JAN TATO, ANNA CZECH, MAGORZATA BERNAS

MEChANIzMy EtIOPAtOGENEtyCzNE ANGIOPAtII CUKRzyCOWEJ JAKO PODstAWA PROGRAMOWANIA WIElOCzyNNIKOWEJ PREWENCJI

PAthOGENEsIs Of thE RIsK fOR DIAbEtIC ANGIOPAthIC syNDROMEs As thE bAsE fOR PROGRAMMED MUltIfACtORIAl PREvENtION
Katedra i Klinika Chorb Wewntrznych i Diabetologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny,

stREszCzENIE: Wszystkie postacie przewlekych, postpujcych zmian zwyrodnieniowych w maych naczyniach (mikroangiopatia) oraz w ttnicach redniego i wikszego kalibru (makroangiopatia) (miadyca niedokrwienna choroba serca, mzgu, koczyn dolnych) u osb z cukrzyc powstaj jako wynik wielu rnych zalenych od siebie genetycznych i metabolicznych mechanizmw patogenetycznych. Prewencja i leczenie zespow angiopatii cukrzycowej s moliwe przede wszystkim za pomoc osignicia prawie normoglikemii. W cukrzycy t. 2 czsto osignicie tego celu nie jest wystarczajce. Konieczne staje si zastosowanie statyn lub fibratw, lekw hipotensyjnych, przeciwkrzepliwych i niekiedy innych. Sytuacj tak ilustruje charakter patogenezy i terapii zespou metabolicznego. Wieloczynnikowe leczenie wynika ze zoonego charakteru patogenezy tych stanw oraz powodowanych przez nie zespow angiopatii. W praktyce wskazane jest ich wczesne i pene rozpoznanie, farmakoterapia zorientowana patogenetycznie a wic wieloczynnikowa. Leczenie wieloczynnikowe cukrzycy t. 2 nie jest polipragmazj. Jest w obecnym stanie wiedzy jedynym, wzgldnie skutecznym ujciem prewencji zespow angiopatii cukrzycowej. Sowa kluczowe: patogeneza angiopatii cukrzycowej, hiperglikemia, ryzyko miadycy u osb z cukrzyc, leczenie wieloczynnikowe. sUMMARy. All forms of the chronic, progressive, degenerative changes in small (diameter less than 100 ) vessels (microangiopathy) and in larger arteries (macroangiopathy - diabetic atherosclerosis involving mainly the cardiovascular system, brain, lower limbs, aorta) are the clinical out-comes of many different genomic and metabolic molecular disturbances in the function and structure. All pathophysiological mechanisms are interacting. Such complicated etiological background has to be considered in planning all types of clinical preventive actions and interventions. The glycemia level reaching the optimal criteria of the metabolic control (near normoglycemia) is often not sulficient for preventive efficacy. Also the control of other angiopathogenic risk factors in a separated way does not fullfil the clinical, preventive expectations. As it is demonstrated by several clinical studies - Steno I and Steno II Study as the promissive example the statistically significant preventive effects could create augmented by the multifactorial interventions that is integrated control of the several, individually diagnosed, angiopathogenic risk factors. It involves the simultaneous use of several groups of respective drugs for preventive aims. This clinical observations are well visible in the prevention in metabolic syndrome. Such preventive, multifactorial pharmacotherapy can not be considered as polypragmatic action. It is, accordingly to the current medical studies the only relatively effective approach in the prevention of diabetic, angiopathic syndromes. Key words: diabetes mellitus, angiopathy, prevention, multifactorial interventions.

42

Medycyna Metaboliczna, 2013, tom XVII, nr 2

www.medycynametaboliczna.pl

DEfINICJE
Mikroangiopatia Mianem mikroangiopatii okrela si swoisty dla cukrzycy proces patologiczny toczcy si w obrbie ukadu naczy wosowatych oraz w najdrobniejszych ttnicach i yach (o rednicy poniej 100 nm). Polega ona na zmianach zwyrodnieniowych woniczek, szczeglnie w obrbie siatkwki i nerek. W cukrzycy we woniczkach nastpuj zarwno zmiany morfologiczne, jak i czynnociowe. Badania morfologiczne zmian w przebiegu mikroangiopatii cukrzycowej wykazuj rne postacie procesu gromadzenia si w cisej cznoci z bon podstawn zogw substancji, ktra na zasadzie odczynw histochemicznych moe by zaliczana do grupy mukopolisacharydw. Zogi te s prawdopodobnie zwyrodnia bona podstawn, w ktrej odoyy si ciaa PAS-dodatnie, z domieszk elementw krwi przepywajcej przez uszkodzone naczynia wosowate. Zmiany morfologiczne polegaj przede wszystkim na zgrubieniu bony podstawnej woniczek narzdowych, a szczeglnie siatkwki i kbuszkw nerkowych. W przypadku nefropatii grubieniu bony podstawnej towarzyszy gromadzenie substancji podstawnej mezangium. Wiele bada wskazuje, e podoem zmian morfologicznych w przebiegu mikroangiopatii s zaburzenia w biosyntezie, jakociowym skadzie i usuwaniu materiau bony podstawnej. Ultrastruktura bony podstawnej woniczek w cukrzycy wykazuje take nieprawidowoci w ukadzie skadnikw glikoproteinowych, ktre tworz molekularny, czynnociowy mikrofiltr w cianie woniczki. Do zmian czynnociowych woniczek nale: zwikszenie przepywu krwi przez oa mikrokreniowe narzdw, nadcinienie w mikrokreniu, zwikszenie przepuszczalnoci ich ciany, zaburzenia czynnoci rdbonka naczyniowego oraz interakcji ciany naczy z pytkami krwi, komrkami odpornociowymi i makrofagami (monocytami) krwi, usztywnionymi w cukrzycy, krwinkami czerwonymi, a take chemicznymi skadnikami krwi, takimi jak glukoza, lipidy, jony i wolne rodniki. Zmiany czynnociowe pojawiaj si ju we wczesnym okresie cukrzycy i zwykle znacznie wyprzedzaj pojawienie si zmian narzdowych, bdcych wynikiem mikroanngiopatii. Choroba woniczek w cukrzycy, dotyczca pocztkowo tylko siatkwki, pniej nerek, obejmuje w kocu wiele, by moe wszystkie narzdy. Cukrzycy towarzyszy rozsiany zesp zmian w ukadzie mikrokrenia. Swoiste zmiany histopatologiczne i kliniczne mog dotyczy woniczek caego organizmu (1, 2). Makroangiopatia Miano makroangiopatii stosuje si w odniesieniu do procesu miadycowego, w duej mierze powodowanego

i ksztatownego przez czynniki etiologiczne i patogenetyczne wynikajce z cukrzycy. Obejmuj one oddziaywanie: a) biochemiczne na komrki i macierz midzykomrkow ciany, gwnie maych i rednich ttnic, np. toksyczny wpyw hiperglikemii i glikacji oraz stresu oksydacyjnego i dyslipidemii, a take b) czynnikw hemodynamicznych i hemostatycznych (prozakrzepowych). Reaktywno ciany ttnic na te patogenne bodce jest uwarunkowana genetycznie. Moe ona przebiega nieco odmiennie w rnych narzdach ukadu ttnic. Miadyca u osb z upoledzeniem glikemii na czczo, upoledzeniem tolerancji glukozy oraz wszystkimi postaciami cukrzycy pojawia si: a) 24 razy czciej, b) manifestuje si wczeniej w zalenoci raczej od czasu trwania cukrzycy, a nie od wieku chorego, c) jest bardziej nasilona, d) wieloogniskowa, e) polega na powstawaniu mikkich, bogatych w lipidy, atwo pkajcych blaszek miadycowych z obecnoci zakrzepw, f) usadawia si czciej w maych i rednich ttnicach (wiecowych, rdczaszkowych, podudzia i stopy, nerek) (4, 5).

