Magorzata Bernas, Anna Czech, Jan Tato

POstPy PAtOfIzJOlOGII CUKRzyCy JAKO PODstAWA INNOWACyJNEJ, INDyWIDUAlIzOWANEJ INsUlINOtERAPII

ADvANCEs IN DIAbEtEs MEllItUs PAthOPhysIOlOGy As thE bAsE fOR INNOvAtIvE, INDIvIDUAlIzED INsUlINthERAPy
SKatedra i Klinika Chorb Wewntrznych i Diabetologii, II Wydz. Lekarski, Warszawski Uniwersytet Medyczny. Kierownik: prof. dr hab. med. Anna Czech. Towarzystwo Edukacji Terapeutycznej, Warszawa. Chair and Department of Internal Diseases and Diabetology, II Med Faculty, Warsaw Medical University. Head: prof. dr hab. med. Anna Czech. Association of Therapeutic Education, Warsaw.

stREszCzENIE: Streszczenie: prewencyjne ujmowanie celw opieki diabetologicznej, upowszechnienie obiektywnej kontroli jakoci wynikw leczenia, rozwj analogw insuliny pobudzaj rozwj klinicznej metodologii stosowania insuliny. Zmiany w tym zakresie uatwiaj take nowe techniczne rozwizania dotyczce instrumentw podajcych insulin oraz samokontroli glikemii. Problemy monoterapii insulin lub terapii skojarzonej insulin i wybranymi doustnymi lekami hipoglikemizujcymi znajduj si cigle w badawczych opracowaniach. W pracy niniejszej kierunki modernizacji insulinoterapii poddano zbiorczej refleksji i ocenie. Innowacyjna, wspczesna insulinoterapia powinna zapewni: wyrwnanie bezwzgldnego lub wzgldnego niedoboru insuliny z zapewnieniem odpowiednich efektw fizjologicznych i klinicznych, moliwoci korekcji wpywu opornoci na insulin przez kojarzenie insulinoterapii z lekami zwikszajcymi wraliwo na ten hormon, usunicie toksycznych efektw hiperglikemii we wszystkich typach cukrzycy w sytuacji, kiedy inne metody leczenia s mao skuteczne, prewencje lub opnienie powstania przewlekych powika cukrzycy, ochron komrek beta przed apoptotycznymi wpywami hiperglikemii i zachowanie ich czciowej funkcji w wielu przypadkach cukrzycy typu 2, moliwo liberalizacji stylu ycia np. wg systemu DAFNE, minimalizacj ryzyka poinsulinowej hipoglikemii i otyoci. Sowa kluczowe: insulinoterapia, podstawy patofizjologiczne, innowacyjne wskazania, algorytmy, uboczne dziaania, patient-centered care.

sUMMARy: The preventive aims of diabetes mellitus care, popularization of the objective control of the quality of hypoglycemic therapy, developments of the insulin analogues biosynthesis and production stimulate the clinical methodology of insulin application. This is also facilitated by the new proposals of insulin therapeutical delivery and new methods of glycemia self-control. Problems of insulin monotherapy or combined insulin with oral antidiabetic compounds are under continuous scientific observation. In the presented work the directions and reflexions on modernizing the insulinotherapy are presented. Contemporary insulintherapy should assure: compensation of the absolute or relative deficit of insulin secretion and action as the main pathophysiological mechanism of symptoms and complications of diabetes mellitus, the chance for the correction of insulin resistance by combining the insulintherapy with oral insulin-sensitizing drugs, Medycyna Metaboliczna, 2013, tom XVII, nr 1
www.medycynametaboliczna.pl

55

 removal of the toxic effects of hyperglycemia in all persons with any kind of diabetes mellitus in whom other medication is not enough effective in this matter, prevention or delaying the appearance of the diabetes mellitus complications, protection of the beta cells against the apoptotic effects of hyperglycemia and preservation of their partial function in many cases of diabetes mellitus type 2, the chance for the liberalization of the life style, better tolerance of its fluctuations (DAFNE system) and improvement in the length and quality of life, minimalization of the risk of post-insulin hypoglycemia and obesity. Key words: insulintherapy, pathophysiological base, innovative indications, algorhytms, side-effects, patient-centered care.

Twarze Miliardy twarzy na powierzchni wiata Podobno kada inna od tych, co byy i bd Wisawa Szymborska (Tutaj, 2009).

zAsADA PAtIENt-CENtERED CARE W INsUlINOtERAPII

W wielu opracowaniach odnoszcych si do rekomendacji opieki diabetologicznej podkrela si moliwo jej ulepszenia w wyniku zastosowania zasady patient-centered care opieki skupionej na osobie pacjenta. Podkrelono taka potrzeb we wszystkich opracowaniach American Diabetes Association i European Association for the Study of Diabetes (1), a take International Diabetes Federation (2) i Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego (3). Okazuje si, e skuteczno i bezpieczestwo insulinoterapii s wiksze przy uwzgldnieniu indywidualnych cech pacjentw, jak:

charakterystyka genomu, typ kliniczny cukrzycy, faza historii naturalnej cukrzycy, wiek i pe osoby z cukrzyc, obecno powika cukrzycy i chorb towarzyszcych, warunki spoeczne i ekonomiczne (4, 5).

PAtOfIzJOlOGICzNE PODstAWy PRzyDAtNE W PRAKtyCE INsUlINOtERAPII

Ustalajc wskazania i plan insulinoterapii celowe jest wykorzystanie patofizjologicznych ocen jakie mona porednio lub bezporednio uzyska badajc indywidualnych pacjentw (6, 7).

Rycina 1. schemat budowy wyspy trzustkowej. Komrki pozostaj w cisej cznoci z innymi komrkami. Kada wyspa ma arteriol doprowadzajc krew, sie woniczek i yk odprowadzajc.

