy angiopatii stan prawie normalnej rwnowagi midzy wskanikami krzepnicia i fibrynolizy oraz czynnoci rdbonka. Stosuje si w sposb cigy kwas acetylosalicylowy, tiklopidyn, klopidogrel. 8. Ograniczenie stresu oksydacyjnego. Nie ma praktycznych testw do oznaczania poziomu stresu oksydacyjnego. Wychodzc z zaoe statystycznego prawdopodobiestwa mona przyj, e istnieje on u wszystkich chorych na cukrzyc, u ktrych nie uzyskano normalizacji czynnikw wymienionych powyej. Z tego powodu moe by wskazane podawanie lekw antyoksydacyjnych, np. witaminy E w dawce 400600 mg na dob. 9. Hiperurykemia. Ze wzgldu na czste skojarzenie cukrzycy typu 2 (zesp metaboliczny) z hiperurykemi, niedokrwienn chorob serca, mzgu lub koczyn dolnych, a take ze stuszczeniem wtroby, kamic nerkow lub pcherzyka ciowego oprcz zasadniczych `cieek terapii, jak w punktach od 1 do 8, mog pojawi si dodatkowo wskazania do stosowania odpowiedniego leczenia obniajcego stenie kwasu moczowego. Wieloczynnikowe ujcie prewencji zespow angiopatii. W prospektywnych badaniach STENO-2 oceniono skuteczno stosowania jednoczesnie prewencyjnego leczenia i kontroli wielu czynnikw ryzyka powika naczyniowych cukrzycy w porwnaniu z wynikami konwencjonalnego ujcia prewencji za pomoc kontroli gwnych ale pojedynczych czynnikw. Stosowanie wieloczynnikowej prewencji u 160 osb z cukrzyc i mikroalbuminuri istotnie zredukowao ryzyko zgonu z powodu zespow naczyniowych w cukrzycy i udaru mzgu. Taki prewencyjny efekt utrzymywa si take przez dugi czas po zaprzestaniu wieloczynnikowej prewencji. Wieloczynnikowe leczenie nie jest polipragmazj. Ze wzgldu na wieloczynnikowo patogenezy u chorych na cukrzyc typu 2 powstaj wskazania do wielo-

51
czynnikowej farmakoterapii. Chorzy mog otrzymywa leki ukierunkowane na kontrol gwnych zaburze opisanych w punktach od 1 do 9. S to pacjenci, u ktrych dugotrwale stosowane jest leczenie wieloczynnikowe, skojarzone Naley wyranie odrni je od szkodliwej polipragmazji. W przypadku terapii wieloczynnikowej decyzja o podawaniu kilku lekw wynika z opartych na dowodach analizach klinicznej i laboratoryjnej i powinna by okresowo obiektywnie oceniana. Ma wic racjonalny charakter. T cech zasadniczo rni si od polipragmazji. Badania wyranie wskazuj na korzy wynikajce z tego podejcia (14, 15, 16).
PIMIENNICtWO
1 WHO Consultation. Definition, Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus and its Complications (part 1), WHO, Genewa, NCD, NCS 1999. 2. Tato J., Czech A.: Diabetologia, t. I i t. II, Warszawa, 2001. 3 Naruszewicz M. (red.): Kardiologia zapobiegawcza, Szczecin, wyd. PTBNM (Verso, Szczecin), 2003. 4. Tato J.: Miadyca zapobieganie w praktyce lekarskiej. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 1996. 5 Gerstein H. C., Hangnes R. B. (red.): Evidence based Diabetes Care BC Decker Inc., Hamilton London, 2001. 6 UK Prospective Diabetes Study Group: Effect of Intensive blood glucose control with metformin on complications in owerweight patients with type 2 diabetes. Lancet 1998, 352, 854865.
7 UK Prospective Diabetes Study Group. Intensive blood glucose control with sulfonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes. Lancet 1998, 352, 837853. 8 Data, Results and Consequences of Major Trials with Focus on Type 2 Diabetes. Proceedings from a Symposium. Diabetes Care, Supl. 2, 2000, 23, B1B28. 9. Tato J., Czech A., Bernas M.: Kardiodiabetologia. Via Medica, Gdask, 2002. 10. Tooke J. E. (red.): Powikania naczyniowe w cukrzycy (RaportHemovascular Study Group), Gdask, Via Medica, 2002. 11 Tooke J. E. (red.): Diabetic Angiopathy, London etc., Arnold, 1999. 12. Czyyk A.: Patofizjologia i klinika cukrzycy, PWN, Warszawa, 1999. 13 Tato J.: Powikania cukrzycy. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 1995. 14. Reaven G.: Metabolic syndrome pathophysiology and implications for management of cardiovascular disease. Circulation 2002, 106, 286. 15 Gaede P., Lund-Andersen H., Parving H., Pedersen O.: Effect of multifactorial intervention on mortality in type 2 diabetes, NEJM 2008, 358, 580. 16 Gaede P., Pedersen O.: Intensive, integrated therapy of type 2 diabetes: implications for long-term prognosis, Diabetes, 2004, 53, Supl. 3, S39-47. (Niniejsze opracowanie jest zweryfikowanym przedrukiem materiau rozdz. 31 monografii Diabetologia kliniczna, PZWL, 2008 tych samych autorw zgodnie z prawem copyright).
52

ANNA PORADZKA1,2, MARIUSZ JASIK1, PIOTR FIEDOR2, WALDEMAR KARNAFEL1
WIElOCzyNNIKOWA tERAPIA CUKRzyCy tyPU 2 A WystPOWANIE PNyCh POWIKA MAKROANGIOPAtyCzNyCh.

MUltIfACtORIAl thERAPy Of DIAbEtEs tyPE 2 AND PREvAlENCE Of lAtE MACROANGIOPAthy COMPlICAtIONs.
1 Katedra i Klinika Gastroenterologii i Chorb Przemiany Materii, Warszawski Uniwersytet Medyczny. Kierownik: Prof. dr hab. n med. Waldemar Karnafel 2 Katedra i Klinika Chirurgii Oglnej i Transplantacyjnej, Warszawski Uniwersytet Medyczny. Kierownik: Prof. dr hab. n med. Andrzej Chmura
stREszCzENIE. Obecnie obserwuje si znaczny wzrost zachorowalnoci na cukrzyc. Choroba ta wie si z licznymi powikaniami w tym makroangiopati czyli chorob duych naczy krwiononych (serca, mzgu i krenia obocznego np. koczyn dolnych). Przedstawiona praca zawiera krtkie omwienie czynnikw wpywajcych na wystpienie makroangiopatii. W populacji osb chorych na cukrzyc istotna jest prewencja incydentw sercowo-naczyniowych. Pomocny w ocenie ryzyka jest kwestionariusz opracowany przez Cederholma i wsp. Praca przedstawia rekomendacje American Diabetes Association dotyczce leczenia stosowanego w prewencji pierwotnej i wtrnej powika sercowo-naczyniowych u chorych z cukrzyc. Istotne jest denie do osignicia poziomu hemoglobiny glikowanej niszego ni 7%. Praca przypomina rwnie najwaniejsze badania kliniczne dotyczce leczenia dyslipidemii, nadcinienia ttniczego i stanw prozakrzepowych i jego wpywu na ryzyko wystpienia incydentw sercowo-naczyniowe u osb chorych na cukrzyc typu 2. Sowa kluczowe: cukrzyca, makroangiopatia, ryzyko sercowonaczyniowe sUMMARy. Nowadays there is observed a considerable increase of morbidity rate of diabetes mellitus. This disease is associated with numerous complications, including macroangiopathy considered as disease of large blood vessels (the vessels of heart, brain and peripheral vessels e.g. of lower limbs). Our paper contains the discussion about risk factors which influence on incidence of macroangiopathy. In population of diabetic objects important is the prevention of cardiovascular events. Very helpful to estimate the risk is a scale introduced by Cederholm et al. The paper shows the recommendations of American Diabetes Association concerning the treatment of primary and secondary prevalence of cardiovascular complications in patients with diabetes. Important is also to achieve the level of glycated haemoglobin HbA1c <7%. Our work remains also the most important clinical trials, which are connected with management of dyslipidaemia, hypertension and protrombotic states and its influence on the incidence risk of cardiovascular events in objects with diabetes type 2. Key words: diabetes mellitus, macroangiopathy, cardiovascular risk.
WPROWADzENIE.
Cukrzyca naley do chorb metabolicznych. Jest spowodowana upoledzon funkcj wydzielania insuliny i/ lub opornoci tkanek na dziaanie tego hormonu, przez co charakteryzuje si stanem przewlekej hiperglikemii
prowadzc do powanych powika, w tym makroangiopatii czyli powika dotyczcych duych naczy (1). Majc na uwadze, e obecnie cukrzyca osigna rang wiatowej epidemii, a International Diabetes Federation (IDF) szacuje, e w 2030 r. liczba osb chorych na cukrzyc na wiecie osignie 522 miliony, a w Polsce po-

53
nad 3,4 miliona osb, nieprzecenion wag ma zarwno prewencja jak i jak najskuteczniejsze leczenie powika tej choroby (2). Przez powikania makroangiopatyczne rozumie si chorob duych naczy krwiononych zwizanych ze zmniejszeniem przepywu krwi. Zjawisko to dotyczy m.in. naczy wiecowych serca, naczy krenia mzgowego jak i krenia obwodowego np. naczy koczyn dolnych. U pacjentw chorych na cukrzyc obserwuje si rwnie wspistnienie nadcinienia ttniczego (1,3). Wiele rnorodnych czynnikw wpywa na wystpienie makroangiopatii cukrzycowej. Wymieni mona np.: stres oksydacyjny, hiperglikemi (m.in. przez kinaz biakow C), advanced glycation endproducts (glikacja protein i zmiany morfologiczne w pytkach krwi), hiperinsulinomi, oporno na insulin, czynnik endotelina-1, molekuy adhezyjne i E-selektyn, dyslipidemi (wzrost stenia triglicerydw, lipoprotein o maej gstoci LDL i spadek lipoprotin o duej gstoci HDL), remodeling macierzy pozakomrkowej (wknienie ciany, jej zwenie i zwapnienia), czynniki genetyczne, wystpowanie neuropatii i in. (3). W patogenezie angiopatii duych naczy naley zwrci uwag na zaburzenia czynnoci rdbonka naczyniowego i wykadniki stanu zapalnego, ktre wpywaj zarwno na powstanie choroby naczy jak i insulinoopornoci oraz cukrzycy typu 2 oraz sprzyjaj wystpieniu powika cukrzycy typu 1 i typu 2 (4,5). Badania kohortowe Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) i Epidemiology of Diabetes Intervention and Complications (EDIC) miay na celu lepsze poznanie i zrozumienie problematyki wystpowania komplikacji w cukrzycy i wpywu kontroli glikemii na wystpowanie powika. Zbadano rwnie rol rnych czynnikw ryzyka zaburze funkcji rdbonka i zapalenia: biaka C reaktywnego (CRP), fibrynogenu, moleku adhezyjnych, selektywny-E i markerw fibrynolizy. Autorzy wzili pod uwag wyniki wczeniejszych prac, ktre wskazay na wpyw m.in. poziomu CRP, interleukiny 6, TNF (tumor necrosis factor), nadcinienia, dyslipidemii, E-selektyny i sVCAM-1 (vascular cell adhesion molekule-1) na stan zapalny i dysfunkcj rdbonka. Badanie wskazao na fibrynogen jako na marker progresji gruboci kompleksu bony wewntrznej i rodkowej ttnic szyjnych (IMT), traktowanej jako odzwierciedlenie makroangiopatii (4). W badaniu Wannamethee i wsp. wykazali wpyw wzrostu poziomu aktywatora tkankowego plazminogenu i w duo mniejszym stopniu czynnika von Willebranda na wystpienie cukrzycy typu 2 poprzez markery stanu zapalnego, takie jak CRP, IL-6, GGT (gamma-glutamylotransferaza), powodowanie opornoci tkanek na insulin (5) Miadyca ttnic jest przewlekym stanem zapalnym rdbonka. Wzrost ryzyka makroangiopatii u osb z cuk-
rzyc zaley od zmniejszonego stenia adiponektyny, wzrostu VCAM-1 i adhezji limfocytw T, zwikszonej ekspresji inhibitora aktywatora plazminogenu 1. Wzrost aktywnoci makrofagw powoduje niestabilno blaszek miadycowych (6). Zaobserwowano rwnie, e stenie we krwi A-FABP (adipocyte fatty acid-binding protein) i E-FABP (epidermal fatty acid-binding protein) obecnych w adipocytach i makrofagach mog stanowi markery ryzyka sercowo-naczyniowego w przebiegu cukrzycy typu 2 (7).
PREWENCJA MAKROANGIOPAtII W CUKRzyCy tyPU 2.

Istnieje wiele formularzy, dziki ktrym mona oceni indywidualne ryzyko incydentu sercowo-naczyniowego u pacjenta, w tym najbardziej rozpowszechniony Systemic Coronary Risk Evaluation (SCORE). Uwzgldniajc znacznie wysze ryzyko (nawet czterokrotnie) powika sercowo-naczyniowych u osb chorych na cukrzyc typu 2, Cederholm i wsp. uznali za niezbdne opracowanie kwestionariusza oceniajcego 5-cio letnie ryzyko zdarze sercowo-naczyniowych dostosowanego specjalnie dla osb z cukrzyc typu 2. Ankieta zawiera takie czynniki ryzyka jak: poziom hemoglobiny glikowanej HbA1c, wiek rozpoznania cukrzycy, czas trwania choroby, pe, wskanik masy ciaa BMI, nikotynizm, skurczowe cinienie krwi oraz stosowanie lekw zmniejszajcych cinienie krwi i stenie lipidw we krwi. Zalet kwestionariusza jest jego oparcie na czynnikach nie wymagajcych bada laboratoryjnych (poza poziomem HbA1c). Badacze porwnali szacowane ryzyko z przebiegiem klinicznym obserwowanym u badanych osb, potwierdzajc przydatno przygotowanego przez siebie kwestionariusza (8). Kontrowersyjne zdaje si uznanie cisej kontroli glikemii jako metody redukcji powika sercowo-naczyniowych cukrzycy. Due badania: ADVANCE, ACCORD, VADT nie wykazay zmniejszenia ryzyka makroangiopatii u osb chorych na cukrzyc stosujcych cis kontrol poziomu glikemii. Jednak badania DIS (Diabetes Intervention Study) i UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) potwierdziy pozytywny wpyw takiego leczenia u osb ze wieo rozpoznan cukrzyc. Dlatego wskazane jest denie do osignicia poziomu HbA1c poniej 7% (9). W randomizowanym, kohortowym badaniu PROactive obserwowano pacjentw z makroangiopati w wywiadach. W badaniu z podwjnie lep prb u pacjentw przyjmujcych pioglitazon rzadziej wystpoway wtrne powikania sercowo-naczyniowe w czteroletnim okresie obserwacji ni u pacjentw przyjmujcych placebo. Rwnie badania CHICAGO (Carotid intimamedia thickness In artherosclerosis using pioglitazone) i PERISCOPE (Pioglitazone Effect on Regression of Intrava-
54

scular Sonographic Coronary Obstruction Prospective Evaluation) wykazay korzyci ze stosowania tego leku na wystpowanie powika ze strony duych naczy (10). Badanie UKPDS wykazao o 39% mniejsze ryzyko zawau serca u osb leczonych metformin ni leczonych konwencjonalnie (11). Poza osigniciem normoglikemii wane w profilaktyce powika o charakterze makroangioptii s: leczenie hipertensji, dyslipidemii, tendencji prozakrzepowych oraz ograniczenie stresu oksydacyjnego (11).
ngiopatii porwnujc bloker kanau wapniowego i lek diuretyczny (INSIGHT Study Intervention as a Goal In Hypertension Treatment) (20). Kombinacja ACEI z blokerem kanau wapniowego wykazuje znaczn przewag nad ACEI-diuretyk (badanie ACCOMPLISH - Avoiding Cardiovascular Events through Combination Therapy In Patients Living with Systolic Hypertension) (21). Dobre efekty leczenia nadcinienia u osb z cukrzyc uzyskuje si czc ACEI lub ARB z blokerami kanau wapniowego i diuretykami (22).
WPyW lECzENIA NADCINIENIA NA WystPOWANIE POWIKA sERCOWONACzyNIOWyCh U ChORyCh NA CUKRzyC tyPU 2.

Rekomendacje kliniczne wskazuj na potrzeb badania cinienia ttniczego krwi u chorego na cukrzyc w trakcie kadej wizyty lekarskiej. Oglnym celem jest osignicie cinienia poniej 140/80 mmHg. Poza popraw stylu ycia, kluczow rol odgrywa farmakoterapia. Za leki pierwszego rzutu uwaa si inhibitory enzymu konwertujcego angiotensyn (ACEI) i antagonistw receptora angiotensyny AT1 (ARB) (12). W badaniu HOPE (the Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators) wykazano, e stosowanie ramiprylu (ACEI) znaczco wpywa na zmniejszenie ryzyka zawau serca, udaru mzgu wrd grupy osb podwyszonego ryzyka (13). Z drugiej strony prace grup STOP (Swedish Trial In Old Patients with Hypertension) jak i CAPPP (Captopril Prevention Project) wykazay brak rnicy we wpywie beta-adrenolitykw czy lekw moczopdnych i antagonistw wapnia czy ACEI na wystpienie powika sercowych (14, 15). Naukowcy grupy NORDIL (The Nordic Diltiazem Study) podali, e diltiazem wykazuje podobn efektywno w zapobieganiu incydentom sercowo-naczyniowym jak leki moczopdne i beta-adrenolityki (16). W badaniu ABCD (The Appropriate Blood Pressure Control In Diabetes) Estacio i wsp. zauwayli, e ACEI stosowany u osb chorych na cukrzyc i nadcinienie ttnicze jest bardziej skuteczny w profilaktyce wtrnej ni antagonici wapnia (17). Matsui i wsp. pokazali w swoim badaniu przewag kombinacji ACEI i blokera kanau wapniowego nad poczeniem ACEI i leku moczopdnego (hydrochlorotiazyd) w zmniejszaniu wartoci nadcinienia ttniczego (18). Projekt Sys-Eur (The Systolic Hypertension In Europe Trial Investigators) pokazuje spadek ryzyka sercowo-naczyniowego u starszych pacjentw z cukrzyc i izolowanym nadcinieniem skurczowym leczonych antagonistami wapnia (19). Z drugiej strony zaobserwowano brak rnic w wystapieniu powika o charakterze makroa-
WPyW lECzENIA DyslIPIDEMII NA WystPOWANIE POWIKA sERCOWONACzyNIOWyCh U ChORyCh NA CUKRzyC tyPU 2.

W zalenoci od wysokoci ryzyka badanie lipidogramu powinno wykonywa si u chorych na cukrzyc co roku lub co dwa lata. Istotna jest odpowiednia dieta i aktywno fizyczna. Dodatkowo zarwno u chorych z chorob sercowo-naczyniow jak i w prewencji pierwotnej zalecane jest stosowanie statyny. ADA nie rekomenduje stosowania terapii wielolekowej (12). U osb chorujcych na cukrzyc typu 2 zwikszona jest czsto wystpowania dyslipidemii. Leczenie zaburze lipidowych u chorych na cukrzyc zmniejsza ryzyko powika o charakterze makroangiopatii. Osignicie prawidowej glikemii wywouje pozytywny wpyw na proces miadycowy ttnic. Jednak osignicie oczekiwanych wartoci jest uzyskiwane u niewielu pacjentw. Wykazano, e prawidowe leczenie dyslipidemii u osb z cukrzyc jest skuteczne zarwno w pierwotnej jak i wtrnej profilaktyce incydentw sercowo-naczyniowych (23). Rezultaty badania LIPID - Long-Term Intervention with Pravastatin In Ischemic Disease) pokazuj e pacjenci z cukrzyc leczeni pravastatyn charakteryzuj si mniejszym ryzykiem incydentw sercowo-naczyniowych (zaway serca, niedokrwienie minia sercowego, udary) w obserwacji 6-cio letniej (24). Rwnie eksperyment CARE (Cholesterol And Reccurent Events Trial) dowid, e stosowanie pravastatyny zmniejsza ryzyko incydentw wiecowych u osb z cukrzyc jak i z nieprawidow glikemi na czczo (25). Badacze projektu REVERSAL (Reversal of Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering) porwnali osoby leczone za pomoc pravastatyny z grup leczon intensywnie atorvastatyn. Wszyscy pacjenci mieli stwierdzon chorob niedokrwienn naczy wiecowych serca w badaniu angiograficznym. Po 18 miesicach terapii zbadano progresj miadycy ttnic za pomoc wewntrznaczyniowej ultrasonografii. Autorzy stwierdzili nadrzdno terapii intensywnej w zapobieganiu progresji miadycy ttnic. Zaobserwowano rwnie

