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Ttulo: Introduccin a la modelizacin molecular N crditos: 3 (1 terico-prctico/2 prcticos) Profesor: Dra.

Mara Font (Departamento de Qumica Orgnica y Farmacutica) Objetivos: Se pretende que el alumno conozca las posibilidades que las herramientas informticas englobadas bajo la denominacin de tcnicas de modelizacin molecular ofrecen, para avanzar en el conocimiento de la estructura tridimensional de las molculas y las propiedades de las mismas que de ella se derivan. Asimismo se pretende que el alumno aprenda a elaborar, interpretar y gestionar informes y estudios realizados en esta rea. Programa Teora Tema 1. Introduccin. Modelizacin Molecular Definicin y justificacin. Modelos moleculares y visualizacin de molculas. Tema 2. Mecnica Molecular (MM) y Campos de Fuerza (FF). Mecnica Cuntica (QM). Construccin de modelos por mecnica molecular. Concepto de energa potencial o estrica. Los campos de fuerza: definicin, propiedades calculables, funciones de potencial, parametrizacin, tipos atmicos, clasificacin, eleccin. Propiedades y condiciones del modelo inicial. La ecuacin de Schrdinger. El Hamiltoniano molecular. Aproximacin de Born-Oppenheimer. La funcin de onda. Clculos "Ab Initio": Mtodos semiempricos. Comparacin de distintos mtodos. Tema 3. Optimizacin de la geometra. Minimizacin Energtica. Mtodos de primera derivada. Mtodos de segunda derivada. Mtodos que no utilizan derivadas.. Tema 4. Exploracin del Espacio conformacional: Bsqueda Sistemtica y Dinmica Molecular El espacio conformacional. La importancia de su exploracin para la obtencin de modelos moleculares. Mtodos para la generacin de conformaciones: la bsqueda sistemtica; los mtodos estocsticos; la dinmica molecular. Los mtodos de evaluacin energtica de las conformaciones. El criterio de finalizacin. La dinmica molecular: definicin y fundamentos tericos aplicables. Los algoritmos de integracin. Factores a considerar en la construccin del modelo: tipo de campo de fuerza elegido, la posibilidad de ionizacin, las condiciones del entorno. La interaccin y su tratamiento. Ejemplos. La trayectoria. Metodologa de las simulaciones: condiciones iniciales; equilibrado del sistema; condiciones del desarrollo; anlisis de la trayectoria resultante. Tema 5. Metodologa de estudios computacionales. Creacin del modelo inicial: Las bases de datos como fuente de informacin para la creacin de modelos moleculares, tipos y mtodos de bsqueda, transferencia y empleo de datos, manejo de informacin. Aplicacin de tcnicas informticas a la elaboracin del sistema final. Seleccin y clculo de propiedades de inters para cada caso. Tema 6. Diseo de frmacos asistido por ordenador. El diseo de nuevos compuestos orgnicos con actividad biolgica como ejemplo de tcnicas informticas aplicadas. La complementariedad compuesto- diana biolgica como punto de partida para el diseo de nuevos frmacos. Concepto de farmacforo.

