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Este trabajo fue realizado para conocer la realidad de los problemas de concepción
Este problema va en aumento y en la actualidad el médico general debe saber lo básico para
Hipocrates “Llevaré adelante ese régimen, el cual de acuerdo con mi poder y discernimiento
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Índice
Introducción 1
Antecedentes 2
o Etiología 2
o Epidemiología 3
o Diagnostico 3
o Tratamiento 7
Justificación 9
Citrato de Clomifeno (CC)
o Historia 10
o Estructura química 10
o Metabolismo 11
o Efectos farmacológicos 11
o Cambios hormonales 12
o Indicaciones 12
o Contraindicaciones 13
o Administración 14
o Esquemas de administración 15
o Combinación con otros medicamentos 16
o Comparación con otros inductores de la ovulación 18
o Vigilancia 20
o Efectos colaterales 20
o Complicaciones 21
o Errores en el manejo 23
o Resultados 23
o Duración del tratamiento 24
o Conclusión 24
Terminología 25
Información para prescribir 26
Referencias bibliográficas 30
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Introducción
Existen muchas causas de insuficiencia ovárica en la mujer. Una de las principales es que las
mujeres mexicanas están retrasando su maternidad, el síndrome de ovario poliquístico
(PCOS), amenorrea hereditaria o adquirida, entre otras. Más de 90% de los problemas
relacionados con problemas de concepción tiene solución mediante tratamiento de
Reproducción Asistida y en el cual la estimulación ovárica es esencial, para lograr un mayor
éxito de ovulación y embarazo.
Para esto, se han desarrollado diversos protocolos farmacológicos para inducir la ovulación,
estos fármacos son los sensibilizadores a la insulina, gonadotropinas, inhibidores de la
aromatasa, el tamoxifeno y el citrato de clomifeno (CC), el cual es el tratamiento inicial en la
mayoría de las mujeres estériles, y del cual se desarrollara el tema por completo.
1
Antecedentes
Esquema 1. Esquema que muestra las asas de retroalimentación positiva y negativa del eje hipotálamo-hipófisis-ovario. La liberación pulsátil de hormona liberadora de
gonadotropinas (GnRH) provoca la liberación de hormona luteinizante (LH) y hormona foliculoestimulante (FSH) en la hipófisis anterior. Los efectos de la LH y FSH tienen
como resultado la maduración del folículo, ovulación y producción de esteroides sexuales (estrógenos, progesterona y testosterona) La concentración ascendente de estas
hormonas ejerce un efecto de retroalimentación negativa que inhibe la liberación de GnRH y de gonadotropinas. Los efectos de los esteroides sexuales varían en el texto. La
inhibina, producida en el ovario, tiene un efecto negativo sobre la liberación de gonadotropinas.
Etiología
Las causas de la insuficiencia ovárica pueden ser heredadas, adquiridas o endocrinas (Tabla
1 y 2).
2
Epidemiologia
Diagnostico
+Historia clínica.
+Examen físico orientado.
+Estudios de laboratorio e imagen.
3
Historia Clínica
Al igual que con cualquier enfermedad, es importante contar con una historia clínica detallada
u una exploración física minuciosa y orientada (Tabla 4). En la mujer el interrogatorio debe
incluir preguntas acerca de la duración de la infertilidad, la salud general, los antecedentes
médicos y quirúrgicos, y preguntas específicas en relación con los antecedentes menstruales.
4
Antecedentes Ginecológicos
Al igual que con cualquier enfermedad, es importante contar con una historia clínica
detallada y una exploración física minuciosa (American Society for Reproductive
Medicine, 2000). En la mujer se interroga sobre la menstruación (frecuencia, duración,
cambios recientes en el intervalo o la duración, bochornos y dismenorrea), uso previo de
anticonceptivos, frecuencia del coito y duración de la esterilidad. También es importante
interrogar sobre antecedentes de quistes ováricos recurrentes, endometriosis,
leiomiomas, enfermedades de transmisión sexual o enfermedad pélvica inflamatoria.
También se investigan antecedentes sobre embarazos previos y complicaciones del
embarazo como abortos, parto pretérmino, placenta retenida, corioamnionitis o anomalías
fetales.
Antecedentes Médicos
Exploración física
La exploración física ofrece una serie de datos clave sobre la causas de la esterilidad (Tabla
5). En primer lugar se anotan los signos vitales, talla y peso. La presencia de hirsurismo,
alopecia o acné indica la necesidad de medir las concentraciones de andrógenos. La
acantosis nigricans se acompaña de resistencia a la insulina con síndrome de ovario
poliquístico y síndrome de Cushing, que es poco frecuente. También se deben buscar
anomalías tiroideas.
