Grzegorz Dzida1, Anna Majchrzak2

NOWE sPOJRzENIE NA lECzENIE DWUfAzOWyMI MIEszANKAMI INsUlINy AsPARt NOvOMIx

NEW ExPERIENCE IN thE thERAPy WIth bIPhAsIC MIxtUREs Of INsUlIN AsPARt NOvOMIx
2

Katedra i Klinika Chorb Wewntrznych, Uniwersytet Medyczny w Lublinie. Katedra i Klinika Chorb Wewntrznych i Diabetologii, Uniwersytet Medyczny im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu, (Materiay Premix Summit Conference, Warszawa, 2012).
1 2

Chair and Department of Internal Disease, Medical University, Lublin. Chair and Department of Internal Disease and Diabetology, K. Marcinkowski Medical University in Pozna, (Premix Summit Conference materials, Warsaw, 2012).
1

stREszCzENIE: Konferencja Premix Summit Meeting jest cykliczn platform wymiany informacji pomidzy diabetologami z caego wiata w dziedzinie stosowania mieszanek insulinowych. Jest te miejscem dyskusji przedstawicieli rnych rodowisk oraz krajw w kwestii rozpoczynania oraz modyfikacji insulinoterapii. Artyku ten podsumowuje aktualn wiedz na temat mieszanek insulinowych przedstawiajc ich zalety oraz niedoskonaoci a take wskazuje najwaniejsze stwierdzenia, jakie pady podczas ostatniego spotkania Premix Summit Meeting, ktre odbyo si w Warszawie. Sowa kluczowe: cukrzyca, postpy insulinoterapii, mieszanki analogowe sUMMARy: During the special summit conference devoted to the exchange of experience in practical use of insulin analogues mixture (Premix Summit Conference, Warsaw) the new, important development in this area were presented. Participants from many countries discussed the innovative indications, rules of the initiation and modification of the use of insulin analogues mixtures. On this base the article presents the progress of the actual knowledge in this field pointing both to their advantages and limitations. Key words: diabetes mellitus, advantages in the use of insulin analogues mixtures.

KlINICzNE zNACzENIE KONtROlI zMIENNOCI hIPERGlIKEMII

Cukrzyca typu 2 jest chorob postpujc, najczciej rozpoczynajc si od pojawienia si insulinoopornoci w tkankach obwodowych. Zwikszone zapotrzebowania na insulin jest kompensowane wzrostem jej wydzielania przez komrki beta trzustki, a w przebiegu cukrzycy typu 2 wydajno tych komrek znaczco obnia si i dochodzi do ich obumierania na drodze apoptozy (1). Naley, wic podkreli, e cukrzyca typu 2 to choroba postpujca charakteryzujca si spadkiem wydolnoci komrek

beta, co w konsekwencji prowadzi do potrzeby zastosowania egzogennej insuliny (2). Patogeneza cukrzycy typu 2 jest procesem zoonym, najszybciej klinicznie daj si zaobserwowa zaburzenia stenia glukozy w krwi w okresie poposikowym, a w dalszym przebiegu glikemii na czczo. Niewystarczajca kontrola glikemii poposikowej jest niezalenym czynnikiem ryzyka rozwoju powika sercowo naczyniowych oraz mierci z ich powodu (3). Dlatego te Midzynarodowa Federacja Cukrzycy (IDF International Diabetes Federation) wskazuje, e kontrola glikemii poposikowej zapobiega powikaniom sercowo-naczy-