hIPOtEzy EtIOlOGICzNE I PAtOGENEtyCzNE

Etiologia i patogeneza wszystkich postaci i zespow angiopatii maj zoony charakter. Mechanizmy etiologiczne s liczne i dziaaj we wzajemnym powizaniu. Obserwacje kliniczne i bardzo wiele wynikw bada epidemiologicznych, biochemicznych oglnych i molekularnych, genetycznych i biologicznych umoliwiaj wskazanie czterech grup czynnikw etiologicznych i patogenetycznych. S to grupy czynnikw, ktre uwzgldniono w czterech gwnych hipotezach dotyczcych etiologii i patogenezy angiopatii. Nie s one przeciwstawne, ale uzupeniaj si nawzajem. Lista i znaczenie mechanizmw etiologicznych i patologicznych jest jednak odmienna w retinopatii i nefropatii oraz w uszkodzeniach mikrokrenia innych narzdw. Zaley to w duej mierze od odrbnej, czynnociowej specyfiki tych narzdw. Jest ona rwnie odmienna w zespoach makroangiopatii takich jak: niedokrwienna choroba serca, mzgu, koczyn dolnych, miadyca ttnic szyjnych, ttnicy gwnej i ttnic biodrowych w cukrzycy. Rnice te powoduj, e kliniczne metody zapobiegania i leczenia kolejnych zespow angiopatii s rwnie odmienne. Wskazuj na to take wyniki prowadzonych w wielu orodkach prospektywnych, randomizowanych bada kliniczno-terapeutycznych (DCCT, UKPDS, Stockholm Diabetes Study Reinchard i wsp., badanie Kumamoto Okhuba i wsp. i inne (6, 7, 8, 9). Grupy czynnikw etiologicznych i patogenetycznych, a co za tym idzie odpowiednie hipotezy dotyczce powstawania angiopatii cukrzycowej s nastpujce (10, 11):

Medycyna Metaboliczna, 2013, tom XVII, nr 2

www.medycynametaboliczna.pl

43

1. Czynniki genetyczne i hipoteza genetyczna: a. obserwacje z zakresu genetyki populacyjnej (disequilibrium linkage itd.), dotyczce retinopatii i nefropatii, b. badania patofizjologiczne dotyczce uwarunkowa genetycznych angiopatii, c. badania strukturalne i czynnociowe poszczeglnych genw i produktw ich ekspresji polimorfizm DNA, mutacje. W integracji roli poszczeglnych czynnikw i hipotez due znaczenie unifikacyjne maj badania dotyczce funkcji i struktury rdbonka oraz zwikszenia wewntrzkomrkowej biosyntezy diacyloglicerolu i stymulacji przez ten substrat aktywnoci kinazy biakowej C. 2. Czynniki metaboliczne i hipoteza metaboliczna: a. toksyczno hiperglikemii, glikacja biaek, nasilenie metabolizmu glukozy na szlaku poliolowym i torach przemiany wzgldnie niezalenych od insuliny, np. w cyklu kwasw uronowych, i zaburzenia w metabolizmie proteoglikanw, b. toksyczny wpyw dyslipidemii odczyny komrkowe i tkankowe na nadmiar cholesterolu i triglicerydw, c. odczyny immunologiczne i zapalne tkanki naczyniowej. 3. Czynniki hemodynamiczne i hipoteza hemodynamiczna: a. zwikszenie przepywu i nadcinienie w mikrokreniu, b. nadcinienie ttnicze systemowe. 4. Czynniki rdbonkowe oraz hemostatyczne i hipoteza rdbonkowo-hemostatyczna: a. endoteliopatia cukrzycowa, b. aktywacja humoralnego ukadu hemostazy, upoledzenie fibrynolizy, c. aktywacja pytek krwi, d. glikacja biaek krwinek czerwonych, zmniejszenie pynnoci (usztywnienie krwinek czerwonych i utrudnienie przepywu przez mikrokrenie).

biakomoczu, mona stwierdzi, e jego powstanie w dalszym przebiegu cukrzycy staje si coraz mniej prawdopodobne. Zaley to od czynnikw genetycznych. Mechanizmy patofizjologiczne o wyranym uwarunkowaniu genetycznym 1. Genetycznie uwarunkowane uszkodzenie procesu biosyntezy skadnika bony podstawnej woniczek siarczanu heparanu. Geny okrelajce aktywno enzymw siarkowania heparanu mog wystpowa w kilku formach polimorficznych. W wyniku polimorficznych rnic w strukturze, a co za tym idzie aktywnoci genw powstaj jak to wczeniej wspomniano rne izoenzymy N-deacetylazay/N-sulfatazy, ktre reguluj proces siarkowania heparanu. Niektre z nich powoduj zmniejszenie udziau tego wielkoczsteczkowego zwizku w strukturze bony podstawnej woniczek. Nastpstwem jest utrata ujemnych adunkw przez bon podstawn woniczek, co powoduje zwikszenie ich przepuszczalnoci np. mikroalbuminurii. Spostrzeenie to moe by uoglnione take na woniczki innych mikrokrenia. 2. Zaburzenia w przeciwtransporcie jonowym komrek mog by wskanikiem genetycznie uwarunkowanej aktywnoci bonowej pompy sodowo-wodorowej wanego mechanizmu w patogenezie nadcinienia ttniczego. Moe to sprzyja hiperplazji i przerostowi kbuszkw i cewek nerkowych. Podobnie chorzy na cukrzyc dzieci rodzicw bez cukrzycy, ale z nadcinieniem ttniczym wykazuj zwikszon skonno do nefropatii cukrzycowej. 3. Interesujce badania dotycz innej genetycznej cechy nefropatii cukrzycowej. Wykazano, e u chorych na cukrzyc, u ktrych powstaje nefropatia, istnieje genetycznie uwarunkowane zwikszenie aktywnoci systemu wymiennego transportu (przeciwtransportu) jonw sodowych i wodorowych w komrkach rdbonka woniczek kbuszkw nerkowych. Mona j mierzy za pomoc oceny wymiennego przeciwtransportu sodowo-litowego (jon sodu za jon litu) w krwinkach czerwonych. Przeciwtransport sodowo-litowy zachowuje si podobnie jak transport sodowo-wodorowy w nerkach, ale atwiej go mierzy. Okazuje si, e chorzy na cukrzyc wykazujcy zwikszenie przeciwtransportu sodowo-litowego lub pochodzcy z rodzin, w ktrych wystpuje ta genetyczna cecha, s jednoczenie bardziej predysponowani do nefropatii. 4. Zwikszenie szybkoci przeciwtransportu sodowo-litowego czsto kojarzy si ze zwikszeniem stenia cholesterolu w LDL, obnieniem stenia cholesterolu w HDL oraz zwikszeniem stenia triglicerydw. 5. Do powstania retinopatii wraz z jej szczeglnymi objawami przyczynia si niemono uzyskania za pomoc obecnie stosowanego leczenia hipoglikemizujce-