55
spadek poziomu lipoprotein i biaka CRP (26). Rwnie badanie PROVE IT-TIMI 22 (The Pravastatin Or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy Thrombolysis In Myocardial Infarction 22 Trial) potwierdza pomocny wpyw intensywnej terapii statyn u osb z ostrym zespoem wiecowym w wywiadach w profilaktyce wtrnej (27). Heart Protection Study (HPS) wskazuje simvastatyn jako lek redukujcy zagroenie incydentem naczyniowym u osb chorych na cukrzyc ale bez zdarze sercowo-naczyniowych w wywiadach i proponuje stosowanie statyny u osb z cukrzyc i duym ryzkiem sercowo-naczyniowym niezalenie od wartoci ich lipidogramu (28). Koh i wsp. udokumentowali pozytywny wpyw simvastatyny stosowanej w rnych dawkach na zmniejszenie poziomu cholesterolu cakowitego, frakcji LDL i apolipoproteiny B. Terapia powoduje rwnie wzrost przekrwienia reaktywnego (FMD flow-mediated dilation), uwaanego za wskanik ryzyka wystpienia incydentu sercowo-naczyniowego w krtkim okresie. Jednak u pacjentw zaobserwowano zmniejszenie wraliwoci tkanek na insulin (29). Badacze ASCOT-LLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid-Lowering Arm) zademonstrowali porzdany wpyw atorvastatyny na ryzyko sercowo-naczyniowe u osb z prawidowo kontrolowanym nadcinieniem ttniczym, bez incydentw sercowo-naczyniowych w wywiadach ale z minimum trzema czynnikami ryzyka (30). Uczestnicy VA-HIT (Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Intervention Trial) to mczyni z chorob wiecow serca i dyslipidemi, u ktrych stosowno gemfibrozil osigajc redukcj ryzyka powanych powika o charakterze makroangiopatii (31). W badaniu FIELD stosowanie fenofibratu zmniejszao oglne ryzyko secowo-naczyniowe ale nie wpywao na incydenty wiecowe (32). Biorc pod uwag wyniki projektu ACCARD, nie powinno si stosowa rutynowo kombinacji statyny i fibratu w prewencji powika o charakterze makroangiopatii u pacjentw z cukrzyc typu 2, ze wzgldu na brak wpywu takiego poczenia na ryzyko sercowo-naczyniowe (33)
nej. U pacjentw po ostrym zdarzeniu wiecowym ASA stosowana jest przez rok wraz z klopidogrelem (12). Ogawa i wsp. nie potwierdzili, e stosowanie ASA w maej dawce u pacjentw z cukrzyc typu 2 powoduje spadek ryzyka sercowo-naczyniowego w prewencji pierwotnej (34). Podobnie badanie POPADAD (The prevention of progression of arterial disease and diabetes) nie wykazao pozytywnego wpywu stosowania aspiryny (ani antyoksydantw) na wystpienie incydentw sercowo-naczyniowych (35). PPP (Primary Prevention Project) udokumentowa mniejszy efekt w prewencji pierwotnej u chorych na cukrzyc typu 2 ni w innych grupach ryzyka (36). W 2007 r zaplanowano rwnie badanie majce na celu porwnanie prewencji z uyciem kombinacji statyny i kwasu acetylosalicylowego w duej dawce a samej statyny (37). Jednoczenie autorzy projektu opublikowali meta analiz randomizowanych bada klinicznych potwierdzajc brak prewencyjnego charakteru ASA w stosunku do ryzyka sercowo-naczyniowego (38). Zarwno American Diabetes Association (ADA) jak i American Heart Association (AHA) rekomenduj aspiryn w prewencji pierwotnej u osb, ktre skoczyy 40 rok ycia lub osb z czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego (39).
PODsUMOWANIE
Obecnie obserwuje si wzrost zapadalnoci na cukrzyc, powizan bezporednio z ryzykiem wystpienia powika makroangiopatycznych. Na wystpienie makroangiopatii ma wpyw wiele czynnikw w tym dysfunkcja rdbonka powodowana przez stan zapalny, nadcinienie ttnicze, dyslipidemia czy stan prozakrzepowy. W praktyce klinicznej niezmiernie istotna jest prewencja ryzyka sercowo-naczyniowego u osb chorych na cukrzyc. Ryzyko mona okreli indywidualnie dla kadego pacjenta na podstawie kwestionariusza opracowanego przez Cederholma i wsp. W farmakoterapii cukrzycy rekomendowane jest osignicie poziomu HbA1c niszego ni 7%. Kluczowe jest badanie poziomu cinienia ttniczego krwi w trakcie kadej wizyty i w razie potrzeby wdroenie efektywnego leczenia. Za leki pierwszego rzutu uwaa si ACEI i ARB. Nie mniej wane jest zwalczanie zaburze lipidowych. Gwn rol w zapobieganiu incydentom sercowo-naczyniowym odgrywaj w tym przypadku statyny. ADA nie rekomenduje terapii czcej statyny i fibraty ze wzgldu na brak wpywu takiej kombinacji na ryzyko sercowo-naczyniowe. Niezbdna jest rwnie profilaktyka przeciwzakrzepowa zarwno w profilaktyce wtrnej (u wszystkich chorych) jak i pierwotnej u wybranych pacjentw.
WPyW lEKW WPyWAJCyCh NA KRzEPlIWO KRWI NA WystPOWANIE POWIKA sERCOWO-NACzyNIOWyCh U ChORyCh NA CUKRzyC tyPU 2.
U pacjentw ze zwikszonym ryzykiem sercowo-naczyniowym zalecana jest prewencja pierwotna 75 lub 162 mg kwasu acetylosalicylowego (ASA) na dob. ASA stosuje si te u wszystkich pacjentw w prewencji wtr-
56

PIMIENNICtWO:
1 American Diabetes Association: Diagnosis and classification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care 2012: 35 (suppl 1), 64-71. 2. International Diabetes Federation: http://www.idf.org/diabetesatlas/, data from 2011 3 Kunz J. Aktuelles zur diabetischen Makroangiopathie. Pathologe 2012; 33(3): 192-204. 4. Lopes-Virella MF, Carter RE, Gilbert GE, i wsp. Risk Factors Related to Inflammation and Endothelial Dysfunction in the DCCT/EDIC Cohort and Their Relationship With Nephropathy and Macrovascular Complications. Diabetes Care 2008; 21: 2006-12. 5 Wannamethee SG, Sattar N, Rumley A, i wsp. Tissue plasminogen activator, von Willebrand factor, and risk of type 2 diabetes in older men. Diabetes Care 2008; 31: 995-1000. 6 Boyle PJ. Diabetes mellitus and macrovascular disease: mechanisms and mediators. Am J Med 2007; 120(9) (suppl 2): 12-7. 7 Yeung DCY, Hu A, Tso AWK, i wsp. Circulating Levels of Adipocyte and Epidermal Fatty Acid-Binding Proteins In Relation to Nephropathy Staging and Macrovascular Complications In Type 2 Diabetic Patients. Diabetes Care 2009; 32: 132-4. 8 Cederholm J, Eeg-Olofsson K, Ellasson B, i wsp. Risk Prediction of Cardiovascular Disease in Type 2 Diabetes. A risk equation from the Swedish National Diabetes Register. Diabetes Care 2008; 31: 2038-43. 9. Hanefeld M, Schoenauer M, Forst T. Blutzucker-Senkung und kardiovaskulrer Vorteil: Was wissen wir heute? Dtsch Med Wochenschr 2010; 135(7): 301-7. 10. Charbonnel B, Dormandy J, Erdmann E, i wsp. The Prospective Pioglitazone Clinical trial in Macrovascular Events (PROactive). Can pioglitazone reduce cardiovascular events in diabetes? Study design and baseline characteristics of 5238 patients. Diabetes Care 2000; 27: 1647-53. 11 Tato J, Czech A, Bernas M. Wieloczynnikowe leczenie cukrzycy typu 2 ze szczeglnym omwieniem uczestnictwa pacjenta. Nowa Medycyna 2000; 6. 12. American Diabetes Association. Standards of Medical Care In Diabetes 2013. Diabetes Care 2013; 36 (suppl 1): s11-66. 13 The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. N Engl J Med 2000; 342: 145-53. 14. Lindholm LH, Hansson L, Ekbom T, i wsp. Comparison of antihypertensive treatments in preventing cardiovascular events in elderly diabetic patients: results from the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension -2. J Hypertens 2000; 18: 1671-5. 15 Hansson L, Lindholm LH, Niskanen L, i wsp. Effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition compared with conventional therapy on cardiovascular morbidity and mortality 16
17
18
19.
20.
21.
22. 23. 24.
25.
26.
27.
28.
29.
in hypertension: the Captopril Prevention Project (CAPPP) randomised trial. Lancet 1999; 353: 611-6. Hansson L, Hedner T, Lund-Johansen P, i wsp. Randomised trial of effects of calcium antagonists compared with diuretics and beta-blockers on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Nordic Diltiazem (NORTIL) study. Lancet 2000; 356: 359-65. Estacio RO, Jeffers BW, WR, i wsp. The effect of nisoldipine as compared with enalapril on ardiovascular outcomes In patients with non-insulin dependent diabetes and hypertension. N Engl J Med 1998; 338: 645-52. Matsui Y, Eguchi K, Orourke MF, i wsp. Differential Effects Between a calcium Channel Blocker and a Diuretic When Used In Combination With Angiotensin II Receptor Blocker on Central Aortic Pressure In Hypertensive Patients. Hypertension 2009; 54: 716-23. Tuomilehto J, Rastenyte D, Birkenhaeger WH, i wsp. Effects of calcium-channel blockade In older patients with diabetes and systolic hypertension. N Engl J Med 1999; 340: 677-84. Brown MJ, Palmer CR, Castaigne A, i wsp. Morbidity and mortality in patients randomisedto double-blind treatment with a long-acting calcium-channel blocker or diuretic in the International Nifedipine GITS study: Intervention as a Goal in Hypertension Treatment (INSIGHT). Lancet 2000; 356: 366-72. Jamerson K, Weber MA, Bakris GL, i wsp. Benazpril plus Amlodipine Or Hydrochlorothiazide for Hypertension In High-Risk Patients. N Engl J Med 2008; 359: 2417-28. Siany J. Therapie der Hypertonie bei Diabetikern. Wien Med. Wochenschr 2010; 160(1-2): 20-24. Tomkin GH. Targets for Intervention In Dyslipidemia In Diabetes. Diabetes Care 2008; 31 (suppl 2): s241-8. Keech A, Colquhoun D, Best J, i wsp. Secondary Prevention of Cardiovascular Events With Long-Term Pravastatin in Patients With Diabetes or Impaired Fasting Glucose. Results from LIPID trial. Diabetes Care 2003; 26: 2713-21. Goldberg RB, Mellies MJ, Sacks FM, i wsp. Cardiovascular Events and Their Reduction With Pravastatin In Diabetic and Glucose-Intolerant Myocardial Infarction Survivors With Average Cholesterol Levels. Circulation 1998; 98: 2513-9. Nissen SE, Tuzcu EM, Schoenhagen P, i wsp. Statin Therapy, LDL Cholesterol, C-Reactive Protein, and Coronary Artery Disease. N Eng J Med 2005; 352: 29-38. Ahmed S, Cannon CP, Murphy SA, i wsp. Acute coronary syndrome and diabetes: is intensive lipid lowering beneficial? Results of the PROVE IT-TIMI 22 trial. Eur Heart J 2006; 27: 2323-9. Heart Protection Study Collaorative Group. MRCBHF Hart Protection Study of cholesterol-lowering with simvastatin in 5963 people with diabetes: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2003; 361: 2005-16. Kon Koh K Quon MJ, Lee Y, i wsp. Simvastatin Improves Flow-Mediated Dilation but Reduces Adiponectin Levels

57
30.
31
32.
33
34.
35
36
and Insulin Sensitivity In Hypercholesterolemic Patients. Diabetes Care 2008; 31: 776-82. Sever PS, Poulter NR, Dahlof B, i wsp. Reduction In Cardiovascular Events With Atorvastatin In 2, 532 Patients With Type 2 Diabetes. Rubins HB, Robins SJ, Collins D, i wsp. Diabetes, Plasma Insulin and Cardiovascular Disease. Arch Intern Med 2002; 162: 2597-604. The Field study inverstigators. Effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events In 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomised controlled trial. Lancet 2005; 366: 1849-61. The ACCORD Study Group. Effects of Combination Lipid Therapy In Type 2 Diabetes Mellitus. N Engl J Med 2010; 362: 1563-74. Ogawa H, Nakayama M, Morimoto T, i wsp. Low-Dose Aspirin for Primary Prevention of Atherosclerotic Events In Patients With Type 2 Diabetes. A Randomized Controlled Trial. JAMA 2008; 300(18): 2134-41. Belch J, MacCuish A, Campbell I, i wsp. The prevention of progression of arteria disease and diabetes (POPADAD) trial: factorial randomised placebo controlled trial of aspirin and antioxidants In patients with diabetes and asymptomatic peripheral arterial disease. BMJ 2008; 337: 1840-50. Sacco M, Pellegrini F, Roncaglioni MC, i wsp. Primary Prevention of Cardiovascular Events With Low-Dose Aspirin
and Vitamin E In Type 2 Diabetic Patients. Results of the Primary Prevention Project (PPP) Trial. Diabetes Care 2003; 26: 3264-72. 37 De Berardis G, Michele S, Evangelista V, i wsp. Aspirin and Simvastatin Combination for Cardiovascular Events Prevention Trial In Diabetes (ACCEPT-D): design of a randomized study of the efficacy of low-dose aspiryn In the prevention of cardiovascular events In subjects with diabetes mellitus treated with statins. Trials 2007; 8(21) 38 De Berardis G, Sacco M, Strippoli G, i wsp. Aspirin for primary prevention of cardiovascular events in people with diabetes: meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ 2009; 339: b4531. 39. Pignone M, Alberts MJ, Colwell JA, i wsp. Aspirin for Primary Prevention of Cardiovascular Events In People With Diabetes. JACC 2010; 55(25): 2878-86.
Dr hab. n med. Mariusz Jasik, Katedra i Klinika Gastroenterologii i Chorb Przemiany Materii, Warszawski Uniwersytet Medyczny, ul. Banacha 1a, 02-097 Warszawa, Tel.: + 48 22 599 28 37, faks: + 48 22 599 18 38, e-mail: mariusz.jasik@wum.edu.pl
58

JAN TATO
GENEtyCzNE UWARUNKOWANIA CzyNNIKW RyzyKA MIADyCy W CUKRzyCy, OtyOCI bRzUszNEJ (INsUlINOOPORNOCI) I zEsPOlE MEtAbOlICzNyM.
GENEtICs Of AthEROsClEROsIs RIsK fACtORs IN DIAbEtEs MEllItUs, vIsCERAl ObEsIty (REsIstANCE) AND MEtAbOlIC syNDROME.
Warszawski Uniwersytet Medyczny Towarzystwo Edukacji Terapeutycznej, Warszawa
stREszCzENIE. Postpy bada zaburze struktury i funkcji ukadu genw czyli genomw w indywidualnych przypadkach wielu zwyrodnieniowych chorb wskazuje na wiele pierwotnych przyczyn ich powstawania. W tym zakresie istotne postpy dotycz wyjanieniu etiopatogenezy miadycy szczeglnie u osb z cukrzyc typu 2, brzuszn otyo, zespoem metabolicznym oraz odpowiednimi formami stanu przedcukrzycowego poczonymi ze zjawiskiem insulinoopornoci. Artyku stara si komentowa te postpy w ujciu klinicznym. Wskazuje na kontrowersje midzy indywidualnymi cechami genomw a oglnym, zbiorczym charakterem wielu standardw medycznych. Sowa kluczowe: cukrzyca typu 2, insulinooporno, indywidualne genomie zne zmiany, oglno standardw terapeutycznych. sUMMARy. Advances in studying the disturbances in the structure and function of many genes - that is establishing the role of individual genomes - in the etiology of the chronic, degenerative diseases as atherosclerosis particularly in persons with diabetes mellitus and abdominal obesity - influence, in the increasing manner, their clinical understanding and therapy. In this area the significant progress has been achieved in the experimental and clinicas studies of the diabetic macroangiopathic, diabetic syndromes. This statement specifically applies to the diabetes mellitus type 2, abdominal obesity, metabolic syndromes and respective prediabetic states. The article comments the clinical significance of these advances pointing also to the controversy between individual character of the genome and general, collective recommendations in published as therapeutic standards. Key words: diabetes mellitus type 2, insulin resistance, genome, general character of therapeutic standards.
GENOM
50 bilionw komrek przecitnie tworzcych organizm czowieka jest pod wzgldem molekularnym zarzdzane przez ok. 3 biliony par zasad nukleotydowych DNA. Tworz one ok. 50.000 do 100.000 genw. Rne regiony genomu maj w sposb bardzo wyrany wyraone odmienne znaczenie funkcjonalne. Dziaanie rnych skadnikw genomu nie jest jednak wystarczajco
wyjanione. Utrudnia to w istotny sposb wykorzystanie okrelenia indywidualnych genomw w praktyce personalistycznej (indywidualnej). Badania genetycznych uwarunkowa cukrzycy, otyoci, rnych skadnikw zespou metabolicznego oraz czynnikw ryzyka miadycy maj za sob ju dug histori. Rozpoczy si od bada czcych wystpowanie tych chorb i zaburze z genami o wczeniej okrelonej lokalizacji (linkage analysis) to znaczy genw kandydatow. Metoda ta

59
okazaa si poyteczna w odniesieniu do monogenowej patologii jak np. zespoy cukrzycy typu 2 u osb modych (110 odmian MODY Maturity Onset Diabetes of the Youth) lub cukrzyca mitochondrialna, otyo u dzieci skojarzona z zaburzeniami funkcji genu leptyny i propiomelanokortyny. Jest ona jednak mao przydatna w okrelaniu genetycznych uwarunkowa powszechnie wystpujcych form cukrzycy typu 1, typu 2, otyoci a take insulinoopornoci. W tych przypadkach stosuje si metod okrelania skojarze choroby z przegldem wybranych odcinkw genomu w obrbie genw kandydatw. Tak np. okrelono rol wariantu genowego TCF7L2 (Transcription Coding Factor 7 Like 2) i odpowiednio specyficznego biaka modulujcego funkcj komrek beta. W cukrzycy typu 1 wystpuje genetycznie okrelona predyspozycja do reakcji autoimmunologicznych skierowanych przeciwko komrce beta. Badania genetyczne umoliwiaj okrelenie odpowiednich genotypw w tym zakresie (tab. 1).
tab. 1 lokalizacja przedziaw genowych podatnoci na cukrzyc typu 1. loci IDDM1 IDDM2 IDDM3 IDDM4 IDDM5 IDDM6 IDDM7 IDDM8 IDDM9 IDDM10 IDDM11 IDDM12 IDDM13 IDDM15 D14S70-D14S276 D16S515-D15S520 D19S247- D19S226 D19S225 D1S1644-AGT 6p21 11p15 15q26 11q13 6q13 18q 2q333 6q27 3q 10p13-q11 14q24-q31 2q33 2q33 6p21 14q12-q21 16q22-q24 19p13 19q13 1q Region
W cukrzycy typu 2 przegldy genomw wykryy obecnie ponad 20 ukadw polimorficznych nukleotydw SNP (Single Nucleotide Polymorphism) wariantw sekwencji genetycznych powodujcych predyspozycje do powstania choroby. Podobnie genomicznie nieprawidowoci s czynnikami etiologicznymi w otyoci (leptyna, gen FTO), w insulinoopornoci (IRS) oraz w powstawaniu czynnikw ryzyka miadycy, dyslipidemii, nadcinienia ttniczego, nadkrzepliwo stanu zapalnego itd. (tab. 2). Ukad zmian Single Nucleotide Polymorphism (SNP) w genomie odpowiedzialnych za powyej wymieniane zaburzenia zaley od pci np. u kobiet 15 ukadw SNP odpowiedzialnych za otyo brzuszn wykazuje silniejsz asocjacj z symptomatologi kliniczn anieli u mczyzn. Mimo tych odkry oraz upowszechniania metody okrelania indywidualnych genomw (obecny koszt = 1000 USD) ich praktyczne znaczenie w ukadaniu programw prewencji miadycy o personalistycznym, odpowiadajcym indywidualnym cechom genomu jest cigle niepene. Okazuje si np., e w chorobach metabolicznych o wielogenowym uwarunkowaniu wiele patogennych alleli ukada si poza regionami kodujcymi geny. Geny wpywaj raczej na funkcje transkrypcyjne, nie wykazuj bezporedniej ekspresji. Podobnie jak genetyczne uwarunkowanie powstawania zespow metabolicznych (cukrzycy typu 2, otyoci, insulinoopornoci, czynnikw ryzyka miadycy), w sposb wielogenowy okrelany jest take indywidualny zakres reakcji na leki hipoglikemizujce, zwikszajce wraliwo na insulin i inne hormony oraz ograniczajce dziaanie czynnikw ryzyka miadycy (tab. 3). Oglna charakterystyka bada genetycznej etiologii chorb kardiologicznych tak metodycznie jak i klinicznie przypomina stan bada w zakresie genetyki cukrzycy. Rozrni mona raczej rzadkie zespoy zalene od mutacji pojedynczego genu (monogenowe) od zaburze wielogenowych. Przykadem w tym zakresie moe by odkrycie (nagroda Nobla), e mutacja dotyczca genu receptora LDL powoduje hipercholesterolemi i ryzyko miadycy. Wikszo zwyrodnieniowych chorb kardiologicznych, w tym miadyca, ma etiologi wielogenow. W badaniach genomu okrelono ju setki loci wykazujcych etiologiczne dziaanie w chorobach kardiologicznych. Okrelono take loci wykazujce asocjacj z chorob niedokrwienn serca, miadyc, nadcinieniem ttniczym, dyslipidemi, odczynem zapalnym i innymi zaburzeniami metabolicznymi czynnikami ryzyka miadycy. Geny, ktre wykazuj asocjacj z powstawaniem miadycy maj czsto charakter, ktry nie by oczekiwany. Wiedza o genetyce miadycy zwiksza si. By moe w niedugiej przyszoci powstanie sposb rozpoznawania genetycznego, indywidualnego ryzyka miadycy. Badania genomu umoliwiaj tak-
60

tab. 2 Wpyw wybranych genw na powstawanie substancji wanych w patogenezie miadycy Chromosom, na ktrym zlokalizowany jest gen 11 19 16 8 2 17 22 7 11 4 13 Koduje Apo AI, +CIII, AIV, apo E, C-I, C-H, apo B Receptor LDL, receptor remnantw, receptor insuliny Acylotransferaza Lipaza lipoproteinowa Fibronektyna Kolagen Czynnik wzrostu B z pytek krwi Czynnik wzrostu B z pytek krwi Czynnik wzrostu naskrka Insulina Fibrynogen Protrombina Czynnik VI Rodzaj substancji Apolipoproteiny Receptory Enzym Enzym Biaka macierzy Biaka macierzy Czynniki wzrostu Czynniki wzrostu Czynniki wzrostu Czynniki wzrostu Czynniki krzepnicia Czynnik krzepnicia Czynniki krzepnicia
tab. 3. Wybr leczenia cukrzycy w zalenoci od nieprawidowoci struktury i funkcji genw. Genetyka rnych typw cukrzycy wykazuje wiele czciowo podobnych zmian w genotypie. Rodzaj cukrzycy Cukrzyca typu 1 Cukrzyca typu 2 LADA MODY-GCK (glukokinaza) MODY-HNF-1 alfa Cukrzyca mitochondrialna Lipodystrofie Cukrzyca noworodkowa (Neonatal Diabetes Mellitus) Cukrzyca noworodkowa Anomalie genw okoo 40 genw w regionach HLA, INS, PTPN22 i innych) okoo 50 genw w regionach TCF7L2, CDKALI i innych) geny w regionie HLA, INS, PTPN22 gen glukokinazy gen czynnika transkrypcyjnego HNF1alfa gen MTTLI geny LMNA, PPARG, AGPAT2, CAV1, BSCL2, LMNB2, AKT2 geny KCNJ11, ABCC8 gen insuliny Rodzaj leczenia insulina przez cae ycie stosowanie metforminy, take pochodnych sulfonylomocznika lub insuliny wczesne stosowanie insulinoterapii dieta cukrzycowa pochodne sulfonylomocznika wczesne stosowanie insuliny nie ustalono wysokie dawki pochodnych sulfonylomocznika insulina
* GCK - glukokinaza, LADA - Latent Autoimmune Diabetes in Adults, MODY - Maturity-Onset Diabetes of the Young.
e nowe, farmakogenetyczne ujcie dziaania lekw kardiologicznych.
zAlECENIA
Ustalanie planw prewencji chorb metabolicznych cukrzycy, otyoci, zespou metabolicznego i innych czynnikw podwyszonego ryzyka miadycy i jej powika w oparciu o wczesne okrelenie indywidualnych cech genomu jest moliwoci, ktra w przyszoci moe sta si
realnym atrybutem dziaa praktycznych. W tym zakresie konieczny jest dalszy rozwj bada genetycznych. Musz one wyjani nie w peni dotd poznane znaczenie zmian w molekularnej strukturze genw i genomu. Istnieje take problem praktycznej dostpnoci bada genomu. Obecnie zastosowanie osigni genetycznych do celw klinicznych, a w szczeglnoci do prewencji miadycy, u osb z chorobami metabolicznymi musi mie bardziej poredni charakter. Obejmuj one nastpujce moliwoci:

