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2011 Revista Nefrologa. rgano Oficial de la Sociedad Espaola de Nefrologa

Poliquistosis renal autosmica dominante

M.V. Irazabal, V.E. Torres
Division of Nephrology and Hypertension. Mayo Clinic. Rochester, MN (USA)

Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):38-51

doi:10.3265/NefrologiaSuplementoExtraordinario.pre2011.Mar.10905

DEFINICIN
La poliquistosis renal autosmica dominante (PQRAD) es una enfermedad monognica multisistmica, que se caracteriza predominantemente por la presencia de mltiples quistes renales bilaterales, as como por manifestaciones extrarrenales (quistes en otros rganos, anomalas vasculares, cardacas, digestivas y musculoesquelticas), que se desarrollan en grado variable1.

individuos con mutaciones en PKD1 desarrollan IRT a una edad media de 54,3 aos; por el contrario, ms de un 50% de los individuos con mutaciones en PKD2 tienen una adecuada funcin renal a dicha edad (edad media de IRT, 74,0 aos). Factores genticos y medioambientales modificadores seran responsables de la gran variabilidad intrafamiliar respecto a la gravedad de las manifestaciones renales y extrarrenales5. Anlisis recientes de la poblacin del estudio CRISP (Consortium of Imaging Studies to assess the Progression of Polycystic Kidney Disease) revelaron que los riones de pacientes con mutaciones en PKD1 tenan un tamao dos tercios mayor que los de los pacientes con mutaciones en PKD2 de la misma edad; el tamao renal estara asociado con la gravedad de la enfermedad. La mayor gravedad de los pacientes con PKD1 se debera al desarrollo de un nmero mayor de quistes a una edad ms temprana y no a una mayor velocidad de crecimiento de los quistes (figuras 1 A y B)6. Un mayor nmero de quistes en PKD1 a una edad ms temprana concuerda con un modelo two-hit de quistognesis, porque el gen PKD1 es un blanco mayor para las mutaciones. En este modelo, se hereda un gen PKD1 o PKD2 mutado de un progenitor y un gen normal del progenitor no afectado. En una segunda etapa, el gen normal sufre una mutacin somtica y queda, de esta manera, desactivado. Evidencias de modelos animales con PQRAD indican que existen otros mecanismos genticos que pueden producir la aparicin de quistes. La insuficiencia haploide (una sola copia del gen es incapaz de proporcionar la produccin suficiente de protena para asegurar una funcin normal)7, o efecto dominante negativo (el producto del gen afectado influye de forma adversa la funcin del producto del gen normal), pueden contribuir al desarrollo de quistes en la PQRAD.

EPIDEMIOLOGA
La PQRAD es la enfermedad renal hereditaria ms frecuente, con una prevalencia que se estima entre 1:400 y 1:1.000, y es la tercera causa de insuficiencia renal terminal (IRT)2. Es una enfermedad que ocurre en todo el mundo y que afecta a todas las razas por igual. En todo el mundo, la tasa de incidencia anual de IRT causada por PQRAD es de 8,7 y 6,9 casos por milln (1998-2001 en los Estados Unidos), de 7,8 y 6,0 casos por milln (1998-1999 en Europa), para hombres y mujeres, respectivamente3,4.

ETIOLOGA Y GENTICA
La PQRAD se hereda de forma autosmica dominante con penetrancia completa, por lo que cada hijo de un padre afectado tiene un 50% de probabilidades de heredar el gen mutado. Es una enfermedad genticamente heterognea, en la que existen 2 genes identificados: PKD1 (en el cromosoma 16p13.3; 85% de los casos) y PKD2 (en el cromosoma 4q2123; 15% de los casos). Los individuos con mutaciones en PKD1 tienden a tener una presentacin clnica ms severa, pero existe una gran variabilidad interfamiliar e intrafamiliar. La mayora de los

PATOGENIA
Poliquistina-1 (PC1, aproximadamente 460 kDa) y poliquistina-2 (PC2, aproximadamente 110 kDa) son las protenas codificadas por PKD1 y PKD2, respectivamente, y ambas glicoprotenas estn asociadas a la membrana (figura 2). Las poliquistinas

Correspondencia: Vicente E. Torres Division of Nephrology and Hypertension. Mayo Clinic, Rochester. MN, USA. torres.vicente@mayo.edu

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los que se incluyen 12 dominios PKD (asociados con interacciones entre protenas y entre protenas e hidratos de carbono), un dominio receptor egg jelly (dominio REJ) y un sitio proteoltico (dominio GPS). La regin C-terminal interacta con la PC2 modulando su actividad. Existen evidencias de que ambas protenas forman un complejo cuyo papel principal sera la regulacin del calcio intracelular. La PC2 es un canal catinico no selectivo, con elevada permeabilidad al calcio. Tanto la PC1 como la PC2 se encuentran ubicadas en los cilios primarios. La PC2 tambin se encuentra en el retculo endoplsmico, donde interacta con receptores de trifosfato de inositol (IP3R) y de rianodina (RR). Estos dos receptores controlan la liberacin de calcio de los depsitos intracelulares. En los cilios primarios, el complejo de poliquistinas percibe y traduce la estimulacin mecnica en una entrada de calcio, la cual desencadena una mayor liberacin de calcio por el retculo endoplsmico. La disminucin de una de las dos poliquistinas (PC1 o PC2) por debajo de un nivel crtico da como resultado un cambio fenotpico que se caracteriza por la incapacidad de mantener la polaridad celular, un aumento en la tasa de proliferacin y apoptosis, la expresin de un fenotipo secretorio y la remodelacin de la matriz extracelular. Los mecanismos moleculares implicados en estos cambios fenotpicos incluyen la alteracin en la homeostasis del calcio intracelular, la activacin del adenosn monofosfato cclico (AMPc), receptores tirosn-quinasa, mammalian target of rapamycin (mTOR) , la va Wnt cannica y otros mecanismos de seal intracelular9.