5
Las mujeres deben tener un resultado normal de la última citología vaginal. La exploración
mamaria debe ser normal y, cuando está indicada según la edad y antecedentes
heredofamiliares; se realiza una mamografía antes de iniciar el tratamiento hormonal.
Pelvis
Inspección de genitales externos
Exploración con espéculo
Palpación bimanual del útero
Presencia de masas anexiales y dolor
Estudios
Laboratorio
Imagen
Inicialmente se solicita una ecografía ovárica, para descartar PCOS; en caso de presentar
hiperprolactinemia se solicita una resonancia magnética o tomografía computarizada de
cráneo, para descartar algún tumor (Tabla 6).
Tabla 6. Estudios
Laboratorio Imagen
Prolactina sérica Ecografía ovárica
Concentración de FSH y LH Tomografía computarizada
Concentración de estradiol Resonancia magnética
Perfil tiroideo
Concentración de estrógeno
6
Tratamiento
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de la insulina tejidos efectores de la insulina, con lo la insulina en ayuno, nausea, vomito y
que se reduce de esta manera la presión arterial y otros trastornos
hiperinsulinemia compensadora. colesterol de gastrointestinales.
lipoproteína de baja
densidad.
8
Justificación
La estimulación ovárica con citrato de clomifeno (CC) es el tratamiento de primera línea para
el grupo II de anovulación (OMS), que comprende ovarios poliquísticos,
hiperandrogenismo, hiperprolactinemia, deficiencia de la fase lútea; de ahí la
importancia de conocer el CC, así como sus indicaciones, esquemas de
administración, los beneficios atribuibles, las desventajas y sus complicaciones.
9
Citrato de clomifeno (CC)
Historia
El citrato de clomifeno fue sintetizado por primera vez en 1956 por el químico Frank P.
Palopoli, en 1959 se patentó, desde Grennblatt et al. (1961) surgió el primer reporte del CC
como antiestrogeno, y fue aprobado para su uso para estimulación ovárica en 1967. Los
primeros estudios clínicos se realizaron con MER-25, un análogo estructural parecido al CC.
Luego se experimento con el MRL-41 o CC, con el cual se obtuvieron mejores tasas de
ovulación y embarazos, algo corroborado por múltiples autores.
Estructura química
El zuclomifeno (cis) tiene una acción predominantemente antiestrogénica (Figura 2), mientras
que en el enclomifeno (trans) predomina la acción estrogénica (Figura 2).
10
Figura 2. Formas esteroisoméricas del citrato de clomifeno
Metabolismo
Efectos farmacológicos
11
Figura 3. Efecto del citrato de clomifeno (CC) Su administración provoca
agotamiento de los receptores estrogénicos (ER)
a nivel de la hipófisis y la porción media basal del hipotálamo. Como
resultado, se interrumpe la retroalimentación estrogénica
central y la secreción de hormona foliculoestimulante (FSH) aumenta en la
hipófisis anterior, lo que provoca la maduración de
folículos múltiples. Al final de la fase folicular, por la retención prolongada
del CC en los tejidos, el agotamiento de los ER
continúa de manera central. Como resultado, la hipersecreción de
estradiol (E2) en el ovario no basta para contrarrestar la
retroalimentación negativa necesaria para la liberación de FSH. De esta
manera crecen múltiples folículos dominantes y se
producen varias ovulaciones.
Cambios hormonales
Indicaciones
12
Tabla 8. Clasificación de la OMS de la anovulación
Grupo Características
I Fallo hipotálamo-hipofisario:
o Hipogonadismo hipogonadotropo
Estrés
Anorexia
II Disfunción hipotálamo-hipofisiario:
o Anovulación normogonadotropa
Ovarios poliquísticos
Hiperandrogenismo
Hiperprolactinemia
Deficiencia de la fase lútea
III Insuficiencia ovárica:
o Hipogonadismo hipergonadotropo
Fallo ovárico precoz
Resistencia ovárica
Disgenesia gonadal
IV Alteraciones congénitas o adquiridas del tracto genital
V Hiperprolactinemia con o sin lesión ocupante de espacio
VI
VII Lesión ocupante de espacio en la región hipotálamo-hipofisaria
OMS= Organización Mundial de la Salud
Los trastornos más frecuentes con estas características son: PCOS, amenorre a
secundaria con valores normales o bajos de FSH y LH y prolactina normal,
amenorrea psicógena yatrógena o posanticoncepción hormonal, oligoovulación y
anovulación de muy diferentes etiologías.