56

Medycyna Metaboliczna, 2013, tom XVII, nr 1

www.medycynametaboliczna.pl

W tym zakresie mona, na wstpie, przypomnie podstawowe informacje dotyczce struktury i funkcji wysp trzustkowych oraz klinicznych testw do ich oceny (8, 9). Tak wic: W 12-14 tygodniu ycia podowego trzustka jest ju uksztatowana i podejmuje funkcj wydzielnicz, Trzustka zdrowego czowieka zawiera 1-3 miliony wysp, co stanowi 13% cakowitej masy trzustki, a wic ok. 0,7-2,1 g. rednica przecitnej wyspy wynosi 200 m, znajduje si w niej 3-5 tys. komrek. Wrd nich mona wyrni 8-10 rodzajw wyspecjalizowanych komrek: komrki beta wydzielajce insulin, -glukagon, -somatostatyn; inne komrki wydzielajce gastryn, peptyd trzustkowy (PP), oraz inne jeszcze nie zbadane dokadnie hormony. 70% komrkowej populacji wysp stanowi komrki beta (8) Wydzielanie insuliny. Kada komrka beta ma bezporedni styczno z ukadem wrotnym naczy wosowatych a take komunikuje si z innymi komrkami ukadu wyspowego i szczeglnie z komrkami alfa wydzielajcymi glukagon. Moliwe jest zobrazowanie strukturalnych pocze midzy komrkami, beta i alfa. Insulina wydzielana jest do krenia wrotnego, jej stenie w krwi wrotnej jest 2-4 razy wiksze anieli w obwodowej (9). Komrka beta wytwarza 2 rodzaje stenia insuliny we krwi, a mianowicie 1) podstawowe okresy midzyposikowe oraz 2) reaktywne zwyki wydzielania po posikach lub innych bodcach. Stenie podstawowe jest wytworzone przez 40-50% cakowitej iloci insuliny wydzielonej w cigu 24 h przez komrki beta (tj. ~ 20-30 j.m.). Reaktywne, poposikowe wydzielanie insuliny zaley gwnie od skadu i wielkoci posiku. Wpyw pobudzajcy maj take tuszcze i biaka.
Ilo spoyta w gramach (w mieszanym posiku) 12,0 glukozy 25,0 biaka 11,0 tuszczu Ilo uwolnionej insuliny przez komrki 1,2 j.m. 0,5 j.m. 0,5 j.m.

Stenie insuliny w surowicy krwi na czczo Przestrze dostpna w organizmie dla insuliny Ilo insuliny w tkankach i pynach poza trzustk Okres ptrwania insuliny Obrt metaboliczny insuliny w organizmie Zapotrzebowanie na insulin po wyciciu trzustki u czowieka Zawarto insuliny w trzustce

5-20 mj./l 20-30 l 2 j.m. 2-5 min 32 j.m./24 godz. 30-40 j.m./24 godz. 200 j.m.

Jako podstaw wykorzystania tych informacji w klinice mona by w charakteryzowaniu potrzeb i zakresu insulinoterapii zaproponowa okrelanie wskanika insulinogennoci. Pomiar wzrostu insuliny we krwi w 30 min po doustnym podaniu 75 g glukozy w odniesieniu do jednoczesnego przyrostu glikemii moe by praktycznym instrumentem oceny upoledzenia regulacji metabolizmu.
I = 30 min. G insulina insulina w 30 min. na czczo (pmol) glikemia w 30 min. (mmol)

Wskanik = insulinogennoci

Punktem odcicia pomidzy norm a obnieniem wskanika insulinogennoci jest warto 28 (badanie zdrowych osb z BMI < 27 kg/m2). Osoby wykazujce wskanik insulinogennoci poniej 28 charakteryzuje istotne upoledzenie wydzielania insuliny (wg Byrne et al., Diabetologia, 1994, 34, 88). Insulinooporno. Zaburzenia wydzielania insuliny stanowi jedn stron problemw ksztatowania insulinoterapii szczeglnie manifestowanych w cukrzycy typu 1. W cukrzycy typu 2, oraz w niektrych podtypach cukrzycy wtrnej, w ustalaniu insulinoterapii wanym rodzajem czynnikw etiopatogenetycznych s rne poziomy wraliwoci obwodowych komrek na insulin lub odwrotnie insulinooporno. Ich powstawanie i nasilenie zaley od zaburze wewntrzkomrkowego ukadu przenoszcego informacje o dziaaniu sygnau insuliny na jej receptor do efektorowych genw. Jest to sie moleku przenoszcych sygna od receptora do genw regulujcych metabolizm (enzymy metaboliczne) a take ywotno i aktywno mitotyczn komrek (11, 12, 13) (ryc. 2). W praktyce do indywidualnej oceny insulinoterapii su najczciej porednio wskaniki odnoszce si do wielkoci stenia insuliny do stenia glukozy. Wyraaj

Insulina zawarta we krwi ulega transportowi do przestrzeni rdkomrkowej. Jej losy ksztatuj si w specyficzny, poniej podany sposb (8, 9).

Medycyna Metaboliczna, 2013, tom XVII, nr 1

www.medycynametaboliczna.pl

57

Rycina 2. Molekularne ukady (sie informatyczna midzy insulin a genami) dziaania insuliny na kierunki docelowe.