ANATOMA PATOLGICA
Los quistes se originan como dilataciones focales de los tbulos renales; luego pierden la conexin con stos. En los estadios iniciales de la enfermedad, el parnquima renal tiene una apariencia relativamente normal. En el estadio terminal, los riones son muy grandes, presentan innumerables quistes llenos de lquido y contienen tan slo parches aislados de parnquima relativamente normal rodeado de abundante tejido fibroso (figuras 3 A y B). El sistema colector se encuentra habitualmente distorsionado.

En la figura A se puede observar que ambos riones se encuentran aumentados de tamao y prcticamente sustituidos por quistes, mientras que en la figura B se observa un nmero menor de quistes con buena preservacin de parnquima renal.

Figura 1. Imagen de resonancia magntica en 2 pacientes de 48 aos de edad con mutaciones en PKD1 (A) y PKD2 (B).

DIAGNSTICO
Es muy importante asesorar correctamente al paciente acerca de los beneficios y de las desventajas que suponen realizar un diagnstico de certeza. Entre los beneficios se incluyen la posibilidad de planificacin familiar, de deteccin y tratamiento temprano de las complicaciones de la enfermedad y la posibilidad de seleccin de familiares no afectados genticamente para un trasplante renal. Algunas desventajas incluyen la posible discriminacin asociada con

constituyen una distinta subfamilia (TRPP) de canales receptores transitorios de potencial (TRP). La PC1 (4303 aa) posee la estructura de un receptor o molcula de adhesin, y est compuesta por un gran sector extracelular N-terminal (3.074 aa), 11 dominios transmembrana (1.032 aa), y una regin C-terminal (197 aa) intracelular 8. La regin extracelular se compone de una variedad de dominios, entre

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Signal sequence Leucine rich repeats WSC Domain NH2 PKD repeat C-type lecitin LDL-A related

Figura 3. Aspecto macroscpico de poliquistosis renal autosmica dominante (PQRAD) vista desde la superficie externa del rin (A) y corte en el que se ven quistes hepticos en PQRAD (B).
REJ module Policistina-2 GPS domain
EF-hand

PLAT domain G-protein binding COOH Policistina-1

COOH

NH2

ms aceptados para establecer el diagnstico. La sensibilidad de estos criterios es de casi un 100% para individuos de 30 aos o ms y para individuos ms jvenes con mutaciones PKD1, pero slo de un 67% para individuos con mutaciones de PKD2 de menos de 30 aos. Estos criterios no son vlidos para tcnicas radiolgicas ms sensibles como la tomografa computarizada (TC) y la resonancia magntica (RM); los criterios de diagnstico ultrasonogrficos pueden ser aplicados en TC o RM a quistes que midan >1 cm de dimetro. La TC y la RM abdominales son de gran utilidad para establecer un diagnstico diferencial o como criterio pronstico. Cuando no existen antecedentes familiares de PQRAD, un aumento de tamao renal bilateral y la presencia de quistes, con o sin quistes hepticos, permiten establecer un diagnstico presuntivo en ausencia de otras manifestaciones indicativas de una enfermedad qustica renal diferente.

Coiled coil

Poliquistina-1 (PC-1) (izqda.) y poliquistina-2 (PC-2) e interaccin entre ambas por medio de los dominios coiled-coil en la regin C-terminal (modificada de Torres VE, Harris PC. Autosomal dominant polycystic kidney disease: the last 3 years. Kidney Int 2009;76:149-68).

Figura 2. Diagrama de las protenas de PKD1 y PKD2.

un diagnstico positivo en un seguro de enfermedad o en el medio laboral. En individuos mayores de 18 aos, con antecedentes familiares de PQRAD, el diagnstico se establece sobre todo mediante pruebas radiolgicas. La ecografa renal es el estudio de imagen habitualmente empleado debido a su inocuidad y a su bajo coste. Actualmente, los criterios ultrasonogrficos de Ravine modificados 10 (tabla 1) son los

ANLISIS GENTICOS
Existen pruebas genticas que pueden emplearse para establecer un diagnstico definitivo cuando los resultados radiolgicos son inconcluyentes. A pesar de que en la

Tabla 1. Diagnstico de poliquistosis renal autosmica dominante (PQRAD)

Al menos uno de los siguientes criterios en presencia de historia familiar de PQRAD Criterios ultrasonogrficos de Ravine modificados en individuos con riesgo de PQRAD _ > 3 quistes renales (unilaterales o bilaterales) en individuos de edades comprendidas entre 15 y 39 aos con genotipo desconocido _ > 2 quistes renales por rin en individuos entre 40 y 59 aos _ > 4 quistes renales por rin en individuos _ > 60 aos Identificacin de una mutacin conocida en PKD1 o PKD2 mediante anlisis secuencial o diagnstico gentico basado en linkage analysis

En ausencia de historia familiar de PQRAD Ms de 10 quistes por rin en ausencia de otras manifestaciones que sugieran otra enfermedad qustica (diagnstico presuntivo) Hallazgo de una mutacin en PKD1 o PKD2 en un anlisis secuencial

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mayora de los casos stos no son necesarios para el diagnstico de PQRAD, pueden ser importantes para establecer un diagnstico definitivo, especialmente en personas jvenes que puedan ser potenciales donantes vivos. Las pruebas genticas pueden hacerse por anlisis por enlace (linkage) o por anlisis de ADN directo. El anlisis por enlace ( linkage ) utiliza marcadores microsatlite altamente informativos que flanquean PKD1 y PKD2 , y requiere un diagnstico preciso, al igual que tener un nmero suficiente de familiares afectados disponibles y dispuestos a someterse a las pruebas. El gran tamao, la complejidad de PKD1 y la notable heterogeneidad allica complican las pruebas moleculares por anlisis de ADN directo. Hoy da, aproximadamente un 85% de las mutaciones pueden detectarse por medio de secuenciacin directa. No es frecuente la realizacin de pruebas genticas para establecer un diagnstico prenatal o preimplantacional debido al curso relativamente benigno de la enfermedad.

