2011

MANUAL PATOLOGIA GENERAL

Captulo 1. Conceptos Bsicos

ETIOLOGIA Y PATOGENIA
La etiologa es el estudio de las causas de enfermedad. El proceso patolgico mismo, esto es la serie de cambios patolgicos excluidas las causas que la originan, se llama patogenia. La patogenia puede estudiarse desde distintos puntos de vista, bsicamente, del funcional, como lo hace la fisiopatologa, o del morfolgico, como lo hace la patologa general. Ambos se complementan en la comprensin de la patogenia. La patologa general es una morfopatologa que consiste fundamentalmente en el estudio de los aspectos morfolgicos de la patogenia. Slo ocasionalmente las causas de la enfermedad son reconocibles por los mtodos de la morfopatologa.

GENESIS CAUSAL
La gnesis causal representa la explicacin de la enfermedad en trminos de la nocin causa-efecto. Aqu interesa conocer por qu se producen los cambios patolgicos y, en particular, por qu se origina la enfermedad. La gnesis causal, por lo tanto, es inherente a lo que trata la etiologa, pero el anlisis causal puede extenderse tambin a la patogenia. As, la patogenia aparece comprendida en trminos de mecanismos patogenticos cada uno con una causa y un efecto. Si se trata de mecanismos en cadena, el efecto de uno pasa a ser causa de otro. La fisiopatologa consiste esencialmente en el anlisis causal de las perturbaciones de la funcin. La complejidad del organismo humano constituye una seria limitacin en el anlisis causal de la enfermedad, de ah que los conocimientos en este aspecto sean muy fragmentarios En la gnesis causal referida a los agentes etiolgicos de la enfermedad, pueden distinguirse causas desencadenantes del proceso morboso y causas predisponentes, el conjunto de las cuales de denomina constelacin causal. Las causas de enfermedad se han concebido primero, siguiendo la nocin natural de causa, de manera determinista, es decir, como condicin necesaria y suficiente. Esta es la concepcin que domina en la poca de los grandes descubrimientos de la bacteriologa. Posteriormente, con el descubrimiento de individuos sanos portadores de ciertos microorganismos considerados causas de enfermedad, se introdujo la nocin de causa como condicin necesaria, pero no suficiente. As, el bacilo de Koch, el de Eberth o el citomegalovirus, son causas necesarias para el desarrollo de una tuberculosis, de una tifoidea y de la enfermedad por citomegalovirus, respectivamente, pero, adems, se requieren otras condiciones del organismo para que haya enfermedad. Lo mismo vale para los agentes llamados oportunistas. Estas otras condiciones, entre ellas por ejemplo una inmunodepresin, corresponden a causas predisponentes. Por ltimo, ha surgido la nocin de gnesis causal multifactorial, en que la accin patgena se mide

como probabilidad. Segn esta concepcin, para saber si un supuesto factor pertenece a la constelacin multifactorial, hay que comparar estadsticamente el valor de la probabilidad de que se d la enfermedad cuando dicho factor est presente junto a otros, con el de la probabilidad cuando estn presentes slo estos ltimos. Las causas de enfermedad parecen ser mucho ms numerosas que las posibles formas de reaccin del organismo. En general, diversas causas pueden provocar la misma reaccin. Esta situacin estimula la investigacin de algn factor patogentico comn entre esas diversas causas, si se quiere establecer en forma ms determinada una relacin de causa-efecto. Por otra parte, se da tambin la situacin de que una misma causa puede producir diversas formas de reaccin. En este caso cabe investigar los factores condicionantes que expliquen la aparente diversidad de efectos. Rara vez puede inferirse la causa a partir de una forma de reaccin. En este caso, se habla de reaccin especfica.

GENESIS FORMAL
La gnesis formal se llama tambin morfognesis. En ella interesa saber cmo se producen las alteraciones morfolgicas que se suceden en una enfermedad y cules pudieran caracterizar el proceso patolgico. El estudio comparativo de la gnesis formal permite conocer mejor las formas de reaccin del organismo, hace posible caracterizar muchas enfermedades y facilita descubrir la gnesis causal. La patologa morfolgica y morfologa en general, se sustentan en el concepto de forma. La forma es expresin de un alto grado de orden de la materia y en los organismos vivientes ella aparece determinada dentro de un plan gentico. En el estudio de la forma en patologa hay que distinguir la forma visible y su significado. La forma visible alterada es objeto de la descripcin, el significado se expresa en una interpretacin de las alteraciones.

NIVELES DE ORGANIZACION
El organismo puede concebirse como un sistema jerarquizado de distintos niveles de organizacin, en que en cada nivel aparecen propiedades diferentes a las que existen en los niveles inferiores. Las propiedades nuevas que aparecen en un nivel de organizacin, pueden concebirse como dependientes de las relaciones que adoptan entre s los componentes de ese nivel. As por ejemplo, si esas relaciones estn representadas por ciertos puntos de contacto entre esferas, se forma un tetraedro, que evidentemente tiene propiedades distintas a las de las esferas, por ejemplo, no rueda sobre un plano inclinado (figura 1.1).

Figura1.1. Representacin esquemtica de distintos niveles de organizacin: a la izquierda, esferas aisladas sobre un plano; a la derecha unidas ("organizadas") en un tetraedro. Dichos niveles tienen algunas propiedades diferentes. Un caso de la fsica es el fenmeno ondulatorio: la onda misma es expresin de una cierta forma de interaccin de las partculas entre s. En biologa clsicamente se distinguen los siguientes niveles: clulas, tejidos, rganos y organismo. En patologa cabe considerar el histin como un nivel intermedio entre tejido y rgano: el histin elemental est representado por el tejido conectivo vascularizado. Desde este punto de vista organicista se comprende que un nivel pueda perder una propiedad sin que lo haga un nivel inferior. As por ejemplo, el organismo puede morir mientras los rganos quedan vivos durante un tiempo, hecho que se aprovecha actualmente en la ciruga de trasplantes. En trminos de la patologa, algunos fenmenos son posibles slo en ciertos niveles: la unidad de la inflamacin es el histin, no pueden inflamarse clulas ni tejidos aislados; un tejido puede sufrir hiperplasia; una clula, no. El nivel en que se da el infarto es el de rgano.

PATOLOGIA GENERAL
A travs del enfoque morfolgico se han podido delimitar en la patologa general pocos procesos elementales a los que pueden reducirse las alteraciones morfolgicas de todas las enfermedades. Dichos procesos elementales son el objeto de estudio de la patologa general. Estas categoras son: a. b. c. d. la patologa celular, las alteraciones del crecimiento y diferenciacin, los trastornos circulatorios y la inflamacin.

En la concepcin de Virchow de la patologa celular se considera la clula como la unidad de la enfermedad; esto supone que toda enfermedad puede explicarse en ltimo trmino por alteraciones en el nivel celular. En esta concepcin se desestima la importancia de niveles de organizacin intermedios entre clula y organismo como substratos de los fenmenos patolgicos. Esta idea parece irrealizable, sin embargo, la patologa celular sigue siendo de gran importancia para comprender la patogenia de muchas enfermedades.

ETIOLOGIA GENERAL
Clsicamente las causas de enfermedad se separan en dos grandes grupos: las causas externas, constituidas por variados factores fsicos y qumicos y agentes animados, y las causas internas, en las que, entre otros, se incluyen los factores genticos. En un organismo previamente sano, es difcil concebir que surja un factor gentico como causa primaria de enfermedad, sobre todo si se considera que ciertos factores fsicos, como las radiaciones ionizantes, pueden alterar el material gentico. Desde este punto de vista pareciera que todas las causas internas de enfermedad son secundarias a la accin de factores externos. De qu manera se explicara la aparicin espontnea de una alteracin gentica? Ello es posible, sin embargo, si la replicacin del material gentico se entiende desde un punto de vista probabilista, de modo que la replicacin normal se da con altsima probabilidad, pero inferior a uno. Causas internas a. Alteraciones genticas: mutaciones (alteraciones puntuales a nivel molecular) y aberraciones cromosmicas (alteraciones cromosmicas cuantitativas o cualitativas perceptibles con microscopa de luz). b. Predisposicin. Se entiende por tal la mayor susceptibilidad de ciertos individuos para ciertas enfermedades. Estas condiciones predisponentes pueden estar relacionadas con el sexo, la edad o la raza. As por ejemplo, hay predisposicin del sexo masculino para la lcera y cncer gstrico; del sexo femenino, para la litiasis de la vescula biliar; de los nios, para los sarcomas y de los adultos, para los carcinomas; de las mujeres de raza negra, para los miomas uterinos; de la raza juda, para la enfermedad de Gaucher. En algunos casos, la predisposicin est relacionada con antgenos del sistema de histocompatibilidad mayor. c. Constitucin. La constitucin puede concebirse como el conjunto de los caracteres del fenotipo determinados por el genotipo. La constitucin no se modifica, por lo tanto, por accin de factores ambientales, como la alimentacin, ejercicio, etctera. La idea de constitucin en el sentido referido se halla ligada a la de los tipos constitucionales o biotipos, segn la cual los individuos pueden agruparse en torno a pocos tipos de rasgos fsicos y psquicos caractersticos. Los sistemas tipolgicos usados hoy ms frecuentemente son el de Kretschmer y el de Sheldon, en cada uno de los cuales se distinguen tres tipos bsicos: en el de Kretschmer, el pcnico, el atltico y el leptosmico; en el de Sheldon, el endomorfo, el mesomorfo y el ectomorfo. Kretschmer parti de enfermos mentales, en que not que ciertas psicosis se daban preferentemente en individuos de ciertos rasgos fsicos; posteriormente extendi sus observaciones a individuos normales. En la concepcin de Kretschmer, lo fsico y lo psquico se investigan como dos aspectos de un mismo individuo; los biotipos representan aqu tipos globales.

Tipo pcnico: individuo rechoncho, de formas redondeadas, estatura mediana, cuello corto y ancho, cabeza y abdomen voluminoso, ngulo esterno-costal obtuso, tejido adiposo abundante especialmente en el vientre; miembros y hombros delgados, musculatura floja (figura 1.2). Temperamento cicloide o ciclotmico: individuo sociable, amable, de buen genio, pero cambiante, explosivo; de fuerte sentido de la realidad concreta. Mayor frecuencia de psicosis manaco-depresiva; diabetes, enfermedades de la vescula biliar, hipertensin arterial, arterioesclerosis.

Figura 1.2 Representacin Esquemtica del tipo pcnico.

Tipo atltico: talla y longitud de miembros, mediana a grande; hombros anchos, trax voluminoso, ngulo esterno-costal recto, caderas angostas, relieves seos faciales, prominentes; musculatura muy desarrollada (figura 1.3). Temperamento viscoso o ixotmico: individuo sosegado, circunspecto, de mente lenta; comedido, formal, hasta torpe y tosco, pobre en reacciones, pero explosivo, violento; tendencia a la actividad fsica, gusto por los deportes pesados. Mayor frecuencia: epilepsia.

Figura 1.3 Representacin squemtica del tipo atltico.

Tipo leptosmico: tronco y miembros esbeltos, delgados; hombros estrechos y cados, musculatura dbil, crneo pequeo, manos delgadas, trax aplanado, ngulo esterno-costal agudo, rostro alargado y estrecho (figura 1.4). Temperamento esquizoide o esquizo-tmico: hipersensitivo, tmido, temeroso, nervioso, amante de la naturaleza y de los libros. Otros individuos de este tipo son insensibles, obtusos, dciles. Mayor frecuencia de tuberculosis y lcera gstrica y de esquizofrenia.

Figura Representacin leptosmico.

squemtica

del

1.4 tipo

Sheldon hizo sus investigaciones en individuos normales: cuatro mil estudiantes hombres de 18 a 20 aos de edad; despus extendi sus observaciones al sexo femenino. La concepcin de Sheldon es diferente a la de Kretschmer. Para Sheldon lo determinante es el somatotipo, los rasgos del temperamento, que aparecen como un epifenmeno, se investigan separadamente y despus se estudia la correlacin con el somatotipo. Distingue tres tipos de rasgos del temperamento: viscerotona, somatotona y cerebrotona. En un 80% de los casos hay correlacin entre endomorfismo y viscerotona, entre mesomorfismo y somatotona y entre ectomorfismo y cerebrotona. Endomorfismo y viscerotona: en general, el endomorfismo concuerda con el aspecto somtico del tipo pcnico, pero en Sheldon el endomorfo puro es de huesos delgados; sistema piloso poco desarrollado, distribucin pilosa pubiana feminoide; tendencia a la calvicie. Piel delgada, aterciopelada, como piel de manzana. El pcnico corresponde a un endomorfo con componente mesomorfo. La viscerotona se caracteriza por la extraversin, amabilidad, gusto por la comodidades materiales, placer por la comida. El endomorfo tpico es braquicfalo. Mesomorfismo y somatotona: tambin, en general, hay concordancia entre mesomorfismo y el aspecto somtico del atltico, pero en Sheldon el mesomorfo puro es de caderas anchas, robustas y poderosas. El atltico corresponde a un mesomorfo con componente ectomorfo. Otros caracteres son: cabello grueso, distribucin pilosa tpicamente masculina, piel gruesa, como piel de naranja. La somatotona se caracteriza por movimientos firmes y enrgicos, gusto por la aventura y el ejercicio fsico, modales intrpidos y directos, ansia de poder, agresividad competitiva, poca compasin. En el mesomorfo puede haber braquicelia como dolicocefalia. Ectomorfismo y cerebrotona: el ectomorfo concuerda casi enteramente con el aspecto fsico del leptosmico. El ectomorfo presenta escaso desarrollo de las estructuras visceral y somtica (osteomuscular), en cambio, en relacin con la masa, ofrece la mayor superficie corporal. Tpicamente es dolicocfalo. La piel es delgada, como la del endomorfo, pero spera, como piel de cebolla, con tendencia a las arrugas. En la cerebrotona predominan la introversin, timidez, hiperexitabilidad, concentracin de la atencin y rapidez de reacciones.

Sheldon caracteriza las psicosis desde el punto de vista de la constitucin, no por el predominio de un componente, sino por su insuficiente representacin. La psicosis manaco-depresiva estara asociada a una cerebropenia, los estados paranoides, a una visceropenia, y algunas formas de esquizofrenia, a una somatopenia. En los somatotipos de Sheldon los componentes se indican en el siguiente orden: endomorfismo, mesomorfismo, ectomorfismo, y cada uno se expresa en una escala de uno a siete, de lo que resultan 343 combinaciones posibles. Sheldon encontr una representacin concreta en el grupo estudiado, de slo 76 combinaciones; la suma del valor de cada componente oscil entre 9 y 12 (inclusive). Aproximadamente slo un 10% de los individuos representaba un somatotipo puro o casi puro (con un componente de 7 6). Es decir, la mayor parte de los individuos son mixtos en el sistema de Sheldon, lo que en palabras suele expresarse con slo dos prefijos, el primero correspondiente al componente que predomina. Sheldon no encontr representacin del somatotipo 444. En el sistema de Kretschmer, en cambio, alrededor de las dos terceras partes de los individuos corresponda al tipo pcnico, atltico o leptosmico, lo que concuerda con que estos tipos corresponden en general a somatotipos mixtos de Sheldon.

Factores fsicos como causas externas de enfermedad a. Factores mecnicos traumticos. Las lesiones por estos factores estn representadas fundamentalmente por interrupcin de la continuidad de los tejidos, en especial de la piel como cubierta protectora y de los vasos. Las consecuencias posibles y ms importantes son tres: infeccin, hemorragia y shock. b. Trastornos por aumento de presin atmosfrica. El hombre soporta mejor aumentos de la presin que disminuciones. Puede soportar hasta valores de tres veces el normal. El trastorno ms frecuente est representado por la enfermedad por descompresin, que se observa en buceadores. Cada diez metros de profundidad en el agua corresponden a una atmsfera. La enfermedad por descompresin se presenta generalmente despus de estar a ms de dos atmsferas (ms de diez metros de profundidad). El incremento de presin aumenta la cantidad de gases disueltos en la sangre, especialmente el nitrgeno. Si la descompresin al ascender es brusca, se forman burbujas en la sangre de las que resultan embolias areas. c. Trastornos por descenso de la presin atmosfrica. El hombre soporta presiones de hasta un 50% del valor normal, lo que corresponde aproximadamente a una altura de 5.500 metros. Los efectos de la hipoxia se sienten sin embargo desde alturas de 2.500 metros. La baja tensin de oxgeno produce, como mecanismo de compensacin, una vasoconstriccin perifrica, lo que lleva a un aumento del volumen de sangre circulante; esto produce a su vez una hipertensin pulmonar, la cual, junto con el dao celular hipoxidtico de los endotelios y neumocitos, condiciona un edema pulmonar, que es la lesin ms grave en la enfermedad de la altura.

d. Hipertermia local. El aumento excesivo de calor en los tejidos puede producir necrosis y coagulacin de protenas. e. Hipertermia general. En la hipertermia general o golpe de calor, se produce como mecanismo de regulacin, una vasodilatacin perifrica, lo que lleva a una disminucin del volumen sanguneo en las vsceras y con ello, a una hipoxia. Falla adems la bomba de sodio y se produce hipercalcemia. La muerte se produce por falla circulatoria, respiratoria y electroltica. f. Hipotermia local. Las alteraciones consisten fundamentalmente en trombosis en la microcirculacin y en la formacin de cristales de hielo, que dentro de las clulas condiciona un aumento de la presin osmtica. Ambas alteraciones llevan a una necrosis. g. Hipotermia general. El organismo humano se comporta como homeotermo hasta una temperatura corporal de alrededor de 20 C ; como mecanismos reguladores aumentan las oxidaciones con mayor desprendimiento de calor. Por debajo de 20 C se comporta como poiquilotermo, no r esponden los mecanismos reguladores y las oxidaciones se deprimen, lo que puede aprovecharse para hibernacin o hipotermia en las operaciones. Desde 20 C hacia abajo, se produce sin embargo falla circulatoria, especialmente paro cardaco, lo que no tiene mayores consecuencias en las operaciones con mquina de circulacin extracorprea. h. Trastornos por la corriente elctrica. Ellos dependen del tipo de corriente, de la frecuencia en caso de corriente alterna. Adems,dependen del voltaje, de la resistencia al paso de la corriente por los tejidos, de la intensidad, del tiempo de exposicin y del trayecto de la corriente en el cuerpo. Es ms peligrosa la corriente alterna que la continua, de poco uso por lo dems. Los efectos de la corriente elctrica en los tejidos son de tres tipos: trmico, electroltico y el llamado efecto especfico. El efecto trmico es el que domina en las corrientes de alto voltaje (y por lo tanto, de alto amperaje en los tejidos), el calor desprendido sigue la ley de Joule. El efecto electroltico no es de mayor importancia y aparece principalmente en caso de corriente continua: alrededor del nodo se produce alcalinizacin con necrosis de coagulacin; alrededor del ctodo, acidificacin con necrosis de colicuacin. El efecto especfico consiste en perturbaciones en la generacin y conduccin de estmulos nerviosos, sea como excitacin: contractura tetnica de los msculos flexores de la mano, por ejemplo; fibrilacin ventricular, sea como inhibicin: paro cardaco, detencin de los centros cardio-respiratorios. Especialmente peligrosas en cuanto al efecto especfico son corrientes: 1. alternas de 30 a 150 ciclos, 2. de voltajes relativamente bajos: 100 a 500 V y 3. con amperajes, en su paso por el organismo, de 80 a 4000 mA. En relacin con el organismo, las condiciones especialmente peligrosas son: 4. situacin de rganos vitales, como corazn y encfalo, en el trayecto rectilneo entre punto de entrada y de salida; 5. baja resistencia de la piel: normalmente del orden de 10.000 Ohm, pero puede ser de slo 200 Ohm, en zonas mojadas de piel delgada, o de cerca de 200.000 Ohm, en zonas de piel gruesa con hiperqueratosis.

Aparentemente, lo decisivo es la intensidad de la corriente en el organismo, cuya resistencia promedio es de alrededor 1.000 Ohm, sin embargo, el componente ms importante de la resistencia est dado por la resistencia de la piel. As, para la red habitual de 220 V y una resistencia cutnea de 10.000 Ohm, resulta una intensidad de 22 mA, por debajo de los mrgenes peligrosos; pero para una resistencia cutnea de 1.000 Ohm, la intensidad es de 220 mA, es decir, dentro de los mrgenes peligrosos. i. Lesiones por radiaciones ionizantes. Estas radiaciones pueden ser de carcter ondulatorio, como los rayos X, o corpuscular, como las partculas a y b. Hay dos teoras para explicar la forma de actuar de estas radiaciones en los tejidos, la teora del blanco o accin directa y la teora de accin indirecta. Segn la teora del blanco, las radiaciones ionizantes alteran directamente las macromolculas, en especial el cido desoxirribonucleico. Segn la teora de la accin indirecta, el efecto patgeno se produce a travs de la radiolisis del agua, que se ioniza y genera radicales libres (superxidos) de alta reactividad. Los radicales libres, segn esta teora, actan luego sobre los cidos nucleicos y enzimas. Los mecanismos protectores del organismo frente a superxidos estn restringidos al eritrocito (catalasas y dismutasa de superxido). Las lesiones por radiacin tienen un perodo de latencia, lo que habla en favor de la teora de la accin indirecta. Las alteraciones pueden ser: necrosis, supresin de la actividad mittica y diversas alteraciones de macromolculas. La vulnerabilidad de un tejido frente a las radiaciones ionizantes es proporcional a la capacidad proliferativa e inversamente proporcional al grado de diferenciacin del tejido. Los efectos principales de los radicales libres se producen en los lpidos de las membranas celulares y en los enlaces sulfidrilos de las protenas (figura 1.5). En particular, dichos radicales pueden provocar peroxidacin de los lpidos dentro de las membranas de la clula y organelos, con lo que se daan las mitocondrias y retculo endoplasmtico. En las protenas pueden producirse puentes de enlaces disulfdricos (los aminocidos ms lbiles son metionina y cistina). En el cido desoxirribonucleico pueden producir mutaciones.

Figura Arriba: estructura bioqumica de la membrana Abajo: alteraciones producidas por radicales libres.

celular

1.5. normal.

Captulo 2. Patologa Celular

DAO CELULAR REVERSIBLE

Las s alteraciones celulares reversibles se producen frecuentemente en el citoplasma y se acompaan de un trastorno del metabolismo celular. Ellas constituyen una gran parte de la patologa celular. En la aparicin anormal de substancias qumicas en el citopla citoplasma, sma, clsicamente se haca la distincin entre infiltracin y degeneracin. En la primera, el material se atribua a la penetracin de una substancia desde el exterior de la clula; en la segunda, a la transformacin qumica del propio citoplasma. Degeneracin Degeneracin significaba, adems y en particular, la aparicin de una substancia por transformacin de material celular. Estos trminos no debieran usarse por la imposibilidad de distinguir estos mecanismos. La idea de degeneracin en este sentido puede sustentars sustentarse e hoy en la degeneracin Walleriana en relacin con las vainas de mielina y en la degeneracin mixoide de la matriz extracelular. En la primera, en la fase sudanoflica aparecen triglicridos que no son componentes de la mielina y que no se explican por la penetracin desde el exterior sino por transformacin de la mielina. En el segundo, los mucopolisacridos cidos que se acumulan en la matriz extracelular tampoco proceden del exterior, sino que se ponen

de manifiesto al perder su unin con protenas. En la prctica, sin embargo, es muy difcil saber por la sola observacin de una lesin, su patogenia y la causa precisa que la ocasion. Este anlisis de la clula enferma ha permitido identificar directamente alteraciones relacionadas con el metabolismo del agua, protenas, lpidos, hidratos de carbono y pigmentos. Esto puede realizarse hoy da en forma bastante simple con cualquier microscopio de luz y con tcnica histolgica e histoqumica muy elemental. En cambio, el uso de nuevos mtodos en histopatologa, como el microscopio electrnico de transmisin y de barrido, procedimientos inmunohistoqumicos, etctera, han permitido reconocer en la ultraestructura celular, alteraciones que podramos clasificar mejor de acuerdo con los organelos o compartimientos predominantemente comprometidos. Con fines didcticos podran clasificarse las alteraciones asociadas a dao celular segn los compartimientos u organelos donde ellas ocurren, pero la mayora de las veces hay participacin simultnea o secundaria de diversos compartimientos. Fuera de este criterio ultraestructural, se atiende a la naturaleza qumica cuando se trata de sustancias de aparicin anormal dentro de la clula. Las alteraciones morfolgicas asociadas al dao celular reversible comprenden: tumefaccin celular o tumefaccin turbia, alteracin hidrpica o transformacin hidrpica y esteatosis.

ALTERACION DE ENDOPLASMICO

MITOCONDRIAS

RETICULO

La tumefacin turbia se presenta como un rgano aumentado de tamao y de consistencia y plido con prdida de la transparencia y aspecto turbio y cocido del rgano afectado. Estas alteraciones se observan especialmente en rganos parenquimatosos como el hgado, corazn, riones, musculatura estriada. Histolgicamente corresponde fundamentalmente a una tumefaccin celular y mitocondrial, aumento de volumen de la mitocondria que se debe a un mayor contenido en agua en su matriz mitocondrial y presencia a su vez de grumos o depsitos proteicos en gotas finas en el citosol, la clula aparece tumefacta y con un aspecto granular del citoplasma; el aspecto turbio se debe a la mayor dispersin de la luz causada por stos grnulos (efecto Tyndall) (figura 2.2).

Figura 2.2 Tumefaccin turbia en clulas del epitelio tubular renal. Ntese la disminucin de calibre del lumen y el aspecto granular del citoplasma.

La patogenia de la tumefaccin turbia por hipoxia-anoxia se inicia a nivel mitocondrial con reduccin de la produccin de energa, es decir, del ATP, lo que modifica el transporte activo de iones de la membrana celular y de la bomba de sodio-potasio, especialmente del sodio y agua intracelular. La liberacin de ion calcio y su aumento intramitocondrial inhibe an ms la fosforilacin oxidativa, aumenta as la gliclisis anaerbica y con ello la acumulacin de cido lctico en el citoplasma, el pH desciende, lo que conduce a un mayor dao de membranas y aumento de la permeabilidad celular. La patogenia de la tumefaccin turbia observada por accin de una sustancia txica como el tetracloruro de carbono (CCl4), se inicia en el retculo endoplsmico liso de la clula heptica, donde el CCl4 sufre una biotransformacin a un radical activo, el tricloruro de carbono (CCl3), el que reacciona con cidos grasos no saturados de lpidos de membranas desencadenando una peroxidacin lipdica. Se produce primero tumefaccin del retculo endoplsmico liso con formacin de vacuolas y cisternas; tumefaccin de mitocondrias por inhibicin de la fosforilacin oxidativa con insuficiencia de ATP y dao de la membrana plasmtica. La consecuencia es la entrada de sodio y agua a la clula. Ambas patogenias son diferentes en su comienzo, pero luego imposibles de diferenciar. La persistencia de la causa de la tumefaccin turbia lleva a daos ms graves en la clula, pero an reversibles, como lo es la transformacin microvacuolar mitocondrial, que resulta de una extrema acumulacin de agua en el interior de la mitocondria, la que aumenta tres a cinco veces su tamao normal. Si siguen persistiendo las causas de tumefaccin turbia, pueden producirse daos irreversibles. Una mayor acumulacin de ion calcio intramitocondrial en su matriz, primero en forma de fosfatos de calcio amorfos, y ms adelante en forma de cristales de hidroxiapatita, es otro ndice de dao irreversible. La mayor acidez celular lleva a la liberacin y activacin de enzimas lisosomales, con lo que se produce una degradacin hidroltica de diversas sustancias: ribonucleoprotenas, desoxirribonucleoprotenas, lipgenos, etctera, con lo que se inicia la coagulacin del citoplasma (necrosis). La degradacin de membranas de organelos celulares puede llevar a una acumulacin de lpidos (gotas lipdicas) en el citoplasma o acumulacin de ella por hacerse imposible su metabolizacin. Las alteraciones morfolgicas mitocondriales que siguen a la tumefaccin turbia son primero la cristlisis o desaparicin de las crestas mitocondriales y luego la condrilisis o disolucin de la mitocondria entera. La transformacin hidrpica se caracteriza por la aparicin de vacuolas citoplasmticas pticamente vacas (figura 2.3). Pueden tener diversos tamaos y corresponden al

microscopio electrnico a acumulacin de agua en mitocondrias, retculo endoplsmico rugoso y tambin en el citosol. En la transformacin hidrpica predomina en general una acumulacin de agua en el retculo endoplsmico, la que se observa al microscopio de luz como vacuolas pequeas, medianas o grandes, por lo que pueden distinguirse transformacin hidrpica microvacuolar, mediovacuolar y macrovacuolar (figura 2.3).

