Insulinas Análogas Informe PDF

INFORME TCNICO
SEGURIDAD, EFICACIA, EFECTIVIDAD Y EVALUACIN ECONMICA DE LAS INSULINAS ANLOGAS (LISPRO, ASPART, GLULISINA, GLARGINA Y DETERMIR) PARA EL TRATAMIENTO DE LA DIABETES MELLITUS
UNIDAD ADMINISTRATIVA ESPECIAL COMISIN DE REGULACIN EN SALUD UAE CRES
Bogot, D.C., Noviembre de 2011
Carrera 7 No. 71 - 21 Torre B Of 305 - PBX: 4864560 FAX: 6068102 Bogot, Colombia www.cres.gov.co - e-mail: cres@cres.gov.co
Tabla de contenido
INTRODUCCIN........................................................................................................................................... 3 1. RESUMEN ......................................................................................................................................... 5 2. LA PREGUNTA DE INVESTIGACIN........................................................................................ 12 3. ASPECTOS GENERALES DE LA DIABETES MELLITUS ..................................................... 13 4. DESCRIPCIN DE LAS TECNOLOGAS .................................................................................. 20 4.1. Anlogos de insulina de accin rpida........................................................................ 20 4.1.1. Insulina Lispro ......................................................................................................... 24 4.1.2. Insulina Aspart ........................................................................................................ 25 4.1.3. Insulina Glulisina ..................................................................................................... 28 4.1.4. Frmulas premezcladas de anlogos (insulinas anlogas bifsicas) ............ 29 4.2. Anlogos de insulina de accin prolongada ............................................................... 29 4.2.1. Insulina Glargina ..................................................................................................... 31 4.2.2. Insulina Detemir ...................................................................................................... 34 5. REVISIN RELACIONADA CON LAS TECNOLOGAS EVALUADAS ................................ 37 5.1. Indicacin INVIMA .......................................................................................................... 38 5.1.1. Anlogos de la insulina de accin rpida ........................................................... 38 5.1.2. Anlogos de la insulina de accin prolongada................................................... 40 6. EVIDENCIA E INTERPRETACIN ............................................................................................. 42 6.1. Metodologa de la revisin ............................................................................................ 42 6.2. Desarrollo de la estrategia de bsqueda e identificacin de estudios ................... 43 6.3. Evaluacin de calidad de los estudios incluidos ........................................................ 55 6.4. Anlisis de los resultados de los estudios .................................................................. 58 7. LIMITACIONES Y ALCANCE DE LA EVALUACIN ............................................................... 70 8. RESULTADOS DE LA EVALUACIN DOCUMENTAL ........................................................... 71 8.1. Seguridad, eficacia y efectividad .................................................................................. 71 8.2. Evaluacin econmica ................................................................................................... 83 9. CONCLUSIONES ........................................................................................................................... 88 9.1. Seguridad, eficacia y efectividad .................................................................................. 88 9.2. Evaluacin econmica ................................................................................................... 91 10. RECOMENDACIN FINAL .......................................................................................................... 92 11. BIBLIOGRAFA ............................................................................................................................... 94
INTRODUCCIN
El propsito de este documento es presentar una revisin de la evidencia relacionada con seguridad, eficacia y costo efectividad de las insulinas anlogas (Lispro, Aspart, Glulisina, Glargina y Detemir) para el manejo de la Diabetes Mellitus, con el fin de aportar un concepto tcnico-cientfico y econmico desde la evidencia. La Organizacin Mundial de la Salud (OMS) define la Diabetes Mellitus como Un trastorno metablico de mltiples etiologas caracterizado por hiperglucemia crnica con alteraciones del metabolismo de los carbohidratos, grasas y protenas resultantes de defectos en la secrecin de insulina, la accin de la insulina, o ambos.
En este sentido el tratamiento de la Diabetes Mellitus, debe estar orientado a: i) Eliminar manifestaciones y sntomas de la enfermedad, ii) Controlar la glucemia, tensin arterial y perfil lipdico iii) Evitar complicaciones agudas (Hipoglicemias, en particular las nocturnas) iv) Prevenir o retardar las complicaciones microvasculares y neuropatas, v) Reducir eventos cardiovasculares, vii) Reducir los eventos renales, iii) Mejorar la calidad de vida vii) Reducir la mortalidad
A pesar de que se cuenta con insulinas de origen humano en el POS (NPH y ZincCristalina), estas no han resuelto, entre otros, los problemas relacionados con la reaccin inmunolgica, las hipoglucemias, la adherencia a las indicaciones de aplicacin y a las reaciones en el lugar de la aplicacin.
Por estas razones, entre otras, nuevas tecnologas son aplicadas para crear los anlogos de insulina. Los anlogos de insulina surgen de modificaciones bioqumicas de la insulina humana y en la actualidad se dispone de tres anlogos de insulina de accin rpida: la insulina Lispro, Aspart y Glulisina, y de dos anlogos de accin prolongada: la insulina Glargina y Detemir; que han demostrato ser seguras, eficaces y efectivas en el tratamiendo de la Diabetes Mellitus.
En este marco de referencia y teniendo en cuenta que las insulinas anlogas no estn incluidas en el POS, surge la pregunta: El uso de las insulinas anlogas desde el punto de vista de seguridad, eficacia y costo-efectividad puede ser recomendado para el manejo de los pacientes con Diabetes Mellitus en Colombia?
Para resolver la pregunta formulada se realiz una revisin de la literatura cientfica (ensayos clnicos y revisiones sistemticas con meta-anlisis) con el propsito de identificar evidencia sobre seguridad, eficacia y costo efectividad de las insulinas anlogas. La informacin recolectada fue analizada en trminos de la validez cientfica y la calidad.
De igual forma se realiz consulta con los miembros de la junta directiva de la Federacin Diabetolgica de Colombia, con quienes se precisaron algunos conceptos.
Se presentan en este documento los mecanismos de bsqueda, la calificacin de los estudios seleccionados y los resultados obtenidos, con los que se formula la recomendacin.
1.
RESUMEN
La Diabetes Mellitus se encuentra entre las primeras cinco causas de muerte en Colombia y su morbilidad es considerable (3). Segn datos de la Encuesta Nacional de Salud (ENS. 2007) en Colombia, la prevalencia de diabetes referida por entrevista result en 3,51%. P. Ashner registra que la prevalencia de Diabetes Mellitus tipo 2 oscila entre el 4 y el 8%, en funcin del rango de edad de la poblacin y que en las zonas rurales es menor del 2%. Entre los aspectos a destacar de la enfermedad, se cuenta con la creciente incidencia de sobrepeso (ms del 30%) y el sndrome metablico (entre 20 y 35%); la intolerancia a la glucosa es casi tan frecuente como la diabetes misma(3). La incidencia de Diabetes Mellitus tipo 1 en Colombia es relativamente baja (de 3-4 por 100.000 nios menores de 15 aos) y la prevalencia se estima en un 0,07%(3) La Organizacin Mundial de la Salud (OMS) define la Diabetes Mellitus como Un trastorno metablico de mltiples etiologas caracterizado por hiperglucemia crnica con alteraciones del metabolismo de los carbohidratos, grasas y protenas resultantes de defectos en la secrecin de insulina, la accin de la insulina, o ambos.
En los ltimos aos se han realizado importantes esfuerzos para obtener la insulina ideal para el tratamiento de la Diabetes Mellitus (DM). La tecnologa recombinante del cido desoxirribonucleico (ADN) ha posibilitado el desarrollo de la insulina humana; sin embargo, sta no ha resuelto los problemas relacionados con la reaccin inmunolgica, entre otros problemas, por esta razn, entre otras, nuevas tecnologas son aplicadas para crear los anlogos de insulina. Los anlogos de insulina surgen de modificaciones bioqumicas de la insulina humana.
En la actualidad se dispone de tres anlogos de insulina de accin rpida: la insulina Lispro, Aspart y Glulisina, y de dos anlogos de accin prolongada: la insulina Glargina y Detemir.
En este marco de referencia y teniendo en cuenta que las insulinas anlogas no estn incluidas en el POS, surge la pregunta: El uso de las insulinas anlogas desde el punto de vista de seguridad, eficacia y costo-efectividad puede ser recomendado para el manejo de los pacientes con Diabetes Mellitus en Colombia? A partir de la pregunta formulada se elabora un contenido para cada uno de los componentes que contempla la metodologa PECOT (Pacientes, exposicin, comparador, resultados y temporalidad). En la tabla 1, se presentan los componentes PECOT que orientan la evaluacin.
Para resolver la pregunta formulada se realiz una revisin de la literatura cientfica (ensayos clnicos y revisiones sistemticas con meta-anlisis) con el propsito de identificar evidencia sobre seguridad, eficacia y costo efectividad de las insulinas anlogas. La informacin recolectada fue analizada en trminos de la validez cientfica y la calidad. De igual forma se realiz una consulta con los miembros de la junta directiva de la Federacin Diabetolgica de Colombia.
Tabla 1. Componentes de la metodologa PECOT COMPONENTES PACIENTES EXPOSICIN CONTENIDO Pacientes mayores de 6 aos con diagnstico de Diabetes Mellitus tipo I y Diabetes Mellitus tipo II y mujeres embarazadas. La dosis diaria ptima debe determinarse mediante ajuste
COMPARADOR
RESULTADOS
TEMPORALIDAD
cuidadoso de cada una de las insulinas y de acuerdo a los requerimientos fisiolgicos de cada paciente y teniendo en cuenta el criterio del mdico tratante. Las insulinas anlogas se comparan con las insulinas que se encuentran actualmente en el POS (Insulina zinc NPH e insulina zinc regular o cristalina). -La disminucin del nmero de episodios de hipoglucemia general, grave y nocturna; -El control glicmico medido con la hemoglobina glucosilada A1c (HbA1c). -Mejoramiento de la calidad de vida Se analizar el efecto del tratamiento a corto y mediano plazo.
Fuente: Elaboracin de los autores
Con el fin de resolver la pregunta formulada se realiz una revisin de la literatura cientfica (ensayos clnicos y revisiones sistemticas con meta-anlisis) con el propsito de identificar evidencia sobre seguridad, eficacia y costo efectividad de las insulinas anlogas. La informacin recolectada fue analizada en trminos de la validez cientfica y la calidad.
De igual forma se realiz una consulta con los miembros de la junta directiva de la Federacin Diabetolgica de Colombia, con quienes se precisaron algunos conceptos y de quienes se recibieron algunos artculos que presentaban estudios relacionados con el uso de las insulinas anlogas. En la base de datos del INVIMA no se encontraron elementos que impidan el anlisis de las tecnologas (insulinas Aspart, Lispro, Glulisina, Glargina y Detemir) para la indicacin evaluada.
Se encontr evidencia de la seguridad y la eficacia de las insulinas anlogas; en los adultos con diabetes tipo I, el anlisis tuvo como resultado una disminucin pequea, pero estadsticamente significativa en la HbA1c al utilizar anlogos de
insulina de accin rpida. En los pacientes con diabetes tipo II, no se observ superioridad alguna en la HbA1c. En cuanto a la hipoglucemia global, los resultados obtenidos con los anlogos de insulina de accin rpida e insulina corriente fueron comparables.
En los anlisis de subgrupos, se encontr un efecto ms pronunciado sobre la HbA1c a favor de los anlogos para los pacientes que utilizaban inyecciones subcutneas contnuas de insulina (ISCI) y para los estudios con un perodo de intervencin mayor de 3 meses. Los resultados muy parecidos para los ensayos con Aspart, Lispro o Glulisine estn de acuerdo con los estudios clnicos controlados adjuntos (61,62)
No se encontraron estudios diseados para investigar los posibles efectos a largo plazo. Por consiguiente, todava est poco claro en qu medida el efecto con un mejor control glucmico, que se observ en el tratamiento con anlogos (global menos de 0,1% de HbA1c), afecta el desarrollo y la evolucin de complicaciones microvasculares en comparacin con los resultados obtenidos con la insulina corriente.
Para los episodios hipoglucmicos globales, no hubo diferencias significativas en la hipoglucemia global cuando se compararon los anlogos con la insulina regular.
La estimacin de que un paciente con diabetes tipo 1 promedio experimenta entre 6 y 8 episodios leves de hipoglucemia por mes
(63)
implica que la reduccin de
episodios hipoglucmicos con anlogos fue clnicamente insignificante. Para la hipoglucemia grave, se expres la cantidad de episodios globales por 100
personas/ao como medianas y rango. La hipoglucemia grave ocurri con menos frecuencia en el grupo anlogo que en el grupo de insulina corriente.
En la tabla 22 se presentan los resultados obtenidos por los investigadores (Fritshe, 2003; Rosentock, 2001 y Eliaschewist, 2006) en cuanto al efecto de la insulina de accin prolongada Glargina y en la tabla 23 los resultados de los investigadores (Haak, 2005 y Hermansen, 2006) en cuanto a la disminucin de los episodios de hipoglicemia nocturna
Tabla 22. Relacin de estudios y los valores obtenidos en pacientes con diabetes Mellitus tratados con insulina anloga de accin prolongada (Glargina) versus NPH y los resultados obtenidos en cuanto a la disminucin de las hipoglicemias nocturnas
Rewiew: Long-acting insulin analogues versus NPH insulin (humana isophane insulin) fot type 2 diabetes mellitus Comparison: 1 Hypoglycaemia Outcome: 5 Nocturnal Hypoglycaemia-Glargine Vs NPH
Study or subgroup Fritshe 2003 Rosenstock 2001 Elias chewist 2006
Glargine n/N 52/227 81/259 47/231
NPH n/N 89/232 104/259 87/250
Risk ratio M-H, Randon,95% CI
Weigth 30.9% 40.6% 28.5%
Risk ratio M-H, Randon,95% CI 0.60 (0.45,0.80) 0.78 (0.62, 0.98) 0.58 (0.43, 0.79)
Total (95% CI)
717
741
100.0%
0.66 (0.55, 0.780
Total events: 138 (Glargina), 280 NPH Heterogeneity: Tau2= 0.0;1 Chi2 = 02.98,df = 2 (P = 0.23); I2 33% Test for overal effects: Z = 4,20(P = 0.000026 0.2 Favours Glargina 0.5 1 2 5 Favours NPH
Fuente: Siebenhofer A, Plank J, Berghold A, Jeitler K, Horvath K, Narath M, Gfrerer R, Pieber TR. Anlogos de insulina de accin rpida versus insulina humana corriente en pacientes con diabetes mellitus (Revisin Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Nmero 4.
Tabla 23. Relacin de estudios y los valores obtenidos en pacientes con diabetes Mellitus tratados con insulina anloga de accin prolongada (Detemir) versus NPH y los resultados obtenidos en cuanto a la disminucin de las hipoglicemias nocturnas
Rewiew: Long-acting insulin analogues versus NPH insulin (humana isophane insulin) fot type 2 diabetes mellitus Comparison: 1 Hypoglycaemia Outcome: 6 Nocturnal Hypoglycaemia-Detemir Vs NPH
Study or subgroup
Detemir n/N
59/341 71/237
NPH n/N
46/164 112/238
Weigth 33.0% 67.0%
Haak 2005 Hermansen 2006 Total (95% CI)
0.62 (0.44,0.86)
0.64 (0.50, 0.81)
578
402
100.0%
0.63 (0.52, 0.76)
Total events: 130 (Detemir), 158 NPH Heterogeneity: Tau2= 0.0; Chi2 = 0.02,df = 1 (P = 0.88); I2 = 0.0% Test for overal effects: Z = 4,67 (P < 0.00001)
0.2 Favours Detemir
0.5
5 Favours NPH
Estudios ms recientes han indicado que con el ajuste de las dosis y la frecuencia de tiempo por la duracin de su accin, la insulina Glargina tiene efectos favorables sobre el riesgo de hipoglucemia. Un estudio inform un porcentaje menor de personas experimentando episodios de hipoglucemia sintomtica en el grupo de insulina Glargina en comparacin con la NPH; mientras que otro estudio inform que no hubo diferencia significativa en la hipoglucemia sintomtica entre los grupos durante el perodo de estudio (6,6% versus10, 4% respectivamente, p> 0.05, n = 518).En ninguno delos estudios se evidencio hipoglucemia grave (66).
La insulina Detemir es una anloga de insulina basal nueva, superior a la insulina NPH, con efectos similares a la demostrada por la insulina Glargina, aunque su duracin de accin parece ser ms corto.
La variabilidad intraindividual en la respuesta a una determinada dosis es menor para la insulina Detemir que para la insulina NPH y la insulina glargina. La importancia clnica de este hallazgo no est clara, aunque puede contribuir a la tasa ms baja de hipoglucemia observada con la insulina Detemir (67).
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Con relacin a la evaluacin econmica de estas tecnologas, los hallazgos en la revisin de la literatura muestra diversos estudios que son propios de cada pas y ajustados a un modelo de sistema nacional de salud, donde en su mayora, el Estado provisiona medicamentos a los ciudadanos y otras modalidades no comparables al modelo de provisin mediante el aseguramiento pblico como es el caso colombiano.
De otra parte, los precios unitarios o de esquema de dosis diarias que registran los estudios no presentan tanta dispersin entre las insulinas humanas frente a las anlogas, situacin que si se presenta en Colombia, y esto se evidencia al utilizar como referente principal los precios reportados oficialmente por SISMED.
El tratamiento de datos que se le aplic a los precios SISMED fue el de seleccionar todas las insulinas del mercado all registradas y calcular el promedio de los precios mximos, minimos y promedios del canal institucional ponderado por las catidades reportadas por presentacin farmacolgica.
Concepto final
En la revisin sistemtica de la evidencia cientfica y de los estudios de evaluacin econmica, las insulinas anlogas (Lispro, Aspart, Glulisina, Glargina y Detemir) se obtuvo evidencia respecto de la seguridad, eficacia y efectividad, en su indicacin de uso en pacientes con Diabetes Mellitus. No obstante, se emite concepto FAVORABLE CONDICIONADO en tanto se logre llevar a cabo la regulacin de precios de estas tecnologas.
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Impacto presupuestal
Para el impacto presupuestal se tuvieron en cuenta las siguientes variables: I) La prevalencia de DM es de 3.51 caso por cada 100 habitantes para la poblacin entre 18 y 65 aos, segn datos de la Encuesta Nacional de Salud, y ii) Los precios de canal institucional por cada una de la tecnologas reportado en la base de datos SISMED 2010, ajustado a la metodologa adoptada por la CRES.
2.
LA PREGUNTA DE INVESTIGACIN
Las insulinas anlogas (Lispro, Aspart, Glulisina, Glargina y Determir) son seguras, eficaces y costo efectivas para el tratamiento de la Diabetes Mellitus?
Una vez se formul la anterior pregunta, se procedi a formular preguntas especficas, para este propsito se utiliz la metodologa PECOT (ver tabla 1).
Tabla 1. Componentes de la metodologa PECOT.

