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Seccin II

Gastroenteropata por AINE

M.T. Arroyo Villarino y A. Lanas Arbeloa

CONCEPTO Y CLASIFICACIN DE LAS LESIONES GASTROINTESTINALES ASOCIADAS A AINE

Los AINE constituyen uno de los grupos farmacolgicos de uso ms frecuente en la medicina actual. Aunque los mecanismos por los cuales estos frmacos son eficaces como analgsicos, antinflamatorios y antitrmicos son diversos, la inhibicin de la sntesis de prostaglandinas (PG) es uno de los mecanismos clave, responsable tanto de los efectos teraputicos como de los efectos adversos. Hoy se conoce que existen al menos 2 isoenzimas de ciclooxigenasa (COX); una de las isoformas denominadas COX-1 es constitutiva y responsable de la sntesis de PG y tromboxanos no slo en el tubo digestivo, sino tambin en las plaquetas y los riones, entre otros sistemas. La misin de estas PG en el tubo digestivo es la de mantener la homeostasis de la mucosa gastrointestinal. La otra isoenzima, la COX-2, es inducible y controla la sntesis de PG en situaciones de inflamacin y su activacin depende de la presencia de estmulos diversos como citocinas y lipopolisacridos, entre otros. Hoy se conoce, no obstante, que en algunos sistemas, como el rin, el sistema nervioso central y posiblemente el endotelio vascular, esta isoenzima se expresa en forma constitutiva. Los AINE no selectivos inhiben ambas isoformas y, por este motivo, su efecto beneficioso ha ido siempre asociado en uno u otro grado a la induccin de lesiones del tracto digestivo, cuando la capacidad de defensa de la mucosa no era compensada por otros mecanismos responsables de la defensa mucosa a la agresin repetida. El desarrollo de frmacos que inhiben de manera selectiva la COX-2 abri una nueva lnea en el tratamiento de los procesos reumatolgicos y en el tratamiento de los procesos dolorosos e inflamatorios en general, sin descartar la posibilidad futura de tratamiento en la prevencin del cncer de colon y tratamiento de sndromes polipsicos. Estas expectativas, sin embargo, se han visto reducidas ante la evidencia de desarrollo de efectos secundarios de tipo cardiovascular (CV) graves con estos frmacos. Las lesiones ms frecuentes originadas por los AINE se dan en la mucosa gastroduodenal, pero todo el tramo digestivo, desde el esfago al recto, puede lesionarse. A nivel gastroduodenal el tratamiento con AINE origina el desarrollo de petequias, equimosis, erosiones, lceras y eventualmente complicaciones como hemorragia digestiva (HD), perforacin o estenosis. Las petequias, la equimosis y las erosiones aparecen en las primeras horas tras la ingesta del frmaco en la gran mayora de las personas que toman AINE de manera aguda. Estas lesiones pasan desapercibidas, ya que son asintomticas y desaparecen con el uso continuado de los AINE (posiblemente asociado a un proceso de adaptacin mucosa). La aparicin de una lcera supone el fracaso de los mecanismos de adaptacin y puede comprometer la vida del paciente por su riesgo adicional, pero diferente, de complicacin. Los pacientes que toman