1. CzyNNIKI GENEtyCzNE I hIPOtEzA GENEtyCzNA

Obserwacje populacyjne wskazujce na znaczenie genotypu Obserwacje rnic w podatnoci na powstawanie angiopatii cukrzycowej w szczeglnoci dotyczy to nefropatii cukrzycowej a take niedokrwiennej choroby serca w rnych subpopulacjach chorych na cukrzyc eksponowanych na podobne nasilenie hiperglikemii wskazuj jednak na znaczc rol czynnika genetycznego. Wiadomo, e u ok. 2030% chorych na cukrzyc typu 1 nie rozwija si nefropatia cukrzycowa. Jeli po ok. 20 latach trwania hiperglikemii nie dochodzi do powstania

44

Medycyna Metaboliczna, 2013, tom XVII, nr 2

www.medycynametaboliczna.pl

go cukrzycy fizjologicznego stanu odywienia i metabolizmu siatkwki. Podkrela si, e czynnik ten moe dziaa silniej u osb z allelami HLA-DR3, HLA-DR4 i HLA-DQ. S i one bardziej skonne do przyspieszonego rozwoju retinopatii ni osoby nie majce tych alleli HLA w swoim genotypie. Predyspozycja do powstania i nasilania si retinopatii, zwaszcza jej proliferacyjnej postaci, moe by zwizana z genami i produktami ich ekspresji, ktrych jeszcze nie wykryto. Stwierdzono, e komrki rdbonka przebywajce w rodowisku o wysokim steniu glukozy wykazuj zwikszon syntez fibronektyny, lamininy i kolagenu typu IV. Podobnie zachowywa si mRNA tych biaek u zwierzt. Poczyniono ponadto ciekaw obserwacj, e po normalizacji stenia glukozy nie dochodzi do zmniejszenia iloci mRNA. Dane te sugeruj, e hiperglikemia wyzwala zjawisko, ktre dalej przebiega niezalenie od niej, co potwierdza znalezienie uszkodze w obrbie DNA w limfocytach osobnikw chorych na cukrzyc. Nadal jednak nie do koca poznane mechanizmy nasilaj ekspresj genw. 6. Wrd innych czynnikw patogenetycznych badania dotycz take genu reduktazy aldozy, genw okrelajcych aktywno enzymw rozkadajcych wolne rodniki, genw kinazy biakowej C, genw niektrych enzymw mitochondrialnych, ekspresji genw czynnika wzrostowego transformujcego beta, TGF-beta (transforming growth factor beta).

2. Mikroangiopatia dotyczy przede wszystkim naczy i tkanek, w ktrych glukoza podlega metabolizmowi w sposb mniej zaleny od insuliny. Z tego powodu glukoza, jej metabolity i produkty glikacji gromadz si w tych tkankach w istocie na zasadzie prawa dziaania mas (w proporcji do hiperglikemii). 3. Zespoy mikroangiopatii powstaj w wyniku hiperglikemii we wszystkich, etiologicznie rnych typach cukrzycy, czyli nie powstaj bez udziau hiperglikemii. 4. Osiganie prawie normoglikemii zapobiega powstawaniu zespow mikroangiopatii. Znaczenie przyczynowe hiperglikemii i toksyczno glukozy Powysze 4 okolicznoci wskazuj, e wspln przyczyn mikroangiopatii jest hiperglikemia i liczne zaburzenia, ktre ona indukuje (tab. 1): Wymienia si w tym zakresie nastpujce, gwne zaburzenia: Aktywacja szlaku poliolowego Po przedostaniu si do komrki glukoza ulega fosforylacji do glukozo-6-fosforanu. W reakcji tej porednicz enzymy: gluko- i heksokinaza. Jeeli stenie glukozy w komrce jest podwyszone (szczeglnie w komrkach, w ktrych jej wychwytywanie nie jest zalene od insuliny, np. soczewka, nerwy, rdbonek naczy krwiononych), dochodzi do aktywacji bocznego szlaku przemian glukozy: nastpuje aktywacja enzymu reduktazy aldozowej, ktry katalizuje przemian glukozy w sorbitol. Dowiedziono, e w tkankach insulinoniezalenych (nerwy, kbuszki nerkowe, soczewki i siatkwka) hiperglikemia powoduje zwikszon przemian glukozy do sorbitolu. Sugeruje si, e wzrost aktywnoci przemiany glukozy na szlaku poliolowym, z wytworzeniem sorbitolu w wyniku reakcji katalizowanej przez aldozoreduktaz, jest jednym z prawdopodobnych mechanizmw powstawania mikroangiopatii cukrzycowej. Wielu autorw uwaa, e aktywacja szlaku poliolowego jest przyczyn neuropatii i zamy cukrzycowej.

2. hIPOtEzA MEtAbOlICzNA
Podstaw sformuowania metabolicznej hipotezy pierwotnie byy nastpujce obserwacje kliniczne: 1. Zespoy mikroangiopatii cukrzycowej powstaj wczeniej i przebiegaj szybciej u chorych nie osigajcych podanych parametrw skutecznego leczenia hipoglikemizujcego; nasilenie objaww tych zespow jest proporcjonalne do czasu ekspozycji naczy na hiperglikemi i czasu trwania cukrzycy.

tab. 1. Metaboliczne skutki hiperglikemii (toksyczno glukozy) - 1

szybko powstajce, odwracalne zmiany w niestabilnych czsteczkach: zwikszenie aktywnoci poliolowego (sorbitolowego) szlaku przemian glukozy zaburzenia stanu oksydoredukcyjnego nukleotydw pirydynowych zmniejszenie puli mioinozytolu zwikszenie syntezy de novo diacyloglicerolu zwikszenie aktywnoci kinazy biakowej - C zwikszenie tworzenia produktw wczesnej glikacji oraz zalenego od tego powstawania wolnych rodnikw
Medycyna Metaboliczna, 2013, tom XVII, nr 2
www.medycynametaboliczna.pl

45

Glikacja biaek Sdzi si, e najwaniejszy wpyw na rozwj powika cukrzycy ma glikacja biaek. Reakcja ta zachodzi samoistnie w dugo przechowywanych lub ogrzewanych produktach ywnociowych, nie wymaga obecnoci enzymw i prowadzi do zmian strukturalnych w obrbie czsteczek biaka (np. tworzenia nowych wiza). Zachodzi ona take w ywych tkankach (tab. 2).

dobnie przyczyn wizania krcych biaek (albumin, IgG) przez grupy karbonylowe glukozy doczonej do skadowych bony podstawnej woniczek. Oba te procesy powoduj postpujce grubienie bony podstawnej i ciany naczy, zwenie ich wiata oraz zmniejszenie elastycznoci. Glikacja jako bodziec proliferacyjny i zapalny. Gwnym ogniwem czcym gromadzenie wtrnych, koco-

tab. 2. Metaboliczne skutki hiperglikemii (toksyczno glukozy) - 2

zmiany w stabilnych czsteczkach (zmiany w ekspresji genw, odwracalna glikacja): zwikszenie tworzenia kocowych produktw pnej (zaawansowanej) glikacji (AGE) w skadnikach macierzy pozakomrkowej (substancji umocowujcej komrki) zwikszenie tworzenia kocowych produktw pnej (zaawansowanej) glikacji (AGE) w kwasach nukleinowych i nukleoproteinowych zwikszenie liczby mutacji genowych zaburzenia w trjwymiarowej strukturze bony podstawnej i kolagenu zaburzenia mocowania i wizania komrek przez macierz pozakomrkow