COMPONENTES PACIENTES CONTENIDO Pacientes mayores de 6 aos con diagnstico de Diabetes Mellitus tipo I y Diabetes Mellitus tipo II y mujeres embarazadas. La dosis diaria ptima debe determinarse mediante ajuste cuidadoso de cada una de las insulinas y de acuerdo a los requerimientos fisiolgicos de cada paciente. Es necesario optimizar la dosis diaria a criterio mdico. Las insulinas anlogas se comparan con las insulinas que se encuentran actualmente en el POS. La disminucin del nmero de episodios de hipoglucemia general, grave y nocturna; El control glicmico medido con la hemoglobina glucosilada A1c (HbA1c). La disminucin de las reacciones adversas en el sitio de
EXPOSICIN
COMPARADORES
RESULTADOS
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TEMPORALIDAD
la aplicacin. Mejoramiento de la calidad de vida Se analizar el efecto del tratamiento a corto y mediano plazo.
3.
ASPECTOS GENERALES DE LA DIABETES MELLITUS
La Organizacin Mundial de la Salud (OMS) define la Diabetes Mellitus como Un trastorno metablico de mltiples etiologas caracterizado por hiperglucemia crnica con alteraciones del metabolismo de los carbohidratos, grasas y protenas resultantes de defectos en la secrecin de insulina, la accin de la insulina, o ambos.
La DM es una enfermedad crnica que resulta de que el pncreas no produce insulina suficiente o el organismo no utiliza eficazmente la insulina que produce. La insulina es una hormona que regula el nivel de azcar en la sangre. El efecto de la diabetes no controlada es la hiperglucemia, que con el tiempo daa gravemente muchos rganos y sistemas, especialmente los nervios y los vasos sanguneos.
La Diabetes Mellitus afecta a gran nmero de personas, representando un grave problema a nivel individual en quien la padece y en el agregado de pacientes, un problema de salud pblica de grandes proporciones y que adems viene creciendo.
El control glucmico (Nivel de la hemoglobina glucosilada) permite la reduccin de la progresin de complicaciones relacionadas con la diabetes.
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Clasificacin de la Diabetes Mellitus. La clasificacin de la Diabetes Mellitus contempla cuatro grupos (1)
Diabetes tipo 1 (DM1) Diabetes tipo 2 (DM2) Otros tipos especficos de diabetes Diabetes gestacional (DMG)
La diabetes de tipo 1 (tambin llamada insulinodependiente, juvenil o de inicio en la infancia). Se caracteriza por que la insulina que se produce es deficiente. La diabetes tipo 1 es una enfermedad autoinmune crnica en la inmensa mayora de casos y representa ms del 90 por ciento de la diabetes en nios y adolescentes. La destruccin de clulas pancreticas beta mediada por clulas T lleva a la deficiencia de insulina, por lo tanto requiere de la administracin diaria de esta hormona.
La diabetes de tipo 2 (tambin llamada no insulinodependiente o de inicio en la edad adulta). Se asocia con la utilizacin ineficaz de la insulina. Este tipo representa el 90% de los casos mundiales y se debe en gran parte al aumento de peso corporal excesivo y a la inactividad fsica.
El tercer grupo lo conforma un nmero considerable de patologas especficas que se agrupan segn como se menciona a continuacin: i) Defectos genticos de la funcin de la clula beta, ii) Defectos genticos en la accin de la insulina, iii) Enfermedades del pncreas, iv) Endocrinopatas,
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v) Inducida por drogas o qumicos, vi) Infecciones, y vi) Sndromes genticos.
La Diabetes Mellitus Gestacional (DMG) constituye el cuarto grupo y se define como una alteracin del metabolismo de los hidratos de carbono, puede ser de severidad variable y se inicia o se reconoce por primera vez durante el embarazo. Se aplica independientemente de si se requiere o no insulina, o si la alteracin persiste despus del embarazo y no excluye la posibilidad de que la alteracin metablica haya estado presente antes de la gestacin.
Datos fundamentales (2)
En el mundo hay ms de 346 millones de personas con diabetes. Se calcula que en 2004 fallecieron 3,4 millones de personas como consecuencias del exceso de azcar en la sangre. Ms del 80% de las muertes por diabetes se registran en pases de ingresos bajos y medios. Casi la mitad de esas muertes corresponden a personas de menos de 70 aos, y un 55% a mujeres. La OMS prev que las muertes por diabetes se multipliquen por dos entre 2005 y 2030. La dieta saludable, la actividad fsica regular, el mantenimiento de un peso corporal normal y la evitacin del consumo de tabaco pueden prevenir la diabetes de tipo 2 o retrasar su aparicin.
Consecuencias frecuentes de la diabetes (2)

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Con el tiempo, la diabetes puede daar el corazn, los vasos sanguneos, ojos, riones y nervios. La diabetes aumenta el riesgo de cardiopata y accidente vascular cerebral (AVC). Un 50% de los pacientes diabticos mueren de enfermedad cardiovascular (principalmente cardiopata y AVC).
La neuropata de los pies combinada con la reduccin del flujo sanguneo incrementan el riesgo de lceras de los pies y, en ltima instancia, amputacin.
La retinopata diabtica es una causa importante de ceguera, y es la consecuencia del dao de los pequeos vasos sanguneos de la retina que se va acumulando a lo largo del tiempo. Al cabo de 15 aos con diabetes, aproximadamente un 2% de los pacientes se quedan ciegos, y un 10% sufren un deterioro grave de la visin.
La diabetes se encuentra entre las principales causas de insuficiencia renal. Un 10 a 20% de los pacientes con diabetes mueren por esta causa. La neuropata diabtica se debe a lesin de los nervios a consecuencia de la diabetes, y puede llegar a afectar a un 50% de los pacientes. Aunque puede ocasionar problemas muy diversos, los sntomas frecuentes consisten en hormigueo, dolor, entumecimiento o debilidad en los pies y las manos.
En los pacientes con Diabetes Mellitus el riesgo de muerte es al menos dos veces mayor que en las personas sin diabetes.
Epidemiologa de la Diabetes Mellitus en Colombia
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En Colombia segn la ENS 2007, la prevalencia de diabetes referida por entrevista result en 3,51%. Segn P. Ashner la prevalencia de Diabetes Mellitus tipo 2 oscila entre el 4 y el 8%, en funcin del rango de edad de la poblacin, siendo menor del 2% en las zonas. El mestizaje, el envejecimiento y los factores asociados a la urbanizacin son los principales determinantes de la epidemia de diabetes que se observa en la regin. Entre estos ltimos se destaca la alta frecuencia de sobrepeso (ms del 30%) y de sndrome metablico (entre 20 y 35%). La intolerancia a la glucosa es casi tan frecuente como la diabetes
(3)
Esta enfermedad se encuentra entre las primeras cinco causas de muerte en Colombia y su morbilidad tambin es considerable. El gasto que genera en salud es siete veces ms bajo que el de Espaa. La incidencia de Diabetes Mellitus tipo 1 en Colombia es relativamente baja (de 3-4 por 100.000 nios menores de 15 aos) y la prevalencia se estima en un 0,07%(3)
La Diabetes Mellitus produce una carga importante para los servicios de salud. A continuacin se presentan algunos datos obtenidos del estudio de Carga de Enfermedad de Colombia en el 2005.
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Tabla 2. Estudio de carga de enfermedad en Colombia 2005(4) (Algunos aspectos relacionados con la DM)
Veinte primeras causas segn AVISAS (x 1000 personas) en ambos sexos de 45-59 aos, Carga de Enfermedad Colombia 2005
Orden 12
Causa Diabetes Mellitus
Avisas totales 4,056
Avisas discapacidad 0,369
Avisas mortalidad 3,688
Fuente: Rodrguez Garca J. Rolando, Pealoza RE, Acosta Ramrez N. Carga de Enfermedad de Colombia 2005: Resultados alcanzados. Bogot: s.n., octubre de 2008. Documento Tcnico ASS/1502-08. Veinte primeras causas segn AVISAS (x 1000 personas) en ambos sexos de 60-69 aos, Carga de Enfermedad Colombia 2005
Orden 8
Fuente: Rodrguez Garca J. Rolando, Pealoza RE, Acosta Ramrez N. Carga de Enfermedad de Colombia 2005: Resultados alcanzados. Bogot: s.n., octubre de 2008. Documento Tcnico ASS/1502-08. Veinte primeras causas segn AVISAS (x 1000 personas) en ambos sexos de 70-79 aos, Carga de Enfermedad Colombia 2005
Orden 7
Fuente: Rodrguez Garca J. Rolando, Pealoza RE, Acosta Ramrez N. Carga de Enfermedad de Colombia 2005: Resultados alcanzados. Bogot: s.n., octubre de 2008. Documento Tcnico ASS/1502-08. Veinte primeras causas segn AVISAS (x 1000 personas) en ambos sexos de 80 y + aos, Carga de Enfermedad Colombia 2005.
Orden 8
Fuente: Rodrguez Garca J. Rolando, Pealoza RE, Acosta Ramrez N. Carga de Enfermedad de Colombia 2005: Resultados alcanzados. Bogot: s.n., octubre de 2008. Documento Tcnico ASS/1502-08.
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Tabla 2. Estudio de carga de enfermedad en Colombia 2005(4) (Algunos aspectos relacionados con la DM)
N de fallecidos por Diabetes Mellitus segn sexo y edad, ao 2005
Sexo Mujeres Hombres
-1 0 3
1-4 6 1
5-14 6 9
15-29 41 40
30-44 109 140
45-59 617 588
60-69 1.003 862
70-79 1.400 1052
80 y + 1.307 750
Fuente: Rodrguez Garca J. Rolando, Pealoza RE, Acosta Ramrez N. Carga de Enfermedad de Colombia 2005: Resultados alcanzados. Bogot: s.n., octubre de 2008. Documento Tcnico ASS/1502-08. N de casos incidentes por Diabetes Mellitus segn sexo y edad, ao 2005
0-4 13 24
5-14 27 34
15-29 217 272
30-44 5.125 5.358
45-59 6.964 6.982
60-69 2.782 2.620
70-79 1.705 986
80 y + 1.403 658
Fuente: Rodrguez Garca J. Rolando, Pealoza RE, Acosta Ramrez N. Carga de Enfermedad de Colombia 2005: Resultados alcanzados. Bogot: s.n., octubre de 2008. Documento Tcnico ASS/1502-08. N de casos prevalentes por Diabetes Mellitus segn sexo y edad, ao 2005
0-4 19.162 26.626
5-14 39.613 55.098
15-29 51.274 67.981
30-44 66.014 79.453
45-59 12.6223 134.786
60-69 68.669 71.920
70-79 45.722 45.175
80 y + 19.460 16.859
Fuente: Rodrguez Garca J. Rolando, Pealoza RE, Acosta Ramrez N. Carga de Enfermedad de Colombia 2005: Resultados alcanzados. Bogot: s.n., octubre de 2008. Documento Tcnico ASS/1502-08. Duracin en aos de la Diabetes Mellitus segn sexo y edad, ao 2005
0-4 68,23 65,39
5-14 60,12 58,05
15-29 44,00 42,73
30-44 33,04 32,96
45-59 24,24 24,21
60-69 14,11 14,62
70-79 8,83 9,30
80 y + 5,38 5,53
Fuente: Rodrguez Garca J. Rolando, Pealoza RE, Acosta Ramrez N. Carga de Enfermedad de Colombia 2005: Resultados alcanzados. Bogot: s.n., octubre de 2008. Documento Tcnico ASS/1502-08. Edad promedio del inicio de la Diabetes Mellitus segn sexo y edad, ao 2005
0-4 1,19 1,17
5-14 10,00 9,77
15-29 27,50 27,57
30-44 40,22 39,82
45-59 50,63 50,73
60-69 64,74 64,53
70-79 75,41 75,34
80 y + 92,47 90,99
Fuente: Rodrguez Garca J. Rolando, Pealoza RE, Acosta Ramrez N. Carga de Enfermedad de Colombia 2005: Resultados alcanzados. Bogot: s.n., octubre de 2008. Documento Tcnico ASS/1502-08.
19
4.
DESCRIPCIN DE LAS TECNOLOGAS
Se han realizado importantes esfuerzos para obtener la insulina ideal para el tratamiento de la Diabetes Mellitus (DM). La tecnologa recombinante del cido desoxirribonucleico (ADN) ha permitido el desarrollo de la insulina humana; sin embargo, esta no ha resuelto totalmente los problemas relacionados con la reaccin inmunolgica, entre otros, por lo tanto, nuevas tecnologas son desarrolladas para crear los anlogos de insulina.
Los anlogos de insulina surgen de modificaciones bioqumicas de la insulina humana. Estas modificaciones de la molcula de insulina alteran tanto la absorcin como el inicio y la duracin de la accin, que ofrecen ventajas sobre las insulinas convencionales.
En la actualidad se dispone de tres anlogos de insulina de accin rpida: la insulina Lispro, la Aspr y la Glulisina, y de dos anlogos de accin prolongada: la insulina Glargina y Detemir.
Los anlogos de insulina de accin rpida han demostrado un modesto beneficio global frente a las insulinas convencionales en los diabticos tipo 1. Los anlogos de accin prolongada centran su atencin en las personas con DM con episodios hipoglucmicos nocturnos (5)
4.1.
Anlogos de insulina de accin rpida
Los anlogos de insulina conocidos como de accin rpida se caracterizan por que han tenido modificaciones en la cadena B, stas evitan la disposicin
20
plegada y con ello la formacin de los hexmeros, tendiendo a permanecer como monmeros y dmeros en el subcutneo, caracterstica que acelera su absorcin(6)
Estos cambios estructurales adelantan el momento de mxima accin y permiten lograr niveles de insulina en sangre superiores a las alcanzadas con la insulina cristalina o regular. Este perfil farmacocintico permite, a diferencia de la insulina cristalina o regular, que el paciente se inyecte al momento de comer, lo que flexibiliza el tratamiento; por el mecanismo de accin, los anlogos son, en la actualidad, el tipo de insulina ideal para usar como suplemento o refuerzo en caso de comidas fuera del horario programado; su rpida absorcin permite el uso inmediatamente despus de la ingesta de alimentos, lo que facilita el manejo en nios menores, en quienes es difcil estimar a priori la cantidad de alimentos que van a consumir. Asimismo, el uso posterior a la comida permite ajustar la dosis de insulina segn la ingesta (7,8)
Otra similitud con la secrecin fisiolgica de insulina que presentan los anlogos rpidos, es su menor tiempo total de accin, generalmente alrededor de 4 horas, por lo tanto, carecen de efecto basal y se comportan como insulinas prandiales
(9,10)
. Estas caractersticas reducen el riesgo de hipoglucemia y la necesidad de
colaciones (11)
Los anlogos de accin rpida simulan mejor el perfil fisiolgico de la secrecin de insulina que las insulinas convencionales y tienen un perfil de accin ms rpido, con lo que se cubre mejor la hiperglucemia postprandial, tienen menor variabilidad intraindividual lo que lleva a un mejor control de las glucemias postprandiales
21
Los estudios han permitido obtener evidencia que demuestra mejores perspectivas con el uso de los anlogos de insulina de accin rpida, pues se empieza a tener evidencia que permite un mayor el control glucmico postprandial (12, 13)
El objetivo del tratamiento con insulina va dirigido a simular la secrecin endgena de insulina, la cual se caracteriza por la presencia de picos en sangre de 80-120 uU/mL tras la ingesta de alimentos y hasta 15-30 minutos despus de dicha ingesta.
El valor de la glucemia en ayunas est ntimamente ligado a la produccin heptica de glucosa, ya que este valor condiciona la glucemia del resto del da, por lo que es de particular inters alcanzar el control glucmico ptimo nocturno, en particular en personas con DM tipo 2. Sin embargo, por las caractersticas farmacocinticas de las preparaciones actuales de insulina (NPH y Regular), no se logra reproducir fielmente este patrn fisiolgico. Las preparaciones con la que se cuenta actualmente (Insulina NPH e insulina regular) no facilitan un control glucmico ideal, es decir sin el riesgo de hipoglucemia, hiperinsulinismo y ganancia de peso (14)
En los ltimos aos se han logrado importantes avances en las tcnicas de diseo molecular y de ADN recombinante, lo que ha permitido obtener molculas en las que se han realizado sustituciones de aminocidos en la molcula de insulina, con el objetivo de reducir las interacciones monmero-monmero (15)
Los anlogos de insulina conocidos como ultrarrpidos disponibles actualmente son: Lispro, Aspart y Glulisina (Grfica 1)
22
Grfica 1. Insulinas Lispro, Aspart y Glulisina
23
Fuente: Dra. Mara del Pilar Serra Sansone. Revisin. Anlogos de insulina. Rev. Med. Urug. 2006; 22: 266276
4.1.1. Insulina Lispro En 1996, la Federacin Americana de Diabetes aprob la primera sustancia anloga de insulina; la insulina Lispro (insulina humana Lis B28, Pro B29), que es de origen ADN recombinante y que se logr con la inversin de dos aminocidos, prolina y lisina, en las posiciones 28 y 29 de la cadena B de la molcula de insulina humana. Este cambio de lugar de los aminocidos determina una variacin en la conformacin del carbono terminal de la cadena B, que
24
estericamente impide la capacidad de los monmeros de insulina para formar dmeros (15)
Estudios cromatogrficos por exclusin de tamao, as como circulares de dicroinismo y de ultracentrifugacin han demostrado la naturaleza monomrica de la insulina Lispro, lo que determina que tenga un inicio rpido de accin y una duracin reducida (15).
La insulina Lispro tiene un inicio de accin rpida de aproximadamente de 5-15 minutos y una duracin reducida de 2-4 horas. Esta insulina ha sido diseada con el propsito de imitar las concentraciones fisiolgicas de la insulina en la sangre en respuesta al aumento de la glucemia posprandial. Por tanto, la insulina Lispro se puede administrar inmediatamente antes de las comidas principales e incluso inmediatamente despus de estas (16). Se han realizado estudios con el empleo de clamp euglucmico para comparar las concentraciones plasmticas pico entre la insulina Lispro y la insulina humana regular, y se han comprobado picos significativamente mayores con la insulina Lispro
(16)
. La potencia hipoglucemiante de la insulina Lispro es equivalente a la

