You are on page 1of 9

SYLWIA ZAWADA-TARGONI1, SHAREEN FORBES2

Czy zAbURzENIA MEtAbOlIzMU NIEzEstRyfIKOWANyCh KWAsW tUszCzOWyCh (NEfA) MOG by MARKEREM stANU PRzECUKRzyCOWEGO?
COUlD DIstURbANCEs Of NON EstRIfIED fAtty ACIDs (NEfA) MEtAbOlIsM sERvE As PREDIAbEtIC stAtE MARKER?
Katedra i Klinika Chorb Wewntrznych i Diabetologii Warszawski Uniwersytet Medyczny, Kierownik Kliniki: Prof. dr hab. med. Anna Czech. 2 Endocrinology Unit, Centre For Cardiovascular Science, The Queens Medical Research Institute, Edinburgh, UK.
1

stREszCzENIE: Kobiety z cukrzyc ciow w wywiadach pGDM (past Gestational Diabetes Mellitus) i prawidow tolerancj glukozy po porodzie znajduj si w grupie podwyszonego ryzyka rozwoju klinicznej formy cukrzycy w przyszoci, stanowi grup osb ze stanem przedcukrzycowym. Patofizjologiczne zaburzenia obserwowane w nastpujcym po porodzie okresie prawidowej tolerancji glukozy mog mie istotne znaczenie w patogenezie rozwoju klinicznej cukrzycy. Ich poznanie mogoby uatwi dziaania prewencyjne. Powstawanie zaburze metabolizmu wolnych kwasw tuszczowych NEFA (Non Estrified Fatty Acids) w upoledzeniu tolerancji glukozy udowodniono w wielu prospektywnych badaniach populacyjnych. Nie byy one jednak odnoszone do moliwoci diagnostyki osb ze stanu przedcukrzycowego. Celem badania bya ocena obrotu metabolicznego NEFA u kobiet z cukrzyc ciow w wywiadach w porwnaniu z grup kontroln kobiet z prawidow tolerancj glukozy i niepowikan ci w wywiadach. Do badania wczono 8 kobiet z pGDM i 13 zdrowych kobiet, odpowiednio dobranych pod wzgldem wieku i wskanika masy ciaa (BMI). Wszystkie uczestniczki badania otrzymay 3-godzinny wlew stabilnego izotopu 1-13C-palmitynianiu. Kwas palmitynowy, jest najczciej wystpujcym kwasem tuszczowym w organizmie (stanowi okoo 20% NEFA) ludzi i jest czsto wykorzystywany w badaniach metabolizmu NEFA. Prbki krwi pobierano przed rozpoczciem wlewu, a nastpnie co 10 minut a do osignicia stanu rwnowagi. Analiz prbek przeprowadzono za pomoc Gas Chromatograph/Mass Spectrometer Voyager (GC:MS). 1. Rnica w obrocie metabolicznym kwasu palmitynowego pomidzy grup kobiet z pGDM a kobiet bez cukrzycy ciowej w wywiadach wyraona jako Ra (Rate of appearance) (Ra = x SEM) nie bya istotna statystycznie (0.97 0.13 vs 0.95 0.1; p = 0,9). Szybko metabolizowania, wyraona przez wielko obrotu metabolicznego NEFA bya jednak istotnie mniejsza u wszystkich kobiet otyych (n = 10; zarwno z cukrzyc ciow w wywiadach jak i bez takiego wywiadu). Otyo: Ra = 0.91 0.13 mg/kg/min w porwnaniu do kobiet nieotyych (n = 11; zarwno z cukrzyc ciow w wywiadach jak i bez dodatniego wywiadu). Osoby bez otyloci: Ra = 1.00 0.08 mg/kg/ min (95%CI = -0.24 do 0.42, p = 0.03). Za zmniejszenie wielkoci obrotu metabolicznego NEFA u badanych kobiet odpowiada najprawdopodobniej otyo a nie pGDM. To zmniejszenie wielkoci obrotu metabolicznego NEFA moe zwiksza otyo i by moe jej znaczenie jako czynnika ryzyka cukrzycy typu 2 niezalenie od faktu przebycia cukrzycy ciowej. Sowa kluczowe: niezestryfikowane kwasy tuszczowe, stan przedcukrzycowy, cukrzyca ciowa, metabolizm kwasw tuszczowych sUMMARy: Women with previous Gestational Diabetes Mellitus (pGDM) and normal glucose tolerance after pregnancy are at high risk of developing Type 2 diabetes mellitus. Changes found in this group at a time of normal glucose tolerance may be important primary defects for the pathogenesis of type 2 diabetes. The crucial role of Non Esterified Fatty Acids (NEFA) in the deterioration of glucose tolerance has been