72

Medycyna Metaboliczna, 2013, tom XVII, nr 1

www.medycynametaboliczna.pl

Mieszanka insuliny skada si z formy rozpuszczalnej insuliny zapewniajcej kontrol glikemii poposikowej oraz insuliny poczonej z protamin. Poczenie to wydua czas dziaania insuliny i zapewnia pokrycie zapotrzebowania na insulin pomidzy posikami. Mieszanki najczciej podawane s w schemacie dwch wstrzykni jedno w porze niadania, drugie w porze kolacji. Naley podkreli, e insuliny te podawane s doposikowo std w przypadku mieszanki insuliny ludzkiej wane jest utrzymanie pgodzinnego odstpu pomidzy posikiem a podaniem insuliny, ma to due znaczenie dla prawidowej kontroli glikemii poposikowej (6). Zachowanie tego odstpu moe odgrywa role u osb starszych, ktrzy po podaniu insuliny mog nie spoy posiku, co naraa ich na wystpienie epizodu hipoglikemii, z drugiej strony niedostosowanie wielkoci posiku do dawki insuliny naraa na hiperglikemi. Dlatego dogodnym rozwizaniem wydaje si by zastosowanie mieszanki insuliny Rycina 1. Porwnanie bezporednie skumulowanej liczby epizodw powika analogowej, ktr mona podawa wraz sercowo-naczyniowych po 4,5 roku terapii insulin aspart i insulin ludzk z posikiem dobierajc dawk do jedzenia, u pacjentw z cukrzyc typu 2 (Nishimura M et al., 2008). ktre ju znajduje si na stole, lub podawa insulin ju w trakcie spoywania posiku (6). Czy mieszanki insuliny ludzkiej oraz mieszanki insuliny analogowej rni si midzy sob tylko por ich podania? Randomizowane badania kliniczne oraz ich pniejsza metaanaliza wykazaa przewag mieszanek insuliny analogowej pod wzgldem kontroli glikemii poposikowej nad mieszankami insuliny ludzkiej, jednoczenie wykazano istotnie statycznie mniejsz liczb epizodw hipoglikemii podczas stosowania mieszanki insuliny analogowej (7). Mieszanki insuliny analogowej s wic metod insulinoterapii, ktra zapewnia wysoki komfort podawania insuliny, dodatkowo pozwala na lepsz kontrol glikemii poposikowej oraz nisz liczb epizodw hipoglikemii ni mieszanka insuliny ludzkiej, wskazuje to na wysok skuteczno oraz bezpieczestwo mieszanek analogw insuliny podczas stosowania u pacjentw z cukrzyc typu 2.

niowym, a szybkodziaajce analogi insuliny kontroluj wzrosty poposikowe glikemii lepiej w porwnaniu do insuliny ludzkiej, dotyczy to take porwnania mieszanek analogw insuliny z mieszankami insuliny ludzkiej (4). Badaniem, ktre w bezporedni sposb wykazao, e stosowanie szybkodziaajcych analogw insuliny zapobiega powstawaniom powika sercowo-naczyniowych, byo badanie NICE (Nippon Ultrarapid Insulin and Diabetic Complication Evaluation Study), w ktrym przez 4 i p roku obserwowano pacjentw z cukrzyc typu 2 stosujcych szybkodziaajc insulin analogow aspart lub krtkodziaajc insulin ludzk. Na koniec badania wykazano, e stosowanie insuliny aspart nie tylko skutkowao lepsz kontrol glikemii poposikowej, ale take w grupie pacjentw leczonych insulin aspart zaobserwowano o 43% nisz liczb epizodw sercowo naczyniowych ni w grupie leczonej insulin ludzk (5) (Ryc. 1).

MIEszANKI INsUlINy OD POMysU PO zAstOsOWANIE KlINICzNE

Mieszanki insuliny zostay zaprojektowane, jako prosta forma leczenia cukrzycy typu 2. Skierowane s one gwnie do pacjentw, u ktrych z powodu wieku oraz schorze towarzyszcych nie mona zastosowa intensywnej insulinoterapii, taka grupa pacjentw stanowi zdecydowan wikszo populacji chorych na cukrzyc typu 2 w Polsce. Dlatego insulinoterapia za pomoc mieszanek insuliny jest bardzo popularna pord polskich pacjentw.