61
Wprowadzenie do realnej praktyki wczesnego okrelania ryzyka chorb metabolicznych i innych patofizjologicznych mechanizmw aterogenezy w populacjach, ktre ze wzgldw klinicznych mona okreli jako zagroone miadyc w wikszym stopniu anieli populacja oglna. S to krewni I i II stopnia osb z cukrzyc, otyoci brzuszn, insulinoopornoci, zespoem metabolicznym, dyslipidemi, hiperurikemi i innymi markerami zwikszonego ryzyka miadycy. Takie postpowanie ma na celu wykrycie stanu przedcukrzycowego i stanw charakteryzujcych si wystpowaniem czynnikw ryzyka miadycy przed powstaniem jej powika. Do tego celu potrzebne jest wprowadzenie jako dziaania rutynowego w tych subpopulacjach ulepsze w diagnostyce stanu przedcukrzycowego. Celowe moe by w tym zakresie okrelanie nie tylko glikemii ale take pozahiperglikemicznych czynnikw ryzyka cukrzycy i innych aterogennych zaburze metabolicznych jak ocena stenia insuliny, oznaczanie przeciwcia przeciw antygenom komrek beta (np. GADA), innych przeciwcia narzdowych (np. przeciwtarczycowych), okrelenie wskanika insulinoopornoci HOMA, wskanikw antropometrycznych. W tym zakresie pomocne byoby rozszerzenie definicji stanu przedcukrzycowego o wczenie badania czynnikw ryzyka miadycy. Istnieje take sytuacja odwrotna, ktr jest uznanie objaww miadycy za rwnowanik stanu przedcukrzycowego.
Okrelenie wic genetycznego ryzyka chorb metabolicznych oraz jednoczenie ryzyka miadycy ma obecnie charakter poredni ale istotny w planowaniu indywidualnej prewencji. Naley oczekiwa rozwoju bardziej bezporednich metod oceny genetycznego ryzyka aterogennych chorb metabolicznych, ktre ulepsz dziaania prewencyjne.
PIMIENNICtWO
1 Armendariz AD, Krauss RM: Hepatic nuclear factor 1-alpha inflammation, genetics and atherosclerosis. Curr Opin Lipidol 2009, 20, 106. 2. Chinneni PF, Elliot HR, Pater S i wsp.: Role of the mitochondrial DNA 16184-16193 poly-C tract in type 2 diabetes. Lancet 2005, 366, 1650. 3 Fajans SS, Bell GI, Polonsky KS: Molecular mechanisms and clinical pathophysiology of maturity onset diabetes of the young. NEJM 2001, 345, 971. 4. Gloyn AL, Hashim Y, Ashcroft SI i wsp.: Association studies of variants in promoter and coding regions of beta-cell ATP-sensitive K-channel genes SURl and Kir6.2 with Type 2 diabetes mellitus (UKPDS 53). Diabet Med 2001, 18, 206. 5 Hani EH, Clement K, Velho G i wsp.: Genetic studies of the sulfonylurea receptor gene locus in NIDDM and in morbid obesity among French Caucasians. Diabetes 1997, 46, 688. 6 Malecki MT, Mynarski W: Monogenic diabetes: implications for therapy of rare types of disease. Diabetes Obes Metab. 2008, 10, 607. 7 McCarthy MI: Genomics Type 2 Diabetes and Obesity. NEJM 2010, 363, 24. 8 Nielsen LB, Ploug KB, Swift P i wsp.: Co-localisation of the Kir6.2/SURI channel complex with glucagon-like peptide-1 and glucose-dependent insulinotrophic polypeptide expression in human ileal cells and implications for glycaemic control in new onset type l diabetes. Eur J Endocrinol 2007, 156, 663. 9. O`Donnell ChJ, Nabel EG: Genomics of Cardiovascular Disease. NEJM 2011, 365, 22, 2099. 10. Weng SW, Liou CW, Lin TK i wsp.: Association of mitochondrial deoxyribonucleic acid 16189 variant (TC transition) with metabolic syndrome in Chinese adults. J Clin Endocrinol Metab 2005, 90, 5037. 11 Wang C, Hu C, Zhang R i wsp.: Common variants of hepatocyte nuclear factor 1 are associated with type 2 diabetes in a Chinese population. Diabetes 2009, 58, 1023. 12. Xu JY, Chan V, Zhang WY i wsp.: Mutations in the hepatocyte nuclear factor-1alpha gene in Chinese MODY families: prevalence and functional analysis. Diabetologia 2002, 45, 744. 13 Xu JY, Dan QH, Chan V i wsp.: Genetic and clinical characteristics of maturity-onset diabetes of the young in Chinese patients. Eur J Hum Genet 2005, 13, 422.
PODsUMOWANIE
W klinicznej diagnostyce cukrzycy do celw prewencyjnych wskazane jest stosowanie skutecznego rnicowania typw cukrzycy i jej skojarze. W praktyce istotne jest uzyskanie dowodw obiektywnie kwalifikujcych pacjentw do rnych typw cukrzycy, a co za tym idzie rnych kategorii ryzyka miadycy. Do tego celu wskazane jest okrelenie markerw autoimmunologicznych cukrzycy typu 1 oraz jej skojarze jak zapalenie tarczycy (Hashimoto), bielactwo, reumatoidalne zapalenie staww i inne. Tego rodzaju skojarzenia wskazuj take na charakter genetycznych mechanizmw. W cukrzycy typu 2 rwnie wystpuje wiele markerw wanych dla etiologicznego rozpoznania czynnikw ryzyka miadycy jak otyo brzuszna, zwyrodnienie torbielowate jajnikw. W zakresie innych typw cukrzycy do celw prewencji i leczenia istotne jest rnicowanie odmian cukrzycy MODY (swoisto reaktywnoci na leki). Potrzebne moe by take okrelenie skojarzenia z cukrzyc wystpujcych ju we wczesnym dziecistwie rnego rodzaju wad wrodzonych. Sugeruje ono zaburzenia, ktre mona okreli w genach kandydatach. Dziedziczenie wielogenowe kojarzy si natomiast z genetycznymi uwarunkowaniami miadycy i jej powika w bardzo skomplikowany sposb.
62

MARIUSZ JASIK, KRZYSZTOF DEMBE, ANNA PORADZKA, WALDEMAR KARNAFEL
fARMAKOtERAPIA CUKRzyCy U ChORyCh z CUKRzyCOW ChOROb NEREK

PhARMACOlOGICAl thERAPy Of DIAbEtEs IN PAtIENts WIth DIAbEtIC KIDNEy DIsEAsE
Katedra i Klinika Gastroenterologii i Chorb Przemiany Materii, Warszawski Uniwersytet Medyczny Kierownik: prof. dr hab. n. med. Waldemar Karnafel
stREszCzENIE. Cukrzycowa choroba nerek stanowi najczstsz przyczyn schykowej niewydolnoci nerek. Odpowiednie leczenie cukrzycowej choroby nerek stanowi powinno element terapii wieloczynnikowej. Zasadnicze znaczenie ma skuteczna kontrola glikemii, normalizacja cinienia ttniczego i ograniczenie albuminurii. U osb z przewlek chorob nerek w przebiegu cukrzycy doustne leki przeciwcukrzycowe posiadaj ograniczone zastosowanie a zaburzenia czynnoci nerek zwikszaj ryzyko wystpienia przeduonej hipoglikemii. Chorzy na cukrzyc typu 2 z przewlek chorob nerek zwykle wymagaj terapii insulinowej na stae, ale u niektrych osb moe by skuteczne leczenie doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi zwikszajcymi wydzielanie insuliny (glinidy) lub uwraliwiajcymi na dziaanie insuliny (glitazony). Poza tym u pacjentw z cukrzyc typu 2 i przewlek choroba nerek lub ze schykow niewydolnoci nerek poddawanych dializie, moe by stosowana terapia niektrymi lekami inkretynowymi takimi jak inhibitory dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4) (gliptyny) lub agonici glukagonopodobnego peptydu -1 (agonista GLP-1). Sowa kluczowe: cukrzycowa choroba nerek, leczenie sUMMARy. Diabetic kidney disease is the most common cause of end-stage renal failure. Optimal treatment of diabetic nephropathy should be included as components of multifactorial interventions. Current therapy is based on effective control of glycaemia, normalization of blood pressure and reduction of albuminuria. In type 2 diabetes with impaired renal function oral antihyperglycemic agents have limited use. Impairment of kidney function increase the risk of prolonged hypoglycemia. Most patients with type 2 diabetes with chronic kidney disease permanently need insulin therapy, but some patients can be successfully treated with oral hyperglycemic therapies: insulin secretizers (glinides), insulin sensitizers (glitazones). Futhermore, some incretin-based therapies: dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4) inhibitors (gliptines) and glucagon-like peptide-1 agonists (GLP-1 agonists) may be used in patients with type 2 diabetes and chronic kidney disease or end-stage renal disease on dialysis. Key words: diabetic kidney disease, treatment.
WstP
Zarwno u chorych na cukrzyc typu 1 jak i cukrzyc typu 2, cukrzycowa choroba nerek wystpuje u okoo 15-40% pacjentw (1) stanowic najczstsz przyczyn schykowej niewydolnoci nerek (ESRD, end-stage renal disease) oraz kwalifikacji do terapii nerkozastpczej. Wystpowanie schykowej niewydolnoci nerek stanowi
znaczcy prolem kliniczny prowadzcy do zwiksoznej miertelnoci u chorych na cukrzyc (2). Przewlek chorob nerek charakteryzuje uszkodzenie tego narzdu ze zmniejszeniem wspczynnika przesczania kbuszkowego (glomerular filtration rate, GFR) poniej 60 ml/min/1,73 m2 utrzymujce si co najmniej 3 miesice. Do jej rozwoju predysponuje wieloletnia hiperglikemia, pe mska, czynniki genetyczne, wystpowanie retinopatii cukrzycowej, nadcinienie ttnicze,

63
zaburzenia lipidowe, otyo oraz palenie tytoniu, dyskutowane jest rwnie znaczenie diety bogatobiakowej w tym procesie. Pocztkowo choroba przebiega bezobjawowo lub skpoobjawowo, uszkodzenie nerek ulega przyspieszeniu jeli cukrzycy towarzyszy nadcinienie ttnicze. Wczesne wykrycie cukrzycowej choroby nerek umoliwia oznaczenie albuminurii i stenia kreatyniny surowicy z wyliczeniem GFR. Przewlek chorob nerek charakteryzuje biakomocz, nadcinienie ttnicze oraz postpujcy ubytek przesczania kbkowego, prowadzcy do schykowej niewydolnoci nerek. Wieloczynnikowa terapia cukrzycy ogranicza ryzyko rozwoju i postpu tego schorzenia. Optymalna terapia cukrzycowej choroby nerek powinna wpywa na ograniczenie wszystkich czynnikw uszkadzajcych. W celu spowolnienia progresji przewlekej choroby nerek zaleca si optymalizacj kontroli glikemii, cinienia ttniczego krwi, intensywne leczenie dyslipidemii oraz zmniejszenie albuminurii lub biakomoczu. Znaczne pogorszenie wydolnoci nerek stanowi przeciwwskazanie do stosowana wikszoci doustnych lekw przeciwcukrzycowych, w szczeglnoci metforminy, jeli GFR ulegnie obnieniu poniej 60 ml/min/1,73m2. Progresja cukrzycowej choroby nerek wie si zwykle z koniecznoci modyfikacji dawek wikszoci stosowanych lekw. U chorych na cukrzyc powikan niewydolnoci nerek lekiem z wyboru jest insulina. Prowadzone s badania nad potencjalnie nowymi metodami leczenia cukrzycowej choroby nerek (agonici receptora witaminy D, bardoksolon, pirfenidon, fluorofenidon, inhibitory AGE/RAGE, pentoksyfilina, antagonici receptora endoteliny, cholecystokinina, antagonici receptora karabinowego), ktre skuteczniej ni dotychczas stosowane inhibitory enzymu konwertujcego i blokery receptora AT1 angiotensyny II spowolni postp powika narzdowych w cukrzycy (2-12).
zAPObIEGANIE I lECzENIE CUKRzyCOWEJ ChOROby NEREK

Najistotniejszym czynnikiem metabolicznym wywierajcym wpyw na rozwj cukrzycowej choroby nerek jest podwyszone stenie glukozy w surowicy krwi oraz czas trwania cukrzycy. Hiperglikemia wywouje szereg zmian hemodynamicznych i metabolicznych, ktre w konsekwencji prowadz do uszkodzenia nerek (1). Skuteczne zapobieganie i leczenie cukrzycowej choroby nerek polega na ograniczaniu i likwidacji czynnikw patogenetycznych. Najwaciwszym sposobem przeciwdziaania rozwojowi cukrzycowej choroby nerek jest intensywna insulinoterapia (wielokrotne wstrzyknicia insuliny, cigy podskrny wlew insuliny). W badaniu Diabetes Control and
Complication Trial (DCCT) udokumentowano, e poprawa wyrwnania metabolicznego cukrzycy typu 1 przyczynia si do redukcji mikroalbuminurii u okoo 35% chorych, albuminurii u 50% pacjentw a intensywne leczenie tej choroby umoliwia zmniejszenie ryzyka wystpienia nefropatii o ponad 50%. Natomist w badaniu United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) u chorych na cukrzyc typu 2 leczonych intensywnie stwierdzono zmniejszenie czstoci rozwoju mikroalbuminurii o 34%. W badaniu Action in Diabetes and Vascular Disease Preterx and Diamicron MR Controlled Evaluation (Advance) wykazano natomiast, e intensywne leczenie cukrzycy typu 2 wpyno na redukcj incydentw nerkowych o 21% a nowych przypadkw mikroalbuminurii o 21%. Inne badania (ACCORD, Action Control Cardiovascular Risk in Diabetes; VADT Study, Veterans Affairs Diabetes Trial) przeprowadzone z udziaem chorych na cukrzyc typu 2 z podwyszonym ryzykiem rozwoju powika sercowo-naczyniowych nie potwierdziy korzyci wynikajcych z intensywnego leczenia hipoglikemizujcego w tej populacji pacjentw. Leczenie cukrzycowej choroby nerek obejmuje zmian trybu ycia polegajc na redukcji masy ciaa, ograniczeniu spoycia sodu w diecie, zaprzestaniu palenia papierosw. Forsowny wysiek moe mie niekorzystny wpyw na stan oglny chorych i powodowa nasilenie wydalania albumin i biakomoczu. Naley ograniczy spoycie biaka w diecie do 0,8-1,0 g/kg mc u chorych na cukrzyc powikan przewlek chorob nerek w I-II stadium. W III-V stadium przewlekej choroby nerek i po wystpieniu jawnego biakomoczu naley ograniczy dzienne spoycie biaka do 0,8 g/kg mc. Celem leczenia jest uzyskanie wartoci cinienia ttniczego poniej 140/90 mm Hg, a u ousb z towarzyszc nefropati wskazane jest obnienie wartoci cinienia poniej 130/80 mm Hg ale nie poniej wartoci 120/70 mm Hg. U chorych z nowo rozpoznanym nadcinieniem ttniczym wskazane jest uzyskanie wartoci cinienia ttniczego poniej 130/80 mm Hg. W przypadku stwierdzenia albuminurii naley stosowa terapi inhibitorami enzymu konwertujcego angiotensyn lub antagonistami receptora angiotensynowego AT1, poniewa leki te zmniejszaj ryzyko postpu nefropatii. Ze wzgldu na kumulacj lipoprotein w mezangium kbuszkw nerkowych, stymulacj rozplemu komrek i rozrost macierzy, dieta powinna uwzgldnia redukcj spoycia tuszczw poniej 30%, w tym tuszczw nasyconych do poniej 10% oraz cholesterolu poniej 300 mg/dob. Zazwyczaj niezbdne jest wdroenie leczenia farmakologicznego (statyny, fibraty). Wanym elementem jest wczesne rozpoznanie cukrzycy, due znaczenie posiada indywidualna edukacja pacjentw. Chorzy ze stwierdzon nefropati cukrzycow powinni znajdowa si pod opiek diabetologa, a w okresie niewydolnoci nerek rwnie nefrologa (2-12).
64

KONtROlA GlIKEMII W CUKRzyCOWEJ ChORObIE NEREK

Prawidowa kontrola glikemii ogranicza ryzyko rozwoju przewlekej choroby nerek u chorych na cukrzyc. Pomiar stenia HbA1c jest najczstsz i najlepsz metod oceny wyrwnania metabolicznego u chorych na cukrzyc. W populacji pacjentw z cukrzycow chorob nerek wane znaczenie ma wyrwnywanie glikemii z unikaniem rozwoju hipoglikemii i uwzgldnieniem mniej rygorystycznych kryteriw wyrwnania metabolicznego. Zalecane jest utrzymanie wartoci glikemii na czczo w zakresie 100-140 mg/dl a w cigu doby 100-200 mg/dl, natomiast docelowej wartoci HbA1c poniej 7,0-7,5%. Upoledzenie funkcji nerek oraz powikania hematologiczne towarzyszce chorobom nerek (niedobr elaza, hemoliza, skrcony czas przeycia erytrocytw, kwasica) nie wpywaj istotnie na zachowanie poziomu HbA1c. Leczenie hemodializ nie ma znacznego wpywu na pomiar HbA1c, take w tej populacji chorych zaleca si utrzymanie podobnego wyrwnania metabolicznego cukrzycy. Stenie fruktozaminy u pacjentw dializowanych w cukrzycowej chorobie nerek nie koreluje z osoczowym steniem glukozy (2-12).
MOlIWOCI fARMAKOtERAPII CUKRzyCy W PRzEWlEKEJ ChORObIE NEREK

Umiarkowane pogorszenie filtracji kbuszkowej w populacji osb ze stabiln funkcj nerek pozwala na zastosowanie zmniejszonych dawek wikszoci doustnych lekw przeciwcukrzycowych odpowiednio do zaawansowania niewydolnoci nerek, wyduenie odstpu midzy kolejnymi dawkami leku bd zastosowanie preparatw metabolizowanych w wtrobie. Stosowanie doustnych lekw przeciwcukrzycowych eliminowanych drog nerkow zwiksza ryzyko ich kumulacji i rozwoju hipoglikemii, natomiast podawanie metforminy jest przeciwwskazane ju przy niewielkiej niewydolnoci nerek. Przeciwwskazanie do podawania doustnych lekw przeciwcukrzycowych u osb z przewlek niewydolnoci nerek stanowi eliminacja leku bd jego aktywnych metabolitw drog nerkow oraz ryzyko wystpienia powika zwizanych z stosowanym lekiem. U chorych na cukrzyc typu 2 z zaburzon czynnoci nerek doustne leki przeciwcukrzycowe maj ograniczone zastosowanie. Zaburzenia czynnoci nerek zwikszaj ryzyko wystpienia przeduonej hipoglikemii (2-12). Najbezpieczniejsz opcj terapeutyczn w tej populacji chorych stanowi insulina Wikszo chorych na cukrzyc typu 2 z przewlek chorob nerek wymaga insulinoterapii na stae, ale niektrzy pacjenci mog by skutecznie leczeni doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi: zwikszajcymi wydzielanie insuliny (glinidy) bd uwraliwiajcymi na dziaanie insuliny (glitazony). Zastosowanie doustnych lekw hipoglikemizujcych w cukrzycowej chorobie nerek szczegowo przedstawiono w tab. 2.
zAsADy POstPOWANIA U ChORyCh NA CUKRzyC z PRzEWlEK ChOROb NEREK

Szczegowe zalecenia kliniczne dotyczce postpowania u chorych na cukrzyc z przewlek chorob nerek przedstawione zostay w algorytmach Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego (12) (Tab. 1).
tab. 1. zalecenia kliniczne dotyczce postpowania u chorych na cukrzyc z przewlek chorob nerek. Warto eGfR [ml/min/1,73 m2] Wszyscy chorzy na cukrzyc zalecane postpowanie Raz w roku zbada wydalanie albumin z moczem, stenie kreatyniny i potasu we krwi Skierowa chorego na konsultacj nefrologiczn Skorygowa dawki stosowanych lekw Monitorowa czynno nerek co 6 miesicy Monitorowa stenia sodu, potasu, wapnia, fosforanw, wodorowglanw, hemoglobiny i PTH raz w roku Uzupenia niedobory Przeprowadzi szkolenie dietetyczne Monitorowa czynno nerek co 3 miesice Monitorowa stenia sodu, potasu, wapnia, fosforanw, wodorowglanw, hemoglobiny i PTH co 6 miesicy Skorygowa dawki stosowanych lekw Skierowa na leczenie nefrologiczne Medycyna Metaboliczna, 2013, tom XVII, nr 2
45-60 ml/min
30-44 ml/min
< 30 ml/min
65
tab. 2. zastosowanie doustnych lekw hipoglikemizujcych w cukrzycowej chorobie nerek (zmodyfikowane wg 12, 13, 16). Doustny lek hipoglikemizujcy zastosowanie w cukrzycowej chorobie nerek Zwikszone ryzyko rozwoju hipoglikemii, dawkowanie lekw w zalenoci od zaawansowania niewydolnoci nerek: - eGFR < 60 ml/min - redukcja dawki leku. Glikwidon - wydalany jest przez nerki w okoo 5% i dobrze tolerowany w IV i V stadium przewlekej niewydolnoci nerek. Stosowanie wzgldnie bezpieczne < eGFR 60 ml/min. Preparaty metforminy w Polsce nie maj rejestracji do stosowania z eGFR < 60 ml/min. Dawkowaniwe w zalenoci od stopnia zaawansowania niewydolnoci nerek: - eGFR 60 ml/min - bez przeciwwskaza do metforminy, naley monitorowa czynno nerek raz w roku; - eGFR 4559 ml/min - mona kontynuowa stosowanie metforminy; monitorowa czynno nerek co 3-6 miesicy; - eGFR 3044 ml/min - stosowa metformin w zmniejszonej do 50% dawce, monitorowa czynno nerek co 3 miesice, nie rozpoczyna leczenia metformin u nowych chorych; - eGFR < 30 ml/min - nie stosowa metforminy. Ryzyko wystpienia obrzkw, retencji pynw, indukcji lub nasilenia niewydolnoci serca. Pioglitazon - nie jest eliminowany przez nerki, nie wymaga redukcji dawki. Przeciwwskazane u osb z eGFR 25 ml/min (ze steniem kreatyniny > 2 mg/dl) - metabolity leku kumuluj si w ustroju, mog uszkadza wtrob.
Pochodne sulfonylomocznika
Glinidy
Metformina
Pochodne tiazolidynodionu Inhibitory alfa-glukozydazy
Ponadto u chorych na cukrzyc typu 2 z przewlek chorob nerek lub schykow niewydolnoci nerek poddanych dializie, skuteczna i bezpieczna jest terapia niektrymi lekami inkretynowymi takimi jak inhibitory dipeptydylopeptydazy-4 (DPP-4) stosowanymi doustnie (gliptyny) lub agonici glukagonopodobnego peptydu -1 (agonista GLP-1) podawanymi podskrnie (13-15). Moliwoci stosowania inhibitorw dipeptydylopeptydazy-4 i agonistw glukagonopodobnego peptydu -1 w cukrzycowej chorobie nerek szczegowo prezentuje tab. 3.
lECzENIE INsUlIN ChORyCh z PRzEWlEK ChOROb NEREK