Dziaanie insuliny na bon komrkow: a) receptor dla insuliny podlega autofosforylacji oraz poprzez biaka IRS (Insilin Receptor Substrate) ju w dalszym procesie regulacyjnym za pomoc sygnaw porednich (peptydy sygnalizujce?) wpywa na kinazy biakowe, b) dziaanie aktywizujce na transporter glukozy do komrek, c) transporter aminokwasw do komrek, d) uruchomienie kaskady fosforylacji i defosforylacji biaek (aktywacja kinaz biakowych) i indukcja zmian w aktywnoci wielu enzymw efektorowych, katalizujacych bezporednio metabolizm glukozy aminokwasw, tuszczw, e) aktywizacja syntezy DNA i RNA w jdrze komrkowym. W ten sposb pojawiaj si efekty w zakresie wzrostu komrek i ich replikacj, syntezy DNA i RNA (ekspresja genw), syntezy biaka utylizacji glukozy i tuszczw wywoane pierwotne faktem przyczenia czsteczki insuliny do podjednostki alfa receptora.

one take proporcje za pomoc liczbowych wskanikw (4, 8, 9). Miernikiem ich klinicznej przydatnoci jest stopie korelacji ze zotym standardem pomiaru wraliwoci tkanek na insulin metod klamry metabolicznej.

KlAsyCzNE I INNOWACyJNE WsKAzANIA DO INsUlINOtERAPII

Wskazania do stosowania insulinoterapii mona podzieli na klasyczne, to znaczy nie podlegajce dyskusji oraz innowacyjne to znaczy ustalone w wyniku nowych bada i klinicznych ocen (14). Wskazania klasyczne. Insulin stosuje si w dwch gwnych, odmiennych sytuacjach patofizjologicznych i klinicznych (4, 15). Po pierwsze jako substytucj bezwzgldnego niedoboru wydzielania i w konsekwencji braku tego hormonu we krwi i w tkankach, czyli: w cukrzycy typu l, pierwotnie wynikajcej z autoimmunologicznej lub idiopatycznej destrukcji komrek ; w cukrzycy typu LADA a take skojarzonej z mukowiscydoz;

w cukrzycy wtrnej, spowodowanej uszkodzeniem trzustki i wtrnie ukadu wyspowego przez rne procesy patologiczne, np. stan po pankreatektomii z powodu nowotworu zoliwego, choroba alkoholow i przewleke zapalenie trzustki; w dugotrwaej cukrzycy typu 2 z duym niedoborem endogennej insuliny, po powstaniu wtrnej niewraliwoci na doustne leki hipoglikemizujce. Po drugie w przypadku koniecznoci szybkiego uzupenienia wzgldnego niedoboru insuliny w szczeglnych okolicznociach, takich jak: konieczno szybkiej i penej normalizacji wskanikw metabolicznych u osb ze wieo wykryt cukrzyc typu 2, szczeglnie wykazujcych znaczn hiperglikemi mimo zastosowania leczenia dietetycznego i modyfikacji stylu ycia oraz doustnych lekw hipoglikemizujcych. przy koniecznoci szybkiej normalizacji ostrego zwikszenia glikemii w przebiegu cukrzycy typu 2, spowodowanego dodatkow chorob (uraz, infekcja), a take leczeniem ubocznie nasilajcym insulinooporno np. stosowanie -blokerw I i II generacji, tiazydw, steroidw. stanach nasilenia zaburze metabolicznych z jakichkolwiek innych przyczyn niepoddajcych si leczeniu za

58

Medycyna Metaboliczna, 2013, tom XVII, nr 1

www.medycynametaboliczna.pl

pomoc doustnych lekw hipoglikemizujcych, a take inkretynomimetykw. w okresach okoooperacyjnych specjalny algorytm. przy istnieniu przeciwwskazania, z rnych przyczyn, do stosowania doustnych lekw hipoglikemizujcych. Obok wskaza klasycznych w insulinoterapii coraz szerzej stosuje si wiele nowych wskaza opartych na wynikach duych bada terapeutycznych. Mona je okreli mianem wskaza innowacyjnych. Wskazania innowacyjne do insulinoterapii cukrzycy typu 2. Wynikaj one z postpw klinicznych bada i nowych dyskusji. Do takich wskaza nale np. denie do osigania prawie-normoglikemii za pomoc leczenia skojarzonego insulin i odpowiednio dobranymi, lekami gwnie uwraliwiajcymi obwodowe tkanki na dziaanie insuliny (metformina i inne), wczesna ochrona komrek beta przed toksycznym dziaaniem hiperglikemii, zmniejszenie tempa narastania ich niewydolnoci, wykorzystywanie szansy prewencji lub opniania powstawania przewlekych powika cukrzycy, obecno powika narzdowych cukrzycy szczeglnie z objawami ich niewydolnoci (nefropatia cukrzycowa), przygotowanie do ciy, specjalny algorytm i bardziej ostre kryteria wyrwnania, insulinoterapia w ostrym okresie i po przebyciu zawau serca. Leczenie insulin wszystkich chorych na cukrzyc w ostrym okresie zawau serca oraz po przebyciu zawau poprawia odlege rokowanie. Z tego powodu okolicznoci te mona uzna za wzgldne wskazanie do insulinoterapii, cukrzyca typu 2 w okresie wykonywania angioplastyki ttnic wiecowych i po interwencjach kardiochirurgicznych, wybr insulinoterapii wynikajcy z uzasadnionego yczenia osoby leczonej. Wedug zalece Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego (3) leczenie insulin jest zawsze konieczne u osb z cukrzyc rozpoznan de novo przy hiperglikemii ok. 300 mg/dl ze wspistniejcymi objawami hiperglikemii (poliuria, polidypsja, zmniejszenie masy ciaa). Okoo 25% takich pacjentw to osoby chore na cukrzyc typu 2. Leczenie insulin naley take z reguy rozway u osb z cukrzyc typu 2, u ktrych poziom HbA1C przekracza 7% przy wtrnej nieskutecznoci lekw doustnych. Wedug uzgodnionego stanowiska American Diabetes Association (ADA) i European Association for the Study of Diabetes (EASD) warto HbA1C 7% wymaga intensyfikacji leczenia cukrzycy, tak by zosta osignity cel HbA1C < 7%.

