ukasz Hak

stOsOWANIE ANAlOGW INsUlINy POlEPszA JAKO yCIA Osb z CUKRzyC

UsE Of INsUlIN ANAlOGUEs IMPROvEs thE QUAlIty Of lIfE Of PERsONs WIth DIAbEtEs MEllItUs
Dzia Medyczny, Novo-Nordisk, Polska. Medical Dep., Novo-Nordisk, Poland.

stREszCzENIE: Jako wynikw leczenia cukrzycy istotnie wpywa na jako ycia pacjentw. Stwierdzenie powysze odnosi si w duej mierze do umiejtnoci stosowania insulinoterapii. Wiele bada wskazuje na pozytywne znaczenie wprowadzenia do praktyki terapeutycznej indywidualnie dobranych algorytmw stosowania analogw insuliny tak osobno, np. Levemir, do ksztatowania podstawowego stenia insuliny, jak i w czynnociowym ukadzie analogw szybkich i wolnych (np. NovoRapid i Levemir) albo te w postaci mieszanek o rnych proporcjach skadnikw. Tego rodzaju insulinoterapia ulepsza wyniki kontroli metabolicznej i jednoczenie wskaniki jakoci ycia. Sowa kluczowe: cukrzyca, insulinoterapia, analogi insuliny, jako ycia. sUMMARy: The level of the therapeutical metabolic results is significantly influencing the quality of life of the diabetic persons. This statement refers to the of forming the individual plans of insulintherapy. Many clinical studies have confirmed, that the introduction of insulin analogues into real life practice creates in this respect the additional values. It could be 1) the use of Levemir for normalization of the basic insulin action in inter-meal intervals or as the basic insulin in type 2 diabetic persons or 2) the application of the fast insulin analogues as NovoRapid together with Levemir for functional therapeutic algorhytms. Also the use of different insulin analogues mixture has many advantages in achieving the better metabolic control and 0 in the same time better quality of life of the persons with diabetes mellitus. Key words: diabetes mellitus, insulintherapy, insulin analogues, quality of life.

JAKO lECzENIA I JAKO yCIA

Analogi insuliny zaprojektowano, jako czsteczki, ktre mimo podawania podskrnego bd miay zblion farmakokinetyk oraz farmakodynamik do endogennej insuliny, w przeciwiestwie do podawanych egzogennie preparatw insuliny ludzkiej. Mimo wykazanych wielu zalet klinicznych analogw insuliny, takich jak lepsza kontrola glikemii oraz zmniejszone ryzyko wystpienia epizodw hipoglikemii w porwnaniu do insulin ludzkich niewiele jest bada analizujcych jako ycia podczas terapii analogami insuliny. Problem zalenoci jakoci ycia pacjentw od jakoci farmakoterapii naley do gwnych celw bada przeprowadzanych w opiece medycznej. Z tego wzgldu w tym

opracowaniu zebrano wyniki dostpnych bada na ten temat i przedstawiono je w oddzielnych rozdziaach dotyczcych poszczeglnych kategorii preparatw insuliny. Przedstawienie takie wydaje si najbardziej przejrzyste.

szybKO DzIAAJCE ANAlOGI INsUlINy

Obecnie na rynku dostpne s trzy szybko dziaajce analogi insuliny: insulina aspart (NovoRapid), insulina glulizynowa (Apidra) i insulina lispro (Humalog). Gwn rnic jak odczuje pacjent tu po przejciu na analog insuliny z rozpuszczalnej insuliny ludzkiej jest czas podania: analog insuliny podaje si wraz z posikiem lub te po posiku, a rozpuszczaln insulin ludzk podaje si na 30 minut przed posikiem. Brak okresu oczekiwania na posi-