Dochodzi do zablokowania przez cukry reszt lizynowych, zmiany konformacji biaek, a tym samym ich struktury i funkcji. Dziaaj one take jako antygeny. Glikacja biaek soczewki powoduje ich agregacj i zmniejszenie przejrzystoci. Glikacja tubuliny zakca jej polimeryzacj, proces niezbdny dla transportu aksonalnego oraz dla zachowania integralnoci struktury neuronu. Zmiany struktury molekularnej w wyniku glikacji. Biaka o wzgldnie krtkim okresie ptrwania, podlegajc nieenzymatycznej glikacji, tworz poczenia wzgldnie trwae, ale cigle chemicznie odwracalne, midzy glukoz a restami lizynowymi acuchw aminokwasowych. W biakach o dugim okresie ptrwania, takich jak kolagen, mielina, elastyna, krystalina oka, w wyniku procesw odwodnienia, degradacji i dalszego przegrupowania pocze Amadori, dochodzi do tworzenia chemicznie nieodwracalnych, kocowych produktw glikacji. Nieenzymatyczna glikacja obejmuje biaka bony podstawnej woniczek kbuszkw nerkowych, siatkwki i innych tkanek, a take biaka ciany duych naczy (11). Wykazano, e glikacja kolagenu bony podstawnej woniczek i naczy krwiononych zwiksza liczb mostkw dwusiarczkowych oraz wiza krzyowych midzy nitkami kolagenu, czyli e zmienia jego waciwoci. Glikowany kolagen wykazuje wyrane zmniejszenie podatnoci na trawienie pepsyn i kolagenoz. Zwikszona liczba wiza krzyowych jest natomiast prawdopo-

wych produktw glikacji biaek w cianach woniczek i wikszych naczy ze zwikszon proliferacj komrek tych cian wydaj si makrofagi tkankowe. Zawieraj one receptor o duym powinowactwie do glikowanych biaek. Poczenie glikowanego biaka z receptorem makrofaga powoduje syntez i uwalnianie monokin, np. czynnika martwicy nowotworw (TNF), interleukiny 1 oraz insulinopodobnego czynnika wzrostowego 1. Te wielofunkcyjne cytokiny wi si z rnymi typami komrek, w ktrych mog wywoywa zarwno niszczcy, jak i proliferacyjny odczyn. Wykazano, e poczenie czynnika nekrotycznego ze swoistym receptorem komrek rdbonka wywouje stan sprzyjajcy krzepniciu. Ponadto bezporednie wizanie glikowanych biaek przez komrki rdbonka powoduje nagy spadek aktywnoci trombomoduliny, co moe zwikszy agregacj pytek i uatwi tworzenie zakrzepu w naczyniach (11, 12). Mechanizmy, przez ktre glikacja biaek wywouje powstawanie wczesnych zmian miadycowych, mog by nie do odrnienia od tych spowodowanych oksydacj lipoprotein. Oba te procesy mog zachodzi jednoczenie. Zaburzenia metabolizmu proteoglikanw Proteoglikany (PGI) s kompleksami, ktrych osnow stanowi biako powizane z acuchami wglowodanowymi zwanymi glikozaminoglikanami (GAG). Do grupy GAG znajdujcej si w gwnym proteoglikanie bony podstawnej naczy perlekanie naley siarczan hepara-

46

Medycyna Metaboliczna, 2013, tom XVII, nr 2

www.medycynametaboliczna.pl

nu. Dziki obecnoci grup siarczanowych ma on ujemny adunek elektryczny zabezpieczajcy przed przenikaniem przez bon podstawn take czsteczek elektroujemnych, np. albumin. W biosyntezie GAG, w tym take siarczanu heparanu, bior udzia swoiste enzymy, jak np. N-deacetylazo-/N-sulfataza. W cukrzycy wystpuje obnienie biosyntezy siarczanu heparanu, a szczeglnie procesu jego sulfatacji. Na podstawie tych obserwacji Deckert sformuowa interesujc hipotez, e u osb z cukrzyc, u ktrych wystpuje mao aktywna forma N-deacetylazo/N-sulfatazy, dochodzi do biosyntezy bony podstawnej naczy zuboonej w siarczan heparanu i pojawia si zoliwa (szybka) forma angiopatii. Zaburzenie to jest wic uwarunkowane wystpowaniem odpowiedniego allela powyszego enzymu. Zauwaono, e lecznicze podawanie niektrych proteoglikanw moe zmniejsza albuminuri (1, 13). Znaczenie przyczynowe dyslipidemii ze szczeglnym uwzgldnieniem zespow makroangiopatii cukrzycowej (przedwczesnej, odrbnej patofizjologicznie i klinicznie miadycy maych i rednich ttnic) Typowy dla cukrzycy typu 1 i 2, a take dla innych typw cukrzycy ukad: 1. zwikszenie stenia cholesterolu w LDL, 2. zmniejszenie stenia cholesterolu w HDL, 3. zwikszenie stenie triglicerydw i 4. zwikszenie frakcji czstek LDL charakteryzujcych si ma rednic i wzbogaceniem w lipidy i zuboeniem w apolipoproteiny jest niezalenym czynnikiem ryzyka angiopatii; dziaanie to odnosi si take do zespow mikroangiopatii; szczeglnie wyrane jest jako czynnik ryzyka miadycy. Stres oksydacyjny Tlen dostarczony do tkanek i komrek w 9599% wykorzystywany jest do procesw utleniania typowych biologicznych substratw i wytworzenia energii z powstaniem wody. 15% czsteczkowego tlenu unika drogi metabolicznej, katalizowanej przez oksydazy cytochromowe, i podlega innej, patogennej w istocie przemianie. W jej przebiegu czsteczka tlenu otrzymuje dodatkowy elektron i wbudowuje go do swojego ukadu. Waciwo wytwarzania takich aktywnych elektronw i generowania tlenu czsteczkowego zawierajcego dodatkowy elektron maj szczeglnie komrki zapalne, makrofagi, aktywowane komrki rdbonka i komrki mini gadkich ciany ttnicy (tab. 3). Istnieje wiele dowodw na to, e u chorych na cukrzyc stres oksydacyjny jest wzmoony, a za zwikszone wytwarzanie wolnych rodnikw odpowiedzialna jest przede wszystkim hiperglikemia. Rodniki, jeli nie s wychwytywane przez antyoksydanty, takie jak witamina E i C, powoduj peroksydacj

tuszczw zawartych w bonach komrkowych i pobudzaj utlenianie LDL, ktre s cytotoksyczne dla rdbonka. Dziaanie wolnych rodnikw przyczynia si do zwikszonej przepuszczalnoci rdbonka. Nasilaj one take tworzenie wtrnych, kocowych produktw glikacji biaek bonowych, ktre s toksyczne dla rdbonka. Wolne rodniki mog poza tym pobudza czynniki wzrostowe i uwalnia czsteczki biorce udzia w procesie wizania pytek i monocytw do rdbonka (12). Ponadto aktywuj pytki z uwolnieniem pytkopochodnego czynnika wzrostowego, tromboksanu A2 i 5-hydroksytryptofanu. Te dwa ostatnie s silnymi czynnikami obkurczajcymi naczynia, i w przypadku uszkodzenia rdbonka mog wywoa skurcz naczynia. Wolne rodniki mog wreszcie aktywowa monocyty (makrofagi), ktre uwalniaj cytokiny toksyczne dla rdbonka. Stres oksydacyjny zmniejsza si przy skutecznym hipoglikemizujcym leczeniu cukrzycy. Zwikszenie aktywnoci kinazy biakowej C Zwikszenie iloci glukozy w komrkach powoduje nasilenie konwersji glukozy do sorbitolu i do fruktozy (szlak poliolowy). Proces ten z kolei jest przyczyn zmniejszania si w cytozolu iloci zredukowanej postaci glutationu oraz obnienia stosunku NAD+/NADH. Te zmiany z kolei prowadz do zwikszenia wytwarzania diacyloglicerolu silnego bodca aktywujcego kinaz biaka C. Zjawisko to przyczynia si do wielu zaburze w funkcjonowaniu komrek rdbonka, miocytw naczyniowych i mezangium. Obnia si biosynteza siarczanu heparanu, a zwiksza wytwarzanie endoteliny, tromboksanu A2, czynnikw wzrostowych, a take cytokin, np. czynnika wzrostowego transformujcego beta (TGF-beta) w mezangium, nasila si przepuszczalno naczy. Mechanizmy te wskazuj na patogenetyczn rol aktywacji kinazy biakowej C w patogenezie angiopatii. Inhibitory dowiadczalne tego enzymu mog hamowa jej patogenne efekty. Hiperinsulinemia Hiperinsulinemia powoduje w tkance naczyniowej zwikszenie: napywu jonw wapnia do cytozolu, uwalniania endoteliny, gromadzenia lipidw w makrofagach, aktywnoci lipazy lipoproteinowej, proliferacji i migracji miocytw oraz syntezy macierzy pozakomrkowej, uwalniania lokalnego insulinopodobnego czynnika wzrostowego, IGF-1. Insulina powoduje zaleny od NO rozkurcz naczy. U osb z cukrzyc wpyw ten jest zahamowany. Sdzi si, e przyczyn tego zaburzenia jest upoledzenie biosyntezy mediatora rozkurczajcego naczynia dziaania insuliny, jakim jest rdbonkowy NO.