INsUlINOtERAPIA A PROGREsJA zMIAN PAtOGENEtyCzNyCh W CUKRzyCy tyPU 2

W populacji oglnej osb z cukrzyc typu 2 mona wyrni dwa rodzaje patogenezy cukrzycy, a mianowicie: podgrup chorych, u ktrych ewolucja uszkodzenia komrek jest szybka jest to grupa progresywnej patogenezy choroby, oraz podgrup, ktra nie wykazuje tak duej dynamiki uszkodzenia komrek i powstawania hipoinsulinizmu jest to podgrupa nieprogresywnej patogenezy cukrzycy typu 2. W programach leczenia cukrzycy typu 2 wane jest, aby przyczynio si ono do utrzymywania przez jak najduszy czas nieprogresywnego charakteru patogenezy. Leczenie powinno zwiksza t podgrup chorych, a zmniejsza podgrup progresywn. Do tego celu moe take posuy wczesne zastosowanie insulinoterapii w grupie szybko progresywnej cukrzycy typu 2.

fARMAKODyNAMICzNE I KlINICzNE PODstAWy WybORU PREPARAtW INsUlINy: INsUlINA lUDzKA, WIKszE MOlIWOCI ANAlOGW INsUlINy
Stosowana w praktycznej insulinoterapii insulina obejmuje grup preparatw biotechnologicznej insuliny ludzkiej oraz szybko rozwijajc si grup analogw insuliny ludzkiej. Do realizacji terapeutycznych wskaza do insulinoterapii wytworzono szereg grup preparatw insuliny oraz jej analogw o rnej ich farmakodynamice (17). Szczeglnie nowe moliwoci w tym zakresie dao wprowadzenie do lecznictwa rnych grup analogw insuliny. Ich charakterystyk podaje tab. 1 (18, 19, 20, 21, 22, 23). W wielu pracach porwnywano kliniczn skuteczno i bezpieczestwo stosowania preparatw biotechnologicznej insuliny ludzkiej i rnych jej analogw. W wikszoci takich porwna podkrelono przewag analogw (27, 28, 29, 30, 31, 32). Przypomnijmy jednak w tym miejscu zasad patient centered care, ktra skania do spojrzenia na wyniki takich porwna przez pryzmat indywidualnych potrzeb pacjenta (4).

UstAlANIE DAWKI INsUlINy

Do ustalenia dobowej dawki insuliny w cukrzycy typu 1 moe, w sposb orientacyjny, suy zasada, w myl ktrej podaje si 0,5-0,7 jm insuliny na 1 kg masy ciaa. Nie istnieje aden matematyczny sposb obliczania dawki insuliny na poszczeglne wstrzyknicia lub na ca dob, ktry by a priori dobrze suy praktyce.

Medycyna Metaboliczna, 2013, tom XVII, nr 1

www.medycynametaboliczna.pl

59

tabela 1. farmakodynamiczna charakterystyka preparatw insuliny i jej analogw. Rodzaje preparatw 1. Preparaty szybkie Szybko dziaajce analogi 2. Preparaty krtko dziaajce Biotechnologiczne insuliny ludzkie w roztworze 3. Preparaty o porednio dugim dziaaniu Biotechnologiczna insulina ludzka typu NPH 4. Preparaty o mieszanym dziaaniu szybkim i take przeduonym a) mieszanki insuliny ludzkiej w roztworze i protaminowej (NPH) b) mieszanki analogw szybkich i bezszczytowych zastosowanie Okooposikowe Okooposikowe wytwarzanie stenia podstawowego dziaanie posikowe i take midzyposikowe Pocztek dziaania 5-15 minut 30-60 minut 2-4 godziny 30-60 minut (insulina w roztworze) Czas dziaania do 5 godzin 5-8 godzin 10-16 godzin 10-16 godzin insulina protaminowa

dziaanie okoo posikowe i take midzyposikowe

5-15 minut (analog szybki)

16-24 godziny analog bezszczytowy 20-24 godziny 24-36 i wicej godzin

5. Preparaty bezszczytowe o dziaaniu okoodo- wytworzenie rwnomierne- 1-2 godziny bowym, Bezszczytowe analogi Lewemir, Lantus go stenia podstawowego 6. Preparaty bezszczytowe o dziaaniu ponad 1 dob w okresie bada analog insuliny deglutec wytworzenie dugo dziaajcego stabilnego stenia podstawowego 2-4 godziny

W duej mierze trafno decyzji w zakresie wyboru dawki i algorytmu insulinoterapii zaley od dowiadczenia lekarza i diagnostycznej skutecznoci w okrelaniu indywidualnych cech patogenetycznych cukrzycy. Zazwyczaj dawka ustalona na wstpie jest pniej empirycznie korygowana zgodnie z wynikami oznacze glikemii w przekroju dobowym (tab. 2) (4, 8, 9). Znaczne rnice w dobowej dawce insuliny (0,4-0,8 j.m./kg m.c.) wynikaj w duej mierze z indywidualnej zmiennoci nasilenia niedoboru insuliny endogennej oraz waha wraliwoci komrek na insulin. Dawki insuliny do wytworzenia stenia podstawowego Dawka przeznaczona na ksztatowanie insulinemii midzyposikowej czyli podstawowej, stanowi jak ju podano najczciej 30-45% cakowitej dawki dobowej. Do tego celu su preparaty insuliny ludzkiej o wyduonym okresie dziaania typu NPH oraz przede wszystkim bezszczytowe analogi. Preparaty tego rodzaju analogw (Lewemir lub Lantus) odznaczaj si wiksz stabilnoci i przewidywalnoci dziaania, zmniejszaj ryzyko
tabela 2. Orientacyjne ustalanie dawki insuliny.