Contraindicaciones
Pacientes ovulatorias, en las que puede causar alteraciones que dismin uyan la
fertilidad. Son excepciones pacientes con ciclos irregulares u oligo ovulatorias,
en donde es imperativo la programación exacta de la ovulación.
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Embarazo, por la posibilidad de provocar anomalías congénitas, aunque
esto no se ha demostrado en forma definitiva. El CC debe administrarse
después de un sangrado menstrual espontáneo o inducido.
Administración
El citrato de clomifeno se administra por vía oral, a partir del tercer al quinto días después
iniciada la menstruación espontánea o inducida con algún progestágeno. Los índices de
ovulación, concepción y embarazo son similares ya sea que el tratamiento se inicie los
días 2, 3, 4 o 5. Antes del tratamiento se recomienda realizar una ecografía para excluir
los signos de una maduración folicular espontánea significativa o de quistes foculares
residuales. También está indicado realizar una prueba de embarazo después de la
menstruación espontánea. Aunque no es un teratógeno comprobado, la FDA considera al
clomifeno dentro de la categoría X, por lo que está contraindicado cuando se sospecha o
comprueba un embarazo.
14
La dosis efectiva de citrato de clomifeno varía de 50 a 250 mg diarios, aunque la FDA no
aprueba una dosis mayor de 100 mg diarios. Algunos estudios indican que el tratamiento
simultáneo con glucocorticoides tiene efectos beneficiosos en ciertas pacientes que no
responden al citrato de clomifeno solo.
En general, las mujeres que no ovulan con 100 mg diarios o que no conciben en los tres a
seis meses siguientes a la respuesta ovulatoria al citrato de clomifeno son elegibles para otros
tratamientos. En un estudio retrospectivo de 428 mujeres que recibieron citrato de clomifeno
para inducir la ovulación, 84.5% de los embarazos logrados fueron con el tratamiento ocurrió
durante los primeros tres ciclos (Gysler, 1982).
El citrato de clomifeno es fácil de utilizar y produce ovulación en la gran mayoría de los casos,
pero los índices de embarazos son desalentadores (50% o menos) (Hammond, 1983; Raj,
1977; Zarate, 1971). Estos índices reducidos de embarazos con citrato de clomifeno se
atribuyen a su vida media prolongada y a sus efectos antiestrogénicos periféricos,
principalmente sobre el endometrio y el moco cervicouterino. En estas mujeres, que suelen
clasificarse como "resistentes al clomifeno", el siguiente paso es administrar gonadotropinas
exógenas por medio de inyecciones.
Esquemas de administración
En todos los esquemas (Tabla 9) se requiere una vigilancia más cuidadosa para
evaluar el desarrollo folicular y decidir el momento más conveniente para administrar
la HcG, sin olvidar que la mayor parte de los embarazos se logra con dosis menores
de 100 mg en lapsos no mayores de seis meses, por lo que no se debe persistir con
CC por lapsos prolongados, en especial en pacientes de edad avanzada o con otros
factores que disminuyan la fertilidad.
15
leve
Disfunción hipotálamo Amenorrea u Citrato de clomifeno CC ( altas dosis, alta duración)
hipofisaria oligomenorrea con o sin (CC) CC + HcG
hiperandrogenismo. CC + Corticoides
Galactorrea ocasional. CC + AgD
Buen estado estrogénico FSH + HMG + HcG
AgGnRH + GSH + HMG
+ HcG
Perez P. E., Atención integral de la infertilidad
Entre los agentes más ampliamente utilizados con este fin están:
16
Se ha propuesto que la administración conjunta de prednisona a lo largo del ciclo y CC
en días fijos, mejoran las tasas de respuesta con pocos efectos colaterales (Vital,
Tellez, Hinojosa, Reyes, 2000).
17
secuencial CC y gonadotropinas (HMG). Las tasas de embarazos varían entre
el 28 y el 49%.
6. Progesterona. Está indicada después del CC, cuando éste ocasiona una fase
lútea deficiente. Debe emplearse progesterona pura, ya que los progestágenos
sintéticos son luteolíticos.
18
Comparación del CC con otros inductores de la ovulación
Veinte (62.5%) pacientes del grupo de letrozol y 12 (37.50%) pacientes del grupo de
CC ovularon durante el período de observación. Trece pacientes del grupo de letrozol
(40,63%) y seis pacientes del grupo de CC (18,75%) quedó embarazada (Mosammat,
Jannatul, Anowara, Ehsan, 2008).