ROzPOCzyNANIE INsUlINOtERAPII U PACJENtW z CUKRzyC tyPU 2, INsUlINA bAzAlNA Czy MIEszANKA INsUlINy?
Dobr preparatu insulinowego podczas rozpoczynania insulinoterapii u pacjentw z cukrzyc typu 2 jest podyktowane obawami nie tylko pacjenta, ale te lekarza. Czsto kierujc si obaw o wystpienie epizodu

Medycyna Metaboliczna, 2013, tom XVII, nr 1

www.medycynametaboliczna.pl

73

hipoglikemii wybierana jest insulina dugodziaajca lub o przeduonym dziaaniu, jednak zastosowanie tego typu preparatu nie pozwala na kontrol glikemii poposikowej i naraa pacjenta na potencjalne powikania sercowo naczyniowe. Z drugiej strony zastosowania leczenia jedynie insulinami doposikowymi pozwala wprawdzie na szybkie i skuteczne obnienie glikemii, ale przy wyszym ryzyku hipoglikemii (9). Jednoczenie zastosowanie mieszanek insuliny stanowi interesujcy kompromis: zapewnia wyrwnanie glikemii po posiku oraz na czczo przy niszym ryzyku wystpienia epizodu hipoglikemii ni w przypadku insulin doposikowych oraz nieco wyszym ryzyku wystpienia epizodu hipoglikemii ni w przypadku insulin bazowych (9). Przeprowadzono randomizowane badania kliniczne bezporednio porwnujce dwufazow mieszank insuliny aspart oraz insulin bazow dugodziaajcy analog insuliny insulin glargin (Strojek K i wsp., 2009). Oba preparaty byy stosowane raz dziennie, dwufazowa mieszanka insuliny aspart skuteczniej obniaa poziom hemoglobiny glikowanej (HbA1c) oraz zapewniaa lepsz kontrol glikemii poposikowej (PPG) ni insulina glargine. Naley jednak zauway, e ryzyko wystpienia epizodw hipoglikemii byo wysze podczas stosowania dwufazowej mieszanki insuliny aspart. Randomizowane badanie kliniczne INITIATE porwnywao dwie grupy pacjentw z cukrzyc typu 2 stosujcych dwa schematy rozpoczynania insulinoterapii: dwie iniekcje dwufazowej mieszanki insuliny aspart podawane w porze niadania i kolacji, oraz pojedyncze podanie insuliny glargine w porze kolacji. Po 28 tygodniach terapii istotnie statystycznie nisze parametry glikemii (HbA1c, PPG) zaobserwowano u pacjentw stosujcych dwufazow mieszank insuliny aspart anieli u pacjentw stosujcych insulin glargin (10). Badania te wskazuj na rnice midzy mieszankami analogowymi oraz insulin bazow stosowanymi u pacjentw z cukrzyc typu 2.

Istnieje te droga do rozpoczcia insulinoterapii od mieszanek insuliny: W wybranych przypadkach, kiedy wprowadzenie insuliny byo zbyt dugo odwlekane, w wyniku czego u pacjenta wystpia nasilona hiperglikemia, a odsetek HbA1c znacznie przekroczy cel terapeutyczny, mona rozway wprowadzenie od razu mieszanek insulinowych lub intensywnej insulinoterapii (PTD, 2012). Analiza wytycznych wiatowych pod wzgldem procesu tworzenia zalece wskazaa na najwysz, jako wytycznych: IDF (International Diabetes Federation) (11), NICE (National Institute for Health and Clinical Excellence, UK) oraz CDA (Kanadyjskie Towarzystwo Diabetologiczne) (Bennett WL i wsp., 2012) (12). Jakie zapisy dotyczce rozpoczynania insulinoterapii u pacjentw z cukrzyc typu 2 znajduj si w tych wytycznych? Wytyczne IDF traktuj rwnorzdnie insulin bazaln oraz mieszank insuliny, od obu tych insulin mona rozpocz insulinoterapi w cukrzycy typu 2. Wytyczne NICE pozwalaj na rozpoczcie insulinoterapii u pacjentw z cukrzyc typu 2 od mieszanki insulinowej, a take podkrelaj, kiedy powinny by stosowane mieszanki analogowe: u pacjentw z wysok glikemi poposikow, duym ryzykiem hipoglikemii oraz wymagajcych podania insuliny wraz z posikiem. Wytyczne Kanadyjskiego Towarzystwa Diabetologicznego wskazuj, e mieszanki insulin analogowych s bardziej efektywne w kontroli glikemii poposikowej. Warto wic zauway, e towarzystwa te traktuj inicjacje insulinoterapii od mieszanek insuliny rwnorzdnie z insulin bazaln lub te wskazuj istotne zalety mieszanek, czsto podkrelajc znaczenie mieszanek analogowych.