Figura 2.3 Transformacin hidrpica. Las vacuolas citoplasmticas pueden ser de tamao variable. Cuando la causa persiste y el dao celular es mayor, la lesin se hace entonces irreversible caracterizndose por rupturas de membranas de diversos organelos celulares incluyendo el retculo endoplsmico y mitocondrias, se produce as una lisis parcial de la clula, lesin que se observa al microscopio de luz como un espacio vaco y aparicin de los signos de dao celular irreversible. Al microscopio electrnico, hay alteraciones en la membrana celular con disminucin de microvellosidades, figuras de mielina, prdida de uniones intercelulares, protrusiones del citoplasma; las mitocondrias aparecen tumefactas con floculacin, densidades amorfas; el retculo endoplsmico aparece dilatado con desprendimiento y disgregacin de ribosomas; los nuclelos estn desorganizados en elementos granulares y fibrilares.

ACUMULACION DE LIPIDOS
Los lpidos se clasifican en lpidos neutros, que forman en el agua gotas de grasa y pueden ser transportados en medios acuosos al agregrseles protenas, y en lpidos polares que poseen en su molcula una parte hidroflica y otra hidrofbica y forman as en el agua una doble capa con superficies hidroflicas e interior hidrofbico. Vase tabla 7. En las preparaciones corrientes los triglicridos acumulados en el citoplasma aparecen como espacios circulares pticamente vacos correspondientes a las gotas de grasa extrada en el proceso de inclusin del tejido. Las gotas pueden ser pequeas -menores que el ncleo-, medianas -del tamao del ncleo o algo mayores- y grandes, que pueden ocupar todo el citoplasma. En este caso los ncleos se hallan rechazados y

comprimidos. Los steres del colesterol y los lpidos polares, exceptuando los cerebrsidos, dan al citoplasma un aspecto espumoso. El colesterol (o colesterina) aislado es extracelular, se presenta en forma de cristales aciculares, no rara vez rodeados o englobados por clulares gigantes de reaccin a cuerpo extrao. Los lpidos pueden teirse. Para ello hay que hacer cortes en congelacin, procedimiento en que los lpidos no son extrados de los tejidos y, por otra parte, se usa un colorante liposoluble. Los ms corrientes son el Sudn IV y el Rojo Escarlata. Los steres del colesterol se distinguen del resto de los lpidos porque con luz polarizada producen las llamadas Cruces de Malta.

ESTEATOSIS (INFILTRACION GRASOSA)

La esteatosis es la acumulacin anormal de grasa, mayoritariamente en forma de triglicridos, en el citoplasma de clulas parenquimatosas como por ejemplo hepatocitos. Se reconocen dos tipos de esteatosis: esteatosis microvacuolar y esteatosis macrovacuolar. En la primera se trata habitualmente de un dao celular agudo, en el que la clulas aparecen al microscopio de luz con mltiples vacuolas pequeas intracitoplasmticas sin desplazamiento del ncleo y que son positivas con tinciones para grasas; en la segunda, que traduce un dao crnico, el citoplasma est ocupado por una sola gran vacuola, que desplaza y rechaza el citoplasma y el ncleo hacia la periferia (figura 2.4).

Figura 2.4 Esteatosis heptica. Los hepatocitos tienen una gran vacuola grasa que desplaza el ncleo.

La presencia de triglicridos en forma de gotas citoplasmticas visibles al microscopio es, en general, un hecho patolgico, salvo en escasa cuanta y de modo transitorio en el epitelio heptico y enteral despus de una comida. La aparic

ACUMULACION (figura 2.6)

DE

ESTERES

DE

COLESTEROL

ACUMULACION DE ESTERES DE COLESTEROL (figura 2.6) Macrfagos de citoplasma espumoso por steres de colesterol se producen en diversas lesiones: en la ntima arterial en el desarrollo de las placas ateromatosas; en el corion de la mucosa de la vescula biliar en la colesterolosis vesicular, en los xantelasmas,

xantomas, en el colesteatoma del odo medio, entre otras. Los xantelasmas o pseudoxantomas son plaquitas amarillentas que se presentan especialmente en los prpados. Pueden estar asociados a hipercolesterolemia. Los xantomas son tumores histiocitarios. El colesteatoma del odo medio es secundario a la rutura del tmpano por inflamacin o trauma: el revestimiento del odo externo, con sus glndulas sebceas se extiende al odo medio, donde se acumula material rico en colesterol y sus steres.

Figura 2.6 Representacin esquemtica de una clula xantomatosa, una clula multinucleada de Touton y una clula gigante multinucleada con fagocitosis de colesterol y estrs de colesterol.

ACUMULACION DE SUBSTANCIAS PROTEICAS La ms importante corresponde a los corpsculos o cuerpos de Mallory. Se producen en hepatocitos y se encuentran especialmente en la hepatitis alcohlica y cirrosis heptica de Laennec, rara vez en otras lesiones hepticas. Por lo tanto, la presencia de cuerpos de Mallory significa, con alta probabilidad, dao heptico alcohlico. Son masas hialinas, eosinfilas, en forma de grumos aislados o en conglomerados, que aparecen primero alrededor del ncleo y despus pueden ocupar gran parte del citoplasma. (Son PAS negativos). Los hepatocitos que los contienen pueden sufrir diversas alteraciones, incluso necrosis, alrededor de la cual se forma una corona de polimorfonucleares. Los cuerpos de Mallory pueden desaparecer. En la hepatitis y cirrosis alcohlicas esto ocurre despus de 3 meses de suspensin de la ingesta de alcohol. Ultraestructuralmente estn constituidos por filamentos de citoqueratinas. Microscpica y ultraestructuralmente son similares a los cuerpos de Lewy, que se observan en neuronas de la Substantia nigra en la enfermedad de Parkinson.

ACUMULACION DE GLICOGENO
El glicgeno, dependiendo de su cuanta, puede dar al citoplasma un aspecto espumoso, vacuolar o de clula vegetal. Citoplasma espumoso por el glicgeno tienen normalmente los hepatocitos. Las acumulaciones patolgicas, que se limitan casi exclusivamenten a las glicogenosis, producen el aspecto de tejido vegetal.

El glicgeno es demostrable cuando el tejido es fijado en medios no acuosos como el alcohol absoluto; se tie de rojo con el carmn de Best, azul pardo con el yodo, es PAS positivo, reaccin que se negativiza cuando el tejido es pretratado con enzimas como la diastasa o amilasa. Al microscopio electrnico, se presenta en forma de partculas o grnulos que forman rosetas de 80 a 100 nm.

ALTERACIONES DE LOS LISOSOMAS

Las principales alteraciones lisosomales estn relacionadas con las enzimas contenidas en estos organelos. Una insuficiente actividad ltica de bacterias fagocitadas por macrfagos, se produce en la enfermedad de Whipple: en los macrfagos especialmente de la mucosa yeyunal se observan cuerpos baciliformes PAS positivos, que se encuentran dentro de los lisosomas. En inflamaciones crnicas de la va urinaria, por un mecanismo similar se producen las clulas de Hansemann: macrfagos con grnulos mineralizados con sales de calcio y hierro. Estos grnulos corresponden a lisosomas que no han eliminado bacterias y en que se han depositado sales minerales. En la mucosa urinaria se forman placas blanquecino amarillentas, blandas: malacoplaquia (malaks, blando; plks, placa) Un vasto grupo de enfermedades hereditarias, poco frecuentes, est caracterizado por deficiencias enzimticas especficas de los lisosomas. Estos defectos enzimticos se traducen en la acumulacin de la substancia no metabolizada. De ah que estas enfermedades se llamen enfermedades de almacenamiento o depsito o tesaurismosis (the-saurismo = almacenar, depositar, atesorar). De regla, el almacenamiento se produce dentro de los lisosomas, que se alteran, agrandan y conservan las membranas. Sin embargo, en la enfermedad de von Gierke la acumulacin de glucgeno se produce en el citosol. En las tesaurismosis la clulas comprometidas se alteran de una manera regular. En las glucogenosis el citoplasma aparece pticamente vaco en una preparacin corriente y la clula parece delimitada por una gruesa membrana a manera de cutcula. Los epitelios, como el heptico, dan el aspecto de tejido vegetal. En las tesaurismosis por almacenamiento de lipoides, el citoplasma de las clulas comprometidas, en general, ofrece un aspecto espumoso. Pero en la enfermedad de Gaucher, el citoplasma aparece finamente estriado, como cabellera de mujer.

ALTERACIONES DE LA MATRIZ EXTRACELULAR

Las alteraciones de la matriz extracelular o sustancia fundamental se consideran dentro de la patologa celular esencialmente por la estrecha relacin que esta substancia tiene

con la clula misma: aqulla, tanto en su componente amorfo como en el fibrilar, es un producto de la clula; adems, a diferencia de otros productos celulares la substancia fundamental, aunque no constituye una unidad viva como la clula, tampoco es un material inerte, sino que muestra alteraciones frente estmulos similares a los que alteran la clula. Las alteraciones principales de la substancia fundamental son la degeneracin hialina del tejido conectivo, la degeneracin hialina vascular, la amiloidosis, la degeneracin fibrinoide del colgeno y la degeneracin mixoide. El trmino hialino (hyalos, vidrio) tiene en este contexto el siguiente significado descriptivo: material homogneo, vtreo, amorfo, de contenido proteico. En este sentido el amiloide tambin es una substancia hialina. En las preparaciones histolgicas el material hialino es eosinfilo, sin embargo con la tincin de van Gieson se distinguen el hialino del tejido conectivo, que se tie de rojo (fucsinfilo) y el hialino vascular y el amiloide, que se tien de amarillo (acidfilo).

DEGENERACION HIALINA DEL TEJIDO CONECTIVO

Esta alteracin se observa en las serosas tras la organizacin de fibrina, as, en las pleuras y en la serosa esplnica; en el endocardio tras la organizacin de trombos murales. En estas condiciones se forman placas homogneas, firmes, blanquecinas, de pocos milmetros de espesor a un centmetro o ms, que le dan a la superficie aspecto de porcelana. El bazo as comprometido se llama bazo en caramelo. Placas similares se producen en la pleura en la asbestosis pulmonar. Esta degeneracin hialina se ve tambin en cicatrices. No siempre se trata de un proceso patolgico, ocurre en rganos involutivos, como en los folculos atrsicos y en los cuerpos albos del ovario. Al microscopio, las zonas comprometidas aparecen fuertemente fucsinfilas; las fibras colgenas, engrosadas y fusionadas entre s; las fibras elsticas y los fibroblastos tienden a desaparecer. Al microscopio electrnico, las fibrillas colgenas muestran una estructura normal, pero no se hallan dispuestas en haces, sino aislada y desordenamente. El tejido hialinizado se puede calcificar. La hialinizacin del colgeno IV corresponde al ensanchamiento de las membranas basales. Se la observa en tbulos renales, seminferos y la mucosa bronquial. El mismo carcter tiene el engrosamiento de la pared capilar en glomrulos renales y pequeos vasos en la diabetes mellitus (microangiopata diabtica).

DEGENERACION HIALINA VASCULAR

En la ntima y entre las fibras musculares de la tnica media de arterolas, se pueden depositar substancias proteicas del plasma. La pared arteriolar se engruesa, las fibras musculares se atrofian, y la arterola comprometida aparece como un anillo grueso, pobre en ncleos y de lumen estrecho. La hialinizacin arteriolar se observa en la

senectud, en la diabetes mellitus y en las arterolas renales como consecuencia de hipertensin arterial.

AMILOIDE Y AMILOIDOSIS
Amiloide es un nombre genrico para designar diversas sustancias que tienen en comn estar contituidas por protena fibrilar b-plegada. Este tipo de estructura no ocurre normalmente en las protenas de los mamferos. En nombre de amiloide, dado por Virchow, se debe a la similitud con el almidn en cuanto a la afinidad tintorial con el yodo. El depsito de amiloide es extracelular y corresponde siempre a una condicin patolgica, la amiloidosis, no rara vez progresiva y letal. El dao local principal que produce la infiltracin amiloidea es la atrofia. Estos depsitos pueden ser localizados (en un rgano), o generalizados (en muchos rganos). Las amiloidosis constituyen un grupo heterogneo de enfermedades puesto que las cadenas polipeptdicas del amiloide tienen diversa composicin de amino-cidos. Sin embargo, la estructura fsica del amiloide (figura 2.7) es similar en todas las sustancias amilodeas conocidas. Su componente principal es la fibrilla amilodea, que est formada por dos filamentos helicoidales y que tiene 7 a 10 nm de dimetro. Las fibrillas amiloideas son visibles fcilmente al microscopio electrnico y aparecen dispuestas desordenamente. El amiloide tiene, adems, el componente P, que es una glicoprotena, y el componente C, matriz amilodea qumicamente heterognea.

Figura 2.7 Configuracin b pegada de dos filamentos de amiloide formando una fibrilla y demostrando los sitios deunin del Rojo Congo (en negro). De acuerdo con la secuencia aminoacdica de la fibrilla amiloidea, se distinguen diversos tipos de amiloide. En cada tipo se ha encontrado en el suero sanguneo de los enfermos, una protena precursora, que tiene la misma secuencia aminoacdica que la del amiloide del caso depositado en los tejidos. En la nomenclatura actual los tipos de amiloide se designan abreviadamente, de la siguiente manera: S significa protena srica precursora; a continuacin, A significa amiloide, y la letra que le sigue denota el tipo. Los principales tipos son los siguientes: A (protena A, obtenida de la fase aguda), L (cadena liviana de inmunoglobulina), F (familiar), E (endocrina) y S (senil). As por ejemplo, SAL significa: protena srica precursora del amiloide de cadena liviana de inmunoglobulina (figura 2.8).

Figura Estructura fsica del amiloide

2.8

PATOGENIA Un importante avance en la comprensin de la patogenia de la amiloidosis, ha sido el hallazgo de protenas sricas precursoras. En principio, esto permitira detener o reducir el depsito de amiloide en los tejidos bajando el nivel sanguneo de la protena precursora o eliminndola. Sin embargo, no se conoce exactamente el mecanismo por el cual se produce el depsito en los tejidos a partir de la protena srica. Se cree que se realiza por clivaje enzimtico. Por este mecanismo se ha logrado obtener in vitro fibrillas amilodeas a partir de protena de Bence-Jones, que corresponde a cadenas polipeptdicas livianas kappa o lambda. Pero no siempre se logra formar fibrillas. Adems, in vivo en el mieloma, en que se excretan grandes cantidades de protena de Bence-Jones por la orina, no se producen siempre depsitos de sustancia amilodea. Lo mismo sucede en el amiloide AA: slo bajo ciertas circunstancias se obtiene in vitro fibrilla amilodea. El precursor srico del amiloide AA es un componente normal del suero humano que se comporta como una protena reactiva en la fase aguda y que aumenta en las inflamaciones, infecciones, traumatismos, ciruga, tumores diseminados y otras condiciones patolgicas. Pero la causa de la transformacin in vivo de esta protena en fibrilla amilodea es desconocida. Experimentalmente se ha podido comprobar que el suero humano tiene capacidad de degradar fibrillas AA; en cambio, el suero de pacientes con artritis reumatoide tiene esta capacidad muy reducida, como tambin el suero de algunos pacientes con inflamaciones crnicas. En la actualidad se tiende a pensar que el depsito amilodeo es un proceso dinmico en el que, por una parte, hay una constante neoformacin de fibrillas amilodeas a partir de precursores sricos, pero tambin existe una degradacin constante de estas mismas fibrillas que llegan slo a la amiloidosis cuando el segundo proceso es excedido por el primero. RECONOCIMIENTO DEL AMILOIDE Los rganos con amiloidosis presentan aumento de volumen a pesar de la atrofia parenquimatosa que produce la infiltracin amiloidea; la consistencia est aumentada, es firme y elstica; la superficie de corte es vtrea. Si uno corta de un rgano macizo

comprometido como el hgado, una lmina de un par de milmetros de espesor y la coloca sobre una hoja con un texto escrito, se puede leer ste a travs del tejido. El amiloide se reconoce slo mediante mtodos morfolgicos. En tejidos frescos de autopsias, mediante la prueba del lugol. Se sumerge por unos minutos un corte delgado de tejido fresco, el tejido con infiltracin amiloidea toma una color caoba. Si este corte de tejido se sumerge en una solucin de cido sulfrico al 5%, el color vira a un tono verde-azulado con que se destaca mejor la zona comprometida. El reconocimiento histolgico se hace mediante la tincin con Rojo de Congo, colorante que tie al amiloide de color pardo rojizo. El tejido as teido debe ser examinado bajo luz polarizada, con la que el amiloide presenta caractersticamente un dicroismo verde. Dicroismo es la propiedad de ciertos cristales birrefringentes de absorber en una determinada direccin, uno de los rayos polarizados, de manera que el cristal, en esa direccin, parece de otro color: si la luz incidente es blanca, en esa direccin aparece del color complementario al del rayo absorbido. Si antes de realizar la tincin de Rojo de Congo el tejido es tratado con una solucin de permanganato de potasio, un grupo de sustancias amilodeas deja de teirse con Rojo de Congo y de mostrar el dicroismo:es el amiloide sensible al permanganato de potasio, que corresponde generalmente a las forma AA (figura 2.9). Las substancias amiloideas resistentes al permanganato de potasio corresponden, entre otros, a los amiloides AL, AS, endocrinos y familiares con neuropata. El examen mediante el microscopio electrnico permite reconocer con seguridad pequeas cantidades de sustancia amilodea al demostrar las fibrillas tpicas. El mtodo inmunohistoqumico con el uso de anticuerpos especficos de cada tipo, est comenzando a usarse en la actualidad. Se distinguen dos formas de distribucin: la generalizada y la localizada en un rgano.

Figura 2.9 Posibles alteraciones previas al depsito de amiloide en las formas AL y AAA.

AMILOIDOSIS LOCALIZADA Se producen en la piel, glndula tiroides, islotes de Langerhans, corazn, cerebro. El depsito de amiloide en los islotes de Langerhans aumenta con la edad, siendo muy frecuente por sobre los 70 aos. Es ms acentuado en diabticos de tipo II (diabetes

mellitus del adulto) de larga data, pero su relacin exacta con esta enfermedad se desconoce. El amiloide tambin se puede formar en tumores productores de algunas hormonas polipeptdicas como los insulinomas o nesidioblastomas funcionantes, el carcinoma medular del tiroides, en tumores secretores de hormona de crecimiento, crecimi etctera. AMILOIDOSIS GENERALIZADAS En esta forma pueden distinguirse cinco grupos principales: 1. 2. 3. 4. 5. la primaria o idioptica, la asociada a discrasia inmunoctica, la secundaria o reactiva, las heredofamiliares y la senil.

La primaria o idioptica puede ser de tipo AL o AA, la asociada a discrasia inmunoctica es de tipo AL, la secundaria o reactiva es de tipo AA y las heredofamiliares de tipo AF salvo la asociada a fiebre mediterrnea, que es de tipo AA. El tipo de la senil es AS. La distribucin de la infiltracin amiloidea en las formas primaria y asociada a discrasia inmunoctica es similar: vasos sanguneos, miocardio, musculatura del tracto gastrointestinal, lengua, nervios y vasos renales. As, clnicamente se presenta cardiomegalia, malabsorcin cin intestinal, macroglosia, polineuropata, insuficiencia renal crnica. En la forma secundaria se afectan de regla: hgado, bazo, riones (glomrulos, vasos, intersticio) (figuras 2.10 y 2.11)), glndula suprarrenales, mucosa y vasos submucosos del tracto to gastrointestinal. Las amiloidosis heredofamiliares, si bien son generalizadas, se presentan con el compromiso preponderante de un rgano: riones en la fiebre mediterrnea familiar (enfermedad hereditaria autosmica recesiva), nervios, corazn y riones respectivamente en otras tres amiloidosis hereditarias autosmicas dominantes. La amiloidosis senil es muy frecuente despus de los 70 aos. Se comprometen aorta, suprarrenales, vesculas seminales, articulaciones, lengua, islotes de Langerhans, hipfisis hipfisis, , encfalo y corazn. El compromiso cardaco puede llevar a la muerte.

Figura 2.11. Figura 2.10. Amiloidosis heptica. Amiloidosis renal. Depsito de Izquierda: Depsito incipiente de amiloide amiloid en amiloide en glomrulo que ocupa el espacio de Disse. mesangio y oblitera capilares. Derecha: Depsito de amiloide en fase avanzada con adelgazamiento de trabculas y atrofia de hepatocitos. En el bazo el depsito puede ocurrir predominantemente en la pulpa blanca o en la roja. Cuando se afecta la pulpa blanca, mac macroscpicamente roscpicamente destacan los folculos en forma de nodulillos blanquecinos y se denomina bazo de sag (figura 2.12). En cambio, cuando se afecta la pulpa roja, el depsito de amiloide es predominantemente en la pulpa roja, la superficie de corte del bazo muestra muestra aspecto de jamn cocido y se lo llama bazo lardceo.

Figura 2.12. Amiloidosis esplnica (bazo de sag). Depsito de amiloide en pulpa blanca.

Hasta mediados del siglo XX las amiloidosis ms frecuentes eran las secundarias a procesos inflamatorios crnicos (tuberculosis, lepra, linfogranuloma venreo, supuraciones crnicas como bronquiectasias, abscesos, empiemas pleurales, osteomielitis teomielitis crnica), a parasitosis y a ciertos tumores (cncer del recto, pulmn, tero, esfago, rin, linfoma de Hodgkin y otros linfomas). Estas amiloidosis hoy da son menos frecuentes principalmente debido al mejor tratamiento de los procesos inflamatorios, atorios, que ahora en menor proporcin se hacen crnicos. La amiloidosis secundaria a la artritis reumatoide ha mantenido su frecuencia: alrededor del 10% de los casos. Las amiloidosis de mayor frecuencia relativa en la actualidad son las AL asociadas a discrasia scrasia inmunocticas, en que la cadena liviana de inmunoglobulina precursora es producida por clulas B como se observa en el 20% de los tumores derivados de estas clulas: los mielomas. Pertenecen a este grupo de discrasias inmunocticas o plasmocelulares s la macroglobulinemia de Waldenstrm, enfermedades de cadena pesada y otros tumores inmunocticos.

Los depsitos amilodeos pueden desaparecer cuando la causa que los produce es tratada. Esto puede suceder, por ejemplo, en tuberculosis, parasitosis y supuraciones crnicas tratadas y en tumores extirpados relacionados con amiloidosis generalizadas. La reabsorcin es ms rpida en el hgado y bazo, donde toma meses, en cambio, es ms lenta en el glomrulo, donde demora aos. Del total de las amiloidosis generalizadas la asociada a discrasia inmunoctica representa en la actualidad ms de la mitad de los casos, siguen en frecuencia las seniles, algunas localizadas, las del grupo AA y por ltimo, las familiares.

DEGENERACION FIBRINOIDE

Al microscopio de luz, las fibras colgenas con esta alteracin aparecen tumefactas y homogneas y tienden a fragmentarse. Esto se debe a una insudacin de lquido rico en protenas, entre stas, fibrina entre las fibrillas normales. De ah que las fibras as alteradas se tian de manera similar a la fibrina, en particular, toman el color amarillo con la tincin de van Gieson. La degeneracin fibrinoide se observa en enfermedades del mesnquima, en los ndulos reumatoide y reumtico, en el ndulo de Aschoff, y en varias otras enfermedades.

DEGENERACION MIXOIDE
Esta alteracin consiste en la acumulacin de mucopolisacridos cidos en el tejido conectivo con alteracin de los elementos fibrilares. Las fibras colgenas y elsticas se fragmentan y desaparecen, las fibras musculares lisas se alteran y pueden desaparecer. Suelen producirse, adems, cavitaciones que contienen mucopolisacridos. La alteracin se debe probablemente a la liberacin de estas substancias normalmente a unidas a protenas, se trata por lo tanto de una mucofanerosis. Esta unin, con poca agua, encubre las propiedades histoqumicas de los mucopolisacridos libres. Las localizaciones ms frecuentes de la degeneracin mixoide son: sinovial, aorta y vlvulas cardacas. En la sinovial la alteracin aparece clnicamente como un quiste sinovial. En la aorta se denomina enfermedad de Erdheim o medionecrosis microqustica de la aorta y suele constituir el substrato anatmico del aneurisma disecante de la tnica media. En las vlvulas cardacas es ms frecuente en la mitral.

ALTERACIONES DE LOS PIGMENTOS

Los pigmentos son sustancias de color propio. Casi todos los de importancia en patologa, se presentan forma de grnulos intracitoplasmticos. Sin embargo, algunos son solubles e imbiben difusamente los tejidos, como por ejemplo, los pigmentos

lipocromos, liposolubles, que le dan el color amarillo al tejido adiposo. La bilis puede verse como grumos intracitoplasmticos, como cilindros extracelulares o puede impregnar de verde difusamente los tejidos. Por otra parte, los pigmentos de mayor importancia en patologa son endgenos, es decir, se forman dentro del organismo. Entre los exgenos hay que considerar el pigmento antractico y los de las pigmentaciones txicas.

PIGMENTOS ENDOGENOS Los ms importantes de este grupo en patologa morfolgica son: la melanina, dos lipopigmentos: la lipofucsina y el pigmento ceroide, dos derivados de la hemoglobina: la bilirrubina y el pigmento de la malaria, y los pigmentos frricos correspondientes genricamente a la hemosiderina. MELANINA La melanina (de mlas, negro) es un pigmento pardo negruzco, intracelular. Al microscopio de luz se presenta en forma de grnulos pequeos. El color vara del amarillo pardusco al caf o negro. Las funciones principales de la melanina en el hombre son dos: proteccin frente a radiaciones, particularmente la ultravioleta y el poder de captacin de radicales citotxicos. Adems, los melanoblastos participan en la induccin de la diferenciacin de ciertas clulas (neuronas sensoriales y simpticas, clulas cromafines de la mdula adrenal, gla y clulas de Schwann). Los melanocitos se originan en la cresta neural, de la cual, en forma de melanoblastos migran a tres sitios: la piel (epidermis y bulbos pilosos), el ojo (coroides, iris y retina) y, unas pocas, a la aracnoides. La melanina se produce en los melanosomas a partir de la tirosina. La reaccin crtica es la conversin de la tirosina en dopa (3,4-hidroxifenilalanina) por hidroxilacin catalizada por la tirosinasa. Esta reaccin es muy lenta en ausencia de esta enzima. El melanosoma pasa por diversos estados a lo largo de la cadena de reacciones que terminan en la melanina (melanosoma IV). Los melanocitos secretan los granlos de melanina, que son fagocitados por queratinocitos, que los degradan y redistribuyen. La melanina tambin es transferida a la dermis, donde es captada por macrfagos (melanofgos). Qumicamente hay dos tipos bsicos de melanina: la eumelanina, parda a negra, y la feomelanina, amarilla a rojiza. La sntesis de esta ltima depende principalmente de la presencia de grupos sulfidrilos despus de la produccin de dopaquinona. El tipo ms importante en el hombre, hasta el momento, es la eumelanina. El nmero de melanocitos de la piel por unidad de rea es similar en las distintas razas, el color de la piel depende fundamentalmente de la cantidad y distribucin de los corpsculos de melanina en las capas superficiales de la epidermis. La neuromelanina, contenida en neuronas de la Substantia nigra, Locus coeruleus y ncleo dorsal del vago, es un pigmento bastante diferente de la melanina: qumicamente se produce por oxidacin de las catecolaminas dopamina y norepinefrina, ultraestructuralmente se parece ms a la lipofuscina que a la melanina.