(17)
insulina regular
, aunque algunos investigadores afirman que la potencia de la
primera es ligeramente superior (18)
4.1.2. Insulina Aspart Es otro anlogo de insulina de accin rpida y es idntica estructuralmente a la insulina humana regular, salvo por la sustitucin de prolina en la posicin 28 de la cadena B de la insulina por cido asprtico. Esta sustitucin reduce la habilidad de
25
la molcula de insulina para formar hexmeros, lo que determina sus caractersticas farmacocinticas (19)
Su accin se inicia a los 5-15 minutos despus de la inyeccin; alcanza un pico mximo de accin a la 1-2 horas, con una duracin de 2-5 horas. Se absorbe el doble de rpido, alcanza una concentracin srica dos veces mayor y dura la mitad del tiempo, cuando se compara con la insulina humana regular (20).
Se debe inyectar antes de las comidas principales, o incluso despus de comer cuando sea necesario (21)
Diferentes factores pueden influir en la absorcin subctanea de la insulina Aspart, de forma similar a lo que ocurre con la insulina Lispro y la insulina humana regular(14)
Sus caractersticas farmacocinticas no se afectan en personas con disfuncin heptica o renal, ni en los obesos. La afinidad de la insulina Aspart por el receptor de la insulina y por el receptor de IGF-1 es similar a la observada con la insulina humana regular (22). En la actualidad, se dispone de datos limitados en relacin con su seguridad a largo plazo y su asociacin con la progresin de las complicaciones tardas de la DM.
La insulina Aspart, administrada inmediatamente antes de las comidas, proporciona un mejor control de la glucemia en ayunas y posprandial tanto en DM tipo 1 como DM tipo 2, en relacin con la insulina humana regular indicada 30 minutos antes de las comidas (19)
26
Algunos investigadores afirman que con el empleo de insulina Aspart se logra obtener valores de glucemia posprandial y de HA1c ms bajos, que los obtenidos con la insulina humana regular (21). En un estudio realizado por Amiel S, Home PD, Jacobsen JL se confirman los resultados antes sealados (23)
El uso de insulina Aspart en nios y adolescentes determina cifras de glucemia posprandial y de HbA1c ms bajas, cuando se compara con la insulina humana regular (24).
En una revisin, Cochrane, que incluy 42 ensayos clnicos en los que se comparan los anlogos de insulina de accin rpida con las insulinas convencionales, seala que los anlogos de insulina disminuyen los valores de HbA1c 0,1 % ms que las insulinas convencionales en personas con DM tipo 1, lo que no ocurre en los diabticos tipo 2. En ambos tipos de DM (1 y 2) disminuye la incidencia de hipoglucemia severa (25,26)
Sin embargo, otros estudios realizados en personas con DM tipo 2 muestran una tendencia a valores de HbA1c ms bajos en aquellos que utilizan insulina Aspart, al compararlos con los que emplean insulina humana regular, aunque estas diferencias no fueron significativas (21)
Embarazo en mujeres con diabetes se asocia con un mayor riesgo de complicaciones obsttricas y mortalidad perinatal. Mantener normal la glucemia durante el embarazo, disminuye la prevalencia de complicaciones fetales, neonatales y maternas (27).
27
Los cambios en los requerimientos de insulina durante el embarazo hacen necesaria la insulina de accin rpida para el control de la hiperglucemia postprandial. La accin rpida de la insulina Aspart ha sido probada en un ensayo grande, aleatorio de mujeres embarazadas con diabetes tipo 1, en este se observo que ofrece beneficios para el control de la hiperglucemia posprandial con una tendencia hacia la disminucin de los episodios de hipoglucemia grave en comparacin con la insulina humana (27).
El tratamiento con insulina Aspart se asoci con una tendencia hacia menos prdidas fetales y partos prematuros que el tratamiento con insulina humana. La Insulina Aspart no pudo ser detectada en la circulacin fetal, como tampoco se evidencio un aumento de anticuerpos anti-insulina. Por lo tanto, el uso de la insulina aspart durante el embarazo se puede considerar seguro (27)
4.1.3. Insulina Glulisina La insulina Glulisina es un nuevo anlogo de insulina de accin corta, que se tiene como caracteriza un inicio de accin rpida. Este anlogo fue creado por la sustitucin en la molcula de insulina humana del aminocido aspargina en la posicin B3 por lisina, y la lisina en la posicin B29 por glutamina (28).
Algunos estudios han comparado la insulina humana regular con la insulina Glulisina y afirman que esta ltima tiene una mayor rapidez de accin y una accin ms corta. Los datos disponibles de estudios farmacocinticos de la insulina Glulisina son comparables con los obtenidos con la insulina Lispro y la duracin de su accin es de 5-6 horas (29)
28
El sustrato-2 del receptor de la insulina (IRS-2) se ha implicado en el crecimiento y en la supervivencia de las clulas del pncreas. La insulina Glulisina, por su nica actividad preferencial sobre la fosforilacin del IRS-2, proporciona una actividad antiapopttica frente a los cidos grasos y a las citoquinas (accin protectora sobre las clulas del pncreas), estos efectos se han observado a dosis teraputicas (29)
La insulina Glulisina, al igual que los otros anlogos de accin corta, mimetiza la secrecin de insulina endgena de forma ms reducida que la insulina humana regular. Por esta caracterstica, sta puede administrarse incluso inmediatamente despus de las comidas sin riesgo de hipoglucemias
(28)
Las propiedades antiapopttica de este anlogo puede contrarrestar la autoinmunidad y la lipotoxicidad que comprometen a las clulas pancretica
(29)
4.1.4. Frmulas premezcladas de anlogos (insulinas anlogas bifsicas) Son combinaciones de anlogos de accin rpida con su correspondiente asociacin protamnica de accin lenta farmacocintica
(19)
. Los anlogos de
insulina no se deben mezclar con la insulina NPH, pues la interaccin de los dos tipos de insulina afecta a las propiedades farmacocinticas (25,26). Los efectos de las insulinas anlogas bifsicas son similares a las descritas con las combinaciones de insulina convencional bifsica, aunque las insulinas anlogas bifsicas pueden mejorar el control glucmico postprandial (25,26)
4.2.
Anlogos de insulina de accin prolongada
29
La insulina NPH y la lenta, cuando son administradas por va subcutnea, muestran un pico inicial 4-5 horas despus de la inyeccin y, 5-6 horas despus, la accin comienza a declinar rpidamente. Los diabticos tipo 1 tienen necesidades variables de insulina (menos entre la media noche y
aproximadamente a las 3 a.m, y alrededor de 30 % ms de insulina entre las 4 y las 7 a.m). Todo lo anterior hace pensar que la inyeccin subcutnea de un preparado de larga accin ideal sera aquella capaz de proporcionar un suministro variable de insulina, es decir, menos insulina en la primera parte de la noche que en la segunda (5)
En la actualidad se dispone de las insulinas Glargina y Determir (Grfica 2)
30
Grfica 2. Insulinas Glargina y Determir
Fuente: Dra. Mara del Pilar Serra Sansone. Revisin. Anlogos de insulina. Rev. Med Urug. 2006; 22: 266276
4.2.1. Insulina Glargina La insulina Glargina fue la primera de las sustancias anlogas de la insulina de accin prolongada aprobada para su uso clnico. Se produce al aadir a la insulina humana, por tcnica del ADN recombinante, dos molculas de arginina en la regin C terminal de la cadena B y la sustitucin de la arginina por glicina en la posicin A21 de la cadena A45. Por lo tanto, es el resultado del agregado de dos cargas positivas que cambia el punto isoelctrico de pH 5,4 a 6,7, que hace la
31
molcula menos soluble al pH fisiolgico del tejido subcutneo, y crea microprecipitados de Glargina que se van absorviendo lentamente. Adems, la pequea adicin de zinc hace que cristalice en el tejido subcutneo, lo que retrasa an ms su absorcin. Se presenta como una solucin clara (transparente) que no se puede mezclar con ninguna otra preparacin de insulina (30)
Tras su administracin por va subcutnea se produce un perfil de concentracin plasmtica, sin picos durante casi 24 horas, lo que la hace ser la insulina ms similar a la insulina basal secretada por el pncreas entre las comidas y durante la noche, y su accin comienza 1-2 horas despus de administrarse por va subcutnea (31, 32)
La insulina Glargina posee una actividad mitognica y estimuladora del crecimiento celular, similar a la insulina humana regular (33)
La insulina Glargina debe aplicarse por va subcutnea solamente, una vez al da, preferentemente por la noche. La solucin es traspartente y no necesita agitarse antes de su administracin. El clculo de la dosis es individual. Est indicada en los diabticos tipo 1 que usan insulina NPH y presentan hipoglucemias nocturnas, hiperglucemias matutinas o no logran un buen control metablico subcutnea (31,32) as como en los diabticos tipo 2 con antecedentes de hipoglucemia sintomtica recurrente y en personas que necesitan la administracin de dos dosis de insulina basal, adems del tratamiento con frmacos orales farmacocinticas (19)
Los datos de su utilidad en mujeres embarazadas y madres lactantes son insuficientes; de utilizarse en estos casos debe prescribirse con precaucin. Su
32
empleo en nios >6 aos ha demostrado seguridad, cuando se indica en la tarde(19)
Estudios clnicos que han comparado la insulina Glargina administrada a la hora de dormir con la NPH, administrada tanto una, como dos veces al da, demostraron que el grupo tratado con insulina Glargina, disminucin de los valores de glucemias en ayunas y menos episodios hipoglucmicos que los tratados con insulina NPH (34)
Otras investigaciones realizadas en diabticos tipos 1 y 2 evidenciaron que con el empleo de la insulina Glargina los episodios hipoglucmicos nocturnos son menos frecuentes, al compararla con una dosis nica de insulina NPH (35)
Lepore compar la farmacocintica y la farmacodinmica de la insulina Glargina con la insulina NPH en 20 diabticos tipo1 pptido C negativo, y comprob que la NPH tiene picos. La duracin de la accin de la Glargina fue mayor, pero con gran variabilidad entre los sujetos del estudio.
Se confirm que la Glargina es una insulina sin picos, con una duracin cercana a las 24 h y con variabilidad entre pacientes muy baja al compararla con la insulina NPH, los investigadores plantean que la insulina Glargina es la ideal para reemplazar la insulina basal (36)
Estudios realizados en nios han confirmado que la insulina Glargina disminuye significativamente los valores de glucemia en ayunas en comparacin con la insulina NPH, sin observarse diferencias en relacin con las cifras de HbA1c. Sin
33
embargo,
los episodios
hipoglucmicos nocturnos graves fueron menos
numerosos en los nios tratados con la insulina Glargina (19)
4.2.2. Insulina Detemir
Es un anlogo soluble de insulina de accin prolongada obtenida por tcnica de ingeniera gentica, en el cual se le adiciona un cido graso de 14 carbonos (cido mirstico) en posicin B29 a la molcula de insulina humana. Esta adicin permite la unin en forma reversible a la albmina (37).
La insulina Detemir circulante est unida a la albmina en ms del 98 % y solo su fraccin libre (no unida a la albmina) puede unirse a los receptores de insulina de las clulas diana (36). Este mecanismo determina que se prolongue la duracin de su accin.
La duracin de la accin de la insulina Detemir es de aproximadamente de 20 horas, con un perfil ms plano que la insulina NPH y con ninguna alteracin en su espectro en personas con disfuncin renal o heptica y tiene menor variabilidad de la absorcin que la insulina NPH (35,38).
La respuesta farmacodinmica es proporcional a la dosis (efecto mximo, duracin de accin y efecto total). Al comparar la insulina Detemir con la NPH, se puede observar en la primera, menos variabilidad en las concentraciones plasmticas (38).
La insulina Detemir se caracteriza por no presentar pico mximo de accin y se puede aplicar de forma nica matinal y/o al acostarse. Debe administrarse en una dosis mayor que la de la insulina NPH para lograr una potencia hipoglucmica
34
equivalente
(35)
. Produce menor ganancia de peso que la insulina NPH y posee
menor poder mitognico que la insulina humana por ser menos potente en su capacidad de unin al receptor IGF-1.31.
Se ha confirmado que la insulina Detemir tiene efectos ms consistentes y predecibles en relacin con la glucosa sangunea que la insulina NPH y la Glargina (35,9)
Otros investigadores describen que la insulina Detemir proporciona mejor control glucmico, reduce el riesgo de hipoglucemias, no aumenta el peso en el paciente y permite una mayor flexibilidad a la hora de la administracin, al ser comparada con la insulina NPH(9)
La seguridad y la eficacia de uso han sido demostradas en nios y en adolescentes en edades comprendidas entre 6-17 aos. En nios <6 aos no han sido estudiadas la eficacia y seguridad de la insulina detemir (39,40) En la grfica 3 se muestran los niveles en plasma que alcanza cada una de las insulinas luego de una inyeccin subcutnea.
Grafica 3. Esquema de los niveles plasmticos de insulina logrados despus de una inyeccin subcutnea.
35
I. Lispro, Aspart y Glulisina
Niveles plasmticos de insulinas
I. Regular o cristalina I. NPH
I. Glargina
I. Detemir
10
12
14
16
18
20
22 Horas
24
Fuente: Elaboracin de los autores.
En la siguiente tabla (Tabla 3) se muestran y se comparan las caractersticas estructurales y funcionales de los anlogos de la insulina.
36
Tabla 3. Comparacin estructural y funcional de los anlogos de la insulina Tiempo en alcanzar el peak (Minutos)
Tipo de insulina (Anlogas)
Cambio estructural
Tiempo de inicio de accin
Duracin de la accin (Horas)
Accin rpida Lispro Inversin de Prolina en B28 y Lisina en B29 Cambio de Prolina en B28 por cido Asprtico Cambio de Lisina en B29 por cido Glutmico y Aspargina B3 por Lisina 15 min. 15 min. 10-15 min. 30-90 4-5
Aspart Glulisina
30-90 30-60
4-5 4-5
Accin prolongada Glargina Adicin de dos residuos de Arginina al final de la cadena B y reemplazo de Aspargina en A21 por Glicina Adicin de cido Mirstico a Lisina en B29 y remocin de Treonina en B30 2-4-hr. No presenta peak No presenta peak 20-24
Determir
15-30 min.
18
5.
REVISIN RELACIONADA CON LAS TECNOLOGAS EVALUADAS
En este aparte del documento se presentan los hallazgos obtenidos de la revisin relacionada con las tecnologas evaluadas; se inicia con la informacin obtenida
37
de las bases de datos del INVIMA y se contina con la descripcin detallada de los resultados de la bsqueda de evidencia y los anlisis realizados a la misma.
Se describe la metodologa desarrollada para asegurar la calidad y validez tcnica de la informacin obtenida.
5.1.
Indicacin INVIMA
A continuacin se presentan de cada una de las insulinas (Insulinas de accin rpida e insulinas de accin prolongada) los siguientes tems: Producto, registro sanitario y estado, forma farmacutica, indicaciones, contraindicaciones, vida til y vigencia
5.1.1. Anlogos de la insulina de accin rpida
En las siguientes tablas (Tabla 4, 5 y 6) se muestra la informacin que se obtuvo de las insulinas de accin rpida de la base de datos del INVIMA.
Tabla 4. Insulina Lispro INSULINA TEM Producto Registro sanitario Forma farmacutica Indicaciones Lispro HUMALOG 100U.I/Ml. INVIMA 2008 M-010101-R1-vigente. Solucin. Tratamiento de pacientes con DM, que requieran insulina para el mantenimiento de la homeostasia normal de la glucosa, tambin est indicado en la estabilizacin inicial de la DM, insulina de accin corta y puede ser utilizada en combinacin con una insulina humana de accin prolongada, est
38
Contraindicaciones
Vida til Vigencia

Fuente: Base de datos INVIMA 2011.
indicada para su utilizacin antes de las comidas. Episodios de hipoglucemia, pacientes con hipersensibilidad a la insulina Lispro o cualquiera de los excipientes que se encuentran en la formulacin. Advertencias especiales: cualquier cambio de insulina deber ser efectuado con cuidado y slo bajo supervisin mdica. Los cambios en la concentracin, tipo, especie o mtodo de fabricacin pueden derivar en la necesidad de un cambio de dosis. Las dosis no son intercambiables unidad por unidad con las insulinas convencionales. Precauciones: este medicamento debe ser usado durante el embarazo y lactancia slo si es estrictamente necesario. sese con precaucin en pacientes peditricos y adolescentes. Dos (2) aos. 18/03/2018.
Tabla 5. Insulina Aspart INSULINA TEM Producto Registro sanitario Forma farmacutica Indicaciones Contraindicaciones NOVORAPID 100 U/ML PENFILL 3 ML. INVIMA 2003M-0002808-vigente. Soluciones. Tratamiento de pacientes con diabetes mellitus Hipersensibilidad al medicamento o a cualquiera de sus componentes. Hipoglucemia. Embarazo y lactancia. Treinta (30) meses. 2013/10/22.
Aspart
Vida til Vigencia

Fuente: Base de datos INVIMA 2011
39
Tabla 6. Insulina Glulisina INSULINA TEM Producto Registro sanitario Forma farmacutica Indicaciones APIDRA INVIMA 2005M-0004260-INVIMA 2005M0004264(vigentes) Solucin inyectable. DM en la cual se requiere tratamiento con insulina. Pacientes peditricos (mayores de 6 aos) que padecen DM y que requieran tratamiento con insulina. Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes. Hipoglucemia. Advertencias: debido a la corta duracin de accin de la insulina, los pacientes con diabetes, tambin requieren una terapia con una insulina de accin ms prolongada o bomba de infusin de insulina para mantener un control adecuado de la glucosa. Administrar con precaucin en pacientes con insuficiencia renal y/o heptica. Dos (2) aos. 07/04/2015.
Glulisina
Contraindicaciones
Vida til Vigencia

5.1.2. Anlogos de la insulina de accin prolongada En las siguientes tablas (Tabla 7 y 8) se muestra la informacin que se obtuvo de las insulinas de accin prolongada de la base de datos del INVIMA.
Tabla 7. Insulina Glargina INSULINA TEM Producto Registro sanitario Glargina Forma farmacutica Indicaciones LANTUS 100 UI/ML. INVIMA 2011M-0000394-R1-vigente. INVIMA 2011M-0000384-R1-vigente. Solucin. Tratamiento de adultos, adolescentes y nios mayores de 6 aos con DM cuando se requiere
40
Contraindicaciones
Vida til Vigencia

tratamiento con insulina. Hipersensibilidad a la insulina glargina o a cualquiera de sus excipientes. No es la insulina de seleccin para el tratamiento de la cetoacidosis diabtica, debido a la experiencia limitada, la eficacia y seguridad de esta no han podido ser evaluadas en nios, pacientes con funcin heptica deteriorada o deterioro renal entre moderado y severo. En los pacientes con deterioro renal, los requerimientos de insulina pueden disminuirse debido al metabolismo reducido de la insulina. En pacientes con deterioro heptico severo los requerimientos de insulina pueden disminuirse debido a la capacidad reducida de gluconeognesis y a la reduccin del metabolismo de la insulina. En caso de control insuficiente de la glucosa o una tendencia a episodios de hiper o hipo glicemia, la adhesin del paciente al rgimen de tratamiento prescrito, los sitios de inyeccin, la tcnica apropiada de inyeccin y todos los dems factores relevantes deben revisarse antes de considerarse el ajuste de las dosis. Hipoglucemia interacciones medicamentosas con otros antidiabticos orales, inhibidores de la eca, disopiramida, fibratos, fluoxetina, imaos, pentoxifilina, propoxifeno, salicilatos y antibiticos de sulfonamida, corticoides, danazol, diasxido, diurticos, glucagn e isoniazida , estrgenos y glocgemos, derivados de la fenotiazina, somatropina, simpaticomimticos, hormonas tiroideas, clonidina, sales de litio, pentamidina, simpaticolticos. Embarazo y lactancia. Tres (3) aos. 03/06/2016.
Tabla 8. Insulina Lispro INSULINA TEM Determir Producto LEVEMIR SOLUC INYECT.
41
Registro sanitario Forma farmacutica Indicaciones Contraindicaciones
Vida til Vigencia