68

Medycyna Metaboliczna, 2013, tom XVII, nr 1

www.medycynametaboliczna.pl

ek stanowi szczegln zalet: pacjent moe oceni dawk insuliny, gdy posiek znajduje si ju na stole, a take przy spnieniu si posiku moe bezpiecznie odczeka ten czas nie naraajc si na epizod hipoglikemii. Znaczenie czasu oczekiwania byo podnoszone w wielu publikacjach i naley zauway, e w wikszoci przypadkw mimo stosowania insuliny ludzkiej pacjent nie czeka 30 minut i podaje insulin przed posikiem naraajc si na epizod hiperglikemii lub hipoglikemii. Czas oczekiwania nie jest te bez znaczenia dla wynikw klinicznych danego pacjenta. Bezporednie porwnania skutecznoci i bezpieczestwa stosowania rozpuszczalnej insuliny; ludzkiej oraz analogw insuliny wykazay, e analogi lepiej kontroluj glikemie poposikow, a take ich stosowanie wie si z mniejsz liczb epizodw hipoglikemii. Znaczenie czasu oczekiwania znalazo take odzwierciedlenie w badaniach klinicznych, gdzie badano jako ycia pacjentw. Moliwo stosowania szybko dziaajcego analogu insuliny insuliny aspart lub rozpuszczalnej insuliny ludzkiej przed lub po posiku, bya badana w cukrzycy u modziey. Wraz z tym badaniem przeprowadzono te analiz satysfakcji z leczenia za pomoc testu DTSQ (Diabetes Treatment and Satisfaction Questionnaire). Gdy zapytano rodzicw Czy poleciby/poleciaby Pan/Pani insulinoterapi przyjmowan przez Pana/ Pani dziecko innej osobie? to zdecydowania wybr pad na analog insuliny (rnica w ocenie 0,49; p = 0,01). Inne badanie przeprowadzone u dzieci w wieku przedszkolnym, gdzie porwnywano terapi insulin aspart oraz rozpuszczaln insulin ludzk. Obie insuliny byy stosowane wraz z NPH. Ocena satysfakcji z leczenia, wykonana za pomoc zmodyfikowanego testu DTSQ, wskazaa na przewag insuliny aspart. Rodzice dzieci z cukrzyc typu l odpowiadajc na pytanie: W jakim stopniu byby/ byaby Pan/Pani zadowolony/zadowolona z kontynuacji obecnej insulinoterapii u Pana/Pani dziecka? wskazywali na analog insuliny (rnica oceny 1,1, p = 0,045). Badania te wskazuj na bezporedni potrzeb wykonywania analizy jakoci ycia pacjentw. Warto podkreli, e czsto badania kliniczne randomizowane s wykonywane w schematach non-inferiority. Przy takim projekcie badania ciko jest bezporednio wskaza na przewagi ktregokolwiek leku, dlatego dodatkowy pomiar satysfakcji pacjenta z leczenia moe tutaj stanowi doskona wskazwk, ktr z terapii naley wybra. Badania przeprowadzone u osb dorosych take wskazay na przewag insuliny aspart nad insulin ludzk pod wzgldem satysfakcji z leczenia. W 6-cio miesicznym randomizowanym badaniu przeprowadzonym u 1070 osb z cukrzyc typu 1 porwnano; bezpieczestwo i skuteczno insuliny aspart oraz rozpuszczalnej insuliny ludzkiej stosowanych wraz z insulin NPH. Wyniki wskazay, e insulina aspart skuteczniej obnia poziom HbAlc, lepiej kontroluje glikemi poposikow, a take jej stosowanie

wie si z niszym ryzykiem wystpienia nocnych epizodw hipoglikemii w porwnaniu do insuliny ludzkiej. W badaniu tym take zmierzono satysfakcj z leczenia za pomoc testu DTSQ i wyniki tego testu wskazay na wiksz satysfakcj podczas stosowania insuliny aspart ni podczas stosowania rozpuszczalnej insuliny ludzkiej. Podobne obserwacje wykonano u 468 pacjentw z cukrzyc typu 1 gdzie porwnywano skuteczno oraz bezpieczestwo insuliny lispro oraz rozpuszczalnej insuliny ludzkiej. Dodatkowo wykonano pomiar satysfakcji z leczenia. Wyniki tego testu bezporednio wskazay na przewag insuliny lispro nad insulin ludzk. Badania te wskazuj na wysz satysfakcj z leczenia oraz wysz skuteczno szybko dziaajcych analogw insuliny u pacjentw z cukrzyc.