La melanina puede demostrarse mediante reacciones histoqumicas. Las ms usadas estn basadas en el poder reductor de la melanina, as en el mtodo de FontanaMasson la melanina reduce el nitrato de plata que se precipita sobre los grnulos del pigmento dando una coloracin negra. Otro mtodo se basa en la capacidad del melanocito de sintetizar melanina a partir de tirosina o de dopa. En la reaccin positiva de dopa se aporta esta substancia y el tejido se pigmenta ostensiblemente. Puede ser importante verificar la presencia de melanina, por ejemplo, en casos de tumores para establecer si trata de un melanoma, un tumor, en general, de alto grado de malignidad.

HIPERPIGMENTACION MELANICA Las dos categoras bsicas son la hiperpigmentacin melnica difusa y la local. A cada una pertenecen numerosas entidades clnicas. En general, en ellas la hiperpigmentacin resulta principalmente de dos mecanismos: aumento de la produccin de melanina en la epidermis e incontinencia de melanina en los melanocitos. Este ltimo proceso es la liberacin del pigmento por trastorno de su tranferencia a los queratinocitos o por lesin de la capa basal de la epidermis. La radiacin ultravioleta, especialmente la B (A, longitud de onda 320-400 nm y B, 290-320 nm), desencadena el primer mecanismo, en el que en este caso se han podido distinguir diversos factores, entre ellos: proliferacin e hipertrofia de melanocitos, incremento del nmero de melanosomas, aumento de la actividad de la tirosinasa, e intensificacin de la transferencia de melanina. HIPERPIGMENTACION MELANICA DIFUSA En general, en esta categora se encuentra aumento de la produccin de melanina. Entre las numerosas condiciones que cursan con esta forma de melanosis estn: trastornos endocrinos como la enfermedad de Addsion (estimulacin aumentada por ACTH y b-MSH) y tumores funcionantes de la adenohipfisis, diversos trastornos metablicos: desnutricin acompaadas de carencias vitamnicas (probablemente por aumento de la actividad de la tirosinasa), enfermedades hepticas crnicas (aumento de estrgenos), hemocromatosis (liberacin de tirosina al unirse el hierro depositado con el grupo sulfidrilo), ingestin de ciertas drogas y metales (aumento de la actividad de la tirosinasa). HIPERPIGMENTACION MELANICA LOCAL En la melanosis circunscrita se dan los dos mecanismos antes indicados. Aumento de la produccin de melanina se encuentra en el melasma, las eflides (pecas), las manchas caf con leche de la neurofibromatosis, las mculas del sndrome de Peutz-Jehgers (ciertos plipos intestinales e hiperpigmentacin macular de labios y mucosa bucal) y sndrome de Albright (displasia fibrosa poliosttica, pubertad precoz e hiperpigmentacin macular). El melasma es una hiperpigmentacin macular pardo amarillenta o pardo verdosa de la cara y lnea abdominal media de las embarazadas. No se conoce exactamente cul es el factor estimulante de esta hiperpigmentacin, probablemente se debe a mayor estimulacin por estrgenos y progesterona.

La llamada incontinencia de melanina o pigmentaria se produce principalmente en la melanosis postinflamatoria especialmente tras las dermatitis que cursan con lesin de la capa basal de la epidermis (liquen y dermatitis liquenoides por ingestin de drogas). En esta situacin, la melanina es fagocitada por melanfagos en la dermis superficial. HIPOPIGMENTACION MELANICA La hipopigmentacin puede obedecer a mecanismos diversos. Las entidades ms importantes representativas de estos mecanismos, son las siguientes: Albinismo parcial (piebaldismo), de herencia autosmica dominante, caracterizado por reas hipomelanticas cutnea congnitas (cara anterior del tronco, porcin media de extremidades) y en cuero cabelludo bajo un mechn blanco. Se debe a una migracin melanoblstica o diferenciacin melanoctica anormales. Vitiligo, trastorno adquirido que consiste en mculas despigmentadas que se agrandan y coalescen formando extensas reas de leucoderma. De preferencia se afecta la piel de cara, dorso de manos, axila, ingle, ombligo, genitales, rodilla y codo. Alrededor del 25% de los pacientes tienen un trastorno autoinmunitario. La hiptesis ms aceptada para explicar la prdida de melanocitos es la inmunitaria, segn la cual se produce una citotoxicidad mediada por clulas y dependiente de anticuerpos. La leucoderma por accin de substancias qumicas tambin se debe a destruccin de melanocitos. Albinismo (oculocutneo), trastorno caracterizado por una disminucin o ausencia de melanina en ojos, pelo y piel. Corresponde a un grupo genticamente heterogneo, en el cual la forma mejor conocida es la clsica, debida a falta de tirosinasa (por mutaciones del gen de la tirosinasa en el brazo largo del cromosoma 11). Las manchas cenicientas de la piel en la esclerosis cerebral tuberosa y el albinismo oculocutneo parcial del sndrome de Chdiak-Higashi se deben a una estructura anormal de los melanosomas. En otras formas de albinismo con tirosinasa normal la leucoderma se produce por disminucin del nmero o de la melanizacin de los melanosomas o de ambos. En la leucoderma postinflamatoria y tambin en la del sndrome de Chdiak-Higashi hay una disminucin de la transferencia de melanina. MELANOSIS COLI Es una pigmentacin caf-negruzca de la mucosa del intestino grueso producida por absorcin de productos aromticos por uso excesivo de laxantes derivados del antraceno. El pigmento es un derivado de la antraquinona y est unido a protenas degradadas. El pigmento tiene propiedades tintoriales e histoqumicas distintas de la melanina. Se acumula en el citoplasma de macrfagos de la lmina propia de la mucosa intestinal. La alteracin carece de mayor importancia clnica. LIPOPIGMENTOS

Los lipopigmentos se presentan en forma de grnulos o grumos con autofluorescencia amarillo o amarillo pardusca; estn formados por lpidos poco solubles y por protenas. Los ms frecuentes son la lipofucsina o pigmento fusco y el pigmento ceroide o hemofuscina. A los lipocromos pertenecen tambin, entre otros ms, el pigmento que se observa en la clula heptica en el sndrome de Dubin-Johnson y el pigmento ceroide neuronal de la lipofuscinosis o idioca amaurtica juvenil. LIPOFUSCINA El pigmento fusco, conocido tambin como pigmento de desgaste, se observa frecuentemente en clulas parenquimatosas de rganos o tejidos con atrofia normal o patolgica, as por ejemplo, en la atrofia fusca del hgado y en la atrofia fusca del corazn. Tambin es frecuente en neuronas nerviosas del sistema nervioso central y de ganglios simpticos, adems, en la zona fascicular de la corteza suprarrenal y en el epitelio de las vesculas seminales. El pigmento fusco tiene su origen en productos de desecho celular que se acumulan primero en autofagosomas; a stos se unen lisosomas constituyndose los autofagolisosomas, en los que se realiza la degradacin a productos que se vuelven a utilizar por la clula. Este es un proceso fisiolgico donde tericamente no debiera sobrar nada. Sin embargo, por circunstancias no del todo aclaradas, se produce una desviacin hacia la peroxidacin de lpidos con formacin de cidos grasos insaturados, que se acumulan como residuos en autotelolisomas o cuerpos residuales de mayor tamao, visibles al microscopio de luz como grnulos de lipofuscina. La sudanofilia se va perdiendo en estos grnulos a medida que los cidos grasos no saturados se van transformando. Este pigmento es autofluorescente amarillo caf. En general, la lipofuscina se produce cuando hay aceleracin de los procesos de recambio celular, cuando hay destruccin de organelos y cuando se producen metabolitos que aumenten la peroxidacin lipdica. Fuera de la atrofia, se produce en ciertas intoxicaciones y en consumo exagerado de ciertos analgsicos y de algunos antibiticos y otras drogas. En estas condiciones se forma lipofuscina especialmente en el hgado. PIGMENTO CEROIDE El pigmento ceroide fue observado primero en relacin con hemorragias, por lo que se le llam hemofucsina. Las hemorragias son la condicin ms frecuente que da origen a este pigmento, pero puede formarse en relacin con focos necrticos y destrucciones traumticas de tejido. Se parece al pigmento fusco, pero es siempre patolgico y se produce en el citoplasma de macrfagos en forma de grnulos pardos. Estos corresponden a heterofagosomas, ms precisamente, a heterolipofagolisosomas, en los que la mayora de los lpidos son hidrolizados y degradados con formacin de cidos grasos insaturados (peroxidacin lipdica). Finalmente estos lpidos pierden su estructura molecular y solubilidad por lo que permanecen en telolisomas como cuerpos residuales. En su ltima etapa estos cuerpos residuales son similares a aquellos correspondientes al pigmento fusco de las clulas parenquimatosas. De esta manera, la gnesis del pigmento fusco y ceroide es la que diferencia fundamentalmente a ambos: autofagosomas en el primero, heterofagosomas en el segundo.

PIGMENTO MALARICO Este pigmento se observa en macrfagos de diversos rganos junto a hemosiderina. Es negro y granular. Es producido por los plasmodios de la malaria a partir de la hemoglobina, contiene fierro difcil de evidenciar. Se observa especial especialmente en el hgado, bazo, ganglio linftico, que adquieren un color gris o gris negruzco. PIGMENTO BILIAR El pigmento biliar en su forma figurada se observa al microscopio de luz slo en condicin patolgica, en la ictericia y particularmente, en el hga hgado. Se presenta en forma de grumos intracitoplasmticos y de cilindros en los canalculos biliares (figura 2.13). En casos de ictericias acentuadas se lo observa tambin en clulas del epitelio de tbulos renales.

Figura 2.13. Pigmento biliar. Dilatacin de canalculo biliar el que aparece relleno de bilis densa (en negro)

Se cree que el pigmento biliar, especialmente en forma de bilirrubina bilirrubina directa, puede tener una accin citotxica y producir necrosis de ciertas clulas, en particular de neuronas. Esta lesin neuronal con impregnacin de pigmento biliar se observa en el prematuro en que la bilirrubina directa puede atravesar la ba barrera rrera hmato-enceflica. hmato PIGMENTO DE FORMALINA Se forma por accin del formol sobre la hemoglobina. Corresponde a un artefacto en forma de grumos negros, predominantemente en zonas del tejido con acentuada hiperemia o hemorragias recientes.

HEMOSIDERINA El organismo almacena el fierro en forma de dos compuestos: la hemosiderina y la ferritina. La hemosiderina es un compuesto insoluble de hidrxido frrico y de una protena, probablemente apoferritina, es decir, la misma que forma parte de la ferritina, que es hidrosoluble e invisible al microscopio de luz. El fierro de la hemosiderina

procede casi siempre del contenido en la hemoglobina, pero puede tener otro origen, de ah que en este caso se use a veces el trmino de siderina. En la prctica se usa hemosiderina en ambos casos. Normalmente en el organismo humano hay 3 a 4 g de fierro, dos tercios de los cuales estn en la hemoglobina, mioglobina y enzimas. El otro tercio corresponde al fierro de depsito (ferritina y hemosiderina) almacenado en macrfagos del bazo, mdula sea e hgado. El contenido total de fierro del organismo es regulado por la absorcin intestinal, de tal manera que hay mayor absorcin en personas con dficit de fierro. La ferritina es un complejo formado por ion frrico y una protena, la apoprotena (figura 2.14). Las partculas de ferritina se encuentran dispersas en el citoplasma o, cuando tienen mayor contenido de fierro, dentro de lisosomas formando los siderosomas. Los siderosomas pueden fusionarse y formar grandes autofagolisosomas, en que la degradacin de la apoferritina hace al compuesto insoluble e indistinguible de la hemosiderina. El fierro se encuentra aqu en forma trivalente. A este fierro trivalente debe la hemosiderina su color amarillo.

Figura Gnesis formal hemosiderosis.

de

2.14. la

El fierro puede ingresar a la clula en forma micromolecular al acoplarse la transferrina a receptores de la superficie celular o en forma macromolecular por fagocitosis de eritrocitos, mioglobina, fierro coloidal, etc. La primera forma conduce a la formacin de la reserva de ion frrico y ferritina. La segunda forma se realiza por la formacin de un heterofagosoma y luego heterofagolisosomas de gran tamao. Estos ltimos son visibles mediante el microscopio de luz en forma de grumos de color amarillo parduscos u ocres, refringentes y corresponden a los clsicos corpsculos de hemosiderina (figura 2.15).

Figura 2.15. Hemosiderfagos con pigmento intracitoplasmtico en forma de grnulos polifacetados. Ntese la presencia de grnulos libres extracelulares.

Tanto la hemosiderina como la ferritina pueden demostrarse mediante la reaccin del Azul de Prusia, en la que el ferrocianuro de potasio y cido clorhdrico forman, en presencia del fierro, el ferrocianuro frrico de color azul. La hemosiderina hemosi se presentar en forma de grumos azules dispersos en el citoplasma. La ferritina, en suficiente cantidad, da al citoplasma una coloracin azulada difusa sin grumos en microscopa de luz. DEPOSITOS LOCALES DE HEMOSIDERINA Estos depsitos son secund secundarios arios a una hemorragia. La sangre al ser fagocitada por macrfagos es degradada y se produce la hemosiderina, que se forma al 6 da de ocurrida la hemorragia. Si se trata de un hematoma, macroscpicamente el material hemtico, a medida que se acumula hemo hemosiderina, siderina, va tomando una coloracin amarillo ocre y se va espesando hasta convertirse en una masilla. En los pulmones con extravasacin intraalveolar de eritrocitos, particularmente en la estasis sangunea crnica, la hemosiderina da al tejido un color roj rojo ladrillo. HEMOSIDEROSIS GENERALIZADA SECUNDARIA Se producen por un mayor aporte de fierro proveniente de la destruccin de glbulos rojos. La hemosiderina se acumula primero en el sistema fagocitario reticuloendotelial, si el aporte es mayor se forma e en n clulas parenquimatosas del hgado, pncreas, miocardio. En estados ms avanzados puede ser imposible de diferenciar morfolgicamente de la hemocromatosis. Aportes excesivos se deben generalmente a transfusiones de sangre repetidas. Otra condicin importante ante es la hemolisis producida en vlvulas cardacas artificiales y anemias hemolticas.

HEMOCROMATOSIS O HEMOSIDEROSIS PRIMARIA

Es una enfermedad idioptica y familiar debida a una absorcin intestinal de fierro muy aumentada, 2 a 3 veces la normal. Es ms frecuente en el hombre en razn de 9:1, se presenta en general alrededor de los 40 aos de edad. Los rganos con mayor acumulacin de fierro son el hgado y pncreas que suele acompaarse de fibrosis. En el hgado se produce una cirrosis: cirrosis pigmentaria sidertica. En el pncreas se compromete la secrecin de insulina, lo que lleva a la llamada diabetes bronceada por el color oscuro que toma la piel de estos pacientes debido a la hiperpigmentacin melnica. Se producen depsitos de siderina en casi todos los rganos, especialmente importantes son los del corazn, donde pueden causar una insuficiencia cardaca. La trada clsica es: cirrosis heptica, hiperpigmentacin cutnea y diabetes. PIGMENTOS EXOGENOS ANTRACOSIS Es la pigmentacin negra de los tejidos debida a la acumulacin de pigmento de carbn. La ms frecuente es la antracosis pulmonar. Las partculas de este pigmento insoluble, al ser aspiradas son fagocitadas por macrfagos alveolares y neumocitos tipo I y, transportadas por los macrfagos, alcanzan la va linftica y llegan a los ganglios linfticos regionales. El depsito en los linfticos forma bajo la pleura o una red, antracosis reticular, o manchas en los sitios de confluencia de los vasos, antracosis macular. La acumulacin del pigmento alrededor de los bronquios acenta el dibujo de la ramificacin del rbol bronquial. Las partculas de carbn, de 1 a 2 micrones de dimetro, son inertes y no causan dao en el tejido donde se encuentran. Cuando la antracosis es muy acentuada y se produce adems destruccin del tejido pulmonar por otras causas, el pigmento del carbn puede irrumpir en la circulacin sangunea y acumularse en clulas de otros rganos: en clulas de Kupffer, en macrfagos del bazo, mdula sea y en riones, entre otros. La llamada induracin antractica se debe a la asociacin de antracosis con silicosis. La tisis atra corresponde a un pulmn muy antractico con reblandecimiento o excavacin debida generalmente a tuberculosis. Si el carbn penetra por va digestiva en grandes cantidades, como en mineros del carbn y fogoneros se produce antracosis en las placas de Peyer del intestino delgado y en ganglios linfticos mesentricos.

PIGMENTACIONES TOXICAS Estas pigmentaciones se deben a sales metlicas empleadas en algunos tratamientos o en ciertos trabajos industriales. Las sales de plata se reducen en presencia de la luz y producen manchas gris azuladas o parduscas, la argirosis. Al microscopio aparecen como grnulos negros. Las sales de oro inyectadas dan lugar a manchas violceas por reduccin ante la luz. El mercurio, plomo, bismuto y antimonio por la formacin de slfuros, producen una pigmentacin lineal gris azulada o negra en la mucosa bucal, especialmente en el borde dental de las encas. El arsnico aumenta la actividad de la tirosinasa y as produce una hiperpigmentacin melnica, la cual puede simular una enfermedad de Addison.

CALCIFICACION PATOLOGICA
Formas de calcificacin patolgica Calcificacin patolgica es la que ocurre fuera del esqueleto y dientes (calcificacin heterotpica) y la que en forma anormal afecta al tejido esqueltico, como son la osteoporosis u osteopenia, correspondiente a una atrofia del tejido seo por balance negativo; la osteoesclerosis, que es lo contrario de la osteoporosis, es decir un balance positivo de la sntesis del tejido seo: enfermedad marmrea o de Albers-Schnberg; el raquitismo y la osteomalacia, que es una falta de mineralizacin del hueso. El raquitismo, falta de calcificacin endocondral, es debido a un dficit de vitamina D, responsable de la atraccin del ion calcio. Otras son alteraciones secundarias del tejido seo por hiperparatiroidismo con aumento de la reabsorcin sea (resorcin osteoclstica), presencia de metstasis osteoclsticas de cnceres de la prstata, mama, bronquio, rin, tiroides, etctera. Clsicamente se ha distinguido en las calcificaciones heterotpicas: La calcificacin distrfica y la metastsica. a. La calcificacin distrfica es la que ocurre en clulas y tejidos previamente alterados, sobre sustancias anormales o productos patolgicos, cuerpos extraos. En estos casos no necesariamente existen niveles de calcio y fosfato elevados en sangre. Est relacionada con el producto de degradacin celular que sirve como ncleo de calcificacin por un mecanismo no dependiente de energa y que puede tomarse como una variante del que se efecta en las vesculas de la matriz. Aqu la calcificacin se inicia con frecuencia en forma de aposicin sobre superficies de membranas ricas en fofatidilserina y responsables de la formacin de complejos de fosfatidilserina-ion calcio, este ltimo extracelular. La presencia de sustancias que captan ion calcio como los fosfolpidos cidos, constituyentes de las membranas, juega en este proceso un papel primordial. Los restos de clulas necrticas sufren de esta manera una calcificacin secundaria o distrfica; a veces puede tratarse de restos de bacterias, como sucede en la placa dental o dentro de los lisosomas en la malacoplaquia. Las concreciones son calcificaciones producidas sobre sustancias anormales en glndulas, conductos u rganos huecos y se pueden observar macroscpicamente como arenilla (prstata, mama); reciben el nombre de clculos o piedras cuando son muy duros y de mayor tamao. En cambio, cuando son pequeos aproximadamente 20 mm, se llaman calcosferitos. Son frecuentes los clculos de la va biliar, urinaria, partida y pncreas. b. La calcificacin metastsica es la que se produce en relacin con hipercalcemia, es decir, por un transporte elevado de calcio de un lugar del organismo, en este caso desde el hueso, a otro lugar donde se deposita en forma de una metstasis clcica, razn a la que debe su nombre. La movilizacin del calcio en hipercalcemias (carbonatos y fosfatos) se produce en el hiperparatiroidismo primario y secundario, hipervitaminosis D, metstasis osteclsticas, inmovilizacin sea, etctera. La calcificacin metastsica se realiza predominantemente en aquellos lugares de

excrecin de cidos (estmago: cido clorhdrico, rin: cido rico, pulmn: anhdrido carbnico) donde precipita el calcio por alcalinizacin de pH. Aparentemente, la calcificacin metastsica se realiza por un mecanismo dependiente de energa. El reconocimiento del depsito de calcio en los tejidos, puede realizarse mediante la reaccin de Von Kossa, que corresponde a un mtodo de sustitucin del Ca por Ag. El nitrato de plata da fosfato de plata o carbonato de plata, es decir, la Ag se une slo a la parte aninica de las sales de calcio (fosfatos o carbonatos), compuesto que es de color amarillo y que expuesto al sol o a la luz adquiere color negro por reduccin de la plata. Tambin pueden usarse colorantes derivados de la antraquinona como la alizarina que tie las sales de calcio de color rojo, pero que tambin puede teir otras sustancias. Los oxalatos de calcio y fosfatos de calcio pueden demostrarse por su birrefringencia bajo luz polarizada.

ATROFIA
CONCEPTO Atrofia es la disminucin del tamao de un rgano por prdida de masa protoplasmtica. Cabe precisar: a. a diferencia de la hipoplasia, en que la pequeez del rgano se debe a una detencin del desarrollo sin que el rgano alcance el tamao normal, en la atrofia se trata de una reduccin de tamao adquirida, es decir, despus que el rgano normalmente desarrollado alcanz el tamao normal; b. la atrofia puede darse en diversos niveles de organizacin: en clulas aisladas, tejidos y rganos. Un ejemplo de atrofia de rganos es la del cerebro; las superficies cortical y ependimaria tienden a acercarse entre s, los surcos se ensanchan y las circunvoluciones se adelgazan (especialmente en los lbulos frontales), el sistema ventricular se dilata y el espacio perivascular se ampla (perceptible a veces en forma de cribas) (figura 2.16). La prdida de masa protoplasmtica referida al organismo entero se llama emaciacin, marasmo o caquexia. Emaciacin significa simplemente adelgazamiento morboso; marasmo y caquexia denotan una consuncin extrema, supuestamente reversible en el marasmo e irreversible en la caquexia;

Figura 2.16. Atrofia cerebral: surcos ensanchados, circunvoluciones adelgazadas y dilatacin de ventrculos.

c. en la atrofia, la prdida de masa protoplasmtica afecta principalmente al parnquima de los rganos, por eso en los rganos atrficos el estroma suele ser prominente y parecer aumentado, como se observa tpicamente en el bazo. Algo similar ocurre en el corazn atrfico, en que los los vasos, menos afectados que el miocardio, parecen demasiado grandes y las arterias coronarias se hacen flexuosas. Esta desproporcin entre el tamao de los vasos y el del rgano puede servir para distinguir una atrofia de una hipoplasia, como en el caso del d rin; d. la prdida de masa protoplasmtica en la atrofia se produce lentamente a travs de un proceso de desequilibrio entre anabolismo y catabolismo, en particular no se trata de una prdida de masa protoplasmtica por necrosis, lo que representa en ve verdad rdad una pseudoatrofia. Ejemplos de pseudoatrofias son la llamada atrofia amarilla aguda del hgado y la atrofia roja subaguda del hgado, en que la prdida de masa protoplasmtica se debe a una necrosis masiva; otro ejemplo es la llamada atrofia granular de la corteza cerebral, en que se producen pequeas depresiones debidas a necrosis electiva de neuronas y microinfartos; e. no todas las atrofias son patolgicas: existen ortoatrofias y patoatrofias. La ortoatrofia se ve en las gnadas, tero y trompas despu despus s de la vida frtil y en general en diversos rganos dentro de los procesos involutivos de la senectud, as, en el bazo, en el timo, en las arterias y en diversos rganos; el corazn es uno se los pocos rganos que no sufre atrofia senil. La ortoatrofia suele s acompaarse de aumento de fibras colgenas, as, en la mucosa tubaria, en el miometrio y en los vasos. En las arterias disminuyen las fibras musculares y elsticas, lo que se aprecia en la aorta en una disminucin de la elasticidad. PATOGENIA La estructura tructura celular normal, aparentemente esttica, es sin embargo expresin de un equilibrio dinmico entre anabolismo y catabolismo, procesos que se refieren fundamentalmente a protenas: proteosntesis y proteolisis. En el msculo esqueltico, por ejemplo, se desintegran y sintetizan alrededor de 75 gramos de protenas al da. La vida media de las protenas en el organismo es proporcional a la pequeez de la molcula y al grado de basicidad, e inversamente proporcional al peso molecular.

Desde este punto de vista se distinguen clsicamente dos formas patogenticas de atrofia: la atrofia hipoplstica, por inhibicin del anabolismo, y la atrofia reabsortiva, por aceleracin del catabolismo. Ejemplo de la primera es la atrofia muscular por inanicin, ejemplo de la segunda es la atrofia muscular por desuso. La prdida de masa protoplasmtica puede deberse a una disminucin del tamao de las clulas, lo que constituye una atrofia simple (figura 2.17), o a una disminucin del nmero de las clulas, lo que constituye constituye una atrofia numrica. Ambos tipos pueden coexistir.

Figura 2.17. Atrofia simple. A la izquierda tbulos renales normales; a la d derecha, erecha, atrofia simple del epitelio tubular. No est aclarado el proceso por el que se produce una disminucin del nmero de clulas en la atrofia numrica. Al parecer, en algunos casos mueren clulas atrficas sin dejar rastros (apoptosis). Por ejemplo, esto sucede en algunas enfermedades del sistema nervioso central como la esclerosis lateral amiotrfica y en enfermedades similares en los nios llamadas genricamente atrofia muscular espinal. Estas se caracterizan por una atrofia numrica de las neuronas neuronas de las astas anteriores de la mdula espinal. Las neuronas restantes muestran signos de atrofia y alteraciones degenerativas inespecficas. En otros casos, como en los tejidos lbiles, la atrofia numrica parece deberse principalmente a una inhibicin de la regeneracin de las clulas que se van destruyendo normalmente. En general, la atrofia numrica es ms frecuente en tejidos lbiles; la atrofia simple, en los tejidos estables. En algunos rganos, especialmente el corazn e hgado, la atrofia simple suele su acompaarse de una acumulacin de lipofuscina, lo que se manifiesta macroscpicamente en un tinte pardo obscuro. Esta condicin se llama atrofia fusca. La atrofia simple tambin puede acompaarse de otras alteraciones paratrficas, como infiltracin grasosa, asosa, degeneracin vacuolar, condensacin de la substancia de Nissl y otras ms. En este caso puede hablarse de una atrofia degenerativa. La atrofia neuronal simple suele ser de este tipo.

CAUSAS Clsicamente se distinguen cuatro formas de atrofia segn la causa: la por inanicin, por presin, por desuso y por denervacin. La atrofia por inanicin corresponde en trminos ms generales a una atrofia por falta de aporte nutritivo a las clulas. Patognicamente se trata de una atrofia por disminucin de la proteosntesis. Ejemplo tpico es la atrofia de los rganos desnutridos. Tambin a esta forma pertenece la atrofia por isquemia. La atrofia por presin es frecuente en el rin en casos de obstruccin de las vas urinarias inferiores y tambin en la compresin de rganos por masas tumorales, qusticas o aneurismticas. En esta forma de atrofia al parecer tambin juega un papel la isquemia determinada por compresin de vasos. Probablemente se produce tambin por disminucin de la proteosntesis. La atrofia por desuso o inactividad es frecuente en los pacientes que estn largo tiempo en reposo, al que son particularmente sensibles la musculatura esqueltica y los huesos. La atrofia de los huesos se manifiesta en una osteoporosis. En la atrofia por desuso se produce una aceleracin de la proteolisis. La atrofia por denervacin est bien documentada en la musculatura esqueltica tanto en la seccin de un nervio, por ejemplo en casos de traumatismo, como en lesiones irreversibles de los cuerpos neuronales, por ejemplo en poliomielitis. En estos casos no tiene lugar el estmulo nervioso del msculo a travs de la motoneurona inferior, estmulo con el cual se mantiene aun en reposo el debido tono muscular. Los patlogos clsicos hablan de un estmulo trfico, sin embargo, actualmente el carcter de ese estmulo no se concibe tanto en la mantencin de un trofismo como en la mantencin de una actividad. En este sentido, la atrofia por denervacin representara mas bien una forma particular de atrofia por inactividad. De hecho en ella se ha comprobado una aceleracin de la proteolisis al igual que en la atrofia por desuso. Por ltimo, tambin pueden distinguirse una atrofia endocrina. En este caso la accin de una hormona estimulante de una glndula endocrina tambin consiste en un estmulo de la actividad glandular y, en este sentido, la atrofia endocrina representara otro caso particular de la atrofia por inactividad. En la atrofia endocrina hay ejemplos de ortoatrofia como la del endometrio despus de la menopausia, y de patoatrofias, como la atrofia del endometrio en la enfermedad de Addison. La osteoporosis senil es una forma de atrofia sea de patogenia mixta: atrofia por inactividad y atrofia endocrina.