wystpienia hipoglikemii oraz otyoci poinsulinowej. Insulin podstawow podaje si najczciej raz na dob wieczorem lub rano albo przy szczeglnej charakterystyce pacjentw 2 razy na dob rano i wieczorem. Dawk insuliny podstawowej ustala si przewanie mnoc 0,20,4 j.m. przez mas rzeczywist ciaa pacjenta w kg. Ustalanie przedposikowych dawek insuliny. Dawki przedposikowe insuliny ustala si w relacji do wielkoci i jakociowego skadu posiku. Stosuje si najczciej relacje dawki do iloci spoywanych wglowodanw wyraonej w postaci liczby wymiennikw wglowodanowych (WW). Jeden WW to taka ilo produktu spoywczego, ktra zawiera 10 g wglowodanw (40 kcal). Przewidywan do spoycia ilo produktw charakteryzuje si w formie liczby WW. Na kady WW podaje si 0,5-2,0 j.m. (najczciej 1,0 j.m.) insuliny w postaci preparatw szybko dziaajcych insuliny ludzkiej w roztworze lub szybko dzialajcych analogw insuliny. Dodatkowo produkty przewidziane do spoycia

Przecitna dobowa dawka insuliny w cukrzycy typu 1 zawiera si w granicach 0,5-0,7 jm. insuliny na 1 kg nalenej masy ciaa. Z tej iloci 35-50% suy do uzyskiwania podstawowego stenia insuliny i odnosi si do preparatw o wyduonym okresie wchaniania, stosowanych w zasadzie raz na dob. 50-65% oglnej dawki dobowej przeznacza si na insulin szybko wchanian (w roztworze), ktr podaje si w postaci bolusw przed gwnymi posikami 3-5 razy na dob. Wstpnie dawk dobow insuliny podstawowej mona take wybra na zasadzie empirycznych formu przez: podzielenie redniej glikemii na czczo z 3 dni przez 18, np. 180 mg/dl podzielone przez 18 = 10 jm. insuliny izofanowej lub bezszczytowego (wolnego) analogu insuliny wieczorem podzielenie rzeczywistej masy ciaa przez 7, np. 70 kg podzielono przez 7 = 10 jm. insuliny izofanowej lub bezszczytowego (wolnego) analogu insuliny wieczorem

60

Medycyna Metaboliczna, 2013, tom XVII, nr 1

www.medycynametaboliczna.pl

w formie posikw charakteryzuje si przez wyliczenie wymiennikw biakowo-tuszczowych. Wymiennik biakowo-tuszczowy to ilo biaka i tuszczu w produkcie wieym (np. miso woowe), ktra cznie dostarcza 100 kcal. Na jeden taki wymiennik podaje si dodatkowo 0,51,0 j.m. insuliny. Dawka insuliny a poziom glikemii przed wstrzykniciem. Wielko wstrzykiwanej dawki insuliny uzalenia si take od wysokoci glikemii oznaczonej przed wstrzykniciem insuliny i przed posikiem. W tym zakresie stosuje si dodatkowe reguy wpywajce na ostateczne okrelenie dawki insuliny lub jej analogu o szybkim dziaaniu. Ustalono, e spoycie 1 WW podnosi glikemi przecitnie o ok. 30-50 mg/dl, a wstrzyknicie podskrnie 1 j.m. insuliny szybko dziaajcej obnia glikemi rwnie o ok. 30-50mg/dl.

WybR systEMU PlANOWEJ, DUGOtRWAEJ INsUlINOtERAPII

Potrzeby lecznicze osb z cukrzyc w zakresie insulinoterapii s zrnicowane. Wynikaj one z rnic o charakterze patogenetycznym. S indywidualnie zmienne w rnych formach objawowych zarwno cukrzycy typu 1 jak i 2 oraz cukrzycy wtrnej i ciowej, zale od odmiennoci klinicznych cukrzycy, a take niekiedy od wpyww spoeczno-organizacyjnych. Z tego wzgldu stosuje si rne rodzaje i algorytmy insulinoterapii jak np. leczenie wycznie insulin lub insulinoterapi skoRycina 3. Rodzaje insulinoterapii.

jarzon, insulinoterapi planow i sta lub okresow. Wyrnia si take odmienne systemy insulinoterapii. Istnienie rnych rodzajw i systemw insulinoterapii stwarza szans na jej wybr odpowiednio dostosowany do potrzeb i moliwoci indywidualnych pacjentw (1, 2, 8, 33). W zakresie systemw insulinoterapii wybr moe dotyczy stosowania systemu konwencjonalnego lub czynnociowego w 2 jego odmianach, a mianowicie insulinoterapii zintensyfikowanej (algorytm 4 wstrzykni) lub intensywnej (osobiste pompy insulinowe) (ryc. 3). Insulinoterapia konwencjonalna kiedy i dla jakich pacjentw? Algorytmy insulinoterapii konwencjonalnej obejmuj 1 lub 2 wstrzyknicia insuliny na dob. S to najczciej preparaty insuliny ludzkiej protaminowo-cynkowej izofanowej (NPH) lub wolne analogi insuliny 1 wstrzyknicie, albo dwufazowe mieszanki insuliny lub jej analogw w 2 wstrzykniciach. Niekiedy dodaje si 3. wstrzyknicie szybko dziaajcej insuliny przed obiadem. Insulinoterapi konwencjonaln kojarzy si w cukrzycy typu 2 z podawaniem metforminy, tiazolidinedionw lub akarbozy, a niekiedy take z inkretynami. Insulinoterapia w systemie konwencjonalnym nie odtwarza podstawowego i posikowych ste insuliny. Mimo to u niektrych chorych z cukrzyc typu 2, u ktrych wystpuje insulinooporno, a sekrecja endogennej insuliny jest obniona, istniej wskazania do takiego jej stosowania. Dotycz one np. czsto osb w zaawansowanym wieku.