PRAKtyCzNE WsKAzWKI DOtyCzCE INsUlINOtERAPII KlINICzNE bADANIA RANDOMIzOWANE Czy bADANIA ObsERWACyJNE?
Przytaczane dotd badania byy randomizowanymi badaniami klinicznymi. Badania kliniczne posiadaj swoje ograniczenia, do ktrych naley niewielka wielko grup osb badanych, cisy reim badania klinicznego, obejmujcy dawkowanie insuliny wedug odgrnych zalece okrelonych w protokole badania oraz okrelone cele glikemiczne. Badania te s projektowane tak by uzyska odpowiedzi na cile postawione pytania dotyczce nowego preparatu, dlatego te musz spenia okrelone warunki. Maj one na celu weryfikacj zaoonej hipotezy badawczej. Inaczej to wyglda w przypadku bada obserwacyjnych, gdzie preparaty insulinowe s stosowane w rzeczywistych warunkach leczenia pacjenta i podawane s wedug zalece lekarza prowadzcego i dostosowane do indywidualnego przypadku klinicznego. S to badania generujce hipotezy.

MIEJsCE MIEszANEK INsUlINy W KRAJOWyCh I WIAtOWyCh WytyCzNyCh lECzENIA CUKRzyCy

Zalecenia Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego (PTD, 2012) zalecaj rozpoczynanie insulinoterapii u pacjentw z cukrzyc typu 2 od insuliny bazalnej jeli mamy do czynienia z: - niedawno rozpoznan cukrzyc (z moliwoci powrotu do typowego algorytmu leczenia cukrzycy typu 2); - glikemi 300 mg/dl (16,7 mmol/l) ze wspistniejcymi objawami klinicznymi hiperglikemii; - wtrn nieskutecznoci lekw doustnych (HbA1c > 7% mimo terapii behawioralnej oraz usunicia ewentualnych przyczyn zego wyrwnania metabolicznego).

74

Medycyna Metaboliczna, 2013, tom XVII, nr 1

www.medycynametaboliczna.pl

kw duych bada klinicznych takich jak UKPDS lub ADVANCE (14). Tymczasem hipoglikemia, czsto postrzegana jako nieunikniona w czasie terapii obniajcej stenie glukozy we krwi, traktowana jest zwykle jako zjawisko epizodyczne, o niewielkim wpywie poszczeglnych epizodw na dugoterminowe rokowanie pacjenta. Okazuje si jednak, e obawa pacjenta przed wystpieniem kolejnego epizodu hipoglikemii moe by tak dua, e uniemoliwia doprowadzenie do waciwego wyrwnania metabolicznego pacjenta (15). Ponadto epizod hipoglikemii naley rozumie jako znaczcy czynnik spoeczno-ekonomiczny, ktry jest czsto przyczyn absencji w pracy, Rycina 2. stosowanie dwufazowej mieszanki insuliny aspart u pacjentw, u ktrych wczeniejszego wyjcia z pracy lub rozpoczynano insulinoterapi jak i u pacjentw u ktrych zmieniono insulin ludzk ze szkoy, problemw z prowadzena dwufazow mieszank insuliny aspart powodowao istotn statystycznie popraw niem pojazdw lub maszyn (16). Co wszystkich parametrw glikemicznych (home P et al., 2011). wicej hipoglikemia jest niezalenym czynnikiem ryzyka rozwoju powika sercowo-naczyniowych (16). Reanaliza badania ADVANCE wskazaa, e powikania sercowo-naczyniowe wystpuj czciej po cikim epizodzie hipoglikemii. Epizody hipoglikemii s te niezalenym czynnikiem ryzyka zgonu z powodw sercowo-naczyniowych. Dlatego tak wane jest nie tylko osiganie celw glikemicznych, ale zapewnienie odpowiedniego profilu bezpieczestwa. Ten punkt widzenia podzielany jest przez wikszo analiz by zapobiec rozwojowi powika pacjent powinien by chroniony zarwno przed epizodami hiper jak i hipoglikemii (17). Naley podkreli, e u pacjentw, u ktrych zosta zmieniony preparat insuliny ludzkiej na dwufazow insulin aspart, wykazano znamiennie nisz liczb epizodw hipoglikemii agodnej, cikiej oraz epizodw nocnych. U pacjentw, u ktrych rozpoczto insulinoterapi od dwufazowej mieszanki insuliny aspart liczba epizodw hipoglikemii bya podobna jak przed rozpoczciem leczenia insulin. Wyniki uzyskane w badaniu obserwacyjnym odzwierciedlaj te uzyskane w randomizowanych badaniach klinicznych, a wic obnienie poziomu glikemii przy niskim ryzyku wystpienia epizodw hipoglikemii.