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AINE incrementan el riesgo de complicacin por un factor de 4 a 6. En trminos absolutos, no ms de un 1,5% de los pacientes que toman AINE desarrollan una complicacin en un plazo de 6-12 meses. Durante ese perodo de tiempo un 15-30% desarrolla una lcera gastroduodenal endoscpica y, al menos un 25%, dispepsia o sntomas abdominales persistentes. Existe una mala correlacin entre la presencia de sntomas y la presencia de lesiones endoscpicas. La sensibilidad de los sntomas para predecir la presencia de lesiones gastroduodenales se sita alrededor del 25%, y una proporcin superior al 50% de los pacientes que acuden a un hospital con HD no han tenido sntomas previos premonitorios. Las complicaciones, entre los pacientes que son tratados con AINE, se dan tanto en el tracto digestivo superior (TDS) como en el inferior (TDI). Aproximadamente el 50% de los pacientes que acuden al hospital con HD o perforacin gastrointestinal han tomado AINE o cido acetilsaliclico (AAS) durante la semana previa al ingreso hospitalario. Es igualmente notable resear que evitar la va de administracin oral no reduce el desarrollo de complicaciones. De hecho, la administracin por va parenteral parece asociarse a un mayor riesgo de complicaciones y la administracin por va rectal parece inducir proctitis y ulceraciones rectales. En el TDI (intestino delgado y grueso), al margen de complicaciones como HD o perforacin, se han descrito otras complicaciones asociadas a AINE, como son el desarrollo de estenosis anulares mltiples, enteropata con perdida de protenas, inflamacin difusa, ulceracin mltiple, diverticulitis, entre otros, que muchas veces se manifiestan en forma de anemia con/sin diarrea acompaante. Con la utilizacin de cpsula endoscpica se ha observado que entre el 30 y el 50% de los pacientes que toman AINE desarrollan lesiones con prdida de sustancia mucosa que no se evitan con la administracin simultnea de antiulcerosos.

DIAGNSTICO DE LAS LESIONES

Ya se ha sealado que los sntomas no predicen la existencia de lesiones y viceversa. Por ello, la nica forma posible de evaluar la presencia/ausencia de lesiones gastroduodenales es mediante la prctica de una endoscopia del TDS. En el caso de aparicin de una complicacin como hemorragia, la endoscopia se debe practicar siguiendo los estndares para el control de la HD (vase el Captulo 9). La sospecha de perforacin obliga a la prctica de exploraciones radiolgicas sin contraste, pero no de exploraciones endoscpicas, actuando en consecuencia de los hallazgos (ciruga si se confirma la exploracin). La evaluacin del TDI ante la sospecha de lesiones por AINE incluye la prctica de colonoscopia y la cpsula endoscpica para evaluar el intestino delgado. Existen adems otras exploraciones ms sensibles para evaluar el dao de la funcin intestinal como es la determinacin de permeabilidad intestinal mediante la medicin de la excrecin urinaria de cido etilendiaminotetractico (EDTA) marcado tras su administracin oral, pero estos tests que evalan permeabilidad o inflamacin intestinal no estn generalizados en la prctica clnica y su aplicacin queda ms bien limitada a la investigacin.

FACTORES DE RIESGO ASOCIADOS AL DESARROLLO DE COMPLICACIONES ORIGINADAS POR AINE

No todas las personas que consumen AINE presentan efectos secundarios gastrointestinales. Solamente una pequea proporcin de ellos desarrolla lceras y otra ms pequea todava presenta complicaciones. Los factores que pueden predisponer a un sujeto a pade-

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Tabla 11-1 Factores de riesgo aceptados para el desarrollo de complicaciones gastrointestinales

1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. Historia previa ulcerosa Historia de hemorragia digestiva previa Edad > 60 aos Dosis altas de AINE Utilizacin concomitante de 2 AINE, incluida dosis bajas de AAS Utilizacin conjunta de corticosteroides Utilizacin concomitante de anticoagulantes Enfermedad concomitante grave

Muchos de estos factores incrementan el riesgo de manera independiente (1, 2, 3, 8); la asociacin de tratamiento con AINE (que incrementa el riesgo por un factor de 4) potencia su efecto de manera adicional. Los factores 4, 5, 6 y 7 son especficos del uso o coadministracin con AINE. AAS: cido acetilsaliclico.