Medycyna Metaboliczna, 2013, tom XVII, nr 1

www.medycynametaboliczna.pl

61

Rycina 4a. Algorytm jednego wstrzyknicia - terapia skojarzona.

Rycina 4b. Algorytm 2 wstrzykni.

Konwencjonalne ujcie sposobu insulinoterapii ulega coraz wikszemu ograniczeniu. Wykazuje bowiem wiele wad i nie umoliwia osignicia kryteriw prawie normoglikemii i odsetka HbA1C < 6,5%. Insulinoterapia czynnociowa, zintensyfikowana kiedy i dla jakich pacjentw?

System ten ma na celu osignicie stenia podstawowego i posikowego insuliny wystarczajcego do uzyskania metabolicznych (glikemia) celw leczenia za pomoc wielokrotnych wstrzykni. Algorytmy czynnociowej insulinoterapii umoliwiaj zblienie wytwarzania zmian w steniu insuliny we krwi zblionych do regulacji fizjologicznej.

62

Medycyna Metaboliczna, 2013, tom XVII, nr 1

www.medycynametaboliczna.pl

Rycina 4c. Algorytm 3 wstrzykni.

Rycina 4d. Algorytm 4 wstrzykni.

Do leczniczego wytworzenia podstawowego stenia insuliny stosuje si wieczorne (przed I lub II kolacj) wstrzyknicie insuliny wolno dziaajcej NPH lub wolnego bezszczytowego analogu insuliny Levemir (detemir) lub Lantus (glargina). Jak ju wspomniano, preparaty insuliny protaminowej izofanowej NPH suce do wytwarzania podstawowego stenia insuliny, nie

zapewniaj u wikszoci pacjentw utrzymania glikemii na czczo w podanych granicach. Zbyt dua dawka wieczorna tych preparatw moe powodowa hipoglikemie nocne. Dawka wieczorna nie moe wic by zbytnio podnoszona tylko z powodu wysokiej glikemii na czczo. Trudnoci tego rodzaju s o wiele mniejsze przy stosowaniu bezszczytowych analogw w wieczornej daw-

Medycyna Metaboliczna, 2013, tom XVII, nr 1

www.medycynametaboliczna.pl

63

Rycina 4e. Algorytm 4 wstrzykni.

ce. Lewemir lub Lantus dziaaj rwnomiernie w nocy i take w godzinach porannych. W ten sposb skuteczniej kontroluj zalen od wpywu insulinoopornoci wtrobow hiperglikemi na czczo bez ryzyka hipoglikemii w nocy.

INDyWIDUAlIzACJA WybORU AlGORytMU INsUlINOtERAPII

Wybr algorytmu insulinoterapii zaley od wielu patofizjologicznych, indywidualnych uwarunkowa potrzeb leczniczych a take od konwencjonalnego lub czynnociowego ich ujcia. Wrd czynnikw wpywajcych na wybr algorytmu mona wymieni nastpujce okolicznoci (1, 9, 16, 29, 33). 1. Charakterystyka pacjenta Typ cukrzycy Wielko hiperglikemii i profil glikemii Czynniki psychologiczne i kulturowe Wiek i preferencje pacjenta Wspistniejce choroby Zgoda na przestrzeganie zalece 2. Charakterystyka algorytmu insulinoterapii Moliwo naladowania sekrecji endogennej insuliny Moliwe dziaania niepodane Koszt leczenia Zoono algorytmu. Wzorce algorytmw.

Poniej w ryc. 4 A, B, C, D i E podano wzorce algorytmw insulinoterapii sprawdzone take we wasnym dowiadczeniu. W praktyce codziennego ycia pojawia si niekiedy potrzeba personalistycznego ujcia intensywnej insulinoterapii (wg bada DAFNE). Wzorcem w tym zakresie moe by algorytm obejmujcy zintensyfikowan samokontrol glikemii i odpowiednie indywidualne przystosowanie dawek insuliny w ramach decyzji samego pacjenta. Koniecznymi warunkami algorytmu DAFNE s: dodatkowa edukacja zwikszenie czstoci samokontrolnych oznacze glikemii samodzielne, racjonalne modyfikowanie dawek i pr podawania insuliny.

JAK UPOWszEChNI lECzENIE zEWNtRzNyMI OsObIstyMI POMPAMI INsUlINOWyMI?

Stosowanie osobistych pomp insulinowych ulega cigym udoskonaleniom. Wytworzono pompy inteligentne, ktre daj due moliwoci ustalania indywidualnie zmiennych w rnych porach doby wielkoci wleww cigych insuliny do wytworzenia podstawowego stenia insuliny, jak i wielkoci oraz dynamiki wlewu okooposikowych jej bolusw (8, 25, 26) (ryc. 5). Pompy takie mog sygnalizowa ryzyko hipoglikemii lub te nadmiernej hiperglikemii. Przy ich pomocy uzy-

64

Medycyna Metaboliczna, 2013, tom XVII, nr 1

www.medycynametaboliczna.pl

Rycina 5. Rodzaje bolusw posikowych - szansa indywidualizacji.