Anomalas de la funcin renal

Con frecuencia, existe una disminucin en la capacidad de concentracin de la orina, que puede manifestarse aun desde estadios tempranos de la enfermedad. Esta disminucin en la capacidad de concentracin puede deberse bien a una alteracin de la arquitectura medular por los quistes o bien a un defecto celular directamente relacionado a la alteracin de la funcin de la poliquistina. Algunos estudios han sugerido que el defecto en la capacidad de concentracin de la orina y los niveles elevados de vasopresina en sangre pueden contribuir a la quistognesis. La disminucin de la excrecin urinaria de amonio puede contribuir a los valores bajos de pH en la orina y a una aciduria hipoctrica que, asociados, predisponen a la formacin de clculos.

Hipertensin
La hipertensin arterial (HTA) es la manifestacin ms frecuente de la PQRAD y el principal factor que contribuye a la progresin de la enfermedad. El desarrollo de HTA est precedido de una disminucin de flujo sanguneo renal. Esta ltima puede detectarse en individuos jvenes, aun cuando las cifras de presiones arteriales (PA) sistlica y diastlica (PAS y PAD) se encuentren en los valores normales11. Aproximadamente un 50% de los pacientes con PQRAD de edades comprendidas entre los 20 y 30 aos, que mantienen una funcin renal normal, tienen HTA (PA >140/90 mmHg); este porcentaje aumenta a casi el 100% en pacientes con IRT. La HTA suele desarrollarse en general antes de que exista una disminucin en el GFR y est acompaada de un aumento de la fraccin de filtracin, de un manejo inadecuado del sodio y una extensa remodelacin de la vasculatura renal. La fisiopatologa del desarrollo de la HTA en la PQRAD es complejo y depende de varios factores que se interrelacionan entre s. Todava no existe una clara evidencia de si la HTA est causada por un mal funcionamiento endotelial o vascular relacionado con la disminucin de la expresin de la poliquistina, o si se debe a una isquemia intrarrenal causada por el crecimiento de los quistes. La asociacin entre tamao renal y prevalencia de HTA apoya la hiptesis de que el estiramiento y la compresin del rbol vascular por la expansin de los quistes causa isquemia y activa el sistema renina-angiotensina. La expresin de PC1 y PC2 en msculo liso vascular y endotelio, junto con un aumento de contractibilidad del msculo liso vascular y una deficiencia de vasorrelajacin dependiente del endotelio, indican que la alteracin primaria de la funcin de poliquistina en la vasculatura tambin puede contribuir al desarrollo temprano de HTA.

DIAGNSTICO DIFERENCIAL
En ciertas ocasiones, es necesario establecer un diagnstico diferencial con otras enfermedades qusticas del rin. Los principales diagnsticos diferenciales de PQRAD se presentan en la tabla 2.

CARACTERSTICAS CLNICAS Manifestaciones renales Desarrollo y crecimiento qustico

El desarrollo de los quistes renales en la PQRAD comienza desde la etapa embrionaria; estos quistes continan aumentando de tamao durante la vida del individuo. El estudio CRISP es el que ha proporcionado la mejor informacin clnica acerca del crecimiento y desarrollo de los quistes. Una de las ms importantes conclusiones de este estudio fue la existencia de dos distintas fases en el proceso de quistognesis: la fase de iniciacin (dependiente de la mutacin gentica) y la fase de crecimiento (independiente de la mutacin). En dicho estudio, 241 pacientes no urmicos fueron seguidos prospectivamente con RM anuales. El volumen total renal y los volmenes qusticos aumentaron de forma exponencial. Los valores iniciales de volumen total renal fueron de 1.060 642 ml y el aumento medio en 3 aos fue de 204 ml o un 5,3% por ao. El valor inicial de volumen total renal predijo el ndice subsiguiente de incremento del volumen renal y se asoci con un descenso de la tasa de filtracin glomerular (GFR) en pacientes con un volumen inicial renal total superior a 1 500 ml.

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Tabla 2. Diagnstico diferencial

Enfermedad Origen Gen asociado PKD1 Hallazgos clnicos Quistes macroscpicos Aproximadamente el 85% de los casos de PQRAD; presentacin mas agresiva. Edad promedio de IRT 54,3 aos bilaterales, quistes hepticos, aneurismas intracraneales, PKD2 Aproximadamente el 15% de los casos de PQRAD; presentacin ms leve. Edad promedio de IRT 74,0 aos. PQRAR PKHD1 Ms frecuente en recin nacidos o nios pequeos Quistes microscpicos bilaterales (dilataciones fusiformes de los tbulos colectores) Fibrosis heptica congnita anomalas en vlvulas cardiacas, hernias de la pared abdominal.

PQRAD

ET HEREDITARIAS

TSC1, TSC2

Angiofibromas faciales, mculas hipomelnicas, piel de Shagreen, fibromas ungueales o periungueales, hamartomas nodulares de retina, tubrculos corticales, ndulos subependimales, astrocitoma de clulas gigantes, rabdomioma cardaco, mltiples quistes renales, angiomiolipomas renales

EVHL

VHL

Hemangioblastomas cerebrales, medulares y de retina, quistes renales y carcinoma de clulas renales, feocromocitoma y tumores del saco endolinftico.