U osb zdrowych okres ptrwania (t1/2) insuliny we krwi obwodowej wynosi okoo 5-6 minut. W cukrzycowej chorobie nerek obnienie klirensu kreatyniny do okoo 60 ml/min/1,73m2 tylko nieznacznie wpywa na wyduenie t1/2 insuliny, natomiast w przebiegu zaawansowanej niewydolnoci nerek czas trwania degradacji insuliny ulega znacznemu wydueniu. Wykazano, e u osb zdrowych okoo 20-25% insuliny eliminuj nerki, pozostae 75-80% degraduje wtroba. W populacji chorych na cukrzyc leczonych insulin nerki i wtroba eliminuj insulin w podobnym stopniu. Wyduenie t1/2 insuliny przyczynia si do wzrostu jej stenia we krwi. U chorych z przewlek niewydolnoci nerek t1/2 proinsuliny ulega ponad 4-krotnemu wydueniu z ograniczeniem przemiany do insuliny oraz peptydu C. Po-
stpujcej niewydolnoci nerek towarzyszy narastajcy hiperinsulinizm i ograniczenie wraliwoci tkanek docelowych na insulin spowodowane redukcj liczby receptorw insulinowych. Zahamowaniu ulega take proces glukoneogenezy w nerkach. Progresja przewlekej choroby nerek wymaga modyfikacji dotychczas stosowanej insulinoterapii co spowodowane jest zmian farmakokinetyki i farmakodynamiki insuliny oraz zaburzeniami metabolicznymi zwizanymi z upoledzeniem czynnoci nerek. Wikszo chorych z cukrzycow chorob nerek w stadium III i IV wykazuje ze wyrwnanie metaboliczne choroby co wymaga rozpoczcie leczenia insulin bd redukcji stosowanych dawek insuliny. W cukrzycy typu 1 pocztkowo zaleca si okoo 0,5 j.m./kg m.c./dob insuliny a w cukrzycy typu 2 u osb z przewlek chorob nerek okoo 0,25 j.m./kg m.c./dob insuliny. Najczciej zapotrzebowanie na insulin w okresie przewlekej niewydolnoci nerek ulega zmniejszeniu do okoo 0,3-0,4 j.m./kg m.c./dob. Zazwyczaj wskazane jest podawanie insuliny 3-4 razy w cigu doby, w niewielkich dawkach podzielonych. Zaleca si stosowanie insuliny krtkodziaajcej lub analogu szybkodziaajcego w maych dawkach przed posikami lub rozwaenie zastosowania pompy insulinowej. U czci chorych moliwe jest stosowanie 2 wstrzykni mieszanek insuliny na dob. U chorych dializowanych z przewlek chorob nerek zapotrzebowanie na insulin zmniejsza si 2-3-krotnie z tendencj do rozwoju do hipoglikemii. U chorych na
66

tab. 3. zastosowanie inhibitorw dipeptydylopeptydazy-4 i agonistw glukagono-podobnego peptydu -1 w cukrzycowej chorobie nerek (zmodyfikowane wg 13). Inhibitor dipeptydylopeptydazy-4 lub agonista glukagonopodobnego peptydu-1 sitagliptyna zastosowanie w cukrzycowej chorobie nerek Dawkowaniwe w zalenoci od stopnia zaawansowania niewydolnoci nerek: - eGFR 30-60 ml/min: lek stosowany w dawce 50 mg; - eGFR < 30 ml/min: lek stosowany w dawce 25 mg. Dawkowaniwe w zalenoci od stopnia zaawansowania niewydolnoci nerek: - eGFR 30-60 ml/min: lek stosowany w dawce 5 mg; - eGFR < 30 ml/min: lek stosowany w dawce 2,5 mg. Stosowanie leku przeciwwskazane: - eGFR < 60 ml/min Stosowanie leku bez koniecznoci redukcji dawki Stosowanie leku przeciwwskazane: - eGFR < 30 ml/min. Stosowanie leku bez koniecznoci redukcji dawki: - eGFR 60 ml/min. Stosowanie leku przeciwwskazane: - eGFR < 60 ml/min.
saksagliptyna Wildagliptyna linagliptyna Eksenatyd liraglutyd
tab. 4. Podzia insulin ze wzgldu na czas dziaania i dawkowanie insulin u chorych z przewlek chorob nerek (wg Charakterystyk Produktw leczniczych; (9)*; (10)**; (11)***). Rodzaj insuliny Pocztek dziaania szczyt dziaania Czas trwania dziaania - efekty kliniczne Dawkowanie w niewydolnoci nerek
Insuliny krtko dziaajce Neutralna (Regular) 15-30 min** 30-45 min 1-4 godz. 7-9 godz.
Analogi szybko dziaajce Aspart lispro Glulisina 10-20 min 15 min 10-20 min 1-3 godz. 30-70 min 55 min 3-5 godz. 4-6 godz.* 98 min Wartoci GfR 10-50 ml/ min/1,732, zaleca si redukcj dawki insuliny o 25%; Wartoci GfR < 10 ml/ min/1,732 zaleca si redukcj dawki insuliny o 50%.
Insuliny o porednim okresie dziaania NPh 60 min 3-4 godz. 11-20 godz.
Mieszanki dwufazowe zawierajce insulin krtko dziaajc/analog szybko dziaajcy mieszanka insuliny ludzkiej 30/70 mieszanka insuliny analogowej aspart 30/70 mieszanka insuliny analogowej lispro 25/75 15-30 min** 30-45 min 10-20 min 144-216 min*** 12-18 godz.*
60-240 min
24 godz.
15 min
30-70 min Analogi dugo dziaajce
15 godz.
Detemir Glargina
2-4 godz.* 2-4 godz.*
6-8 godz. -
24 godz. 20-24 godz.*

67
cukrzyc z umiarkowan lub zaawansowan chorob nerek epizody hipoglikemii wystpuj nawet 5-krotnie czciej ni u pacjentw z prawidow czynnoci nerek. U chorych z przewlek chorob nerek dopuszcza si stosowanie wszystkich rodzajw insulin ludzkich i analogw insulin niezalenie od stadium choroby, zazwyczaj jednak zalecane s preparaty krtko i szybkodziaajce. Niektre obserwacje dowodz, e w tej grupie chorych stwierdza si zarwno zmniejszenie wydalania insulin krtkodziaajcych jak rwnie osabienie ich dziaania. Wyraane s take pogldy sugerujce unikanie stosowania insulin dugodziaajcych, natomiast w innych doniesieniach postuluje si ich stosowanie. Podczas insulinoterapii u pacjentw z przewlek chorob nerek zaleca si czste pomiary glikemii, gdy optymalna jej kontrola jest niezwykle istotna w redukcji miertelnoci z przyczyn sercowo-naczyniowych w tej populacji chorych (2-11).
zAlECENIA DOtyCzCE stOsOWANIA INsUlIN lUDzKICh I ANAlOGW INsUlIN U Osb z CUKRzyCOW ChOROb NEREK
Zalecenia dotyczce stosowania insulin ludzkich i analogw insulin u osb z cukrzycow chorob nerek przedstawiono w tab. 4. Leczenie chorych na cukrzyc z przewlek chorob nerek stanowi istotny problem terapeutyczny. Terapia w tej populacji wymaga indywidualizacji. Obnienie GFR do wartoci 10-50 ml/min/1732, stanowi wskazanie do obnienia cakowitej dawki insuliny o 25%. Jeli redukcja wskanika filtracji nerkowej filtracji przekroczy warto 10 ml/min/1,732 zalecana dawka insuliny powinna zosta zmniejszona o 50% (2-11).
PIMIENNICtWO
1 Reutens A.T., Atkins R.C.: Epidemiology of diabetic nephropathy. Contrib. Nephrol. 2011, 170, 1-7. 2. abnio-Kirszniok K., Piecha G., Wicek A.: Nowe perspektywy w leczeniu cukrzycowej choroby nerek. Nephrol. Dial. Pol. 2012; 16: 138-142. 3 Cavanaugh K.L.: Diabetes management issues for patients with chronic kidney disease. Clinical Diabetes 2007; 25: 90-97. 4. Czekalski S., Wicek A.: Leczenie uzupeniajce jako cz standardu hemodializy. Forum Nefrologiczne 2010; 3(3): 193-200. 5 James M.T., Hemmelgarn B.R., Tonelli M.: Early recognition and prevention of chronic kidney disease, Lancet 2010; 375:1296. 6 Junik R.: Leczenie cukrzycy u osb z niewydolnoci nerek. Przegld Kardiodiabetologiczny 2010; 5(1): 34.
7 Markiewicz A.: Miejsce doustnych lekw hipoglikemizujcych (DLH) u chorych z przewlek chorob nerek w stadium III-V i cukrzyc typu 2. Problemy Lekarskie 2006; 45(3): 196-199. 8 Miarka P., Walu-Miarka M., Fedak D. i wsp.: Ocena wpywu wybranych czynnikw wzrostowych i zapalnych na rozwj nefropatii u chorych na cukrzyc typu 2. Diabetologia Praktyczna 2010; 11(4): 118-124. 9. Shrishrimal K., Hart P., Michota F.: Managing diabetes in hemodialysis patients: Observations and recommendations. Cleveland Clinic Journal of Medicine 2009; 76(11): 649655 10. Strojek K., Psurek A., Grska J., Szymborska-Kajanek A., Wrbel M., Grzeszczak W.: Czas wstrzyknicia mieszanki insulinowej 30/70 a profil glikemii u chorych na cukrzyc typu 2. Diabetologia Dowiadczalna i Kliniczna 2009; 9(1): 12-16. 11 Tato J., Bernas M.: Objawowe leczenie wczesnej nefropatii cukrzycowej - wspdziaanie z nefrologiem. Przewodnik Lekarza 2003; 6(4): 131-139. 12. Zalecenia kliniczne dotyczce postpowania u chorych na cukrzyc 2013. Stanowisko Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego. Diabetologia kliniczna 2013; tom 2 (supl. A): A1-A70. 13 Kujawa-Szewiczek A, Piecha G, Wicek A.: Przewleka choroba nerek u chorych na cukrzyc typu 2. Diabetologia Kliniczna 2012; 1(6): 223-232. 14. Biesenbach G, Pohanka E.: Antidiabetic Therapy in Type 2 Diabetic Patients on Hemodialysis. W: Special Problems in Hemodialysis Patients (red. Goretti Penido M): http://www. intechopen.com/books/special-problems-in-hemodialysispatients/antidiabetic-therapy-in-type-2-diabetic-patients-on hemodialysis. Intech, Rijeka, 2011: 85-96. 15 Abe M., Okada K., Soma M.: Antidiabetic Agents in Patients with Chronic Kidney Disease and End-Stage Renal Disease on Dialysis: Metabolism and Clinical Practice. Current Drug Metabolism, 2011; 12: 57-69. 16 Markiewicz A.: Miejsce doustnych lekw hipoglikemizujcych (DLH) u chorych z przewlek chorob nerek w stadium III-V i cukrzyc typu 2. Problemy Lekarskie 2006; 45(3): 196-199.
Dr hab. n med. Mariusz Jasik, Katedra i Klinika Gastroenterologii i Chorb Przemiany Materii, Warszawski Uniwersytet Medyczny, ul. Banacha 1a, 02-097 Warszawa, Tel.: + 48 22 599 28 37, faks: + 48 22 599 18 38, e-mail: mariusz.jasik@wum.edu.pl
68

ANNA JEZNACH-STEINHAGEN, JOANNA KURZAWA, ANETA CZERWONOGRODZKA-SENCZYNA
zAstOsOWANIE sUbstANCJI sODzCyCh U PACJENtW z CUKRzyC tyPU 2 PRzEGlD KRytyCzNy

thE UsE Of ARtIfICIAl sWEEtENERs IN thE thERAPy Of tyPE 2 DIAbEtEs MEllItUs - A CRItICAl APPRAIsAl
stREszCzENIE. Celem pracy byo okrelenie rodzaju substancji sodzcych w wybranych produktach spoywczych przeznaczonych dla chorych na cukrzyc typu 2 oraz wpywu, jaki mog te substancje wywiera na organizm czowieka. Szczegowo opisane zostay substancje sodzce takie, jak: aspartam, acesulfam K, alkohole cukrowe, fruktoza, D-tagatoza, glikozydy stewiolowe oraz syrop klonowy wchodzce w skad aktualnie dostpnych produktw spoywczych. Zgodnie z opini Europejskiego Urzdu do spraw Bezpieczestwa ywnoci (EFSA) aspartam oraz glikozydy stewiolowe zostay uznane za bezpieczne do spoycia. Natomiast fruktoza stanowica komponent skadowy licznej grupy produktw zgodnie z zaleceniami Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego z 2012 roku nie powinna by spoywana przez chorych na cukrzyc. Wzrost popularnoci produktw zawierajcych substancje sodzce sprawia, e poszukiwanie nowych rodkw jest stale aktualne i stanowi przedmiot bada. Sowa kluczowe: stosowanie substancji sodzcych, fruktoza, cukrzyca typu 2.; sUMMARy: The aim of this study was to determine the type of sweeteners of selected food products intended for the patients with type 2 diabetes and the impact that these substances may have on the human body. There have been described in details the sweeteners such as aspartame, acesulfame K, sugar alcohols, fructose, D-tagatoza, sevioside and maple syrup which are present in currently available food products. According to The European Food Safety Authority (EFSA), aspartam and glikozydy stewiolowe were found to be safe for consumption. Whereas fructose, a component representing a large number of component products, according to the Polish Diabetes Association from 2012, should not be consumed by diabetics. The increase of the popularity of products containing sweeteners causes that the search for new resources is constantly the subject of research. Key words: using sweeteners, fructose, type 2 diabetes
WstP
W wietle stale rosncej liczby osb chorych na cukrzyc typu 2 stosowne wydaje si by wprowadzanie wszelkich zmian majcych na celu zapobieganie tej chorobie, bd popraw jakoci ycia chorego. Cukrzyca typu 2 to choroba metaboliczna charakteryzujca si hiperglikemi wynikajc ze zmniejszenia wraliwoci tkanek na dziaanie insuliny oraz z zaburze jej wydzielania przez komrki beta wysp trzustkowych. Biorc pod uwag czynniki sprzyjajce rozwojowi cukrzycy typu 2 na szczegln uwag zasuguje styl ycia charakteryzuj-
cy si zwikszonym spoyciem produktw wysokoenergetycznych oraz zmniejszon aktywnoci fizyczn. Podstawowym zaleceniem ywieniowym skierowanym do osb chorych na cukrzyc typu 2 jest ograniczenie do minimum spoycia wglowodanw prostych. W zwizku z tym wzrasta popularno spoycia produktw, w ktrych sacharoza zostaa zastpiona substancjami sodzcymi. W Polsce spord dozwolonych do spoycia substancji sodzcych najpowszechniej stosowane s: aspartam, acesulfam K, alkohole cukrowe, poliole, fruktoza oraz glikozydy stewiolowe.

69
zAstOsOWANIE sUbstANCJI sODzCyCh U PACJENtW z CUKRzyC tyPU 2

Stosowanie substancji sodzcych jako dodatkw do ywnoci jest powszechne. Obecnie na obszarach Unii Europejskiej dopuszczonych do stosowania jest dziewi niskokalorycznych substancji sodzcych: acesulfan-K (E950), aspartam (E951), sl aspartam-acesulfam (E962), cyklaminian (E952), neohesperydyna DC (E959), sacharyna (E954), sukraloza (E955), taumatyna (E957), neotam (E961). Szczeglne znaczenie odgrywaj one w ywnoci nadajcej si do spoycia przez osoby z cukrzyc, gdy sacharoza, ktr powinno si ograniczy do minimum w diecie zawarta jest w licznej grupie produktw spoywczych. W zwizku z tym lista substancji sodzcych dozwolonych do stosowania stale si rozwija. Poza tym grupa tych dodatkw do ywnoci jest dokadnie przebadana i bezpieczna do spoycia z ywnoci. (1, 2). Aktualnie dostpna jest szeroka gama produktw przeznaczonych dla osb chorych na cukrzyc, w ktrych jako zamiennika sacharozy uyto substancji sodzcych. W tabeli 1. przedstawiono rodzaj substancji sodzcych, ktre wchodz w skad wybranych produktw pochodzcych z sieci sklepw: Auchan, Biedronka oraz Tesco. Zalet stosowania substancji sodzcych jest niska warto energetyczna oraz nadawanie produktom spoywczym intensywnej sodkoci (1, 3). Dozwolenie stosowania substytutw cukru w ywnoci skutkuje wzmoon popularnoci produktw typu light, wrd osb z cukrzyc typu 2. Powinno si, jednak mie na uwadze fakt, e dopisek light na opakowaniu stosuje si nie tylko wzgldem produktw niezawierajcych cukru, ale i do produktw, w ktrych cukier stanowi komponent skadowy, a obniono, jedynie zawarto tuszczu. W zwizku z tym sodycze typu light mog si charakteryzowa zawartoci tuszczu wysz ni tradycyjne sodycze, co stanowi znaczcy aspekt w odniesieniu do redukcji masy ciaa osb w przebiegu cukrzycy oraz dyslipidemii (4). W tabeli 2. przedstawiono warto energetyczna wybranych produktw spoywczych zawierajcych cukier lub niskokaloryczne substancje sodzce. W produktach o duej zawartoci cukru wprowadzenie substancji sodzcej pozwala w znaczcy sposb obniy gsto energetyczn produktu i stanowi znakomit alternatyw nie tylko dla osb z nadwag, otyoci w trakcie redukcji masy ciaa ale rwnie osb z prawidow masa ciaa (5, 6).
cie pod wzgldem bezpieczestwa dla zdrowia. Substancja ta wystpuje w postaci biaego, bezwonnego i krystalicznego proszku okoo 200 razy sodszego od sacharozy, ktry w iloci 1g dostarcza organizmowi 4 kcal energii (2, 7, 8). Aspartam dodawany jest do wielu produktw spoywczych, wrd ktrych mona wyrni: napoje, nabia, desery, gumy do ucia, desery, produktw niskokalorycznych oraz stosuje si go jako sodzik stoowy. Przypuszcza si, e diketopiperazyny, zwizek bdcy produktem rozkadu aspartamu moe odpowiada za wystpowanie u osb wraliwych objaww alergicznych w postaci: pokrzywki i obrzkw. W 2009 i 2010 roku podczas spotkania EFSA (European Food Safety Authority) majcego na celu rozwizania niepokoju spoecznego, jaki budzio stosowanie aspartamu i jego dziaa niepodanych stwierdzono, i wiele raportw wskazujcych na niekorzystne dziaanie aspartamu nie jest potwierdzonych. EFSA donosi, e prg dopuszczalnego dziennego spoycia aspartamu (ADI) wynoszcego 40 mg/osob/dob nie zosta przekroczony wrd osb z cukrzyc. Rwnie nie zostay udokumentowane negatywne skutki neurologiczne po spoyciu aspartamu takie jak: guz mzgu, drgawki, ble gowy, zmiany w zachowaniu, zmiany nastroju oraz funkcji poznawczych. Zebrane przez grup ekspertw EFSA dowody wiadcz o tym, e nie jest rwnie prawdopodobne wywoanie reakcji alergicznej przez aspartam (9).
sAChARyNA
Obecna na rynku od 1879 roku w postaci soli sodowej lub wapniowej (10). Dopuszczalne spoycie ADI wynosi 5 mg/kgmc/dzie. Zwizek ten nie ulega metabolizmowi w organizmie i wydalany jest w postaci niezmienionej. Nie dostarcza kalorii, jest stabilna termicznie. Powszechnie uywana jako dodatek do napojw, deserw, sodyczy oraz produktw leczniczych takich jak syropy na kaszel, tabletki do ssania.
ACEsUlfAM K E 950
Acesulfam K jest substancj sodzc, ktra charakteryzuje si szybko wyczuwalnym sodkim smakiem. Substancja ta wykazuje doskona stabilno w wysokich temperaturach oraz jest dobrze rozpuszczalna w wodzie. Dziki tym cechom acesulfam K moe by stosowany jako dodatek do wielu produktw. Dopuszczalne dzienne spoycie (ADI) dla acesulfamu K wynosi 15 mg/kg masy ciaa/dzie (2, 8).
AsPARtAM E 951
Aspartam zosta odkryty w 1965 roku. Uznany jest za najbardziej przebadan substancj sodzc na wie-
70

tab. 1. Rodzaj substancji sodzcych zawartych w wybranych produktach spoywczych (rdo: opracowanie wasne na podstawie analizy skadu wybranych produktw spoywczych) Grupa produktw Mentos Artyku spoywczy Rodzaj substancji sodzcej wchodzcej w skad produktu poliole: ksylitol, syrop maltitolowy, mannitol, maltitol, sorbitol, erytrytol, aspartam, acesulfam K, sukraloza poliole: sorbitol, izomalt, mannitol, aspartam, sl aspartamu, acesulfam, acesulfam K sukraloza izomalt izomalt, sukraloza, syrop maltitolowy syrop maltitolowy maltitol izomalt, acesulfam K aspartam sukraloza aspartam, acesulfam K
Gumy do ucia Orbit
Dem z malin Pastylki Peppermint (firmy Van Vilet) elki Pokerfruit
sodycze
elki Miki z dodatkiem wit.C Czekolada mleczna Wawel lekka Cukierki Coffe Cream Cukierki dietetyczne toffi w czekoladzie
Produkty zboowe
Fitella patki Diet Jogurt Jogobella Light
Przetwory mleczne
Deser z serem i czekolad w roku. Crispy milk syrop sorbitolowy Jogurt Danone Ale owoc light Coca cola zero glikozydy stewiolowe cyklaminian sodu acesulfam K aspartam acesulfam K, cyklaminian sodu, sacharynian sodu acesulfam K, aspartam aspartam
Tiger (sugar free) Napoje Be sport napj izotoniczny Sok Hortex light

71
AlKOhOlE CUKROWE
Produkty ywnociowe sodzone alkoholami cukrowymi pojawiaj si na rynku coraz czciej. Do tej grupy substancji zalicza si: sorbitol (E 953), mannitol, ksylitol (E-967), maltitol, laktitol oraz izomalt. Alkohole cukrowe s niekompletnie metabolizowane w organizmie i wykazuj niewielki wpyw na stenie glukozy we krwi. Efekt glikemiczny zaley w przewaajcej mierze od rodzaju alkoholu cukrowego i rodzaju ywnoci, w ktrej jest zawarty (11). Sorbitol dostarcza organizmowi 2,6 kcal energii/1g produktu. Substancja ta w 80% jest powoli wchaniana w jelicie cienkim, a pozostae 20% dostaje si do okrnicy, gdzie jest fermentowane przez bytujce tam bakterie do: krtkoacuchowych kwasw tuszczowych, kwasu octowego, propionowego i masowego, przy czym wydzielany jest wodr oraz metan (11). Naturalnym
i bogatym rdem sorbitolu s suszone liwki, gruszki, brzoskwinie oraz czerenie. Dowiedziono, e spoycie alkoholi cukrowych w iloci od 10 do 20g/dzie moe skutkowa wzdciami, biegunkami oraz innymi objawami odkowo-jelitowymi. Zastosowanie w gumach do ucia alkoholi cukrowych nie przyczynia si do wystpowania prchnicy zbw. Natomiast skutki dugotrwaego spoycia alkoholi cukrowych na kontrol glikemii u chorych na cukrzyc nie zostay dotd poznane (11).
D- tAGAtOzA
D-Tagatoza jest polisacharydem, dobrze rozpuszcza si w wodzie i charakteryzuje si sodkoci zblion do sacharozy. Kolejna waciwo D-Tagatozy to niska
tab. 2. Rnice wartoci kalorycznej produktw spoywczych i napojw zawierajcych cukier lub niskokaloryczne substancje sodzce (rdo International sweeteners Association) Produkt spoywczy Napj bezalkoholowy typu cola (330 ml) Napj owocowy (250 ml) Jogurt pitny (250 ml) Jogurt truskawkowy (125 ml) Galaretka malinowa (100 g) Herbata lub kawa sodzona Warto energetyczna produktu zawierajcego cukier 139 kcal 184 kcal 180 kcal 118 kcal 80 kcal 16 kcal (1 yeczka od herbaty) Warto energetyczna produktu zawierajcego sodzik 0,7 kcal 27 kcal 105 kcal 84 kcal 5 kcal 1 kcal ( 1 tabletka)
tab. 3. Wykaz wybranych produktw, ktre zawieraj w swoim skadzie fruktoz (rdo: opracowanie wasne na podstawie analizy skadu produktw spoywczych) Produkt spoywczy Produkty zboowe Zboowe kka w miodzie firmy Bakalland Wafle ryowe Jumbo paprykowe firmy Good food Przetwory mleczne Jogurt truskawkowy light - Jogobella Jogurt ananasowy firmy Jogobella Serek Danonek Serek Straciatella firmy Tutti Serek homogenizowany waniliowy z dodatkiem laski wanilii firmy Tutti Napoje Ice tea o smaku cytrynowym Nektar pomaraczowy firmy Sun fruit Kubu Play mid fruktoza syrop fruktozowy fruktoza syrop glukozowo-fruktozowy syrop glukozowo-fruktozowy syrop glukozowo-fruktozowy syrop glukozowo-fruktozowy syrop glukozowo-fruktozowy syrop glukozowo-fruktozowy forma fruktozy
72

warto energetyczna, wynikajca ze sabej absorpcji tej substancji w jelicie cienkim. Dodatkowo bakterie zasiedlajce jam ustn nie powoduj fermentacji D-Tagatozy, dziki czemu nie przyczynia si ona do powstawania prchnicy (11). D-Tagatoza stosowana w duych ilociach, moe powodowa objawy niepodane w postaci: biegunki, nudnoci oraz wzdcia (8). W zwizku z tym, e D-Tagatoza nie powoduje gwatownego przyrostu glikemii po jej spoyciu zostaa ona uznana za bezpieczn dla diabetykw substancj sodzc (12).
GlIKOzyDy stEWIOlOWE E 960