Medycyna Metaboliczna, 2013, tom XVII, nr 2

www.medycynametaboliczna.pl

47

3. CzyNNIKI hEMODyNAMICzNE I hIPOtEzA hEMODyNAMICzNA

Jakie s wczesne zmiany w naczyniach powodowane przez hiperglikemi? Zaburzenia przepywu krwi. Ju po kilku godzinach hiperglikemii pojawia si zwikszenie przepywu krwi przez siatkwk i zwikszenie filtracji kbuszkowej w nerkach (ludzie) oraz w ou woniczkowym nerwu kulszowego (zwierzta dow.). Nieco pniejsz zmian jest wzrost przepuszczalnoci mikronaczy dla albumin i innych substancji wielkoczsteczkowych krwi. Reakcj strukturaln ze strony waciwie wszystkich mikronaczy narzdw na wymienione zaburzenia jest pogrubienie bony podstawnej woniczek (ludzie, zwierzta). czy si ono ze zwyrodnieniem i martwic pericytw woniczek siatkwki, zwyrodnieniem i powstawaniem martwych, bezjdrowych komrek, rdbonka i woniczek w siatkwce, miniach, nerwach i rozrostem mezangium w kbuszkach nerkowych. Zwikszenie przepywu krwi przez rne oa mikronaczyniowe. Moliwe jest ono w wyniku rozkurczu w oporowych arteriolach. Powoduje to przenoszenie si systemowego cinienia do oa mikronaczy. Powstaje nadcinienie w mikronaczyniach, take u osb z systemow normotensj (10). Przepuszczalno mikronaczy. W dalszym okresie nadcinienie w mikrokreniu oraz zmiany w strukturze bony podstawnej prowadz do zwikszenia przepuszczalnoci mikronaczy dla albumin (mikroalbuminuria) i innych substancji osocza, a take do ich proliferacji, stwardnienia naczy i ich okluzji. Powstaje wtedy niedokrwienie. Regulatory biologiczne. Niedokrwienie ciany naczy, a take bezporedni wpyw hiperglikemii s silnym bodcem do wydzielania wielu regulatorw biologicznych mikronaczy, np. czynnikw wzrostowych rdbonka (VEGF vascular endothelial growth factor) i endoteliny. Sprzyja to proliferacji oraz pobudza nowotworzenie woniczek. Naczynia te s strukturalnie sabsze atwo pkaj, s przyczyn krwawienia, np. do szklistki. Siatkwka. W cukrzycy stwierdza si rwnie zwikszenie i przyspieszenie przepywu krwi przez siatkwk oraz rozszerzenie jej naczy. Wzrost przepywu przez naczynia siatkwki wystpuje u chorych na cukrzyc zarwno z duym, jak i bardzo maym steniem glukozy we krwi. Jest on na tyle duy, e powoduje uszkodzenie rdbonka naczyniowego. Wraz z rozwojem retinopatii przepyw si zmniejsza, pocztkowo przez obwodowe obszary siatkwki, a w retinopatii proliferacyjnej take w czci centralnej. Rozszerzenie woniczek jest pierwsz nieprawidowoci wykrywan za pomoc angiografii fluoresceinowej. Pocztkowo ma charakter czynnociowy spowodo-

wany hiperglikemi, a w dalszej kolejnoci take utrat pericytw. Zwikszona przepuszczalno cian woniczek siatkwki jest take wczesnym objawem retinopatii i powoduje przenikanie fluoresceiny do przestrzeni pozanaczyniowej. Jest ono wiksze u pacjentw ze z kontrol metaboliczn (1). Nerki. Zwikszon przepuszczalno woniczek i zaburzenia hemodynamiczne stwierdza si we wczesnym okresie cukrzycy. Zaburzenia hemodynamiczne w obrbie nerek polegaj na wzrocie przepywu nerkowego (RPF), przesczania kbuszkowego (GFR) oraz cinienia wewntrzkbuszkowego. Sugeruje si, e s one bezporednio odpowiedzialne za rozwj glomerulopatii i biakomoczu (12). Uszkodzenie bariery filtracyjnej (zwikszona przepuszczalno kapilarw) jest przyczyn albuminurii, szczeglnie w okresach zej kontroli metabolicznej. Dobre i wczesne wyrwnanie cukrzycy zapobiega wystpieniu hiperfiltracji i albuminurii. U osb, u ktrych te zaburzenia ju wystpiy, utrzymanie glikemii w zakresie zblionym do normy przez kilka lub kilkanacie miesicy zmniejsza ich nasilenie lub je normalizuje. Wykazano take, e istnieje bardzo cisa korelacja midzy steniem hemoglobiny a albuminuri. Wszystkie te fakty wskazuj, e hiperglikemia jest bardzo wanym czynnikiem w patogenezie nefropatii cukrzycowej. Albuminuria jest nie tylko czynnikiem zapowiadajcym nefropati cukrzycow, ale take czy si z retinopati i zwikszon umieralnoci z przyczyn sercowo-naczyniowych. Uwaa si, e odzwierciedla ona uoglnione uszkodzenie woniczek siatkwki, naczy nerww, duych naczy itd. Inne narzdy. Wzrost przepywu krwi stwierdzano take w innych narzdach u osb ze wieo rozpoznan i krtkotrwa cukrzyc, np. w naczyniach skry i mini przedramienia. Nadcinienie ttnicze systemowe i angiopatia. Podwyszenie cinienia ttniczego jest jednym z gwnych czynnikw ryzyka zespow mikroangiopatii. Dziaanie nadcinienia ttniczego na stan ciany naczy, jej funkcje i struktur jest bardzo silnym mechanizmem, wspdziaajcym z hiperglikemi. Nadcinienie ttnicze i makroangiopatia. Nadcinienie ttnicze systemowe wywiera wsplnie z hiperglikemi i licznymi skojarzonymi z cukrzyc czynnikami ryzyka miadycy wzajemnie potgujcy si wpyw na powstawanie i niepomylne rokowanie w niedokrwiennej chorobie serca, mzgu i koczyn dolnych. W badaniu UKPDS kontrola nadcinienia ttniczego zmniejszya ryzyko zgonu zwizanego z cukrzyc o 32%, a udaru mzgu o 44% (wg 5, 9).