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cer una complicacin asociada a la utilizacin de AINE estn en general bien definidos y son un elemento clave a la hora de planificar estrategias de tratamiento y profilaxis (tabla 11-1). De todos ellos el ms importante es la existencia de una enfermedad ulcerosa o de complicacin hemorrgica. La edad es otro factor importante por el nmero de personas a las que afecta, con un incremento exponencial a partir de los 60 aos. El riesgo es dependiente de la dosis para todos los AINE, y la mayor gastrolesividad de algunos frmacos (p. ej., ketoralaco, piroxicam) podra ser en parte debida a que su formulacin hace que las dosis que se tomen sean siempre prximas a la dosis mxima recomendada. El riesgo es dependiente de la dosis y no todos los AINE tienen el mismo riesgo. Entre los AINE tradicionales, diclofenaco, aceclofenaco e ibuprofeno son los que se asocian a un menor riesgo. Segn los datos disponibles, los AINE denominados coxib, que inhiben de manera selectiva la COX-2, se asocian a una baja toxicidad gastrointestinal. De hecho, los estudios endoscpicos de lceras gastroduodenales en poblaciones que padecen artrosis o artritis reumatoide sealan que son similares a placebo. Un reciente metanlisis llevado a cabo por la Colaboracin Cochrane seala que el riesgo de complicaciones gastrointestinales altas asociado al uso de coxib se reduce un 50% cuando se comparan con AINE tradicionales. La limitacin en el uso de estos frmacos viene dada por su riesgo CV. Los datos actuales sealan que los inhibidores de la COX-2 duplican el riesgo basal de sufrir eventos CV. Metanlisis de ensayos clnicos y estudios observacionales han confirmado que no slo los inhibidores selectivos de la COX-2, sino la mayor parte de los AINE tradicionales se asocian a un incremento de este riesgo. Algunos AINE tradicionales han sido ms estudiados que otros debido a su mayor nivel de prescripcin en la prctica clnica, pero se cree que ninguno queda exento. De los AINE tradicionales, diclofenaco parece ser el ms cardiotxico. Mientras que la FDA sita a coxib y AINE tradicionales al mismo nivel, la EMEA slo contraindica el uso de coxib en caso de haber padecido un evento CV previo. La infeccin por Helicobacter pylori es un factor de riesgo claramente definido para el paciente que inicia la toma de AINE. No parece ser, sin embargo, un claro factor potenciador del riesgo en pacientes que estn tomando AINE de forma crnica. S parece claro, no obstante, que ambos son factores de riesgo independientes para el desarrollo de complicaciones y que la eliminacin de uno de los dos no elimina el riesgo intrnseco asociado al otro factor.

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Tabla 11-2 Consejos para reducir la toxicidad de AINE

Revisar indicacin Revisar la existencia de factores de riesgo. En caso positivo, realizar prevencin Utilizar dosis mnima eficaz Emplear frmacos en prevencin que hayan demostrado eficacia frente a lcera gstrica y duodenal Evitar asociacin con anticoagulantes y dosis de corticosteroides > 10 mg de prednisona Utilizar el AINE menos txico si es factible, entre los AINE clsicos: ibuprofeno, diclofenaco, etc. Los coxib son una alternativa en seguridad gastrointestinal

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PREVENCIN DE LESIONES ASOCIADAS A AINE

Existe acuerdo generalizado en que la profilaxis se debe indicar nicamente en el paciente de riesgo, ya que slo en esta poblacin la prevencin es coste-efectiva. Es importante sealar que el riesgo es acumulativo (la coexistencia de factores de riesgo aumenta el riesgo de padecer una complicacin). Ante la prescripcin de un AINE existen una serie de normas generales que ayudan a reducir los problemas y que se resumen en la tabla 11-2.