Sd. OFD

OFD1

Malformaciones de cara, cavidad oral y digitales, anomalas del SNC, quistes renales, rin glomeruloqustico

ERQA ADQUIRIDAS QRS

Degeneracin qustica del parnquima renal; ocurre en pacientes con IRT

Solitario o mltiples. Frecuencia aumenta con la edad. Generalmente asintomticos

PQRAD: poliquistosis renal autosmica dominante; PQRAR: poliquistosis renal autosmica recesiva; ET: esclerosis tuberosa; EVHL: enfermedad de Von Hippel-Lindau; Sndrome OFD: sndrome orofaciodigital; ERQA: enfermedad renal qustica adquirida; QRS: quiste renales simples; IRT: insuficiencia renal terminal; SNC: sistema nervioso central.

Es muy posible que la activacin local del sistema reninaangiotensina desempee un papel importante en el desarrollo de la HTA. Por el contrario, existe controversia sobre si la angiotensina circulante contribuye de manera decisiva al desarrollo de la HTA en los pacientes con PQRAD. Otros factores propuestos como contribuyentes a la HTA en la PQRAD incluyen un aumento de actividad del sistema nervioso simptico y de los niveles de endotelina-1 en el plasma, y la resistencia a la insulina. El diagnstico de HTA en la PQRAD suele realizarse en una etapa avanzada de la enfermedad. La deteccin y el tratamiento tempranos de sta son de suma importancia, ya

que la enfermedad cardiovascular es la principal causa de muerte en estos pacientes. La PA descontrolada aumenta el riesgo de proteinuria y de hematuria, con el consiguiente declive acelerado de la funcin renal, aumenta la morbilidad y mortalidad debida a enfermedad cardaca valvular y aneurisma, e incrementa las complicaciones materno-fetales durante el embarazo.

Dolor
El dolor es el sntoma ms frecuente (aproximadamente en el 60%) referido por pacientes adultos 12,13. El dolor puede

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ser de aparicin aguda, generalmente relacionado con hemorragia intraqustica (figura 4), trnsito de clculos o infeccin en las vas urinarias, o puede ser un dolor crnico. Este ltimo parecera asociarse con la traccin del pedculo renal, la distensin de la cpsula renal o la compresin de las estructuras vecinas. Algunos pacientes presentan dolor crnico en la fosa renal sin ninguna etiologa identificable, aparte de los quistes. El epitelio de revestimiento intraqustico, mediante la produccin de factor de crecimiento endotelial vascular, puede promover la angiognesis con la consiguiente hemorragia intraqustica y hematuria macroscpica. Los episodios sintomticos probablemente subestiman la frecuencia de los quistes hemorrgicos, ya que ms del 90% de los pacientes con PQRAD tienen quistes hiperdensos (TC) o hiperintensos (RM), que reflejan un contenido de sangre o protenas elevado. La mayora de hemorragias se resuelven en 2-7 das. Si los sntomas persisten ms de una semana, o si el episodio inicial ocurre en un paciente mayor de 50 aos, es importante recurrir a exmenes adicionales con el fin de descartar una neoplasia renal. Los clculos renales son otra causa frecuente de dolor agudo en los pacientes con PQRAD; se estima que aproximadamente un 20% de los pacientes los presenta. La composicin de dichos clculos es generalmente de cido rico y/o de oxalato de calcio. Los factores metablicos predisponentes incluyen un bajo pH urinario, una baja concentracin de citrato urinario y una excrecin de amonio disminuida. Por otra parte, la estasis urinaria secundaria a la distorsin de la anatoma renal tambin puede estar implicada. Una TC abdominal con y sin

contraste es la mejor tcnica radiolgica para detectar pequeos clculos de cido rico que pueden ser muy tenues en radiografas simples. Las nuevas tcnicas de TC con energa dual permiten diferenciar entre clculos compuestos de cido rico y clculos con contenido clcico, una distincin importante para la eleccin de la teraputica adecuada (figuras 5 A y B). Los clculos pueden ser difciles de diferenciar entre calcificaciones de la pared

En el rin izquierdo se puede observar un quiste de gran tamao, hiperdenso, que refleja el contenido de sangre y confirma la presencia de una hemorragia intraqustica.

La imagen A muestra un clculo renal codificado con color rojo que indica el contenido de cido rico. En la imagen B se puede observar un clculo en el rin izquierdo codificado con color azul que indica el contenido clcico.

Figura 4. Imagen de tomografa computarizada en un paciente con poliquistosis renal masiva.

Figura 5. Tomografa computarizada de energa dual que permite la caracterizacin de la composicin de los clculos renales.

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de los quistes o intraparenquimatosas. Cuando solamente se obtiene una TC con contraste los clculos pueden pasar desapercibidos. Al igual que en la poblacin general, las infecciones urinarias son ms frecuentes en las mujeres que en los hombres. La TC y la RM permiten la deteccin de quistes complicados y proporcionan definicin anatmica, pero los hallazgos no son especficos, por lo que no es posible realizar el diagnstico de un quiste infectado. La radiologa nuclear (gammagrafa con galio-67 o con leucocitos marcados con indio-111) puede ayudar, pero es posible obtener resultados falsamente negativos y positivos. Cuando el cuadro clnico y el radiolgico son sugerentes, y los cultivos de sangre y orina son negativos, debe considerarse la aspiracin de los quistes. El carcinoma de clulas renales no es una causa frecuente de dolor en pacientes con PQRAD. La frecuencia no es superior a la de la poblacin general, aunque puede presentarse a una edad ms temprana, con frecuentes sntomas constitucionales y una proporcin ms elevada de tumores sarcomatoides, bilaterales, multicntricos y metastsicos (figura 6). Frente a la presencia de una masa slida en la ecografa o una masa con calcificaciones espiculadas en la TC o en la RM, y captacin de contraste en la TC, se debe sospechar un carcinoma.