INVIMA 2007M-0006790-vigente. Soluciones. Tratamiento de la diabetes. Alteraciones en riones e hgado, consumo de alcohol, embarazo. No conducir maquinaria pesada. Treinta (30) meses 01/03/2017.
6.
EVIDENCIA E INTERPRETACIN
6.1.
Metodologa de la revisin
En cuanto a la revisin de los aspectos de seguridad, eficacia y efectividad, se llevo a cabo una revisin sistemtica de los ensayos clnicos, revisiones sistemticas (Meta-anlisis) y guas de manejo. La fuente primaria de informacin fueron los ensayos clnicos, en caso de que stos no cumplieran con los requisitos de la bsqueda, se proceda a la bsqueda de revisiones sistemticas recientes (no mayores de 5 aos desde su publicacin), y stas se tomaran como fuentes de anlisis. En caso de no existir ninguno de los anteriores (Ensayos clnicos o revisiones sistemticas) se tomara como fuente de anlisis la gua de manejo clnica ms reciente que se encontrara.
De igua forma se realizo una consulta con los miembros de la junta directiva de la Federacin Diabetolgica de Colombia, con quienes se precisaron algunos conceptos y de quienes se recibieron algunos artculos que presentaban estudios relacionados con el uso de las insulinas anlogas.
42
En cuanto a la revisin de los artculos para la evalacion econmica, se realiz una revisin sistematica de la literatura que referenciara evaluaciones econmicas de las insulinas anlogas por los motores de bsqueda establecidos en la metodologa de investigacin cientfica.
De manera preferente, se estudi con detenimiento, aquella literatura de ensayos clnicos alaetorisados, meta-anlisis que tuvieran como comparador, las insulinas que se encuentran en el POS y que fuera concluyente en el costo-efectividad de las molculas.
Es de anotar que el presente informe se surte de las referencias bibliograficas revisadas y en consecuencia algunas anotaciones pueden aparecer tal cual como se encontr en el articulo consultado.
6.2.
Desarrollo de la estrategia de bsqueda e identificacin de estudios
La bsqueda se realiz a travs de la bases de datos PUBMED y Cochrane utilizando palabras clave MeSH. Se incluyeron los artculos que fueron publicados entre enero del 2000 y Septiembre 30 del 2011, se revisaron estudios en los idiomas ingls y espaol.
Se incluyeron estudios que compararan las insulinas anlogas contra los tratamientos mdicos para la DM con las insulinas que estn incluidas en el POS.
Se utiliz el instrumento Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN. 2008) para la evaluacin de la calidad y fuentes de sesgos de los estudios.
43
Se incluyeron ensayos clnicos controlados con asignacin aleatoria y un periodo mnimo de seguimiento de 3 meses, desde el inicio de la intervencin con o sin enmascaramiento.
La bsqueda a travs de bases de datos arroj un total de 1250, por otras fuentes se obtuvieron 31 articulos; eliminando los artculos duplicados se obtuvo un total de 553 articulos, luego de evaluados stos, se obtuvo que 534 no cumplan con los criterios de inclusin establecidos. De los 32 articulos seleccionados, solo 24 fueron escogidos (un estudio no tena objetivos concordantes, uno no tena comparacin con otras intervenciones y seis no se pudieron conseguir).
En este orden de ideas se incluyeron 24 estudios dentro del anlisis cualitativo y cuantitativo. En la grfica 4 se presenta el diagrama de flujo Prisma, que resulto de la bsqueda de artculos para la revisin de la seguridad, eficacia y efectividad de las insulinas anlogas.
La bsqueda efectuada para la evaluacin econmica, se realiz mediante la bases de datos PUBMED y Cochrane database utilizando palabras clave MeSH. Se seleccionaron artculos publicados entre el ao 2000 y 2011, en idioma ingls y espaol.
Los estudios que compararan las insulinas anlogas contra los tratamientos mdicos para la DM con insulinas regulares que hacen parte del Plan Obligatorio de Salud POS como coparadores, fueron los seleccionados.
44
Se incluyeron ensayos clnicos controlados con asignacin aleatoria y un periodo mnimo de seguimiento de 3 meses, desde el inicio de la intervencin con o sin enmascaramiento.
La bsqueda conjunta entre los estudios que presentaban resultados en seguridad del paciente y efectividad, provisionaron los 186 estudios de evalucin econmica con los criterios anteriormente registrados.
Grfica 4. Diagrama de Flujo Prisma de la revisin de eficacia seguridad y efectividad
1250 artculos obtenidos por bases de datos
31 artculos obtenidos travs de otras fuentes
553 artculos sin duplicados
553 artculos evaluados
521 no cumplen los criterio de inclusin
24 estudios escogidos
1 estudio con objetivos no concordantes 32 artculos seleccionados
1 no tenan comparacin con otros estudios 6 no se pudieron conseguir
24 artculos en anlisis cualitativo
24 artculos en anlisis cuantitativo
Fuente: Elaboracin de los autores Carrera 7 No. 71 - 21 Torre B Of 305 - PBX: 4864560 FAX: 6068102 Bogot, Colombia www.cres.gov.co - e-mail: cres@cres.gov.co
45
La bsqueda en la base de datos PUBMED permiti localizar 817 articulos y por Cochrane se encontraron 6 revisiones sistemticas. En la Tabla 9, se presentan los resultados obtenidos en las bases de datos.
Tabla 9. Estudios clnicos (eficacia y seguridad) Base de bsqueda PUBMED COCHRANE Articulo encontrados 817 6 Artculos descartados 795 4 Artculos seleccionados 22 2
La bsqueda a travs de bases de datos para el anlisis econmico, arroj un total de 186, por otras fuentes se obtuvieron 10 articulos; eliminando los artculos duplicados se obtuvo un total de 165 articulos, luego de evaluados stos, se obtuvo que 138 no cumplan con los criterios de inclusin establecidos. De los 27 articulos seleccionados, solo 7 fueron escogidos (cinco estudios no tenan objetivos concordantes, seis no tenan comparacin con otras intervenciones y nueve no se pudieron conseguir).
En este orden de ideas se incluyeron 7 estudios dentro del anlisis cualitativo y cuantitativo. En la grfica 5 se presenta el diagrama de flujo Prisma, que resulto de la bsqueda de artculos para la revisin de la seguridad, eficacia y efectividad de las insulinas anlogas.
Grfica 5. Diagrama de Flujo Prisma de la revisin de la evaluacin ecnomica
46
La bsqueda en la base de datos PUBMED permiti localizar 146 articulos y por Cochrane se encontraron 40 revisiones sistemticas. En la Tabla 10, se presentan los resultados obtenidos en las bases de datos.
Tabla 10. Estudios clnicos (Evaluacin econmica) Base de bsqueda PUBMED COCHRANE Articulo encontrados 146 40 Artculos descartados 165 38 Artculos seleccionados 5 2
47
Para el anlisis de la seguridad y la eficacia, se incluyeron 24 estudios. En la tabla 11 se presentan el autor principal, el ao de publicacin y grupo que fue sujeto de investigacin.
Tabla 11. Estudios incluidos para el anlisis de seguridad y eficacia Autor principal Areti Philotheou Bode BW. Swinnen SG Sanches AC Pollex E. Van Bon AC Ao de Grupos de anlisis publicacin 2011 La insulina Glulisina con insulina Lispro/en nios y adolescentes con diabetes tipo 1. 2011 Los anlogos de insulina de accin rpida Aspart,Lispro y Glulisina y. 2011 Insulina Detemir e insulina Glargina en comparacin con NPH en el tratamiento de la DM tipo 2 2011 Anlogos de accin prolongada (Glargina y Detemir) y NPH en adultos con DM tipo 1. 2011 La insulina Glargina versus insulina NPH-en el tratamiento de la diabetes del embarazo. 2011 La insulina Glulisina versus la insulina Aspart, administradas por infusin subcutnea continua de insulina (ISCI). 2011 Seguridad y eficacia de dos estrategias de intensificacin de adicin gradual de la insulina Aspart en pacientes con DM tipo 2 tratados con insulina Detemir. 2010 Glargina en pacientes con DM tipo 1. 2010 Seguridad y eficacia de la insulina Glulisina y la insulina regular en pacientes con DM hospitalizados. 2010 Nuevos agentes para el control de glucosa en sangre en la DM tipo 2. Los anlogos de accin prolongada, la insulina Glargina y Detemir 2009 La insulina Aspart en pacientes con DM tipo 2 de edad avanzada. 2008 La insulina Aspart versus otras insulinas, en pacientes adultos con DM tipo 1 DM tipo 2. 2008 La insulina Aspart y la insulina Lispro en nios y adolescentes con diabetes tipo 1 2008 La insulina Detemir. 2007 Los anlogos de la insulina y los eventos
Meneghini L.
Bragd J. Meyer C. N Waugh
Krones R Bode BW. Stuart A Dornhorst A. Horvath K.
48
Danne T.
2007
Khai T. Eliaschewitz FG Plank J. Dailey G. Garg SK. Bretzel RG.
2007 2006 2005 2004 2004 2004
Altuntas Y.
2003
Fritsche A
2003
macrovasculares y microvasculares. La insulina Aspart versus Neutral Hagedorn (NPH) vs insulina humana regular (HI), adems deNPH] en nios preescolares con diabetes tipo 1 La insulina Glargina e insulina Detemir en el tratamiento de la DM. Eficacia y seguridad de insulina Glargina comparada con la insulina NPH Las insuloinas anlogas versus la insulina regular La insulina Glulisina/insulina humana regular (RHI) en combinacin con la insulina NPH. La insulinaGlulisina versus la insulina humana regular en el tratamiento de la DM. Eficacia y seguridad de la insulina Aspart preprandial con insulina humana soluble (HI) y la premezcla (70% NPH/30% regular) insulina (MIX). Los efectos de tres diferentes regmenes de insulina (grupo I: insulina Lispro + insulina NPH, grupo II: la insulina Lispro+metformina y grupo III: insulina regular +insulina NPH) en el controlglucmico en general y los parmetros metablicos en pacientes DM tipo 2 en diabticos que fracasaron del tratamiento oral. Antidiabticos orales ms insulina basal.
Se incluyeron 7 estudios para la evaluacin econmica. En la tabla 12 se presentan el autor principal, el ao de publicacin y grupo que fue sujeto de investigacin.
Tabla 12. Estudios incluidos para el anlisis de la evaluacin econmica Autor principal Beatriz Pascual de la Pisa y otros autores Australasian Paediatric Endocrine Group for the Ao de Grupos de anlisis publicacin 2006 Revisin sistemtica de la literatura y evaluacin econmica. 2005 La DM tipo 1 en nios y adolescentes
49
Department of Health and Ageing Fundacin Santa Fe de Bogot Centro de Estudios e Investigacin en Salud Fragoso Argemiro, Puerta Maria Fernanda. Fragoso Argemiro, Puerta Maria Fernanda. N Waugh, E Cummins, P Royle, C Clar, M Marien, B Richter and S Philip S. Pscherer, E.S. Dietrich, F.-W. Dippel and A.R. Neilson.
2009
DM tipo 1: nios, nios y adolescentes.
2011
2011
2010
Los costos semestrales de la terapia insulnica con insulina Glargina e Insulina Detemir en pacientes con DM tipo 1 en Colombia: Modelo Pieber Los costos anuales de la terapia insulnica con Insulina Glargina e Insulina Detemir en Pacientes con DM tipo 2 en Colombia: Modelo Rosenstock Los nuevos agentes para el control de glucosa en sangre en la DM tipo 2: revisin sistemtica y evaluacin econmica.
2010
Comparacin de los costos de un ao de tratamiento de la DM tipo 2 con insulina Glargina e insulina Detemir en una terapia de apoyo basal oral (BOT) en Alemania.
En la tabla 13 se relacionan el autor principal, el ao de publicacin y el rmtodp emleado en los estudios revisados para la evaluacin de satisfaccin y eficacia.
Tabla 13. Estudios incluidos en el anlisis de eficacia y seguridad Autor principal Philotheou A. Ao de Metodo publicacin 2011 En total, 572 nios y adolescentes (4-17 aos) durante 26 semanas, multicntrico, abierto, aleatorizado central, de grupo paralelo, el estudio de no inferioridad. Los sujetos fueron asignados aleatoriamente a recibir Glulisina (n = 277) o Lispro (n = 295) 0-15 min antes de las comidas. 2011 Busqueda en PubMed fue una bsqueda de artculos
Bode BW.
50
Swinnen SG
2011
Sanches AC
2011
Pollex E.
2011
Van Bon AC
2011
Meneghini L.
2011
relacionados con el uso de RAIAs en CSII, sin restriccin en el perodo de tiempo Puesta en comn de los estudios por medio de efectos aleatorios meta-anlisis se llev a cabo. Se realizaron bsquedas en MEDLINE, EMBASE, The Cochrane Library, los registros en lnea de ensayos en curso y libros de resmenes. Fecha de la ltima bsqueda enero de 2011. Todos los ensayos controlados aleatorios que comparaban la insulina Detemir con insulina Glargina con una duracin de 12 semanas o ms se incluyeron. Dos autores de forma independiente, seleccionaron los estudios y extrajeron los datos. Una revisin sistemtica y meta-anlisis de acuerdo a las directrices Colaboracin Cochrane. La bsqueda de ensayos controlados aleatorios se realiz en las bases de datos de proceso, conferencias y "literatura gris". Una revisin sistemtica y meta-anlisis se llev a cabo de todos los estudios originales humanos que informaron los resultados neonatales entre las mujeres con diabetes pregestacional o gestacional que fueron tratados con insulina Glargina o insulina NPH durante el embarazo. Una bsqueda sistemtica de la literatura se llev a cabo en MEDLINE, EMBASE, CINAHL, el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados base de datos, y Web of Science desde 1980 al 1 de junio de 2010. Los resultados incluyeron gran tamao para la edad gestacional, macrosoma, hipoglucemia neonatal, neonatal admisin unidad de cuidados intensivos, trauma del nacimiento, malformaciones congnitas, parto prematuro, mortalidad perinatal, dificultad respiratoria, e hiperbilirrubinemia. Cocientes de riesgo relativo y diferencias de medias ponderadas se calcularon con intervalos de confianza del 95%. Los sujetos con diabetes tipo 1 fueron asignados a uno de los tres rdenes-GLU-ASP-LIS tratamientos, ASP-LIS-Glu, o LISGLU-ASP-con cada uno de insulina que se utiliza durante 13 semanas. El estudio fue diseado para demostrar la superioridad de GLU en ASP y LIS de la hiperglucemia inexplicable y / o oclusin percepcin de infusin. Un valor de p de 0,025 preespecificados fue considerado significativo para corregir las mltiples pruebas. Estudio aleatorio, controlado, de grupos paralelos, de etiqueta abierta, de 48 semanas de duracin compar la adicin gradual de la insulina Aspart ya sea la comida ms grande
51
Bragd J.
2010
Meyer C.
2010
Waugh N.
2010
Krones R.
2009
Bode BW. Stuart A.
2008 2008
(valoracin basada en los valores de glucosa antes de la comida [SimpleSTEP]) o de la comida con el incremento ms grande de la glucosa prandial (valoracin basada en los valores de la glucosa postprandial [ExtraSTEP]) en pacientes con DM tipo 2 inadecuadamente controlados con insulina basal y frmacos antidiabticos orales. Despus de 12 semanas de optimizacin de la dosificacin de insulina basal Detemir, los participantes con un nivel de hemoglobina A1c de 7% o ms entraron en tres perodos de 12 semanas de tratamiento con adicin gradual de un bolo de insulina Aspart primero, luego un segundo, y luego un tercero, si la HbA1c se mantuvo en el 7% o ms despus de los 12 y 24 semanas de tratamiento, respectivamente. Criterios de valoracin incluyen la Hb A1c (variable principal), la glucosa plasmtica en ayunas, la auto-mide la glucosa en plasma, los eventos adversos, y la hipoglucemia. Estudio no-ciego, aleatorizado, cruzado en 15 pacientes con DM tipo 1con experiencia en CSII. Todos los sujetos fueron asignados aleatoriamente a recibir una dosis de insulina Glargina por la maana, por 24 horas Estudio aleatorizado doble ciego con ciento ochenta pacientes hospitalizados con DM tipo 2 recibieron Glulisina (N = 88) y la insulina regular (N = 92) Meta-anlisis realizado utilizando el administrador de revisin Cochrane (RevMan) de software. Los criterios de inclusin y exclusin se basaron en la prctica clnica estndar en el Reino Unido, segn se describe en NICE CG 66. Los resultados de los anlogos de GLP-1, los inhibidores de la DPP-4 y los anlogos de insulina de accin prolongada fueron: control de la glucemia, reflejada por la hemoglobina glucosilada (HbA1c) de nivel, los episodios de hipoglucemia, cambios en el peso, los eventos adversos, calidad de vida y costos. Estudio aleatorizado, doble ciego, cruzado,. Los sujetos recibieron 0,3 U / kg de la IASP y la insulina humana regular durante un procedimiento de clamp de glucosa. Revisin sistemtica de ensayos clnico aleatorizado y consultas con expertos Ensayo clnico aleatorizado realizado con nios y adolescentes de 4-18 aos con diagnstico de DM tipo 1 ao antes y tratados con anlogo de la insulina en un CSII 3 meses fueron estidiados durante 16 semanas de 2:01de la insulina Aspart CSII (n = 198) o insulina Lispro CSII (n = 100)
52
Dornhorst A.
2008
Horvath K.
2007
Danne T.
2007
Khai T.
2007
Eliaschewitz FG Plank J.
2006 2005
Dailey G. Garg SK. Bretzel RG.
2004 2004 2004
Altuntas Y. Fritsche A
2003 2003
La cohorte europea del estudio predictivo en la actualidad incluye a 20.531 pacientes (12.981 con DM tipo 2) a quienes se prescribi la insulina Detemir y fueron seguidos durante 12 26 y 52. semanas Metaanalisis realizado a partir de estudios que se obtuvieron de bsquedas informatizadas en MEDLINE, EMBASE, la Cochrane Library y la comunicacin con expertos en la materia. Los estudios se incluyeron si eran ensayos controlados aleatorios en adultos con diabetes mellitus tipo 2 y tuvo una duracin del ensayo de al menos 24 semanas. Ensayo clnico aleatorizado, de 12 semanas, comparando la IASP y HI regular en 26 nios (17 nios y 9 nias, la edad: 2,46,9 aos).La satisfaccin con el tratamiento se evalu mediante una versin modificada del Cuestionario de Satisfaccin con el Tratamiento de Diabetes de la OMS (DTSQ-M). Ensayos clnicos controlados aleatorios que compararon anlogos de accin prolongada de insulina con la insulina humana convencional se identificaron a travs de bases de datos electrnicas y sitios web. En el enfoque de revisin sistemtica que fue tomada, dos revisores de forma independiente evaluaron los ensayos que fueron elegibles para su inclusin, sobre la base de los criterios de elegibilidad descritos a priori. Ensayo clnico aleatorizado en pacientyes de diez pases en America latina Bsquedas electrnicas (Cochrane Library, MEDLINE y EMBASE) y bsquedas adicionales (los expertos, los organismos de certificacin, los resmenes de las reuniones de diabetologa) se llevaron a cabo. Dos revisores de forma independiente los ensayos controlados aleatorios para determinar su inclusin Ensayo clnico aleatorizado con 876 pacientes durante 26 semanas Ensayo clnico aleatorizado, controlado de 12-semana de duracin Ensayo clnico aleatorizado con un total de 231 pacientes con DM tipo 2.Un total de 204 pacientes completaron el ensayo, segn el protocolo. El anlisis de la equivalencia se realiz mediante pruebas de t con tres subtests. Ensayo clnico aleatorizado con sesenta pacientes con DM tipo 2 Ensayo clnico, aleatorizado y controladocon 695 pacientes
53
con DM tipo 2
En la tabla 14 se relacionan el autor principal, el ao de publicacin y el mtodo empleado en los estudio revisados para la evaluacin econmica.
Tabla 14. Estudios incluidos en el anlisis econmico Autor principal Beatriz Pascual de la Pisa, Ao de publicacin 2008 Mtodo Revisiones sistemticas (la revisin Cochrane de Siebenhofer A et al y la revisin sistemtica de Warren E et al) .Bsquedas en Medline y Embase, as como en la base central de la Biblioteca Cochrane. No hubo restricciones relacionadas con el lenguaje. Estudios aleatorios, ensayos clnicos controlados fueron incluidos, as como un perodo de seguimiento mnimo de 3 meses. Los estudios que cumplieron los criterios de exclusin fueron evaluados crticamente por dos investigadores a travs de la evaluacin crtica del programa (CASP) recomendaciones y escala de Jadad. Recomendaciones CASP se ajustaron a Espaa (Caspe). La bsqueda se encuentra 194 documentos, de los cuales dos cumplieron los criterios de seleccin. La calidad de su metodologa fue deficiente. La poblacin de estudio estaba formado por personas con diabetes tipo 1. El promedio de seguimiento fue de 16 semanas y 36 meses. Un comit de redaccin multidisciplinario fue convocado consta de mdicos, educadores en diabetes, consumidores, padres y expertos en desarrollo de la gua. Otras directrices, documentos de posicin e informes tcnicos sobre el manejo de la diabetes tipo 1 en nios y adolescentes se solicit a la Organizacin Mundial de la Salud (OMS), Federacin Internacional de Diabetes (IDF), la American Diabetes Association (ADA), Nacional de Salud y Consejo de Investigacin Mdica (NHMRC), el Grupo de Australia Endocrinologa Peditrica (APEG) y la Sociedad Internacional de Diabetes Peditrica y Adolescente (ISPAD). Adems, el Grupo de Redaccin tuvo el privilegio de tener acceso a los Servicios de Salud Nacional del Reino Unido (NHS) del Instituto Nacional de Excelencia Clnica (NICE) directrices sobre la diabetes tipo 1: Diagnstico y tratamiento de la diabetes tipo 1 en nios y jvenes que se publicar en 2004, y las conclusiones de la Declaracin de
Australasian Paediatric Endocrine Group for the Department of Health and Ageing
2005
54
Carrasquilla G
2009
Fragoso A.
2010
N Waugh N. Pscherer. S
2010 2010
Consenso sobre la cetoacidosis diabtica por la Sociedad de Endocrinologa Peditrica Lawson Wilkins (EE.UU.) y la Sociedad Europea de Endocrinologa Peditrica (ESPE), producida en septiembre de 2003. Para la informacin de efectividad se recurri a hacer bsquedas de informacin epidemiolgica en diferentes bases de datos como Cochrane y Medline. La informacin de costos proviene de tres fuentes principales, estas son a saber: i) Base de datos diseada para el clculo de la sostenibilidad de la UPC del Ministerio de Proteccin Social (MPS) 2006,ii) Sistema de Informacin de Precios de Medicamentos SISMED del MPS y iii) IMS HEALTH pharmaceutical intelligence 2004. Se utiliz un modelo de minimizacin de costos, para comparar los costos semestrales de tratamiento por paciente con las insulinas evaluadas. Los datos clnicos del modelo se extrajeron del estudio clnico de Pieber y cols. (2007). Se tomaron como nmero mnimo recomendado de glucometras, y por tanto de tirillas de glucometra a ser utilizadas por da: 3 para insulina glargina, 4 para insulina detemir. Los costos de las insulinas se tomaron de los precios reportados para el mercado colombiano para 2010 en la auditoria de IMS (precio promedio de los ltimos 12 meses a septiembre de 2010). El costo de las tirillas reactivas para glucometra y de las agujas, se promediaron del valor obtenido de los principales puntos de venta de estos insumos durante septiembre de 2010. Para el modelo, se tom en cuenta la perspectiva del pagador privado. El meta-anlisis se realiz utilizando el administrador de revisin Cochrane (RevMan) de software. Los costos directos totales se estimaron desde la perspectiva del seguro de salud alemn para el horizonte temporal de un ao.
6.3.
Evaluacin de calidad de los estudios incluidos
La calidad metodolgica de los estudios incluidos fue en general buena. Sin embargo se encontraron deficiencias de tipo metodologco en algunos de los estudios incluidos. En la tabla 15 se presenta el titulo y la calificacin de acuerdo a la metodologa Scottish Intercollegiate Guidelines Network. SIGN. 2008, que obtuvo cada uno de los estudios
55
Tabla 15. Anlisis de calidad (Revisin seguridad y eficacia) Titulo competo Comparable Efficacy and Safety of Insulin Glulisine and Insulin Lispro When Given as Part of a BasalBolus Insulin Regimen in a 26-Week Trial in Pediatric Patients with Type 1 Diabetes (Pilotheou A. 2011) Comparison of pharmacokinetic properties, physicochemical stability, and pump compatibility of 3 rapid-acting insulin analogues-aspart, lispro, and glulisine. (Bode BW. 2011) Insulin detemir versus insulin glargine for type 2 diabetes mellitus (Swinnen SG. 2011) Revisiting the efficacy of long-acting insulin analogues on adults with type 1 diabetes using mixed-treatment comparisons. (Sanches AC. 2011) Safety of Insulin Glargine Use in Pregnancy: A Systematic Review and Meta-Analysis. (Pollex E. 2011) Insulin glulisine compared to insulin aspart and to insulin lispro administered by continuous subcutaneous insulin infusion in patients with type 1 diabetes: a randomized controlled trial. (Van Bon AC. 2011) A comparison of 2 intensification regimens with rapid-acting insulin aspart in type 2 diabetes mellitus inadequately controlled by oncedaily insulin detemir and oral antidiabetes drugs: the step-wise randomized study. (Meneghini L. 2011) Basal Insulin Substitution with Glargine or Continuous Subcutaneous Insulin Infusion in Adult Type 1 Diabetes PatientsA Randomized Controlled Trial. (Bragd J. 2010) Glulisine versus human regular insulin in combination with glargine in non-critically ill hospitalized patients with type 2 diabetes: a randomized double-blind study. (Meyer C. 2010) Newer agents for blood glucose control in type 2 diabetes: systematic review and economic evaluation. (Waugh N. 2010) The rapid-acting properties of insulin aspart are preserved in elderly people with type 2 diabetes. (Krones R. 2009) Use of rapid-acting insulin analogues in the treatment of patients with type 1 and type 2 diabetes mellitus: insulin pump therapy versus multiple daily injections. (Bode BW 2008) A Randomized Trial Comparing Continuous Subcutaneous Insulin Infusion of Insulin Aspart Versus Insulin Lispro in Children and Adolescents With Type 1 Diabetes. (Stuart A. 2008) Insulin detemir improves glycaemic control without weight gain in
Calificacin 1+
1+ 1+ 1+ 1+
1+
1+
1+
1+ 1++ 1+ 1+
1+ 1+
56
insulin-nave patients with type 2 diabetes: subgroup analysis from the PREDICTIVETM study. (Dornhorst A. 2008) Long acting insulin analogues versus NPH insulin (human isophane insulin) for type 2 diabetes mellitus. (Horvath K. 2007) Parental preference of prandial insulin aspart compared with preprandial human insulin in a basalbolus scheme with NPH insulin in a 12-wk crossover study of preschool children with type 1 diabetes. (Danne T. 2007) Therapy in type 2 diabetes: insulin glargine vs. NPH insulin both in combination with glimepiride. (Eliaschewitz FG. 2006) Systematic Review and Meta-analysis of Short-Acting Insulin Analogues in Patients With Diabetes Mellitus. (Plank J. 2005) Insulin Glulisine Provides Improved Glycemic Control in Patients With Type 2 Diabetes. (Dailey G. 2004) Optimized Basal-bolus insulin regimens in type 1 diabetes: insulin glulisine versus regular human insulin in combination with Basal insulin glargine. (Garg SK. 2004) A direct efficacy and safety comparison of insulin aspart, human soluble insulin, and human premix insulin (70/30) in patients with type 2 diabetes. (Bretzel RG. 2004) Comparison of additional metformin or NPH insulin to mealtime insulin lispro therapy with mealtime human insulin therapy in secondary OAD failure. (Altuntas Y.2003) Glimepiride combined with morning insulin glargine, bedtime neutral protamine hagedorn insulin, or bedtime insulin glargine in patients with type 2 diabetes. A randomized, controlled trial. (Fritsche A. 2003)
1+
1++
1++ 1+ 1+ 1+
1+
1+
1+
En la tabla 16 se presenta el titulo y la calificacin de acuerdo a la metodologa Scottish Intercollegiate Guidelines Network. SIGN. 2008, que obtuvo cada uno de los estudios
Tabla 16. Anlisis de calidad (Evaluacin econmica) Titulo competo Efectividad de los nuevos anlogos de insulina Revision sistematica de la literatura y evaluacin econmica Clinical practice guidelines: Type 1 diabetes in children and
Calificacin 1+ 1++
57
adolescents Gua de prctica clnica sobre Diabetes Tipo 1: nios, nias y adolescentes - Guas de prctica clnica en el sistema general de seguridad social en salud. Estudio Comparativo de los Costos Semestrales de la Terapia Insulnica con Insulina Glargina e Insulina Detemir en Pacientes con DM tipo 1 en Colombia: Modelo Pieber Estudio Comparativo de los Costos Semestrales de la Terapia Insulnica con Insulina Glargina e Insulina Detemir en Pacientes con DM tipo 1 en Colombia: Modelo Pieber Estudio Comparativo de los Costos Anuales de la Terapia Insulnica con Insulina Glargina e Insulina Detemir en Pacientes con DM tipo 2 en Colombia: Modelo Rosenstock Newer agents for blood glucose control in type 2 diabetes: systematic review and economic evaluation. Comparison of one-year costs of Type 2 diabetes treatment with insulin glargine or insulin detemir in a basal supported oral therapy (BOT) in Germany.
1++
1+
1+
1+ 1++ 1+
6.4.
Anlisis de los resultados de los estudios
En la tabla 17 se presentan el titulo de los estudios seleccionados, el resumen de los resultados de cada uno de los estudios y el anlisis de los resultados en trminos de si es significativo o no significativo.
Tabla 17. Titulo del estudio y anlisis de los resultados (Revisin seguridad y eficacia) Titulo competo Comparable Efficacy and Safety of Insulin Glulisine and Insulin Lispro When Given as Part of a BasalBolus Insulin Regimen in a 26-Week Trial in Pediatric Patients with Resumen de resultados Lnea de base a los cambios extremos de HbA1c eran similares entre las dos insulinas: cambio medio ajustado (Glulisina frente a Lispro), 0,10% versus 0,16%; diferencia entre tratamientos (Glulisina, Lispro) y Minsu, 0,06, 95% IC 95% (0,24; 0,12) y margen de no inferioridad predefinido, el 0,4%. El valor de HbA1c al final del estudio fue significativamente mayor (P= 0,039) Analisis de resultados Significativo
58
Type 1 Diabetes (Pilotheou A. 2011)