Glikozydy stewiolowe nale do glikozydw diterpenowych wyizolowanych z roliny zwanej Stevia rebaudiana, ktra pochodzi z Ameryki Poudniowej (Paragwaju i Brazylii). W Polsce zwizki te zostay dopuszczona do stosowania w ywnoci w listopadzie 2011 roku. Zwizki sodzce zawarte s w liciach roliny i charakteryzuj si 300-krotnie intensywniejsz sodkoci od sacharozy (13, 14). Waciwoci typow dla stewiozydw jest ograniczenie prchnicy zbw (14). Glikozydy stewiolowe nie wykazujc wpywu na cinienie krwi oraz stenie glukozy we krwi mog by bezpiecznie stosowana przez chorych na cukrzyc. Dopuszczalne dzienne spoycie (ADI) dla steviolu wynosi 4 mg/ kg masy ciaa. Stewia wykazuje ma toksycznoi wydaje si nie wywoywa reakcji alergicznych. Jednak mimo dugiej historii stosowania stewii i braku dotychczas poznanych efektw toksycznych nie ma gwarancji, e substancja ta jest cakowicie bezpieczna (8). Zgodnie z opini EFSA (European Food Safety Authority) glikozydy stewiolowe nie wykazuj dziaania rakotwrczego, genotoksycznego i toksycznego na rozrodczo (15).
fRUKtOzA
Fruktoza jest cukrem owocowym, zaliczonym do grupy monosacharydw, ktry wystpuje gwnie w miodzie i owocach, wrd ktrych wyszczeglnia si: suszone liwki, winie, jabka, gruszki oraz brzoskwinie. Wraz z glukoz, fruktoza tworzy sacharoz w zwizku z czym wchodzi ona w skad wielu produktw spoywczych (16). Do oznakowania fruktozy zawartej w produktach spoywczych mog suy nastpujce okrelenia: fruktoza, syrop fruktozowy, syrop fruktozowoglukozowy (jeeli zawarto fruktozy stanowi wicej ni 5% suchej masy proszku i fruktoza wystpuje w przewadze w porwnaniu z glukoz w syropie), mid, syrop kukurydziany (17, 18). Wraz z uprzemysowieniem znaczco wzroso spoycie fruktozy, co miao zwizek z dodawaniem do produktw ywnociowych substancji sodzcych (16).
W tabeli 3. znajduje si zestawienie wybranych produktw spoywczych, w ktrych zawarta jest fruktoza. Fruktoza jest cukrem 1,6 razy sodszym od sacharozy, dziki czemu przy uyciu jej mniejszej iloci mona uzyska efekt podobny do sacharozy. Mimo podobnej kalorycznoci i struktury z glukoz, fruktoza rni si znacznie cechami fizjologicznymi. W przeciwiestwie do glukozy wchanianie fruktozy w jelicie jest limitowane. Wiele enzymw odpowiadajcych za rozkad fruktozy dostpnych jest tylko w wtrobie. Fruktoza nie moe by magazynowana w organizmie w zwizku z czym w wtrobie zostaje ona przeksztacona w glukoz i jest gromadzona w wtrobie w postaci glikogenu (3). Efekt stosowania fruktozy zaleny od iloci jej spoycia. Dostarczenie niewielkiej iloci fruktozy moe wpywa korzystnie na organizm, co objawia si zazwyczaj zwikszonym wtrobowym wychwytem glukozy oraz przywrceniem zdolnoci wtroby do regulacji produkcji glukozy w stanach hiperglikemii. Spoycie wikszej iloci fruktozy moe prowadzi do rozwoju hipertriglicerydemii oraz do zwikszonej koncentracji frakcji VLDL cholesterolu. Podczas duszego spoywania fruktozy w znacznych ilociach moe zosta obniona odpowied insulinow oraz produkcja leptyny, co w konsekwencji skutkuje przyrostem tkanki tuszczowej i zaburzeniem regulacji homeostazy energetycznej organizmu (3, 16). Wraz ze zwikszonym spoyciem fruktozy wzrasta ryzyko insulinoopornoci. Fruktoza wpywa na zwikszon produkcj peptydu-C stanowicego cz proinsuliny. Dowiedziono, e po szeciodniowym spoyciu fruktozy w iloci 3g/ kg masy ciaa/dzie obserwowano zjawisko insulinoopornoci (3, 19). Wyej wymienione czynniki, tj. zaburzenia lipidowe, insulinooporno oraz nadwaga i otyo zwikszaj ryzyko wystpienia chorb sercowo-naczyniowych (3). W zaleceniach Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego z 2012 roku fruktoza nie jest wskazana do spoywania przez osoby chore na cukrzyc (20).
syROP KlONOWy
Syrop klonowy jest substancj sodzc, ktra powstaje na skutek termicznej obrbki soku z roliny Acer saccharum. Gwnym skadnikiem soku klonowego jest sacharoza, pozosta cz stanowi: kwasy organiczne, skadniki mineralne oraz zwizki fenolowe (21). Jako syropu okrela si po kolorze i intensywnoci smaku. Ciemny kolor i brak smaku syropu klonowego powstaje na skutek przetworzenia soku klonowego, ktry uleg mikrobiologicznemu zepsuciu. Wpyw zanieczyszcze zawartych w soku klonowym na jako syropu jest, jednak sabo poznana. Walory smakowe

73
syropu klonowego mog zalee od regionu produkcji, sposobu przetwrstwa oraz sezonu (22). Badania wykazay, e zwizki fenolowe zawarte w soku i syropie klonowym maj dziaanie przeciwutleniajce i antyrodnikowe. Wykazano rwnie dziaanie antymutageniczne zwizkw fenolowych (21). Nadmierne spoycie syropu klonowego moe jednak skutkowa prchnic zbw, otyoci i cukrzyc, podranieniem przewodu pokarmowego, zmniejszeniem apetytu, zwikszonym steniem triglicerydw oraz niedokrwienn chorob serca (14).
bEzPIECzEstWO stOsOWANIA sUbstANCJI sODzCyCh

Wszystkie dopuszczone w UE substancje sodzce s uznane za bezpieczne o ile ich spoycie nie przekracza ADI. W badaniach przeprowadzonych w grupie pacjentw z cukrzyca wykazano e substancje sodzce nie stwarzaj zagroenia dla zdrowia osb dorosych z cukrzyc. Belgijskie badania wykazay, i doroli regularnie spoywajcy produkty zawierajce niskokaloryczne substancje sodzce osigali nie wicej ni 25 % ADI dla cyklaminianu, 17% dla acesulfamu-K, 5% dla aspartamu, 11% dla sacharyny i 7% dla sukralozy (23). Oszacowano i, aby osign ADI dla aspartamu (40 mg/kgmc/dob) kobieta o masie ciaa 60 kg musiaaby kadego dnia przez cae swoje ycie spoywa 280 yek sodzika lub 20 puszek niskokalorycznych napojw bezalkoholowych (24). Zgodnie z opinia European Food Safety Authority aspartam, acesulfam-k oraz glikozydy stewiolowe zostay uznane za bezpieczne do spoycia. Wybranie tych substancji jest niewtpliwie wynikiem najwikszej iloci bada z ich udziaem.
Przy wyborze substancji sodzcych bardzo istotne jest zwrcenie uwagi na zawarto fruktozy w wybieranych produktach. Zgodnie z zaleceniami Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego z 2012 roku fruktoza stanowica komponent skadowy licznej grupy produktw nie powinna by spoywana przez chorych na cukrzyc (20). Europejski Urzd do spraw Bezpieczestwa ywnoci (EFSA) na podstawie analizy publikacji naukowych uzna aspartam oraz glikozydy stewiolowe za substancje bezpieczne do spoycia. Wpyw dugotrwaego spoycia alkoholi cukrowych na kontrol glikemii u chorych na cukrzyc nie zosta dotd poznany. Dowiedziono jednak, e spoycie nadmiernej iloci alkoholi cukrowych w iloci 10-20g/dzie moe skutkowa wystpieniem zaburze odkowo-jelitowych. Skutki dziaania substancji sodzcych wymagaj wieloletnich obserwacji. Wzrost popularnoci produktw zawierajcych substancje sodzce sprawia, e poszukiwanie nowych rodkw jest stale aktualne i stanowi przedmiot kolejnych bada naukowych.
PIMIENNICtWO
1 wider K, Waszkiewicz-Robak W, widerski F.: Substancje intensywnie sodzce- korzyci i zagroenia. Przegld Epidemiologiczny 2011; 92: 392-396 2. Waszkiewicz-Robak B, wider K, widerski F.: Substancje intensywnie sodzce. Cz. II Bezpieczestwo zdrowotne. Przemys spoywczy 2007; 6: 16-18 3 Fh D.: Fructose und Gesundheit. Schweizer Zeitschrift fr Ernhrungsmedizin 2010; 3: 26-30 4. Marszaek M, Wierzejska R.: Zdrowe, czyli jakie?. Diabetyk 2009; 1: 42-45 5 Ebbeling C, Feldman H, Chomitz V i in.: A Randomized Trial of Sugar-Sweetened Beverages and Adolescent Body Weight. N Engl J Med,367: 1407-16 6 Ruyter J, Olthof M, Seidell J i in.: The Trial of Sugar-free and Sugar-Sweetened Beverages and Body Weight in Children. N Engl J Med, 367: 1397-406 7 Rozporzdzenie Komisji (UE) nr 231/2012 z dnia 9 marca 2012r. Dziennik Urzdowy Unii Europejskiej; 83/2: 261274 8 Tandel K.: Sugar substitutes: Health controversy over perceived benefits. Pharmacol Pharmacother 2011; 2:236-43 9. Raport of the meetings on aspartame with national experts. Noted at the 36th Advisory Forum Meeting 19-20 May, 2010; www.efsa.europa.eu/en/ supporting/doc/1641.pdf 10. Gowacki J.: Sodycze a dieta. Czy cukier to biaa mier?, Wydzia Chemii Uniwersytet jagielloski, Zamkom, 2008:1-8 11 Wolever T, Piekarz A, Hollands M, Younker K.: Sugar Alcohols and Diabetes:
PODsUMOWANIE
Substancje sodzce powinny by spoywane przez osoby chore na cukrzyc typu 2 w dozwolonych dawkach. Chorym na cukrzyc, podczas wyboru produktw spoywczych zaleca si, aby zwrcili uwag na fakt, e produkty, w ktrych uyto substytutw cukru mog stanowi bogate rdo tuszczw, w tym szczeglnie nasyconych kwasw tuszczowych, a co za tym idzie duej iloci kalorii w diecie przyczyniajcej si do niepodanego przyrostu masy ciaa. Minusem stosowania substancji sodzcych jest nieodzwyczajanie si chorego na cukrzyc od sodkiego smaku. W konsekwencji leczenie, u ktrego podstaw obok diety ley redukcja masy ciaa moe by utrudnione i nie przynosi podanych efektw.
74

12. A Review.: Canadian Journal of Diabetes 2002; 26 (4): 356-362 13 Wanarska M.: D-tagatoza - prosty cukier o ogromnym potencjale aplikacyjnym. Laborant 2011; 3: 20-22 14. Geuns J.: Stevioside. Phytochemistry 2003; 64: 913-921 15 Raport of the meetings on aspartame with national experts. 16 Noted at the 36th Advisory Forum Meeting 19-20 May, 2010; www.efsa.europa.eu/en/supporting/doc/1641.pdf 17 EFSA. Scientific Opinion on the safety of steviol glycosides for the proposed uses as a food additive. EFSA Journal 2010; 8 (4): 1537 18 Ciok J, Tacikowski T, Wyrobek I.: Fruktoza jako czynnik ryzyka przewlekych chorb metabolicznych. ywienie i metabolizm 2004; 1: 88-95 19. Caribbean Food and Nutrition Institute.. Sugar and your health. Nyam News 20. from the Caribbean Food and Nutrition Institute, Jamaica 2008; 1&2: 1-3 21. Rozporzdzenie Ministra Rolnictwa i Rozwoju Wsi z dnia 10 lipca 2007 roku w sprawie znakowania rodkw spoywczych 22. Faeh D, Minehira K, Schwarz JM, Periasamy R, Park S, Tappy L.: Effect of fructose overfeeding and fish oil administration on hepatic de novo lipogenesis and insulin sensitivity in healthy men. Diabetes 2005; 54 (7): 19071913
23. Polskie Towarzystwo Diabetologiczne. Zalecenia kliniczne dotyczce postpowania u chorych na cukrzyc 2012. Diabetologia Kliniczna 2012; 1 (A): 8 24. Theriault M, Caillet S, Kermasha S , Lacroix M.: Antioxidant, antiradical and antimutagenic activities of phenolic compounds present in maple products. Food Chemistry 2006; 98: 490501 25. Filteau M, Lagac, LaPointe G, Roy D.: Maple sap predominant microbial contaminants are correlated with the physicochemical and sensorial properties of maple syrup. International Journal of Food Microbiology 2012; 154:30-36 26. www. wiv.isp.be/pdf/verslag_zoetstoffen.pdf 27. Niskokaloryczne substancje sodzce: rola i korzyci red naukowy wyd. polskiego Gacig Z., International Sweetners Association
dr n. med. Anna Jeznach-Steinhagen Zakad ywienia Czowieka 01-444 Warszawa, ul. Cioka 27 tel. (022) 836 09 72 fax (022) 836 09 71 asteinhagen@wum.edu.pl

75
ISMENA GOWANIA, ANNA CZECH, JAN TATO
MIERzENIE JAKOCI lECzENIA W OPIECE DIAbEtOlOGICzNEJ MIERNIKI sPOECzNE I MEDyCzNE

MEAsUREMENts Of thE qUAlIty Of thERAPy IN DIAbEtEs MEllItUs CARE sOCIAl AND MEDICAl MARKERs
Warszawski Uniwersytet Medyczny Towarzystwo Edukacji Terapeutycznej, Warszawa
stREszCzENIE. Moliwo ulepszania opieki diabetologicznej zaley w duej mierze od monitorowania i ocen jakoci wynikw leczenia cukrzycy w rnych instytucjach medycznych. Dziaania te powinny utworzy system okrelajcych skuteczno i bezpieczestwo leczenia w realnych warunkach yciowych. Stanowi on pocztek drogi do ulepsze zarwno medycznych jak i spoecznych. Sowa kluczowe: opieka diabetologiczna, kontrola jakoci wynikw leczenia, doskonalenie leczenia cukrzycy. sUMMARy. The potential for the improvements of diabetological care are basically depending on the monitoring and assessing the quality of the results of therapy in different medical institutions. The actions should be integrated forming the specific system of control. It may deliver the very practical data concerning the real world of diabetes mellitus care. It may be the base for improving plans. Key words: diabetological care, control of the quality of therapy, improving the performace of diabetes care.
CO tO JEst JAKO lECzENIA?

W ocenie jakoci wynikw leczenia ustala si stopie zgodnoci postpowania terapeutycznego z obiektywnie uznanymi za optymalne standardami oraz take stopie zblienia si do indywidualnie ustalonych efektw leczenia. Mierzenie jakoci obejmuje analiz trafnoci rozpoznania i skutecznoci leczenia, monitorowanie przebiegu choroby i jej powika, ujawnianie ewentualnych bdw w postpowaniu oraz analizowanie sprawnoci innych medycznych procedur, ktrym poddawany jest pacjent. Avedis Donabedian (USA) pierwszy uj skadniki dziaalnoci zachodzcej w relacji lekarz-pacjent jako proces poddajcy si mierzeniu. W praktyce mierzenie procesu oznacza monitorowanie czstoci wizyt lekarskich, hospitalizacji z przyczyn zalenych od cukrzycy, czstoci wykonywania zaleconych bada kontrolnych, konsultacji specjalistycznych oraz rodzaju stosowanej terapii. Podstawowymi doku-
mentami okrelajcymi optymaln i minimaln opiek medyczn nad osob z cukrzyc s standardy opracowywane przez American Diabetes Association, International Diabetes Federation, a take Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego i inne.
Najczciej cytowana i powszechnie przyjta definicja jakoci w znaczeniu medycznym zostaa opublikowana w 1990 r. przez American Institute ot Medicine. Wedug autorw, jako jest to stopie, w ktrym usugi medyczne - w odniesieniu do indywidualnych odbiorcw, jak i caych populacji - zwikszaj prawdopodobiestwo uzyskania podanych wynikw leczenia i s zgodne z aktualn wiedz. Uyty w definicji zwrot usugi medyczne odnosi si do szerokiego zakresu dziaa zwizanych ze zdrowiem, zarwno somatycznym, jak i psychicznym. Ponadto termin ten dotyczy rnorodnych form opieki
Podstawowe definicje
76

medycznej (lecznictwo otwarte i zamknite, poradnictwo podstawowe i specjalistyczne, sektor prywatny i publiczny), jak rwnie oferowanych przez rnorodnych wiadczeniodawcw (lekarz, pielgniarka, rehabilitant). Pozostae definicje poruszaj zwykle dwa aspekty opieki nad chorym: techniczny, rozumiany jako wykonywanie tylko tych usug, procedur i testw, dla ktrych udowodniono przewag korzyci nad ewentualnym ryzykiem, oraz etyczny, zwizany z godnym, kulturalnym, humanitarnym i partnerskim traktowaniem pacjenta. Pod pojciem opieka diabetologiczna naley rozumie pogbion trosk o chorego, profesjonalne zainteresowanie jego problemami, a take wielokierunkowe dziaania, majce na celu polepszenie zdrowia i ycia osoby z cukrzyc. Poprawa jakoci to interdyscyplinarny proces metodologiczny, zmierzajcy do udoskonalania procedur prewencyjnych, diagnostycznych, terapeutycznych i rehabilitacyjnych w celu utrzymania, przywrcenia lub polepszenia wynikw zdrowotnych poszczeglnych pacjentw lub caych populacji. Ocena jakoci - wg American College or Medical Quality - jest to proces, ktry podejmuje si rozpatrywania licznych aspektw opieki zdrowotnej: medycznego, ekonomicznego, spoecznego i innych. Ocena ta polega na porwnywaniu jakoci sprawowanej opieki z uznanymi standardami postpowania w danym przypadku. Podstawowym celem procesu oceny jakoci opieki medycznej jest poprawa sprawnoci, skutecznoci, wydajnoci i jakoci opieki zdrowotnej, a tym samym redukcja nieodpowiednich usug wiadczeniodawcw i negatywnych wynikw. Dlaczego naley obiektywnie w praktyce lekarskiej monitorowa jako opieki diabetologicznej? Badania jakoci leczenia s szczeglnie potrzebne w ocenie opieki nad chorymi na cukrzyc. Jest to spowodowane kilkoma okolicznociami: 1 du czstoci wystpowania cukrzycy i stale zwikszajc si liczb chorych. wiatowa Organizacja Zdrowia przewiduje podwojenie liczby chorych na wiecie do roku 2025. Wzrost zachorowa dotyczy bdzie szczeglnie krajw rozwijajcych si; 2. znacznymi kosztami leczenia cukrzycy: zgodnie z raportem Amerykaskiego Towarzystwa Diabetologicznego z 1997 r., wydatki na leczenie osoby chorej na cukrzyc przewyszaj 5-krotnie koszty ponoszone w zwizku z opiek zdrowotn nad osob bez cukrzycy, w krajach europejskich, take w Polsce, koszty leczenia osb z cukrzyc pochaniaj rednio 6-8 proc. pastwowych budetw ochrony zdrowia, co najmniej 50 proc. nakadw przeznaczanych na opiek diabetologiczn w krajach rozwinitych pochania leczenie pnych powika cukrzycy;
3 obcieniem z powodu powika: cukrzyca znamiennie zwiksza ryzyko chorb ukadu sercowo-naczyniowego: choroba niedokrwienna serca dotyczy 30-35 proc. osb z cukrzyc i charakteryzuje si 2-krotnie wysz miertelnoci, cukrzyca zwiksza 2-4- krotnie ryzyko udaru mzgu, a umieralno z jego powodu jest w subpopulacji chorych na cukrzyc 4-krotnie wysza anieli w populacji oglnej, cukrzyca pozostaje najczstsz przyczyn amputacji koczyn dolnych oraz jedn z gwnych przyczyn schykowej niewydolnoci nerek; zajmuje drug lokat na licie przyczyn hemodializ i przeszczepw nerek w Polsce, stanowi drug pod wzgldem czstoci przyczyn lepoty w oglnej populacji, zwiksza czsto dyslipidemii, otyoci i nadcinienia ttniczego, zagraa rozwojowi podu, zwikszajc ryzyko rozwoju wad wrodzonych; 3-5 proc. porodw u kobiet z cukrzyc koczy si zgonem noworodka. cukrzyca skraca redni oczekiwan dugo ycia przecitnie o 10-15 lat; 4. wynikami duych, wieloorodkowych bada klinicznych: zakoczone w latach 1993-2000 midzynarodowe wieloorodkowe, randomizowane, badania kliniczne (DCCT, UKPDS, Stockholm Study oraz Kumamoto Study) dostarczyy dowodw, e zwikszenie jakoci leczenia cukrzycy zapobiega najciszym jej powikaniom - zespoom angiopatii, neuropatii i chorobom skojarzonym (8-11). Z tego powodu konieczne jest osiganie poziomu jakoci zapewniajcego nie tylko bezporedni efekt leczniczy (metaboliczny), ale take efekt prewencyjny w stosunku do powika. Mona to uzyska tylko przez zastosowanie metodologii obiektywnego pomiaru jakoci; 5 koniecznoci monitorowania jakoci opieki diabetologicznej wynikajc bezporednio z deklaracji z St Vincent: naley zorganizowa systemy monitorowania i kontroli, uywajc wspczesnych metod technologii informacji w celu zapewnienia waciwej jakoci dostarczania opieki diabetologicznej i metod laboratoryjnych oraz technicznych stosowanych w rozpoznawaniu, leczeniu i samokontroli cukrzycy; 6 zmieniajcym si charakterem systemw opieki zdrowotnej pacjentw na wiecie i w Polsce. Organizowanie tej opieki w rnych ukadach: pastwowym, prywatnym, w systemie opieki podstawowej i specjalistycznej - take wymaga szczegowego mierzenia jakoci opartego na naukowo opracowanej metodologii; 7 sami chorzy na cukrzyc rwnie oczekuj lepszej opieki medycznej, lepiej funkcjonujcego systemu opieki zdrowotnej. Rosn te wymagania patnikw (kasy chorych, ministerstwo zdrowia), zainteresowa-