skuje si popraw skutecznoci leczenia przy jednoczesnym zmniejszeniu ryzyka hipoglikemii. Poprawiaj take jako ycia pacjentw przez: Niemal dowoln por i skad posikw Komfort psychiczny wynikajcy z poczucia bezpieczestwa Mniejsz liczb wku (tylko raz na 3 dni). Wskazania do cigego podskrnego wlewu insuliny za pomoc zewntrznych pomp osobistych mog by nastpujce: niemono spenienia kryteriw dobrego wyrwnania metabolicznego za pomoc wielokrotnych wstrzykni insuliny nawracajce, nieprzewidywalne hipoglikemie niewiadomo hipoglikemii (brak wstpnych, prodromalnych objaww) denie pacjenta z koniecznoci (np.: zawd) do liberalnego, nieregularnego stylu ywienia i ycia niemono zapobiegania czstym hospitalizacjom z powodu ketozy (chwiejno cukrzycy). Naley dy do rozszerzenia wskaza do stosowania osobistych pomp insulinowych podajcych szybkie analogi insuliny. Konieczne jest w tym wzgldzie usunicie przeszkd ekonomicznych.

insulina z komrek beta. Takie naladowanie rytmu zmian w sekrecji insuliny za pomoc dostpnych obecnie metod nie jest w peni zadowalajce (1, 4, 9). Wynika std ryzyko hipoglikemii poinsulinowej. Efekty hiperinsulinizacji obrazuje ryc. 6. Tego rodzaju ograniczenie powoduje, e w takich stanach jak choroba naczy mzgu, niestabilna choroba wiecowa, zaawansowany wiek, a take powikania cukrzycy z upoledzeniem czynnoci nerek, wtroby lub mzgu powstaj przeciwwskazania do intensywnej insulinoterapii.

PODsUMOWANIE
Coraz bardziej wymagajce cele leczenia cukrzycy, upowszechnianie kryteriw dobrej jakoci leczenia ukierunkowanego na prewencj przewlekych powika oraz rozwj produkcji preparatw insuliny, jej analogw oraz technik podawania przyczyniaj si do nowych ulepsze w klinicznych metodach stosowania insulinoterapii. Problem ten, tak w leczeniu wycznie insulin jak i w leczeniu skojarzonym, jest pod sta obserwacj badawcz (34, 35, 37). W pracy przedstawiono kierunki osigni i dalszych dziaa w tym zakresie. Powinny one zapewni: Wyrwnanie niedoboru insuliny jako istotnego mechanizmu objaww i powika cukrzycy typu 2. Moliwo liberalizacji stylu ycia, zwikszenie jego zmiennoci i poprawa jakoci ycia. Wykorzystywanie szansy prewencji lub opniania powstawania przewlekych powika cukrzycy.

OGRANICzANIE NIEPODANyCh EfEKtW INsUlINOtERAPII

W stosowanych obecnie systemach insulinoterapii istnieje wiele niezgodnoci fizjologicznych. Insulin podaje si do tkanki podskrnej a wic do krenia duego a nie do krenia wrotnego, do ktrego przedostaje si

Medycyna Metaboliczna, 2013, tom XVII, nr 1

www.medycynametaboliczna.pl

65

Rycina 6. Niepodane dziaania nadmiernej insulinizacji.

PIMIENNICtWO
1. Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB i wsp.: Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach. Position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD), Diabetologia 2012, 55/6, 1577. 2. International Diabetes Federation task Force: Global Guideline for Type 2 Diabetes, 2012. 3. Pol. Tow. Diabetologiczne: Zalecenia kliniczne dotyczce postpowania u chorych na cukrzyc 2012, Diabetologia Kliniczna 2012, 1, Supl. A. 4. Tato J, Czech A, Bernas M: Diabetologia kliniczna, Wydawnictwo lekarskie PZWL, Warszawa, 2008. 5. Tato J, Czech A, Bernas M, Szczeklik-Kumala Z: Cukrzyca w Polsce mona lepiej, Wyd. Towarzystwo Edukacji Terapeutycznej i Sekcji Diabetologii Spoecznej PTD, Egraf, Warszawa, 2009. 6. LeRoith D, Taylor SI, Olefsky JM: Diabetes Mellitus A Fundamental and Clinical Text. Wyd. 3, Lippincott Williams and Wilkins, Filadelfia, 2004. 7. Gerich JE: Mathing treatment to pathophysiology in type 2 diabetes, Clin. Ther, 2001, 23, 646. 8. Grimaldi A (red.): Trait de Diabtologie. Mdicine-Sciences, Wyd. 2, Flammarion, Paris, 2009. 9. DeFronzo RA, Ferranini E, Keen H i wsp. (red.): International Textbook of Diabetes Mellitus, John Wiley and Sons, Chichester, 2004. 10. Bolli GB: Physiological insulin replacement in type 1 diabetes mellitus. Exp Clin Endocrinol, Diabetes, 2001, 109 (supl 2), S317.

11. Plum L, Belgardt BF, Brning JC: Central insulin action in energy and glucose homeostasis. J Clin Invest, 2006, 116, 1761. 12. White MF, Kahn CR: Yhe insulin signaling system. J Biol Chem 1994, 269, 1-4. 13. Nielsen JH, Galsgaard ED, Mldrup A i wsp.: Regulation of beta-cell mass by hormones and growth factors. Diabetes, 2001, 50 suppl. 1, S25-S29. 14. Barnett AH (red.): Diabetes Best Practices and Research Compedium, Elsevier, Edinburgh, 2006. 15. Tato J, Czech A: Insulinoterapia cukrzycy oparta na patofizjologii EBM, Wyd. Med. Termedia, 2010. 16. Riddle MC: The Treat-to-Target Trial and related studiem. Endocr. Pract, 2006, 12 (Suppl. 1), 71. 17. Heinemann L: Time-Action Profiles of Insulin Preparations, Kirchheim and Co GmbH, Mainz, 2004. 18. Plank J, Siebenhofer A, Berghold A i wsp.: Systematic review and meta-analysis of short acting insulin analogues in patients with diabetes mellitus, Arch. Intern Med., 2005, 165, 1337. 19. Hermansen K, Fontaine P, Kukoija KK i wsp.: Insulin analogues (insulin detemir and insulin aspart) versus traditional human insulin (NPH insulin and regular human insulin) in basal-bolus therapy for patients with type 1 diabetes, Diabetologia 2004, 47, 622. 20. Hermansen K, Davies M, Dereziski T i wsp.: A 26-week, randomized, parallel, treat-to-target trial comparing insulin detemir with NPH insulin as add-on therapy to oral glucose-lowering drugs in insulin-nave people with type 2 diabetes. Diabetes Care, 2006, 29, 1269.