con Glulisina (38,4%) frente a Lispro (32,0%). A partir del mes 4 hasta el punto final, tanto las tasas de hipoglucemia fueron similares (3,10 vs 2,91 y 0,06frente a 0,07 episodios/paciente-mes, respectivamente). Comparison of Estos anlogos de insulina de accin rpida pharmacokinetic (RAIA) tienen perfiles farmacocinticos que properties, reproducir con mayor fidelidad la insulina physicochemical endgena, en comparacin con la insulina stability, and pump humana regular y tienden a producir menos compatibility of 3 rapid- hipoglucemia. Entre estos RAIA, las tasas de acting insulin absorcin y la eficacia clnica en trminos de analogues-aspart, control de la glucemia fueron similares. Aspart ha lispro, and glulisine. demostrado la mayor estabilidad qumica y fsica (Bode BW. 2011) en comparacin con Lispro y Glulisina (9,2% Aspart, Lispro 15,7% y 40,9% Glulisina, p <.01). Insulin detemir versus En general, el riesgo de sesgo de los estudios insulin glargine for type evaluados fue alto. La insulina Glargina se 2 diabetes mellitus administr una vez al da por la noche.La insulina (Swinnen SG. 2011) Detemir se inici una vez al da por la tarde con la opcin de una dosis adicional de la maana en tres de los estudios, se coloco dos veces al da en un estudio. De los pacientes aleatorizados 13,6% al 57,2% se inyectaban insulina Detemir dos veces al da al final del control de trial.Glycaemic, medido por la hemoglobina glucosilada A1c (HbA1c) y de igual o inferior al 7%, con o sin hipoglucemia HbA1c, no difieren estadsticamente significativa entre los resultados del tratamiento acepta grupos no mostraron diferencias significativas en caso de hipoglucemia en general, nocturnos y severa entre el tratamiento groups Insulin Detemir se asoci con menor aumento de peso. El tratamiento con insulina Glargina como resultado una menor dosis diaria de insulina basal y un menor nmero de reacciones en el sitio de inyeccin. Revisiting the efficacy Despus de la revisin, 8 estudios que comparan of long-acting insulin Glargina y Detemir con NPH y Glargina analogues on adults comparanda con la insulina Detemir. Los datos with type 1 diabetes de eficacia no mostraron diferencias significativas using mixed-treatment en el cambio de HbA1c entre Glargina o insulina comparisons. (Sanches Detemir (una vez al da) y NPH. Dos veces al da AC. 2011) el rgimen de Detemir causado una diferencia en
No Significativo
No Significativo
No Significativo
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Safety of Insulin Glargine Use in Pregnancy: A Systematic Review and Meta-Analysis. (Pollex E. 2011) Insulin glulisine compared to insulin aspart and to insulin lispro administered by continuous subcutaneous insulin infusion in patients with type 1 diabetes: a randomized controlled trial. (Van Bon AC. 2011)
la HbA1c que favoreci Detemir (-0,14% [IC 95%: -0,21 a -0,08]). Las comparaciones directas no mostraron diferencias significativas entre Glargina y Detemir en la seguridad o el cambio promedio de HbA1c. No hubo diferencias estadsticamente significativas en la incidencia de los resultados fetales estudiados con el uso de insulina Glargina en comparacin con la insulina NPH.
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El porcentaje de sujetos con al menos una hiperglucemia inexplicable y/o oclusin de infusin no fueron significativamente diferentes entre Glulisina y Aspart (68,4% [62,7-74,1%] frente a 62,1% [56,2-68,1%], P = 0,04) y Glulisina y Lispro (68,4% [62,7-74,1%] frente a 61,3% [55,4-67,3%], P = 0,03). No se observaron diferencias en la HbA1c en el punto final, la mayora de los puntosde las curvas de glucosa en siete puntos, hipoglucemia severa, cetoacidosis y sintomtico. La tasa global de hipoglucemia con un nivel de glucosa en plasma por debajo de 70 mg / dl por paciente-ao fue significativamente diferente entre Glulisina y Aspart (73,84 vs 65,01, P = 0,008) y Glulisina yLispro (73,84 vs 62,69, P <0,001) A comparison of 2 Doscientos noventa y seis pacientes fueron intensification regimens asignados aleatoriamente al tratamiento con with rapid-acting insulin insulina Aspart en el Simple STEP (n = 150) y los aspart in type 2 grupos Extra STEP (n = 146). La HbA1c diabetes mellitus disminuy en aproximadamente un 1,2% en inadequately controlled ambos grupos, a 7,5 1,1% (Simple-STEP) y 7,7 by once-daily insulin 1,2% (ExtraSTEP) al final del ensayo (la detemir and oral diferencia de tratamiento estimado, SimpleSTEPantidiabetes drugs: the ExtraSTEP: -0,06% [IC del 95%, -0,29 a 0,17]). step-wise randomized Auto-midi los niveles de glucosa en plasma study. (Meneghini L. disminuy con ambos regmenes. La frecuencia 2011) de eventos adversos y la hipoglucemia fue baja y similar entre los grupos. Basal Insulin La glucemia media fue menor en el grupo de Substitution with insulina Glargina no de acuerdo con la Glargine or Continuous automonitorizacin de la glucosa en plasma (9,2 Subcutaneous Insulin frente a 10,6 mmol / L,
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Infusion in Adult Type 1 Diabetes PatientsA Randomized Controlled Trial. (Bragd J. 2010)
p = 0,010) y CGMS (9,1frente a 10,3 mmol / L, p = 0,002), y hemoglobina A1c fue del 6,5% en comparacin con insulina Glargina, sin un 6,8% con (p = 0,018). No hubo diferencias significativas en la variabilidad de la glucosa medida como desviacin estndar de glucosa en plasma (SDPG) o la amplitud media de las excursiones glucmicas (MAGE), a pesar de perodos mucho ms largos de los valores de glucosa en la permanencia dentro del objetivo de 4,5 a 10,0 mmol / L se demostr en el no-Glargina brazo con CGMS (p = 0,034). Ms episodios por debajo de 3,5 mmol / L se observaron durante el perodo CSII (p = 0,053). Glulisine versus human En general las concentraciones medias de regular insulin in glucosa en la sangre se ~ 8 mg / dl menor en el combination with grupo Glulisina que en el grupo de insulina glargine in non-critically regular (152,6 66,6 vs 160,4 70,8 mg / dl, ill hospitalized patients p <0,0002). Esta mejora se debe exclusivamente with type 2 diabetes: a a ~ 22 mg / dl niveles ms bajos despus de randomized double4das de tratamiento (140 55 vs 162 71 mg / blind study. (Meyer C. dl, p <0,0007), despus de cuatro das, esta 2010) diferencia aument progresivamente de tal manera que las concentraciones medias de glucosa en la sangre el da 7 en adelante se ~ 31 mg / dl menor en el grupo Glulisina. La incidencia media diaria de hipoglucemia fue poco, pero no significativamente menor en el de Glulisina que el grupo de insulina regular (0,10 0,02 vs 0,14 0,03 episodios / d, P> 0,35). Newer agents for blood Glargina y Detemir fueron equivalentes a glucose control in type Hagedorn Protamina Neutra (NPH) (y el uno al 2 diabetes: systematic otro) en trminos de control de la glucemia, pero review and economic tenan ventajas en trminos de la hipoglucemia, evaluation. (Waugh N. especialmente nocturna. Detemir, que se utiliza 2010) slo una vez al da, pareca causar un aumento de poco menos de peso que Glargina. The rapid-acting Aspart mostr un rpido comienzo de accin con properties of insulin valores significativamente ms altos para el rea aspart are preserved in bajo la curva de tasa de infusin de glucosa, AUC elderly people with type (GIR (0-120 min)) y AUC (GIR (0-300min)) (p = 2 diabetes. (Krones R. 0,0001). La actividad metablica mxima fue
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2009)
mayor (4,4 frente a 3,8 mg / kg / min, p =0,0039) y se produjo antes de la Aspart (196 vs 278 min, p <0,0001). Actividad metablica tarda (AUC (GIR (300-600 min))) fue significativamente menor con la Aspart (p =0,0006). Use of rapid-acting En los pacientes con DM tipo 2, los regmenes de insulin analogues in the CSII yMDI ofrece eficacia y tolerabilidad treatment of patients similares. La eficacia de la insulina Aspart en CSII with type 1 and type 2 fue comparable con otras insulinas de accin diabetes mellitus: rpida, la frecuencia de la hipoglucemia ha insulin pump therapy demostrado ser significativamente menor con la versus multiple daily insulina Aspart que con insulina regular en injections. (Bode BW pacientes con DM tipo 1. El total de efectos 2008) adversos fueron significativamente menor (p<0,005) con la insulina Aspart que con insulina regular, al igual que las puntuaciones de dolor/ardor e inflamacin (ambos, p <0,01) y el enrojecimiento cutneo (p <0,001). A Randomized Trial Despus de 16 semanas de tratamiento, la Comparing Continuous insulina Aspart CSII fue inferior a la insulina Subcutaneous Insulin Lispro CSII, medido por el cambio en HbA1C Infusion of Insulin desde la lnea base (Aspart,-0,15 0,05%; Lispro, Aspart Versus Insulin -0,05 0,07% [IC del 95% de la diferencia de Lispro in Children and tratamiento de -0,27 a 0,07], Adolescents With Type p = 0,241). No hubo diferencias significativas 1 Diabetes. (Stuart A. entre los grupos de tratamiento se observaron en 2008) glucosa plasmtica en ayunas, hiperglucemia, y las tasas de episodios de hipoglucemia. Dosis diaria de insulina (unidades por kilogramo) fue significativamente menor en la semana 16 para los sujetos tratados con Aspart en comparacin con aquellos tratados con Lispro (0,86 0,237vs 0,233 0,94, p = 0,018). Insulin detemir Una de las reacciones adversas graves se improves glycaemic inform, que fue un episodio de hipoglucemia control without weight importante. El tratamiento con insulina Detemir ( gain in insulin-nave OAD) redujo significativamente la HbA1c media patients with type 2 de hemoglobina (HbA1c) (1,3%, p <0,0001), la diabetes: subgroup glucosa en ayunas (3,7 mmol / l, p <0,0001), y en analysis from the el mismo paciente variabilidad de glucosa en PREDICTIVETM study. ayunas (0,5 mmol / l, (Dornhorst A. 2008) p <0,0001). En la mayora de los pacientes (82%), estas mejoras en el control glucmico se lograron con una nica administracin diaria de
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Long acting insulin analogues versus NPH insulin (human isophane insulin) for type 2 diabetes mellitus. (Horvath K. 2007)
Parental preference of prandial insulin aspart compared with preprandial human insulin in a basalbolus scheme with NPH insulin in a 12-wk crossover study of preschool children with type 1 diabetes. (Danne T. 2007)
insulina Detemir. Hubo una pequea reduccin en el peso corporal medio (0,7 kg, p <0,0001), lo cual fue ms evidente en los pacientes con un ndice de masa corporal (IMC) al inicio del estudio. Una relacin negativa significativa entre el cambio de peso y de referencia IMC se observ (mayor es el IMC, mayor es la reduccin de peso). El anlisis de regresin mltiple mostr que el IMC y la HbA1c al inicio del estudio, y el cambio en la HbA1c, fueron predictores de cambio de peso (p <0.0001 para todos), el ndice de masa corporal es el predictor ms fuerte. Seis estudios que comparaban la insulina Glargina con NPH (Neutral Protamina Hagedorn) insulina y dos estudios que comparaban la insulina Detemir a la insulina NPH. En estos ensayos, 1715 pacientes fueron asignados al azar a la insulina Glargina y 578 pacientes a la insulina Detemir. Duracin de los ensayos incluidos vari de 24 a 52 semanas. El control metablico, medido por la hemoglobina glucosilada A1c (HbA1c) como variable de evaluacin alternativa, y los efectos adversos no difieren de una manera clnicamente relevante entre los grupos de tratamiento. Aunque no hubo diferencias estadsticamente significativas para las tasas de hipoglucemia grave en cualquiera de los ensayos, la tasa de hipoglucemia sintomtica, general y nocturna fue significativamente menor en pacientes tratados con insulina Glargina o insulina Detemir. Control de la glucemia para el tratamiento de la insulina Aspart, no era diferente de la habitual para el tratamiento de HI segn la evaluacin de incremento medio de glucosa en sangre postprandial (Aspart vs insulina regular: 2,0 frente a 0,6 mmol / L), fructosamina (300 vs 302 mmol / L), y la HbA1c (7,7 vs 7,6%). El riesgo relativo de hipoglucemia no fue significativamente diferente [RR de la insulina Aspart/ insulina regular HI (95% IC):1,06 (0,96-1,17), p =0,225].La dosis media total diaria de insulina (0,7U/ kg) se mantuvo constante durante toda la prueba con ambos tratamientos. La puntuacin
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Long-Acting Insulin Analogues for Diabetes Mellitus: Meta-analysis of Clinical Outcomes and Assessment of Cost-Effectiveness. (Khai T. 2007)
DTSQ-M tiende a ser mejor para la IASP y alcanz la significacin estadstica con respecto a la satisfaccin de los padres con el tratamiento continuo de insulina Aspart (p <0,05). De las 841 citas identificadas originalmente, 34 incluyeron los ensayos clnicos controlados: 23 en la DM tipo 1 y 11 en la DM tipo 2. El nmero de pacientes entre 14 y 756. En los pacientes con DM tipo 1, los niveles de hemoglobina glicosilada (HbA1c), los resultados no se agruparon para insulina Galargina en la DM tipo 1 debido a la alta heterogeneidad estadstica. Reducciones en los niveles deHbA1c fueron estadsticamente significativas con el tratamiento de insulina Glragina en comparacin con Protamina Neutra Hagedorn (NPH) el tratamiento en cinco de 11 ensayos clnicos controlados se comunican estos datos. Se observaron reducciones clnicamente importantes de un punto en la HbA1c, que es un indicador ampliamente utilizado para el control de azcar en la sangre. Las estimaciones combinadas de todos los ensayos clnicos controlados independientemente del tipo de insulina, no mostraron diferencias estadsticamente significativas entre los tratamientos para la hipoglucemia en general, grave o nocturnas, el riesgo relativo (RR) (IC 95%) fueron 1,00 (0,95, 1,06), 0,78 (0,58 a 1,05) y 0,92 (0,81 a 1,04) respectivamente. Una reduccin significativa del riesgo (27%) de hipoglucemia grave se observ en el subgrupo de los ensayos clnicos controlados que utilizaron la insulina humana (IH), RR (95% IC) = 0,73, (0,55 a 0,95). Para los ensayos en pacientes con DM tipo 1con insulina Detemir, no hubo diferencias estadsticamente significativas en los niveles de HbA1c en comparacin con NPH [(95% CI) = 0,05 (-0,12 a 0,03)]. En cuanto a la insulina Aspart la reduccin de la hipoglucemia nocturna y severa (16%y 30% respectivamente) fueron estadsticamente significativas cuando se compar la insulina Detemir con la NPH [RR (95% IC) = 0,84 (0,73, 0,95) y 0,70 (0,52 a 0,95)].
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El riesgo de hipoglucemia nocturna se redujo significativamente en los pacientes con insulina Galargina en comparacin con los pacientes NPH [RR (95% IC) = 0,57 (0,44 a 0,74)], independientemente de si recibieron o no con la insulina humana un agente antidiabtico oral. Therapy in type 2 diabetes: insulin glargine vs. NPH insulin both in combination with glimepiride. (Eliaschewitz FG. 2006) La insulina Glargina y la insulina NPH logran reducciones similares en la HbA1c (diferencia media ajustada -0,047; IC del 90% -0.232, 0.138; anlisis por protocolo). La hipoglucemia nocturna confirmada fue significativamente menor con la insulina Glargina vs NPH (16,9 vs 30,0%, p <0,01; anlisis de la seguridad). Los pacientes que recibieron insulina Glargina fue significativamente ms probabilidades de alcanzar los niveles de HbA1c <7,0% sin hipoglucemia (27 vs 17%, p = 0,014; anlisis por protocolo). Hubo una mejora ms pronunciada satisfaccin con el tratamiento con insulina Glargina vs NPH (p <0,02; anlisis completo). La proporcin de pacientes que perdieron tiempo de trabajo o las actividades normales debido a la diabetes fue menor con la insulina Glargina vs NPH (1,8 vs 3,3%; anlisis completo). Insulin Glulisine Una reduccin ligeramente mayor desde el inicio Provides Improved hasta el punto final de la HbA1c se observ en el Glycemic Control in grupo de Glulisina frente a insulina regular Patients With Type 2 humana (-0,46 vs -0,30% con insulina regular Diabetes. (Dailey G. humana, p =0,0029). Adems, en el punto final, 2004) menor post desayuno (156 vs 162 mg / dl[8,66 vs 9,02 mmol / l]; p <0,05) y post almuerzo (154 vs 163 mg / dl [8,54 vs 9,05 mmol / l], p <0,05) los niveles de glucosa en sangre se observaron. Hipoglucemia sintomtica (en general, nocturnos, y grave) y aumento de peso fueron comparables entre los dos grupos de tratamiento. Optimized Basal-bolus La reduccin de la HbA1c fue mayor en el grupo insulin regimens in type antes de las comidas (Glulisina) en comparacin 1 diabetes: insulin con el grupo de insulina humana (P =0,02) y el glulisine versus regular despus de las comidas (Glulisina) (p = 0,006), human insulin in sin diferencias significativas entre los combination with Basal tratamientos se encontraron diferencias en
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insulin glargine. (Garg SK. 2004)
A direct efficacy and safety comparison of insulin aspart, human soluble insulin, and human premix insulin (70/30) in patients with type 2 diabetes. (Bretzel RG. 2004)
Comparison of additional metformin or NPH insulin to mealtime insulin lispro therapy with mealtime human insulin therapy
postprandial (Glulisina) frente a (Insulina humana). En general, los perfiles de glucosa en sangre fueron similares en los 3 grupos de tratamiento, pero fueron significativamente ms bajos para antes de las comidas (Glulisina) 2 horas (mediciones post desayuno) (antes de las comidas frente a postprandial (Glulisina) p= 0,0017, antes de las comidas (Glulisina) contra (insulina humana),(p =0,0001) y de 2 horas (mediciones postalmuerzo) (Glulisina antes de las comidas frente a la insulina humana,p =0,0001;antes de las comidas frente a postprandial Glulisina, p =0,0137).Graves episodios de hipoglucemia fueron comparables antes de las comidas, Glulisina postprandial, y antes de las comidas grupos (insulina humana) (8,4%, 8,4% y 10,1%, respectivamente).Aumento del peso corporal (0,3 kg) con insulina humana y de los grupos antes de las comidas (Glulisina), sin embargo, el peso disminuy en el grupo posprandial (Glulisina) (-0,3 kg; entre-diferencia de tratamiento, p = 0,03). La HbA1c disminuy 0,91+/-1,00 con la insulina Aspart, 0,73 +/- 0,87 para insulina humana y 0,65 +/-1,10 con los intervalos de confianza siguientes: insulina Aspart/insulina humana (-0,21 a 0,57, p= 0,025),mezclar la insulina Aspart (-0,17 a 0,69, p= 0,092) y insulina humana- MIX (-0,33 a 0,48, p= 0,006). La glucosa en sangre postprandial disminuy en el grupo con insulina Aspart: 0,44 mmol/l de>1,67 mmol/l en comparacin con el HI y 1,1 mmol /l de> 1,67 mmol/l en comparacin con el MIX. Las dosis preprandial de insulina fueron similares en los grupos de la insulina Aspart e insulina humana (10 a 14,5 U). Los episodios de hipoglucemia por mes fueron 0,56 insulina humana, 0,40 insulina Aspart, y MIX 0,19. En el grupo I se encontr el rgimen de tratamiento ms eficaz para controlar los niveles de HbA1c (grupo I frente al grupo II, p = 0,013; grupo I frente al grupo III, p = 0,001; grupo II frente al grupo III, p> 0,05). Cuando la comparacin se realiz en cada grupo, el cambio
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in secondary OAD failure. (Altuntas Y. 2004)
en HbA1c fue estadsticamente significativo para todos los grupos (-3,18%, p = 0,001; -2,02%, p = 0,043 y -2,66%, p = 0,008, respectivamente).El grupo I se encontr que era ms eficaz en el control de los niveles en plasma en ayunas y postprandial de la glucosa medida en todo momento durante el da, en comparacin con el grupo II y grupo III. En los niveles de triglicridos en el grupo II se encontr que se redujo significativamente, mientras que otros grupos no tuvieron ningn efecto sobre los lpidos. Glimepiride combined Los niveles de HbA1c mejoraron en-1,24% (90% with morning insulin IC,-1.10% y-1.38%) con insulina Glargina por la glargine, bedtime maana, por -0,96% (IC, -0,81% y -1,10%) con neutral protamine insulina antes de acostarse Glargina, y -0,84% hagedorn insulin, or (IC, -0,69% a -0,98%) con la insulina NPH antes bedtime insulin de acostarse. Una mejora de HbA1c fue ms glargine in patients with pronunciada con insulina Glargina por la maana type 2 diabetes. A que la insulina con la insulina NPH (0,40% [IC, randomized, controlled 0,23% a 0,58%], p = 0,001) o Glargina antes de trial. (Fritsche A. 2003) acostarse (0,28% [IC, 0,11% a 0,46%], p = 0,008). La hipoglucemia nocturna fue menos frecuente con la maana (39 de 236 pacientes [17%]) con Glargina antes de acostarse (52 de 227 pacientes [23%]) que con la insulina NPH antes de acostarse (89 de 232 pacientes [38%]) (p <0,001).
Fuente: Elaboracin propia de los autores
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En la tabla 18 se presentan el titulo de los estudios seleccionados, el resumen de los resultados de cada uno de los estudios y el anlisis de los resultados en trminos de si es significativo o no significativo
Tabla 18. Titulo del estudio y anlisis de los resultados (Evaluacin econmica) Titulo competo Resumen de resultados Analisis de resultados Significativo
Efectividad de los nuevos Los resultados de esta revisin se anlogos de insulina. Informes, han estructurado en tres grandes
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estudios e investigacin 2008 Ministerio de Sanidad y Consumo. Revisin sistemtica de la literatura y evaluacin econmica
grupos como si se tratara de tres revisiones sistemticas que se agrupan en una conjunta. El primero recoge la efectividad de los anlogos de accin rpida de la insulina frente a la insulina regular humana. El segundo grupo de resultados se refiere a la efectividad de la glargina frente a la insulina NPH y el tercer grupo de resultados se describe la efectividad del determir frente a la insulina NPH. As mismo, en cada grupo de resultados se comenta tanto la seleccin (inclusin y exclusin) de las referencias encontradas como la valoracin crtica y descripcin de los estudios. Para cada caso se agrupan los resultados en funcin de si estn referidos a diabetes tipo 1 2 y con las distintas medidas de resultado propuestas (control metablico y efectos adversos). Gua de prctica clnica sobre De acuerdo con los diferentes Diabetes Tipo 1: nios, nias y estudios que se han realizado sobre adolescentes la efectividad de las insulinas respecto a la NPH, el mejor desenlace es el nmero de hipoglucemias evitadas. En algunos casos se recomienda entrar a analizar las hipoglucemias nocturnas, dado que el efecto del anlogo es el de evitar los episodios hipoglicemicos a lo largo de la noche. Son diversos los estudios de costo utilidad de los anlogos de insulinas frente a las insulinas tradicionales. Se hace referencia a ellos en busca de fundamentar la informacin de efectividad de las insulinas, no son tomados como referencia en la parte de costos dado que estos son forneos. Igualmente, al ser estudios
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Estudio Comparativo de los Costos Semestrales de la Terapia Insulnica con Insulina Glargina e Insulina Detemir en Pacientes con DM tipo 1 en Colombia: Modelo Pieber
Estudio Comparativo de los Costos Anuales de la Terapia Insulnica con Insulina Glargina e Insulina Detemir en Pacientes con DM tipo 2 en Colombia: Modelo Rosenstock
de costo utilidad los desenlaces son medidos en AVACs lo cual no permite extrapolar dichos anlisis a anlisis de costo efectividad. Diferentes estudios en los ltimos aos han evidenciado que anlogos de insulinas como la Glargina y el Detemir presentan mayores niveles de efectividad frente a insulinas tradicionales. Siguiendo el Manual Metodolgico se hace necesario entrar a definir cul es el desenlace de la intervencin a evaluar. Tomando en cuenta exclusivamente la insulinoterapia basal de los pacientes con DM tipo 1, el costo total del tratamiento con insulina glargina es un 31% menor, comparado con el costo del tratamiento con insulina detemir. Lo anterior representa un ahorro diario de $2.795 COP ($1,56 USD) y semestral de $508.765 COP ($284,86 USD) por paciente tratado. Si se tiene en cuenta el costo de las insulinas basales y los bolos prandiales, el costo total del tratamiento con insulina glargina es un 17% menor, comparado con el costo del tratamiento con insulina detemir. Lo anterior representa un ahorro diario de $2.580 COP ($1,44 USD) y semestral de $469.639 COP ($262,95 USD) por paciente tratado. El costo total del tratamiento de pacientes con DM tipo 2, con insulina glargina, es un 32% menor comparado con insulina detemir. Lo anterior representa un ahorro diario de 2.876 COP ($ 1,61 USD) lo cual significa un ahorro anual de $1049.609 COP ($587,69 USD) por paciente tratado. Este ahorro est constituido por una
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Newer agents for blood glucose control in type 2 diabetes: systematic review and economic evaluation
Comparison of one-year costs of Type 2 diabetes treatment with insulin glargine or insulin detemir in a basal supported oral therapy (BOT) in Germany.
disminucin del 33% en el costo de la insulina, 30% en las tirillas reactivas y 30% en las agujas desechables. Mientras que los regmenes de insulina Glargina y Detemir son ms caros, alrededor de 634 y 716, respectivamente. Glargina en comparacin con NPH mostraron un coste adicional previsto de alrededor de 1800. En la comparacin de la insulina Detemir y NPH, los costos de tratamiento general para Detemir fueron ligeramente ms altos, de entre 2.700 y 2.600. El promedio de los costos del tratamiento anual por paciente (caso base) fue 849 para Glargina y Detemir 1.334 por consiguiente el ahorro de costos es de 486 por paciente por ao (36%). Los costos de la insulina fueron de 469 (Glargina) y 746 (Detemir).Costos de los artculos de consumo ascendieron a 380 (Glargina) y 588 (Detemir), respectivamente. Los anlisis de sensibilidad confirmaron los resultados a favor de la insulina Glargina. Los resultados de ahorro de costos que van desde 429 a 608 (percentiles 5th/95th).
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7.
LIMITACIONES Y ALCANCE DE LA EVALUACIN
La revisin de los artculos relacionados con la seguridad y la eficacia tuvo varias limitaciones; una de ellas deriva de la calidad metodolgica propia de cada uno de
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los estudios, sin embargo, para minimizar el riesgo que pueda derivarse de ello, se aplic el instrumento SIGN para la evaluacin de la calidad de los estudios y la mayor proporcin de ellos tuvieron una buena calificacin.
Muchos de los ensayos clnicos se realizan en menos de tres meses y con un nmero de pacientes muy reducido; no se encontrarton ensayos clnicos de mas de 54 semanas de duracin.
De otra parte, la bsqueda de artculos para la evaluacin econmica se seleccion aquella literatura que en lo posible fuera comparable o adaptable al sistema de mercado y provisin de servicios de salud por modelo de aseguramiento, pus son caractersticas y condiciones que afectan la provisin de servicios de salud -para el caso de estudio, medicamentos- debido a la cadena conformada entre el productor o importador hasta el consumidor final o pagador, la incidencia de esta cadena en el precio final y las economas de escala aprovechadas por las organizaciones con poder de compra.
8.
RESULTADOS DE LA EVALUACIN DOCUMENTAL
8.1.
Seguridad, eficacia y efectividad
La informacin sobre la hipoglicemia no se encontr en todos los estudios; sta vari en diferentes aspectos y solo unos pocos informaron la frecuencia de hipoglucemia como eventos/paciente/tiempo o como el nmero de eventos. No se encontr una definicin nica de hipoglicemia severa y la duracin del seguimiento fue de aproximadamente seis meses en la mayora de los estudios.
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El valor de la hemoglobina glicolisada (HbA1c) se encontr en la mayoria de los estudios; se eligi para fines del anlisis como uno de los resultados de inters, la diferencia en el cambio de HbA1c desde el valor inicial hasta el punto final obtenido en los pacientes en cada estudio.
En los artculos no se encontraron valores estandarizados de glucosa durante el ayuno, ni el valor de la glucosa postprandial ni de la glucosa de 24 horas. En algunos de los articulos, los valores se representaron por una medicin nica, en otros, en valores promedios de varios registros de glucemia, a veces tomados semanalmente o incluso diariamente.
El tiempo postprandial vari entre una y tres horas despus de la ingesta de alimentos y el registro de tiempo de los valores de glucosa nocturna fue diferente de manera significativa.
De los estudios obtenidos con la bsqueda en las bases de datos, la mayora no se excluyeron porque no cumplian con los criterios de inclusin; unos no informaron sobre el valor inicial HbA1c (41,42,43,44) y otros no suministraron medidas de variabilidad (45).
Algunos fueron realizados en pacientes con diabetes tipo 1 y 2 pero no presentaron un anlisis separado anteriormente publicados.
(46,47)
, varios informaron datos de estudios
Algunos de los estudios en que los pacientes se trataron con Glulisine despus de la ingesta de alimentos, se excluyeron porque el diseo del estudio no establecia
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comparaciones con otros estudios en que se aplicaron anlogos antes de la ingesta.
En algunos de los estudios de pacientes diabticos tipo I, se obtuvieron datos sobre el valor de la HbA1c despus del tratamiento. Y se obtuvo que la diferencia de medias ponderada de la HbA1c era del -0,1% (IC del 95%: -0,2% a -0,1%) a favor del anlogo de insulina en comparacin con la insulina corriente. La prueba de heterogeneidad proporcion un valor de p <de 0,01(68).
En los estudios que utilizaban ISCI, la DMP en HbA1c fue del -0,2% (IC del 95%: 0,3% a -0,1%) al comparar los anlogos con la insulina corriente, mientras que para los estudios con TII, la DMP en HbA1c fue del -0,1% (IC del 95%: -0,1% a 0,0%).
Los estudios ISCI no revelaron una heterogeneidad significativa (p = 0,6), pero para los estudios con TII, la prueba revel indicios de heterogeneidad ( p = 0,04)(68).
En los estudios en los que se comparo Aspart con insulina corriente se obtuvieron los siguientes valores: (-0,1%; IC del 95%: -0,2% a -0,0%, heterogeneidad p = 0,3). Donde se comparaba Lispro y la insulina corriente (-0,1%; IC del 95%: -0,2% a -0,0%); heterogeneidad (p = 0,02) (68).
En la tabla 19 se presenta una relacin de los estudios realizados y de los valores obtenidos en relacin con la comparacin que realizaron los investigadores entre la insulina Aspart y la insulina NPH y la insuina Lispro y la insulina NPH; estos
73
resultados sugieren mas beneficios a favor de las insulinas anlogas que a la insulina NPH.
Tabla 19. Relacin de estudios y los valores obtenidos en pacientes con diabetes Mellitus tratados con insulinas anlogas (Aspart y Lispro)
Review :Short acting Insulin analogues versus regular human an insullin in patients with diabetes mellitus Comparison: 1 Type 1 diabetic patients: short acting insulin analogues versis structurally unchanged insulin Outcome: 4 Hba1c by different short acting insullin analogues: Lispro, Aspart Study or subgroup
1. LISPRO Anderson 1997b Anderson 1997c Annuzzi 2001 Ciofetta 1999 Ferguson 2001 Gale 2000 Hedman 2001 Holleman 1997 Johansson 2000 Provenzano 2001 Raskin 2001 Recasens 2003 Reener 1999 Vignati 1997 Zinman Subtotal:(95%Cl)
Mean difference (SE)