ALTERACIONES DEL NUCLEO

El estudio del ncleo es de gran importancia en patologa de neoplasias y alteraciones de los cromosomas. El recuento de mitosis de un tejido es el nmero de mitosis por 10 campos de aumento mayor y el ndice mittico, la fraccin de mitosis expresada en porcentaje. Tienen

elevado ndice mittico las neoplasias malignas que son especialmente agresivas. Ncleos poliploides existen normalmente en el 10% de las clulas miocrdicas, hepticas, de rganos endocrinos (lbulo anterior de la hipfisis, islotes de Langerhans), vescula seminal, megacariocitos, y aumenta con la edad en algunos rganos (hgado, vescula seminal). Son patolgicas las poliploidas en la regeneracin celular despus de dao tisular (necrosis en hgado, en tbulos renales, etctera), hipertrofia de clulas miocrdicas, etctera. Ncleos aneuploides se encuentran en sndromes malformativos y neoplasias malignas. La cromatina nuclear se ve en dos formas: condensada denominada heterocromatina, o expandida, llamada eucromatina. En esta ltima se pueden observar en microscopa electrnica largas cadenas de ADN y partculas que corresponden a ADN alrededor de histonas, componente denominado nucleosoma. Una disminucin en la funcin y metabolismo celular, como sucede en la atrofia simple se acompaa de un aumento de la heterocromatina. Cuando la heterocromatina es muy irregular, desordenada y variable, se denomina discariosis, lo que se observa en neoplasias malignas. Hay neoplasias donde se pierde heterocromatina (carcinoma papilar del tiroides, carcinoma de epitelios cilndricos, etc.) y los ncleos muestran un aspecto claro y homogneo en su zona central, sin llegar a ser vacuolados (ncleos esmerilados). El nuclolo, especialmente desarrollado en clulas con sntesis proteica activa, est formado en gran parte por ARN (cido ribonucleico) al que se debe su basofilia; contiene adems algo de ADN, que corresponde a las regiones del organizador nucleolar (RON), donde asas de ADN localizadas en los cromosomas acrocntricos pueden demostrarse mediante hibridizacin in situ para localizar los genes ribosomales. El hombre posee cinco pares de cromosomas acrocntricos y cada uno de ellos tiene dos RON, lo que da un total de 20 regiones para cada clula diploide. Estas regiones estn asociadas a ciertas protenas argiroflicas, caracterstica til para demostrar estas regiones mediante impregnacin argntica, con la que se ven como puntos negros en el nuclolo. El anlisis cuantitativo de NOR puede ser usado para diferenciar neoplasias malignas de benignas, inferir su ploida, su estado de actividad celular y su grado de malignidad. Clulas con dos o ms ncleos se denominan multinucleadas y son normales en el sinciciotrofoblasto, hgado, msculo estriado, miocardio, osteoclastos, condroclastos. Son patolgicas: clulas de cuerpo extrao, de Langhans, de Touton en acumulaciones de lpidos, clulas gigantes en neoplasias benignas y malignas, clulas de ReedSternberg de la enfermedad de Hodgkin, hepatitis congnita con clulas gigantes. Su patogenia puede atribuirse a mitosis sin separacin del citoplasma o a fusin de clulas entre s. Un dao celular mayor puede acompaarse de condensacin de cromatina nuclear en forma de grumos o gruesos fragmentos alrededor del nuclolo y adosados a la membrana nuclear. Esta alteracin puede seguir a una fase irreversible: acentuada hipercromatosis marginal o marginacin de la cromatina nuclear, cariorrexis, condensacin centrpeta de la cromatina nuclear o picnosis y disolucin o carilisis.

Se denomina atipia nuclear a variaciones anormales del tamao, forma y constitucin del ncleo (hipercromasia-aneuploidia) generalmente con polimorfismo nuclear. Las inclusiones nucleares pueden corresponder a pseudoinclusiones citoplasmticas, especialmente frecuentes en neoplasias, o a verdaderas inclusiones nucleares delimitadas por membranas y que se pueden producir durante la telofase. Las inclusiones nucleares de glicgeno son especialmente frecuentes en el hgado en diabticos y su patogenia es desconocida. De todas las inclusiones nucleares las de mayor importancia por su significado diagnstico son las de tipo viral, del ADN viral, como las que se observan por citomegalovirus (CMV), adenovirus, virus papiloma humano de la verruga vulgar, herpes, etc. Virus no visibles a travs de sus inclusiones, especialmente en fase d einfeccin latente, pueden ser marcados con anticuerpos monoclonales especficos, como por ejemplo, el virus papiloma humano (HPV) en cervicitis crnica del tero, en condiloma acuminado, etctera, virus de Epstein-Barr en carcinoma nasofarngeo y enfermedades linfoproliferativas asociadas a inmunosupresin.

DAO CELULAR IRREVERSIBLE

MUERTE CELULAR El dao irreversible se traduce morfolgicamente en muerte celular, de la cual reconocemos dos tipos: necrosis y apoptosis

Captulo 2. Patologa Celular Dao Celular Irreversible

GANGRENA
La gangrena no es una forma especial de necrosis, es una forma particular de evolucin de una necrosis, la cual est condicionada por ciertos grmenes. Estos grmenes actan sobre las protenas, especialmente sobre la hemoglobina, y los productos de descomposicin dan la coloracin negruzca caracterstica de la gangrena. Patogenticamente hay dos formas distintas de gangrena: la isqumica y la infecciosa. a. Gangrena isqumica Se produce en la piel y tejidos blandos subyacentes, con mayor frecuencia en las extremidades inferiores debido a obstruccin arterioesclertica. La necrosis se produce por la isquemia y sobre el tejido necrtico actan secundariamente los grmenes saprfitos de la piel. Segn cules sean las condiciones del tejido comprometido, se produce una gangrena isqumica seca o hmeda.

Gangrena seca. En esta forma la evaporacin del agua produce rpidamente una desecacin de la piel comprometida, que se transforma en una lmina acartonada, pardo negruzca, seca. El territorio comprometido queda bien demarcado, los grmenes no penetran en la profundidad, no se produce intoxicacin del organismo. Gangrena hmeda. Especialmente cuando hay edema o la piel est hmeda, los grmenes penetran en los tejidos subyacentes, donde proliferan y dan origen a un estado txico; el territorio comprometido, pardo verduzco, no queda bien delimitado. b. Gangrena infecciosa En esta forma la necrosis y la gangrena son producidas por grmenes; grmenes anaerbicos que actan sobre tejidos ya desvitalizados generalmente por una inflamacin. Esta forma de gangrena se observa en las vsceras, en que el territorio comprometido aparece reblandecido, friable, en forma de colgajos, a veces con burbujas de gas producido por los grmenes. La gangrena infecciosa es altamente txica, se la encuentra como complicacin de bronconeumonas o pneumonas, apendicitis, colecistitis, metritis y otras inflamaciones. NECROSIS ELECTIVA PARENQUIMATOSA Frente a las noxas ms comunes, en especial, a la hipoxia, el parnquima de un rgano sufre una necrosis antes que las clulas del estroma y antes que se produzca una destruccin de la trama fibrilar. Se habla de una necrosis electiva del parnquima, en que se manifiesta la vulnerabilidad selectiva del parnquima. Esta necrosis se da como necrosis celular aislada o de pequeos grupos. La necrosis electiva del parnquima es una lesin frecuente, que las ms de las veces se produce por hipoxia o accin txica. La hipoxia, con frecuencia, se debe a un shock o a una isquemia. NECROSIS ORGANICAS FRECUENTES Miocardio Las necrosis ms frecuentes del miocardio son las que se dan en los infartos y las necrosis electivas parenquimatosas por hipoxia. Estas ltimas se producen de preferencia en los territorios terminales de irrigacin, es decir, en la zona subendocrdica. Encfalo Al igual que en el miocardio, las necrosis ms frecuentes del encfalo corresponden a infartos y a necrosis electivas parenquimatosas por hipoxia. Estas ltimas se producen en ciertas zonas del encfalo, entre ellas de preferencia en las capas profundas de la corteza cerebral de ciertas reas parietales y occipitales. No se sabe si esta mayor selectividad en la distribucin de necrosis parenquimatosa del encfalo se debe a condiciones metablicas celulares, que hacen ms susceptibles ciertas neuronas (teora de la patoclisis, Vogt) o a condiciones de irrigacin menos favorables (teora

vascular, Spielmeyer). Hgado En el hgado los infartos son muy raros. Se distinguen la necrosis masiva, las necrosis focales y las zonales. La necrosis masiva se observa en hepatitis y en intoxicaciones. Suele haber destruccin de la trama fibrilar. Con alta frecuencia conducen a la muerte. Las necrosis focales representan de regla necrosis electivas de parnquima en forma de clulas aisladas o pequeos grupos de hepatocitos necrticos. La necrosis celular aislada se observa en hipoxias, en estados txicos y en ciertas inflamaciones; las necrosis focales se producen en general en estas dos ltimas condiciones. Se trata de pequeos grupos de hepatocitos necrticos distribuidos irregularmente en los lobulillos. En las necrosis zonales, que suelen ser puramente parenquimatosas, se afecta regularmente una zona del lobulillo. Las necrosis centrolobulillares, o ms propiamente las necrosis acinares del rea 3, son las ms frecuentes, especialmente en hipoxias; pueden producirse tambin en ciertas intoxicaciones. La necrosis mediolobulillar es muy rara, ejemplo tpico es la que ocurre en la fiebre amarilla. La necrosis perilobulillar es relativamente rara, se produce en la eclampsia en la que se acompaa generalmente de hemorragias en esa zona, y en ciertas intoxicaciones. Rin Las necrosis en el rin se presentan en los infartos, que son frecuentes; en la necrosis electiva del epitelio de los tbulos renales, tambin frecuentes; en la necrosis papilar, relativamente frecuente; y en la necrosis cortical, rara. La necrosis electiva parenquimatosa afecta preferentemente el epitelio de los tbulos proximales, donde se produce por hipoxia o en ciertas en intoxicaciones; en ciertos casos de hipoxia puede comprometerse la membrana basal. La necrosis puede afectar clulas aisladas o gran parte del epitelio tubular. La necrosis papilar renal, en que se afectan las papilas y a veces gran parte de la mdula, se observa casi siempre en relacin con otras enfermedades o lesiones renales. Entre las primeras se encuentra ante todo la diabetes mellitus; entre las segundas, la pielonefritis. No rara vez coexisten ambas. Probablemente el factor patogentico ms importante es la isquemia. La necrosis cortical renal, en la que pueden afectarse pequeas partes o la casi totalidad de la corteza, en el adulto se ve especialmente en complicaciones del embarazo, como en el desprendimiento prematuro de la placenta. Probablemente el factor patogentico principal es la isquemia; la necrosis cortical renal en el recin nacido ocurre con mayor frecuencia que en el adulto.

APOPTOSIS

Es una forma de muerte celular caracterizada por hipereosinofilia y retraccin citoplasmticas con fragmentacin nuclear (cariorrexis) desencadenada por seales celulares controladas genticamente. Estas seales pueden originarse en la clula misma o de la interaccin con otras clulas. La apoptosis tiene un significado biolgico muy importante, que es opuesto al de la mitosis en la regulacin del volumen tisular. La apoptosis contribuye a dar la forma a los rganos durante la morfognesis y elimina clulas inmunolgicamente autorreactivas, las clulas infectadas y las genticamente daadas, cuya existencia es potencialmente daina para el husped. La apoptosis no presenta las fases de necrobiosis, necrofanerosis y necrolisis. Los signos morfolgicos de la apoptosis son muy semejantes a los de la necrofanerosis. En la apoptosis las alteraciones nucleares representan los cambios ms significativos e importantes de la clula muerta y los organelos permanecen inalterados incluso hasta la fase en que aparecen los cuerpos apoptticos. En la apoptosis destacan las alteraciones morofolgicas del ncleo frente a las del citoplasma, a la inversa de lo que ocurre en la necrosis en general. A diferencia de la apoptosis, la necrosis es una forma de muerte celular que resulta de un proceso pasivo, accidental y que es consecuencia de la destruccin progresiva de la estructura con alteracin definitiva de la funcin normal en un dao irreversible; este dao est desencadenado por cambios ambientales como la isquemia, temperaturas extremas y traumatismos mecnicos. La apoptosis se ha conocido con otros nombres: cuerpos de Councilman (hgado), cuerpos cariolticos (criptas intestinales), cuerpos tingibles (ganglio linftico), cuerpos de Civatte (piel), cuerpos hematoxilnicos (varios) Al microscopio de luz, las clulas apoptticas se observan como clulas pequeas, hipereosinfilas, de citoplasma redondeado u oval con o sin material nuclear basfilo. El citoplasma en fases ms avanzadas aparece fragmentado, que varan de tamao considerablemente. La cromatina aparece como masas hiperbasflas, densas. La fagocitosis de los cuerpos apoptticos no induce a los macrfagos para que estimulen una respuesta inflamatoria. Al microscopio electrnico, en la fase temprana hay condensacin de la cromatina, para formar masas crescnticas uniformemente densas, delimitadas; el nuclelo presenta disposicin perifrica de la cromatina con formacin de grnulos osmioflicos hacia el centro del ncleo; el ncleo fibrilar proteico forma una masa granular compacta usualmente adosada a la superficie interna de la cromatina condensada. Los desmosomas aparecen desestructurados y estructuras de superficie como microvellosidades estn desorganizadas. El volumen celular est disminuido y la densidad celular aumentada, los organelos citoplasmticos aparecen compactos y la silueta de la clula (citoplasma y ncleo) est convoluta (figura 2.26).

Figura 2.2.6. Apoptosis. Esquema comparativo con necrosis. Arriba, clula normal. A la izquierda, signos de necrofanerosis; s; a la derecha, cambios nucleares de la apoptosis con cuerpos appticos. Ntese la conservacin de organelos en apoptosis.

En la fase avanzada el ncleo se observa fragmentado y con condesacin de la cromatina. En el citoplasma hay agregacin de filamentos filamentos intermedios, formacin de grumos de protenas ribosomales, agrupacin concntrica de retculo endoplsmico rugoso, las clulas con abundante citoplasma forman prolongaciones muy prominentes. Finalmente stas se separan para formar los fragmentos deno denominados minados cuerpos apoptticos. In vivo, estos cuerpos son rpidamente fagocitados por clulas epiteliales adyacentes, fagocitos mononucleares e incluso clulas neoplsicas. Esta fagocitosis y degradacin rpida pueden explicar la ausencia de inflamacin en e este ste fenmeno. Esta secuencia de alteraciones ocurre muy rpidamente: la retraccin citoplasmtica y la aparicin de prolongaciones sucede en minutos y los cuerpos apoptticos son digeridos en algunas horas. La fragmentacin rpida y regular del ADN es caracterstica. caracterstica. Hay fragmentacin inicialmente en trozos de 300 pares de bases y luego de 50 pares de bases con divisin del ADN internucleosomal de doble hebra. Esto origina fragmentos de 186 pares de bases y mltiplos de ellos (multmeros), lo cual se observa observa en electroforesis en gel de agarosa como el llamado "patrn en escalera". La fragmentacin se produce por activacin de endonucleasas dependientes de calcio. Muchos de los cambios celulares se atribuyen a la accin de enzima convertidora de interleuquina 1b y granzima B. La transglutaminasa tisular produce agregados proteicos subplasmalemales, que evitan la liberacin de enzimas intracelulares particularmente dainas. Los genes que participan en el control de la apoptosis son p53, c-myc c myc y bcl-2. bcl El aumento o de la protena p53 se asocia a una detencin del ciclo celular favoreciendo la reparacin de ADN daado, que de no ser posible termina con la eliminacin de la clula. c-myc myc induce apoptosis y aunque hay expresin aumentada, sta pareciera no

ser esencial para desencadenar por s sola apoptosis. La expresin de bcl-2 confiere resistencia de las clulas a la apoptosis y as promueve la sobrevivencia celular y por lo tanto favorece las mutaciones y la transformacin neoplsica. Apoptosis ocurre en desarrollo normal, diferenciacin celular terminal, recambio celular normal en tejido adultos, prdida celular cclica en tejido maduros, involucin, atrofia patolgica en tejidos hormono-dependientes y obstruccin mecnica, y regresin de hiperplasia, inmunidad celular, neoplasia, quimioterpia y toxinas. Se ha hablado de muerte celular programada. Esto se debe a que algunas clulas aparecen como programadas a morir en un cierto momento como parte de la funcin o desarrollo normal de los tejidos. Por ejemplo, el desarrollo embrionario (deleccin de rganos transitorios, conformacin de rganos como en metamorfosis, fusin de fisuras y surcos como el paladar, etc), recambio celular normal como en epidermis y maduracin normal de clulas como linfocitos en centros germinales de linfonodos. Hay ciertas enfermedades asociadas a aumento o disminucin de apoptosis (Tablas 1 y 2). Tabla 1. ENFERMEDADES ASOCIADAS A INHIBICION DE APOPTOSIS (aumento de la proliferacin). 1. CANCER

linfoma no Hodgkin folicular (bcl2 +) carcinoma (p53 +) tumores hormono-dependientes o carcinoma de mama o carcinoma de prstata o carcinoma de ovario

2. ENFERMEDADES AUTOINMUNITARIAS

Lupus eritematoso sistmico Glomerulonefritis autoinmunitaria

3. INFECCIONES VIRALES

virus herpes poxvirus adenovirus (E1B)

Tabla 2. ENFERMEDADES ASOCIADAS A AUMENTO DE APOPTOSIS (disminucin de proliferacin = aumento de muerte celular) 1. SIDA

2. ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS

Enf. de Alzheimer Enf. de Parkinson Esclerosis lateral amiotrfica Retinitis pigmentosa Degeneracin cerebelosa

3. SINDROMES MIELODISPLASTICOS

anemia aplstica

4. DAO ISQUEMICO

infarto del miocardio apopleja dao por reperfusin

5. DAO HEPATICO POR ALCOHOL

Captulo 3. Trastornos Circulatorios

HIPEREMIA
CONCEPTO Hiperemia es el aumento del contenido sanguneo intravascular de un rgano, segmento de rgano o tejido vascularizado. Segn Ricker, el grado de hiperemia depende de la intensidad del estmulo y no de su naturaleza. As, los estmulos dbiles producen hiperemia por excitacin de los nervios vasodilatadores. Se trata de una hiperemia dentro de los mrgenes fisiolgicos. Los estmulos de mediana intensidad producen una vasoconstriccin por excitacin de los nervios vasoconstrictores, como ocurre en la primera fase del trastorno circulatorio de la inflamacin. Los estmulos intensos producen vasodilatacin por parlisis de los nervios vasoconstrictores, con aceleracin de la corriente sangunea, y ms tarde, parlisis de los vasodilatadores y con ello stasis circulatoria. Aceleracin de la corriente sangunea y luego stasis circulatoria se producen en la segunda fase del trastorno circulatorio de la inflamacin.

HIPEREMIA ACTIVA O ARTERIAL

El aumento del l contenido sanguneo intravascular se debe en este tipo de hiperemia a un aumento del aporte arterial de sangre (figura 3.1). Macroscpicamente el rgano con hiperemia activa toma un color rojo vivo, muestra un volumen aumentado y mayor temperatura. Hiperemia emia activa fisiolgica se observa en general en rganos con aumento de su actividad, como en las glndulas de secrecin interna o en el msculo esqueltico. Hiperemias patolgicas ocurren por diversos estmulos: irritacin mecnica, hipertermia local, en particular radiacin solar, substancias qumicas diversas. Hiperemia activa patolgica se observa en la inflamacin.

HIPEREMIA PASIVA O VENOSA

En este caso el aumento del contenido sanguneo intravascular se debe a un drenaje insuficiente de sangre veno venosa sa (figura 3.1). Macroscpicamente el rgano afectado muestra aumento de volumen, cianosis y disminucin de la temperatura local. La hiperemia afecta a todos los rganos cuando hay insuficiencia cardaca. Se trata de una hiperemia pasiva general, en la que cabe distinguir la que afecta los rganos de la circulacin mayor (por insuficiencia cardaca derecha) y la que afecta los pulmones (por insuficiencia cardaca izquierda). Cuando el impedimento del drenaje venoso est en una vena tributaria de las cavas, la hiperemia resultante se considera local.

Figura 3.1. a) estado normal b) hiperemia local c) isquemia d) hiperemia venosa

Hiperemia pasiva general

El rgano donde se manifiesta primero y ms notoriamente la hiperemia pasiva en la insuficiencia cardaca aca derecha, es el hgado, rgano situado en la vecindad de la aurcula derecha. Aproximadamente la mitad del peso del hgado est dado normalmente por sangre, contenido que en la hiperemia pasiva puede llegar a duplicarse. En la hiperemia pasiva heptica se distinguen tres fases: congestin, atrofia ciantica e induracin ciantica. En la fase de congestin el hgado est aumentado de tamao, ciantico; los sinusoides, especialmente hacia la zona centolobulillar, estn ingurgitados de sangre. En el perilo perilobulillo bulillo puede haber infiltracin grasosa, lo que se manifiesta macroscpicamente por un tinte amarillento de esta zona. Las alteraciones de esta fase corresponden tambin a las de una hiperemia pasiva aguda. En esta fase puede haber hemorragias centrolobul centrolobulillares. illares. Si persiste la stasis sangunea, se constituye la atrofia ciantica: las trabculas hepticas sufren atrofia simple y a veces numrica en el centro de los lobulillos, donde suele aparecer hemosiderina; en la zona perilobulillar (figura 3.2) se encuentra encuentra caractersticamente infiltracin grasosa.

Figura 3.2. Hiperemia pasiva venosa en hgado. Zona centrolobulillar (abajo, a la derecha, parte de una vena central). Sinusoides ingurgitados, trabculas atrficas (Modificado de Hamperl, 1966) Macroscpicamente scpicamente ello se manifiesta en una exageracin de la arquitectura lobulillar: perilobulillos amarillentos, centro lobulillares rojo ocre, lo que constituye el hgado moscado. Las alteraciones descritas en las zonas centrolobulillares se extienden a toda oda el rea acinar 3 (figura 3.3); como stas son contiguas, el color rojo ocre aparece en forma de un enrejado que encierra las zonas perilobulillares (reas acinares 1) amarillentas, mejor preservadas: este islote de lobulillo tiene como centro el espacio espaci porta (lobulillo invertido, portal lobulillo de Sabourin).

Figura 3.3. Estructura acinar del hgado. Ntese que la zona central del lobulillo clsico est formada por el rea 3 de varios acinos, los cuales se extienden de una vena centrral a otra. (Modificado de Anderson, 1982)

Dicha red ocre con islotes amarillentos es lo que confiere al hgado con atrofia ciantica el aspecto de nuez moscada. Las alteraciones descritas no se explican slo por atrofia de presin, tambin interviene un factor hipxico, hipxico, que explica la infliltracin grasosa (retentiva) en el rea acinar 1 y la necrosis que suele encontrarse en el rea 3, necrosis que puede presentarse tambin en la primera fase. La atrofia y necrosis explican la disminucin de tamao del hgado con a atrofia trofia ciantica. En la induracin ciantica se agrega fibrosis preferentemente alrededor de la vena central. Ocasionalmente se observan fenmenos regenerativos del parnquima heptico con formacin de nodulillos y distorsin de la arquitectura, lo que ha hecho hablar de cirrosis cardaca. En el bazo y riones la hiperemia pasiva crnica produce alteraciones similares a las descritas en el hgado: congestin, atrofia e induracin, alteraciones que se producen, sin embargo, en fases no tan bien definidas c como en el hgado. En los pulmones, en la fase inicial o en la hiperemia aguda se produce ingurgitacin capilar, edema en el intersticio, edema alveolar y extravasacin de algunos eritrocitos. El edema pulmonar puede conducir a la muerte. La hiperemia pasiva pasiv pulmonar crnica se manifiesta primeramente por induracin debido al aumento de fibrillas reticulares y colgenas en el intersticio, consecuencia probablemente del edema intersticial persistente (figura 3.4). La membrana basal de los capilares se engrues engruesa. Macroscpicamente es un pulmn rojo e indurado. Posteriormente aparece un tinte ocre debido a la formacin de hemosiderina a partir de eritrocitos extravasados en los alvolos y fagocitados por macrfagos descamados (clulas cardacas). Es la induracin n rojo morena pulmonar.

Figura 3.4. Hiperemia pasiva pulmonar crnica: tabiques alveolares engrosados por engurgitacin capilar, fibrosis y aumento de fibroblastos. En el lumen, hemosiderfagos (Modificado de Hamperl, 1966)

Hiperemia pasiva local En este caso pueden distinguirse dos situaciones segn la disposicin del sistema venoso local: en una, el sistema venoso normal presenta anastomosis numerosas y amplias, como ocurre en las venas superficiales del antebrazo. En la otra, las anastomosis son de e menor calibre y poco numerosas, como sucede en la mayor parte de los territorios venosos del organismo humano.

En la primera situacin, un obstculo a la corriente venosa no tiene mayores consecuencias porque la sangre que encuentra el obstculo halla ot otras vas de paso a travs de las anastomosis. En la segunda situacin, una obstruccin venosa persistente provoca primero una hiperemia pasiva con los signos ya mencionados, hiperemia que se resuelve lenta y progresivamente a medida que se desarrollan anas anastomosis tomosis con otro territorio venoso. El estmulo para el desarrollo de estas nuevas vas es la propia hipertensin venosa en alguna vena afluente situada antes de la obstruccin, vena afluente en que se invierte el sentido de la corriente sangunea (figura 3.5).

Figura 3.5. Hiperemia venosa local. Inversin del sentido de la corriente sangunea en una vena afluente antes del obstculo y desarrollo de anastomosis.

La circulacin colateral se realiza entre las dos cavas (circulacin cava-cava) cava en casos de e obstruccin de la vena femoral o de la cava inferior. As, cuando la obstruccin se halla en la femoral por debajo del ligamento de Poupart y despus de la desembocadura de la vena epigstrica superficial (tributaria de la safena interna), las anastomosis s se desarrollan entre venas epigstricas superficiales (o subcutneas abdominales) y las torcicas inferiores, ramas de la axilar. Cuando la obstruccin est en la cava inferior cerca de las ilacas primitivas, las anastomosis se desarrollan entre las epigstricas gstricas profundas (tributarias de la ilaca externa) y la vena mamaria interna, tributaria de la subclavia. En la obstruccin venosa portal, sea en la vena porta misma o en sus ramas intrahepticas (como es el caso en la cirrosis heptica), se desarrolla una circulacin colateral entre ramas de la porta y ramas de las cavas (circulacin portoporto cava).

Figura 3.6. Circuacin colateral en la obstruccin portal.