36

Medycyna Metaboliczna, 2013, tom XVII, nr 1


www.medycynametaboliczna.pl

shown in large prospective studies. Subjects with Type 2 diabetes have greater NEFA concentrations versus subjects without Type 2 diabetes. NEFA concentrations, and also fatty acid metabolic turnover however has not been well studied as the individual marker of the future development of Type 2 diabetes The aim of the presented study was to asses NEFA turnover in women with pGDM and normal glucose tolerance versus control group of women with normal glucose tolerance and previously normal pregnancies and to determine its significance as the risk marker of diabetes mellitus type 2. 8 women with pGDM and 13 women with normal glucose tolerance with previously normal pregnancies, were carefully matched for age and body mass index (BMI). Subjects had a 3-hour infusion with the stable isotope 1-13C-palmitate. Palmitate is the most common NEFA (~20%) in humans and, is frequently used in clinical studies to reflect NEFA turnover. Blood was sampled prior to the infusion then every 30 minutes and then 3 samples were taken every 10 minutes at the end of the study representing steady state concentrations. Subsequently the samples were derivatised and NEFA analysed by Gas Chromatography-Mass Spectrometry (GC:MS). 1. The difference in palmitate turnover, expressed as the rate of appearance (Ra = x SEM) between the women with pGDM versus the control group was not statistically significant (0.97 0.13 vs. 0.95 0.1 mg/kg/min p = 0.9). 2. Palmitate turnover was significantly lower in the obese (n = 10; both pGDM and with no pGDM) women when compared with the normal weight (n = 11; both pGDM and with no GDM in the clinical history) women (0.91 0.13 vs 1.00 0.08 mg/kgFM/min; p = 0.03). Obesity, not pGDM is associated with the decrease of the NEFA turnover. It could be suggested that the lower NEFA turnover increased the predisposition to obesity was the risk factor of future type 2 diabetes mellitus independly of the fact of the pGDM. Key words: Non estrified fatty acids NEFA, NEFA metabolism, prediabetic state, gestational diabetes mellitus The incidence of obesity and its consequences has been increasing recently worldwide. The accumulation of adipose tissue, especially abdominal, is accompanied by insulin resistance. This phenomenon plays major role in the pathogenesis of metabolic syndrome which is characterized as the association of cardiovascular risk factors. In current review the definition, classification and diagnosis of obesity are presented, as well as diagnostic criteria of metabolic syndrome. The epidemiology of both obesity and metabolic syndrome in Poland and worldwide is characterized. The role of abdominal obesity-associated low-grade inflammation in development of insulin resistance is described briefly. The author presents the mechanisms linking insulin resistance hyperinsulinemia to atherosclerosis, both direct (oxidative stress, endotheliopathy, coagulation disorders) and indirect (augmentation of classic cardiovascular risk factors as arterial hypertension or atherogenic dyslipidemia). The important role of obesity and insulin resistance in development of type 2 diabetes mellitus is also discussed. Key words: obesity, insulin resistance, diabetes mellitus type 2, adipose tissue, atherosclerosis.

PAtOfIzJOlOGICzNE PODstAWy bADANIA


Kobiety z cukrzyc ciow w wywiadach pGDM (past Gestational Diabetes Mellitus) i prawidow tolerancj glukozy po porodzie znajduj si w grupie podwyszonego ryzyka rozwoju klinicznej formy cukrzycy w przyszoci, stanowi grup osb ze stanem przedcukrzycowym. Patofizjologiczne zaburzenia obserwowane w nastpujcym po porodzie okresie prawidowej tolerancji glukozy mog mie istotne znaczenie w patogenezie rozwoju klinicznej cukrzycy. Ich poznanie mogoby uatwi dziaania prewencyjne. Powstawanie zaburze metabolizmu wolnych kwasw tuszczowych NEFA (Non Estrified Fatty Acids) w upoledzeniu tolerancji glukozy udowodniono w wielu prospektywnych badaniach populacyjnych. Nie byy one jednak odnoszone do moliwoci diagnostyki osb ze stanu przedcukrzycowego. Mechanizmy regulujce stenie NEFA w komrkach. W procesie lipolizy jedna czsteczka trjglicerydu rozkadana jest do trzech czsteczek niezestryfikowanych kwasw tuszczowych (NEFA) i jednej czsteczki glicerolu. NEFA mog podlega reestryfikacji. Inaczej

przebiega przemiana glicerolu. W tkance tuszczowej brak jest kinazy glicerolowej. Z tego powodu glicerol nie ulega ponownej przemianie, w ten sposb staje si on dobrym miernikiem lipolizy. Szybko lipolizy w tkance tuszczowej zwykle ocenia si na podstawie uwalnianych w procesie lipolizy czsteczek glicerolu. Najnowsze badania sugeruj, e glicerol jest w niewielkim stopniu przetwarzany w tkance tuszczowej; utylizacja samego glicerolu nie przekracza 10-20%. Kwas palmitynowy, jest najczciej wystpujcym kwasem tuszczowym w organizmie (stanowi okoo 20% NEFA) ludzi i jest czsto wykorzystywany w badaniach powiconych metabolizmowi NEFA. W opisie metabolizmu NEFA podkreli naley nastpujce okolicznoci Gwnym enzymem decydujcym o szybkoci metabolizmu NEFA w tkance tuszczowej jest hormonozalena lipaza (HSL). Zalenoci metaboliczne opisuje ryc. 1. FA (Fatty Acids) kwasy tuszczowe, NEFA (Non Estrified Fatty Acids) niezestryfikowane kwasy tuszczowe, TAG (TriAcyloGlycerol) trjglicerydy, VLDL (Very Low Density Lipoprotein) lipoproteina o bardzo