DWUfAzOWE INsUlINy ANAlOGOWE - DANE z bADANIA A1ChIEvE

Mieszanki insuliny zostay zaprojektowane jako prosta forma insulinoterapii w cukrzycy typu 2. Mieszanka insuliny ludzkiej skada si z rozpuszczalnej insuliny ludzkiej oraz protaminowej formy insuliny ludzkiej zmieszanych w odpowiednich proporcjach (np. 30% rozpuszczalnej insuliny ludzkiej oraz 70% protaminowanej insuliny ludzkiej). Insuliny te podawane s przed posikami, najczciej przed niadaniem i kolacj, forma rozpuszczalna insuliny zapewnia pokrycie glikemii poposikowej a forma protaminowa glikemii na czczo. W przypadku insuliny ludzkiej naley zachowa 30 minutowy odstp pomidzy posikiem a wstrzykniciem insuliny. Dostpne s te dwufazowe analogi insuliny jak np. dwufazowa insulina aspart (NovoMix), ktra skada si z insuliny aspart oraz protaminowej formy insuliny aspart take wystpujca w rnych proporcjach. Drugim dostpnym dwufazowym analogiem jest dwufazowa insulina lispro (Humalog). Insuliny te zostay zaprojektowane, jako prosta forma insulinoterapii u pacjentw z cukrzyc typu 2. Dwufazowe analogi mog by podawane wraz z posikiem, co pozwala na dobrania dawki ju do przygotowanego posiku. Ponadto prosty schemat podawania najczciej dwa wstrzyknicia pozwala na osignicie celw glikemicznych przy niszym ryzyku hipoglikemii. Badania kliniczne wskazuj, e stosowania dwufazowych analogw insuliny jest skuteczniejsze i bezpieczniejsze ni mieszanek insulin ludzkich. Jako ycia podczas stosowania dwufazowej insuliny aspart oceniano w badaniu obserwacyjnym A1chieve. Badanie to jest najwikszym badaniem obserwacyjnym przeprowadzonym u pacjentw stosujcych insulinoterapi. Badanie objo 66 726 osb z cukrzyc uywajcych wczeniej insuliny lub nie. U wszystkich zastosowano analogi insuliny: insulin aspart, dwufazow insulin aspart lub insulin detemir w rnych schematach. Po

Medycyna Metaboliczna, 2013, tom XVII, nr 1

www.medycynametaboliczna.pl

69

szeciu miesicach terapii odsetek HbAlc obniy si o -2,1 1,7% (z wyjciowego 9,5 1,8%), przy braku wzrostu ryzyka hipoglikemii u osb wczeniej nie stosujcych insulinoterapii oraz spadku liczby epizodw, u tych, ktrzy wczeniej stosowali insulinoterapi. Badanie Alchieve byo przeprowadzone w Azji, Afryce, Ameryce Poudniowej oraz w Europie. W badaniu A1chieve przeprowadzono take analiz jakoci ycia za pomoc kwestionariusza EQ-5D. Kwestionariusz ten bada 5 aspektw ycia: zdolno do przemieszczania, samodzieln opiek, codzienne aktywnoci, bl/dyskomfort, niepokj/depresj. Znaczenie poszczeglnych aspektw wyraono za pomoc trzystopniowej skali: 1 brak problemu, 2 niewielki problem, 3 duy problem. Jednak punktacja ta nie jest gwn skal oceny jakoci ycia, w tecie EQ-5D dodatkowo pacjent wskazuje na 20 cm linii jak ocenia swoje zdrowie w skali od 0 (najgorsze moliwe) do 100 (najlepsze moliwe). Skala ta jest przypisana do piciu badanych aspektw, ale moliwe jest zunifikowanie wyniku do pojedynczej skali gdzie 1 oznacza pene zdrowie, a 0 mier. Analiz przeprowadzono w warunkach wyjciowych oraz po 24 tygodniach terapii analogami insuliny. Wyniki badania A1chieve wskazay, e jako ycia poprawia si we wszystkich badanych aspektach u pacjentw, ktrzy wczeniej stosowali insulin (n = 21 854, p < 0,001). Wynik ten moe wskazywa, e analogi insuliny maj istotne przewagi nad wczeniej stosowanymi insulinami nie tylko pod wzgldem klinicznym, ale take pod wzgldem komfortu ycia pacjentw. Interesujca jest blisza ocena populacji pacjentw, ktrzy wczeniej nie stosowali insuliny. Wczeniejsze doniesienia wskazyway, e jako ycia pacjentw spada, gdy zastosuj si u nich insulinoterapi. Tymczasem w badaniu A1chieve jako ycia znaczc poprawia si u 44 872 osb, u ktrych po raz pierwszy zastosowano insulinoterapi. Naley podkreli, e u wszystkich zastosowano analogi insuliny a poprawa, jakoci ycia bya wyraona: brakiem niepokoju i depresji (poprawa z 49,6% do 76,8%; p < 0,001), brakiem problemw z opiek wasn (poprawa z 62,6% do 81,7%; p < 0,001), brakiem blu lub dyskomfortu (poprawa z 46,1% do 73,3%; p < 0,001), brakiem problemw z przemieszczaniem si (poprawa z 57,9% do 85,6%; p < 0,001). Wyniki te wskazuj, e inicjacja insulinoterapii za pomoc analogw insuliny u pacjentw z cukrzyc nie tylko przyczynia si do poprawy parametrw klinicznych lepszego wyrwnania glikemiczne, przy tym samym ryzyku wystpieniu ryzyka hipoglikemii jak przed wprowadzeniem insulinoterapii ale take znaczco poprawia jako ycia pacjentw. Tak, wic zastosowanie wszystkich analogw insuliny, zarwno insuliny aspart, dwufazowej insuliny aspart jak i insuliny detemir wpywao pozytywnie, na jako ycia pacjentw we wszystkich aspektach.