0 (0.08) 0.2 ( 0.14) 0.15 ( 0.08) 0.12 (0.12) 0.2 ( 0.12) 0.1 (0.09) 0 (0.18) 0.1 (0.07) 0.2 ( 0.1) 0.22 ( 0.11) 0.24 ( 0.08) 0.07 ( 0.37) 0.13 ( 0.06) 0.1 ( 0.06) 0.34 ( 0.11)
Mean difference IV, Random, 95% Cl
Weight
6.2% 2.9% 6.2% 0.9% 3.7% 5.45 1.9% 7.1% 4.7% 4.2%
Mean differenceE IV, Random, 95%Cl

0.0 ( 0.16, 0.16) 0.20 ( 0.47, 0.07) 0.15 ( 0.31,001) 0.12 ( 0.43,0.67) 0.20 ( 0.44,0.04) 0.10 ( 0.08, 0.28) 0.0 ( 0.35, 0.35) 0.10 ( 0.04, 0.24) 0.20 ( 0.04, 0.00) 0.22 ( 0.44, 0.00) 0.24 ( 0.40, 0.08) 0.07 ( 0.80, 066) 0.13 ( 0.25, 0.01) 0.10 ( 0.22, 0.02) 0.34 ( 0.56, 0.12) 0.11 ( 0.18, 0.04)
6.2%
0.5% 8.1% 8.1% 4.2% 70.3%
Heterogeneity: Tau2=0.01;Chi2 =27.45, df=14 (P=0.02)I2=49% Test for overrall effect: Z=3.05 (P=0.0023) 2. ASPART Bode 2001 0.2 (0.23) Bode 2002 0.35 (0.18) Heller 2004 0 (0.06) Home 2000 0.12 (0.05) Iwamoto 2001 0.24 (0.17) Raskin 2000 0.15 (0.07) Subtotal:(95%Cl) Heterogeneity: Tau2=0.00;Chi2 =6.22, df=5 (P=0.29)I2 =20% Test for overrall effect: Z=2.83 (P=0.0047) Total:(95%Cl) Heterogeneity: Tau2=0.01;Chi2 =33.68, df=20 (P=0.03)I2=41% Test for overrall effect: Z=4.14 (P=0.000035)
1.3% 1.9% 8.1% 9.2% 2.1% 7.1% 29.7%
0.20 ( 0.35 ( 0.0 ( 0.12 ( 0.24 ( 0.15 (
0.65, 0.25) 0.70, 0.00) 0.12, 0.12) 0.22, 0.02) 0.57,0.09) 0.29, 0.01) 0.03)
0.11 ( 0.19,
100.0%
0.11 ( 0.16, 0.06)
1 0.5 0 0.5 1 Favours analogues Favours regular
74
Fuente: Siebenhofer A, Plank J, Berghold A, Jeitler K, Horvath K, Narath M, Gfrerer R, Pieber TR. Anlogos de insulina de accin rpida versus insulina humana corriente en pacientes con diabetes mellitus (Revisin Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Nmero 4. .
Para los estudios que utilizaban cualquier criterio diagnstico para la inclusin, la diferencia de medias ponderada (DMP) en HbA1c fue del -0,1% (IC del 95%: 0,2% a -0,1%, heterogeneidad p = 0,03) al comparar los anlogos con la insulina corriente, mientras que para los estudios sin criterios diagnsticos de diabetes, la DMP en HbA1c fue del -0,2% (IC del 95%: -0,3% a -0,1%, heterogeneidad p = 0,9).
En los estudios en pacientes con diabetes tipo 2, se estim que la diferencia de medias ponderada de la HbA1c era del 0,0% (IC del 95%: -0,1% a 0,0%). Ninguno de los estudios revel una diferencia significativa en los valores de HbA1c entre los anlogos de insulina e la insulina corriente. En cuanto a los estudios en nios (48, 49, 50,51) y el estudio con adolescentes diabetes mellitus tipo 1 no revelaron una reduccin significativa en HbA1c.
(52)
con
En las mujeres embarazadas con diabetes tipo 1, se obtuvo una reduccin similar en HbA1c al comparar el anlogo y el grupo corriente
(53)
. No se encontraron
diferencias significativas en los pacientes con diabetes gestacional (54)
En la mayora de los estudios, se mencionaron los episodios hipoglucmicos globales y graves. En el caso de los eventos hipoglucmicos, varios estudios informaron de diferentes intervalos de los eventos hipoglucmicos y los episodios se contaron por paciente y mes, en general y a veces como porcentaje por paciente.
75
Adems, se observaron diferentes definiciones de episodios hipoglucmicos: algunos utilizaron criterios entre menos de 36 mg/dl (2 mmol/L) y menos de 70 mg/dl (3,9 mmol/L), otros critrios fueron desde enfermedad hasta el estado de coma. En cuanto a los episodios hipoglucmicos graves, la definicin vari de la ayuda de terceros al coma y/o la aplicacin de glucagn o glucosa.
La DMP de los episodios hipoglucmicos globales medios por paciente y por mes fue del -0,2 (IC del 95%: -1,1 a 0,7) para los anlogos en comparacin con la insulina corriente. Se observ una heterogeneidad distintiva (p < 0,001).
La incidencia de hipoglucemia grave vari de 0 a 30,3 (mediana 0,3) episodios por 100 personas/ao para los anlogos de insulina y de 0 a 50,4 (mediana 1,4) para la gente que recibi un tratamiento con insulina corriente
(55)
En los estudios con pacientes DM tipo 2, se inform de hipoglucemia nocturna
(55)
con diferentes resultados. Un estudio revel una hipoglucemia nocturna significativamente menor en el grupo de anlogos, pero no se informaron diferencias estadsticamente significativas (55)
(56)
La segunda comparacin del estudio de Fritsche
demostr que la reduccin de
la HbA1c desde el valor inicial hasta el final del estudio fue significativamente mayor en los pacientes que recibieron insulina Glargina a la maana versus los pacientes que se inyectaron insulina NPH a la noche.
En pacientes que recibieron Determir versus NPH los cambios de la HbA1c desde el valor inicial hasta el punto final se informaron sin las medidas de varianza (57).
76
Se determin que la diferencia de medias ponderada (DMP) del cambio de HbA1c desde el valor inicial hasta el punto final era del 0,1% (IC del 95%: 0,01 a 0,2; p = 0,03) a favor de la insulina NPH. La prueba de heterogeneidad proporcion un valor de p < 0,046. Aunque este resultado indica una diferencia en el cambio de la HbA1c entre la insulina Detemir y la insulina NPH, la diferencia se encuentra dentro del margen de no inferioridad de HbA1c del 0,4%.
La hipoglicemia grave slo ocurri en pocos de estos episodios. Debido al poco nmero de pacientes se determin que el OR de Peto fue de 0,70 (IC del 95%: 0,40 a 1,23) a favor de la insulina glargina. La prueba de heterogeneidad proporcion un valor de p de 0,26 (I2 = 26%)(68).
El OR de Peto para la hipoglicemia grave fue 0,50 (IC del 95%: 0,18 a 1,38; p = 0,18) bajo tratamiento con insulina detemir, comparado con el tratamiento con NPH. La prueba de heterogeneidad proporcion un valor de p de 0,2 (I2 = 44%)(68). Algunos estudios
(58,56,59)
informaron de hipoglucemia sintomtica, en estos, el
riesgo relativo fue 0,84 (IC del 95%: 0,75 a 0,95; p=0,005) a favor del tratamiento con insulina Glargina. La prueba de heterogeneidad proporcion un valor de p de 0,17 (I2 = 44%).
Las tasas de eventos informadas fueron 4,9 eventos/paciente/ao en el grupo Detemir y 9,7 eventos/paciente/ao en el grupo NPH. La diferencia fue estadsticamente significativa: p < 0,001; RR 0,56 (IC del 95%: 0,42 a 0,74).
(58, 56,59)
Algunos estudios
informaron la frecuencia de hipoglucemia nocturna. El
riesgo relativo fue 0,66 (IC del 95%: 0,55 a 0,80; p < 0,0001) a favor del
77
tratamiento con insulina Glargina. La prueba de heterogeneidad proporcion un valor de p de 0,23 (I2 = 33%).
Otro estudio mostro un RR de 0,63 (IC del 95%: 0,52 a 0,76; p < 0,00001) para los pacientes que presentaron al menos un evento hipoglucmico nocturno a favor de la insulina detemir, comparada con la insulina NPH. La prueba de heterogeneidad proporcion un valor de p de 0,88 (I2 = 0%).
El porcentaje de pacientes que lograron metas especficas de HbA1c al final del estudio fue significativamente mayor (P = 0,039) con Glulisina (38,4%) frente a Lispro (32,0%). A partir del mes 4 hasta el final del estudio, la presencia de los sntomas y la hipoglucemia fue similar (3,10 vs 2,91 y 0,06 frente a 0,07episodios/paciente-mes, respectivamente (60)
En las tablas 20 y 21 se muestran los resultados obtenidos en pacientes tratados con insulinas de accin prolongada (Glargina y Detemir) versus NPH y su relacin con las hipoglucemias nocturnas.
Tabla 20. Relacin de estudios y los valores obtenidos en pacientes con diabetes Mellitus tratados con insulinas anlogas de accin prolongada (Glargina) versus NPH y los resultados obtenidos en cuanto a las hipoglicemias nocturnas
78
Rewiew: Long-acting insulin analogues versus NPH insulin (humana isophane insulin) fot type 2 diabetes mellitus Comparison: 1 Hypoglycaemia Outcome: 5 Nocturnal Hypoglycaemia-Glargine Vs NPH
Study or subgroup Fritshe 2003 Rosenstock 2001 Elias chewist 2006
Glargine n/N 52/227 81/259 47/231
NPH n/N 89/232 104/259 87/250
Weigth 30.9% 40.6% 28.5%
Risk ratio M-H, Randon,95% CI 0.60 (0.45,0.80) 0.78 (0.62, 0.98) 0.58 (0.43, 0.79)
Total (95% CI)
717
741
100.0%
0.66 (0.55, 0.780
Total events: 138 (Glargina), 280 NPH Heterogeneity: Tau2= 0.0;1 Chi2 = 02.98,df = 2 (P = 0.23); I2 33% Test for overal effects: Z = 4,20(P = 0.000026 0.2 0.5 Favours Glargina 1 2 5 Favours NPH
Fuente: Siebenhofer A, Plank J, Berghold A, Jeitler K, Horvath K, Narath M, Gfrerer R, Pieber TR. Anlogos de insulina de accin rpida versus insulina humana corriente en pacientes con diabetes mellitus (Revisin Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Nmero 4. .
Tabla 21. Relacin de estudios y los valores obtenidos en pacientes con diabetes Mellitus tratados con insulinas anlogas de accin prolongada (Detemir) versus NPH y los resultados obtenidos en cuanto a las hipoglicemias nocturnas
Rewiew: Long-acting insulin analogues versus NPH insulin (humana isophane insulin) fot type 2 diabetes mellitus Comparison: 1 Hypoglycaemia Outcome: 6 Nocturnal Hypoglycaemia-Detemir Vs NPH
Study or subgroup
Detemir n/N
59/341 71/237
NPH n/N
46/164 112/238
Weigth 33.0% 67.0%
Haak 2005 Hermansen 2006 Total (95% CI)
0.62 (0.44,0.86)
0.64 (0.50, 0.81)
578
402
100.0%
0.63 (0.52, 0.76)
Total events: 130 (Detemir), 158 NPH Heterogeneity: Tau2= 0.0; Chi2 = 0.02,df = 1 (P = 0.88); I2 = 0.0% Test for overal effects: Z = 4,67 (P < 0.00001)
0.2 Favours Detemir
0.5
5 Favours NPH
79
Como se puede observar los resultados que presentan los estudios analizados los datos obtenidos dan evidencia del efecto que se logra con las insulinas de accin prolongada (Glargina y Detemir) en cuanto a la ocurrencia de hipoglicemias nocturnas.
En las tablas 22 y 23 se muestran los resultados obtenidos en pacientes tratados con insulinas de accin prolongada (Glargina y Detemir) versus NPH y su relacin con la disminucin de la hemoglobina glicolisada.
Tabla 22. Relacin de estudios y los valores obtenidos en pacientes con diabetes Mellitus tratados con insulinas anlogas de accin prolongada (Detemir) versus NPH y los resultados obtenidos en cuanto a la disminucin de la HbAc1
Rewiew: Long-acting insulin analogues versus NPH insulin (humana isophane insulin) for type 2 diabetes mellitus Comparison: 2 HbA1c Outcome: 1 Change in HbA1c - Glargine vs NPH
Study or subgroup
Glargine N
Means (SD)
NPH N
Means (SD)
Weigth
Rosentock 2001
Fritsche 2006
259 227
231 61
-0.41 (1.61) -0.96 (1.32)

