Professional Documents
Culture Documents
Los otros receptores Los H2 estn en las clulas parietales, msculo liso, SNC, sistema cardiovascular, neutrofilos, eosinfilos, macrfagos, clulas dendrticas, linfocitos T y B, clulas endoteliales y
Pgina 1 de 6
epiteliales (son los que bloquea la ranitidina, por ejemplo). Los receptores H3 en SNC, cardiovascular, pulmones, monocitos, eosinofilos y clulas endoteliales; estn en estudio si bloqueantes de estos receptores podran actuar en la rinitis y desrdenes neurolgicos como el Alzheimer, dficit de atencin, dolores neuropticos, esquizofrenia, epilepsia. Los H4 estn en neutrfilos, eosinfilos, monocitos, clulas dendrticas, linfocitos T, mastocitos, basfilos, fibroblastos, mdula sea, SNC y estn en estudio bloqueantes de estos receptores tambin para la rinitis alrgica, dermatitis atpica, eccema, asma y otras enfermedades autoinmunes e inflamatorias crnicas. Clasificacin Los antihistamnicos H1 difieren significativamente en trminos de su estructura qumica, farmacologa clnica y toxicidad potencial. Tradicionalmente, se han clasificado en seis categoras (tabla 1): las etanolaminas, etilenediaminas, alquilaminas, piperazinas, piperidinas, y fenotiazinas. Dependiendo de su accin sobre el sistema nervioso central, son ms comnmente clasificados como de primera generacin, que son sedantes, y de segunda generacin, que son relativamente no sedantes. Refinamientos posteriores de los antihistamnicos de segunda generacin, condujeron a la sntesis de otros compuestos antihistamnicos de nueva generacin en la forma de metabolitos activos2. Tabla 1. Clasificacin de antihistamnicos
CLASE 1 GENERACIN Difenhidramina Carbinoxamida Pirilamina 2 GENERACION NUEVA GENERACION
farmacolgicos clnicos por lo que no se dispone de informacin sobre su farmacocintica, farmacodinmica e interaccin farmacolgica en adultos sanos, personas mayores, nios, lactantes y otros pacientes vulnerables3. En las ltimas dos dcadas, y a diferencia de estos ltimos, al sintetizarse los antihistamnicos de segunda generacin, se han realizado ensayos farmacolgicos que establecieron la farmacocintica en todos los grupos etarios, incluyendo pacientes con funcin heptica o renal disminuida, personas de edad avanzada, nios y lactantes; y tambin interacciones con otros frmacos y alimentos3-4. Por lo que es conocido su escaso efecto sedativo, ya que casi no cruzan la barrera hematoenceflica. Esto se debe a que por su mayor peso molecular son lipofbicos y presentan baja afinidad por los receptores cerebrales H1 a dosis teraputicas. Por otro lado, debido a su elevada afinidad por los receptores H1 y prolongada vida media, slo es necesario tomarlos una o dos veces al da, favoreciendo la adherencia al tratamiento. En la tabla 2 se detallan las dosis recomendadas de antihistamnicos. Con los aos se observaron algunos progresos con el estudio de los antihistamnicos de segunda generacin que se detallan en las tablas 3 y 4. Tabla 2. Antihistamnicos: dosis recomendadas Difenhidramina (5ml/12,5mg) 5 mg/kg/da dividido en 4 tomas (oral o parenteral). Mximo: 300 mg/da. Hidroxicina (5ml/10mg) 1-2 mg/kg/da cada 8 hs (oral) Carbinoxamina (1gota/0,4mg) 0,4 mg/kg/da (3 veces por da) Loratadina (5ml/5mg) 2-12 aos (< 30 kg) 5 mg/da o (> 30 kg)10 mg/da Desloratadina (5ml/2,5mg) 6-11meses 1 mg/da o 1-5 aos 1,25 mg/da o 6-11 aos 2,5 mg/da o > 12 aos 5 mg/da Cetirizina (1ml/10mg) 6 a 23 meses 2,5 mg/da o 2 a 5 aos 5 mg/da o >5 aos 10 mg/da Levocetirizina (1ml/5mg) 12-24 meses 1,25 mg/da o 2-6 aos 2,5 mg/da o 6-12 aos 5 mg/da Fexofenadina (5ml/30mg) 6-24 meses 15 mg/da o 2-11 aos 30 mg/da o >12 aos 60 mg/da
Etanolaminas Etilendiaminas
Piperazinas
Hidroxicina
Cetirizina oxatomida
Levocetirizina
Fenotiazinas Piperidinas
Prometazina Ciproheptadina Loratadina Desloratadina Ketotifeno Rupatadina Levocabastina Fexofenadina Ebastina Epinastina Azelastina
Otros
Farmacocintica y farmacodinamia Los antihistamnicos de primera generacin son rpidamente absorbidos y metabolizados, por lo que deben ser administrados tres o cuatro veces al da. Por su estructura molecular particular, cruzan la barrera hematoenceflica, unindose fcilmente a los receptores H1 cerebrales, produciendo su efecto secundario principal, la sedacin. Esto se debe a su alta liposolubilidad, bajo peso molecular, y un alto grado de afinidad por los receptores H1 cerebrales. La mayora de estos antihistamnicos se introdujeron antes de que fueran necesarios estudios