DUGO DzIAAJCE ANAlOGI INsUlINy

Obecnie dostpne na rynku s dwa analogi dugo dziaajce insuliny insulina detemir (Levemir) oraz insulina glargine (Lantus). Obie te insuliny mog by podawane s raz dziennie. W porwnani do neutralnej insuliny ludzkiej (NPH) analogi dugo dziaajce wykazuj lepsze wyrwnanie glikemiczne przy mniejszej liczbie epizodw hipoglikemii, oraz, w przypadku insuliny detemir, mniejszym przyrocie masy ciaa. Porwnanie bezporednie insuliny glargine oraz insuliny detemir u pacjentw z cukrzyc typu 1 wykazao, e wyrwnanie glikemiczne jest podobne w czasie stosowania tych preparatw, ale liczba epizodw hipoglikemii cikiej oraz nocnej bya nisza w grupie stosujcej insulin detemir. Powyej przywoano badanie A1chieve gdzie stosowano take insulin detemir. Warto podkreli, e zastosowanie tej insuliny nie tylko poprawio parametry glikemiczne przy niskim ryzyku hipoglikemii, ale take znaczco poprawio jako ycia pacjentw we wszystkich badanych aspektach. Jako ycia podczas stosowania insuliny glargine take oceniano w badaniach klinicznych. W jednym z nich u 47 pacjentw z cukrzyc typu 1 dokonano zamiany insuliny NPH na insulin glargine i po 6 miesicach oceniano wpyw zmiany na jako ycia, ale take wyrwnanie glikemiczne. Zmiana insuliny zaowocowaa obnieniem odsetka HbAlc o 0,7% oraz popraw jakoci ycia. Warto podkreli, e poprawa jakoci ycia gwnie wizaa si z niszym ryzykiem hipoglikemii oraz mniejszymi problemami ze stosowaniem insuliny glargine w codziennym yciu. Porwnanie bezporednie stosowania insulin glargine oraz insulin lispro ze stosowaniem insulin NPH oraz rozpuszczalnej insulin ludzkiej u pacjentw z cukrzyc typu 1 wykazao lepsz jako ycia podczas stosowania analogw insuliny. Co wicej analogi insuliny zmniejszay negatywny wpyw cukrzycy na jako ycia pacjentw z cukrzyc typu 1.

PODsUMOWANIE
Analiza danych pochodzcych zarwno z randomizowanych bada klinicznych, jak i bada obserwacyjnych, wskazuje na lepsz jako ycia podczas terapii analogami insuliny ni insulinami ludzkimi. Warto wskaza, e rozpoczynanie insulinoterapii analogami insuliny poprawiao jako ycia pacjentw z cukrzyc. Wniosek ten moe wydawa si sprzeczny z poprzednimi doniesieniami, gdzie inicjacja insulinoterapii miaa negatywny wpyw na jako ycia. Wczeniejsze doniesienia jednak opieray si na wnioskach pochodzcych z bada nad insulinami ludzkimi, wic dodatkowo fakt ten uwypukla

70

Medycyna Metaboliczna, 2013, tom XVII, nr 1

www.medycynametaboliczna.pl

postp w insulinoterapii a take zalety jakie daje zastosowanie analogw insuliny w terapii cukrzycy.