Aunque hay estudios que demuestran que los inhibidores de la aromatasa son
mejores que el CC, en la actualidad no existen suficientes estudios, son caros y
la FDA no los ha aprobado para esta indicación; por tal razón el CC sigue como
primera línea de tratamiento.
19
obesidad, hiperandrogenismo e hiperinsulinemia (Shang-Gwo H., Tzu-Hao W.,
Hsin-Shing W., 2008).
Vigilancia
Efectos colaterales
20
La fase lútea deficiente.
Bochornos, 10%.
Rara vez:
Náuseas
Depresión
Cambios en el carácter
Urticaria
Dermatitis alérgica
Pérdida de pelo
Fatiga
Poliuria
Trastornos visuales
Complicaciones psiquiátricas
Insomnio
Ansiedad
Irritabilidad
Cambios de humor
Psicosis
Delirio maniático
Complicaciones
Fisiopatología
La causa del OHSS es compleja, que uno de los primeros factores que contribuye es la hCG,
ya sea exógena o endógena. El OHSS requiere mayor permeabilidad vascular con pérdida de
21
líquidos, proteínas y electrólitos hacia la cavidad peritoneal, lo que genera
hemoconcentración. Algunos factores predisponentes de OHSS son el PCOS, la juventud, la
concentración elevada de estradiol y el embarazo.
Diagnóstico
Tratamiento
Prevención.
Algunas de las estrategias utilizadas para evitar el OHSS durante la inducción exógena
de la ovulación son reducir el estimulo folicular, reduciendo la dosis de FSH; la inhibición
de gonadotropinas, suspendiendo la administración de FSH durante uno o más días antes
de inyectar la HcG); mediante la sustitución de HcG por FSH durante los últimos días del
estímulo ovárico, y por medio del tratamiento profiláctico con expansores de volumen.
22
de GnRH como acetato de leuprolida. La prevención del embarazo no elimina por
completo el riesgo de OHSS, pero ciertamente limita la duración de los síntomas.
Gestación múltiple
Teratogenicidad
Un nuevo estudio anuló estas dudas infundadas de presentación de informes por una menor
incidencia de menores y mayores anomalías congénitas en un gran grupo de mujeres que
concibieron mediante letrozol en comparación con aquellos que utilizan CC (Tulandi et al.,
2006).
Errores en el manejo
Resultados
De las pacientes tratadas con CC, el 80% al 90% ovulan y la mitad de ellas logra un
embarazo. En la mayor parte de los casos, la discrepancia se debe a la presencia de
otros factores causales de infertilidad o falta de exposición a relaciones sexuales
durante ciclos ovulatorios puesto que las tasas de fecundidad mensual en ciclos
ovulatorios con CC son similares a las de los ciclos ovulatorios espontáneos. La tasa
de abortos y malformaciones congénitas no difiere de la que presenta la población
general.
Tabla 12. Resultado de tratamiento con citrato de clomifeno: Colección de datos publicados.
No. de
Ovulación Embarazo Abortos Nacido vivo
pacientes
MacGregor et al. (1968) 4098 2869 1393 279 1114
Garcia et al. (1977) 159 130 64 16 48
Gysler et al. (1982) 428 364 184 24 160
Harnmond" (1984) 159 137 67 10 57
Kousta et al. (1997) 128 113 55 13 42
Messinis & Melingos
55 51 35 4 31
(1998)
Imani et al. (2002) 259 194 111 11 98
Total (% of pacientes) 5268 (100) 3858 (73) 1909 (36) 357 1550 (29)
Homburg R., 2008.
Tabla 13. Resultados de embarazo después de tratamiento con citrato de clomifeno. Los
resultados de otras cuatro publicaciones relacionadas con el desenlace del embarazo, se añadirán
a los datos de la tabla anterior
Embarazos Abortos Nacido vivo
Total de los datos de la tabla anterior 1909 357 1550
Ahlgren et al. (1976) 159 18 141
Adashi et al. (1979) 86 23 62
24
Correy et al. (1982) 156 16 140
Dickey et al. (1996) 1744 413 1331
Total (%) of embarazos 4054 (100) 827 (20.4) 3224 (79.5)
Homburg R., 2008.
El CC logra una ovulación del 85% y un éxito de embarazo de entre el 25% al 50%, en
términos generales menos del 50%. De acuerdo con diferentes factores, las tasas de
fecundidad mensual con CC varían entre el 12% y el 25%, por lo que el 60% al 85%
de las pacientes logran un embarazo en seis meses; si esto no se logra en ese lapso
se requiere una evaluación más completa que incluya laparoscopia para descartar
factores patológicos asociados y en ausencia de algún otro trastorno cambiar a
medicamentos más efectivos como la rFSH. La tasa de fecundidad se mantiene
constante por alrededor de 12 meses, después de lo cual es más difícil lograr un
embarazo.