Identificacin por mtodos directo, indirecto y mixto. Anlisis de un farmacforo como instrumento de la qumica farmacutica aplicada al diseo de frmacos. Tema 7. Establecimiento de relaciones estructura molecular- propiedades fisicoqumicas. Descriptores electrnicos, estricos e hidrofbicos. Relaciones cuantitativas estructura-actividad (QSAR) y estructura-afinidad (SAFIR) como ejemplo de tcnicas informticas aplicadas Los descriptores biolgicos. Estrategias QSAR: mtodo de Hansch, de Free-Wilson, de Fujita y Ban. Diseo dirigido por QSAR SAFIR. Ejemplos prcticos. Los mtodos semicuantitativos. Los parmetros obtenidos por los clculos de MM y MC en el establecimiento de las relaciones estructura-actividad: el QSAR tridimensional. Sesiones teorico-prcticas 1. Introduccin al programa Hyperchem 2. Construccin de modelos tridimensionales de molculas orgnicas y biopolmeros, por distintos campos de fuerza de mecnica molecular Evaluacin de sus propiedades: geometra, energa. Algoritmos de optimizacin geomtrica. en la mecnica molecular. Desarrollo de un protocolo de optimizacin. 3. Construccin de modelos tridimensionales por mtodos de Mecnica Cuntica Semiempricos y Ab initio. Algoritmos de optimizacin geomtrica. en mecnica cuntica. Desarrollo de un protocolo de optimizacin. Evaluacin de sus propiedades: calor de formacin, cargas, densidad electrnica, potencial electrosttico molecular, orbitales moleculares, espectro vibracional, espectro electrnico, entre otras. 4. Manejo de datos, generacin de informes, bsqueda de informacin complementaria en bases de datos de uso pblico 5. Exploracin del Espacio Conformacional. Bsqueda Sistemtica y Dinmica Molecular. La conformacin bioactiva. 6.. Relaciones estructura-actividad: Determinacin de parmetros QSAR clsico y QSAR-3D. Aplicacin de QSAR y QSAR-3D al diseo de entidades moleculares con actividad objetivo. 7. Diseo Indirecto: Aplicacin al diseo y estudio de amidas. Ejemplos de relaciones estructura-actividad y QSAR-3D. Relaciones estructura-actividad de anlogos de fluoxetina: seleccin y optimizacin de un compuesto lder. de frmacos:. 8. Diseo Directo de Frmacos: ejemplo de diseo basado en la estructura de distintos inhibidores de la proteasa del VIH-1 9. Introduccin al manejo de la base de datos Brookhaven Protein DataBank, y la herramientas en ella implementadas. Visualizacin y anlisis empleando Hyperchem. Aplicacin al anlisis de la estructura del colgeno: de colgeno a tropocolgeno. Anlisis de residuos y mutaciones, Aplicacin al diseo directo de frmacos inhibidores de la enzima reverso-transcriptasa del virus HIV-1.

Metodologa La metodologa de la asignatura combina las clases tericas impartidas mediante leccin magistral con presentaciones de ordenador y conexin a Internet, con las sesiones prcticas con ordenador y software necesario en las aulas del CTI y estudio y resolucin de casos prcticos tomados de la bibliografa ms relevante del rea. Evaluacin La evaluacin se orientar a valorar su capacidad de resolucin de los casos prcticos, la interpretacin y manejo de datos obtenidos por las tcnicas aplicadas, la generacin de un informe tcnico, as como la capacidad de aplicacin de los conocimientos tericos en los que se basan, mediante un examen terico-prctico. Bibliografa 3D QSAR in drug design: Vol. 1 : Theory, methods and applications. Edited by Hugo Kubinyi. Leiden : ESCOM, 1993 3D QSAR in drug design: Vol. 2 : Ligand-protein interactions and molecular similarity. Edited by Hugo Kubinyi, Gerd Folkers, Yvonne C. Martin. Dordrecht : Kluwer-Escom, 1998 3D QSAR in drug design: Vol. 3 : Recent advances. Edited by Hugo Kubinyi, Gerd Folkers, Yvonne C. Martin. Dordrecht : Kluwer-Escom, 1998 QSAR : hansch analysis and related approaches. HugoKubinyi. Weinheim. VCH, 1993. Molecular interaction fields: Applications in Drug Discovery and ADME Prediction: Edited by Gabriele Cruciani, Wiley-VCH 2006 Encyclopedia of computational chemistry. Editor-in-chief Paul von Ragu Schleyer. Wiley & Sons, 1998 Pharmacophores and Pharmacophore searches. Edited by T. Langer and R.D. Hoffmann, Wiley-VCH 2006 Presentaciones, apuntes, tablas especialidad Manual de prcticas y artculos de revistas internacionales de la

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