Pgina 2 de 6
Tabla 3. Evidencia en el uso de antihistamnicos ANTIHISTAMNICO DOSIS END-POINT TIPO DE DISEO 1 Cetirizina5 5 mg 10 mg Eficacia Aleatorizado Doble ciego Placebo-control
DURACIN 4 semanas
RESULTADOS 10 mg: menos sntomas (rinitis) 5 mg: sin cambios con placebo Fexofenadina 30 mg Reduce score de sntomas/ placebo Cetirizina 10 mg: asociada con mejor calidad de vida
Fexofenadina6
30 mg 2 vec/da
Eficacia
2 semanas
Cetirizina7
4 semanas
Tabla 4. Evidencia en el uso de antihistamnicos ANTIHISTAMNICO DOSIS END-POINT TIPO DE DISEO 1 Cetirizina8 0,25 mg/kg Seguridad Prospectivos Aleatorizado Doble ciego Grupos paralelos Desloratadina9 1,25mg (2-5 a) 2,5 mg (6-11 a) 30 mg 2 v/da 15-60 2 v/da Seguridad Doble ciego Grupos paralelos Placebo-control
DURACIN 18 meses
RESULTADOS Seguridad en nios (< en urticaria) No afecta el crecimiento Seguridad de desloratadina en nios (2 -11aos) Fexofenadina segura, efectiva y no sedativa.
14 das
Fexofenadina
10
14 das
RA: rinitis alrgica U: urticaria Uso clnico En pacientes con rinitis alrgica los antihistamnicos H1 mejoran el prurito nasal, los estornudos y la rinorrea, tambin ejercen su efecto sobre los sntomas oculares. Sin embargo, no son tan tiles para controlar la obstruccin nasal11. Con respecto a la urticaria, en los adultos, los antihistamnicos H1 reducen el nmero, tamao y duracin de las ppulas y el prurito, ya sea en la urticaria aguda como en la crnica. Un estudio12 con levocetirizina ha evaluado formalmente el efecto de antihistamnicos de nueva generacin en urticaria en la poblacin peditrica; resultaron significativamente ms efectivos que el placebo en la reduccin del nmero de episodios agudos de urticaria y en la reduccin del nmero de das con urticaria que el grupo control. El prurito es el sntoma ms comn y menos tolerado de la dermatitis atpica, y su reduccin incluso parcial puede resultar en una mejora significativa en la calidad de vida de los pacientes. Sin embargo, la histamina es solo uno de los muchos mediadores que producen prurito y el efecto de antihistamnicos H1 en la dermatitis atpica ha sido repetidamente cuestionada. Los resultados de estudios clnicos sobre la eficacia de los antihistamnicos H1 en el tratamiento de dermatitis atpica son contradictorios. Los antihistamnicos H1 de primera generacin han sido tradicionalmente indicados para el tratamiento del prurito aprovechando sus efectos sedativos, cuando se administran a la hora de dormir13. Los estudios actuales no apoyan el uso de antihistamnicos H1 en el asma, pero podran aportar un beneficio por la mejora de la rinitis alrgica concomitante14. Con respecto a la anafilaxia, en una revisin sistemtica Cochrane de 2070 publicaciones de antihistamnicos H1 para el tratamiento de la anafilaxia, no se identificaron ensayos controlados aleatorizados que proporcionaran pruebas satisfactorias para su uso en esta enfermedad. El inicio de la accin de la administracin oral antihistamnicos H1 es lento (0,7 a 2,6 horas). A pesar de que disminuya el prurito y la urticaria, no actan en el edema larngeo o en la obstruccin de las vas respiratorias inferiores, siendo en estos casos la adrenalina la droga de eleccin15. A continuacin se describen los niveles de evidencia del uso de antihistamnicos en general en pediatra: rinoconjuntivitis alrgica (1A), urticaria (1A), dermatitis atpica (1B), infecciones respiratorias altas (3D), otitis media (3D) y asma (1C). Pgina 3 de 6
Pgina 4 de 6