77
nych zawieraniem kontraktw z placwkami wiadczcymi usugi najwyszej jakoci. Monitorowanie jakoci opieki jest cigym procesem. W cigu ostatniej dekady podjto wiele dziaa w systemach zdrowotnych zmierzajcych do wdroenia modelu poprawy jakoci, nazywanych cig popraw jakoci (ang continuous quality improvement) lub te cakowit popraw jakoci (ang. Total Quality Management, TQM). Zgodnie z definicj, ciga poprawa jakoci to dynamiczny proces obserwacji, analizy, oceny i podejmowania decyzji, ulepszajcych jako opieki medycznej. Kluczowym zaoeniem tego modelu jest konieczno staej poprawy systemw i organizacji zdrowotnych, wykazywanie defektw opieki lub te potwierdzanie skutecznoci podejmowania wysikw (tab. 1).
tab. 1. bariery w realizacji celw leczenia Osoba z cukrzyc swoiste okolicznoci - brak edukacji terapeutycznej - otyo - subiektywna ocena objaww choroby i rokowania przez pacjenta - apatia, siedzcy tryb ycia - zaniedbania w opiece lekarskiej - stres - trudnoci ekonomiczno-spoeczne lekarz swoiste okolicznoci - za organizacja pracy - brak moliwoci oceny roli leczenia - przecienie zadaniami zawodowymi - niestosowanie monitoringu wynikw leczenia - bierna postawa, depresja - brak informacji i rodkw system opieki zdrowotnej swoiste okolicznoci - bdy organizacyjne - niedostatek rodkw - nieustalenie trybu praktyki medycznej - ze standardy jakoci - brak informacji
Taki system powinien by integraln skadow kadej placwki zdrowotnej i funkcjonowa jako samoocena, czyli wewntrzny system oceny jej jakoci.
MIERzENIE JAKOCI sKADNIKW OPIEKI DIAbEtOlOGICzNEJ

Inicjatorem mierzenia jakoci systemu medycznego by wczeniej wspomniany Avedis Donabedian (19192000), nazywany dzi Father of Outcomes Research
W klasycznym opracowaniu jakoci opieki medycznej sprzed 40 lat A. Donabedian sformuowa model oceny jakoci i zdefiniowa jego skadowe: struktur systemu (ang structure), proces operacji (ang. process lub performence measurement) i wyniki (ang. outcome), bdce konsekwencj opieki medycznej - jej struktury i procesu. Mierzenie jakoci naley wiec przeprowadzi, analizujc poszczeglne komponenty jakoci: struktur, proces i wyniki. 1 Struktura. S to warunki dziaania utworzone przez materialne urzdzenia i organizacyjne uwarunkowania, w ktrych sprawowana jest opieka zdrowotna. Mierzenie struktury opieki medycznej obejmuje: dostpno opieki zdrowotnej dla pacjentw, liczb, wielko, wyposaenie i funkcjonalno pomieszcze, warunki sanitarne i techniczne, system archiwizowania i uytkowania danych, bezpieczestwo uytkowania sprztu diagnostyczno-terapeutycznego i technologii, organizacje pracy i skad zespou terapeutycznego, jak rwnie merytoryczne i techniczne kompetencje wiadczeniodawcw. Chocia samo spenienie wymogw organizacyjnych nie zapewnia uzyskania dobrych wynikw leczenia, ich niewypenienie wyranie zmniejsza szans lepszych rezultatw. W przypadku opieki diabetologicznej miernikami struktury s: liczba chorych objtych opiek poradni, liczba chorych przypadajcych na 1 lekarza, liczba i kompetencje pracujcych w zespoach lekarzy (diabetolog, endokrynolog, internista, pediatra), liczba i kompetencje personelu redniego (pielgniarka, dietetyk, pracownik socjalny), liczba i wielko pomieszcze (gabinet lekarski, zabiegowy, edukacyjny), wyposaenie poradni w niezbdne urzdzenia: wag lekarsk, oftalmoskop, glukometr, paski do oznaczania glukozy i acetonu w moczu, aparat EKG, materiay edukacyjne, komputer, sposb prowadzenia dokumentacji medycznej (komputerowa, tradycyjna baza danych), dostpno do sprawnego laboratorium z moliwoci rutynowego oznaczania HbA1c, mikroalbuminurii, lipidogramu, insuliny, peptydu C. 2. Proces opieki medycznej. Jego ocena weryfikuje stopie zgodnoci postpowania diagnostyczno-terapeutycznego z obiektywnie uznanymi za optymalne standardami. Mierzenie procesu obejmuje analiz trafnoci rozpoznania i skutecznoci sposobu leczenia, monitorowanie przebiegu choroby i jej powika, ujawnianie ewentualnych bdw w postpowaniu oraz analizowanie sprawnoci i koordynacji procedur, ktrym poddawany jest pacjent. Avedis Donabedian okreli proces jako caoksztat dziaalnoci zachodzcej w relacji
78

lekarz-pacjent. W praktyce mierzenie procesu oznacza monitorowanie czstoci wizyt lekarskich, hospitalizacji z przyczyn zalenych od cukrzycy, czstoci wykonywania zaleconych bada kontrolnych, konsultacji specjalistycznych oraz rodzaju stosowanej terapii. Podstawowymi dokumentami okrelajcymi optymaln opiek medyczn nad osob z cukrzyc s standardy opracowywane przez American Diabetes Association, International Diabetes Federation, European Association for the Study of Diabetes oraz Polskie Towarzystwo Diabetologiczne. 3 Wyniki okrelaj zmiany w stanie zdrowia poszczeglnych chorych lub caych populacji, ktre s konsekwencj sprawowanej opieki medycznej, a wic jej struktury i procesu. Obejmuj one: - wskaniki epidemiologiczne (zapadalno, chorobowo, miertelno), - wskaniki kliniczne - zarwno zespoy objaww klinicznych, jak i wyniki bada dodatkowych obrazujcych sprawno poszczeglnych narzdw, miertelno caego organizmu, - wskaniki psychospoeczne analizujce jako ycia osoby z cukrzyc oraz - wskaniki ekonomiczne obrazujce bilans poniesionych kosztw do uzyskanych wynikw leczenia.
MIERNIKI OCENy JAKOCI lECzENIA

Wyniki w opiece diabetologicznej mona mierzy, posugujc si nastpujcymi grupami miernikw: I Mierniki indywidualne, zorientowane na osob z cukrzyc: A Mierniki kliniczne: - wskanik masy ciaa (BMI, Body Mass Index), - iloraz talia-biodra (WHR, Waist to Hip Ratio), - cinienie ttnicze krwi, - liczba epizodw hipoglikemii w cigu roku, - klasa cikoci hipoglikemii, - zachowanie si odruchw i testw neurologicznych, - owrzodzenia skry, - deformacje stp oraz - inne objawy ujawnione podczas badania przedmiotowego, np. sinica, obrzki. B. Mierniki biochemiczne: - glikemia na czczo, - glikemia po posiku, - hemoglobina glikowana, - fruktozamina, - cholesterol cakowity i jego frakcje, - kreatynina w surowicy, klirens kreatyniny, - dobowa albuminuria, biakomocz,
prba wysikowa oraz wyniki innych testw i bada. Mierniki psychospoeczne: testy oceny jakoci ycia i satysfakcji z leczenia, liczba dni hospitalizacji i nieobecnoci w pracy z przyczyn zalenych od cukrzycy, - zapadalno na hipoglikemi, - ocena aktualnych umiejtnoci samokontroli, - poziom monitorowania pnych powika cukrzycy II. Mierniki grupowe A Mierniki ostateczne (wskaniki epidemiologiczne); - zapadalno na lepot, - czsto wykonywania amputacji koczyn dolnych powyej stawu skokowego, - zapadalno na schykow niewydolno nerek, - zawa serca, - udar mzgu, - wskaniki okooporodowej umieralnoci noworodkw matek z cukrzyc, - wskaniki zgonu z przyczyn zalenych od cukrzycy B. Mierniki porednie (wskaniki patofizjologiczne): - zapadalno na retinopati, neuropati, - przemijajce zespoy niedokrwienia mzgu, - czsto wykonywania zabiegw rewaskularyzacyjnych, - czsto wykonywania zabiegw laseroterapii i witrektomii, - czsto dializoterapii, - zapadalno na piczki cukrzycowe niezakoczone zgonem, - czsto hospitalizacji z przyczyn zalenych od cukrzycy W pimiennictwie trwa dyskusja, ktra ze skadowych jakoci - struktura, proces czy wyniki - jest najwaniejszym i najbardziej obiektywnym wskanikiem. Wydaje si, e w przypadku opieki diabetologicznej adna z nich nie jest wystarczajca - rozpatrywana indywidualnie moe prowadzi wrcz do bdnego wnioskowania. Wiele pomiarw jakoci opieki ogranicza si wycznie do wynikw, pomijajc istotne dla oceny jakoci dwie pozostae komponenty modelu A. Donabediana. Koncentracja wycznie na uzyskanych wynikach leczenia pozbawiona jest moliwoci analizy poszczeglnych skadowych opieki nad chorym, a tym samym wnioskowania przyczynowo-skutkowego. Nie odzwierciedla take wpywu innych, pozamedycznych okolicznoci ksztatujcych uzyskane wyniki - historii naturalnej choroby, wieku, stylu ycia pacjenta, warunkw socjoekonomicznych, uwarunkowa genetycznych, edukacji pacjenta, stopnia jego wiadomoci prozdrowotnej oraz stanu psychicznego i emocjonalnego - ktre ksztatuj stan zdrowia C -

79
i wpywaj na odlege wyniki leczenia. Ponadto, mierniki ostateczne (bezporednie) reaguj zbyt wolno, by mogy odzwierciedli dokonane w krtkim czasie zmiany w jakoci opieki, jak rwnie ich czsto w pojedynczych orodkach nie jest dua - izolowane nie s wic dobrym wskanikiem. Dopiero zestawienie elementw struktury, procesu i poszczeglnych wynikw moe da caociowy wgld w jako opieki diabetologicznej. Monitorowanie jakoci opieki jako rutynowy skadnik opieki medycznej i spoecznej Mierzenie jakoci opieki medycznej musi by obiektywne i wiarygodne; powinno spenia kilka podstawowych zasad: - powinno uwzgldnia zoon istot choroby, jej indywidualno i naturaln histori, - opiera si na dowodach naukowych, - by procesem prostym i praktycznym, - by uniwersalnym - tzn. moliwym do przeprowadzenia w rnego rodzaju formach opieki (sektor prywatny, publiczny), na rnych jej poziomach (stopie podstawowy, specjalistyczny), - by wystandaryzowanym i ujednoliconym - dawa moliwo porwnywania wynikw w rnych orodkach, regionach, krajach, - uzyskane wyniki musz by powtarzalne. Przykad badawczy przedstawiono poniej.
sOCJOlOGICzNE zNACzENIE OCENy JAKOCI WyNIKW lECzENIA

Problem powyszy przedstawiono w oparciu o badania: I. Gowania, pr. dokt., AM w Warszawie, 2006. Kto i dlaczego nie ma szansy uzyskania poprawnej opieki diabetologicznej w Polsce? Przesanki. Cukrzyca wie si z wysokim ryzykiem rozwoju pnych powika, czego konsekwencj jest zwikszona chorobowo i miertelno tych chorych. Wiele bada wykazao, e tylko wysoka jako opieki diabetologicznej moe zapobiega rozwojowi pnych powika i redukowa koszty leczenia. Zapewnienie waciwego poziomu opieki diabetologicznej dla 2-milionowej i stale zwikszajcej si populacji osb z cukrzyc w Polsce jest kluczowym zagadnieniem dla wspczesnego systemu opieki zdrowotnej. Celem pracy byo ustalenie odsetka pacjentw uzyskujcych optymalne wyniki leczenia cukrzycy w Polsce oraz okrelenie czynnikw warunkujcych waciw jako opieki diabetologicznej. Materia i metody. Praca miaa charakter wieloorodkowego badania prospektywnego. Badaniem objto 18 orodkw opieki podstawowej oraz specjalistycznej w 3 regionach Polski. Mierniki jakoci zawarto w zestawie
formularzy. W celu zdefiniowania optymalnej jakoci opieki diabetologicznej posuono si wasn metod wzorcowego pacjenta. Jako pacjenta uzyskujcego idealne wyniki leczenia cukrzycy uznano osob, ktra nie wykazuje objaww pnych powika cukrzycy (w przypadku osb leczonych w poradni podstawowej opieki zdrowotnej), nie wykazuje objaww schykowej fazy pnych powika cukrzycy (w przypadku leczenia w poradni specjalistycznej), ktra uzyskaa poziom glikowanej hemoglobiny niszy od 7% oraz - w przypadku pacjentw z cukrzyc typu 1 - jest leczona wycznie w poradni specjalistycznej. Badaniem objto 1294 pacjentw z cukrzyc typu l (17,9%) oraz typu 2 (78,5%) wybranych na drodze losowej. redni wiek badanych wynosi 60,6 lat, redni czas trwania cukrzycy 12,1 lat. Wyniki. Wymogi stawiane wzorcowemu pacjentowi speniao tylko 303 badanych (23,4% grupy badanej). Analiza wielozmiennej regresji logistycznej wykazaa, e czynnikami w istotny sposb ksztatujcymi jako opieki diabetologicznej s: pe, wiek, czas trwania cukrzycy, insulinoterapia, otrzymanie badania przedmiotowego oraz zalece dietetycznych przez pacjenta, poziom opieki diabetologicznej, region geograficzny, wyksztacenie oraz miesiczne wynagrodzenie. Pacjenci, ktrzy otrzymali pene badanie przedmiotowe, mieli 2-krotnie wiksz szans otrzymania wysokiej jakoci opieki diabetologicznej. Ponadto predykatorami optymalnych wynikw leczenia cukrzycy byy: pe eska, przynajmniej rednie wyksztacenie, oraz wysze zarobki. Natomiast pacjenci z wyszym i rednim wiekiem, duszym czasem trwania cukrzycy, leczeni insulin oraz mieszkajcy w regionie pomorskim mieli istotnie nisz szans uzyskania wysokiej jakoci opieki diabetologicznej. Prawdopodobiestwo wysokiej jakoci opieki dla chorych leczonych w poradniach podstawowych byo a o 95% nisze w porwnaniu z osobami objtymi opiek poradni specjalistycznych. Wnioski. Uzyskane wyniki wskazuj na piln konieczno poprawy jakoci wynikw leczenia cukrzycy. W tym celu niezbdne jest wdroenie cigego systemu monitorowania jakoci opieki diabetologicznej jako obowizkowego elementu dziaania kadej placwki zajmujcej si leczeniem osb z cukrzyc.
POlsKA - JAKO WyNIKW lECzENIA KONIECzNO POPRAWy

Odsetek pacjentw, ktrzy uzyskali wyniki leczenia odpowiadajce kryteriom Europejskiego Towarzystwa Bada Cukrzycy (EASD) wynosi: w odniesieniu do HbA1c - 21,3%, glikemii - 17,8%, lipidw 11,1% i 12,8% w zakresie cinienia ttniczego krwi. rednia warto HbA1c wynosia 7,53%
80

obecno retinopatii stwierdzono u 59,2%, nefropatii u 10,7% oraz niedokrwiennej choroby serca u 41,9% badanych za pomoc metody wieloczynnikowej regresji logistycznej wykazano, e osoby, ktre lekarz zbada przynajmniej 2 razy w cigu roku, miay dwukrotnie wiksz szans uzyskania lepszych wynikw leczenia wysze wyksztacenie i dochody miesiczne przekraczajce 760 PLN byy rwnie warunkiem uzyskania lepszych wynikw leczenia prawdopodobiestwo uzyskania waciwej opieki diabetologicznej w instytucjach podstawowej opieki zdrowotnej byo a o 95% mniejsze anieli w odniesieniu do instytucji diabetologicznych jako leczenia w istotny sposb zaley od miejsca zamieszkania pacjenta powysze wyniki wskazuj na nisk jako badania i leczenia osb z cukrzyc, szczeglnie w podstawowej opiece zdrowotnej. (Badania Katedry i Kliniki Chor. Wew. i Diabetologii, II Wydz. Lek. AM w Warszawie, 2006; pr. dokt. I. Gowania, AM Warszawa 2006).
PIMIENNICtWO
1 American Diabetes Association. Standards of medical care for patients with diabetes mellitus. Position Statement, Diabetes Care 2002, 25, Suppl. 1, S33-S49. 2. Bz L., Mller N., Beluchin E. i wsp.: Differences in the quality of diabetes care by social inequalities after treatment and education in a tertiary care center. Diabetes doi: l0.1111/j.1464-5491.2011.03455.x 3 Brook R., McGlynn E., Shekelle P.: Defining and measuring quality of care: a perspective from US researchers, International Journal for Quality in Heealth Care 2001, 12, 281-95. 4. Cimino A., Giorda C., Meloncell I. i wsp.: Quality Indicators in Diabetes Care in Italy, Associazione Medici Diabetologi, Roma 2006. 5 DCCT Research Group: The effect of intensive diabetes treatment on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. The Diabetes Control and Complications Trial, N. Eng. J. Med. 1993, 329, 978-86. 6 Diabetes care and research in Europe: the Saint Vincent Declaration, Diabetic Med. 1990, 7, 360. 7 Gilmer T.P., O'Connor P.J. i wsp.: The cost to health plans of poor glycaemic control, Diabetes Care 1997, 20, 1847-53. 8 Gowania L: Badanie jakoci leczenia cukrzycy w rnych rodzajach opieki diabetologicznej i w rnych regionach Polski. Praca doktorska, WUM, Warszawa 2006. 9. Institute of Medicine, Medicare: A Strategy for Quality Assurance. Vol. 1. DC: National Academy Press; Washington 1990, 21. 10. King H., Aubert R.E., Herman W.H.: Global burden of diabetes, 1995-2025: prevalence, numerical estimates, and projections, Diabetes Care 1998, 21, 1414-31. 11 Molla S., Donaldson C.: Measuring the Quality of Health Care, National Academy Press 1999. 12. Mhlhuser I., Overmann H., Bender R., Bott U., Jorgens V., Trautner C. i wsp.: Social status and the quality of care for adult people with type 1 (insulin-dependent) diabetes mellitus-a population-based study, Diabetologia 41 (1998) 1139-1150. 13 Ohkubo Y, Kishikawa H., Araki E. i wsp.: Intensive insulin therapy prevents the progression of diabetic microvascular complications in Japanese patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus: a randomized prospective 6-year study, Diabetes Res. Clin. Pract. 1995, 28 (2), 103-17. 14. Professional Policies (Italic). Bethesda, MD, American College of Medical Quality 2001, 19-21. 15 Sawin C.T., Walder O.J., Bross D.S., Pogach L.M.: Diabetes process and outcome measures in the Department of Veterans Affairs. Diabetes Care 2004; 27(Suppl 2):B90-94. 16 Inzucchi S.E., Bergnstal R.M., Buse J.B. i wsp.: management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach. Position statement of the American Diabetes As-
PODsUMOWANIE
Naczeln zasad ulepszania jakoci wynikw leczenia cukrzycy jest jak najszybsze upowszechnienie postpw metodologicznych, technicznych, analitycznych w praktyce opieki ambulatoryjnej, szpitalnej oraz w samokontroli domowej. Cigy postp techniczny analityczny dotyka tak tradycyjnych metod oceny kontroli glikemii, glukozurii, HbA1c, fruktozaminy oraz nowych propozycji, jak oznaczanie 1,5-anhydroglucitolu, kwasu beta-hydroksymasowego we krwi do celw samokontroli i CGM. W zakresie techniki szczeglnie przydatne jest stosowanie coraz bardziej precyzyjnych aparatw i instrumentw nowej generacji. Do celw samokontroli upowszechnia si take coraz bardziej dokadne, wystandaryzowane i ergonomiczne glukometry, testy do oznaczania ketonw we krwi, aparatur do cigego monitorowania glikemii, ktre s odpowiednio poczone z dokumentacj oraz interpretacj opart o informatyk. Tego rodzaju zmiany musz by jak najszybciej upowszechnione w praktyce, poniewa lepsze leczenie cukrzycy nie tylko poprawia rokowanie kliniczne, ale take umoliwia racjonalizacj organizacji i kosztw opieki diabetologicznej. Przyczynia si do redukcji ryzyka powika. czy si z programem edukacji terapeutycznej pacjentw, ich motywacj. Rozwija kompleksowe leczenie cukrzycy oparte na wsppracy partnerw -lekarza i pacjenta.