Estas nuevas vas se desarrollan entre las siguientes ramas: (figura 3.6) entre la vena coronaria naria estomquica y las esofgicas inferiores, ramas de las zigos; entre las hemorroidales superiores y las inferiores, ramas de la ilaca interna; entre pequeas venas intestinales y venas tributarias de la cava inferior, anastomosis llamadas venas de Retzius; tzius; aparicin de las venas de Sappey, o portas accesorias, que comprenden dos grupos: anastomosis entre las venas del ligamento falciforme del hgado y las venas diafragmticas inferiores, ramas de las cava inferior, y anastomosis entre las venas paraumbilicales bilicales y epigstrica profunda, mamaria interna, epigstricas superficiales y torcicas inferiores. Estas ltimas anastomosis superficiales se disponen radialmente alrededor del ombligo (cabeza de medusa). Las venas de todos estos territorios aparecen dilatadas, lo que es particularmente importante en el caso de las esofgicas inferiores porque estas venas dilatadas con esclerosis y adelgazamiento de la pared (vrices esofgicas) pueden romperse y producir una hemorragia mortal. La causa de una obstruccin in venosa puede estar en el lumen, en la pared o por fuera de la vena (causa extrnseca). La ms frecuente es la trombosis. La obstruccin del lumen puede estar dada por tejido tumoral. Entre las lesiones parietales estn las fleboesclerosis e inflamacion inflamaciones es retrctiles. Causas extrnsecas son compresiones por tumores o quistes, ligaduras y torsiones.

HIPOXIA GENERAL Y ANEMIA LOCAL

Etimolgicamente anemia significa falta total de sangre, condicin que, estrictamente, no se da nunca en todo el organismo. Ms propiamente debiera hablarse de oligoemia, pero se ha impuesto el uso de no hacer esta diferencia y, en general, anemia como falta total o parcial. En patologa morfolgica se habla de anemia local para denotar falta total o parcial de sangre en un rgano o parte de l, significado con el que tambin suele usarse el trmino isquemia. El factor patogentico ms importante que trae consigo la anemia es la hipoxia, es decir, la baja tensin de oxgeno en los tejidos. El estado funcional caracterstico causado por la hipoxia se denomina hipoxidosis. Como se ver ms adelante, las consecuencias que puede tener la hipoxia desde el punto de vista morfolgico son muy diversas. Hay mecanismos patogenticos que llevan a una hipoxia general sin que necesariamente haya anemia. La hipoxia local, en cambio, est ligada a una isquemia.

HIPOXIA GENERAL Segn su patogenia pueden distinguirse las siguientes cuatro formas: 1. Hipoxia anxica. En esta forma llega a la sangre una cantidad insuficiente de oxgeno. La hemoglobina por tanto no est saturada. Se produce por ejemplo en la anestesia general, en que los gases anestsicos reemplazan parte del aire; en la respiracin de xido de nitrgeno, en la estrangulacin, en la asfixia por inmersin, en la obstruccin traqueal por cuerpo extrao, en las enfermedades que causan parlisis de la musculatura respiratoria como en casos de poliomelitis o en la miastenia gravis o en casos de algunos narcticos. 2. Hipoxia anmica. En este caso la alteracin primaria corresponde a una cantidad insuficiente de hemoglobina capaz de transportar oxgeno, como ocurre en las grandes hemorragias y otras anemias y en la intoxicacin por xido de carbono. 3. Hipoxia circulatoria. En esta forma est disminuido el flujo de sangre por los tejidos, la tensin de oxgeno en la sangre y la cantidad de hemoglobina no estn alteradas. Esa insuficiencia circulatoria se produce tpicamente en el shock, en el paro cardaco, en ciertas arritmias y en la estenosis mitral acentuada. Esta condicin corresponde a la insuficiencia circulatoria perifrica. 4. Hipoxia histotxica. En esta forma est impedida la respiracin celular por inhibicin de las enzimas de la cadena respiratoria, como se ve en la intoxicacin por cianuro. ANEMIA LOCAL O ISQUEMIA

La isquemia, o anemia local, puede definirse como la falta parcial o total de aporte de sangre a un rgano o a parte de l. Isquemia viene del verbo griego ischein, que significa contener, retener. La primera alteracin que se observa macroscpicamente en un rgano isqumico, es la palidez. Si se trata, como las ms de las veces, de slo un sector de un rgano, esa zona corresponde a un determinado territorio vascular. De regla la isquemia tiene una causa local por una obstruccin arterial. A veces, sin embargo, no es as: en la insuficiencia circulatoria perifrica puede ocurrir, adems del trastorno general, una isquemia en determinados territorios de irrigacin. Estos, en general, corresponden a los territorios en que el riesgo de que la irrigacin se haga insuficiente es mayor, a saber, en los territorios terminales y los limtrofes, como son la mucosa intestinal, las capas subendocrdicas del miocardio y ciertas zonas del encfalo y mdula espinal. En estos casos hay una hipoxia general producida por la insuficiencia circulatoria a la que se suma localmente la disposicin particular del rbol arterial de ciertos territorios. Las causas locales pueden estar en el lumen, en la pared o por fuera de la arteria. Entre las primeras estn la trombosis y la embola, particularmente importantes en arterias de mediano y pequeo calibre. La alteracin parietal ms frecuente es la arterioesclerosis: la placa ateroesclertica, por una parte, puede provocar una trombosis cuando se ulcera; por otra parte, cuando predomina el componente fibroso puede producir una estenosis por retraccin de los tejidos. Otra causa parietal est representada por los espasmos, hoy demostrados por mtodos radiolgicos en arterias cerebrales y coronarias. Entre las causas extrnsecas estn la compresin, ligadura y torsin. El efecto nocivo de la isquemia es mayor que el de la pura hipoxia. Por un lado, en la isquemia hay falta de aporte no slo de oxgeno sino adems de otras substancias nutritivas, por ejemplo, de glucosa, substancia importante para el metabolismo de algunas clulas como las neuronas; por otro lado, en la isquemia tampoco hay una remocin adecuada de metabolitos en la zona venosa, as, entre ellos, se acumula cido lctico, con lo que desciende el pH, lo cual acenta las perturbaciones metablicas producidas por la hipoxia. Los efectos de la isquemia dependen de diversos factores. Los ms importantes son cinco: duracin e intensidad de la isquemia, rapidez con que se instala, grado de sensibilidad o vulnerabilidad de los tejidos y disposicin anatmica del rbol vascular. Desde el punto de vista morfolgico las consecuencias pueden ser: ninguna, necrosis electiva parenquimatosa, infarto o atrofia segn como se den los factores indicados. Duracin de la isquemia Hay isquemias transitorias y otras persistentes. Una transitoria puede no tener consecuencias si es fugaz. Un efecto particular que puede tener una isquemia transitoria, como se ha visto en el miocardio, es la llamada necrosis de reperfusin. Se produce en isquemias de alrededor de 20 minutos. Lo particular es que la necrosis no se produce durante la isquemia sino cuando vuelve a llegar sangre, eso es, durante la reperfusin. Al parecer, durante la isquemia se liberan substancias de las clulas

hipoxidticas que reaccionan con el oxgeno de la sangre que vuelve a llegar con produccin de superxidos. La necrosis de reperfusin se manifiesta morfolgicamente por bandas de contraccin en el sarcoplasma. Intensidad de la isquemia Ella depende principalmente del grado de obstruccin arterial: isquemia isq absoluta en caso de oclusin, isquemia relativa en caso de obstruccin parcial. En general, los infartos son consecuencia de una isquemia absoluta persistente. Los infartos por isquemia relativa suelen ser hemorrgicos. Una isquemia relativa persiste persistente de menor intensidad lleva a una atrofia. En las arterias coronarias una reduccin del lumen de menos del 25% no tiene consecuencias (lo que pudiera denominarse calibre de reserva). Una reduccin del 25 al 49% representa una estenosis leve; del 50 al 74%, una moderada, y del 75 al 99% una acentuada (una del 100% es oclusin). Una estenosis relativa persistente puede ser un estmulo para el desarrollo de colaterales (ramas que circundan la obstruccin dentro de una misma arteria) y de anastomosis (rama entre arterias diferentes). Un ejemplo ilustrativo es la coartacin de la aorta (en su forma tpica en el istmo de la aorta). Aqu la irrigacin por la aorta descendente se hace posible por el desarrollo de anastomosis entre la mamaria interna y las intercostales ostales con inversin del sentido de la corriente en estas ltimas (figura 3.7). Referida a la aorta, se trata de una circulacin colateral.

Figura 3.7. Coartacin artica: desarrollo de colaterales principalmente entre mamarias internas e intercostales con inversin del sentido de la corriente de estas ltimas.

Rapidez con que se instala la isquemia

La isquemia, cuanto ms bruscame bruscamente nte se produce, es tanto ms grave. En algunos casos de arterioesclerosis coronaria de predominio esclertico, la estenosis se va produciendo paulatinamente, de manera que entretanto se desarrollan colaterales o anastomosis sin que se produzca un infarto aun aun despus de ocluida la arteria. Sensibilidad o vulnerabilidad de los tejidos Los parnquimas son ms vulnerables a la hipoxia que el estroma, de ah que pueda producirse electivamente una necrosis de aqul sin compromiso del estroma. Las clulas de los distintos istintos parnquimas tienen tambin tiempos diferentes de sobrevida a la anoxia: las neuronas, de 5 a 10 minutos; las fibras miocrdicas, 20 a 30 minutos; las clulas del epitelio de los tbulos renales, alrededor de una hora; las clulas fijas del tejido conectivo, varias horas. Siguen a la neurona, en grados decrecientes de sensibilidad, la oligodendrogla, la astrogla y la microgla. Disposicin anatmica del rbol vascular En algunos rganos, las arterias se ramifican a manera de las ramas de un rbol, rbol sin que haya anastomosis a nivel arterial entre las distintas ramas: es la circulacin arboriforme o terminal, como en el miocardio, rin y bazo (figura 3.8).

Figura 3.8. A la izquierda, circulacin de tipo reticular: oclusin de una rama arterial sin consecuencias. A la derecha, circulacin de tipo terminal; oclusin de una rama con isquema consecutiva. En otros rganos hay tales anastomosis: es la circulacin anastomtica o reticular, que existe tpicamente en el intestino (figura 3.8). En este caso, puede producirse una oclusin de una rama sin que ocurra isquemia. Esto depende naturalmente del calibre de la rama obstruida y del calibre de las anastomosis existentes. Anastomosis a nivel arterial existen tambin en la red superficial del cerebro. Una disposicin equivalente a la circulacin reticular es la doble circulacin de algunos rganos como el pulmn y el hgado (figura 3.9).

Figura A) disposicin de B) doble Modificado de Eder y Gedik, 1986

tipo

3.9. reticular circulacin

INFARTO
CONCEPTO Infarto es la necrosis del parnquima y estroma en un territorio vascular producida por isquemia. La necrosis del estroma se acompaa de destruccin del material intercelular. La palabra infarto viene del latn infarcire, que significa rellenar (infarctum = rellenado). rellen En efecto, en un infarto anmico reciente la zona comprometida aparece tumefacta como rellena de fibrina. El infarto es por lo tanto una lesin que se da slo a nivel de rgano o de estructuras compuestas organoides, como una mucosa. No pueden infart infartarse arse clulas o tejidos aislados. El concepto, adems, lleva implcita una determinada patogenia: la isquemia. FORMA DEL INFARTO El infarto adopta aproximadamente la forma del territorio vascular comprometido en el espesor del rgano. Puesto que a partir de una arteria las ramificaciones se suceden abarcando un espacio cada vez mayor, el infarto tiene una forma parecida al de una pirmide o una cua (figura 3.10). Se lo describe tpicamente como cuneiforme. El vrtice est hacia la zona arterial obstruida, la base corresponde al territorio distal. La obstruccin suele estar antes del vrtice, pero en el infarto hemorrgico del pulmn de regla se halla englobada en el infarto.

Figura 3.10. Forma habitual del infarto (zona cuneiforme)

Cuando en el espesor de un rgano las ramificaciones arteriales son cortas y se disponen ms o menos en la misma direccin, la forma del infarto es laminar, lami como en la corteza cerebral o en el intestino. En el rin el infarto por obstruccin de una arteria arciforme, de la que sus ramas nacen casi en ngulo recto, tiene la forma de una pirmide trunca; en cambio, los por obstruccin de una lobular o inte interlobulillar son cuas completas.

DISPOSICION DEL INFARTO La disposicin del infarto depende de la del rbol vascular. En los rganos que tienen hilio, las arterias atraviesan el espesor del rgano desde el hilio a la periferia a medida que se van ramificando. ando. El territorio terminal se halla en la superficie externa, donde se producir la base de la cua infartada (figura 3.11). Este modelo vale para el infarto renal, el esplnico y el pulmonar. La posicin del vrtice depende del calibre de la arteria obstruida, truida, suele estar en el espesor del rgano, pero en los grandes infartos se encuentra cerca del hilio.

Figura 3.11. Disposicin de los infartos. A) en rganos con hilio (ejemplo: rin) B) en rganos sin hilio (ejemplo: corazn)

Otros rganos carecen de hilio, las arterias se distribuyen por la superficie externa y desde all penetran en el espesor. Este modelo se da en los rganos rgan huecos, como el corazn y el intestino (figura 3.11). En el corazn la base de la cua infartada se encuentra hacia el endocardio; el vrtice, hacia el epicardio. En el intestino el territorio

terminal corresponde a la mucosa. En el encfalo y la mdula espinal el sistema de irrigacin es similar al del corazn.

CAUSAS DE ISQUEMIA EN EL INFARTO La causa ms frecuente es la obstruccin arterial por embola trombtica o por trombosis. La embola trombtica es con mucho la causa ms frecuente de los infartos infar pulmonares, renales y esplnicos. A la inversa, la inmensa mayora de los infartos del miocardio se debe a trombosis. En los infartos cerebrales la embola trombtica es ms frecuente que la trombosis, pero sta no es rara. Existen, sin embargo, infartos infartos sin oclusin arterial (obstruccin arterial completa). Los factores ms importantes que condicionan estos infartos son la estenosis arterial y la hipotensin. Otro factor importante en el corazn es una brusca demanda de trabajo que exija un aumento de flujo mayor que la reserva coronaria. En estos infartos se compromete el sector que tiene mayor riesgo de que la irrigacin se haga insuficiente. Estos sectores son los territorios terminales y los limtrofes; territorios terminales son, en el intestino, la a mucosa; en el miocardio, las capas subendocrdicas. Es probable que en algunos territorios limtrofes, como en los cerebrales superficiales, puedan producirse infartos por insuficiencia circulatoria perifrica, como en el shock, sin que medie otro factor, , aparte el dado por la disposicin particular del rbol arterial y la hipotensin (figura 3.12).

Figura 3.12. Territorios limtrofes fes del cerebro: arriba, entre arteria cerebral media y anterior; abajo, entre arteria cerebral media y posterior.

TIPOS DE INFARTOS

Los tipos fundamentales son el infarto anmico y el hemorrgico. Adems, pueden distinguirse el infarto sptico y el llamado infarto venoso. Infarto anmico Los infartos anmicos se producen en rganos con irrigacin de tipo arboriforme (terminal). A ellos pertenece el corazn, el rin y el bazo. El infarto en estos rganos presenta sin embargo un aspecto hemorrgico en las primeras 24 horas. Ello El se debe a la extravasacin de sangre contenida en los vasos que se necrosan. A partir del segundo da, a medida que se reabsorbe esta sangre, van apareciendo los caracteres macroscpicos tpicos de la necrosis de coagulacin (figura 3.13). Se trata por lo tanto de un componente hemorrgico inicial y slo pasajero, que no quita el carcter de anmico de estos infartos, puesto que a la zona comprometida no sigue llegando sangre. En la substancia blanca cerebral el infarto anmico no alcanza a aparecer hemorrgico rrgico ni siquiera al comienzo debido a que los vasos son poco numerosos.

Figura 3.13. Infarto anmico renal. A la izquierda, estructura est conservada; a la derecha, necrosis de coagulacin; al centro, banda de infiltracin leucocitaria. (Modificado de Hamperl, 1966) Infarto hemorrgico El hecho general que explica el carcter hemorrgico de algunos infartos es que sigue llegando sangre gre a la zona isqumica aunque en cantidad insuficiente para mantener la vitalidad de los tejidos (figura 3.14). Las condiciones ms frecuentes en que se da este hecho son: a. obstruccin parcial, b. migracin de un mbolo trombtico, c. irrigacin de tipo anastomtico anasto (reticular) y d. doble circulacin.

Figura 3.14. Infarto hemorrgico del pulmn: necrosis y hemorragia (zona achurada) (Modificado ficado de Hamperl, 1966)

La obstruccin parcial se debe las ms de las veces a una ateroeclerosis estenosante. Los infartos sin oclusin son frecuentes en el intestino y no son raros en el encfalo y corazn. La migracin de un mbolo trombtico con impa impactacin ctacin de los trozos del mbolo en ramas ms distales, permite que vuelva a llegar sangre al territorio proximal ya necrosado, mientras el distal sigue ocluido. El infarto es hemorrgico en el territorio proximal y anmico en el distal. Ello se observa oc ocasionalmente asionalmente en infartos cerebrales. Una circulacin anastmica tpica se da en el intestino, donde los infartos siempre son hemorrgicos porque a la zona isqumica sigue llegando sangre por las anastomosis. Una doble circulacin tienen el pulmn y el hgado. hgado. En el pulmn la oclusin de una rama de la arteria pulmonar no basta para producir un infarto si no hay hiperemia pasiva con la consecuente hipertensin venosa. En este caso la circulacin bronquial es capaz de suplir la isquemia a travs de anastomo anastomosis sis broncopulmonares distales a la oclusin. Si hay hipertensin venosa, la presin de la corriente bronquial puede ser insuficiente para producir un flujo sanguneo adecuado, y en tal caso se produce una isquemia con inundacin de sangre que llega en cantidad cantidad insuficiente por las arterias bronquiales (figura 3.15).

Figura 3.15. Patogenia del infarto hemorrgico del pulmn: obstruccin n de una arteria pulmonar (A.p.) e hiperemia venosa. La circulacin bronquial en este caso es insuficiente. A.b. Arteria bronquial; V.p. Vena pulmonar; V.b. vena bronquial Modificado de Eder y Gedik, 1986)

En el hgado la situacin es similar: en genera general l se produce un infarto hemorrgico cuando hay oclusin de una circulacin e hipertensin venosa. Si hay oclusin de ambas circulaciones el infarto heptico es anmico. Los infartos hepticos son raros, los pulmonares, muy frecuentes. En la substancia gris del encfalo los infartos de regla son hemorrgicos. Ello se explica por la rica irrigacin de este tejido (unas 4 veces mayor que la de la substancia blanca), de tal forma que aun reduciendo el aporte como para producir un infarto, sigue llegando algo de sangre. Infarto sptico Se produce por una embolia trombtica infectada. La lesin est constituida en parte por un infarto, en parte por una inflamacin con frecuencia purulenta. Los infartos spticos suelen ser mltiples y pequeos por la tendencia del mbolo a disgregarse en pequeas masas debido a los grmenes. El infarto sptico pulmonar es menos hemorrgico que el infarto puro y no tiene como condicin una hiperemia pasiva. Infarto venoso Se denomina as la infiltracin hemorrgica de un rgano o de un sector de l, producida por el bloqueo brusco del drenaje venoso. El tejido comprometido se disgrega, las clulas muestran alteraciones paratrficas y luego necrosis. Las causas ms frecuentes son la trombosis venosa, como en el rin y encfalo, y la torsin t del pedculo vascular, como en el testculo y anexos uterinos. La torsin afecta ms a las venas que arterias. La denominacin es impropia puesto que la lesin no se produce primariamente por isquemia sino por hiperemia venosa.

EVOLUCION DEL INFARTO

El tejido necrtico del infarto desencadena a su alrededor primero una reaccin inflamatoria, que a partir de las 24 horas se manifiesta en una infiltracin leucocitaria (figura 3.16). La liberacin de enzimas leucocitarias contribuye a la lisis del tejido necrtico. En la segunda mitad de la primera semana se produce una proliferacin de macrfagos que inician la remocin de los detritus. Aproximadamente despus de una semana aparece tejido granulatorio alrededor del infarto; a medida que avanza el proceso roceso de reabsorcin y reparacin se va retrayendo la zona infartada que termina con el reemplazo por una cicatriz. En los infartos con necrosis de colicuacin, como en el encfalo, queda una cavidad con escaso material lquido.

Figura 3.16. Evolucin del infarto del miocardio: a) necrosis de coagulacin; b) adems, infiltracin leucocitaria; c) tejido granulatorio joven con abundantes tes macrfagos (clulas redondas grandes) d) cicatriz joven (Modificado de Rubin y Farber, 1988)

TROMBOSIS
CONCEPTO Trombosis es la formacin de una masa hemtica slida dentro de los vasos y durante la vida. La masa se llama trombo. No hay que confundir dir la trombosis con la coagulacin de la sangre, ni el trombo con los cogulos. Durante la vida, la coagulacin ocurre fuera de los vasos, ya sea dentro del organismo, como en los hematomas, ya sea fuera de l, como en el tubo de ensayo. En ambos casos el mecanismo de la coagulacin se desencadena por liberacin de

tromboplastina (tromboplastingeno) principalmente de las plaquetas a medida que se destruyen al adherirse a los tejidos y paredes del tubo. Despus de la muerte se producen cogulos dentro de l los os vasos por liberacin de tromboplastina de las clulas endoteliales a medida que se desprenden de los vasos y lisan. Hay dos tipos de cogulos post mortem o cadavricos: el crurico (de cruor, sangre) y el lardceo (de lardum, tocino). El cogulo cruric crurico o primero es rojo y se produce cuando la masa coagulada incluye todos los elementos hemticos ms o menos en la proporcin en que estn en la sangre. El cogulo lardceo es amarillento y est formado preferentemente por fibrina, se produce despus de haber sedimentado los elementos figurados de la sangre. A diferencia de los trombos, estos cogulos son brillantes, elsticos, no adhieren firmemente a al pared vascular y no ocluyen el lumen. Los trombos son opacos, friables, adherentes y tanto en las venas como co en las arterias de pequeo y mediano calibre tienden a ocluir lumen.

TIPOS MORFOLOGICOS DE TROMBOS

Macroscpicamente hay dos tipos: el trombo rojo o de coagulacin y el trombo blanco o de aposicin. Adems, se distinguen los microtrombos, que se producen en la microcirculacin, rculacin, especialmente en vnulas y capilares. En todos los trombos el componente principal es la fibrina, pero desde el punto de vista de la patogenia, las plaquetas desempean el papel primordial. En el trombo rojo los elementos figurados de la sangre, incluyendo la fibrina, se encuentran mezclados desordenadamente. El trombo blanco tpico es de aspecto coraliforme dado por finas crestas transversales (capas plaquetarias que alternan con capas de leucocitos) que alternan con zonas deprimidas. Las zonas deprimidas, ms anchas que las salientes, estn formadas por una red fibrina que contiene eritrocitos (figura 3.17).

Figura 3.17. Estructura microscpica del trombo por aposicin: bandas de trombocitos (punteado fino), bandas de leucocitos (puntos negros) y fibrina con eritrocitos (zonas rayadas) (Modificado de Hamperl, 1966) PATOGENIA

Los factores patogenticos principales son tres: tres: lentitud de la corriente sangunea, lesin endotelial y alteraciones hematolgicas que afectan la coagulacin. La trombosis por lentitud de la corriente sangunea ocurre principalmente en el territorio venoso, en especial, en venas dilatadas; tambin es frecuente en la aurcula izquierda en la estenosis mitral. En estos casos se forma un trombo rojo por un mecanismo similar al de la coagulacin normal de la sangre (trombo de coagulacin). Es posible que tambin juegue un papel una lesin endotelial hipx hipxica. La trombosis por lesin endotelial ocurre de preferencia en el territorio arterial en relacin con placas ateroesclerticas ulceradas; adems, en arteritis; en el ventrculo izquierdo es relativamente frecuente en el infarto del miocardio; en las vlvulas vlv cardacas y en el endocardio parietal la trombosis por lesin endotelial es muy frecuente en endocarditis. Tpicamente se forma un trombo blanco a partir de un tapn plaquetario que se produce en la parte en que la membrana basal ha quedado expuesta a la sangre: las plaquetas se adhieren al colgeno y liberan substancias que provocan la agregacin de nuevas plaquetas y la formacin de fibrina; a esta masa se adhieren nuevas plaquetas y as sucesivamente se forma el trombo por aposicin (conglutinacin o precipitacin). En los aneurismas articos el trombo suele ser mixto, con un trombo blanco en relacin con la pared arterial alterada, y una masa de trombo rojo; a veces el trombo mixto de los aneurismas es estratificado como en hojas de cebolla, en que alternan trombos rojos y blancos laminares. Los microtrombos son manifestacin de alteraciones generales de la coagulacin.

EVOLUCION DE LOS TROMBOS

Los posibles procesos que pueden ocurrir en un trombo son: organizacin con retunelizacin (recanalizacin del vaso) (figura 3.18), calcificacin (distrfica), fragmentacin y migracin, infeccin, sta a veces con reblandecimiento purulento; por ltimo, crecimiento por formacin de nuevas masas trombticas, lo que habitualmente ocurre en la columna sangunea sangunea proximal al trombo, pero tambin puede suceder en la sangre estancada ms all de l.

Figura 3.18. Vena con trombo organizado y retunelizado. (Modificado de Hamperl, 1966)

COMPLICACIONES Las principales son tres: obstruccin (especialmente importante en el territorio arterial), embola trombtica e infeccin.

EMBOLIA
CONCEPTO Embolia es el transporte de una masa extraa por la corriente sangunea con enclavamiento en el rbol vascular. La masa extraa se denomina mbolo y puede ser slida, lquida (insoluble en la sangre) o gaseosa. La impactacin de la masa es un hecho distintivo de la embolia y de particular significacin clnica. El enclavamiento ocurre casi siempre en una arteria. Excepciones son la embolia en una rama de la vena porta y las microembolias con enclavamiento en capilares. La impactacin se produce cuando el dimetro del vaso se hace menor que el del mbolo. SITIOS DEL ENCLAVAMIENTO Un mbolo originado en las cavidades cardacas izquierdas o en una arteria se impacta en una arteria de la circulacin mayor; uno que parte de las cavidades cardacas derechas o de una vena se enclava en la arteria pulmonar o en una de sus ramas. Excepcin a esta regla es la embolia paradjica, en la que se enclava en una arteria de la circulacin mayor pasando por una comunicacin interauricular o, ms rara vez, por una interventricular o por el conducto de Botal.

CLASES DE EMBOLOS
Embolos slidos Estos son los ms frecuentes, muy en particular el mbolo trombtico, originado de un trombo. La embolia trombtica puede ser masiva, representada por un gran mbolo que incluso puede enclavarse en la bifurcacin de la arteria pulmonar (mbolo cabalgante) o por numerosas masas emblicas trombticas. La embolia trombtica puede ser mortal sin ser masiva ni mucho menos. Otros mbolos slidos relativamente frecuentes son el de mdula sea, el de material ateromatoso y el de tejido tumoral. La embolia de mdula sea se produce en pacientes con fracturas en que fragmentos de este tejido penetran en venas desgarradas. La embolia ateromatosa puede ser espontnea a partir de una placa de ateroma ulcerada, o iatrognica, por trituracin de una placa al pinzar la aorta durante una operacin. La embolia de tejido tumoral se puede observar en la diseminacin hematgena de algunos tumores, entre ellos el coriocarcinoma, el neuroblastoma, el tumor de Wilms, el melanoma, el carcinoma de clulas renales.

De menor importancia son las microembolias con impactacin en capilares: embolia de megacariocitos, de clulas hepticas en traumatismos del hgado, de sinciciotrofoblasto en el tercer trimestre del embarazo y de material extrao introducido en fleboclisis. Embolos lquidos A estos pertenecen la embolia grasosa y la de lquido amnitico. La fuente principal de la primera son las fracturas en que penetra grasa a las venas proveniente de clulas adiposas rotas. La embolia de lquido amnitico se observa ocasionalmente en partos complicados en que ese material penetra a las venas a travs de desgarros del miometrio. El lquido amnitico contiene diversas partculas en suspensin: lanugo, gotas de grasa, clulas descamadas, trofoblastos, etctera. Esta embolia puede ser mortal, la gravedad que puede tener esta embola no est aclarada, probablemente el lquido amnitico tiene un efecto txico en la sangre. Embolos gaseosos Estos se dan en la embolia gaseosa por descompresin y en la embolia area. En la primera, los mbolos estn formados principalmente de nitrgeno, que se separa de la sangre en forma de burbujas al disminuir bruscamente la presin. La embolia area ocurre hoy da como complicacin de la circulacin extracorprea.