Medycyna Metaboliczna, 2013, tom XVII, nr 1


www.medycynametaboliczna.pl

37

Rycina 1. Metabolizm niezestryfikowanych kwasw tuszczowych w organizmie czowieka.

maej gstoci, LPL (Lipoprotein Lipase) lipaza lipoproteinowa, HSL (Hormon Sensitive Lipase) lipaza hormonozalena, Aktywacja tego enzymu zaley od szerokiego spektrum bodcw metabolicznych i impulsw hormonalnych. Gwnymi hormonami regulujcymi dziaanie HSL s insulina i katecholaminy. Katecholaminy stymuluj lipoliz przez aktywacj adrenoreceptorw 1 i 2 natomiast hamuj lipoliz poprzez aktywacj receptora 2. Kaskad aktywacji lipazy HSL rozpoczyna zwizanie biaka Gs lub Gi a nastpnie produkcja cAMP przez system cyklazy adenylanowej z nastpow aktywacj kinazy proteinowej A i fosforylacj HSL. Insulina jest silnym inhibitorem lipolizy, dziaajcym gwnie na poziomie fosfodiesterazy. Prowadzi to do zahamowania produkcji cAMP.

Wykazano take istnienie innych mechanizmw regulacji lipolizy, np., przedsionkowy peptyd natriuretyczny wywiera silny stymulujcy wpyw na proces lipolizy w tkance tuszczowej. W przeciwiestwie do katecholamin AMP dziaa na szlaku przemian cAMP, prowadzc przez aktywacj kinazy biakowej G do fosforylacji lipazy HSL. Bada si take liczne mechanizmy stymulacji lipolizy i uwalniania NEFA. Lipoliza w tkance tuszczowej czowieka stymulowana jest take przez hormon wzrostu, jednak ten mechanizm nie jest dokadnie poznany, podobnie jak wiele auto i parakrynnych lipolitycznych efektw dziaania adenozyny i prostaglandyn. W ostatnim czasie opisano wpyw szeregu cytokin, takich jak leptyna, TNF , i interleukina 6, na proces lipolizy, jednak ich znaczenie i wpyw na caociowy metaboliczny efekt netto lipolizy wymaga dalszych obserwacji.

Rycina 2. Wewntrzkomrkowa regulacja uwalniania NEfA z tkanki tuszczowej na poziomie komrkowym.

38

Medycyna Metaboliczna, 2013, tom XVII, nr 1


www.medycynametaboliczna.pl

Interpretacja badania regulacji lipolizy odnosi si do lokalizacji receptorw hormonw i innych moleku o lipolitycznym dziaaniu. Stenie receptorw dla poszczeglnych hormonw a co za tym idzie wraliwo tkanki tuszczowej zaley od jej lokalizacji. Tkanka tuszczowa podskrna w porwnaniu z tkank tuszczow wewntrzbrzuszn czy rdminiow odpowiada w rnym stopniu za caociowy efekt lipolizy i uwalniania niezestryfikowanych kwasw tuszczowych w zalenoci od rnic w jej wyposaeniu w receptory hormonalne. Ksztatowanie stenia NEFA we krwi. NEFA stanowi posta w jakiej magazynowany w tkance tuszczowej tuszcz transportowany jest do miejsc jego ostatecznej utylizacji w rnych komrkach, tkankach i narzdach. NEFA s nierozpuszczalne w surowicy i musz by do celw transportu zwizane z albuminami (ryc 2). cAMP (cyclic Adenosine MonoPhosphate) cykliczny adenozynomonofosforan, cGMP (cyclic GuanosineMonoPhosphate) cykliczny guanozynomonofosforan, PDE 3B (PhosphoDiEsterase 3B) fosfodiesteraza 3 B, IRS 1 (Insulin Receptor Substrate 1) subtrat 1 receptora insuliny, FABP (Fatty Acid Binding Protein) biako wice kwasy tuszczowe, PKA (Protein Kinase A) kinaza biakowa A, PKG (Protein Kinase G) kinaza biakowa G Stenie NEFA na czczo odzwierciedla szybko uwalniania kwasw tuszczowych z trjglicerydw tkanki tuszczowej. Wydzielanie NEFA z tkanki tuszczowej ulega zahamowaniu po posiku. Powraca kiedy dochodzi do stymulacji w adipocytach. Sytuacj t obserwuje si np. po spoyciu wysokotuszczowych posikw. Obecnie wiadomo, e za uwalnianie wikszoci NEFA z tkanki tuszczowej odpowiada nie lipaza hormonozalena (HSL), ktra uwalnia NEFA ze zmagazynowanych