Najwikszym badaniem klinicznymi przeprowadzonym u osb z cukrzyc typu 2 stosujcych leczenie insulin jest badania Alchieve, w ktrym u 66726 pacjentw z caego wiata zmieniono leczenie preparatami insuliny ludzkiej na leczenie analogami insuliny: insulin detemir, insulin aspart lub dwufazow insulin aspart, albo rozpoczynano u nich insulinoterapi od wymienionych preparatw insuliny analogowej (Home P i wsp., 2011). W grupie pacjentw stosujcych dwufazow insulin aspart wykazano: istotne statycznie obnienie odsetka hemoglobiny glikowanej, glikemii poposikowej oraz glikemii na czczo (Ryc 2).

PODsUMOWANIE
Mieszanki analogw insuliny s skuteczn i bezpieczn form insulinoterapii u pacjentw z cukrzyc typu 2, pozwalajc na osignicie celw glikemicznych przy niskim ryzyku hipoglikemii. Stanowiska i rekomendacje towarzystw naukowych zajmujce si leczeniem cukrzycy wskazuj mieszanki analogw insuliny jako dogodn form insulinoterapii u pacjentw z cukrzyc typu 2. Czsto wskazuj jednoczenie na zalety tych preparatw moliwo podawania wraz z posikiem, lepsz kontrol glikemii poposikowej i mniejsz liczb epizodw hipoglikemii ni w przypadku mieszanek insuliny ludzkiej.

hIPOGlIKEMIA JAKO CzyNNIK RyzyKA WystPIENIA POWIKA sERCOWO-NACzyNIOWyCh

Rola hiperglikemii w generowaniu powika sercowo-naczyniowych bya ju szeroko opisywana i posiada doskonale udokumentowane znaczenie w postaci wyni-

PIMIENNICtWO
1. Butler AE, Janson J, Bonner-Weir S, Ritzel R, Rizza RA, Butler PC: Beta-cell deficit and increased beta-cell apoptosis in humans with type 2 diabetes. Diabetes 2003; 52(1): 102-10.