Manifestaciones extrarrenales Enfermedad poliqustica heptica

La enfermedad poliqustica heptica (EPQH) es la manifestacin extrarrenal ms frecuente y se asocia con ambos genotipos: PKD1 y PKD2. La EPQH tambin puede presentarse como una enfermedad gentica distinta, en ausencia de quistes renales (figura 7). Al igual que la PQRAD, la EPQH es genticamente heterognea, con dos genes identificados ( PRKCSH en el cromosoma 19 y Sec63 en el cromosoma 6). En la PQRAD, los quistes hepticos suelen detectarse ms tardamente que los quistes renales. La frecuencia de los quistes hepticos aumenta con la edad y raramente se observan en nios. La prevalencia en RM en el estudio CRISP fue del 58% en participantes de 15 a 24 aos, del 85% en los de 25 a 34 aos y del 94% en los de 35 a 46 aos15. La mayora de los quistes hepticos deriva de una proliferacin excesiva de los ductos biliares, perdiendo

Insuficiencia renal
El desarrollo de insuficiencia renal es muy variable. Aproximadamente un 50% de los pacientes con PQRAD se encuentran en IRT a los 60 aos de edad. A partir de que el paciente se encuentra en insuficiencia renal, el ndice medio de declive de GFR es de aproximadamente 4,4-5,9 ml/min/ao. Los pacientes con PKD1 llegan a la IRT a una edad media inferior a los pacientes con PKD2 (54,3 frente a 74,0). Otros factores que influyen en el curso clnico de la enfermedad incluyen el sexo masculino (particularmente en PKD2), diagnstico antes de los 30 aos, primer episodio de hematuria antes de los 30 aos, inicio de hipertensin antes de los 35 aos, hiperlipemia y colesterol HDL bajo. Existen varios factores que contribuyen al declive de la funcin renal. El estudio CRISP ha confirmado que existe una clara asociacin con el aumento de tamao renal 14 y ha demostrado que el volumen renal y de los quistes es el factor predictivo ms importante de declive de funcin renal. Por otra parte, el flujo sanguneo renal (o resistencia vascular) constituye un factor pronstico independiente 11 y podra explicar los casos en los que el declive de la funcin renal parece desproporcionado respecto a la gravedad de la enfermedad qustica. En algunos pacientes, el abuso de analgsicos puede contribuir a la progresin de la IRT.
La paciente, con diagnstico de poliquistosis renal autosmica dominante, consult por anorexia y adelgazamiento progresivo de 7 kg en 7 meses, acompaado de sudoracin nocturna y un episodio de dolor abdominal. Las imgenes tomogrficas mostraron la presencia de una masa irregular en el polo inferior del rin izquierdo de 5,7 x 4,2 cm, aproximadamente, con captacin irregular de contraste y acompaada de cambios qusticos, que no se visualizaban en un estudio previo. Concomitantemente se observa la presencia de una adenopata periartica izquierda con una zona de baja atenuacin y necrosis. Los resultados de anatoma patolgica confirmaron el diagnstico de carcinoma renal sarcomatoide.

Figura 6. Tomografa computarizada de una paciente mujer de 62 aos de edad.

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enfermedad es ms grave en mujeres que han tenido mltiples embarazos o que han tomado anticonceptivos orales o terapia de remplazo de estrgenos. Estudios recientes no slo han confirmado la presencia de receptores de estrgenos en las clulas epiteliales que recubren a los quistes, sino que tambin han demostrado la sensibilidad proliferativa de dichas clulas en presencia de estrgenos 16. A pesar de que la EPQH es generalmente asintomtica, algunos pacientes suelen experimentar complicaciones agudas o crnicas. Las complicaciones agudas ms frecuentes de la EPQH incluyen infeccin y hemorragia intraqustica. La infeccin qustica suele presentarse con dolor localizado, fiebre, leucocitosis, velocidad de sedimentacin elevada y, a menudo, fosfatasa alcalina elevada. Generalmente es monomicrobiana y causada por enterobactericeas. Una TC o una RM suelen diferenciar entre una infeccin o una hemorragia (figuras 8 A y B). La tomografa por emisin de positrones con 18-fluorodesoxiglucosa (TEP-FDG) puede ser de gran utilidad en la identificacin de quistes infectados en hgados poliqusticos (figura 9). Las complicaciones crnicas se deben generalmente a un agrandamiento masivo del hgado o a un efecto de masa debido a un quiste nico dominante o a un grupo limitado de quistes. Los sntomas ms frecuentes debidos al efecto de masa incluyen disnea, saciedad precoz, reflujo gastroesofgico y dolor lumbar mecnico. Otras complicaciones causadas por el efecto masa incluyen obstruccin del flujo eferente venoso heptico, compresin de la vena cava inferior,

Figura 7. Tomografa computarizada que muestra numerosos quistes hepticos en un paciente con poliquistosis heptica autosmica dominante (PQHAD) sin afectacin renal.

luego la conexin con el conducto de origen. Estos quistes se encuentran recubiertos por una capa de clulas epiteliales de caractersticas fenotpica y funcional similares a las del epitelio biliar, y presentan una capacidad secretoria y proliferativa aumentada. El nmero y el volumen de quistes hepticos es mayor en las mujeres que en los hombres. Observaciones clnicas han indicado un efecto estrognico en el crecimiento de los quistes hepticos, ya que la

La paciente consult por fiebre y escalofros con dolor localizado a la palpacin en el cuadrante superior izquierdo. Las imgenes previas a la administracin de gadolinio (A) mostraron la presencia de un quiste de apariencia anormal, con paredes engrosadas, en el lbulo heptico izquierdo. Las imgenes posteriores a la administracin de gadolinio (B) demostraron el realce de las paredes qusticas, hallazgos que concuerdan con una infeccin qustica.

Figura 8. Resonancia magntica de una paciente mujer de 45 aos de edad.