w niej trjglicerydw lecz wewntrznaczyniowa lipaza LPL uwalniajca NEFA z osoczowych czsteczek trjglicerydw. W tkance tuszczowej lipaza LPL jest aktywowana przez insulin, co prowadzi do magazynowania kwasw tuszczowych w tkance tuszczowej w okresie poposikowym . Do niedawna uwaano, e lipaza lipoproteinowa (LPL) jest odpowiedzialna jedynie za magazynowanie tuszczu, ale w badaniach z ostatnich lat okazao si, e odgrywa znaczn rol w dostarczaniu NEFA do krenia. Dobowe profile stenia NEFA we krwi. Stenie NEFA u zdrowego czowieka osiga najwiksze wartoci na czczo (po przerwie nocnej) oraz podczas fizycznego wysiku aerobowego. W tych sytuacjach organizm korzysta z zapasw zmagazynowanej energii w tkance tuszczowej. W trakcie wysiku fizycznego wzrasta jednoczenie zuycie wglowodanw i to w sposb niezaleny od insuliny. Stenia NEFA s nisze po posiku. Po posiku organizm ludzki zwiksza lipogenez i magazynowanie energii (ryc 3). Zmniejszenie stenia NEFA w okresie poposikowym sprawia, e w tkankach obwodowych w tym czasie preferencyjnie metabolizowana jest glukoza. Mae stenia NEFA i due stenia glukozy po posiku powoduj, e w tym okresie zahamowana zostaje wtrobowa produkcja glukozy. Poposikowe zmniejszenie stenia NEFA wynika wic tak z jego zalenoci od metabolizowania glukozy jak i z bezporedniego hamujcego lipoliz poposikowego zwikszania sekrecji insuliny. (ryc 3). Patofizjologia nadmiernie zwikszonego stenia NEFA we krwi. Nieprawidowo zwikszone stenia NEFA mog powodowa rne potencjalne dziaania niepodane (tab 1). NEFA wspzawodnicz z glukoz o utylizacj w tkankach obwodowych zalenych od insuliny (np.

Rycina 3. Rozkad ste NEfA w cigu dnia wzgldem posikw, w odniesieniu do stenia insuliny.

Medycyna Metaboliczna, 2013, tom XVII, nr 1


www.medycynametaboliczna.pl

39

wadzi do zmniejszonego wizania insuliny z komrkami wtroby (Svedberg i wsp. 1990), powodujc zmniejszenie duego w warunkach prawidowych wychwytu insuliny przez wtrob, redukujc tzw efekt pierwszego przejcia. Skutkiem omwionych mechanizmw jest hiperinsulinemia, ktra po duszym okresie tabela 1. Potencjalne dziaania niepodane wynikajce czasu prowadzi do spowolnienia w proz nieprawidowo-nadmiernie zwikszonego stenia NEfA. cesie tzw.: down regulation procesw Pierwotne konsekwencje Efekty wtrne zalenych od insuliny, a przez to do Wchanianie glukozy przez tkank } Nietolerancja glukozy, Insulinooporno insulinoopornoci. miniow Dostarczanie do wtroby w NEFA jest gwnym elementem determinuWtrobowy klirens insuliny jcym szybko wydzielania produWtrobowa produkcja glukozy } Hipertrjglicerydemia kowanych w wtrobie trjglicerydw Wtrobowa sekrecja VLDL zwizanych z VLDL (Kissebah i wsp. 1976; Byrne i wsp. 1991). Zwikszenie Aktywno lipazy lipoproteinowej iloci NEFA dostarczanych do wtroby Koagulacja moe prowadzi take do zwikszenia produkcji VLDL-TAG a przez to do Patofizjologiczne skutki nadmiernie zwikszonego hipertrjglicerydemii. stenia NEFA s widoczne najbardziej w okresie poposikowym. Nie wystpowanie poposikowego zmniejszeJakie znaczenie w rozwoju zespou metabolicznego nia stenia NEFA powoduje upoledzenie obwodowej maj NEFA? utylizacji glukozy w czasie, kiedy zuycie glukozy poZwizki pomidzy insulinoopornoci i innymi niewinno wzrasta. Wtrobowa produkcja glukozy bdzie prawidowymi stanami takimi jak nadcinienienie oraz wzrasta zamiast by zmniejszona w zwizku ze zwikpomidzy insulinoopornoci a hipertrjglicerydemi szonym dowozem NEFA do hepatocytw. Jednoczenie I proaterogennym profilem lipoprotein, w tym przewag zwikszone wydzielanie VLDL przez wtrob wzrasta maych gstych czsteczek LDL I zmniejszonym stepowodujc, e czsteczki VLDL konkuruj z chylominiem HDL s dobrze udokumentowane. (DeFronzo i Ferkronami o utylizacj przez lipaz lipoproteinow w tkanrannini, 199 1 ; Frayn, 1993). Z tego wzgldu wydaje si, kach obwodowych. e nieprawidowo podwyszone stenia NEFA mog Zaburzenia metabolizmu NEFA stanowi istotny odgrywa gwn rol w rozwoju zespou metaboliczneelement rozwoju zaburze przemian lipidowych. S go (Frayn et al. 19966). Udowodniono zwizek pomiszczeglnie istotne w przypadku osb z hiperinsulinedzy spoyciem tuszczu i aktywacj kaskady krzepnicia, mi i insulinoopornoci tkanek obwodowych. Dotyczy w czym take gwnym porednikiem s NEFA. (Mitroto na przykad osb ze stanem przedcukrzycowym oraz poulos et al. 1994; Silveira et al. 1994). otyoci. Szczeglnie istotny wydaje si zmniejszony efekt W wielu badaniach takich osb wykazano nieprawiddziaania insuliny na brzuszn tkank tuszczow, gdy owoci zalenego od insuliny hamowania tabela 2. Charakterystyka grupy badanej. uwalniania NEFA. Obserwacje te dotycz Wybrane cechy kliniczne gwnie insulinoopornoci i niektrych stapGDM Kontrola nw zwikszonego ryzyka rozwoju choroby sercowo-naczyniowej. xsD xsD P (spearman) W jaki sposb NEFA prowadz do rozN 8 13 woju insulinoopornoci ? Wiek(lata) 422 402 NEFA w sposb kompetycyjny wspzawodniczy z glukoz o utylizacj w insulino BMI (kg/m2) 29,85,5 29,98,8 0,036 wraliwych tkankach obwodowych. ProwaLBM (kg) 48,25,8 44,36,4 0,9194 dzi to do upoledzonej utylizacji glukozy. FM (kg) 37,113,3 26,410,6 0,5639 NEFA stymuluj wtrobow produkcj glukozy, co dodatkowo upoledza tolerancj Obwd w pasie (cm) 90,613 87,916,1 0,7131 glukozy. W badaniach nad izolowanymi heBMI-body mass index; LBM-lean body mass; FM-fat mass, patocytami wykazano, e NEFA mog pro-