48

Medycyna Metaboliczna, 2013, tom XVII, nr 2

www.medycynametaboliczna.pl

4. EtIOlOGICzNA ROlA zAbURzE RDbONKA I hEMOstAzy

U chorych na cukrzyc stwierdza si zaburzenia krzepnicia, polegajce na zwikszonej gotowoci do tworzenia skrzepu i upoledzeniu fibnrynolizy. Ostatecznym ich wynikiem jest powstawanie powika zakrzepowych. Jeli dotyczy to woniczek, ttniczek, ttniczek i y siatkwki, dochodzi do niedokrwienia siatkwki. Niedokrwienie jest silnym bodcem do tworzenia nowych, maowartociowych naczy (retinopatia proliferacyjna). Liczne badania wskazuj, e hiperglikemia jest najwaniejszym czynnikiem patogenetycznym zaburze krzepnicia. Moe je ona prawdopodobnie powodowa przez 3 mechanizmy: 1) nieenzymatyczn glikacj, 2) zmniejszenie iloci siarczanu heparanu w bonie podstawnej woniczek oraz 3) sprzyjanie powstaniu i nasileniu stresu oksydacyjnego. Nieenzymatyczna glikacja moe mie istotne znaczenie patogenetyczne w rozwoju trombofilii u chorych na cukrzyc. W badaniach in vitro wykazano glikacj AT III. Glukoza blokuje reszty lizynowe, ktre wi AT III do jej naturalnego kofaktora heparyny czynic czsteczk mniej aktywn. Kofaktor II heparyny jest take glikowany in vitro. Glikacji moe podlega rwnie fibryna, stajc si wraliwa na procesy fibrynolizy. Nieeznymatyczna glikacja moe dotyczy biaek bony komrkowej pytek krwi, zmniejszajc ich pynno i czynic je bardziej podatnymi na agregacj. Glikacja biaek erytrocytw jest przyczyn ich zmniejszonej podatnoci na odksztacanie. Innym moliwym mechanizmem powstawania trombofilii w cukrzycy jest zmniejszone wytwarzanie siarczanu heparanu przez rdbonek. Wykazano, e komrki rdbonka naraone na dziaanie stresu oksydacyjnego hamuj syntez tego zwizku. Sprzyja to powstawaniu zakrzepw. Powstawanie wolnych rodnikw koreluje ze stopniem hiperglikemii. Wiadomo, e s one zdolne do aktywacji procesu krzepnicia. Najbardziej staym objawem zaburze hemostatycznych w cukrzycy jest wzrost stenia fibrynogenu. Zwikszone s take stenia czynnika VII i X. Rwnoczenie stwierdza si obnion aktywno biologiczn antytrombiny III (AT III), ktra jest naturalnym inhibitorem czynnika X. Maleje rwnie aktywno kofaktora II heparyny proteazy, ktra hamuje trombin. Zmniejsza si poza tym stenie biaka C, ktre jest inhibitorem procesu krzepnicia (10, 11). Zaburzeniu ulega take ukad fibrynolizy, gwnie w nastpstwie uszkodzenia czynnoci rdbonka przez hiperglikemi; stwierdza si zmniejszenie aktywnoci fibrynolitycznej osocza w porwnaniu z osobami zdrowymi. Wytwarzanie aktywatora plazminogenu przez rdbonek maleje zarwno w cukrzycy typu 1, jak i 2.

Zwikszenie stenia czynnika von Willebranda (glikoproteiny pochodzenia rdbonkowego) stwierdzane w cukrzycy wydaje si najlepszym dostpnym markerem uszkodzenia rdbonka (tab. 4). Wzmoenie adhezji i agregacji pytek krwi, obserwowane w cukrzycy, moe by spowodowane zwikszon syntez tromboksanu A2 i zmniejszon syntez prostacykliny. Wykazano take, e pytki chorych na cukrzyc maj krtszy okres przeycia; pytki mode s bardziej aktywne metabolicznie i atwiej podlegaj agregacji. W czasie agregacji pytki uwalniaj wiele substancji, ktre przyspieszaj krzepnicie, np. beta-tromboglobulin i czynnik pytkowy 4. Inne czynniki patogenetyczne Czynniki rodowiskowe. Dla powstawania makroangiopatii u osb z cukrzyc dodatkowe znaczenie maj wszystkie patogenetyczne czynniki dziaajce take na osoby bez cukrzycy. Objawy miadycy u osb z cukrzyc powstaj jednak wczeniej, w proporcji do czstoci wystpowania miadycy w oglnej populacji i rodowisku, w ktrym yj osoby z cukrzyc. Wiksza czsto objaww miadycy u osb z cukrzyc w Japonii jest jednak bezwzgldnie mniejsza ni np. w Polsce. Osoby z cukrzyc s czuym miernikiem miadycowego potencjau rodowiska, w ktrym yj. Palenie tytoniu. Palenie tytoniu w istotny sposb zwiksza ryzyko powstania proliferacyjnej retinopatii u osb, ktre choruj na cukrzyc ponad 20 lat. U tych osb powodowao ono nasilenie agregacji pytek krwi i hipoksji siatkwki (5). Udowodniono, e palenie tytoniu jest mechanizmem przyspieszajcym przejcie od utajonej do jawnej nefropatii oraz od nieproliferacyjnej do proliferacyjnej postaci retinopatii w cukrzycy typu 1. Na podstawie wasnych obserwacji duej grupy chorych na cukrzyc typu 1 mona potwierdzi, e palenie tytoniu stanowi niezalany czynnik powstawania i nasilania si retinopatii z jej przejciem w form proliferacyjn wcznie. Wynika std zasadniczy wniosek: warunkiem zapobiegania i leczenia retinopatii jest zaprzestanie palenia tytoniu. Dowody na skuteczno zapobiegania angiopatii W historii milionw chorych na cukrzyc, ich lekarzy oraz diabetologii wiek XX zaznaczy si dwoma gwnymi zjawiskami. Pierwsze zjawisko wynikao z odkrycia (1921) i wprowadzenia do powszechnego lecznictwa (1922) insuliny i co za tym idzie ograniczenie roli ostrego niedoboru insuliny jako gwnej przyczyny zgonw. Spowodowao to istotne wyduenie oczekiwanego okresu ycia chorych na cukrzyc. Do nieoczekiwanie powysza, tak pomylna zmiana zrodzia drugie zjawisko przewlek hiperglikemi dziaajc przede wszystkim na ukad sercowo-naczyniowy. Osoby z cukrzyc