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Manifestaciones vasculares
Algunos estudios han demostrado que tanto PKD1 como PKD2 pueden desarrollar complicaciones vasculares. Las alteraciones vasculares ms frecuentes incluyen aneurismas intracraneales y dolicoectasias, disecciones de aorta torcica y arteria cartida, y aneurismas de arteria coronaria. El alto nivel de expresin de PC1 y PC2 en el msculo liso vascular y en las clulas endoteliales sostiene la teora de que estas anomalas vasculares se deben a las alteraciones en la funcin de las poliquistinas. En aproximadamente un 8% de los pacientes con PQRAD se diagnostica un aneurisma intracranenal (AI) asintomtico; este nmero aumenta hasta un 16% en pacientes con historia familiar de aneurismas o hemorragia subaracnoidea (HSA). En su gran mayora, los AI son asintomticos, pero tambin pueden presentarse con sntomas focales debidos a la compresin de estructuras vecinas (como parlisis de un nervio craneal o convulsiones), o como HSA. sta, con una morbilidad y una mortalidad combinadas del 35-55%, es la complicacin extrarrenal ms devastadora, que da como resultado la muerte precoz o la discapacidad de los pacientes con PQRAD. La edad media en la que ocurre la rotura es inferior a la de la poblacin general (39 frente a 51 aos).

Figura 9. Imagen de tomografa por emisin de positrones con 18-fluorodesoxiglucosa (TEP-FDG) que demuestra una intensa captacin circular de FDG en la pared de un quiste heptico, lo que sugiere una infeccin intraqustica.

compresin de la vena porta o compresin del conducto biliar, que se manifiesta como ictericia obstructiva.

Manifestaciones cardacas
Otras anomalas hepticas que pueden observarse en pacientes con PQRAD incluyen una dilatacin ligera del conducto biliar comn (hasta en un 40% de los pacientes estudiados con TC), y menos frecuentemente fibrosis heptica congnita, adenomas de la ampula de Vater y colangiocarcinoma. El prolapso de la vlvula mitral es la anomala ms frecuente y se produce hasta en un 25% de los pacientes. Tambin puede encontrarse insuficiencia artica asociada con una dilatacin de la raz artica. A pesar de que pueden progresar con el tiempo, no suelen requerir el reemplazamiento valvular. La ecocardiografa diagnstica no est indicada, excepto que se detecte un soplo al auscultar. Los derrames pericrdicos suelen ocurrir con mayor frecuencia que en otras nefropatas crnicas (el 35 frente al 9%) y se deben, posiblemente, a un aumento de la distensibilidad del pericardio parietal. Aunque estos derrames pueden ser de volumen considerable, en general son bien tolerados y no tienen importancia clnica.

Quistes en otros rganos

Los quistes en las vesculas seminales ocurren en un 40% aproximadamente de los pacientes, y no causan infertilidad. En un 9% de los pacientes mayores de 30 aos pueden detectarse quistes pancreticos por medio de una ecografa abdominal17. stos son, casi siempre, asintomticos y, muy raramente, presentan pancreatitis recurrente. Es poco probable la asociacin con el carcinoma de pncreas y posiblemente represente slo una coincidencia casual. En un 8% aproximadamente pueden encontrarse quistes en la aracnoides. stos en general son asintomticos y no requieren tratamiento, pero pueden aumentar el riesgo de hematoma subdural18,19. Los divertculos de la duramadre se han observado en un 1,7% aproximadamente y en pocas ocasiones pueden presentarse con hipotensin craneal debida a un escape de lquido cefalorraqudeo. No se han observado asociaciones con quistes de ovario.

Enfermedad diverticular
La diverticulosis colnica y la diverticulitis son ms frecuentes en pacientes que han desarrollado IRT secundaria a la PQRAD; no se ha encontrado asociacin en pacientes que todava no han desarrollado IRT. Debido a que la diverticulosis puede asociarse con un defecto en el msculo liso, la asociacin entre diverticulosis y PQRAD podra explicarse por la presencia de PC1 y PC2 en el msculo liso intestinal y una funcin alterada de stas20.

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TRATAMIENTO
La finalidad de los tratamientos actuales es limitar la morbilidad y la mortalidad debidas a las complicaciones de la enfermedad.

Tratamiento especfico Hipertensin

El tratamiento de la HTA en los pacientes con PQRAD es una medida esencial, ya que acelera el declive de la funcin renal y agrava las complicaciones extrarrenales. El o los antihipertensivos de eleccin, o la cifra ptima de PA, todava no se han determinado. Los inhibidores de la enzima de conversin de la angiotensina (IECA) y los antagonistas del receptor de angiotensina (ARA), adems de controlar la PA, aumentan el flujo sanguneo renal, tienen pocos efectos secundarios, y podran tener propiedades renoprotectoras adicionales. A pesar de que los estudios clnicos no han podido demostrar el efecto beneficioso de los IECA en el mantenimiento de la funcin renal, la mayora de estos estudios han estado limitados por insuficiente poder estadstico, seguimientos cortos, gran diversidad de funcin renal, y el uso de dosis insuficientes. El seguimiento prolongado de los pacientes con PQRAD en el estudio MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) mostr un retraso en el inicio de la insuficiencia renal terminal y una reduccin en el resultado conjunto de insuficiencia renal terminal y mortalidad en el grupo de PA baja (de los que un 51% tomaban IECA), comparado con los del grupo de presin arterial estndar (de los que un 32% tomaban IECA)21. Hasta que se disponga de ms informacin, parece razonable controlar la PA a menos de 130/80 mmHg con un rgimen que incluya un IECA y/o un ARA. Un estudio en marcha (HALT-PKD) ha sido diseado con el propsito de determinar si un tratamiento combinado con un IECA y un ARA es superior a un tratamiento nico con IECA en retrasar la progresin de la enfermedad qustica en pacientes con enfermedad renal crnica en estadioo 1 o 2, o en enlentecer el declive de la funcin renal en pacientes con enfermedad renal crnica en estadio 3. El HALT-PKD tambin determinar si un objetivo ms bajo de presin arterial (<110/75 mmHg) es superior a un objetivo estndar (<130/80 mmHg) en el grupo de pacientes con funcin conservada.