minie szkieletowe i misie sercowy) prowadz do upoledzenia utylizacji glukozy. Zwikszone stenia NEFA w surowicy stanowi czynnik ryzyka rozwoju insulinoopornoci i cukrzycy zwizanej z insulinoopornoci. Inne niepodane skutki podwyszonego stenia NEFA wymienione s w tabeli 1 i omwione poniej (tab. 1).

40

Medycyna Metaboliczna, 2013, tom XVII, nr 1


www.medycynametaboliczna.pl

Rycina 3. Rozkad ste NEfA w cigu dnia wzgldem posikw, w odniesieniu do stenia insuliny.

NEFA uwolnione z tej tkanki trafiaj poprzez krenie wrotne bezporednio do wtroby. Cukrzyca typu 2 czsto zwizana jest z otyoci brzuszn, a wic ze zwikszo-

nym dostarczaniem NEFA do krenia wrotnego i skutkami metabolicznymi tego zjawiska.

tabela 3. szybko metabolizowania NEfA (Ra) w grupie kobiet z cukrzyc ciow w wywiadach (pGDM) i bez cukrzycy ciowej w wywiadach (p=0,86). Nr pacjentki 1 2 4 5 6 7 10 14 17 18 19 20 21 3 8 9 11 12 15 16 13 Ra (mg/kg/min) 1,569817 0,742408 0,793574 0,675411 0,8437 0,772348 0,58056 0,840493 1,305874 1,700003 0,576655 1,026123 0,967101 Pacjentki z cukrzyc ciow w wywiadach 0,557646 1,21354 0,39 1,561869 1,071329 1,56554 0,929337 0,897659 1,067418 5,395911 0,96 4,115678 3,313817 2,858652 1,921467 2,366557 1,167662 1,539707 0,60 2,761735 1,684399 1,94 1,75109 1,402199 2,926028 1,230711 2,169143 2,409724 1,111852 2,346375 6,485497 4,092251 2,680785 3,428752 1,100334 1,18 1,408421 1,165996 0,989321 1,42 1,723993 3,28 0,73 1,579537 Ra (mg/kg/fM) 5,168909 Ra (mg/kg/ffM) 2,417399 Pacjentki bez cukrzycy ciowej w wywiadach

bADANIA WAsNE
Bezporedni cel badaczy. Na podstawie powyej przedstawionych cech metabolizmu NEFA w warunkach klinicznych podjto wasne badania problemu ich diagnostycznego znaczenia u osb ze stanem przedcukrzycowym. Celem badania jest porwnanie szybkoci metabolizmu NEFA u kobiet z pGDM w porwnaniu z grup kontroln. Kobiety z cukrzyc ciow w wywiadach (pGDM past Gestational Diabetes) i prawidow tolerancj glukozy po porodzie znajduj si w grupie podwyszonego ryzyka rozwoju cukrzycy i z tego wzgldu stanowi model stanu przedcukrzycowego. Moe on by wykorzystany w badaniach patogenezy wczesnych stadiw cukrzycy. Materia i metody: Do badania wczono 8 kobiet z pGDM i 13 zdrowych kobiet, rwnolegle dobranych pod wzgldem wieku i wskanika masy ciaa (Body Mass Index BMI) (tab 2). U wszystkich uczestniczek badania dokonano 3-godzinnego wlew stabilnego izotopu 1-13C-palmitynianiu. Prbki krwi pobierano przed rozpoczciem wlewu, a nastpnie co 10 minut a do osignicia stanu rwnowagi. Analiz prbek przeprowadzono za pomoc Gas Chromatograph/Mass Spectrometer Voyager (GC:MS) (Zasad metody przedstawia Ryc. 4).