81
17
18 19. 20.
sociation (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD), Diabetologia, 2012, 55, 1577-1596. Tato J., Czech A, Szczeklik-Kumala Z.: Ksieczka opieki diabetologicznej. Plan bada i zalece leczniczych dla chorych na cukrzyc, PZWL, Warszawa 2001. Tato J., Czech A, Bernas M.: Diabetologia kliniczna, Wyd. lekarskie PZWL, 2008. Tato J.: Cukrzyca na przeomie stuleci: osignicia i perspektywy, Med. Metab. 2000, 4 (1), 3-9. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood glucose conntrol with sulphonylureas or insulin com-
pared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33), Lancet 1998, 352, 837-53. 21. Valk G.D., Renders C.M., Kriegsman D.M., Newton K.M., Twisk J.W., van Eijk J.T. i wsp.: Quality of care for patients with type 2 diabetes mellitus in the Netherlands and the United States: a comparison of two quality improvement programs. Health Serv Res 2004; 39, 709-725. 22. Williams R., Tuomilehto J., Bjrk S.: The Economies of Diabetes Care. An international perspective, Blackwell Science 2000.
PsyChOsPOECzNE CzyNNIKI ANGIOMEtAbOlICzNEGO RyzyKA WystPIENIA CUKRzyCy I MIADyCy

W wielu badaniach podkrela si wzrastajc rol stresw psychologicznych, emocjonalnych, spoecznych i ekonomicznych w ksztatowaniu ryzyka cukrzycy i miadycy u osb w stanie przedcukrzycowym. Ich obecno okrela si mianem zespou deprywacji. Szczeglnym rodzajem ryzyka chorb sercowo-naczyniowych jest ubstwo. Jak to wykazuj badania wasne istnieje wyrany prg ubstwa, ktrego przekroczenie ogranicza lub eliminuje dziaania prewencyjne i lecznicze w realnych uwarunkowaniach ycia osb z cukrzyc. Zwikszone ryzyko zachorowania na cukrzyc i choroby sercowo-naczyniowe moe by kontrolowane przez odpowiedni interwencj prewencyjn. Jest ona jednak moliwa tylko u osb odpowiednio do tego dziaania przygotowanych edukacyjnie i emocjonalnie a take spoecznie i ekonomicznie.
82

Wane, zawodowe informacje Important, professional informations
JAN TATO
zAtRUDNIENIE I PRACA zAWODOWA Osb z CUKRzyC: POMOC tO KORzy, DysKRyMINACJA tO stRAtA

Towarzystwo Edukacji Terapeutycznej Sekcja Diabetologii Spoecznej Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego
W biecym roku bezrobocie w Polsce dotyczy rednio 14,3% osb w wieku 18-65 lat. Odsetek bezrobotnych wykazuje znaczne rnice regionalne - od ok. 6% w Warszawie do 30% i wicej w maych miastach niektrych wojewdztw jak np. podkarpackie i lubelskie. Wedug wasnych oszacowa redni wskanik bezrobocia w populacji osb z cukrzyc w wieku 18-65 lat jest dwukrotnie wyszy.
WyKsztACENIE I PRzyGOtOWANIE DO zAWODU

Uzyskanie wyksztacenia dobrze przygotowujcego do zawodu moe by ograniczane przez cukrzyc ju w szkole. Instytucje edukacyjne czsto nie angauj si w pomoc dla uczniw i studentw. Obecno powika i wymogi codziennej samokontroli i leczenia utrudniaj take pniej nabycie dowiadczenia zawodowego. Jak wskazuj jednak liczne i obiektywne obserwacje oraz oceny medyczne dotyczce uzyskiwania dowiadczenia pracowniczego i dobrych wynikw pracy, take na bardzo odpowiedzialnych stanowiskach, przez osoby z cukrzyc s one w praktyce podobne jak u osb bez cukrzycy. Najczciej krzywdy w zakresie zatrudniania i karier zawodowych wynikaj gwnie z dyskryminacji chorych na cukrzyc. Tak si dzieje w realnym yciu indywidualnym i spoecznym pomimo, e osoby z cukrzyc bardzo czsto wyrniaj si szczegln sumiennoci w realizacji zada wynikajcych z zatrudnienia, dobr komunikacj ze rodowiskiem pracy. Uczy ich tego dodatkowo dyscyplina leczenia cukrzycy.
nia, decyzja o zwolnieniu z pracy, brak awansowania lub degradacja w hierarchii stanowisk i wysokoci wynagrodzenia pomimo, e osoba z cukrzyc optymalnie spenia wszystkie przesanki dobrego pracownika. Decyzje dyskryminacyjne maj bardzo due, negatywne znaczenie dla pracownika z cukrzyc osobiste, medyczne, spoeczne i ekonomiczne. Decyzje dyskryminacyjne pracodawcw mog by utajnione podawane bez wyjanie lub te otwarte wynikajce z negatywnej spoecznie i prawnie polityki zatrudnienia. Takie decyzje bardzo czsto powstaj z powodu ignorancji, braku a take dobrej woli, antyspoecznej postawy wielu szefw firm lub instytucji. Waciwie takie przypadki moe rozpatrywa dowiadczony prawnik i sd. Te postawy stara si midzy innymi zmienia deklaracja Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego dobrze okrelajca przystosowanie do aktualnych i realnych uwarunkowa leczenia i ycia osb z cukrzyc decyzji o zatrudnieniu i tworzeniu dobrego dla obu stron osb z cukrzyc oraz instytucji albo osb zatrudniajcych - rodowiska ich pracy.
DEKlARACJA POlsKIEGO tOWARzystWA DIAbEtOlOGICzNEGO - 2013 Prawa i obowizki pracownika z cukrzyc

1 Kady chorujcy na cukrzyc powinien by wiadomy, e efektywna kontrola cukrzycy odbywa si zarwno w domu, jak i w pracy. 2. Pracownik z cukrzyc obowizany jest przestrzega w pracy tych samych zasad, jakie stosuje w celu kontrolowania choroby w domu, tj.: okresowego pomiaru glikemii, przyjmowania lekw zgodnie z zaleceniem
JAK zDEfINIOWA DysKRyMINACJ W zAtRUDNIENIU Osb z CUKRzyC?

Dyskryminacja w zatrudnieniu jest to nie oparta na adnych obiektywnych przesankach odmowa zatrudnie-
84

lekarza, przestrzegania godzin posikw i stosowania diety. 3 Pracownik z cukrzyc powinien poinformowa pracodawc o chorobie i w miar moliwoci samodzielnie dostosowa tryb i godziny pracy tak, aby kontrola choroby bya moliwa. 4. Chorujcy na cukrzyc powinien by wiadomy istnienia przeciwwskaza do wykonywania pewnych zawodw (m.in. pilot, kierowca transportu publicznego, praca na wysokociach, praca wymagajca wyjtkowo intensywnego wysiku fizycznego) i jeli zajmuje ktrekolwiek z tych stanowisk, zawiadomi o tym swojego pracodawc. 5 Pracownik z cukrzyc powinien poinformowa o swojej chorobie najbliszych wsppracownikw tak, aby w przypadku incydentu hiper- lub hipoglikemii koledzy mogli udzieli mu pomocy we waciwy sposb oraz zadba o utrzymanie cigoci wykonywanej pracy
zbilansowanej diety oraz poddawania si badaniom profilaktycznym.

w imieniu sygnatariuszy prof. Leszek Czupryniak prezes PTD Warszawa, 13 listopada 2012 r (Wg Zalecenia kliniczne dotyczce postpowania u chorych na cukrzyc 2013- Pol. Tow. Diabetologiczne)
KOMENtARz DO DEKlARACJI POlsKIEGO tOWARzystWA DIAbEtOlOGICzNEGO

Osoby zatrudniajce nie maj prawa pyta kandydatw do pracy o ich osobiste, prywatne ycie ale clara pacta faciunt amicos osoba z cukrzyc moe w sposb racjonalny przedstawi informacje dotyczce cukrzycy oraz umiejtnoci jej kontroli w sposb nie zmniejszajcy sprawnoci pracowniczej. W zamian pracodawca tworzy w rodowisku pracy, niewielkie w istocie, przystosowanie do ich potrzeb leczniczych, ktre naley wypeni w okresie dnia pracy. W wtpliwych przypadkach osob poredniczc w tym zakresie moe by lekarz. Okreli moe za zgod pacjenta - jego stan zdrowia jako kandydata na pracownika i jego konkretne potrzeby w miejscu pracy np. ryzyko hipoglikemii, potrzeb spoywania regularnych posikw, wykonywanie samokontrolnych oznacze glikemii w czasie pracy itd. Nie naley w tym zakresie przyjmowa postaw pesymistycznych lub ograniczajcych, ale odwrotnie, naley uatwi liberalizowanie stylu ycia i pracy. Su do tego celu rne, oparte na badaniach systemy lecznicze np. DAFNE Priorytetem lekarza jest zawsze pacjent ta zasada jest te zgodna z interesem pracodawcy, oferuje take moliwoci wykazania si jego prospoeczn postaw. Lekarz wsplnie z pacjentem dyskutuje i ustala zakres wysikw intelektualnych, organizacyjnych, emocjonalnych a take jego norm w zakresie pracy fizycznej. Potrzebne moe by przed zatrudnieniem okrelenie indywidualnej zdolnoci do wykonywania konkretnych zada pracowniczych, zwikszanie odpornoci psychoemocjonalnej, umiejtnoci samokontroli cukrzycy, a take wydolnoci fizycznej (np. porednia ocena maksymalnego puapu pochaniania tlenu (V02max) w oparciu o testy marszowe a take reaktywnoci metabolicznej i hemodynamicznej na obcienia wynikajce z charakteru pracy. Su one tworzeniu optymalnej organizacji wykonywania pracy dla dobra pracownika z cukrzyc oraz jednoczenie pracodawcy.
1 Kady pracodawca powinien by wiadomy, e cukrzyca nie dyskwalifikuje osb z t chorob z podejmowania pracy w ramach aktywnoci zawodowej, a wszelka dyskryminacja pracownika z powodu wystpienia lub wystpowania u niego cukrzycy jest niedopuszczalna. Kluczem do zrozumienia sytuacji chorego na cukrzyc jest posiadanie przez pracodawc podstawowej wiedzy o tej chorobie. 2. Pracodawca, by mc wywizywa si z cicych na nim zobowiza, w tym obowizku zapewnienia bezpiecznych i higienicznych warunkw pracy, ma prawo i powinien wiedzie, kto z jego pracownikw choruje na cukrzyc. 3 Pracodawca powinien umoliwi pracownikowi z cukrzyc przestrzeganie zasad kontrolowania choroby w miejscu pracy i motywowa go do odpowiedzialnego zachowania, gwarantujcego bezpieczestwo pracy choremu, a take jego wsppracownikom. 4. Pracodawca powinien, w miar moliwoci, zapewni pracownikowi z cukrzyc stanowisko, ktre umoliwia optymaln kontrol choroby (m.in. moliwo rezygnacji ze zmianowego trybu pracy, krtkie przerwy na dodatkowe posiki). 5 Pracodawca powinien, w miar moliwoci, zapewni pracownikowi z nowo zdiagnozowan cukrzyc inne/ rwnorzdne stanowisko pracy, jeli dotychczas zajmowane mogoby wiza si z zagroeniem bezpieczestwa w miejscu pracy lub utrudniao pracownikowi kontrolowanie choroby. 6 Pracodawca powinien, w miar moliwoci, promowa w miejscu pracy zasady zdrowego trybu ycia, zachcajc pracownikw do aktywnoci fizycznej,
Prawa i obowizki pracodawcy

85
JAKI zAWD WybRA?

W zalenoci od wyksztacenia i stopnia specjalistycznego przygotowania pacjenci mog by w zasadzie zatrudnieni we wszystkich zawodach, z wyjtkiem tych, w ktrych stany niedocukrzenia u chorych leczonych insulin mog stwarza niebezpieczestwo dla samego chorego lub jego otoczenia. Istniej takie zawody lub stanowiska pracy, ktre mog niekorzystnie oddziaywa na przebieg cukrzycy i warunki jej leczenia. Z tego wzgldu naley je odradza. Lekarz, doradzajc wybr zawodu, powinien wzi pod uwag nastpujce okolicznoci: Uwarunkowania oglne: Zawd powinien by zgodny z fizyczn i psychiczn sprawnoci chorego. Chory powinien uzyska pene szkolne przygotowanie do zawodu. Wykonywanie zawodu nie moe utrudnia uzyskiwania dobrych wynikw leczenia cukrzycy. Kontynuowanie zawodu bdzie moliwe take w okresie, kiedy ewentualnie pojawi si przewleke powikanie cukrzycy Uwarunkowania zwizane z wykonywaniem pracy: Praca w staych godzinach, zmiana wycznie ranna. Obcienie wysikiem w czasie pracy jest umiarkowane i rwnomiernie rozoone. W czasie pracy mona znale przerwy na dodatkowe posiki. Praca nie utrudnia kontroli metabolizmu. Niebezpieczestwo dla chorego lub zakadu pracy zwizane z hipoglikemi jest minimalne. Zawody wskazane dla chorych na cukrzyc: Lekarz, ksigowy, prawnik, pielgniarka (jedna zmiana), dietetyk, pracownik socjalny, farmaceuta, analityk laboratoryjny, pracownik administracji, nauczyciel, inynier, pracownik przemysu lekkiego (z wyjtkiem pracy akordowej, przy tamie, na 2-3 zmiany), ogrodnik, artysta (w tym rkodzieo artystyczne), urzdnik. Zawody przeciwwskazane dla chorych na cukrzyc: Zawody, ktre naraaj na niebezpieczestwo chorych lub ich wspmaonkw, takie jak dekarz, straak, budowniczy, maszynista pocigw, lotnik, zawodowy kierowca ciarwek, operator dwigw, kierowca pojazdw transportu publicznego, np. autobusw, takswek. Zawody wymagajce bardzo dobrego wzroku, takie jak zegarmistrz, monter, hafciarka, krawiec. Zawody zwizane z przygotowaniem i sprzeda ywnoci, takie jak cukiernik, kucharz, piekarz (zbyt dua pokusa trudnoci z utrzymaniem diety).
Zawody wymagajce duego wysiku fizycznego, takie jak grnik, hutnik, drwal. Zawody wymagajce czstego podrowania (trudno zaplanowa diet), takie jak zaopatrzeniowiec, geolog, podrujcy kupiec, meneder, aktor. Zawody, w ktrych wymagany jest kontakt z prdem elektrycznym o wysokim napiciu.
zMIANA zAWODU
Zachorowanie na cukrzyc moe zmusi do zmiany zawodu. Konieczne jest wtedy odpowiednio wczesne i pene przekwalifikowanie. czy si to czsto niestety z problemami natury psychicznej, obnieniem zarobkw i z powstawaniem napi nerwicowych, a w szczeglnoci lku przed przedwczesn rent inwalidzk. Zmiany te mog niszczy ycie rodzinne. Okolicznoci te musz by zatem uwzgldniane w planach zmiany zawodu tak, aby straty byy minimalne i czyy si - co czsto jest moliwe - z rekompensat w innych dziedzinach ycia. Na og niekorzystne s zajcia poczone wycznie z prac siedzc. Lekkie wysiki dynamiczne i ruch s zawsze korzystniejsze. Odrbny problem w poradnictwie zawodowym stanowi ocena zdolnoci psychofizycznych modziey z cukrzyc typu 1 oraz wybr kierunku szkolenia zawodowego. Decyzja o wyborze zawodu zaley przede wszystkim od zdolnoci zainteresowa samego dziecka. Jest podane, aby dzieci chore na cukrzyc studioway na wyszych uczelniach. Rodzice w takim swoim wyborze mog take skorzysta z porad lekarza.
PIMIENNICtWO
1 American Diabetes Association: Diabetes and Employment, Diabetes Care, 2009, t. 32, Supl. 1, 880-4. 2. Leckie A.M., Graham M.K., Grant J.B. i wsp.: Frequency, severity and morbidity of hypoglycemia occurring in the workplace in people with insulin trented diabetes, Diabetes Care 2005, 28, 1333-8. 3 Singh R., Press M.: Employment in working age men with diabetes mellitus, Pract. Diab. Int., 2007, 24, 75-77. 4. Tato J., Czech A., Bernas M., Szczeklik-Kumala Z., Biernacka E.: Socjologia cukrzycy, wyd. Esculap, d, 2013.
86

stANDARDy CElW OPtyMAlNEGO lECzENIA hIPOGlIKEMIzUJCEGO CUKRzyCy

We wszystkich typach cukrzycy leczenie kieruje si na uzyskanie w sposb skuteczny i bezpieczny stenia glukozy w osoczu krwi ylnej oraz odpowiednio jej dokomrkowego transportu i metabolizmu jak najbardziej zblionego do fizjologicznej normy. Okrelenie w sposb skuteczny i bezpieczny podkrela konieczno unikania zarwno patologicznej hiperglikemii jak i hipoglikemii oraz eliminacj glikozurii. Powyej opisany cel terapeutyczny ma charakter idealny, jest w wielu klinicznych sytuacjach nieosigalny za pomoc obecnie dostpnych metod leczenia. Z tego wzgldu pojawia si dodatkowe kryterium optymalnej terapii normalizujcej glikemi a mianowicie stwierdzenie, e naley dy do takich wartoci glikemii, ktre zapobiegaj powstawaniu powika cukrzycy i jednoczenie nie stwarzaj ryzyka hipoglikemii. W praktyce wykorzystuje si do tego celu prg glikemii istotnie zwikszajcy ryzyko powstania zespow mikroangiopatii cukrzycowej. Interpretujc wielkoci glikemii a take HbA1C w praktyce naley zawsze odnosi je do rodzaju metody oznaczania stenia glukozy, rodzaju prbki krwi oraz indywidualnych cech cukrzycy i pacjenta oraz konkretnych sytuacji. leczenia w zakresie glikemii, formuuj je w odniesieniu do stenia glikowanej hemoglobiny HbA1C (6). Podano w tym zakresie nastpujcy sposb ustalania celw: 1 Oglnie wskazany cel HbA1C < 7% (53 mmol/mol). 2. Cukrzyca typu 1, krtkotrwaa cukrzyca typu 2, dzieci i modzie wszystkie typy cukrzycy HbA1C 6,5% (48 mmol/mol). 3 Wartoci glikemii (samokontrola) a na czczo i przed posikami 70-110 mg/dl (3,9-6,1 mmol/l) b. 2 godz. po posikach - < 140 mg/dl (7,8 mmol/l). 4. U osb w wieku powyej 70 lat z dugotrwa cukrzyc (> 20 lat), z obecnoci zespow makroangiopatii cukrzycowej HbA1C 8,0% (64 mol/mol). 5 Kobiety planujce ci lub w okresie ciy HbA1C 6,1% (43 mmol/mol). 6 W innych grupach pacjentw, w ktrych przewidywany okres ycia mona oceni na wicej ni 6-10 lat wskazane jest bezpieczne uzyskiwanie wartoci HbA1C < 7% (53 mmol/mol). Powysze cele terapeutyczne nie precyzuj zbyt dokadnie takich miernikw poziomu kontroli glikemii jak wielkoci glikemii na czczo i poposikowej w cukrzycy typu 2, zakresu patogennych waha glikemii, poziomu glikemii w nocy. Sugeruje si ocen podanej redniej glikemii z wielokrotnych oznacze, np. profilowych na podstawie proporcji redniego stenia glikemii i poziomu HbA1C. Wydaje si, e przy ustalaniu rekomendacji optymalnych wartoci HbA1C naley pamita o wzgldnie czstych w cukrzycy rnych zaburzeniach hematolo-
stANDARDy CElW lECzENIA

Cele terapeutyczne bowiem powinny by ustalane zarwno w oparciu o Evidence Based Medicine jak i zasad opieki medycznej skupionej na osobie pacjenta (patient centered care). Ustalenia dokonane przez zesp ekspertw Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego (PTD) dotycz celw
Kryteria wyrwnania gospodarki wglowodanowej wg PtD 2012. Marker HbA1c Glikemia: na czczo i przed posikami 2 godziny po posikach 7,0% Kryterium oglne
Osoby z cukrzyc typu 1 lub z krtkotrwa cukrzyc typu 2, z dug prognoz przeycia 6,5%
Osoby> 70 lat z przebytym zawaem serca i/lub udarem mzgu 8,0%
70 - 110 mg/dl 3,9 - 6,1 mmol/l < 160 mg/dl < 8,9 mmol/l

87
gicznych, ktre utrudniaj interpretacj tego parametru w ocenie leczenia. W komunikacji lekarza i pacjenta, szczeglnie w odniesieniu do wynikw samokontroli glikemii bardzo poyteczne jest posugiwanie si bezporednimi wartociami stenia glukozy we krwi poza wartociami rednimi (tab. 1.). W praktyczny i realistyczny sposb ujmuje cele terapeutyczne American Diabetes Association (ADA) oraz European Association for the Study of Diabetes (EASD - 2012) a take International Diabetes Federation (IDF). Wedug ADA podane cele leczenia w zakresie glikemii to: - glikemia na czczo i przed posikami - < 130 mg/dl (< 7,2 mmol/l) - glikemia po posikach (1-2 godz.) - < 180 mg/dl (10,0 mmol/l)
- rednia glikemia 150-160 mg/dl (8,3-8,9 mmol/l). Podane wielkoci HbA1C s wg ADA nastpujce: - cel oglny - < 7,0% (< 53 mmol/mol), - cel w cukrzycy u osb modszych bez istotnych objaww niedokrwiennej choroby serca ale bez ryzyka hipoglikemii 6,0-6,5% (42-48 mmol/mol), - cel u osb starszych, z dugo trwajc cukrzyc, skonnoci do hipoglikemii, dodatkowymi chorobami przewlekymi i przewlekym powikaniem cukrzycy, lub u ktrych zastosowano zintensyfikowane leczenie bez moliwoci osignicia bardziej wymagajcych celw 7,5%-8% (58-64 mmol/mol). (Redakcja)
tAbElARyCzNy PRzEGlD PROblEMW lECzENIA CUKRzyCy U Osb PRzEWlEKlE stOsUJCyCh stERyDy

Poniej w formie tabel dokonano zestawienia klinicznych problemw pojawiajcych si w opiece diabetologicznej w przypadku koniecznoci dugotrwaego stosowania glikokortykoidw.
tab. 1. Efekty biologiczne glukokortykoidw Wpyw na poredni przemian materii 1.Wzrost wytwarzania glukozy w wtrobie spowodowany: zwikszonym napywem aminokwasw z tkanek obwodowych (substratw do glukoneogenezy) wzrostem glukoneogenezy uwarunkowanym aktywacj kluczowych enzymw tego procesu nasilenie innych kluczowych reakcji (uwarunkowanych dziaaniem glukokortykoidw) 2 Wzrost odkadania si glikogenu w wtrobie poprzez aktywacj syntazy glikogenowej 3. Wzrost lipolizy (w koczynach); mog stymulowa lipogenez w innych miejscach (twarz, tuw) 4. Stymulacja przemiany biaek i RNA. Przy fizjologicznych steniach glukokortykoidw jest to dziaanie anaboliczne, natomiast przy steniach wyszych od fizjologicznych - dziaanie kataboliczne.
tab. 2 Efekty biologiczne glukokortykoidw Dziaanie na mechanizmy odpornociowe 1. Osabienie reakcji immunologicznych Hormony te powoduj rozpad limfocytw, ktry jest gatunkowo i komrkowo swoisty
88

Efekty biologiczne glukokortykoidw 2. Supresja reakcji zapalnych przez: zmniejszenie liczby krcych leukocytw i migracji leukocytw tkankowych hamowanie proliferacji fibroblastw stymulacj powstawania lipokortyn, ktre hamujc fosfolipaz A2 zmniejszaj syntez silnych substancji zapalnych tj. prostaglandyn i leukotrienw tab. 3 Efekty biologiczne glukokortykoidw Inne efekty glukokortykoidw 1. S niezbdne do utrzymywania prawidowego cisnienia ttniczego oraz prawidowej objtoci minutowej serca 2. S niezbdne do utrzymania rwnowagi wodnoelektrolitowej w wyniku: hamowania uwalniania ADH stymulacji syntezy angiotensynogenu 3. Wraz z hormonami rdzenia nadnerczy bior udzia w reakcji ustroju na stres
tab. 4 Glukokortykoidy 1. Zmniejszaj wtrobow i obwodow wraliwo na insulin poprzez mechanizmy pozareceptorowe: hamuj ekspresj biaka sygnalnego dla insuliny hamuj substrat 1 receptora insuliny (IRS-l) 2. Powoduj zalen od dawki insulinooporno, przy dawkach wikszych ni rwnowane 7,5 mg/dob prednizolonu tab. 5. Nasilenie rnych mechanizmw dziaania glukokortykoidw w zalenoci od rodzaju preparatu Dziaanie przeciwzapalne Kortyzon Kortyzol Encorton Metylprednizolon Triamcinolon Deksametazon tab. 6 Postpowanie lecznicze Rodzaj interwencji leczniczej zaley od: stopnia nasilenia hiperglikemii rodzaju cukrzycy: cukrzyca posterydowa, cukrzyca uprzednio znana typu 1 lub typu 2 rodzaju wspistniejcych chorb i przyjmowanych lekw 1 3-5 10 20 25 Dziaanie hiperglikemizujce 1 5 10 20 20 Retencja sodu <1 0 0 0 0

89
tab. 7 leczenie cukrzycy uprzednio znanej, w okresie kortykoterapii Pacjent z cukrzyc, ktry rozpoczyna leczenie wysokimi dawkami glukokortykoidw musi by uprzedzony, e jego kontrola glikemii pogorszy si, a leczenie cukrzycy bdzie wymagao odpowiedniego dostosowania Osoby z cukrzyc typu 2 leczon tylko diet, ktrych stenie glukozy na czczo wzronie do 7-10 mmol/l (125-180 mg/dl), powinny dodatkowo rozpocz leczenie pochodnymi SM lub insulin U osb z cukrzyc typu 2, le kontrolowanych za pomoc doustnych lekw hipoglikemizujcych naley zastosowa leczenie insulin w algorytmie co najmniej 2 wstrzykni na dob tab. 8 leczenie cukrzycy uprzednio znanej, w okresie kortykoterapii Pacjenci leczeni insulin (z cukrzyc typu 1 i typu 2) oraz wysokimi dawkami glukokortykoidw (> 30-40 mg/24h prednizonu) wymagaj zwikszenia dawki insuliny o okoo 40-50% poczynajc od pierwszego dnia sterydoterapii Insulinoterapia metod wielokrotnych wstrzykni Systematyczna samokontrola glikemii i odpowiednie - do uzyskanych wynikw - zmiany w dawkowaniu insuliny tab. 9 Wieloczynnikowe leczenie cukrzycy sterydowej Leczenie hipoglikemizujce umoliwiajce uzyskanie prawie-normoglikemii Osignicie prawie-normoinsulinemii Zmniejszenie lub normalizacja zaburze lipidowych Uzyskanie i utrzymanie cinienia ttniczego w zakresie normy (<130/80 mm Hg) Normalizacja zaburze krzepnicia i fibrynolizy Odwrcenie procesw katabolicznych zalenych od przewlekej sterydoterapii
Zesp Redakcyjny
90

WANE DlA WszystKICh!