-1.38 (1.32) -1.99 (0.85)
259
232 250 49
-0.59 (1.61) -0.84 (1.34)

-1.44 (1.33) -21 (0.7)
21.8% 28.3%
29.90% 20.0% 100.0%
0.18 (-0.10,0.46) -0.12 (-0.36, 012)

0.06 (-0.18,0.30) 0.11 (-0.18, 0.40) 0.03 (-0.08, 0.17)
Eliaschewistz 2006
Yki-Jarvinen 2006 Total (95% CI)
778
790
Total events: 130 (Detemir), 158 NPH Heterogeneity: Tau2= 0.0; Chi2 = 2.89,df = 3 (P = 0.41); I2 = 0.0% Test for overal effects: Z = 0.68 (P = 0.49) 0.5 -1 Favours Glargine 1 0.5
1 Favours NPH
Tabla 23. Relacin de estudios y los valores obtenidos en pacientes con diabetes Mellitus tratados con insulinas anlogas de accin prolongada (Detemir) versus NPH y los resultados obtenidos en cuanto a la disminucin de la HbAc1
80
Rewiew: Long-acting insulin analogues versus NPH insulin (humana isophane insulin) fot type 2 diabetes mellitus Comparison: 1 HbAc1 Outcome: 3 Change in HbAc1 - Detemir vs NPH
Study or subgroup Haak 2001 Hermansen 2006
Detemir N 341 230
Means (SD) -0.2 (1.27) -1.81 (0.67)
NPH N 164 232
Means (SD) -0.4 (1.28) -1.91 (0.66)
Weigth 20.6% 79.4%