66

Medycyna Metaboliczna, 2013, tom XVII, nr 1

www.medycynametaboliczna.pl

21. Peterson GE: Intermediate and long-acting insulins: a review of NPH insulin, insulin glargine and insulin detemir. Curr Med Research and Opin 2006, 22, 2613. 22. Gumprecht J, Hansen JB, Borzi V: Glycemic Control with NovoMix30 (BIAsp 30) in insulin-nave patients with diabetes: subgroup analysis from the IMPROVE study. Diabetes, 2008, 57 (supl. 1), A577. 23. Hermansen K, Colombo M, Storgaard H i wsp.: Improved postprandial glycemic control with biphasic insulin aspart relative to biphasic insulin lispro and biphasic human insulin in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care, 2002, 25, 883. 24. Pakowska E: Cigy podskrny wlew insuliny w terapii dzieci i modziey z cukrzyc typu 1. Diabetol Pol, 2002, 9, 96. 25. Noczyska A.: Cigy podskrny wlew insuliny u dzieci z cukrzyc typu 1. Med. Metab, 2009, 12, 58. 26. Tato J, Milicevic A, Moejko-Pastewka B, Bernas M, Czech A: W jaki sposb rekombinowane analogi insuliny doskonal insulinoterapi cukrzycy: patofizjologia, klinika i rekomendacje. Med. Science Monitor, 2001, 7/4, 848. 27. Orlewska E: Insulina glargina w leczeniu cukrzycy: systematyczny przegld literatury na temat skutecznoci, bezpieczestwa i opacalnoci stosowania w cukrzycy typu 1 i 2. Centrum Farmakoekonomiki, Warszawa, 2005. 28. Sieradzki J (red.): Cukrzyca T.1, Via Medica, Gdask, 2006. 29. Pharmacotherapy of Diabetes: New Developments, Improving Life and Prognosis for Diabetic Patients. Mogensen CE (red.). Springer Science and Business Media. New York, 2007. 30. Garber AJ, Kim H, Draeger E: Treatment with insulin detemir provides improved glycaemic control and less weight gain compared to NPH insulin in people with diabetes (abstract 150), Diabetologia. 2004, 47(Suppl 1), A58.

31. Feinglos MN, Bethel M (red.): Type 2 Diabetes Mellitus: An Evidence Based Approach to Practical Management, Humana Press, 2008. 32. Jabbour S: Primary care physicians and insulin initiation multiple barriers, lack of knowledge or both? Int J Clin Pract, 2008, 62, 845. 33. Le Roith D, Vinik AI (red.): Controversies in Treating Diabetes Clinical and Research Aspects, Humana Press, Totova, 2009. 34. Tato J.: Insulinoterapia jako centralny problem diabetologii. patofizjologia, innowacyjne zasady kliniczne i rozszerzenie wskaza. Med. Metabol 2009, 12, 47-57. 35. Rosenstock J, Davies M, Home PD i wsp.: A randomized, 52-week, treat-to-target trial comparing insulin detemir with insulin glargine when administered as add-on-to glucose-lowering drugs in insulin-nave people with type 2 diabetes. Diabetologia 2008, 51, 408. 36. Bode BW, Sabbah HT, Gross TM i wsp.: Diabetes management in the new millennium using insulin pump therapy. Diab Metab Res Rev 2000, 18 (supl. 1), S14.
Adres do korespondencji: Magorzata Bernas Katedra i Klinika Chorb Wewntrznych i Diabetologii WUM ul. Kondratowicza 8 03-242 Warszawa e-mail: diabetologia@wum.edu.pl

Nadeslano: 10.08.2012 Zakwalifikowano do druku: 21.09.2012

DENIE DO fUNKCJONAlNEJ INsUlINOtERAPII

Insulinoterapia cukrzycy podlega cigym i szybkim udoskonaleniom zarwno pod wzgldem lepszej farmakokinetycznej charakterystyki nowych preparatw insuliny i jej analogw, jak i w zakresie systemw i algorytmw ich podawania. Take polepszeniom podlega sprzt do insulinoterapii w tym take zewntrzne pompy insulinowe. Upowszechniono bardziej skuteczne metody samokontroli cukrzycy oraz prewencji powika insulinoterapii. Wszystkie te zmiany przybliaj szans takiego hipoglikemizyjcego leczenia zarwno cukrzycy typu 1 jak i 2 oraz innych klinicznych kategorii hiperglikemii, ktre umoliwi bezpieczne osiganie kryteriw normalizacji metabolizmu, zapewniajcych ograniczenie ryzyka powika naczyniowych, neurologicznych i innych cukrzycy. Powstaj w ten sposb przesanki do upowszechnienia intensywnego i bezpiecznego ujcia insulinoterapii w coraz wiksze] liczbie przypadkw cukrzycy typu 2 (red.)

Medycyna Metaboliczna, 2013, tom XVII, nr 1

www.medycynametaboliczna.pl

67