PAlCy APEl zEsPOU REDAKCJI MEDyCyNy MEtAbOlICzNEJ I GRUPy AKtyWNIE WsPPRACUJCyCh CzytElNIKW
W roku 1989 rodowisko diabetologw wszystkich krajw Europy sformuowao w miejscowoci St. Vincent najwaniejsze, wsplne cele i metody w zakresie poprawy opieki diabetologicznej w Europie. Tak powstaa integrujca i przyspieszajca w tym zakresie dziaalno wielu grup diabetologw Deklaracja z St. Vincent. Podpisa j osobicie, take w imieniu polskich diabetologw, jeden z obecnych czonkw redakcji Medycyny Metabolicznej. Od tego czasu mino ponad 20 lat to dugi okres. Ale wiele sformuowa Deklaracji wci oczekuje na realizacj. Szczeglnie odnosi si to do opieki diabetologicznej w Polsce. Poniej podano jeden z takich celw: Rzdy i ministerstwa zdrowia krajw Europy winny przyj za swj obowizek i sta si odpowiedzialne za stworzenie warunkw, ktre umoliwi znaczne ograniczenie wielkich strat z powodu cukrzyc i mierci jakie one powoduj. Kraje te powinny formalnie uzna znaczenie problemw cukrzycy i wytworzy rodki na ich rozwizanie. Naley na szczeblach lokalnych, krajowych i europejskich stworzy oraz opublikowa plany zapobiegania, rozpoznawania i leczenia cukrzycy, a szczeglnie jej powika - lepoty, niewydolnoci nerek, zgorzeli i amputacji koczyn dolnych, nasilenia choroby niedokrwiennej serca i udaru mzgu. Inwestycje teraz poczynione przynios due korzyci, zapobiegajc ludzkim tragediom oraz dajc wymierne materialne oszczdnoci. Dlaczego w Polsce nie stworzono dotd oglnokrajowego planu i programu zwalczania cukrzycy? Czy jest to jeden z powodw, e liczba chorych na cukrzyc w Polsce tak znacznie si zwikszya? Naley wyrazi przekonanie, e w intencji Ministerstwa Zdrowia oraz rodowiska diabetologw znajduje si stworzenie, wedug zasad podanych przez International Diabetes Federation, WHO i Komisj UE, takiego planu i programu oraz jego skuteczna realizacja. Jest to cigle palca potrzeba polskiej diabetologii. Apelujemy o zjednoczenie wysikw i jej piln realizacj. Zesp redakcji Medycyny Metabolicznej i grupa wsppracujcych diabetologw

91
WANE KONfERENCJE
Czerwiec 2013 21-25.06 73rd Scientific Sessions of American Diabetes Association, Chicago, USA Sierpie 2013 23-24.08 International Symposium: Controversies in Endocrine Surgery and Translational Research Bergen, Norway 25-29.08 2013 International Association of Endocrine Surgeons (AES) meeting. Held in Association with International Surgical Week, 45th World Congress of Surgery of ISS/SIC Helsinki, Finland Wrzesie 2013 7-11.09 37th Annual Meeting of the European Thyroid Association Leiden, The Netherlands 23-27.09 49th Annual Meeting of the European Association for the Study of Diabetes (EASD 2013) Barcelona, Spain http://www.easd.org 27-30.09 22nd Annual Meeting of the Diabetic Neuropathy Study Group Dresden, Germany Padziernik 2013 16-20.10 83rd Annual Meeting of the American Thyroid Association San Juan, Puerto Rico Listopad 2013 21-24.11 5th International Conference on Fixed Combination in the Treatment, of Hypertension, Dyslipidemia and Diabetes Mellitus Bangkok, Thailand Grudzie 2013 2-6.12 World Diabetes Congress, Melbourne Congress and Exhibition Centre Melbourne, Australia
92

Nie na zapisywaniu recept polega obowizek lekarza, lecz na zrozumieniu istoty i przyczyny choroby oraz na usuniciu wszystkich szkodliwych wpyww, ktre bd chorob wywoay, bd j obecnie podtrzymuj. Wszake to jeszcze stary Sydenham mawia: ego sum medico, non formularum praescriptor. (W. Biegaski Aforyzmy)
zAPRENUMERUJ MEDyCyN MEtAbOlICzN

Czasopismo Medycyna Metaboliczna istnieje na rynku wydawniczym a 17 lat. Ukazuje si cztery razy w roku.
Wszystkie publikowane artykuy s oryginalne i licz si do dorobku naukowego autorw. Ich zakres jest szeroki i obejmuje zagadnienia zwizane z cukrzyc oraz powstajcymi w jej nastpstwie powikaniami: kardiologicznymi, dermatologicznymi, okulistycznymi, nefrologicznymi, metabolicznymi i innymi. Naley przesa na adres Wydawcy Towarzystwo Edukacji Terapeutycznej, ul. Pocka 15C/73, 01-231 Warszawa (e-mail: j.taton@interia.pl) swoje zamwienie na l rok z podaniem adresu. Wydawca potwierdzi i zrealizuje zamwienie. Opata roczna prenumeraty wynosi 80 z patne po zoeniu zamwienia (jak wyej) na konto PKO BP 04 1020 1013 0000 0202 0128 2748, ktre bdzie take wskazane w potwierdzeniu zamwienia. Z powaaniem Wydawca i Zesp Redakcyjny

93
Regulamin ogaszania prac

1 W kwartalniku Medycyna Metaboliczna s zamieszczane artykuy zamwione przez Redakcj, prace oryginalne i kliniczne, prace pogldowe, artykuy redakcyjne, miscellanea, oceny ksiek oraz inne, stosownie do potrzeb czytelnikw. 2. Redakcja przyjmuje do druku prace w jzyku polskim lub angielskim z zaczonymi streszczeniami w obu jzykach na dyskietkach z dwoma egzemplarzami wydruku (margines lewy o szerokoci 4 cm, z podwjnym odstpem midzy wierszami). 3 Przesanie pracy jest rwnoznaczne z owiadczeniem, e nie bya dotychczas nigdzie publikowana ani zoona w innej redakcji. 4. Prace dowiadczalne przeprowadzone na ludziach musz odpowiada wymogom Konwencji Helsiskiej, tzn. e na ich przeprowadzenie autorzy musz uzyska zgod odpowiedniej terenowej komisji etycznej. Do pracy naley doczy powiadczenie autora o uzyskaniu takiej zgody. 5 Objto prac oryginalnych nie powinna przekracza 9 stron maszynopisu, a pogldowych 12 stron. 6 Na pierwszej stronie tekstu naley poda tytu pracy w jzyku polskim i angielskim, pene imi i nazwisko autora lub autorw artykuu, nazw placwki, z ktrej praca pochodzi, pene imi i nazwisko jej kierownika. Prace osb, ktre nie s samodzielnymi pracownikami naukowymi, powinny zawiera akceptacj kierownika lub ordynatora. Tekst pracy oryginalnej powinien si skada ze wstpu, materiau, metodyki, wynikw, omwienia wynikw i wnioskw. W pracy naley stosowa jednostki SI. 7 Wykaz pimiennictwa (w pracach oryginalnych do 25 pozycji, a w pracach pogldowych do 40 pozycji) naley przepisywa na osobnych kartkach, podajc prace w kolejnoci cytowania w tekcie artykuu, w ktrym zawsze naley poda w nawiasie numer pozycji z wykazu. Kada pozycja pimiennictwa (pisana od nowego wiersza) powinna zawiera kolejno: nazwisko autora, inicja imienia (bez kropki), tytu pozycji, nazw czasopisma (skrt wg Index Medicus), rok wydania, tom, stron pocztkow i kocow, a przy ksikach nazw wydawnictwa, miejsce i rok wydania. Jeeli autorw pozycji pimienniczej jest wicej ni 3, podaje si tylko nazwiska pierwszych 3 autorw oraz skrt i wsp.. Pod wykazem naley umieci adres pierwszego autora z dopiskiem: Adres do korespondencji. 8 Tabele naley przepisywa na osobnych kartkach, a na ich odwrocie zaznaczy owkiem tytu pracy i nazwisko pierwszego autora. W tekcie na lewym marginesie naley owkiem zaznaczy miejsce wamania tabeli. 9. Podpisy pod ryciny, jeli s doczone do pracy, naley przepisywa na osobnych kartkach. 10. W tekcie na lewym marginesie naley owkiem zaznaczy miejsce wamania ryciny. Ryciny powinny by przygotowane w taki sposb, aby si nadaway do reprodukcji. 11 Streszczenia pracy w jzyku polskim i angielskim (do 200 sw) z podaniem inicjaw imienia, nazwiska autora i tytuu prac powinny by przepisane na osobnych kartkach. Redakcja nie ponosi odpowiedzialnoci za poprawno tumaczenia. Przy streszczeniach naley umieci sowa kluczowe w jzyku polskim i angielskim (do 5). 12. Redakcja zastrzega sobie prawo do dokonywania niezbdnych poprawek oraz koniecznych skrtw bez porozumiewania si z Autorem. 13 Po nadesaniu pracy i po pozytywnej kwalifikacji Redakcja zawiadamia Autora o jej przyjciu. Prace nie przyjte zostan Autorowi odesane.
94

tOWARzystWO EDUKACJI tERAPEUtyCzNEJ WARszAWA
ROzszERzONE zAlECENIA PREWENCJI zEsPOU NIEDOKRWIENNEJ stOPy CUKRzyCOWEJ

Rekomendacje dotyczce diagnostyki i postpowania w miadycy ttnic koczyn dolnych s w duej mierze oparte na dowiadczeniu i opiniach ekspertw, a take na badaniach systemowych (poziom dowodw C). Czynniki istotne w praktyce profilaktyki wymieniono poniej. Czynnikami ryzyka powstania zespou stopy cukrzycowej s: - upoledzenie czucia blu; - niedostateczna kontrola glikemii lub nierozpoznana dotychczas cukrzyca typu 2; - zmieniona biomechanika stopy, deformacje stopy; - palenie tytoniu; - zmniejszona wilgotno, sprysto i elastyczno skry; - niedopasowane obuwie; - niedostateczna pielgnacja, zaniedbanie higieny stp; - lekcewaenie zagroenia zespoem stopy cukrzycowej; - niedostateczna wiedza na temat cukrzycy; - amputacja w obrbie stopy lub owrzodzenie skry stopy w przeszoci. Zalecenia praktycznego postpowania - 1 Wytyczne w zakresie diagnostyki Minimalny plan rutynowego badania lekarskiego obejmuje: ogldanie skry stp badanie neurologiczne: - czucie wibracji, pilociowo (stroik 128 Hz Riedela-Seifera), - czucie dotyku (monofilament 10 g Semmesa-Weinsteina), - odruchy - ze cigien minia dwugowego (5), minia trjgowego (C7), odruch z koci promieniowej (C6), odruch kolanowy (L3-L4) i ze cigna Achillesa (SI), - czucie temperatury - ciepa i zimna, - czucie gbokie - ocena orientacji w uoeniu palcw; badanie przesiewowe w kierunku chorb naczy obwodowych: - wywiady - chromanie przestankowe lub ble spoczynkowe, - ttno na stopie +/- pomiar cinienia ponad stawem skokowym (ponad kostk) - 1 , i na ramieniu - 2, wyliczenie ilorazu cinienia - 1/2 (wynik faszywie wysoki przy zwapnieniach ciany ttnic); ocen deformacji stp - zmieniona biomechanika: - przy zwikszonym nacisku - modzel, rumie, krwawienie pod modzelem, - paskostopie, ograniczona ruchomo staww rdstopia i palcw, palce moteczkowane, kolawo, szpotawo stopy, - nieodpowiednie obuwie. Wytyczne dotyczce dziaa prewencyjnych Niezakaone i zakaone owrzodzenie stopy: niewystpowanie objaww zakaenia i radiologicznych cech zapalenia (infekcji) koci (osteomyelitis): - miejscowe leczenie ochronnymi opatrunkami pobudzajcymi ziarninowanie, - odcienie stp; o przecitnym nasileniu (powierzchniowe, obszar owrzodzenia skry < 2 cm2, koci i stawy niezmienione, pacjent, na ktrym mona polega): - planowa opieka ambulatoryjna, antybiotyki doustne lub doylne i odcienie stp, - badanie bakteriologiczne wydzieliny z rany, - odpowiednie opatrunki absorpcyjne, rodki przeciwbakteryjne miejscowe (betadyna, woda utleniona) i oglne (antybiotyki). Zalecenia praktycznego postpowania 2 Postpowanie to przedstawiono w tab. 1 i 2. leczenia metabolicznego cukrzycy (HbA1c < 6,5%) z zachowaniem zabezpieczenia przed hipoglikemi. Rozpoznanie i kontrola innych stanw chorobowych - poza cukrzyc - i wdroenie odpowiedniego leczenia. Powysze zalecenie dotyczy szczeglnie przewlekych powika cukrzycy, chorb sercowo-naczyniowych, mzgu, nerek, nadcinienia ttniczego, infekcji i zaburze odpornoci. Odcienie stp w przypadku przewlekych ran (bez cech zakaenia): Zastosowanie leczenia miejscowego: - chirurgiczne opracowanie i nadzorowanie rany - staa wsppraca diabetologa i chirurga naczyniowego; Leczenie nadcinienia ttniczego u chorych z krytycznym niedokrwieniem koczyn i bardzo maymi wartociami cinienia perfuzji obwodowej musi by stopniowane i monitorowane. Agresywne leczenie

95
tab. 1. Plan oceny ttnic koczyn dolnych u osb z cukrzyc
Badanie kliniczne
Ogldanie
zasinienie przy opuszczeniu stopy zblednicie przy uniesieniu stopy zaniki skry, owosienia na brak ttna na ttnicach grzbietowej stopy i innych ochodzenie zanik czucia dotyku
Palpacja
tab. 2. Klasyfikacja owrzodze stopy (ran) a odpowiednie decyzje w organizacji leczenia stadium A stopie 0 zmiana przed/po wygojeniu owrzodzenia, skra/koci bez zmian z infekcj z niedokrwieniem z infekcj i niedokrwieniem stopie 1 powierzchniowe owrzodzenie stopie 2 gbokie owrzodzenie sigajce do cigien i torebki stawowej z infekcj z niedokrwieniem stopie 3 gbokie owrzodzenie drce do koci i staww z infekcj z niedokrwieniem
B C D
z infekcj z niedokrwieniem z infekcj i niedokrwieniem
z infekcj i niedokrwie- z infekcj i niedoniem krwieniem Zesp specjalistw: diabetolog, angiolog, chirurg/ortopeda, mikrobiolog, specjalista od obuwia (szewc)
Postpowanie Kontrola lekarza: chirurgiczne opracowanie rany (antybiotyki, r. ortopeterapeutyczne dyczne, wsppraca z personelem zajmujcym si chorymi na cukrzyc powikan zespoem stopy cukrzycowej i z pielgniark podiartyczn
moe nasili niedokrwienie koczyn. Nie stosuje si -adrenolitykw. Leczenie przeciwpytkowe - ASA w dawce 75-150 mg dziennie wskazany jest u wszystkich osb z cukrzyc typu 2 i chorobami ukadu sercowego (przy braku przeciwwskaza). W leczeniu zespou stopy cukrzycowej stosuje si take inne leki przeciwzakrzepowe. Opublikowano wiele prac na temat korzystnego dziaania sulodeksydu. Wywiera on skutek heparynopoodobny: hamuje powstawanie zakrzepw i poprawia hemoreologiczne parametry przepywu krwi, zwiksza dystans chromania. U osb z cik chorob naczy obwodowych mona rozway zastosowanie klopidogrelu lub prasugrelu albo dipyridamolu.
4.
5 6
7 8
PIMIENNICtWO
1 Bowker JH, Pfeifer MA, Levin Q'Neal's. The diabetic foot. 7th ed. Mosby-Elsevier, Philadelphia 2008. 2. Cardiovascular Radiology and Intervention Council and the Atherosclerotic Peripheral Vascular Disease and Quality of Care Outcomes in Research Interdisciplinary Working Groups. Stroke 2007, 38, 1655. 3 Drffler-Melly J, Koopman MMW, Prins MH, Buller HR: Antiplatelet and anticoagulant drugs for prevention of reste-
9.
10. 11
nosis/reocclusion following peripheral endovascular treatment. Cohrane Database Syst Rev 2005, 1, CD002071. Eldrup N, Sillsen H, Prescott E, Nordestgaard BG: Ankle brachial index. C-reactive protein, and central augmentation index to identify individuals with severe atherosclerosis. Eur Heart J 2006, 27, 316. Jude EB: Eleftheriadou I: Peripheral arterial disease in diabetes - a review. Diabet Med 2010, 27, 4. Kucharska A, Kowalik Z: Zachorowalno oraz wyniki leczenia zachowawczego i operacyjnego pacjentw z obwodowym niedokrwieniem koczyn. Wydane pod patronatem Polskiego Towarzystwa Chirurgii Naczyniowej, 2006 (Dorobicz AT red.). Karnafel i wsp.: Zesp stopy cukrzycowej, patogeneza, diagnostyka, leczenie, PZWL, Warszawa, 2013. Marso SP, Hiatt WR: Peripheral arterial disease in patients with diabetes. J Am Coll Cardiol 2006, 47, 921. Norgren L, Hiatt WR, Dormandy JA i wsp.: TASC II Working Group. Inter-Society Consensus for the Management of Peripheral Arterial Disease (TASC II). Eur J Vasc Endovasc Surg 2007, 33, S1. Sieradzki J, Koblik T (red.): Zesp stopy cukrzycowej, Via Medica, Gdask, 2008. Zesp stopy cukrzycowej zapobieganie amputacjom w obrbie koczyn dolnych, rozdz. 38 w: Tato J, Czech A, Bernas M: Diabetologia Kliniczna, Wyd. Lekarskie PZWL, Warszawa, 2009.
96


Medycyna Metaboliczna - 2013, Tom XVII, NR 2

Uploaded by

Document Information

Original Title

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

Medycyna Metaboliczna - 2013, Tom XVII, NR 2

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

Liczby

osb z cukrzyc na wiecie w 2003 i 2025 roku

kwartalnik/quarterly numer/number 2 tom/volume XVII rok/year 2013

Wydawca: Towarzystwo Edukacji Terapeutycznej, Warszawa

Share. Act. Learn. Give

wana dla Twojej kompleksowej praktyki lekarskiej!

PoDRCZNIK oPIeKI ANgIoMetAboLICZNeJ

Medycyna Metaboliczna Rok 2013 Tom XVII Nr 2

RADA NAUKOWA I PROGRAMOWA

REDAKCJA Redaktorzy Naczelni: Czonkowie Redakcji:

Adres Redakcji i Wydawcy

Medycyna Metaboliczna, 2013, tom XVII, nr 2

ORyGINAlNE PRACE bADAWCzE

ORIGINAl REsEARCh WORKs

PRACE bADAWCzE POGlDOWE

REvIEWs Of REsEARCh WORKs

WANE, zAWODOWE INfORMACJE

IMPORtANt, PROfEssIONAl INfORMAtIONs

Medycyna Metaboliczna, 2013, tom XVII, nr 2

Zaproszenie do aktywnej wsppracy z zespoem Medycyny Metabolicznej

Uwaga! Zapowied publikacji w numerze 3/2013

Medycyna Metaboliczna, 2013, tom XVII, nr 2

UPOWszEChNIENIE zAsADy PAtIENt-CENtERED CARE W PROGRAMIE MEDyCyNy MEtAbOlICzNEJ

Medycyna Metaboliczna, 2013, tom XVII, nr 2

Medycyna Metaboliczna, 2013, tom XVII, nr 2

RElACJA stANDARDW DO zAsADy INDyWIDUAlIzACJI lECzENIA CUKRzyCy

POstPy bADA EtIOPAtOGENEzy CUKRzyCy A PERsONAlIzACJA lECzENIA

Medycyna Metaboliczna, 2013, tom XVII, nr 2

Medycyna Metaboliczna, 2013, tom XVII, nr 2

CDKAL1, CDKN2A, CDKN2B

MTNR1B, TCF7L2, KCNJ11

Zmniejszenie masy komrek beta

Dysfunkcja komrek beta

Insulinooporno niezalena od otyoci

Zmniejszenie wydzielania insuliny

Predyspozycja do cukrzycy typu 2

INDyWIDUAlIzACJA INtENsyWNOCI lECzENIA hIPOGlIKEMICzNEGO UKIERUNKOWANEGO NA PREWENCJ POWIKA sERCOWO-NACzyNIOWyCh

tab. 6. Wpyw strategii leczenia na ryzyko sercowo-naczyniowe (CvD)

Medycyna Metaboliczna, 2013, tom XVII, nr 2

Medycyna Metaboliczna, 2013, tom XVII, nr 2

WsKANIKI zAPADAlNOCI NA zEsPOy MIADyCOWE (MAKROANGIOPAtI) U Osb z CUKRzyC

Medycyna Metaboliczna, 2013, tom XVII, nr 2

Medycyna Metaboliczna, 2013, tom XVII, nr 2

zAbURzENIA OsObOWOCI A MOtyWACJA tERAPEUtyCzNA PACJENtW z CUKRzyC

Medycyna Metaboliczna, 2013, tom XVII, nr 2

Medycyna Metaboliczna, 2013, tom XVII, nr 2

jemno, na sprawdzenie si wizi rodzinnych w dziaaniu (tab. 2).

zAChOWANIA RODzINNE JAKO REAKCJA NA POJAWIENIE sI CUKRzyCy

Medycyna Metaboliczna, 2013, tom XVII, nr 2

EfEKty PROzDROWOtNEGO KsztAtOWANIA OsObOWOCI, EMOCJI I zAChOWA PACJENtW z CUKRzyC

EDUKACJA tERAPEUtyCzNA JAKO MEtODA PRzEbUDOWy I WzbOGACENIA OsObOWOCI tERAPEUtyCzNEJ

KsztAtOWANIE POzytyWNEJ MOtyWACJI

Medycyna Metaboliczna, 2013, tom XVII, nr 2

zWIKszANIE ODPORNOCI PsyChOsPOECzNEJ

zAAMANIA PsyChOEMOCJONAlNE zEsP WyPAlENIA OsObOWOCI

Medycyna Metaboliczna, 2013, tom XVII, nr 2

holistyczna opieka terapia Osoby Przewlekle Chorej Cukrzyca

Medycyna Metaboliczna, 2013, tom XVII, nr 2

Oryginalne prace badawcze Original research works

WOLODYMYR PANKIV, CHRISTINA KOZLOVSKA

Medycyna Metaboliczna, 2013, tom XVII, nr 2

Medycyna Metaboliczna, 2013, tom XVII, nr 2

Medycyna Metaboliczna, 2013, tom XVII, nr 2