Falla de la ovulación
La incapacidad del CC para inducir la ovulación es más probable en pacientes que son
obesos, resistente a la insulina e hiperandrogenismo en comparación con los que responden
(Imani et al., 1998). Este cuidadoso estudio prospectivo identificado un alto índice de
andrógeno libre como el mejor predictor de la falta de respuesta a la CC. Mujeres con
sobrepeso responden menos (Polson et al., 1989; Imani et al., 2002), y la dosis de CC
necesaria para inducir la ovulación se correlaciona con el peso corporal (Lobo et al. 1982).
Conclusión
25
con una mayor tasa de embarazo. Además, se conocen todos los beneficios como las
desventajas, lo cual ayuda a manejar adecuadamente a cada paciente individualmente.
En resumen, el tratamiento con CC se debe realizar personalizado por cada paciente, causa,
beneficios y sus complicaciones.
26
Terminología
Estimulación ovárica
Consiste en inducir una ovulación múltiple mediante medicaciones hormonales, intentando
que se desarrollen hasta la madurez completa varios folículos.
Insuficiencia ovárica.
Incapacidad para realizar la producción de ovocitos, esteroides y péptidos hormonales
normalmente para la fertilización e implantación del ovulo en el endometrio.
Inducción de la ovulación.
Se define como el tratamiento con medicamentos con el fin de estimular la ovulación
normal en las mujeres con disfunción ovárica.
Ovulación
Expulsión de un óvulo desde el ovario por la rotura espontánea de un folículo maduro como
resultado de las funciones cíclica endocrina del ovario y de la hipófisis. Habitualmente se
produce en el decimocuarto día después del primer día del último período menstrual y a
menudo causa dolor abdominal bajo (dismenorrea), breve e intenso en el lado del ovario que
está ovulando.
Reproducción asistida
Se define como el empleo de tecnología especializada que sustituye o complementa el
contacto sexual para que ocurra la fertilización.
Folículo
Es el lugar del ovario donde se desarrolla el ovocito, la célula reproductora femenina (ovulo).
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Información para prescribir reducida
28
Denominación Genérica
Clomifeno, Citrato de
Tabletas
Indicaciones Terapéuticas
Contraindicaciones
Uso en el embarazo.
Enfermedad hepática o antecedentes de disfunción hepática.
Tumores dependientes de hormonas o sangrado uterino anormal.
Quistes ováricos: excepto síndrome ovario poliquístico.
Precauciones generales
Síntomas visuales: Las pacientes deben ser informadas de que puede presentarse
ocasionalmente visión borrosa u otros síntomas visuales, durante o poco después de la
terapia con citrato de clomifeno. Si tiene algún síntoma visual, deberá suspenderse el
tratamiento y realizarse evaluación oftalmológica completa.
29
Síntomas visuales: Son descritos generalmente como visión borrosa o manchas o destellos
(escotomas centelleantes).
Los estudios de toxicidad a largo plazo llevados a cabo en animales, no han sido realizados
para evaluar el potencial carcinogénico de citrato de clomifeno.
Embarazos múltiples.
Si la ovulación no parece haber ocurrido después del primer ciclo de tratamiento, deberá
administrarse un segundo ciclo de 100 mg diarios (dos tabletas de 50 mg, administradas en
una sola dosis diaria) durante 5 días. Este ciclo puede ser iniciado tan pronto como 30 días
después del previo. No debe aumentarse la dosis, ni la duración del tratamiento, más allá de
30
100 mg/día durante 5 días.
Experiencia en humanos: No se han reportado efectos tóxicos por sobredosis aguda de citrato
de clomifeno, siendo pequeño el número registrado de casos de sobredosis. Manejo: En caso
de sobredosis, deben emplearse las medidas de soporte apropiadas.
Presentaciones
Leyendas de protección
AVENTIS PHARMA, S. A. de C. V.
Número de registro
JEAR-03361201546/RM2003
31
Referencias Bibliográficas
Libros de texto:
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edición, 2009, 717 pp.
Páginas web:
http://www.medcenter.com/Medscape/content.aspx?LangType=1034&menu_id=49&id=2051
http://www.espanol.geocities.com/ginecobstetricia2000/tecnicas.html+tecnicas+de+reproducci
on+asistida&cd=7&hl=es&ct=clnk&gl=mx
http://www.institutomarques.com/estimulacion_ovarica.html
32
Artículos de investigación:
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35