Anexo: Nivel de evidencia Ia: La evidencia proviene de metaanlisis de ensayos controlados, aleatorizados, bien diseados. Ib: La evidencia proviene de, al menos, un ensayo controlado aleatorizado. IIa: La evidencia proviene de, al menos, un estudio controlado bien diseado sin aleatorizar. IIb: La evidencia proviene de, al menos, un estudio no completamente experimental, bien diseado, como los estudios de cohortes. Se refiere a la situacin en la que la aplicacin de una intervencin est fuera del control de los investigadores, pero cuyo efecto puede evaluarse. III: La evidencia proviene de estudios descriptivos no experimentales bien diseados, como los estudios comparativos, estudios de correlacin o estudios de casos y controles. IV: La evidencia proviene de documentos u opiniones de comits de expertos o experiencias clnicas de autoridades de prestigio o los estudios de series de casos. Grado de la recomendacin A: Basada en una categora de evidencia I. Extremadamente recomendable. B: Basada en una categora de evidencia II. Recomendacin favorable C: Basada en una categora de evidencia III. Recomendacin favorable pero no concluyente. D: Basada en una categora de evidencia IV. Consenso de expertos, sin evidencia adecuada de investigacin. Efectos adversos Los antihistamnicos H1 pueden causar varios efectos a novel del SNC, predominando los de primera generacin: sedacin, que van desde somnolencia leve hasta el sueo profundo, alteracin en la coordinacin de movimientos, mareos, cansancio y falta de concentracin y pueden dar agitacin (excitacin paradojal). La mayora de los antihistamnicos H1 de primera generacin presentan efectos farmacolgicos que no estn relacionados con su unin a los receptores H1. El principal es el efecto anticolinrgico, como resultado de su unin a receptores muscarnicos que causan sequedad de boca, taquicardia y retencin urinaria. Estos efectos no han sido informados con antihistamnicos H1 de segunda generacin ni con los de nueva generacin16. Los efectos cardiotxicos son dependientes de la dosis. Esto es particularmente importante cuando se consume en simultneo con drogas metabolizadas por el citocromo P450, ya que compiten por la misma enzima (macrlidos, antifngicos azlicos), reduciendo la velocidad de metabolismo de ambos frmacos y aumentando su concentracin en el plasma. A travs de estos efectos antimuscarnicos asociados a una actividad bloqueante adrenrgica es que se han reportado arritmias (torsades de pointes, prolongacin de el intervalo QTc). Estos efectos se produjeron en los pacientes tratados con astemizol y terfenadina cuando fueron administrados a dosis ms altas que las recomendadas, o en asociacin con frmacos con metabolismo heptico. Actualmente han sido retirados del mercado16. En los lactantes y nios pequeos los antihistamnicos de primera generacin estn vinculados con muertes por accidente por sobredosis. La toxicidad tras una sobredosis accidental o intencional de un antihistamnico H1de primera generacin conduce a somnolencia extrema, confusin, delirio, coma, depresin respiratoria y, en ausencia de tratamiento, puede ser fatal. En los lactantes y nios de corta edad, a la somnoliencia podra antecederle excitacin paradjica del sistema nervioso central con irritabilidad, hiperalerta, insomnio, alucinaciones y convulsiones. Sobredosis masivas de antihistamnicos de segunda generacin como cetirizina, fexofenadina y loratadina, no se han vinculado causalmente con convulsiones, coma, depresin respiratoria, o muerte17. Conclusiones La clonacin de los genes que codifican para el receptor H1 abri una nueva rea de investigacin en antihistamnicos H1 buscando mayor potencia, seguridad y selectividad. Aun as, muchos antihistaminicos H1 no han sido ptimamente investigados en nios. No hay estudios de comparacin entre diferentes antihistamnicos orales en pediatra. Por esta razn es menester del pediatra hacer un uso racional y selectivo de este tipo de frmacos, que por otro lado abundan en el mercado. La eleccin de un medicamento especfico para un nio con una enfermedad alrgica debe basarse principalmente en consideracin de la seguridad y la experiencia clnica que se ha ganado con diferentes compuestos en determinados grupos de edad, especialmente si se considera un tratamiento a largo plazo. Bibliografa 1. Benedictis et al. New oral H1 antihistamines in children: facts and unmeet needs. Allergy 2008; 63: 1395-1404. 2. Simons and Simons. Histamine and H1-antihistamines: Celebrating a century of Progress. J Allergy Clin Inmunol. 2011;128: 1139-1150. 3. Simons F. Advances in H1-antihistamines. N Engl J Med. 2004;351:2203-17.