Ra- Rate of appearance szybko obrotu metabolicznego FM Fat Mass tuszczowa masa ciaa FFM Fat Free Mass beztuszczowa masa ciaa

Medycyna Metaboliczna, 2013, tom XVII, nr 1


www.medycynametaboliczna.pl

41

nego czynnika ryzyka cukrzycy, zwanej wwczas NIDDM (Non Insulin Dependent Nr pacjentki Ra (mg/kg/min) Ra (mg/kg/fM) Ra (mg/kg/ffM) Diabetes Mellitus) W przedstawionym powyej badaniu skupiono si na zaburzeniach Pacjentki bez otyoci metabolizmy niezestryfikowanych kwasw 1 1,569817 5,168909 2,417399 tuszczowych w stanie przedcukrzycowym. 4 0,793574 2,926028 1,1003344 Do badania wybrano osoby z cukrzyc ci7 0,772348 2,409724 1,165996 ow w wywiadach, jednak z prawidow 17 1,305874 6,485497 1,723993 tolerancj glukozy w momencie przeprowadzenia badania. Stanowi to niewtpli19 0,576655 2,680785 0,73 wie o unikalnoci badania, gdy jak dotd 20 1,026123 3,429752 1,579537 zaburzenia metabolizmu NEFA, to znaczy 21 0,967101 podwyszone stenia NEFA i przyspiesze8 1,21354 5,395911 1,539707 nie obrotu metabolicznego NEFA wykazano 12 1,071329 3,313817 1,684399 jedynie w jawnej klinicznie cukrzycy typu 2. 14 0,840493 2,346375 1,42 Istniej badania, w ktrych udzia brali pacjenci w stanie przedcukrzycowym, jednak 13 0,897659 2,366557 1,402199 analizie poddawano w nich jedynie rnice Pacjentki z otyoci ste, natomiast obrt metaboliczny nie by 2 0,742408 badany w tej grupie chorych. 10 0,58056 1,111853 0,989321 Wyniki dotyczce ste NEFA w stanie 15 1,156554 2,85652 1,94 przedcukrzycowym w dotychczasowym pimiennictwie s niespjne. Istotny problem 5 0,675411 1,230711 1,18 stanowi trudno w zdefiniowaniu samego 6 0,8437 2,169143 1,408421 stanu przedcukrzycowego. Wedug definicji 18 1,700003 4,092251 3,28 obecnie stanem przedcukrzycowym nazy3 0,557646 1,067418 1,167662 wa si dwa stany: podwyszon glikemi 9 0,39 0,96 0,6 na czczo a wic stwierdzenie u pacjenta 16 0,929337 1,921467 1,75109 glikemii na czczo w granicach 100-125 mg/ dl przy prawidowych glikemiach poposi11 1,5617869 4,115678 2,761735 kowych oraz nieprawidow tolerancj gluRa- Rate of appearance szybko obrotu metabolicznego kozy, a wic prawidowe glikemie na czczo, FM Fat Mass tuszczowa masa ciaa przy podwyszonych glikemiach poposioFFM Fat Free Mass beztuszczowa masa ciaa wych, (140-200 mg/dl w dwie godziny po posiku). Czsto trudno okreli czy u konWyniki i dyskusja: kretnego chorego mamy do czynienia jeszcze ze stanem Szczegowe wyniki podaje tabela 3. Nie zaobserwoprzedcukrzycowym czy ju z cukrzyc. Najlepiej wiadwano istotnych statystycznie rnic w szybkoci obrotu cz o tym coroczne modyfikacje kryteriw rozpoznania metabolicznego NEFA (Ra=xSEM) pomidzy grup kobiet z pGDM (Ra = 1,540,21 mg/kg/min) a grup cukrzycy, w ktrych regularnie poziom glikemii, przy kontroln (Ra = 1,600,22 mg/kg/min) nie byo rnicy ktrym naley rozpozna cukrzyc jest redukowany. statystycznie istotnej (p=0,86). Takich wtpliwoci nie zostawia cukrzyca ciowa. 2. Szybko metabolizowania NEFA bya nisza u koPrzebycie cukrzycy ciowej przez kobiety stanowi istotbiet otyych zarwno z cukrzyc ciow w wywiadach ny czynnik ryzyka rozwoju cukrzycy typu 2 po zakoczejak i bez takiego wywiadu, rednio: Ra = 0.91 0.13 mg/ niu ciy. kg/min w porwnaniu do kobiet nieotyych: Ra = 1.00 Paolisso i wsp. badali obrt metaboliczny NEFA w grupie Indian Pima, z ktrych 25% rozwino penoob0.08 mg/kg/min (95% CI = -0.24do0.42,p= 0.03). Szczejawow cukrzyc w cigu okoo 4 lat od przeprowadzenia gowe pomiary Ra dla poszczeglnych pacjentek przedbadania. W przedstawionych obserwacjach badanokostawia tab 4. biety rednio po 4 latach od rozpoznania cukrzycy cioZmniejszenie wielkoci obrotu metabolicznego NEFA wej nie rozwiny jeszcze penoobjawowej cukrzycy, ale w badanych grupach kobiet odpowiada najprawdopodobw duym odsetku charakteryzoway si nieprawidowoniej otyo a nie pGDM. ciami w metabolizmie wolnych kwasw tuszczowych. Ponad 30 lat temu Randle i wsppracownicy zaproW wielu rnych badaniach wykazano, e spowolnienie ponowali hipotez, e cykl glukoza/kwasy tuszczowe metabolizmu wolnych kwasw tuszczowych wyprzedza moe odpowiada za rozwj insulinoopornoci, gw-

tabela 4. szybko metabolizowania NEfA (Ra) w grupie kobiet bez otyoci i z otyoci (95% CI = -0.24do0.42,p= 0.03).