EVOLUCION DE LOS EMBOLOS

Los mbolos trombticos tienden a ser organizados y recanalizados. Antes que comience la organizacin, pueden fragmentarse y migrar. Los mbolos ateromatosos, los mbolos de tejido y el material insoluble de fleboclosis pueden provocar una reaccin a cuerpo extrao dentro de los vasos. Las gotas de grasa tienden a fragmentarse y las pequeas gotas son fagocitadas. El aire es reabsorbido. EFECTOS LOCALES DE LA EMBOLIA El ms importante es la isquemia producida por la obstruccin.

HEMORRAGIA CONCEPTO Y NOMENCLATURA

Hemorragia es la salida de sangre del aparato circulatorio. Generalmente es una extravasacin, arterial o venosa; la hemorragia de origen cardaco es menos frecuente.

La sangre puede quedar en los tejidos, puede acumularse en las cavidades naturales del cuerpo o puede perderse al exterior. La infiltracin hemorrgica de los tejidos puede consistir en petequias (pequeas hemorragias discoidales o anulares de hasta 2 mm de dimetro) o de sugilaciones o sufusiones (hemorragias laminares mayores; el primer trmino se emplea preferentemente para la piel, el segundo, para las mucosas). Equimosis es equivalente, para algunos, a petequias, para otros, a sugilaciones y sufusiones. La sangre puede acumularse en el espesor de un rgano labrndose una cavidad; dicha coleccin hemtica se llama hematoma. Segn la cavidad corporal en que se acumule la sangre, se habla de: hemotrax, hemopericardio, hemoperitoneo, hemartrosis, hematoslpinx, hematometra. Para las colecciones sanguneas en los espacios menngeos suele hablarse de hematoma: subdural, subaracnoideo. Segn el sitio de origen o la va de eliminacin de la sangre, se habla de: epistaxis (origen nasal), hemoptisis (origen pulmonar de sangre expulsada con la expectoracin), hematemesis (vmito de sangre), melena (deposicin de sangre negruzca, digerida), hematoquezia (eliminacin de sangre fresca por va anal, originada en el recto), hematuria (sangre en la orina), menorragia (hemorragia de origen uterino dentro del perodo menstrual), metrorragia (hemorragia de origen uterino fuera del perodo menstrual). PATOGENIA Segn la patogenia se distinguen dos formas: la hemorragia por rexis y la hemorragia por diapdesis. La primera es de origen arterial, venoso o cardaco, la segunda se produce en la microcirculacin, preferentemente en capilares por lesin de la pared (endotelio o membrana basal o ambos). La rotura de una arteria, de una vena o del corazn son causas de hematomas, de colecciones hemticas en una cavidad o de hemorragias infiltrativas laminares. La hemorragia capilar se manifiesta tpicamente en forma de petequias, pero puede dar origen a prdidas cuantiosas de sangre, a hemorragias laminares y a colecciones hemticas mayores. Hemorragias por rexis Se trata aqu de una solucin de continuidad en la dimensin macroscpica o de la microscopa de luz. La rotura se produce por debilidad de la pared, que se hace incapaz de resistir la presin sangunea. La sola hipertensin es incapaz de romper un vaso sano o la pared cardaca indemne. Las lesiones ms frecuentes que condicionan la ruptura de un vaso son las lesiones traumticas, necrosis, inflamaciones, procesos degenerativos que disminuyen la resistencia de la pared (degeneracin mixoidea en la enfermedad de Erdheim, fibrosis y adelgazamiento de la pared en las venas ectsicas, disminucin del espesor de la pared arterial en aneurismas), alteraciones de la estructura de la pared vascular como resultado de displasias. Las causas ms frecuentes de la rotura cardaca son el infarto y

las lesiones traumticas. Un caso particular de rotura es la corrosin de la pared vascular por un proceso primeramente extravascular. Ello no es raro en la lcera gstrica o duodenal o en una caverna pulmonar tuberculosa, en que el vaso es englobado en la necrosis. Esta forma se llama hemorragia por diabrosis. Hemorragia por diapdesis En esta forma patogentica la hemorragia se produce principalmente en capilares, con menor participacin de vnulas y aun menor, de metarteriolas. La lesin endotelial o la alteracin de la membrana basal producen un aumento de permeabilidad vascular de tal magnitud que permite el paso pasivo de los elementos hemticos. La lesin endotelial puede consistir en diversas alteraciones paratrficas, en necrosis o desprendimiento del endotelio. Los factores que con mayor frecuencia producen lesin endotelial con hemorragias capilares, son la hipoxia y los txicos. Una patogenia similar tiene el componente hemorrgico de algunas inflamaciones. Un factor que altera la membrana basal es la avitaminosis C. Tambin se encuentra una membrana basal alterada en las telangiectasias de angiodisplasias Hemorragias por trastorno de la hemostasis Los trastornos de la hemostasis pueden manifestarse en forma de petequias de causa inaparente, como en ciertas alteraciones de las plaquetas, o en hemorragias copiosas ante traumatismos que normalmente no provocan hemorragias o, si lo hacen, ellas se detienen sin mayores consecuencias gracias al mecanismo de la coagulacin. Esto ocurre en deficiencias de algn factor de la coagulacin, como en el caso de la hemofilia.

EFECTOS DE LA HEMORRAGIA
Pueden distinguirse efectos generales y efectos locales. Entre los primeros los ms frecuentes son: a) shock hipovolmico, b) muerte por hemorragia aguda; c) anemia por pequeas hemorragias repetidas. Los efectos locales se deben principalmente a la presin que ejerce la sangre a su alrededor. En esta accin mecnica puede tratarse de compresin de rganos o, adems, de dislaceraciones de tejido, como se observa en el borde de los hematomas cerebrales. La gravedad del efecto local depende naturalmente del rgano comprometido. As, un pequeo hematoma de 5 a 10 ml puede ser fatal en el mesencfalo.

EVOLUCION DE LAS HEMORRAGIAS

Las pequeas hemorragias pueden reabsorberse sin dejar rastros o slo algunos macrfagos con hemosiderina. En este ltimo caso, las hemorragias laminares aparecen como manchas amarillentas. En las leptomeninges puede producirse, adems, fibrosis, la cual puede bloquear la reabsorcin del lquido cefalorraqudeo en las vellosidades de Pacchioni y provocar una hidrocefalia. Tambin una hematrosis puede dejar como secuela una fibrosis con perturbacin funcional. En las grandes colecciones hemticas la sangre no alcanza a reabsorberse por completo y se produce una organizacin con tejido granulatorio que se transforma en una cpsula fibrosa, la sangre en el interior se transforma en masa pastosa achocolatada por la abundante hemosiderina. La formacin de tal cpsula no se observa, sin embargo, en los hematomas cerebrales, que pueden reabsorberse casi enteramente, de modo que la cavidad inicial queda convertida en una hendedura de contenido pastoso ocre.

SHOCK
CONCEPTO Puede definirse como insuficiencia generalizada de la microcirculacin perifrica, normovolmica o hipovolmica, con dao celular y tisular metablico grave. La microcirculacin comprende todos los vasos sanguneos de dimetro igual o inferior a 300 mm, es decir arteriolas, arteriolas terminales, capilares, vnulas postcapilares y vnulas. En esta zona se produce el intercambio de sustancias nutritivas, metabolitos, intercambio gaseoso, regulacin hidro-electroltica y del volumen plasmtico, transporte de hormonas y vitaminas y reacciones inmunitarias. Para que la microcirculacin funcione normalmente es necesario que la perfusin sea adecuada y que la pared vascular est ntegra. La perfusin adecuada depende de la presin arterial, de la regulacin normal del tono arterial, de la integridad del endotelio capilar, del drenaje linftico y venoso normales, viscosidad sangunea normal, etctera. Otras definiciones de shock que pueden considerarse como representativas del estado del conocimiento al respecto en dos pocas diferentes. Por ejemplo, Simeone (1964) lo defini como una condicin clnica caracterizada por sntomas y signos que aparecen cuando el dbito cardaco es insuficiente para llenar el rbol vascular arterial con presin sangunea suficiente para proveer a los rganos y tejidos de un flujo sanguneo adecuado. En cambio, Eder y Gedigk (1986) hablaban de insuficiencia circulatoria aguda, en la que existe una desproporcin entre el dbito cardaco y las necesidades (requerimiento) sanguneas de la periferia corporal (tejidos perifricos).

CLASIFICACION

Segn la causa puede reconocerse el siguiente espectro de formas de shock: shock hipovolmico, shock cardiognico, shock sptico, shock neurognico, shock anafilctico, shock traumtico, shock endocrino. PATOGENIA El shock evoluciona en minutos a horas. No todas las formas son mortales. En el curso del shock pueden reconocerse arbitrariamente tres fases: Fase Hipotensin compensada (shock precoz) Fase Hipoperfusin tisular Fase Dao celular y orgnico o shock irreversible 1.

2.

3.

En la fase 1 prcticamente no se observan alteraciones morfolgicas y las alteraciones celulares son compensadas bioqumicamente. En la fase 2, hay signos de dao celular reversible y en la fase 3 pueden aparecer los signos de dao irreversible y muerte celular.

PATOMORFOLOGIA GENERAL
Las alteraciones morfolgicas se hacen visibles ya en la fase 2 (tumefaccin turbia, transformacin hidrpica y esteatosis). En la fase 3 se observan necrosis celular aislada o de segmentos (infartos microscpicos y mayores) como signo de isquemia y dao metablico grave, microtrombos hialinos como signo de coagulacin intravascular diseminada (CIVD) y hemorragias como signo de coagulopata por consumo secundaria a la CIVD. Los microtormbos hilainos corresponden a formaciones intravasculares, eosinfilas, granulares, constituidas por fibrina, plaquetas y escasos eritrocitos. Usualmente no se observan adheridos a endotelio ni muestran signos de organizacin. La forma suele ser alargada, pero se pueden encontrar formas estrelladas y globulosas. Se encuentran habitualmente en microcirculacin, es decir arteriolas, capilares y vnulas.

PATOMORFOLOGIA ESPECIAL
Las alteraciones morfolgicas de shock adquieren caractersticas particulares en los rganos. En el pulmn hay edema, hemorragia alveolar, microtrombos hialinos, membranas hialinas alveolares, descamacin de macrfagos alveolares (primera semana); hiperplasia de neumocitos II, fibrosis intersticial e intraalveolar, aumento de fibroblastos intersticiales (segunda semana). En rin, transformacin hidrpica microvacuolar tubular proximal renal, microtrombos hialinos, hemorragias intersticiales y

glomerulares, necrosis tubular, microinfartos corticales. En el pncreas se encuentra necrosis parenquimatosa y adiponecrosis multifocal, fenmenos de disquilia, hemorragias, necrosis aislada de clulas acinares. La glndula suprarrenal muestra deplecin de lipoides corticales, pseudotbulos corticales, plasmocitosis cortical, necrosis celular aislada, hemorragias medulares y corticales, microtrombos hialinos, especialmente capsulares. En el hgado hay hiperemia, hemorragia y necrosis centrolobulillares con infiltracin leucocitaria a partir del tercer da, degeneracin vacuolar, necrosis celular aislada, microtrombos en vasos del espacio porta, leucocitosis sinusoidal. El corazn frecuentemente muestra necrosis celular aislada, hemorragias subendocrdicas (en llamarada) especialmente en la cara izquierda del tabique interventricular, necrosis y hemorragia de clulas del aparato xcito-conductor o de la musculatura de trabajo, microtrombos, milisis de predominio subendocrdico. Estmago e intestinos presentan la llamada gastroenterocolopata isqumica (microtrombos, hemorragias, necrosis, eventualmente infiltracin leucocitaria y flebitis aguda). El cerebro muestra hemorragias de predominio cortical, con o sin reblandecimiento, en zonas limtrofes (arteria cerebral anterior con media o arteria cerebral media con posterior), hemorragias con o sin reblandecimiento en ncleos grises basales y microtrombos hialinos.

Captulo 4. Inflamacin

INFLAMACION CONCEPTO DE INFLAMACION

La inflamacin puede definirse como una reaccin defensiva local integrada por alteracin, exudacin y proliferacin. Se le ha llamado el sndrome local de adaptacin. La reaccin es desencadenada por estmulos nocivos de muy diversa naturaleza: fsicos, qumicos y microorganismos como bacterias, hongos y parsitos. El carcter defensivo se entiende desde el punto de vista local, aunque una inflamacin puede conducir a la muerte del individuo si se desarrolla en rganos vitales. El calor y el rubor se explican por la hiperemia activa que se produce en la inflamacin; la tumoracin, por el exudado; el dolor, por la irritacin de las terminaciones nerviosas producida por la alteracin y el descenso del pH que acompaa al exudado. Desde el punto de vista del nivel de organizacin, el proceso inflamatorio se da en el histin. En una inflamacin completamente desarrollada siempre estn presentes los tres componentes que la integran, aunque uno suele predominar.

La inflamacin es un proceso de aspectos y localizaciones muy variados. El aspecto macroscpico fue caracterizado por Celso por cuatro signos, que se conocen hoy como los signos cardinales de la inflamacin: rubor y tumor con calor y dolor. Posteriormente se agreg un quinto signo: la perturbacin funcional. Hasta pasada la edad media la inflamacin era considerada una e enfermedad, nfermedad, y slo en el siglo XVIII se reconoci que se trataba de una reaccin adaptativa de defensa frente a muy variadas causas (Hunter). Cohnheim, en el siglo XIX, destac la importancia del trastorno circulatorio en la inflamacin y su particularidad de acompaarse de un trastorno de la permeabilidad vascular. En el aspecto morfolgico otro avance importante lo marc el descubrimiento de la fagocitosis por Metchnikoff (1884).

CONCEPTO DE HISTION
Un tejido propiamente tal est dado por una agrupacin de clulas del mismo tipo, sea adosadas estrechamente, como en los epitelios, sea reunidas por substancias intercelulares relativamente abundante, como el tejido conectivo. Los tejidos aislados son por tanto avasculares. El histin, en el concepto general y estructura ms simple, corresponde al llamado tejido conectivo vascular, que representa un nivel de organizacin superior al de una agrupacin celular (figura 4.1). El histin incluye, adems de los vasos, terminaciones nerviosas. Segn este concepto, los l rganos estn integrados por histiones especficos. El componente especfico est dado por el parnquima del rgano correspondiente. As pueden distinguirse como histiones complejos o especficos, el nefrn, hepatn, pneumonn, etc.

Figura 4.1. Representacin esquemtica del histin simple: tejido conectivo vascular con terminaciones nerviosas. (Modificado de Letterer, 1959)

COMPONENTE ONENTE ALTERATIVO

La alteracin puede concebirse principalmente como resultado directo de la accin nociva. La alteracin puede estar dada por diversas alteraciones paratrficas del parnquima o del tejido conectivo, o por necrosis, pero constantemente consiste en un dao endotelial e incluso necrosis. Al microscopio de luz puede percibirse tumefaccin

o desprendimiento endoteliales, tumefaccin y basofilia de clulas conectivas. Ultraestructuralmente se han descrito separacin, vacuolizacin, desprendimiento, formacin de pseudpodos y necrosis de clulas endoteliales. La lesin endotelial representa la lesin principal en el componente alterativo de la inflamacin.

COMPONENTE EXUDATIVO
Est formado por plasma y elementos hemticos figurados: leucocitos (clulas polinucleares), monocitos, eritrocitos y fibrina. Estos elementos se encuentran extravadados en un espacio natural (exudado) o en el intersticio (infiltrado inflamatorio). a. Patogenia del exudado en general El exudado se produce como consecuencia de un trastorno en la microcirculacin. Dicho trastorno consiste en hiperemia activa y aumento de la permeabilidad vascular. El exudado se produce principalmente en el segmento venular. En el desarrollo de la hiperemia activa pueden distinguirse tres fases: 1. fase transitoria de constriccin arteriolar por estmulo de los nervios vasoconstrictores; 2. vasodilatacin con aceleracin de la corriente sangunea, vasodilatacin producida por la accin de substancias vasoactivas y posiblemente por reflejo axonal antidrmico; 3. stasis sangunea acompaada de un aumento de viscosidad de la sangre por prdida de plasma y a veces de microtrombosis. Las substancias vasoactivas estn representadas por productos celulares: histamina, serotonina, prostaglandinas y productos de destruccin celular; y por factores plasmticos: productos de la activacin del sistema de cininas, del complemento, de fibrinlisis y de la coagulacin. La principal substancia vasoactiva en el hombre es la histamina.

b. Patogenia del exudado de plasma El exudado de plasma est hecho de agua, solutos de bajo peso molecular y protenas. El agua y solutos de bajo peso molecular salen de los vasos por accin de factores mecnicos; las protenas, por aumento de la permeabilidad vascular. 1. Exudacin de agua y solutos de bajo peso molecular La exudacin de estos elementos se produce por aumento de la presin de filtracin: Pf = Ph - Po. Normalmente rigen los siguientes valores: en el segmento arteriolar Pf = 32 25 mmHg, en el venular: Pf = 12 - 25. Debido a la hiperemia activa se produce un aumento de la presin hidrosttica con valores del orden de los 45 mmHg en el

segmento arteriolar y de 25 mmHg en el venular. Al aumento de la presin de filtracin contribuye adems la disminucin de la presin onctica por prdida de protenas. El agua y los solutos de bajo peso molecular atraviesan el endotelio por los pequeos espacios intercelulares y tambin a travs del citoplasma por pinocitosis. 2. Exudacin de protenas El aumento de la permeabilidad vascular traduce una alteracin de la pared de los vasos pequeos. Esta alteracin est condicionada por dos factores: accin de substancias vasoactivas y lesin endotelial. El estudio experimental del aumento de la permeabilidad vascular ha mostrado que las substancias vasoactivas producen por s solas un aumento precoz pero slo transitorio de la permeabilidad vascular, en tanto la lesin endotelial se traduce en un aumento persistente de la permeabilidad vascular. En el hombre la lesin endotelial es el factor principal del aumento de la permeabilidad vascular. Entre las substancias vasoactivas que aumentan la permeabilidad se cuentan tambin las substancias quimiotcticas. Las substancias vasoactivas aumentan la permeabilidad vascular por contraccin de las clulas endoteliales y ampliacin del espacio intercelular. La exudacin de protenas se manifiesta en lo que clnicamente se llama exudado: lquido con densidad mayor de 1018. En la clnica se denomina trasudado a un lquido con densidad de 1018 o menos. c. Patogenia de la exudacin de clulas La exudacin de clulas hemticas se debe a un proceso activo en el caso de los leucocitos y monocitos y, a un proceso pasivo en el caso de los eritrocitos. 1. Exudacin de leucocitos (clulas polinucleares) El proceso activo de la exudacin celular corresponde a la quimiotaxis, puesto que en la inflamacin las sustancias quimiotcticas se concentran en el espacio extravascular. En el desplazamiento referido de los leucocitos pueden distinguirse las siguientes fases: (figura 4.2) marginacin de estas clulas en la corriente sangunea, es decir, se disponen en la periferia de sta; adhesin de los leucocitos al endotelio y, por ltimo, migracin de los leucocitos a travs de la pared vascular. La migracin se realiza por el espacio intercelular y luego por la membrana basal. En el paso por el espacio intercelular los leucocitos se alargan, se aplanan y emiten prolongaciones a manera de pseudpodos. Al paso de los leucocitos por la membrana basal, se produce una disolucin temporal de sta.

Figura 4.2. Exudacin de leucocitos, marginacin, adherencia y migracin. (Modificado de Cotran et al, 1989)

Los agentes quimiotcticos de los leucocitos son los siguientes: las substancias liberadas en la activacin de los sistemas plasmticos en cascada; productos de la destruccin o alteracin tisulares, entre ellos las prostaglandinas; microorganismos diversos; los propios leucocitos ya emigrados, y diversas protenas desnaturalizadas. 2. Exudacin de otras clulas hemticas La exudacin de monocitos, granulocitos eosinfilos y posiblemente tambin de linfocitos, se produce igualmente por quimiotaxis, cuyos agentes no estn todava bien determinados. Los granulocitos eosinfilos muestran una respuesta quimiotctica positiva para ciertas bacterias y el factor C5 del complemento. Los monocitos tienen menor movilidad que los granulocitos neutrfilos y su respuesta respuesta quimiotctica ocurre despus. 3. Exudacin de eritrocitos La salida de eritrocitos es pasiva y est condicionada principalmente por el grado de lesin endotelial. En resumen, la exudacin est determinada por factores mecnicos, substancias vasoactivas, ctivas, lesin endotelial y agentes quimiotcticos.

d. Destino de los leucocitos y monocitos exudados Los leucocitos, de gran movilidad y precoz respuesta quimiotctica, tienen en los tejidos una vida autolimitada de alrededor de 2 das. Son clulas altamente altamente especializadas, con abundante depsito de glicgeno, muestran activa gliclisis con bajo consumo de O2. Son incapaces de resintetizar lisosomas, grnulos y membranas. Estn dotadas de capacidad macrofgica y se hacen rpidamente inactivas. Los monoci monocitos tienen escaso depsito de glicgeno, que toman del liberado por los leucocitos principalmente. Pueden resintetizar lisosomas y membranas, por lo que pueden sobrevivir,

transformarse en macrfagos y as pasar a constituirse en un componente proliferativo de la inflamacin.

EFECTOS DE LA INFLAMACION
A travs de los efectos que se sealan a continuacin puede entenderse el carcter defensivo local del proceso inflamatorio. Ellos son: a. dilucin de toxinas por el lquido del exudado; b. aporte de oxgeno y de anticuerpos por el flujo del exudado; c. remocin de metabolitos txicos por el flujo del exudado; d. formacin de una red de fibrina, que delimita el proceso inflamatorio; e. estmulo del proceso inmunitario por transporte de microorganismos y toxinas a los ganglios linfticos a travs del flujo del exudado, y f. fagocitosis, microfagia y macrofagia de agentes nocivos. La fagocitosis se realiza en tres fases: adhesin, formacin de la vacuola fagoctica y formacin del fagosoma (por fusin de un lisosoma con la vacuola fagoctica).

FORMAS DE LA INFLAMACION
Clnicamente se distinguen la inflamacin aguda y la crnica. La inflamacin aguda suele ser de iniciacin brusca, con sntomas muy manifiestos y de corta duracin. La inflamacin crnica suele ser de instalacin paulatina, de sntomas apagados y de larga duracin. Las inflamaciones agudas son en general de predominio alterativo o, ms frecuentemente, exudativo; las inflamaciones crnicas siempre tienen un componente productivo importante. Existen, sin embargo, inflamaciones agudas predominantemente productivas linfoplasmocitarias, como algunas miocarditis y neumonitis intersticiales causadas por virus. Tambin hay inflamaciones crnicas con abundante exudado, como son las supuraciones crnicas, entre ellas las osteomielitis crnicas purulentas y los abscesos. La salpingtis y la pielonefritis crnicas suelen tener abundante exudado leucocitario. Desde el punto de vista morfolgico se distinguen tres formas segn el componente predominante: la inflamacin alterativa, la exudativa y la productiva (o proliferativa). a. Inflamaciones alterativas Las inflamaciones con predominio del componente alterativo son relativamente poco frecuentes. Ejemplos de esta forma son inflamaciones necrotizantes en que el componente principal est representado por necrosis, como algunas bronquiolitis, miocarditis, angetis y encefalitis. No necesariamente el componente alterativo corresponde a una necrosis, as por ejemplo, en la miocarditis diftrica pueden

predominar, en la primera semana de evolucin, alteraciones paratrficas de las fibras miocrdicas (figura 4.3).

Figura 4.3. Inflamacin alterativa. Miocarditis diftrica: predominio del componente alterativo en forma de necrosis y tumefaccin de fibras micrdicas. (Modificado de Hamperl, 1966)

Las inflamaciones alterativas suelen darse en rganos que tienen relativamente poco estroma, como el encfalo, corazn e hgado. Cuando la alteracin se da principalmente en el parnquima, algunos autores hablan de inflamacin parenquimatosa. b. Inflamaciones exudativas Estas son frecuentes. Segn el carcter del exudado, pueden distinguirse dos grupos: inflamaciones catarrales, con un exudado lquido, que fluye, e inflamaciones fibrinosas, en que el exudado est dado principalmente por un material semislido, que no fluye. Catarral viene del verbo griego katarrein, que significa fluir, caer (referido a un lquido). Dicho adjetivo suele tener un uso ms limitado referido a ciertas inflamaciones catarrales (con clulas descamadas o con mucus). 1. Inflamaciones catarrales Segn cul sea el componente predominante del exudado catarral, se distinguen la inflamacin serosa, leucocitaria (o purulenta) y la hemorrgica. La inflamacin serosa est representada por un edema inflamatorio, constituido por plasma a veces con algo de fibrina y escasos leucocitos (figura 4.4). Estas pocas clulas son las que sirven para distinguir histolgicamente el edema inflamatorio del edema; en la clnica ello suele hacerse midiendo la densidad del lquido, que traduce la cuanta de las protenas.

Figura 4.4. Inflamacin serosa en pulmn: alvolo con abundante plasma y escasos leucocitos.

En la inflamacin leucocitaria predominan las clulas leucocitarias en el exudado. Ellas tienden a sufrir rpidamente alteraciones degenerativas: tumefaccin del citoplasma, vacuolizacin, degeneracin grasosa, necrosis (figura 4.5).

Figura 4.5. Transformacin de un leucocito en piocito: progresiva vacuolizacin y tumefaccin del citoplasma hasta la necrosis con carriorrexis. (Modificado por Hamperl, 1966) Los leucocitos as alterados se denominan piocitos. Como estas alteraciones ocurren rpidamente debido a que los leucocitos extravasados tienen una vida corta, de regla se encuentran piocitos en una inflamacin leucocitaria y, por lo tanto, se habla indistintamente de inflamacin leucocitaria e inflamacin purulenta (figura 4.6).

Figura 4.6. Inflamacin exudativa predominantemente leucocitaria en pulmn. (Modificado de Hamperl, 1966)

Macroscpicamente pueden manifestarse en la presencia de pus, constituido por piocitos y detritus celulares. El pus es un exudado lquido amarillento, pero de viscocidad y coloracin variables. Puede ser muy fluido hasta cremoso filante y puede tener tonalidades blanquecina, verdosa y griscea. Puede ser desde casi inodoro hasta ftido. La formacin de pus es casi caracterstica de las inflamaciones producidas por grmenes pigenos. Un ejemplo de inflamacin purulenta no producida por grmenes pigenos es la que causa el aceite de trementina. En las inflamaciones leucocitarias hay tres formas particulares: el flegmn, el foco supurado y el absceso. El flegmn es una inflamacin leucocitaria o serosa, infiltrativa, sin delimitacin neta. El exudado se encuentra en el intersticio (figura 4.7).

Figura 4.7. Flegmn de la musculatura esqueltica: inflamacin leucocitaria infiltrativa (Modificado de Hamperl, 1966)

Es una inflamacin particularmente grave. El foco supurado es una coleccin de pus en una cavidad labrada en el espesor de un rgano (figura 4.8).

Figura 4.8. Foco supurado en miocardio. Coleccin de piocitos en cavidad labrada por necrosis y lisis del tejido, frecuentemente con colonias bacterianas visibles (en negro). (Modificado de Hamperl, 1966) La cavidad se forma por necrosis con rpida colicuacin. La necrosis es producida principalmente por la accin de grmenes pigenos y la colicuacin, por enzimas proteolticas liberadas por los piocitos. El foco supurado suele tener alrededor exudado fibrinoso. La persistencia de un foco supurado lleva a la formacin de un absceso, que consiste en un foco supurado delimitado por tejido granulatorio (figura 4.9).

Figura 4.9. Absceso. Al centro, necrosis y piocitos. Periferia con membrana pigena (fibrina y polimorfonucleares neutrfilos) y banda de fibroblastos y colgeno. Este tejido granulatorio tiene al comienzo abundantes leucocitos y fibrina y entonces se habla de membrana pigena. Con el tiempo se transforma en una cpsula fibrosa. Las inflamaciones hemorrgicas contienen abundantes eritrocitos, se distinguen de una hemorragia por contener otras clulas exudadas en mayor proporcin que la sangre. Estas inflamaciones traducen una lesin endotelial acentuada.