clculos o tumores). Los analgsicos no opioides son de primera eleccin, aunque debe evitarse la administracin a largo plazo de agentes nefrotxicos. Los narcticos deben reservarse para episodios agudos, ya que el uso crnico puede producir dependencia fsica y psicolgica. En pacientes con dolor crnico, es muy importante la modificacin del estilo de vida y evitar actividades que lo agraven. Los antidepresivos tricclicos y las intervenciones poco invasivas, como el bloqueo del nervio esplcnico con anestsicos locales o esteroides, tambin pueden ser tiles en el tratamiento del dolor crnico. Cuando las medidas conservadoras son insuficientes, puede recurrirse a la aspiracin de quistes de gran tamao guiada por ecografa o TC, o se pueden utilizar agentes esclerosantes que previenen la reacumulacin de lquido. En pacientes con mltiples quistes, la fenestracin laparoscpica o quirrgica, a travs de una lumbotoma, la denervacin laparoscpica o una simpaticosplanicectoma toracoscpica, pueden ser beneficiosas. La nefrectoma est indicada en pacientes sintomticos con IRT.

Hemorragia qustica
Las episodios de hemorragia intraqustica en general remiten de forma espontnea y responden a un tratamiento conservador con reposo en cama, analgsicos e hidratacin. En raras ocasiones, con sangrados ms severos que causen hematoma subcapsular o retroperitoneal y produzcan inestabilidad hemodinmica, es necesario hospitalizar al paciente.

Infeccin qustica
Cuando existe la sospecha de infeccin qustica es necesario recurrir a estudios de imagen (TC o RM). Las infecciones qusticas a menudo son difciles de tratar; el fallo teraputico puede deberse a una penetracin insuficiente de los antibiticos en el interior de los quistes. Los agentes lipoflicos penetran en los quistes de forma apropiada. El drenaje percutneo o quirrgico de los quistes infectados pueden ser necesario si la fiebre persiste por ms de 1-2 semanas de terapia antimicrobiana apropiada. Si la fiebre recurre tras suspender los antibiticos, deben excluirse otras complicaciones, como obstruccin, absceso perirrenal o clculos.

Nefrolitiasis Dolor
Como primera medida deben excluirse las causas de dolor que puedan requerir una intervencin quirrgica (infecciones, El tratamiento es similar al de pacientes sin PQRAD. El citrato de potasio y una alta ingestin de lquidos son el tratamiento de eleccin para la litiasis de cido rico, la nefrolitiasis de calcio con hipocitraturia y los defectos de

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acidificacin distal. La litotricia extracorprea por onda de choque y la nefrotolitotoma percutnea dan buenos resultados sin excesivas complicaciones.

Enfermedad renal en estadio terminal

Se ha referido que los pacientes con PQRAD toleran mejor la dilisis que los pacientes con otras causas de IRT; esto podra deberse a niveles ms elevados de eritropoyetina y hemoglobina, o a una comorbilidad ms baja. La dilisis peritoneal no est contraindicada a pesar del tamao renal y un riesgo ms alto de hernias en estos pacientes. El trasplante renal es el tratamiento de eleccin para la IRT en pacientes con PQRAD. Las complicaciones despus del trasplante no son mayores que en la poblacin general. La nefrectoma antes del trasplante se reserva para pacientes con antecedentes de quistes infectados, hemorragias frecuentes o aumento masivo del tamao renal.

el tamao heptico. Se debe evitar tomar estrgenos y frmacos que favorezcan la acumulacin de AMPc (p. ej., cafena). Se ha sugerido que los antagonistas de los receptores H 2 y los inhibidores de la bomba de protones puedan disminuir la produccin de secretina y la secrecin de lquido intraqustico. En caso de que sean necesarias medidas invasivas (aspiracin percutnea, fenestracin laparoscpica o reseccin heptica) para reducir el volumen qustico o el tamao heptico, la seleccin del tipo de intervencin depende de la anatoma y de la distribucin de los quistes (figura 10).

Aneurisma intracraneal
La mayora de los AI en pacientes con PQRAD son pequeos, en la circulacin anterior y con un riesgo de rotura no superior al de los AI encontrados de forma espordica. Las indicaciones para un diagnstico presintomtico en pacientes con buena expectativa de vida incluyen: antecedentes familiares de AI o HSA, rotura previa de un aneurisma, preparacin para ciruga mayor, profesiones de alto riesgo (p. ej., pilotos de aviacin) y ansiedad por parte del paciente, a pesar de recibir la informacin apropiada. La RM con angiografa (RMA) es el mtodo de eleccin; la TC con angiografa es una alternativa satisfactoria cuando no existen contraindicaciones para el contraste intravenoso.

Poliquistosis heptica
La mayora de casos de PQH son asintomticos y no requieren tratamiento. Cuando existen sntomas, el tratamiento se dirige a reducir el volumen qustico y

A-F.: Imgenes tomogrficas de poliquistosis heptica (PQH) con sintomatologa causada por un quiste dominante (A), afectacin grave con relativa conservacin de segmentos hepticos (C) y afectacin difusa sin segmentos relativamente preservados (E), antes (A, C, E) y despus (B, D, F) del tratamiento por aspiracin percutnea/esclerosis, hepatectoma parcial/fenestracin qustica y trasplante heptico, respectivamente (F).

Figura 10. Imgenes tomogrficas de poliquistosis heptica (PQH).