42

Medycyna Metaboliczna, 2013, tom XVII, nr 1


www.medycynametaboliczna.pl

czsto pojawienie si zaburze gospodarki wglowodanowej. Zalenoci pomidzy zaburzeniami metabolizmu kwasw tuszczowych i wglowodanw mog mie jednak charakter dwukierunkowy. Czsto trudno okreli kolejno rozwoju poszczeglnych zaburze. W przedstawionych badaniach wasnych badano kobiety z pGDM i normaln toleracj glukozy w kontekcie oceny wielkoci obtrotu metabolicznego NEFA oraz porwnano kobiety bez pGDM w wywiadach oraz take normaln tolerancj glukozy. Wykazano, e fakt przebycia pGDM nie jest znaczcy dla powstania upoledzenia szybkoci metabolizmu NEFA jako potencjalnego markera stanu przedcukrzycowego u kobiet z pGDM. Wykazano natomiast, e upoledzenie szybkoci metabolizowania NEFA byo uzalenione od wielkoci BMI podobnie w obydwch pornywanych grupach. Wynika std, e bardziej znaczc przyczyn zwolnienia obtrotu metabolicznego NEFA jest otyo i to niezalenie od faktu przebycia pGDM. Zarwno u kobiet z ryzykiem rozwoju cukrzycy zalenym od pGDM jak i w oglnej populacji gwnym mechanizmem sprzyjajcym powstawaniu insulinoopornoci i ryzyka cukrzycy ktrego markerem jest obrt metaboliczny NEFA jest otyo. Do ogranicze badania naley fakt, i w badaniu tym prbki krwi pobierane byy od pacjentek z naczy krenia obwodowego, podczas gdy jak to omwiono we wstpie najwiksze stenia NEFA osigaj w kreniu wrotnym. Zwizane jest to z trudnociami w uzyskaniu powtarzalnoci oznacze z krwi wrotnej a take zbyt du iloci czynnikw jakie mog wpyn na stenie NEFA we krwi wrotnej. Z tego wzgldu ograniczono si do ekstrakcji NEFA z krwi obwodowej. Zmniejszenie wielkoci obrotu metabolicznego NEFA zaley przede wszystkim od otyoci. Samo przebycie pGDM nie modyfikuje patogenetycznej, diabetogennej roli zaburze przemiany NEFA. Badania wskazuj, e u kobiet z pGDM z normaln tolerancj glukozy szczeglnie istotne znaczenia zapobiegawcze ma normalizacja masy ciaa, podobnie jak to ma miejsce w populacji oglnej. Naley zauway, e duy odsetek pacjentek biorcych udzia w badaniu bya otya i charakteryzowaa si insulinoopornoci. Wydaje si, e w tym przypadku spowolnienie metabolizmu niezestryfikowanych kwasw tuszczowych wynika ze spowolnienia ich metabolizmu w stuszczonej wtrobie. Dlatego te w kolejnym etapie badania zamierzamy okreli zaleno pomidzy zaburzeniami metabolizmu wolnych kwasw tuszczowych a stopniem stuszczenia wtroby.

PIMIENNICtWO:
1. Howard B. Lipoprotein metabolism in diabetes mellitus. J Lipid Res 1987; 28:613-28.