Al exudado pueden agregarse otros elementos que no provienen de la sangre sino de los tejidos afectados. Ellos son el mucus y clulas descamadas (epiteliales o de los senos linfticos). El mucus suele ser abundante en las inflamaciones del tracto respiratorio, en que por la irritacin inflamatoria se produce una hipersecrecin mucosa e incluso hiperplasia de clulas mucosas. El mucus abundante se ve especialmente en inflamaciones serosas o purulentas (seromucosas, mucopurulentas, respectivamente), clulas descamadas abundantes se observan en inflamaciones serosas (inflamacin catarral descamativa). 2. Inflamaciones fibrinosas La fibrina predomina tpicamente en una fase de la neumona neumoccica (figura 4.10), se la encuentra con frecuencia en inflamaciones de superficies serosas (pleuritis, pericarditis fibrinosas) o mucosas (figura 4.11). En los espacios alveolares aparece a ojo desnudo como grnulos gris amarillentos que rellenan los alvolos; en las superficies, como filamentos o grumos blanquecino-amarillentos friables o como una lmina friable (pseudomembrana).

Figura 4.10.

Figura 4.11.

Inflamacin exudativa Inflamacin fibrinosa en pericardio. predominantemente fibrinosa en La fibrina aparece como grumos pulmn: alvolo relleno con fibrina en eosinfilos (capa superior). hacia forma de material filamentoso. abajo, subserosa y miocardio. (Modificado de Hamperl, 1966) (Modificado de Hamperl, 1966) c. Inflamaciones productivas El predominio del componente productivo puede manifestarse principalmente como un infiltrado de linfocitos, plasmocitos, histiocitos o mezclas de estos elementos (figura 4.12); como una proliferacin acentuada de fibroblastos con tendencia a la fibrosis (inflamaciones esclerosantes), como una inflamacin con tejido granulatorio (inflamacin granulante) o como una inflamacin con granulomas (inflamacin granulomatosa).

Figura 4.12. Inflamacin predominantemente productiva linfoplasmocitaria de la trompa de Fallopio. (Modificado de Hamperl, 1966)

CURSO DE LA INFLAMACION
La inflamacin puede curar con restitucin ad integrum (restitucin del estado normal). Para ello se requiere: a. b. c. la eliminacin del agente causal, la reabsorcin total del exudado y la regeneracin de los tejidos destruidos.

Si no se dan estas condiciones, no se produce la curacin completa. As, si no se elimina el agente causal, la inflamacin se convierte en crnica. Ejemplos son las supuraciones crnicas y en particular el absceso. Si no se elimina el exudado, se produce organizacin. Esto vale especialmente para la fibrina. En ciertos casos de neumona fibrinosa, falla el proceso de fibrinolisis, el exudado alveolar se organiza, lo que se manifiesta macroscpicamente en una carnificacin pulmonar. Esta condicin se denomina tambin neumona crnica o neumona en organizacin. Por ltimo, puede fallar la regeneracin sea por la cantidad o por la calidad de los tejidos destruidos. En este caso se produce un proceso reparativo que termina con una cicatriz.

FORMAS ESPECIALES DE INFLAMACION

Foco supurado y absceso El foco supurado, si bien es principalmente una inflamacin exudativa purulenta, tiene tambin un componente alterativo que corresponde a una necrosis con rpida necrolisis. El foco supurado suele ser hematgeno, producido dentro de una pioemia. En este proceso sptico se trata de focos supurados mltiples en diversos rganos, focos que se ubican preferentemente en los territorios terminales de irrigacin. Esta es la patogenia ms frecuente de los focos supurados en el miocardio y encfalo. En el pulmn y en los riones, en cambio, pueden producirse focos supurados como complicacin de una pneumona o bronconeumona o pielonefritis. El absceso tiene adems un componente productivo representado por el tejido granulatorio. La cpsula fibrosa que se forma a partir de este tejido, si bien delimita el

proceso inflamatorio, impide la llegada de antibiticos, por lo que se hace necesario vaciar o resecar el absceso. Los abscesos suelen ser nicos. Inflamacin fibrinosa en superficies mucosas En las superficies mucosas, tambin en las serosas, la fibrina puede aparecer en forma de grumos, filamentos o lminas amarillentos friables. Cuando se trata de una lmina, se habla de pseudomembrana, puesto que slo simula un tejido. Se habla as de inflamaciones pseudomembranosas (figura 4.13). En las mucosas, la pseudomembrana puede ser superficial o profunda, en las serosas de regla es superficial.

Figura 4.13. Inflamacin pseudomembranosa en mucoa farngea. Al centro, pseudomembrana profunda; a los lados, pseudomembrana superficial. (Modificado de Hamperl, 1966)

La inflamacin pseudomembranosa superficial se llama tambin crupal o cruposa. Dicha pseudomembrana no es adherente a la superficie, se desprende con facilidad. Histolgicamente puede haber descamacin del epitelio, pero la membrana basal no est destruida. En las mucosas con gruesa membrana basal, como la respiratoria, la pseudomembrana suele ser superficial. La inflamacin pseudomembranosa profunda se llama tambin diftrica segn su acepcin etimolgica (difteria significa etimolgicamente la piel desprendida como la de los animales que cambian la piel). La pseudomembrana profunda es adherente, al desprenderla deja una superficie hipermica, sangrante. Histolgicamente hay necrosis de parte de la mucosa, la pseudomembrana penetra en la mucosa y la fibrina se halla entremezclada con detritus celulares. Las mucosas con epitelio malpighiano tienen una membrana basal menos resistente, como la de la faringe, y en ellas la pseudomembrana tiende a ser profunda. En la enfermedad difteria se produce en el foco primario frecuentemente farngeo, una inflamacin pseudomembranosa profunda (diftrica). Esta pseudomembrana puede extenderse por las vas respiratorias altas en forma de una pseudomembrana superficial. En el intestino delgado como en el grueso se dan inflamaciones pseudomembranosas superficiales o profundas, especialmente en nios y personas de edad avanzada. Algunos autores aceptan la expresin de inflamacin membranosa para casos en que la lmina est hecha principalmente de mucosa necrtica, como por ejemplo, en la esofagitis custica causada por ingestin de cidos. Es discutible si en estos casos se

trata primariamente de una inflamacin o de una necrosis con reaccin inflamatoria secundaria. Inflamacin en tejidos avasculares Se trata de tejidos que pueden inflamarse a pesar de no tener vasos; son la crnea, el cartlago y las vlvulas cardacas en su mayor parte. Todos ellos, sin embargo, tienen en su vecindad tejido vascularizado: alrededor de la crnea est la conjuntiva; alrededor del cartlago, el pericondrio, y la porcin avascular de las vlvulas tiene tejido vascularizado junto al anillo de insercin. En la inflamacin de estos tejidos, primero se produce una lesin alterativa aislada en al zona avascular, lesin que estimula la neoformacin de vasos a partir de la zona vascularizada vecina (figura 4.14). Una vez que estos vasos penetran en la zona avascular, se produce la exudacin. El componente productivo puede iniciarse antes de esta vascularizacin. En las vlvulas cardacas, sin embargo, se acumulan en el tejido y sobre l, elementos hemticos similares a los de un exudado corriente, pero que provienen directamente de la sangre de las cavidades cardacas. Este proceso se denomina insudacin, que en las vlvulas cardacas es ms importante que la exudacin. En resumen, en la inflamacin de los tejidos avasculares s puede decirse que el componente alterativo que desencadena la inflamacin ocurre en forma de una fase en un comienzo separada cronolgicamente de la exudacin e insudacin.

Figura 4.14. Inflamacin en tejido avascular. Vlvula cardaca semilunar. El proceso comienza por foco alterativo en la zona avascular (cuadriculado), despus se produce la vascularizacin a partir de los vasos preexistentes junto al anillo.

INFLAMACION GRANULOMATOSA
Los granulomas son formaciones nodulillares de carcter inflamatorio productivo, por lo comn de 1 a 2 mm. de dimetro, constituidas esencialmente por macrfagos. Ellas se explican por la presencia local de un agente causal insoluble. En los granulomas puede haber fenmenos alterativos, como necrosis, adems, otras clulas de carcter inflamatorio, como polinucleares, linfocitos y plasmocitos; puede haber vasitos de neoformacin, fibroblastos y fibrillas colgenas. En la evolucin de algunos granulomas se observa un reemplazo de los macrfagos por fibroblastos y un progresivo aumento

de fibras colgenas hasta la formacin de una especie de cicatriz. Los macrfagos pueden desencadenar una proliferacin local de fibroblastos y adems estimular la formacin fibrillas de colgeno (fibroblastos facultativos). Los macrfagos tpicamente son clulas de tamao mediano a grande, de citoplasma relativamente abundante, levemente eosinfilo, de bordes difuminados, de ncleo circular, ovalado o reniforme, de escaso contenido en cromatina y membrana nuclear neta (figura 4.15). El citoplasma puede presentar vacuolas, gotitas de grasa, hemosiderina, partculas o clulas fagocitadas (eritrofagia, linfofagia). En algunos granulomas predominan las clulas epiteloideas, que son macrfagos transformados en clulas principalmente secretoras y con menor capacidad macrofgica (figura 4.15). La disposicin a manera de epitelio se reconoce mejor en cortes por congelacin, en que la retraccin celular es menor que la que ocurre en cortes por inclusin en parafina, en que dicha disposicin suele no ser notoria. Figura 4.15. A la izquierda, granuloma hecho de macrfagos jvenes; a la derecha, granuloma de clulas epiteloideas. (Modificado de Adams DO. The granulomatous inflammatory response. A review. Am J Pathol 1976; 84:164-183) En varios granulomas se presentan clulas gigantes histiocitarias multinucleadas. El citoplasma y los ncleos presentan en general caracteres similares a los de los macrfagos. Las clulas gigantes se forman -segn la concepcin clsica, que prevalece- por divisin sucesiva de ncleos sin divisin del citoplasma (plasmodio). Algunos creen que se producen por fusin de macrfagos (y representaran por tanto un sincicio). Las dos clulas gigantes ms frecuentes son las de Langhans y las de reaccin a cuerpo extrao (figura 4.16).

Figura 4.16. A la izquierda, clula gigante de Langhans: ncleos dispuestos en forma de herradura; a la derecha, clulas gigantes de reaccin a cuerpo extrao: ncleos algo vesiculosos, dispuestos irregularmente con nuclolos prominentes.

Pueden medir hasta unos 250 micrones (tericamente en el lmite de la visin macroscpica). Las primeras tienen dos caractersticas principales: los ncleos se disponen en la periferia y en forma de una herradura. En las de reaccin a cuerpo extrao los ncleos se disponen irregularmente, suelen ser vesiculosos y presentar un nuclolo notorio, el citoplasma con frecuencia es ligeramente basfilo. Estas clulas suelen verse en relacin con partculas extraas y signos evidentes de fagocitosis. Los granulomas, vistos en conjunto, son muy polimorfos, y pueden presentarse en muchas enfermedades; pero el aspecto histiolgico vara poco dentro de una determinada enfermedad, por lo cual el reconocimiento de un tipo de granuloma puede orientar en el diagnstico nosolgico.

Granuloma de la tifoidea (tifoma) y de la listeriosis (listerioma) Estos granulomas pueden caracterizarse por la presencia de macrfagos jvenes, ausencia de clulas epiteliodeas y clulas gigantes, infiltracin de otras clulas inflamatorias, particularmente polinucleares y linfocitos, necrosis frecuente. Lo particular del tifoma est dado por la presencia de clulas de Rindfleisch: grandes macrfagos, de abundante citoplasma eosinfilo, frecuentemente con eritrofagia (figura 4.17).

Figura 4.17. Clulas de Rindfleisch: macrfagos grandes con abundante citoplasma eosinfilo y eritrofgia (corpsculos negros) (Modificado de Hamperl, 1966) Ndulo de Aschoff, ndulos reumticos y reumatoideo, granuloma anular En estos granulomas tambin predominan los macrfagos jvenes, pero en los ndulos reumtico y reumatoideo puede haber clulas epiteloideas, no as clulas gigantes. En todos ellos se encuentra degeneracin fibrinoide del colgeno. El ndulo de Aschoff, en su fase del nodulillo celular, es especfico de la enfermedad reumtica y se presenta en el corazn: en el endocardio y ms frecuentemente en el miocardio, aqu, entre los fascculos musculares o en el tejido conectivo perivascular. El ndulo de Aschoff presenta tres fases evolutivas: el infiltrado precoz, el nodulillo celular, el cicatrizal. El infiltrado precoz consiste en imbibicin serosa y degeneracin fibrinoide del tejido conectivo con escasa infiltracin celular, no caracterstica. Se forma en las primeras 4 semanas del brote reumtico. La lesin no es especfica y puede encontrarse en otras enfermedades del colgeno. La lesin especfica es el nodulillo celular, formado principalmente por histiocitos y material fibrinoide, que pueden disponerse de varias maneras, siendo ms frecuentes dos: el material fibrinoide en el

centro y las clulas en la periferia (tipo coronal), alternancia de clulas y material fibrinoide (tipo mosaico). Las clulas histiocitarias, entre las cuales puede haber algunos linfocitos dispersos, ocurren bajo dos formas: las clulas de Aschoff y las de Anitschkow (figura 4.18).

Figura 4.18. Ndulo de Aschoff con clulas de Aschoff (ncleos vesiculosos, nucleolos prominentes y citoplasma abundante) y clulas de Anitschkoff (cromatina nuclear en forma de peineta) Las primeras son caractersticas del ndulo de Aschoff: grandes clulas de citoplasma basfilo, ncleo vesiculoso con nuclolo prominente; el ncleo suele ser lobulado, a veces hay ms de un ncleo. Las clulas de Anitschkow -o histiocitos cardacos, que existen normalmente en el miocardio- son aqu numerosas; tienen escaso citoplasma, el ncleo es caracterstico: elongado con cromatina central dispuesta a manera de peine. El nodulillo celular se forma entre la 4 y 13 semana de enfermedad. El ndulo cicatrizal tpico es fusiforme perivascular, consiste principalmente en fibras colgenas, entre las que pueden encontrarse escasas clulas dispersas: fibroblastos e histiocitos. Se forma entre la 9 y la 16 semana del brote reumtico. Los ndulos reumticos y reumatoideo y el granuloma anular tienen una estructura similar: foco central de material fibrinoide y corona de histiocitos; en la periferia de sta suele haber infiltracin celular variada. El ndulo reumtico es subcutneo, es mayor que un granuloma corriente, habitualmente se lo palpa. El granuloma anular generalmente es drmico, ms pequeo y se acompaa siempre de mucinosis en el centro del granuloma. El ndulo reumatoideo es similar al reumtico, pero puede producirse en vsceras. Granuloma silictico Por lo comn es un granuloma de tamao corriente, pero puede presentarse en forma de un ndulo por confluencia de varios nodulillos. Es un granuloma con marcada tendencia a la fibrosis y hialinizacin (figura 4.19). En su fase inicial est hecho de macrfagos jvenes en los que pueden demostrarse las partculas de slice. La reaccin de la clula macrofgica frente a este material tiene dos efectos: formacin de fibrillas reticulares y colgenas por una parte, y necrosis, por otra. Las fibrillas tienden a la hialinizacin, mientras las partculas liberadas en la necrosis son fagocitas por otros macrfagos en la periferia. As, la parte ms antigua es la central. Junto a los macrfagos se encuentran tambin clulas de tipo fibroblstico. Casi siempre los macrfagos contienen tambin partculas de carbn.

Figura 4.19. Nudillo silictico en pulmn. Granulom con centro fibroso-hialino y antracosis. (Modificado de Hamperl, 1966)

El tubrculo y el granuloma sarcoidtico El tubrculo representa la forma productiva de la tuberculosis. Es del tamao y forma de un grano de mijo, blanquecino grisceo, vtreo, por transparencia suele verse un centro amarillento. Histolgicamente, en la forma ms caracterstica, se distinguen tres partes: foco central caseoso, corona de clulas epiteloideas y en la periferia, infiltracin linfoplasmocitaria (figura 4.20). Lo esencial en el tubrculo son las clulas epiteloideas, que se disponen radialmente, como empalizada, alrededor del centro caseoso. Entre ellas frecuentemente se hallan clulas gigantes de Langhans. El granuloma de la sarcoidosis es similar al tubrculo, pero carece de centro caseoso.

Figura 4.20. Estructura en la periferia del tubrculo. A la izquierda, zona caseosa; al centro, clulas epitelioideas en empalizada y clulas de Langhans; a la derecha, capa de linfocitos y plasmocitos. (Modificado de Hueck, 1937) Granuloma tuberculoideo con centro supurado En diversas enfermedades infecciosas se encuentran granulomas formados por una corona de macrfagos o clulas epiteloideas alrededor de un foco central supurado (figura 4.21). Es el caso de la enfermedad por rasguo de gato y de la infeccin por Yersinia. El granuloma se produce en los ganglios linfticos. Un granuloma supurativo parecido se puede producir en los ganglios regionales del sitio de vacunacin por BCG. Un granuloma similar se presenta en la enfermedad de Nicolas-Favre o linfogranuloma venreo.

Figura 4.21. Granuloma supurativo. Macrfagos en la periferia y clula multinucleada y foco central supurado. (Modificado de Hamperl, 1966) Granuloma de reaccin a cuerpo extrao El granuloma por reaccin a cuerpo extrao est constituido por macrfagos, clulas epiteloideas y, caractersticamente, por clulas gigantes de reaccin a cuerpo extrao. Son ms irregulares en forma y tamao que los tubrculos. A veces es posible identificar la naturaleza del material extrao por sus caracteres microscpicos, dentro del citoplasma de las clulas gigantes.

PATOLOGIA GENERAL DE LA TUBERCULOSIS

La tuberculosis se presenta principalmente en forma exudativo-caseosa y en una productiva, formas de apariencia tan distinta que hasta el comienzo del siglo XIX se crea que se trataba de dos enfermedades diferentes. Virchow tambin fue de esta opinin, lo que impidi que prevaleciera la idea sostenida por primera vez por Laennec de que se trataba de una misma enfermedad. En la segunda mitad del mismo siglo Villemin demostr la unidad causal de ambas formas inoculando material caseoso en animales: en unos se produjo la forma caseosa, en otros, la productiva. Hacia el final del siglo XIX, Koch confirm la unidad causal con el descubrimiento del bacilo tuberculoso. Las dos variedades patgenas para el hombre son la hominis y la bovis. El ganado vacuno es sensible slo a la variedad bovina. El conejo es muy sensible a esta variedad, en cambio lo es poco a la variedad humana. Las lesiones tuberculosas pueden producirse con bacilos vivos o muertos, pero son progresivas slo en el primer caso.

Captulo 5. Alteraciones del Crecimiento y Desarrollo

REGENERACION CONCEPTO
Se entiende por tal la restitucin de partes destruidas del organismo por otras iguales o similares. Ella puede realizarse en diversos niveles de organizacin del individuo: pueden regenerarse clulas aisladas, tejidos, partes de un rgano y, en animales inferiores, segmentos corporales. El concepto puede extenderse al nivel subcelular, en particular a los organelos, y as se habla, por ejemplo de una regeneracin de mitocondrias. En la regeneracin, a diferencia del crecimiento neoplsico, se tiende a preservar el plan de organizacin normal del organismo. En este sentido, la neoformacin regenerativa aparece como un fenmeno regulado y no autnomo, como la neoformacin tumoral. As por ejemplo, en hepatectoma parcial el proceso regenerativo tiene lugar hasta que el hgado recupera la masa normal.

LEYES BIOLOGICAS DE LA REGENERACION

1. La restitucin de clulas y tejidos se realiza a partir de elementos de la misma estirpe. Dichos elementos se desdiferencian, migran, proliferan y vuelven a diferenciarse. 2. Cuanto ms elevado el organismo en la escala biolgica tanto menor la capacidad regenerativa. Esta capacidad se estima considerando el grado de complejidad de las partes que pueden ser regeneradas. En el hombre, ella oscila dentro de un espectro relativamente estrecho, en general, se limita a clulas y tejidos. Sin embargo, tambin existe la regeneracin de estructuras ms complejas, como las mucosas, y la de partes de rganos, como la regeneracin heptica. La regeneracin de estas estructuras en el hombre, con excepcin del endometrio, suele ser imperfecta. En el hombre, en la mayora de los rganos la destruccin de parnquima y estroma hace imposible la regeneracin.

3. A menor grado de diferenciacin celular mayor capacidad regenerativa. Desde este punto de vista, se distinguen segn Bizzozero tres grupos de tejidos: a. Tejidos lbiles: tienen una activa regeneracin an en condiciones normales. A ellos pertenecen el epitelio pavimentoso estratificado, el digestivo, el respiratorio, el urinario, el glandular exocrino, el tejido hematopoytico, el seo y el cartilaginoso. La regeneracin de este ltimo se refiere al parnquima, pues la matriz cartilaginosa se regenera con dificultad y en forma imperfecta por su alto contenido en colgeno II. b. Tejidos estables: capaces de regenerar en condiciones patolgicas. Algunos de ellos tienen una lenta regeneracin en condiciones normales. A ellos pertenecen el epitelio heptico, el pancretico exocrino, el de la corteza suprarrenal y el tiroideo, el tubular renal, las fibras nerviosas y el tejido muscular con excepcin del xcito-conductor. Este grupo comprende en verdad tejidos de muy diferente capacidad regenerativa. En un extremo est el epitelio heptico de capacidad regenerativa relativamente alta, en otro, el tejido muscular miocrdico, de casi nula capacidad regenerativa. c. Tejidos estables carentes de capacidad regenerativa. Son los cuerpos neuronales y el tejido muscular xcito-conductor.

TIPOS DE REGENERACION
1. Regeneracin ortolgica: es la que tiene lugar en condiciones normales, a saber, en los tejidos lbiles. 2. Regeneracin patolgica: se da en condiciones anormales, puede ocurrir en tejidos lbiles o estables. La regeneracin patolgica puede ser tpica o atpica. a. Regeneracin patolgica tpica: el tejido neoformado es igual o similar al normal. Ejemplos son la regeneracin en erosiones cutneas, de epitelio heptico necrosado sin destruccin del armazn fibrilar, de epitelio tubular renal necrosado sin destruccin de la membrana basal. b. Regeneracin patolgica atpica: el tejido neoformado, an siendo de la misma estirpe, es diferente al normal. Esta regeneracin est ligada a una minusvala funcional. Ejemplos son los ndulos regenerativos en las cirrosis hepticas, los cuales carecen de la arquitectura lobulillar y disposicin trabecular normales; los llamados neuromas de amputacin, que se forman generalmente despus de la seccin traumtica de un nervio cuando los axones en regeneracin del cabo proximal no encuentran la va adecuada de crecimiento en el cabo distal, con lo que se originan ndulos hechos de axones y vainas nerviosas dispuestos desordenadamente a manera de un tumor; la regeneracin de la mucosa gstrica en la lcera gstrica, en la que la mucosa regenerada muestra menor espesor y menor desarrollo glandular, y otros ms.

Las condiciones fundamentales que determinan el tipo de regeneracin son el tipo de tejidos, la extensin de la prdida y el grado de organizacin de la estructura destruida. Cuando la extensin es muy grande, el proceso regenerativo no alcanza a cubrir la prdida antes de que se desarrollen otros procesos que perturban o impiden la regeneracin: la inflamacin, organizacin o reparacin. En general, existe un paralelismo entre tipo de regeneracin y tipo de tejido: en los lbiles ella suele ser tpica; en los estables, con frecuencia es atpica.

REPARACION
Se entiende por tal la substitucin de partes del organismo por una cicatriz. Cicatriz en un tejido fibroso denso correspondiente al estado final del desarrollo de tejido granulatorio. Excepcionalmente se forman cicatrices sin participacin de tejido granulatorio, como la cicatriz glial en el sistema nervioso central. Las condiciones que favorecen el desarrollo de un proceso reparativo son una baja capacidad regenerativa en los tejidos destruidos, una prdida de gran extensin y la destruccin de parnquima y estroma. El tejido conectivo normal puede sufrir reparacin o regeneracin, lo que est determinado principalmente por la extensin de la prdida. El tejido conectivo normal tiene una capacidad regenerativa relativamente baja y pertenece a los tejidos estables. El queloide es una cicatriz exhuberante.

ORGANIZACION
Es la reabsorcin y reemplazo de material orgnico, generalmente de fibrina, por tejido fibroso formado, casi siempre, por desarrollo de tejido granulatorio. El proceso de organizacin ocurre fundamentalmente en dos condiciones: en inflamaciones fibrinosas cuando falla la fibrinolisis, como en algunas pneunomas, bronconeumonas, pericarditis y pleuritis, en los trombos y mbolos trombticos (figura 5.1). En las inflamaciones fibrinosas de las serosas, el tejido fibroso formado por organizacin tiende a hialinizarse, en cambio dentro de los vasos con trombos o mbolos trombticos el tejido fibroso tiende a tunelizarse probablemente por accin de la corriente sangunea.

Figura 5.1. Organizacin deinflamacin fibrinosa en el pulmn. A la izquierda, un alvolo con fibrina (en negro) en orgnizacin; a la derecha, despus de la reabsorcin de la fibrina, el alvolo queda con un tapn de tejido conjuntivo. (Modificado de Hamperl, 1966) La organizacin se diferencia de la reparacin en que en la reparacin se forma una cicatriz que substituye tejidos preexistentes, en cambio en la organizacin se forma tejido fibroso donde antes no exista tejido.

TEJIDO GRANULATORIO
El tejido granulatorio es un tejido de neoformacin de carcter reabsortivo y reparativo. Macroscpicamente aparece formado por grnulos rojizos o grisceos en cada uno de los cuales se arborizan vasos neoformados. Estos vasos se forman de capilares preexistentes a manera de evaginaciones en que se mantiene continua la membrana basal y el endotelio prolifera por medio de mitosis (figura 5.2).

Figura 5.2. A la izquierda, tejido granulatorio joven con abundantes vasos de neoformacin y escasas fibras colgenas (lineas negras). A la derecha, en etapa avanzada con escasos vasos y abundantes fibras colgenas. Abajo: cuatro aspectos del proceso de neoformacin vascular. (Modificado de Rubin y Farber, 1988) Los vasos muy jvenes neoformados aparecen como yemas endoteliales slidas a la microscopa de luz, despus aparece un pequeo lumen rodeado de endotelio prominente. El aspecto histolgico del tejido granulatorio es variable segn el momento

de desarrollo en que se examina. Aparece alrededor de una semana despus de ocurrida la lesin desencadenante. Al comienzo est formado principalmente por clulas libres: macrfagos, leucocitos, plasmocitos, linfocitos, eritrocitos; adems, plasma, fibrina, una fina red fibrilar, escasos vasos neoformados jvenes (con pequeo lumen o yemas vasculares) y escasos fibroblastos. A medida que avanza su desarrollo, van disminuyendo las clulas libres y aumentando los vasos de neoformacin, los fibroblastos y las fibras colgenas. A la tercera semana est formado por vasos de neoformacin dilatados y una trama fibrilar edematosa con regular cantidad de clulas libres, principalmente linfocitos, plasmocitos y macrfagos, que suelen contener hemosiderina. Al mes ya hay una cicatriz joven, prcticamente sin clulas libres y con algunos vasos de neoformacin, que pueden persistir mucho tiempo, otros han involucionado. El tejido granulatorio se desarrolla en la reparacin y en la organizacin, y puede presentarse tambin en la inflamacin. En la inflamacin el tejido granulatorio puede representar una reparacin debido a la destruccin de tejidos producida como parte de fenmeno inflamatorio; fuera de esto, puede desarrollarse tejido granulatorio propio de la inflamacin misma. En este caso la gnesis del tejido granulatorio se realiza a partir de masas de macrfagos cuyo trofismo no puede realizarse por simple osmosis, por lo que surgen vasos de neoformacin entre los acmulos celulares. Este tejido granulatorio cumple, al igual que los macrfagos, una funcin principalmente reabsortiva.