Medycyna Metaboliczna, 2013, tom XVII, nr 1

www.medycynametaboliczna.pl

75

2. Levy J, Atkinson AB, Bell PM, McCance DR, Hadden DR: Beta-cell deterioration determines the onset and rate of progression of secondary dietary failure in type 2 diabetes mellitus: the 10-year follow-up of the Belfast Diet Study. Diabet Med. 1998; 15(4): 290-6. 3. Glucose tolerance and mortality: comparison of WHO and American Diabetes Association diagnostic criteria. The DECODE study group. European Diabetes Epidemiology Group. Collaborative analysis Of Diagnostic criteria in Europe. Lancet. 1999, 21; 354(9179): 617-21. 4. International Diabetes Federation. Global Guideline for Type 2 Diabetes, 2005 Johnston SS, Conner C, Aagren M, Smith DM, Bouchard J, Brett J: Evidence linking hypoglycemic events to an increased risk of acute cardiovascular events in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2011; 34(5): 1164-70. 5. Nishimura H, Shintani M, Maeda K, Ohtoshi M, Hanaoka I, Kuzuya H: Does multiple injection therapy (MIT) with an ultrarapid-acting insulin analogue prevent cardiovascular disease in type 2 diabetes? Diabetologia 2008; 51 (Suppl.1). 6. De Fronzo RA, Ferrannini E, Keen H, Zimmet P: International Textbook of Diabetes Mellitus J. Wiley & Sons, 14, 2004. 7. McNally PG, Dean JD, Morris AD, Wilkinson PD, Compion G, Heller SR: Using continuous glucose monitoring to measure the frequency of low glucose values when using biphasic insulin aspart 30 compared with biphasic human insulin 30: a double-blind crossover study in individuals with type 2 diabetes. Diabetes Care 2007; 30(5): 1044-8. 8. Davidson JA, Liebl A, Christiansen JS, Fulcher G, Ligthelm RJ, Brown P, Gylvin T, Kawamori R: Risk for nocturnal hypoglycemia with biphasic insulin aspart 30 compared with biphasic human insulin 30 in adults with type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis. Clin Ther. 2009; 31(8): 1641-51. 9. Holman RR, Farmer AJ, Davies MJ, Levy JC, Darbyshire JL, Keenan JF, Paul SK: 4-T Study Group. Three-year efficacy of complex insulin regimens in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2009, 29; 361(18): 1736-47.

10. Raskin PR, Hollander PA, Lewin A, Gabbay RA, Bode B, Garber AJ; on behalf of the INITIATE Study Group. Basal insulin or premix analogue therapy in type 2 diabetes patients. Eur J Intern Med. 2007; 18(1): 56-62. 11. Guideline for Management of PostMeal Glucose in Diabetes; International Diabetes Federations 2011. 12. Bennett WL, Odelola OA, Wilson LM, Bolen S, Selvaraj S, Robinson KA, Bass EB, Puhan MA: Evaluation of guideline recommendations on oral medications for type 2 diabetes mellitus: a systematic review. Ann Intern Med. 2012, 3;156 (1 Pt 1): 27-36. 13. Home P, Naggar NE, Khamseh M, Gonzalez-Galvez G, Shen C, Chakkarwar P, Wenying Y: An observational non-interventional study of people with diabetes beginning or changed to insulin analogue therapy in non-Western countries: the Alchieve study. Diabetes Res Clin Pract. 2011; 94(3): 352-63. 14. Stratton IM, Cull CA, Adler Al, Matthews DR, Neil HA, Holman RR: Additive effects of glycaemia and blood pressure exposure on risk of complications in type 2 diabetes: a prospective observational study (UKPDS 75). Diabetologia 2006; 49(8): 1761-9. 15. Leiter LA, Yale J-F, Chiasson J-L, et al: Assessment of the impact of fear of hypoglycemic episodes on glycemic and hypoglycemia management. Can J Diabetes. 2005; 29: 186-192. 16. Muggeo M, Zoppini G, Bonora E, Brun E, Bonadonna RC, Moghetti P, Verlato G: Fasting plasma glucose variability predicts 10-year survival of type 2 diabetic patients: the Verona Diabetes Study. Diabetes Care 2000; 23(1): 45-50.
Adres do korespondencji: G. Dzida Katedra i Klinika Chorb Wewntrznych i Diabetologii ul. Staszica 16, 20-081 Lublin Nadesano: 10.09.2012 Zakwalifikowano do druku: 26.10.2012

76

Medycyna Metaboliczna, 2013, tom XVII, nr 1

www.medycynametaboliczna.pl