Medycyna Metaboliczna, 2013, tom XVII, nr 2

www.medycynametaboliczna.pl

49

byy leczone wystarczajco aktywnie, aby nie dopuci do ketozy cukrzycowej lub piczki hipermolalnej, ale za mao intensywnie, aby uzyska prawie normoglikemi. Jak to obecnie udowodniono, hiperglikemia jest powodem powstawania angiopatii i neuropatii cukrzycowej, a kliniczne zespoy z nich wynikajce stay si przyczyn masowego inwalidztwa i zgonw chorych na cukrzyc. Lekarz by pocztkowo tylko biernym obserwatorem pogarszania si stanu zdrowia swoich chorych, wstrznity postpujcym charakterem tych zmian. Po 1993 r., kiedy ogoszono wyniki trwajcych 9 lat, prospektywnych i randomizowanych przeprowadzonych przez wiele orodkw w USA klasycznych ju bada bada Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) dotyczcych cukrzycy typu 1, oraz po 1998 r., kiedy ogoszono wyniki rwnie wieloletnich o podobnym jak w DCCT planie metodycznym bada United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) dotyczcych cukrzycy typu 2 okazao si, e gwnym sprawc tych miertelnych powika jest mao intensywne leczenie hipoglikemizujce. Udowodniono te, e intensywne leczenie hipoglikemizujce jest w stanie znacznie zredukowa ryzyko powstania powika i ograniczy ich rozwj, jeli ju powstay (5, 6, 7). Wyniki tych bada wskazuj, e mona istotnie poprawi rokowanie w cukrzycy przez intensywne leczenie hipoglikemizujce, oddalajc ryzyko angiopatii i neuropatii oraz ich skutkw. Badania DCCT i UKPDS oraz inne badania o podobnych zaoeniach metodycznych, jak np. badania Reincharda i wsp. w Szwecji oraz Okhubo w Japonii, wskazuj na konieczno upowszechnienia intensywnego leczenia hipoglikemizujcego. Jest to metoda skuteczna, pozwalajca lekarzowi na wyjcie z tragicznej wrcz roli bezradnego obserwatora rozwoju powika cukrzycy dziki niej moe teraz im zapobiega. W wielu orodkach stwierdza si obecnie zmniejszanie zapadalnoci na kliniczne zespoy powodowane przez mikroangiopati i neuropati cukrzycow. Jest to fakt niemal tak samo wany jak zastosowanie insuliny w leczeniu cukrzycy (5, 6, 7). Leczenie wieloczynnikowe w cukrzycy typu 2 Zoony charakter etiopatogenezy angiopatii cukrzycowej narzuca konieczno ograniczania wielu patogennych wpyww jednoczenie. Okoliczno ta powoduje, e prewencja i leczenie angiopatii maj charakter wieloczynnikowy. 1. Prawie normoglikemia. Stan prawie normoglikemii charakteryzuj: - glikemia na czczo < 5,6 mmol/l (100 mg/dl), - glikemia przed posikiem < 7,0 mmol/l (126 mg/dl), - glikemia w 1 h po posiku < 8,9 mmol/l (160 mg/dl), - glikemia w 2 h po posiku < 7,8 mmol/l (140 mg/dl),

- glikemia w przekroju dobowym 3,98,9 mmol/l (70 160 mg/dl). 2. Stan prawie normoglikacji odpowiada odsetkowi HbA1c mniejszemu ni 6,0% (metoda HPLC). Obecnie najczciej stosowane s pochodne sulfonylomocznika drugiej generacji. Przy wyborze leku z tej grupy naley uwzgldni: - wewntrzn si dziaania i szybko powstawania efektu hipoglikemizujcego, - czas dziaania, wpyw na szybk faz wydzielania insuliny, - sposb metabolizmu i eliminacji, - pozytywne i negatywne dziaanie uboczne, hipoglikemi, wzrost masy ciaa, - wpyw na mechanizmy angiopatii cukrzycowej, poza efektem hipoglikemizujcym, Spord chorych na cukrzyc, ktrzy rozpoczynaj terapi doustnymi lekami hipoglikemizujcymi, okoo 30% nie wykazuje odpowiedniej kontroli metabolicznej. Istnieje wic konieczno leczenia insulin. Insulinoterapia spenia rne zadania, zalenie od typu cukrzycy. W cukrzycy typu 1 oraz w cukrzycy bdcej wynikiem cakowitej pankreatektomii insulinoterapia ma na celu substytucj bezwzgldnego niedoboru insuliny. W cukrzycy typu 2, w okresie wtrnej nieskutecznoci pochodnych sulfonylomocznika oraz w cukrzycy wtrnej leczenie insulin ma na celu uzupenienie wzgldnego niedoboru insuliny i przezwycienie insulinoopornoci. Insulinoterapia powinna mie charakter czynnociowy, tzn. powinna naladowa fizjologiczny dobowy profil zmian w wydzielaniu insuliny przez komrki B wysp trzustkowych. Czciowe odtworzenie takiego profilu jest moliwe dziki metodzie wielokrotnych wstrzykni przed posikami insuliny o szybkim i krtkim dziaaniu (eliminacja poposikowej hiperglikemii) oraz wstrzykniciom insuliny dugo dziaajcej przed snem w celu wytworzenia stenia podstawowego insuliny we krwi i pynach tkankowych. Lepszym sposobem jest insulinoterapia za pomoc osobistej pompy do cigej podskrnej infuzji insuliny. Chocia oba rodzaje leczenia umoliwiaj osignicie podobnego stopnia wyrwnania metabolicznego cukrzycy, to jednak leczenie z uyciem pompy daje pacjentowi wiksz swobod (1, 5, 12).. 3. Normalizowanie wraliwoci na insulin stan prawie normowraliwoci. Nasilenie insulinoopornoci mona ocenia za pomoc wielu wskanikw klinicznych i objaww. Na insulinooporno wskazuje zwikszenie stenia insuliny na czczo wiksze ni 15 j./ml przy hiperglikemii. Terapi ukierunkowuje si na normalizacj tych wskanikw, objaww i stenia insuliny na czczo i po posikach. Spord lekw zmniejszajcych insulinooporno w leczeniu cukrzycy najlepiej poznanymi i najczciej stosowanymi s biguanidy, szczeglnie metformina.

50

Medycyna Metaboliczna, 2013, tom XVII, nr 2

www.medycynametaboliczna.pl

Jest ona wskazana jako lek pierwszego rzutu w cukrzycy skojarzonej z otyoci. Metformina sprzyja normalizacji masy ciaa oraz zaburze lipidowych (zmniejsza stenie triglicerydw VLDL oraz LDL-cholesterolu), ponadto nie zwiksza stenia insuliny we krwi, a nawet j nieznacznie obnia u osb z hiperinsulinemi. Badania UKPDS wykazay, e u otyych osb leczonych metformin ryzyko zawau serca byo o 30% mniejsze ni u osb leczonych konwencjonalnie. Nie stwierdzono natomiast rnicy w tym wzgldzie w porwnaniu z grupami leczonymi intensywnie za pomoc pochodnych sulfonylomocznika lub insuliny. Do lekw zmniejszajcych insulinooporno nale take tiazolidinediony. Wykazano, e leki te zwikszaj tkankowe zuycie glukozy i warto wspczynnika wraliwoci na insulin u osb otyych. Inhibitory alfa-glukozydazy, ktrych przedstawicielem jest akarboza s lekami modyfikujcymi trawienie skrobi, przez to obniaj poposikow hiperglikemi. W wielu badaniach klinicznych wykazano, e dugotrwae podawanie akarbozy obnia glikemi w porwnaniu z placebo, nie zwikszajc insulinemii. Wynika z tego, e lek ten ma take dziaanie zmniejszajce insulinooporno (12). 4. Stan prawie normoinsulinemii charakteryzuje si steniem insuliny na czczo nie wikszym ni 15 j./ ml, a po posikach nie wikszym anieli 80 j./ml. W insulinoopornoci dy si do tego stanu z wyszego puapu przez zwikszenie wraliwoci na insulin, w upoledzeniu wydzielania insuliny dy si do prawie normoinsulinemii z puapu niszego, przez pobudzanie czynnoci komrek B albo przez substytucj. Wykorzystuje si leki zwikszajce wydzielanie insuliny, insulinoterapi w skojarzeniu lub jako monoterapi. Wskazaniem do podawania tych lekw jest cukrzyca typu 2 w okresie hipoinsulinizmu, kiedy leczenie diet i wysikiem fizycznym jest nieskuteczne (1). 5. Stan prawie normolipidemii. Ocen potrzeby i skutecznoci leczenia w tym zakresie prowadzi si za pomoc planowej oceny profilu lipidw surowicy stenie cholesterolu cakowitego, cholesterolu frakcji LDL, HDL i triglicerydw. Leczenie powinno umoliwi uzyskanie zapobiegajcego angiopatii stanu prawie normolipidemii. Najczstsz form dyslipidemii u chorych na cukrzyc jest hipertriglicerydemia lub hiperlipidemia mieszana. O wdroeniu leczenia hipolipemizujcego decyduj nie tylko wartoci stenia lipoprotein, ale take obecno choroby niedokrwiennej serca lub innych zespow spowodowanych miadyc (5). 6. Stan prawie normotensji osignicie cinienia ttniczego krwi poniej 140/90 mm Hg i niewystpowanie narzdowych przejaww nadcinienia ttniczego. Okoo 50% chorych na cukrzyc typu 2 i 2030% cho-