PIMIENNICtWO
1. Ashwell SG, Bradley C, Stephens JW, Witthaus E, Home PD: Treatment satisfaction and quality of life with insulin glargine plus insulin lispro compared with NPH insulin plus unmodified human insulin in individuals with type l diabetes. Diabetes Care. 200S Jun; 31(6): 1112-7. 2. Danne T, Aman J, Schober E, Deiss D, Jacobsen JL, Friberg HH, Jensen LH: ANA 1200 Study Group. A comparison of postprandial and preprandial administration of insulin aspart in children and adolescents with type l diabetes. Diabetes Care. 2003 Aug; 26(8): 2359-64. 3. Danne T, Rastam J, Odendahl R, Nake A, Schimmel U, Szczepanski R, Moeller J, Deiss D: Parental preference of prandial insulin aspart compared with preprandial human insulin in a basal-bolus scheme with NPH insulin in a 12-wk crossover study of preschool children with type l diabetes. Pediatr Diabetes. 2007 Oct; 8(5): 278-85. 4. Davidson JA, Liebl A, Christiansen JS, Fulcher G, Ligthelm RJ, Brown P, Gylvin T, Kawamori R: Risk for nocturnal hypoglycemia with biphasic insulin aspart 30 compared with biphasic human insulin 30 in adults with type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis. Clin Ther. 2009 Aug; 31(8): 1641-51. 5. Heller S, McCance DR, Moghissi E, Nazeri A, Kordonouri O: Diversity in diabetes: the role of insulin aspart. Diabetes Metab Res Rev. 2012 Jan; 28(l): 50-61. doi: 10.1002/dmrr.1240. 6. Heller SR, Colagiuri S, Vaaler S, Wolffenbuttel BH, Koelendorf K, Friberg HH, Windfeld K, Lindholm A: Hypoglycaemia with insulin aspart: a double-blind, randomised, crossover trial in subjects with Type l diabetes. Diabet Med. 2004 Jul; 21(7): 769-75. 7. Home P, Naggar NE, Khamseh M, Gonzalez-Galvez G, Shen C, Chakkarwar P, Wenying Y: An observational non-interventional study of people with diabetes beginning or changed to insulin analogue therapy in non-Western countries: the Alchieve study. Diabetes Res Clin Pract. 2011 Dec; 94(3): 352-63. 8. Home PD, Lindholm A, Riis A: European Insulin Aspart Study Group. Insulin aspart vs. human insulin in the management of long-term blood glucose control in Type 1 diabetes mellitus: a randomized controlled trial. Diabet Med. 2000 Nov; 17(11): 762-70. 9. Lalli C, Ciofetta M, Del Sindaco P, Torlone E, Pampanelli S, Compagnucci P, Cartechini MG, Bartocci L, Brunetti P, Bolli GB: Long-term intensive treatment of type 1 diabetes with the short-acting insulin analog lispro in variable com-

10.

11.

12.

13.

14.

15.

16. 17.

18.

bination with NPH insulin at mealtime. Diabetes Care. 1999 Mar; 22(3): 468-77. Manini R, Forlani G, Moscatiello S, Zannoni C, Marzocchi R, Marchesini G: Insulin glargine improves glycemic control and health-related quality of life in type 1 diabetes. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2007 Sep; 17(7): 493-8. Monami M, Marchionni N, Mannucci E: Long-acting insulin analogues vs. NPH human insulin in type 1 diabetes. A meta-analysis. Diabetes Obes Metab. 2009 Apr; 11(4): 372-8. Murphy NP, Keane SM, Ong KK, Ford-Adams M, Edge JA, Acerini CL, Dunger DB: Randomized cross-over trial of insulin glargine plus lispro or NPH insulin plus regular human insulin in adolescents with type 1 diabetes on intensive insulin regimens. Diabetes Care. 2003 Mar; 26(3): 799-804. Overmann H, Heinemann L: Injection-meal interval: recommendations of diabetologists and how patients handle it. Diabetes Res Clin Pract. 1999 Feb; 43(2): 137-42. Pieber TR, Treichel HC, Hompesch B, Philotheou A, Mordhorst L, Gall MA, Robertson LI: Comparison of insulin detemir and insulin glargine in subjects with Type 1 diabetes using intensive insulin therapy. Diabet Med. 2007 Jun; 24(6): 635-42. Rave K, Klein O, Frick AD, Becker RH: Advantage of premeal-injected insulin glulisine compared with regular human insulin in subjects with type 1 diabetes. Diabetes Care. 2006 Aug; 29(8): 1812-7. Rubin RR, Peyrot M: Quality of life and diabetes. Diabetes Metab Res Rev. 1999 May-Jun; 15(3): 205-18. Shah S, Zilov A, Malek R, Soewondo P, Bech O, Litwak L: Improvements in quality of life associated with insulin analogue therapies in people with type 2 diabetes: results from the Alchieve observational study. Diabetes Res Clin Pract. 2011 Dec; 94(3): 364-70. Shah S, Zilov A, Malek R, Soewondo P, Bech O, Litwak L: Improvements in quality of life associated with insulin analogue therapies in people with type 2 diabetes: results from the A1chieve observational study. Diabetes Res Clin Pract. 2011 Dec; 94(3):364-70.

Adres do korespondencji: ukasz Hak Dzia Medyczny Novo-Nordisk Pharma ul. 17 Stycznia 45B, 02-146 Warszawa Zakwalifikowano do druku: 15.10.2012 (tekst artykuu odpowiada rozdziaowi w monografii Socjologia cukrzycy, Eskulap, d, 2013; za zezwolenie na jego wykorzystanie redakcja Medycyny Metabolicznej dzikuje Wydawcy ksiki).

Medycyna Metaboliczna, 2013, tom XVII, nr 1

www.medycynametaboliczna.pl

71