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Si la RMA es negativa, se recomienda reestudiar a los pacientes con buena expectativa de vida a intervalos de 5 aos. Cuando se detecta un aneurisma asintomtico, la recomendacin depender de la edad del paciente, del estado general, de los antecedentes previos de hemorragia de otro aneurisma, de factores dependientes del aneurisma (tamao, ubicacin y morfologa) y de la accesibilidad para un tratamiento quirrgico o endovascular. En pacientes con aneurismas pequeos (<7 mm) asintomticos, en general se recomienda un tratamiento conservador, ya que algunos estudios han demostrado que el riesgo de rotura es bajo. Inicialmente debern repetirse los estudios radiolgicos anual o semianualmente, y una vez documentada la estabilidad del aneurisma, puede ser suficiente una revaluacin menos frecuente. Debe recomendarse el abandono del tabaco y un tratamiento agresivo de la HTA y de la hiperlipidemia.

Inhibidores mTOR
Estudios realizados en numerosos modelos experimentales de poliquistosis renal han mostrado que la rapamicina y everolimus (inhibidores de mTOR) retrasan la expansin de los quistes y protegen la funcin renal29-33. Estudios retrospectivos en pacientes con PQRAD, realizados despus del trasplante, han demostrado una reduccin significativa en el volumen de los riones y de los hgados poliqusticos en pacientes tratados con sirolimus comparado con pacientes tratados con inhibidores de la calcineurina 30,34. Sin embargo, estudios aleatorizados con everolimus y sirolimus durante perodos de 18-24 meses no han podido demostrar de manera consistente un retraso en el aumento de tamao renal o un enlentecimiento en la progresin del declive en la funcin renal35,36. Otras estrategias dirigidas contra los mecanismos moleculares que se encuentran alterados en la PQRAD han demostrado tener resultados prometedores en modelos animales, pero an no han sido probados en estudios clnicos. Dichos frmacos incluyen: activadores del canal de calcio de la PC2 (triptolide), metformina, agonistas del receptor gamma activado por el proliferador peroxismico, inhibidores o antagonistas de los transportadores y canales requeridos para la secrecin de cloruro (inhibidores de CFTR), e inhibidores de la sintetasa de glucosilceramida. Otros frmacos que han sido efectivos en ensayos preclnicos y que muestran posible utilidad para el tratamiento de la PQR en humanos incluyen inhibidores de Erb-B1 (receptor de factor de crecimiento epidrmico) y Erb-B2, Src, MEK, y quinasas dependientes de ciclinas.

Terapias novedosas
Un mejor conocimiento de la fisiopatologa y la disponibilidad de modelos animales han permitido el desarrollo de frmacos prometedores para ensayos clnicos.

Antagonistas de vasopresina
Estudios recientes en modelos animales han demostrado que la regulacin de los niveles de AMPc por va de los receptores V2 puede inhibir drsticamente el desarrollo de quistes renales 22-24. El consumo de una cantidad elevada de agua tambin ejerce un efecto protector por s solo, en el desarrollo de poliquistosis renal en ratas PCK; probablemente esto se debe a la inhibicin de la secrecin de vasopresina. Recientemente, se han completado estudios clnicos en fase II con tolvaptan (antagonista con alta potencia y selectividad para el receptor de vasopresina V2 humano) y un estudio en fase III se encuentra en marcha.

CONCLUSIONES
La PQRAD es la enfermedad renal hereditaria ms frecuente (1:400-1:1.000), y se caracteriza predominantemente por la presencia de mltiples quistes renales bilaterales y manifestaciones extrarrenales (quistes en otros rganos; anomalas vasculares, cardacas, digestivas y musculoesquelticas). Es genticamente heterognea; con 2 genes identificados, PKD1 (cromosoma 16p13.3, en el 85% de los casos) y PKD2 (cromosoma 4q21-23, en el 15% de los casos). Los individuos con PKD1 tienden a tener una presentacin clnica ms grave (IRT 54,3 frente a 74,0 aos) y la mayor gravedad se debera al desarrollo de un nmero mayor de quistes a una edad ms temprana. La HTA es la manifestacin ms frecuente y el principal factor contribuyente en la progresin de la enfermedad. La PQH es la manifestacin extrarrenal ms frecuente, pero la HSA debida a la rotura de un AI es la complicacin extrarrenal ms devastadora; ambas se asocian con mutaciones en PKD1 y PKD2 .

Anlogos de la somatostatina
La somatostatina acta sobre los receptores SST2 e inhibe la acumulacin de AMPc no slo en el rin sino tambin en el hgado. La octreotida, un anlogo sinttico de la somatostatina, ha demostrado causar un enlentecimiento en el aumento de tamao de quistes renales y hepticos en modelos animales de PQR 25 y en riones poliqusticos. Tres recientes estudios prospectivos aleatorizados con control y octreotida o lanreotida durante 6-12 meses mostraron una reduccin en el volumen heptico en pacientes con PQH y buena tolerancia26-28.

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CONCEPTOS CLAVE
1. La poliquistosis renal autosmica dominante est causada por mutaciones en PKD1 o PKD2, y se caracteriza sobre todo por quistes renales bilaterales y un grado variable de manifestaciones extrarrenales (quistes en otros rganos, anomalas cardiovasculares, digestivas y musculoesquelticas). 2. Los individuos con PKD1 tienden a tener una presentacin clnica ms grave (insuficiencia renal terminal 54,3 frente a 74,0 aos) y una mayor gravedad que se debera al desarrollo de un nmero mayor de quistes a una edad ms temprana. 3. La hipertensin arterial es la manifestacin ms frecuente y el principal factor contribuyente en la progresin de la enfermedad. 4. La finalidad de los tratamientos actuales es de limitar la morbilidad y la mortalidad debidas a complicaciones de la enfermedad.

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Enviado a Revisar: 25 Mar. 2011 | Aceptado el: 25 Mar. 2011 Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):38-51

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