rych na cukrzyc typu 1 wymaga leczenia hipotensyjnego. W przypadku wykrycia cinienia ttniczego na poziomie przekraczajcym 130/80 mm Hg naley wdroy postpowanie hipotensyjne: a) niefarmakologiczne i, jeli to jest potrzebne, b) farmakologiczne, szczeglnie za pomoc lekw hipotensyjnych nie zwikszajcych insulinoopornoci i wykazujcych wpyw organoprotekcyjny (inhibitory konwertazy angiotensyny, leki blokujce receptory adrenergiczne alfa1 i wolny kana wapniowy). Leczenie to powinno umoliwi uzyskanie zapobiegajcego angiopatii stanu normotensji (cinienie < 130/80 mm Hg lub < 140/80 mm Hg u osb powyej 65 roku ycia) (5). 7. Ocena tendencji prozakrzepowych trombofilia cukrzycowa. Naley bezporednio lub porednio okreli gotowo zakrzepow i czynno rdbonka (oznaczanie stenia fibrynogenu, PAI-1, czynnika von Willebranda, aktywno pytek krwi). Naley uzyska zapobiegajcy angiopatii stan prawie normalnej rwnowagi midzy wskanikami krzepnicia i fibrynolizy oraz czynnoci rdbonka. Stosuje si w sposb cigy kwas acetylosalicylowy, tiklopidyn, klopidogrel. 8. Ograniczenie stresu oksydacyjnego. Nie ma praktycznych testw do oznaczania poziomu stresu oksydacyjnego. Wychodzc z zaoe statystycznego prawdopodobiestwa mona przyj, e istnieje on u wszystkich chorych na cukrzyc, u ktrych nie uzyskano normalizacji czynnikw wymienionych powyej. Z tego powodu moe by wskazane podawanie lekw antyoksydacyjnych, np. witaminy E w dawce 400600 mg na dob. 9. Hiperurykemia. Ze wzgldu na czste skojarzenie cukrzycy typu 2 (zesp metaboliczny) z hiperurykemi, niedokrwienn chorob serca, mzgu lub koczyn dolnych, a take ze stuszczeniem wtroby, kamic nerkow lub pcherzyka ciowego oprcz zasadniczych `cieek terapii, jak w punktach od 1 do 8, mog pojawi si dodatkowo wskazania do stosowania odpowiedniego leczenia obniajcego stenie kwasu moczowego. Wieloczynnikowe ujcie prewencji zespow angiopatii. W prospektywnych badaniach STENO-2 oceniono skuteczno stosowania jednoczesnie prewencyjnego leczenia i kontroli wielu czynnikw ryzyka powika naczyniowych cukrzycy w porwnaniu z wynikami konwencjonalnego ujcia prewencji za pomoc kontroli gwnych ale pojedynczych czynnikw. Stosowanie wieloczynnikowej prewencji u 160 osb z cukrzyc i mikroalbuminuri istotnie zredukowao ryzyko zgonu z powodu zespow naczyniowych w cukrzycy i udaru mzgu. Taki prewencyjny efekt utrzymywa si take przez dugi czas po zaprzestaniu wieloczynnikowej prewencji. Wieloczynnikowe leczenie nie jest polipragmazj. Ze wzgldu na wieloczynnikowo patogenezy u chorych na cukrzyc typu 2 powstaj wskazania do wielo-

Medycyna Metaboliczna, 2013, tom XVII, nr 2

www.medycynametaboliczna.pl

51

czynnikowej farmakoterapii. Chorzy mog otrzymywa leki ukierunkowane na kontrol gwnych zaburze opisanych w punktach od 1 do 9. S to pacjenci, u ktrych dugotrwale stosowane jest leczenie wieloczynnikowe, skojarzone. Naley wyranie odrni je od szkodliwej polipragmazji. W przypadku terapii wieloczynnikowej decyzja o podawaniu kilku lekw wynika z opartych na dowodach analizach klinicznej i laboratoryjnej i powinna by okresowo obiektywnie oceniana. Ma wic racjonalny charakter. T cech zasadniczo rni si od polipragmazji. Badania wyranie wskazuj na korzy wynikajce z tego podejcia (14, 15, 16).

PIMIENNICtWO
1. WHO Consultation. Definition, Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus and its Complications (part 1), WHO, Genewa, NCD, NCS 1999. 2. Tato J., Czech A.: Diabetologia, t. I i t. II, Warszawa, 2001. 3. Naruszewicz M. (red.): Kardiologia zapobiegawcza, Szczecin, wyd. PTBNM (Verso, Szczecin), 2003. 4. Tato J.: Miadyca zapobieganie w praktyce lekarskiej. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 1996. 5. Gerstein H. C., Hangnes R. B. (red.): Evidence based Diabetes Care BC Decker Inc., Hamilton London, 2001. 6. UK Prospective Diabetes Study Group: Effect of Intensive blood glucose control with metformin on complications in owerweight patients with type 2 diabetes. Lancet 1998, 352, 854865.

7. UK Prospective Diabetes Study Group. Intensive blood glucose control with sulfonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes. Lancet 1998, 352, 837853. 8. Data, Results and Consequences of Major Trials with Focus on Type 2 Diabetes. Proceedings from a Symposium. Diabetes Care, Supl. 2, 2000, 23, B1B28. 9. Tato J., Czech A., Bernas M.: Kardiodiabetologia. Via Medica, Gdask, 2002. 10. Tooke J. E. (red.): Powikania naczyniowe w cukrzycy (RaportHemovascular Study Group), Gdask, Via Medica, 2002. 11. Tooke J. E. (red.): Diabetic Angiopathy, London etc., Arnold, 1999. 12. Czyyk A.: Patofizjologia i klinika cukrzycy, PWN, Warszawa, 1999. 13. Tato J.: Powikania cukrzycy. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 1995. 14. Reaven G.: Metabolic syndrome pathophysiology and implications for management of cardiovascular disease. Circulation 2002, 106, 286. 15. Gaede P., Lund-Andersen H., Parving H., Pedersen O.: Effect of multifactorial intervention on mortality in type 2 diabetes, NEJM 2008, 358, 580. 16. Gaede P., Pedersen O.: Intensive, integrated therapy of type 2 diabetes: implications for long-term prognosis, Diabetes, 2004, 53, Supl. 3, S39-47. (Niniejsze opracowanie jest zweryfikowanym przedrukiem materiau rozdz. 31 monografii Diabetologia kliniczna, PZWL, 2008 tych samych autorw zgodnie z prawem copyright).

52

Medycyna Metaboliczna, 2013, tom XVII, nr 2

www.medycynametaboliczna.pl