2. Despres J-P, Couillard C, Gagnon J et al. Race, visceral adipose tissue, plasma lipids, and lipoprotein lipase activity in men and women: The health, risk factors, exercise training, and genetics (HERITAGE) family study. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000;20:1932-8 3. Serrano-Rios M. , Ramos F. , Rodriguez-Min J. L., Vivanco F. Studies in prediabetes. Insulin response to oral glucose, intravenous tolbutamide and rapid intravenous glucose infusion in genetic prediabetics. Diabetologia 1970;6,4: 392-398 4. G. Paolisso 1, P. A. Tataranni 1, J. E. Foley 2, C. Bogardus 1, B. V. Howard 3, E. Ravussin A high concentration of fasting plasma non-esterified fatty acids is a risk factor for the development of NIDDM. Diabetologia (1995) 38:12131217 5. Ilyasova D. , Wang F. , DAgostino R. B. , Hanley A., Wagenknecht L. E. Prospective association between fasting NEFA and type 2 diabetes: impact of post-load glucose. Diabetologia (2010) 53:866874 6. Stich V. M. Berlan M. Physiological regulation of NEFA availability: lipolysis pathway. Proceedings of the Nutrition Society (2004), 63, 369374 7. Sengenes C, Berlan M, De Glisezinsky I, Lafontan M & Galitzky J (2000) Natriuretic peptides: a new lipolytic pathway in human adipocytes. FASEB Journal 14, 13451351. 8. Stallknecht B, Lorentsen J, Enevoldsen LH, Bulow J, Biering- Sorensen B, Galbo H & Kjor M (2001) Role of the sympathoadrenergic system in adipose tissue metabolism during exercise in humans. Journal of Physiology (London) 536, 283294. 9. Zierath J, Livingston JN, Thorne A, Bolinder J, Reynisdottir S, Lonnqvist F & Arner P (1998) Regional differences in insulin inhibition of non-esterified fatty acids release from human adipocytes. Diabetologia 41, 13431354 10. Stich V, de Glisezinski I, Crampes F, Hejnova J, Cottet-Emard JM, Galitzky J, Lafontan M, Riviere D & Berlan M (2000) Activation of alpha(2)-adrenergic receptors impairs exerciseinduced lipolysis in SCAT of obese subjects. American Journal of Physiology 279, R499R504. 11. Stich V, de Glisezinski I, Crampes F, Suljkovicova H, Galitzky J, Riviere D, Hejnova J, Lafontan M & Berlan M (1999) Activation of antilipolytic alpha(2)-adrenergic receptors by epinephrine during exercise in human adipose tissue. American Journal of Physiology 277, R1076R1083. 12. Stich V, Harant I, de Glisezinski I, et al. (1997) Adipose tissue lipolysis and hormone-sensitive lipase expression during very-low-calorie diet in obese female identical twins. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 82, 739744. 13. Stich V, Marion-Latard F, Hejnova J, Viguerie N, Lefort C, Suljkovicova H, Langin D, Lafontan M & Berlan M (2002) Hypocaloric diet reduces exercise-induced alpha 2-adrenergic antilipolytic effect and alpha 2-adrenergic receptor mRNA levels in adipose tissue of obese women. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 87, 12741281.

Medycyna Metaboliczna, 2013, tom XVII, nr 1


www.medycynametaboliczna.pl

43

14. Stich V, Pelikanova T, Wohl P, Sengene`s C, Zakaroff-Girard A, Lafontan M & Berlan M (2003) Activation of alpha2- adrenergic receptors blunts epinephrine-induced lipolysis in subcutaneous adipose tissue during a hyperinsulinemiceuglycemic clamp in men. American Journal of Physiology 285, E599E607. 15. van Aggel-Leijssen DP, Saris WH, Homan M & van Baak MA (2001) The effect of exercise training on beta-adrenergic stimulation of fat metabolism in obese men. International Journal of Obesity and Related Metabolic Disorders 25,1623. 16. Lafontan M, Barbe P & Galitzky J (1997) Adrenergic regulation of adipocyte metabolism. Human Reproduction 2, 620. 17. Jensen MD, Caruso M, Heiling VJ & Miles JM (1989) Insulin regulation of lipolysis in non diabetic and IDDM subjects. Diabetes 38, 15951601. 18. P. Brassard, F. Frisch, F. Lavoie, D. Cyr, A. Bourbonnais, S. C. Cunnane, B. W. Patterson, R. Drouin, J.-P. Baillargeon, and A. C. Carpentier. Impaired Plasma Nonesterified Fatty Acid Tolerance Is an Early Defect in the Natural History

of Type 2 Diabetes. J Clin Endocrinol Metab, March 2008, 93(3):837844 19. Fruhbeck G, Gomez-Ambrosi J & Salvador J (2001) Leptininduced lipolysis opposes the tonic inhibition of endogenous adenosine in white adipocytes. FASEB Journal 15, 333340. 20. Lyngso D, Simonsen L & Bulow J (2002) Interleukin-6production in human subcutaneous abdominal adipose tissue: the effect of exercise. Journal of Physiology (London) 543,373378.
Sylwia Zawada-Targoni Katedra i Klinika Chorb Wewntrznych i Diabetologii WUM ul. Kondratowicza 8 03-242 Warszawa e-mail: diabetologia@wum.edu.pl Nadesano do druku: 16.08.2012 Zakwalifikowano: 19.09.2012

CzyNNIKI PRzyCzyNIAJCE sI DO UtRUDNIENIA KONtROlI POPOsIKOWEJ GlIKEMII W CUKRzyCy tyPU 2.


Niedobory w wielkoci i dynamice poposikowego wydzielania insuliny: zaburzenia relacji midzy steniami insuliny i glikemi po posiku (ocena za pomoc wskanika insulinogennoci), Zwikszenie opornoci tkankowej na insulin, wskanik HOMA > 2,0, Zwikszenie poposikowej wtrobowej (endogennej) produkcji glukozy, Zwikszenie stenia glukagonu we krwi w 2-giej fazie reakcji poposikowej, Przeduone utrzymywanie si podwyszonego stenia wolnych kwasw tuszczowych we krwi po posiku, Przyspieszone oprnianie odka. (red.)

44

Medycyna Metaboliczna, 2013, tom XVII, nr 1


www.medycynametaboliczna.pl

You might also like