Qu frmaco utilizar?
La informacin disponible se basa en estudios diseados para evaluar la eficacia de diferentes agentes antiulcerosos en la prevencin de lceras gastroduodenales. Misoprostol y los inhibidores de la bomba de protones (IBP) han demostrado que son eficaces en la prevencin de complicaciones del TDS en estudios de hasta 6 meses de duracin. Los estudios han tenido una aproximacin diferente, misoprostol en prevencin primaria (pacientes en su mayor parte sin historia ulcerosa previa) y omeprazol en prevencin secundaria (pacientes que ya haban tenido una lcera y HD previa). Ambos frmacos han sido igualmente efectivos en la prevencin de lceras gstrica y duodenal. Las dosis eficaces son de 200 g/6 u 8 h para misoprostol y de 20 mg/da, en una sola toma, para omeprazol. Dosis menores no son aceptables. Misoprostol a dosis de 400 g/da no fue efectivo en profilaxis secundaria de HD en pacientes H. pylori negativos que tomaban naproxeno. La tolerancia de ambos frmacos es diferente, ya que, a las dosis mximas efectivas, omeprazol es bien tolerado, pero misoprostol (sobre todo las dosis de 200 g/6 h) puede asociarse a diarrea hasta en el 20% de los casos. Datos recientes sealan que, adems de omeprazol, el resto de los IBP como lansoprazol, pantoprazol y esomeprazol son efectivos en la prevencin de lceras gstricas y duodenales por AINE (lansoprazol, pantoprazol, esomeprazol) y en la prevencin de complicaciones por AAS a dosis bajas o con AINE en pacientes de riesgo (omeprazol, lansoprazol y esomeprazol).

Utilizacin de inhibidores selectivos de la COX-2

Los AINE que inhiben de forma selectiva la COX-2 inducen menos efectos secundarios del TDS y el TDI que los AINE clsicos y por ello estn indicados en pacientes de riesgo sin necesidad de aadir gastroproteccin. Los estudios sealan que la opcin de administrar un coxib aislado o la combinacin de un AINE y un IBP son igual de efectivas. Slo en situaciones de mximo riesgo

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(p. ej., pacientes con historia de hemorragia digestiva alta [HDA] por lcera) es necesario aadir a la prescripcin del coxib un IBP , con el objetivo de reducir al mximo el riesgo.

Se debe erradicar H. pylori?

En estudios epidemiolgicos, los datos sealan que AINE y H. pylori funcionan como factores independientes para el riesgo de HD. Un metanlisis seala que el riesgo de padecer lcera pptica en consumidores de AINE se incrementa por 1,8 en situaciones de infeccin por H. pylori. En estudios de intervencin la erradicacin no ofrece ventajas en cicatrizacin si sta se efecta con omeprazol u otros IBP . Tras la cicatrizacin, tampoco la erradicacin es superior a la no erradicacin en cuanto a evitar recurrencia de lcera pptica o dispepsia, si se sigue utilizando AINE, por lo que el uso concomitante de IBP o misoprostol es necesario si existen factores de riesgo. La erradicacin no evita una alta tasa de recurrencia de HD en el paciente con historia previa de HD por lcera que ha seguido tomando AINE tras la cicatrizacin. Por todo ello, la erradicacin de la infeccin por H. pylori no est indicada en el momento actual en el paciente que va a tomar AINE. Si sta se efecta, debe tenerse presente que esta actuacin no es suficiente para reducir los efectos secundarios y se debe efectuar profilaxis efectiva, como ya se ha sealado. Como resumen, la estrategia de profilaxis se expone en la figura 11-1.

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Paciente en tratamiento con AINE

No

Tiene el paciente factores de riesgo?

No precisa gastroproteccin

No

Toma AINE selectivo de COX-2? S

Gastroproteccin

IBP a dosis estndar Misoprostol (200 g/6-8 h)

No precisa gastroproteccin Aadir IBP si existe historia de hemorragia digestiva por lcera pptica

Figura 11-1. Prevencin de lesiones gastroduodenales por AINE. IBP: inhibidores de la bomba de protones.