0.20 (-0.04,0.44) 0.10 (-0.02, 0.12)
Total (95% CI)
571
396
100.0%
0.12 (0.01, 0.23)
Total events: 130 (Detemir), 158 NPH Heterogeneity: Tau2= 0.0; Chi2 = 0.54,df = 1 (P = 0.846; I2 0 0.0% Test for overal effects: Z = 2.19 (P = 0.029) -1 Favours Detemir -0.5 1 0.5 1
Favours NPH
Como se puede observar los resultados que presentan los estudios analizados los datos obtenidos no dan evidencia estadisticamente significativa del efecto que se logra con las insulinas de accin prolongada (Glargina y Detemir) en cuanto a la disminucin de la hemoglobina glicolisada (HbAc1).
Discusin
En los adultos con diabetes tipo I, el anlisis tuvo como resultado una disminucin pequea, pero estadsticamente significativa en la HbA1c al utilizar anlogos de insulina de accin rpida. En los pacientes con diabetes tipo II, no se observ superioridad alguna en la HbA1c. En cuanto a la hipoglucemia global, los resultados obtenidos con los anlogos de insulina de accin rpida e insulina corriente fueron comparables.
En los anlisis de subgrupos, se encontr un efecto ms pronunciado sobre la HbA1c a favor de los anlogos para los pacientes que utilizaban ISCI y para los estudios con un perodo de intervencin mayor de 3 meses. Los resultados muy
81
parecidos para los ensayos con Aspart Lispro o Glulisine estn de acuerdo con los estudios clnicos controlados adjuntos (61,62)
No se encontraron estudios diseados para investigar los posibles efectos a largo plazo. Por consiguiente, todava est poco claro en qu medida el efecto con un mejor control glucmico, que se observ en el tratamiento con anlogos (global menos de 0,1% de HbA1c), afecta el desarrollo y la evolucin de complicaciones microvasculares en comparacin con los resultados obtenidos con la insulina corriente.
Para los episodios hipoglucmicos globales, no hubo diferencias significativas en la hipoglucemia global cuando se compararon los anlogos con la insulina regular. La estimacin de que un paciente con diabetes tipo 1 promedio experimenta entre 6 y 8 episodios leves de hipoglucemia por mes
(63)
implica que la reduccin de
episodios hipoglucmicos con anlogos fue clnicamente insignificante. Para la hipoglucemia grave, se expres la cantidad de episodios globales por 100 personas/ao como medianas y rango. La hipoglucemia grave ocurri con menos frecuencia en el grupo anlogo que en el grupo de insulina corriente.
No se evidencio control estadsticamente significativo en la HbA1c con la insulina Glargina. En el caso metablico(64). de la insulina Detemir, se observo un control
estadsticamente significativo pero sin importancia clnica en el control
Los eventos hipoglucmicos sintomticos y nocturnos fueron menores en los pacientes tratados con insulina glargina que en los pacientes en tratamiento con NPH. Adems, en el caso de la insulina Detemir
(64)
, los estudios incluidos
82
encontraron un nmero menor de pacientes que presentaron episodios hipoglucmicos generales o nocturnos en los grupos de tratamiento.
La ventaja de la insulina Glargina y Detemir podra estar representada en una disminucin de los eventos hipoglucmicos nocturnos en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y una reduccin en el tratamiento con insulina basal. Sin embargo, no es posible descartar el sesgo, lo cual dificulta la interpretacin de los resultados.
8.2.
Evaluacin econmica
La Diabetes Mellitus es considerada como uno de los principales factores de morbimortalidad entre la poblacin occidental, lo que genera un importante impacto socioeconmico sobre los sistemas de salud, a la cual Colombia no es ajena.
Se deben estimar los costos de la Diabetes Mellitus para determinar las acciones de salud pblica en la prevencin y control de la enfermedad y adoptar una politica en materia de farmaceutica y control de precios para brindar equidad a quienes padecen de esta enfermedad, incorporando al Plan Obligatorio de Salud (POS), las tecnologas anlogas objeto de este estudio.
No obstante se requiere de un adecuado registro en los precios de la base SISMED, pues presentan variaciones importantes de dispersin, tanto al interior de los registros que conlleva a precios unitarios, como los que se presentan en el mercado, con el fin de estimar el real impacto sobre la Unidad de Pago por Capitacin.
83
En Espaa se estimaron para el ao 1998, 1.958 millones de euros en los pacientes diabticos tipo 2, lo que supona un coste medio por diabtico de 1.305(69).
La costo-efectividad de las insulinas analogas se evidencia en varios estudios de agencias de investigacion cientfica, mediante estudios de caso, estudio de cohorte y meta-analisis, realizados principalmente para Norte America, paises europeos incluida Espaa como pais hispano; fue el resultado de la aproximacin metodologica para la evaluacin econmica que realiz la Fundacin Santa Fe de Bogot-Centro de Estudios e Investigacin en Salud, y que se presentaron en la Gua de Prctica Clnica sobre Diabetes Tipo 1: en nios, nias y adolescentes realizada en el ao 2009.
La revision de la literatura se apoyo en estudios de referencia documentados asi: i) Dos estudios realizados para los Estados Unidos de Norteamerica(70,71), ii) Dos para el Reino Unido(72,74), iii) Uno en Dinamarca(75), iv) Uno en Canad(76), v) Uno en Alemania(77), y vi) Otro que contempl cinco paises europeos(78).
Estos estudios de referencia, muestran evidencia de la costo-efectividad de las insulinas anlogas versus las insulinas que actualmente se encuentran en el POS, con referencia especial hacia detemir, comparada con glargina e insulina NPH. Se destaca que no se encontro evidencia de estudios de largo plazo.
La Guia elaborada por la Fundacion Santa Fe registra que la amplia bsqueda bibliogrfica fue realizada para encontrar todos los estudios econmicos relacionados con nios y adolescentes con diabetes tipo 1 y que todos los
84
estudios relacionados con la utilizacin de los recursos, as como estudios que comparan los costos de las diferentes alternativas (evaluaciones econmicas) fueron tomados en cuenta, si eran generalizables al sistema de salud de Colombia. Sin embargo, en el documento se hace explicita la necesidad de que se realicen evaluaciones econmicas en Colombia. En un estudio para Colombia desarrollado por la Fundacin Salutia en el 2011 (78), sobre un anlisis de costo efectividad del uso de Detemir en diabetes tipo 2, frente al riesgo de presentar eventos cardiovasculares (Complicaciones agudas agudas de la diabetes, hipoglicemia) encontr que en un horizonte temporal de 5 aos el Detemir present un menor nmero de eventos de hipoglicemia severa (730) frente a Glargine (1910) y NPH (2140).
De igual forma un menor nmero de eventos macrovasculares (1052) y microvasculares (1019) frente a glargine (1115, 1040) y NPH (1130, 1042) Detemir evit 112 y 131 muertes frente a Glargine y NPH, equivalentes a 3.935 y 3.363 AVS respectivamente. Luego del descuento encontro que el ICER por AVS con Detemir frente a Glargine fue de 1.043 USD y frente a NPS 8.795.5 USD, que en un anlisis de sensibilidad, Detemir se mantienen costo efectivo en el 100% de los casos por debajo del umbral de costo efectividad frente a los compradores, tomando como umbral lo propuesto por la OMS.
Con relacin a la evaluacin econmica de estas tecnologas, los hallazgos en la revisin de la literatura de los diversos estudios hacen evidente que los resultados son particulares de cada pas y ajustados a sus propios modelos de salud; se obtuvo evidencia de que en la mayora de ellos, que al ciudadano, el Estado le provisiona los medicamentos.
85
Otra evidencia consiste en que los precios unitarios o de esquema de dosis diarias que registran los estudios referenciados, no presentan alta dispersin entre las insulinas NPH y Regular frente a las anlogas; situacin que si se presenta en Colombia al utilizar como referente principal los precios reportados oficialmente por SISMED.
El tratamiento de datos que se le aplic a los precios SISMED fue el de seleccionar todas las insulinas del mercado all registradas y calcular el promedio de los precios mximos, minimos y promedios del canal institucional ponderado por las catidades reportadas por presentacin farmacolgica. (Tabla 24)
Tabla 24 Costo comparador (Insulina Humana) TECNOLOGA Insulina humana Insulina Lispro Insulina Aspart Insulina Glulisina Insulina Detemir Insulina Glargina
Fuente: SISMED 2011
Valor mnimo ($) 8.929,45 34.521,08 34.009,80 30.022,28 46.350,93 86.347,09
Valor mximo ($) 44.470,44 111.363,00 49.639,38 56.820,16 80.050,61 150.475,62
Valor caso base ($) 26.699,94 72.942,04 41.824,59 43.421,22 63.200,77 118.411,35
Impacto presupuestal Para el impacto presupuestal se tuvieron en cuenta las siguientes variables: i) La prevalencia de DM es de 3.51 caso por cada 100 habitantes para la poblacin entre 18 y 65 aos, segn datos de la Encuesta Nacional de Salud, y ii) Los
86
precios de canal institucional por cada una de la tecnologas reportado en la base de datos SISMED 2010, ajustado a la metodologa adoptada por la CRES.
En la tabla 25 se presenta el impacto que las insulinas anlogas tienen sobre la UPC. Los resultados en la corrida del modelo adoptado por la CRES, arroj que de acuerdo con los precios SISMED 2010 y las dosis diarias de insulinas anlogas por paciente, el impacto percapita por cada tecnologa de manera individual, Detemir presenta el menor impacto sobre el valor de la Unidad de Pago por Capitacin, en tanto que Glulisina es la de mayor impacto. Las otras tres insulinas anlogas, impactan entre el 1.11% y el 1.88% diferencial para cada rgimen del SGSSS.
Si bien los precios de la Glulisina son inferiores a Detemir, el menor impacto de la segunda obedece a la dosis, pues esta ltima es una insulina anloga de accin prolongada y requiere menor dosis que la de mayor impacto que hace parte de las insulinas de rpida accin.
Tabla 25 Impacto de las insulinas anlogas sobre la UPC INSULINA Lispro Aspart Glulisina Glargina Detemir REGIMEN Contributivo Subsidiado Contributivo Subsidiado Contributivo Subsidiado Contributivo Subsidiado Contributivo Subsidiado IMPACTO SOBRE LA UPC 1,17% 1,88% 1,17% 1,88% 2,02% 3,25% 1,11% 1,78% 0,12% 0,19%
87
9.
CONCLUSIONES
9.1.
Seguridad, eficacia y efectividad
Los anlogos de la insulina humana se han desarrollado para reproducir ms de cerca la fisiologa de la secrecin de insulina relacionada con las comidas y la basal. Tres insulinas anlogas de accin rpida (Prandiales) y dos insulinas anlogas de accin prolongada (Basales) estn disponibles para su uso clnico.
La insulina Aspart, la insulina Lispro y la Glulisina tienen perfiles farmacocinticos y farmacodinmicos casi idnticos y proporcionan un adecuado control de la glucosa postprandial y de la ocurrecncia de menos hipoglucemia (hipoglucemia principalmente nocturna y grave en diabetes mellitus tipo 1) que la insulina regular.
La insulina Glargina fue la primera insulina anloga de acion prolongada autorizada para uso clnico y se ha demostrado un mejor control de la glucosa en ayunas y menor riesgo de hipoglucemia que Neutral Hagedorn (NPH) (65).
Estudios ms recientes han indicado que con el ajuste de las dosis y la frecuencia de tiempo por la duracin de su accin, la insulina Glargina tiene efectos favorables sobre el riesgo de hipoglucemia. Un estudio inform un porcentaje menor de personas experimentando episodios de hipoglucemia sintomtica en el grupo de insulina Glargina en comparacin con la NPH; mientras que otro estudio inform que no hubo diferencia significativa en la hipoglucemia sintomtica entre los grupos durante el perodo de estudio (6,6% versus10, 4% respectivamente, p> 0.05, n = 518).En ninguno delos estudios se evidencio hipoglucemia grave (66).
88
La insulina Detemir es una anloga de insulina basal nueva, superior a la insulina NPH, con efectos similares a la demostrada por la insulina Glargina, aunque su duracin de accin parece ser ms corto.
La variabilidad intraindividual en la respuesta a una determinada dosis es menor para la insulina Detemir que para la insulina NPH y la insulina glargina tanto. La importancia clnica de este hallazgo no est clara, aunque puede contribuir a la tasa ms baja de hipoglucemia observada con la insulina Detemir (67).
En los pacientes con diabetes tipo 1, la diferencia de medias ponderada (DMP) de HbA1c fue del -0,1% (IC del 95%: -0,2 a -0,1) a favor del anlogo de insulina, mientras que en los pacientes con diabetes tipo 2, la DMP fue del 0,0% (IC del 95%: -0,1 a 0,0) (68)
En los anlisis de subgrupos de los diferentes tipos de intervenciones en pacientes con diabetes tipo 1, la DMP de HbA1c fue del -0,2% (IC del 95%: -0,3 a -0,1) a favor del anlogo de insulina en los estudios que utilizaban inyecciones subcutneas continuas de insulina (ISCI) mientras que para los estudios de tratamiento intensificado con insulina (TII) convencional, la DMP de HbA1c fue del -0,1% (IC del 95%: -0,1 a 0,0)(68)
La DMP de los episodios hipoglucmicos medios globales por paciente por mes fue -0,2 (IC del 95%: -1,1 a 0,7) y -0,2 (IC del 95%: -0,5 a 0,1) para los anlogos en comparacin con la insulina corriente en pacientes con diabetes tipo 1 y tipo 2, respectivamente (68)
89
Para los estudios en pacientes con diabetes tipo 1, la incidencia de hipoglucemia grave vari de 0 a 247,3 episodios anuales (mediana de 21,8) cada 100 personas para los anlogos de insulina y de 0 a 544 (mediana de 46,1) para la insulina corriente; en pacientes con diabetes tipo 2, la incidencia vari de 0 a 30,3 episodios anuales (mediana de 0,3) cada 100 personas para los anlogos de insulina y de 0 a 54,4 (mediana de 1,4) para la insulina corriente (68)
No se encontraron estudios diseados para evaluar el efecto de los anlogos de la insulina (de accin rpida y lenta) en mortalidad, complicaciones crnicas de la diabetes, modificaciones en el nmero de ingresos hospitalarios, calidad de vida y cumplimiento teraputico, as como la eficacia y seguridad en mujeres diabticas embarazadas o con diabetes gestacional y sus hijos.
A modo de conclusiones la presente revisin sobre la efectividad de los anlogos de la insulina ha detectado un escaso nmero de estudios, que permitan establecer conclusiones sobre la significacin clnica de los resultados.
La calidad metodolgica de los estudios ha sido baja, principalmente por la ausencia de enmascaramiento en pacientes y clnicos. Este anlisis sugiere solamente un beneficio menor de los anlogos de insulina de accin rpida e insulina de accin prolongada en la mayora de los pacientes diabticos tratados con insulina.
Hasta que se disponga de los datos de la eficacia y la seguridad a largo plazo, se sugiere tener una respuesta cautelosa para la promocin enrgica de los anlogos de insulina. Con fines de seguridad, se necesita un seguimiento a largo plazo de
90
un gran nmero de pacientes y estudios bien diseados en mujeres embarazadas para determinar el perfil de seguridad para la mujer embarazada y para el feto.
9.2.
Evaluacin econmica
Una de las principales limitantes en la bsqueda efectiva de estudios de evaluacin econmica para las insulinas anlogas es que ninguno de los estudios hallados es adaptable o comparable al modelo de salud colombiano.
Los precios comparados de los medicamentos en los siete (7) estudios de evaluacin econmica referenciados, registran una homogeneidad relativa frente al comparador del estudio, situacin contraria al comportamiento de los precios oficiales que se registran en el SISMED para el caso de Colombia.
Teniendo en cuenta lo anteriormente descrito, para el caso colombiano, a pesar de tener los precios de referencia publicados oficialmente por el SISMED, llevados a unidad y contemplando la diferencia de formas y presentaciones, estos presentan alta dispersin entre el mismo medicamento. Para efectos de la medicin de impacto econmico, se requiere tener certeza de los precios de referencia, pues en el registro pblico (SISMED) el precio unitario es superior comparado con precios del mercado.
Las prescripciones mdicas de insulinas anlogas -que de hecho no hacen parte del POS-, vienen siendo recobradas al FOSYGA, ya sea bajo el amparo de una tutela o por el mecanismo de Comit Tcnico Cientfico. En los cinco primeros meses de 2011 por el concepto de insulinas anlogas, se han presentado
91
recobros por un valor de $12.653 millones lo que equivale el 1.3% del total de recobros que asciende a $1.2 billones.
Frente a lo manifestado en materia de las limitaciones para adaptar las evaluaciones econmicas de los estudios revisados al sistema de salud colombiano, sumado a lo expresado en materia de la dispersin de valores resgistrados en la base oficial de precios SISMED, se debe considerar que las tecnologas evaluadas presentan seguridad y efectividad con ganancias favorables en calidad de vida para los pacientes con Dibetes Mellitus, que stas estn siendo formuladas por los mdicos tratantes; de ello da cuenta las prescripciones por fuera del POS de los profesionales de la salud, prescripciones que dentro de los primeros cinco meses del ao (2011) ascienden a $12.6 mil millones y que independiente de las respectivas auditorias del FOSYGA respecto de la pertienencia y la debida justificacin de haber agotado las alternativas de insulinas POS, estas se cubren con recursos del SGSSS que como se sealo anteriormente, equivale al 1.3% del total de recobros.
Esto ltimo implica que las ganancias en salud de los pacientes y los menores desenlaces de complicaciones renales, coronarias y dems complicaciones con origen en la DM, de una u otra forma la esta pagando el SGSSS.
10.
RECOMENDACIN FINAL
En la revisin sistemtica de la evidencia cientfica y de los estudios de evaluacin econmica a cerca de las insulinas anlogas (Lispro, Aspart, Glulisina, Glargina y Detemir) se obtuvo evidencia cientfica de calidad respecto de la seguridad, eficacia y efectividad, en su indicacin de uso en pacientes con Diabetes Mellitus.
92
No obstante, se emite concepto FAVORABLE CONDICIONADO en tanto se logre llevar a cabo una regulacin de precios de estas tecnologas.
93
11.
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INFORME TCNICO

UNIDAD ADMINISTRATIVA ESPECIAL COMISIN DE REGULACIN EN SALUD UAE CRES

Bogot, D.C., Noviembre de 2011

Fuente: Elaboracin de los autores

implica que la reduccin de

Study or subgroup Fritshe 2003 Rosenstock 2001 Elias chewist 2006

Glargine n/N 52/227 81/259 47/231

NPH n/N 89/232 104/259 87/250

Risk ratio M-H, Randon,95% CI

Weigth 30.9% 40.6% 28.5%

Total (95% CI)

0.66 (0.55, 0.780

Risk ratio M-H, Randon,95% CI

Weigth 33.0% 67.0%

Risk ratio M-H, Randon,95% CI

Haak 2005 Hermansen 2006 Total (95% CI)

0.63 (0.52, 0.76)

0.2 Favours Detemir

Tabla 1. Componentes de la metodologa PECOT.

ASPECTOS GENERALES DE LA DIABETES MELLITUS

v) Inducida por drogas o qumicos, vi) Infecciones, y vi) Sndromes genticos.

Datos fundamentales (2)

Consecuencias frecuentes de la diabetes (2)

Epidemiologa de la Diabetes Mellitus en Colombia

Causa Diabetes Mellitus

Avisas totales 4,056

Avisas discapacidad 0,369

Avisas mortalidad 3,688

Causa Diabetes Mellitus

Avisas totales 9,764

Avisas discapacidad 0,224

Avisas mortalidad 9,540

Causa Diabetes Mellitus

Avisas totales 12,293

Avisas discapacidad 0,102

Avisas mortalidad 12,191

Causa Diabetes Mellitus

Avisas totales 7,267

Avisas discapacidad 0,080

Avisas mortalidad 7,187

N de fallecidos por Diabetes Mellitus segn sexo y edad, ao 2005

Causa Diabetes Mellitus

Sexo Mujeres Hombres

30-44 109 140

45-59 617 588

60-69 1.003 862

70-79 1.400 1052

Causa Diabetes Mellitus

Sexo Mujeres Hombres

15-29 217 272

30-44 5.125 5.358

45-59 6.964 6.982

60-69 2.782 2.620

70-79 1.705 986

Causa Diabetes Mellitus

Sexo Mujeres Hombres

0-4 19.162 26.626

5-14 39.613 55.098

15-29 51.274 67.981

30-44 66.014 79.453

45-59 12.6223 134.786

60-69 68.669 71.920

70-79 45.722 45.175