Pgina 5 de 6
4. Simons F, Akdis C. Histamine and H1-antihistamines. In: Adkinson NF Jr, Bochner BS, Busse WW, Holgate ST, Lemanske RF Jr, Simons FER, editors. Middletons allergy: principles and practice. 7th ed. St Louis: Mosby (an affiliate of Elsevier Science); 2009. p. 1517-48.
http://cpj.sagepub.com/search?author1=David+S.+Pearlman&sortspec=date&submit=Submit
5. Pearlman D. Once-Daily Cetirizine Effective in the Treatment of Seasonal Allergic Rhinitis in Children Aged 6 to 1 Years: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study, Clinical Pediatric 1997; 36: 209-215. 6. Wahn U, Meltzer EO, Finn AF Jr, et al. Fexofenadine is efficacious and safe in children (aged 6-11 years) with seasonal allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol 2003;111:763-769. 7. Sherwin A, Gillman. The Health-Related Quality of Life Effects of Once-Daily Cetirizine HCl Syrup in Children with Seasonal Allergic Rhinitis, Clinical Pediatric 2002; 41: 687-696. 8. Diepgen TL. Long-term treatment with cetirizine of infants with atopic dermatitis: A multi-country, double-blind, randomized, placebo-controlled trial (the ETAC trial) over 18 months Pediatric Allergy and Immunology 2002: 13: 278286. 9. Kantesaria B, Banfield C. Pharmacokinetics of desloratadine in children between 2 and 11 years of age. Br J Clin Pharmacol 2007;63:534540. 10. Meltzer EO. Safety and efficacy of oral fexofenadine in children with seasonal allergic rhinitis a pooled analysis of three studies, Pediatric Allergy and Immunology 2004;15 (3):253260. 11. Wallace DV, Dykewicz MS, Bernstein DI, Blessing-Moore J, Cox L, Khan DA, et al. The diagnosis and management of rhinitis: an updated practice parameter. J Allergy Clin Immunol 2008;122(suppl):S1-84. 12. Simons FER, Early Prevention of Asthma in Atopic Children (EPAAC) Study Group. Safety of levocetirizine treatment in young atopic children: an 18-month study. Pediatr Allergy Immunol 2007;18:535542. 13. Klein PA, Clarke RA. An evidence based review of the efficacy of antihistamines in relieving pruritus in atopic dermatitis. Arch Dermatol 1999;135:15221525. 14. Dunford PJ, Holgate ST. The role of histamine in asthma. Adv Exp Med Biol 2010;709:53-66 15. Sheikh A, Ten Broek V, Brown SGA, Simons FER. H1-antihistamines for the treatment of anaphylaxis: Cochrane systematic review. Allergy 2007;62:830-7. 16. Barbey JT, Anderson M, Ciprandi G, Frew AJ, Morad M, Priori SG et al. Cardiovascular safety of second-generation antihistamines. Am J Rhinol 1999;13:235243. Bakker RA, Schoonus SB, 17. Smit MJ, Timmerman H, Leurs R. Histamine H1-receptor activation of nuclear factor-kB: roles for Gbg- and Gaq/11-subunits in constitutive and agonist-mediated signaling. Mol Pharmacol 2001;60:1133-42.
Pgina 6 de 6