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Pacientes tratados con cido acetilsaliclico a dosis bajas o antiagregantes

Es bien conocido que el AAS a dosis bajas aumenta el riesgo de desarrollar complicaciones hemorrgicas, sobre todo a nivel gastrointestinal, y hoy es el agente individual ms frecuentemente involucrado en los ingresos hospitalarios por HDA. Los estudios epidemiolgicos y los ensayos clnicos sealan que existen factores de riesgo que aumentan la probabilidad de desarrollar complicaciones gastrointestinales. Entre los factores que aumentan este riesgo se encuentra la edad (sobre todo a partir de los 70 aos), la historia previa ulcerosa y la coterapia con AINE u otros antigregantes como clopidogrel. A pesar de ello, los beneficios del tratamiento con AAS exceden los riesgos y all donde el riesgo puede reducir los beneficios CV, la coadministracin de IBP en el paciente de riesgo, vuelve a inclinar la balanza a favor del beneficio CV. De hecho aun en situaciones de HD aguda se recomienda la reintroduccin de AAS tan pronto como pase el evento agudo, en general antes del alta y, de manera ms concreta, entre los 3-7 das tras la endoscopia teraputica en pacientes con estigmas endoscpicos de alto riesgo. Este aspecto se expone con ms detalle en el apartado del manejo de la HDA. La coterapia de AAS con IBP se debe indicar en todo paciente que presente factores de riesgo gastrointestinal. Se recomienda igualmente la erradicacin de H. pylori en pacientes con historia previa ulcerosa, debiendo luego seguir tratamiento con IBP , pues no est claro de momento que la erradicacin sea suficiente. Los problemas a la hora de seguir estas recomendaciones en la coprescripcin de IBP se han visto alterados recientemente ante la sospecha de que la coprescripcin de un IBP en pacientes CV con indicacin de doble antiagregacin (AAS y clopidogrel) aumenta el riesgo de recurrencia de nuevos episodios CV. La alarma se ha basado en estudios mecansticos y estudios observacionales que indican que el clopidogrel y los IBP comparten algunas de las vas de metabolizacin heptica, lo que puede traducirse en una menor biodisponibilidad del metabolito activo del clopidogrel, lo que a su vez se podra asociar a una menor actividad plaquetaria. La confirmacin de un incremento del riesgo de episodios CV en los primeros estudios observacionales ha desencadenado una fuerte corriente de opinin en contra del uso combinado de IBP con clopidogrel, hasta tal punto que la FDA y la EMEA emitieron sendos comunicados y llamaron a la precaucin e incluso, en el caso de la FDA, a desaconsejar seriamente, el uso de IBP en estos pacientes. Si bien no existen todava ensayos clnicos especficamente diseados al respecto, los anlisis posthoc de los ensayos disponibles sealan ausencia de incremento de accidentes vasculares (muerte CV, infarto de miocardio o ictus) entre los pacientes tratados con doble antiagregacin e IBP y los que no tomaban IBP (concretamente omeprazol, el IBP que presenta aparentemente mayor interaccin). Bien podramos estar asistiendo a un cambio en la prctica clnica con repercusiones todava desconocidas en cuanto al riesgo gastrointestinal, ya que uno de esos estudios confirma un mayor nmero de eventos gastrointestinales en el grupo que no se trat con IBP . La otra cuestin de relevancia clnica es si hay diferencias entre los IBP , ya que los estudios mecansticos indicaban que la interaccin podra no ser un problema de clase, sino de IBP especficos, con omeprazol entre aquellos que causan una mayor interaccin y con pantoprazol entre los que presentan menor o ausencia de interaccin. Lo cierto es que dado que todos los IBP , en mayor o en menor grado, siguen rutas de metabolizacin heptica similares, no parece probable que estas diferencias sean suficientes para tener una repercusin clnica tan notoria. De hecho, el peor IBP sealado en la interaccin metablica con clopidogrel, omeprazol, no ha mostrado ninguna diferencia en los 2 estudios clnicos ms recientemente publicados (fig. 11-2).

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Paciente que precisa terapia antiagregante con AAS

Vigilancia clnica

No

El paciente tiene factores de riesgo (A)? S

Presenta historia de lcera pptica (complicada/no complicada)? S Administrar IBP (B) Test H. pylori Tratar si (+)

No

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Administrar IBP (B)

(A) Evaluar factores de riesgo: edad > 60 aos, historia de dispepsia por AAS y tratamientos simultneos antiagregacin con clopidogrel, dicumarnicos/warfarina y AINE. (B) Si toma clopidogrel evaluar administrarlo en horario diferente al IBP. Y en el caso de AAS, evaluar dar primero el AAS y en horario diferente si el AINE elegido es ibuprofeno.

Figura 11-2. Algoritmo de tratamiento del paciente que precisa antiagregacin con cido acetilsaliclco (AAS) sobre la base del riesgo gastrointestinal. IBP: inhibidores de la bomba de protones.

TRATAMIENTO DE LAS LESIONES ASOCIADAS A AINE

Ante la presencia de lcera gstrica o duodenal activa no existe contraindicacin absoluta para el tratamiento con AINE o AAS, si stos realmente se precisan. En esta situacin la mejor terapia es el tratamiento con IBP a dosis estndar con el que se obtienen los mejores porcentajes de cicatrizacin. Esta afirmacin es especialmente importante en el caso de lcera gstrica. En situaciones de lcera refractaria la mejor terapia es la eliminacin del AINE, aunque se pueden intentar dosis ms altas de omeprazol o la combinacin de omeprazol y misoprostol sin garanta de xito.

PREVENCIN DE LESIONES EN EL TRACTO digestivo inferior

Las evidencias sobre el riesgo de lesiones en el TDI son ms escasas y todava se desconoce la magnitud clnica del problema. No obstante, no hay dudas de que el consumo de AINE y AAS se asocia a lesiones y complicaciones de intestino delgado y colon. Las estra-

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tegias de prevencin no estn bien definidas, pero el uso de coxib parece ser la estrategia de eleccin en este contexto. Los estudios preclnicos y con cpsula endoscpica han sealado que celecoxib se asocia a un dao menor que la combinacin de AINE tradicional ms IBP . El estudio CONDOR ha demostrado menos efectos adversos, incluidos el descenso de Hb > 2 g/dl de probable origen intestinal en pacientes tratados con celecoxib frente a diclofenaco ms IBP . Se han sugerido otras alternativas, como el uso de antibiticos, misoprostol o cido 5-aminosaliclico, pero existe poca evidencia para su recomendacin. La administracin de coxib a dosis bajas y por tiempo limitado a 15 das tambin parece asociarse a menor riesgo de recurrencia de brotes en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal.

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Resumen de las recomendaciones teraputicas con nivel de evidencia cientfica (EC) y grado de recomendacin (GR) Recomendaciones teraputicas
No realizar medidas de prevencin en pacientes sin factores de riesgo Indicacin de profilaxis en pacientes con factores de riesgo Indicacin de IBP en prevencin de lcera por AINE Indicacin de IBP en prevencin de complicaciones por AINE Indicacin de misoprostol (200 g/6-8 h) en prevencin de lcera y complicaciones Indicacin de coxib en pacientes con factores de riesgo Evitar uso de coxib en pacientes con riesgo CV Evitar uso de AINE en pacientes con patologa cardaca/renal Tratamiento con IBP pacientes con lcera/dispepsia que toman AINE Erradicar H. pylori si historia previa ulcerosa y toma cido acetilsaliclico a dosis CV Necesidad de IBP si historia previa ulcerosa y toma cido acetilsaliclico a dosis CV Erradicar H. pylori si factores de riesgo y toma cido acetilsaliclico a dosis CV Necesidad de IBP si factores de riesgo y toma cido acetilsaliclico a dosis CV

EC
2a 1a 1a 1b 1a 1a 1a 2a 1a 1b 1a 2a 2a

GR
B A A A A A A B A A A B B

BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
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PUNTOS DE INCERTIDUMBRE  Es necesario delimitar la magnitud del riesgo de lesiones por AINE y coxib en el tracto digestivo inferior.  No est clara cul es la interaccin existente del riesgo gastrointestinal y cardiovascular a la hora de indicar los tratamientos.  Deberan estudiarse las estrategias para implementar adecuadamente las medidas profilcticas en la prctica habitual.