CURACION DE LAS HERIDAS

Herida es una solucin de continuidad de los tejidos con tendencia espontnea a la curacin. En esa solucin de continuidad hay prdida de tejidos. En las heridas de regla se comprometen tejidos de tipos diferentes. Los procesos que intervienen en la curacin de las heridas son: regeneracin, reparacin y organizacin. Adems, en toda herida se produce una inflamacin y hemorragia. Las condiciones generales que determinan qu proceso predomine en la curacin de una herida, son las mismas que las indicadas en la regeneracin y reparacin, vale decir: tipos de tejidos destruidos, extensin de la prdida y grado de complejidad de las estructuras comprometidas. A stas se agregan otras tres, que favorecen el desarrollo de organizacin y que son: la infeccin, que acenta el proceso inflamatorio y la formacin de exudado fibrinoso; la formacin de hematomas, es decir, de colecciones hemticas que tienden a ser organizadas; y la separacin de los labios de la herida, que equivale a aumentar la extensin de la prdida de tejido y que a su vez favorece la infeccin. En las heridas quirrgicas, la primera intencin del cirujano es que ella cure con la mayor regeneracin y la menor reparacin y organizacin posibles. Esto se llama curacin por primera intencin (per primam intentionem o simplemente per primam). Para eso usa bistures debidamente afilados con el objeto de provocar la menor

destruccin posible de los tejidos, trabaja en asepsia para evitar la infeccin, sutura los vasos que se van rompiendo para evitar la formacin de hematomas y coapta los labios de la herida con puntos de sutura. En otras condiciones, como en heridas infectadas o con grandes prdidas de tejidos, no es posible la curacin per primam; la intencin del mdico ser tratar la infeccin y favorecer el desarrollo de tejido granulatorio (curacin por segunda intencin).

CURACION DE UNA HERIDA QUIRURGICA CUTANEA POR PRIMERA INTENCION

Regeneracin del epitelio de revestimiento Dentro de las 24 horas de producida la herida, aparece en sus bordes una desdiferenciacin de las clulas del estrato basal del epitelio, que se estiran y pierden los puentes intercelulares. Luego migran y proliferan en una capa desde los bordes hacia el centro de la herida. Al cabo de 48 horas la herida est cubierta por una capa epitelial monoestratificada, despus, desde los bordes hacia el centro, comienza la estratificacin y diferenciacin epiteliales. La migracin se realiza siempre sobre tejidos viables, por debajo de la fibrina, cogulo y detritus celulares (figura 5.3). Cuando las capas que avanzan desde los bordes se encuentran en el centro, las clulas no se apilan, la migracin se detiene: se produce una inhibicin de contacto, fenmeno cuyos mecanismos no estn aclarados, como tampoco lo est el mecanismo que desencadena la proliferacin. Se cree que en condiciones normales las clulas secretan substancias inhibidoras de la proliferacin, llamadas chalonas, y que en cambio las clulas que se destruyen liberan substancias que estimulan la proliferacin llamadas trefonas. Figura 5.3. Curacin de una herida quirrgica cutnea por primera intencin. A la izquierda, restos de fibrina y sangre (en negro); debajo de este material escasos queratinocitos en regeneracin. En la dermis, tejido granulatorio joven a nivel de la incisin quirrgica. A la derecha, regeneracin de la epidermis y banda de cicatrz de la dermis sin deformacin de papilas. (Modificado de Rubin y Farber, 1988) Inflamacin y reparacin La destruccin de tejidos desencadena en pocas horas una inflamacin, cuyo componente exudativo -plasma, fibrina y leucocitos- alcanza un mximo alrededor de la

mitad de la primera semana y se mantiene hasta el fin de este lapso. El componente proliferativo, en particular la proliferacin de fibroblastos y sntesis de colgeno, se inicia en cambio a mediados de la primera semana, alcanza su mximo al fin de este perodo y se extiende hasta mediados de la segunda semana, momento en que el cirujano suele retirar los puntos de sutura (figura 5.4). A partir de dos semanas se produce la maduracin del colgeno con formacin de puentes de unin entre las fibrillas.

Figura 5.4. Esquema cronolgico de la exudacin y proliferacin en la curacin de heridas.

Hacia el fin de la primera semana aparece el tejido granulatorio, que crece a una velocidad de 1 a 2 milmetros por da. En la zona de coaptacin de los bordes da origen a una cicatriz, carente de anexos cutneos y de papilas. Factores que retardan la curacin Los ms importantes son la edad avanzada, un bajo grado de vascularizacin de la zona afectada, corticoides y deficiencia de vitamina C. La vitamina C es necesaria para la hidroxilacin de los aminocidos precursores del procolgeno.

CURACION DE LAS FRACTURAS

Ella se parece, en su primera fase, a la curacin de las heridas de tejidos blandos por segunda intencin, con la diferencia de que el tejido granulatorio formado en esa fase, en lugar de dar origen a una cicatriz, se transforma en tejido seo similar al normal. Producida la fractura, se forma entre los cabos seos un hematoma, con fibrina y tejido necrtico, que hacia el fin de la primera semana comienzan a ser reabsorbidos y organizados por tejido granulatorio, el cual constituye el primer puente de unin entre los cabos: callo fibroso. En el periostio el tejido proliferado tambin forma un manguito de unin, el callo externo, que es muy celular, puede contener islotes de cartlago y se transforma en tejido seo antes que el callo interno. En las zonas intracapsulares de los huesos largos, donde no hay periostio, las fracturas curan principalmente a travs de la formacin del callo fibroso (interno); en la difisis, por el contrario, a travs del callo externo (figura 5.5). En el hombre, la formacin de cartlago en este callo es

relativamente escasa. La transformacin de los callos fibroso y cartilaginoso en tejido seo se realiza en forma similar al proceso normal de osificacin; en el callo fibroso siempre es de tipo desmal. El primer callo seo que se forma se llama callo seo temporal, que se va remodelando con el tiempo por reabsorcin y neoformacin de tejido seo a medida que la parte afectada se va movilizando normalmente.

Figura 5.5. Curacin de las fracturas. A la izquierda, callo fibroso: tejido granulatorio, sangre (puntos negros) y material necrtico (valos negros). A la derecha, callo seo (interno) y cartilaginoso (externo), ambos transitorios. (Modificado).

HIPERTROFIA E HIPERPLASIA
Se entiende por hipertrofia el aumento de tamao de un rgano debido a aumento de la masa protoplasmtica. Se excepta el aumento de tamao en el proceso de crecimiento normal del organismo. El concepto de hipertrofia corresponde casi exactamente al opuesto del de atrofia, y al igual que en sta, en la hipertrofia de un rgano siempre toma parte el parnquima, a veces tambin el estroma. Asimismo, deben distinguirse aqu las pseudohipertrofias, en que el aumento de tamao est dado por substancias o clulas que no constituyen masa protoplasmtica del rgano correspondiente. As, la pseudohipertrofia puede deberse a infiltraciones por substancias diversas, como grasa, amiloide, edema, inflamacin e infiltracin tumoral.

HIPERTROFIA EN SENTIDO AMPLIO Y EN SENTIDO ESTRICTO

El concepto anterior corresponde al de hipertrofia en sentido amplio, en que no se considera si el aumento de masa protoplasmtica se debe a aumento del tamao o del nmero de clulas; es un concepto absoluto, pues no se toma en cuenta ningn nivel de referencia. En cambio, se habla de hipertrofia en sentido estricto cuando el aumento de masa protoplasmtica se debe a aumento del tamao de las clulas, y de hiperplasia (o hipertrofia numrica), cuando se debe al aumento del nmero de clulas (figura 5.6). Hipertrofia en sentido estricto e hiperplasia son, por lo tanto, conceptos de carcter

relativo, pues se hace uso de un nivel de referencia, cuyas unidades clsicamente son las clulas.

Figura 5.6. Hipertrofia e a) seis fibras micrdicas normales; (Modificado de Eder y Gedik, 1986) hiperplasia. hiperplasia

b)

hipertrofia;

c)

Para poder hablar de hipertrofia en sentido estricto o de hiperplasia, tiene que tratarse de una estructura que directa o indirectamente pueda descomponerse en clulas, es decir, tiene que tratarse a lo menos de un tejido. No puede hablarse de hiperplasia de una clula. En cambio, el concepto de hipertrofia en sentido amplio, al no hacer uso de ningn nivel inferior de referencia, puede emplearse indistintamente para rganos, tejidos o clulas aisladas. Dicho concepto es el que se emplea en la dimensin macroscpica o, en general, cuando por cualquier razn no ha podido establecerse si hay o no aumento del nmero de clulas, como por ejemplo, en la hipertrofia de la tnica media de las arterias. El concepto de hipertrofia puede extenderse al nivel subcelular; as por ejemplo, puede hablarse de hipertrofia del retculo endoplsmico cuando hay aumento de masa de la estructura correspondiente. Si dicha estructura est compuesta de unidades (iguales), como las mitocondrias, entonces tambin son aplicables los conceptos de hipertrofia en sentido estricto o hiperplasia. Este no es el caso del retculo endoplsmico.

FORMAS DE HIPERTROFIA
Bsicamente se distinguen la hipertrofia ortolgica y la patolgica. La hipertrofia ortolgica se da en condiciones normales, como por ejemplo, la hipertrofia muscular del atleta o la hipertrofia del tero en el embarazo. En este ltimo caso se trata de una hipertrofia en sentido estricto e hiperplasia. Desde el punto de vista patogentico, las formas principales de la hipertrofia patolgica son la hipertrofia de trabajo, la hipertrofia endocrina y las hipertrofias idiopticas. La hipertrofia de trabajo se explica por sobrecarga de trabajo del rgano. Ejemplos tpicos son la hipertrofia de presin del corazn, por aumento de la resistencia en la expulsin de sangre, como en la estenosis artica, la hipertensin arterial y la

coartacin artica, y la hipertrofia de volumen, en que el corazn trabaja con mayor volumen de sangre para mantener el dbito, como en las insuficiencias valvulares. Otro ejemplo es la hipertrofia vesical en la obstruccin prosttica. Un caso particular de la hipertrofia de trabajo es la hipertrofia vicariante o compensadora, en que la mayor demanda se produce por prdida de tejido funcionante. Ejemplos son la hipertrofia de un rin en caso de nefrectoma y la hipertrofia cardaca consecutiva a infarto del miocardio. Las hipertrofias endocrinas como en el caso de la acromegalia, probablemente tambin corresponden a una forma particular de hipertrofia de trabajo por aumento del estmulo endocrino. Las hipertrofias idiopticas son de patogenia desconocida. Ejemplos importantes se dan en el corazn en miocardiopatas idiopticas congestiva y obstructiva; adems, existe una hipertrofia idioptica del miometrio del tero.

HIPERPLASIA
Desde el punto de vista patogentico pueden distinguirse dos grandes grupos de hiperplasia: las secundarias a una hipertrofia, en sentido estricto, y las primarias. Las hiperplasias secundarias mencionadas se explican por un desequilibrio trfico producido en la clula cuando la razn entre volumen y superficie pasa un valor crtico. En efecto, a medida que aumenta el radio de una clula, el volumen crece proporcionalmente a la tercera potencia, mientras la superficie lo hace proporcionalmente a la segunda potencia del radio. As, aunque aumente la superficie capilar alrededor de una clula hipertrfica, se puede llegar a un volumen de masa protoplasmtica demasiado grande en relacin con dicha superficie, de la que depende el trofismo celular. En estas condiciones, las clulas hipertrficas, aun las fibras del miocardio, se dividen, es decir, se produce una hiperplasia secundaria a la hipertrofia en sentido estricto. Las hiperplasias primarias generalmente se deben a factores endocrinos, como la del endometrio, prstata y glndula tiroides. A veces se producen despus una hipertrofia en sentido estricto.

ALTERACIONES DIFERENCIACION

ADQUIRIDAS

DE

LA

Los tejidos adultos poseen una arquitectura determinada por su diferenciacin, la que est dispuesta especialmente segn la funcin del tejido. Por ejemplo: en el epitelio plano estratificado se reconoce un orden que representa una secuencia madurativa adaptada a la proteccin contra agentes fsicos o qumicos; los epitelios secretores tienen clulas polarizadas hacia donde entregan sus productos. As, en las glndulas

exocrinas el ncleo es basal y el producto de secrecin se orienta hacia el lumen de los tubos o acinos; en cambio, en las clulas endocrinas el producto listo para ser liberado est situado entre el ncleo y el vaso capilar ms cercano. En el adulto cada tejido conserva una forma ordenada y constante, que se mantiene en la regeneracin ortolgica. Sin embargo, a veces el resultado de la regeneracin en condiciones especiales es una alteracin en la diferenciacin del tejido, que obviamente se traduce en alteraciones de la forma y arquitectura de ste. Las caractersticas generales de las alteraciones que vamos a estudiar son las siguientes: 1. Son adquiridas, es decir, ocurren en el individuo completamente desarrollado. 2. Se refieren a un nivel determinado de organizacin: el tejido, aunque implican modificaciones en la morfologa celular. 3. La mayora de estas alteraciones son patolgicas. 4. Puede concebrselas como alteraciones de la regeneracin, por lo que se presentan principalmente en tejidos lbiles y en tejidos estables.

ANAPLASIA
Estado caracterizado por disminucin o prdida de la diferenciacin de un tejido. Se observa como una etapa transitoria en los procesos de regeneracin patolgica, en que hay activa multiplicacin celular para reponer las clulas perdidas, la migracin es ms rpida y no hay maduracin. Cuando la causa que determina la prdida de clulas desaparece, desaparece la anaplasia y los tejidos llegan a manifestar sus caracteres adultos. Tambin se la encuentra como un componente de la heterotipa, que es el conjunto de alteraciones morfolgicas propio de las neoplasias malignas (cnceres) y de las lesiones precancerosas. Morfolgicamente, se observa disminucin o prdida de la estratificacin en los epitelios estratificados, disminucin o prdida de la polaridad celular en los epitelios cilndricos, caracteres celulares ms propios de clulas que se estn dividiendo y no de clulas diferenciadas: clula isodiamtrica, cuboidea o redondeada; citoplasma basfilo (por grnulos ribosmicos libres y aumento de retculo endoplsmico) signo de activa sntesis de protenas, con menores elementos de especificidad (mucus, queratina); ncleo grande, central, nuclolo prominente, signo de que hay activa sntesis de ARN, cromatina vesiculosa. En numerosos casos el aspecto histolgico de los tejidos anaplsticos es similar al de los tejidos del embrin.

METAPLASIA
Se denomina as a la transformacin o reemplazo de un tejido adulto en otro de la misma clase. Por ejemplo, la metaplasia pavimentosa o escamosa del epitelio

respiratorio de los bronquios en fumadores o en bronquios que drenan cavernas tuberculosas; metaplasia pavimentosa del cuello uterino; metaplasia pavimentosa del mesotelio; metaplasia pavimentosa del urotelio en la litiasis; metaplasia intestinal de la mucosa gstrica en la gastritis crnica; metaplasia gstrica en la mucosa del esfago (esfago de Barrett); metaplasia glandular en epitelio de la vejiga; metaplasia sea en cartlagos de la laringe; metaplasia sea en cicatrices (hueso de jinete en el espesor de los msculos aductores). Causas a. Irritacin. Ejemplos: la litiasis en la metaplasia pavimentosa del urotelio. El reflujo de jugo gstrico cido en la metaplasia glandular del esfago. b. Sustancias qumicas. Ejemplos: metaplasia bronquial en los fumadores; la administracin de nitrosamina en animales de experimentacin determina la diferenciacin de las clulas acinares pancreticas hacia hepatocitos. El exceso de vitamina A en la dieta produce metaplasia mucosa del epitelio pavimentoso de la bolsa de la mejilla del hmster. c. Estrgenos: un exceso de estrgenos produce metaplasia pavimentosa del epitelio cilndrico del endocrvix y de la prstata. d. Dficit de vitamina A: produce metaplasia pavimentosa en epitelios de la nariz, bronquios, epitelios secretores de glndulas lacrimales y salivales. Patogenia Lo habitual es que la metaplasia se realice a partir de una clula indiferenciada o poco diferenciada, capaz de multiplicarse: a partir de ella se generan clulas con diferente diferenciacin. Por ejemplo, en la mucosa del endocrvix, el proceso de la metaplasia pavimentosa tiene las siguientes fases (figura 5.7): a. Aparicin de clulas subcilndricas (clulas de reserva): clulas cuboideas situadas en una capa por debajo de las clulas cilndricas. (Se ha sugerido que estas clulas subcilndricas, que normalmente no se observan con microscopa de luz, son las que dan origen a la regeneracin ortolgica de las clulas cilndricas) b. Hiperplasia de clulas subcilndricas: por debajo de las clulas cilndricas se observan varias capas de clulas cuboideas anaplsticas. c. Metaplasia pavimentosa inmadura o incompleta: se desprenden las clulas cilndricas y queda un epitelio anaplstico de varias capas, pero sin estratificacin y sin diferenciacin hacia clulas escamosas. d. El epitelio madura y se estratifica; las capas superiores estn formadas por clulas progresivamente aplanadas con ncleos progresivamente picnticos.

Figura 5.7. Esquemas de las fases de la metaplasia escamosa del epitelio cilndrico simple del cuello uterino. A) Epitelio cilndrico normal B) Hiperplasia de clulas subcilndricas C) Metaplasia escamosa inmadura D) Metaplasia escamosa madura

La metaplasia en que un tejido maduro se transforma directamente en otro debido a la transformacin de sus clulas maduras en otras clulas maduras distintas, es probablemente excepcional. En algunos casos uno puede explicarse la metaplasia como proceso adaptativo (hacia epitelio pavimentoso ms resistente) ante condiciones ambientales irritativas, aunque con detrimento de las funciones especficas del epitelio reemplazado. En otras, por ejemplo en la metaplasia glandular de la vejiga (cistitis glandular) no aparece claro que se trate de un mecanismo adaptativo. La metaplasia es tericamente reversible si cambian las condiciones que la producen.

NEOPLASIA
Neoplasia es una alteracin de la proliferacin y, muchas veces, de la diferenciacin celular, que se manifiesta por la formacin de una masa o tumor. Una neoplasia (llamada tambin tumor o blastoma) es una masa anormal de tejido, producida por multiplicacin de algn tipo de clulas; esta multiplicacin es descoordinada con los mecanismos que controlan la multiplicacin celular en el organismo, y los supera. Adems, estos tumores, una vez originados, continan creciendo aunque dejen de actuar las causas que los provocan. La neoplasia se conoce en general con el nombre de cncer. El origen de esta palabra se remonta a Ambroise Par (1517), quien refirindose al cncer lo describe as: cncer es un tumor duro, desigual, de forma redondeada, inmvil, de color ceniza y rodeado de muchas venas llenas de sangre, aparentes y tortuosas (como los pies de un pescado llamado cangrejo) y ms duro que un flemn o pequea nuez, el que crece constantemente atormentando al enfermo. Este tumor ha tomado el nombre de cncer por similitud con ese animal, que cuando est adherido con sus pies contra alguna cosa, se adhiere con tanta fuerza que apenas se lo puede arrancar, principalmente sus pies de adelante que parecen tenazas y pinzas. La mayora de las neoplasias se manifiestan macroscpicamente por una masa localizada, ms o menos delimitada, que altera la arquitectura del rgano. Cuando la

neoplasia an no es visible a ojo desnudo, el examen microscpico revela distorsin local de la anatoma microscpica del rgano o tejido afectado. Las clulas de la neoplasia son descendientes de clulas del tejido en que se origina, las que en algn momento expresan una alteracin interna mediante la proliferacin descontrolada. Si el aporte nutricional y de oxgeno son adecuados puede alcanzar varios kilos de peso, aunque esto es infrecuente. Para comprender mejor en qu consiste el trastorno proliferativo de las clulas neoplsicas es necesario recordar que en los tejidos normales, las clulas pueden estar en tres condiciones diferentes: 1. en reposo mittico, 2. en ciclo de divisin celular, 3. en diferenciacin terminal. Entre las condiciones 1 y 2 hay intercambio habitual. El paso a diferenciacin terminal es irreversible. Las clulas normales son estimuladas para entrar en multiplicacin por diversos factores como los factores de crecimiento. Entonces, el nmero de clulas de un tejido depende de: 1. duracin del ciclo celular (tiempo entre dos mitosis); 2. fraccin de crecimiento (proporcin de las clulas que se encuentra en ciclo celular); 3. prdida de clulas. Las neoplasias estn constituidas por clulas que se encuentran en las tres condiciones mencionadas; pero los tumores que aumentan ms rpidamente de tamao tienen una alta fraccin de crecimiento, es decir, predominio de clulas en ciclo. La neoplasia se diferencia de la hiperplasia en lo siguiente: 1. en la hiperplasia, la proliferacin es proporcional al estmulo que la provoca (cuando ste deja de actuar, la hiperplasia deja de crecer o regresa) 2. en la hiperplasia se conserva la arquitectura general del tejido o sector del rgano; 3. en la hiperplasia se alcanza el equilibrio entre el nmero de clulas que se producen y el nmero de clulas que se pierden: este equilibrio se alcanza a un nivel ms alto que en el tejido normal (por ejemplo, en la epidermis se logra con un mayor nmero de capas celulares).

ESTRUCTURA DE LAS NEOPLASIAS

Las neoplasias son una caricatura del rgano en que se producen. Estn constituidas por parnquima y estroma. El parnquima de una neoplasia est formado por la estirpe

celular que prolifera y es el componente neoplsico propiamente dicho, que tiende a asumir una disposicin arquitectural ms o menos similar a la del rgano de origen. El estroma neoplsico es la armazn de tejido conectivo donde se sustenta y prolifera la neoplasia y est proporcionada en parte por el organismo y en parte por tejido neoformado a partir de seales originadas en la misma neoplasia. Se ha demostrado experimentalmente que las clulas neoplsicas in vitro o en la cmara anterior del ojo se multiplican hasta formar una esfera de aproximadamente 1 mm de dimetro, persistiendo del mismo tamao, a menos que sea penetrada por vasos sanguneos. Al ocurrir esto, la neoplasia experimenta un crecimiento muy rpido (exponencial). La estimulacin de la multiplicacin de las clulas endoteliales y de la penetracin de nuevos capilares al tumor se debe a un factor angiognico producido por las mismas clulas neoplsicas. Las neoplasias en las que el parnquima y el estroma estn ntimamente mezclados, de modo que el tumor aparece como si fuera un solo tejido, se denominan tumores histioides; ejemplo: leiomioma, leiomiosarcoma. Si ambos componentes estn separados como en un rgano, entonces se habla de tumores organoides; ejemplo: papilomas, carcinomas. Ocasionalmente algunas neoplasias presentan abundante estroma fibroso denso que predomina sobre el parnquima tumoral. Se les denomina tumores escirrosos o desmoplsticos y tienen consistencia leosa. El mecanismo de la desmoplasia en el estroma neoplsico se debe a la estimulacin de la proliferacin fibroblstica y miofibroblstica en la matriz extracelular por sustancias secretadas por la neoplasia misma.

CLASIFICACION DE LAS NEOPLASIAS

Las neoplasias pueden clasificarse segn los siguientes criterios: A. Evolucin o comportamiento biolgico

B. Tipo de las clulas o el tejido del parnquima tumoral, que generalmente indica el tipo de clulas o tejido en que se origin la neoplasia (clasificacin histolgica).

C.

Nmero y variedad de tipos de parnquima.

CLASIFICACION DE LAS NEOPLASIAS SEGUN SU

EVOLUCION
Las neoplasias segn se evolucin se clasifican en benignas y malignas. Las neoplasias benignas producen slo alteracin local, generalmente de orden mecnico como en el leiomioma uterino. En stas rara vez ocurre la muerte, aunque dependiendo de factores topogrficos o funcionales de la neoplasia misma pueden ser letales. Ejemplos: meningioma por compresin del cerebro, adenoma paratiroideo por hipercalcemia. Las neoplasias malignas producen destruccin local, destruccin en sitios alejados y trastornos metablicos generales. Provocan la muerte si no son tratadas adecuadamente y en el momento oportuno. Las neoplasias malignas reciben en conjunto el nombre de cncer. Constituyen la segunda causa de mortalidad en Chile despus de las enfermedades cardiovasculares. El aspecto macroscpico y microscpico permite deducir en la mayora de los casos si una neoplasia es benigna o maligna.

Caracteres generales de las neoplasias benignas. 1. Crecimiento lento (meses o aos). 2. Crecimiento expansivo 3. Tumores redondeados, a veces capsulados, bien delimitados. Pueden ser extirpados quirrgicamente por completo, sin que vuelvan a aparecer, o sea no hay recidiva. 4. Clulas tpicas del tejido en que se originan, o sea clulas muy bien diferenciadas. 5. Mitosis escasas o ausentes. Caracteres generales de los tumores malignos 1. Crecimiento rpido (semanas a meses), puede haber mitosis abundantes; necrosis, por crecimiento discordante entre parnquima y estroma. En las neoplasias malignas de superficies cutneas o mucosas la necrosis da origen a lceras (tumores ulcerados). 2. Crecimiento infiltrativo e invasor, destructor (figura 5.8). Mal delimitados, irregulares segn la resistencia relativa de los diversos tejidos a la invasin: el tejido conectivo laxo y el lumen de pequeos vasos linfticos ofrecen poca resistencia a la invasin; las paredes arteriales, el hueso y el cartlago ofrecen mayor resistencia, pero pueden tambin ser invadidos.

Figura 5.8. Aspecto microscpico de un tumor maligno del esfago (carcinoma espinocelular) mal delimitado, con invasin de la lmina propia y submucosa. Las clulas neoplsicas invaden el estroma y vasos sanguneos. Al centro, brote tumoral con "perla crnea". 3. La invasin se ha estudiado mejor en las neoplasias malignas epiteliales. Se ha determinado que la invasin tiene como fase crtica la penetracin de la membrana basal. Se han identificado tres etapas: a. la unin a la matriz extracelular (MEC). La unin inicial de las clulas tumorales incluye interaccin con componentes tales como fibronectina, laminina, proteoglicanos y colgenos. Otras molculas son las integrinas, que al unirse a fibronectina, por ejemplo orientarn componentes del citoesqueleto alterando la forma de la clula; b. degradacin de la MEC. Despus de unirse, las clulas neoplsicas secretaran enzimas que lisan colgeno IV, fibronectina y proteoglicanos. Las clulas neoplsicas producen tres tipos de proteasas: serinaproteinasas (activador de plasmingeno), cistena proteinasas (catepsina) y metaloproteasas (estromalisina). Adems, las clulas tumorales pueden estimular la secrecin de colagenasa I por fibroblastos. Las metaloproteinasas pueden ser secretadas por el tumor o ms frecuentemente por fibroblastos del estroma bajo estmulo de las clulas tumorales mismas. Estas mismas clulas secretan inhibidores de metaloproteinasas, que inactivan tanto la proenzima como la enzima activa, de tal manera que la protelisis resulta de un balance entre ambas acciones; c. movimiento en tejido intersticial. Las clulas neoplsicas producen un factor autocrino de motilidad (AMF) que induce pseudopodios ricos en receptores para laminina y fibronectina. Se han identificado factores quimiotcticos (solubles) y haptotcticos (insolubles) que aumentan la motilidad celular. Varios factores estimulan la motilidad in vitro, i.e. factores secretados por el tumor, factores derivados del husped, factores de crecimiento y componentes de la membrana basal como colgeno, laminina y fibronectina. Las clulas se mueven en forma ameboidea de forma similar a los leucocitos. Los mecanismos moleculares que controlan la motilidad y el control bioqumico del ensamblaje del citoesqueleto se desconocen. Formas especiales de invasin d. Permeacin linftica en la que el tumor invade hasta introducirse en un vaso linftico y crece en su lumen formando un cordn continuo de clulas neoplsicas que

llega hasta un ganglio linftico. Desde all puede proseguir por los vasos linfticos y extenderse a ganglios u rganos distantes. Un ejemplo particular es la permeacin linftica difusa (carcinomatosis linftica) del pulmn o linfangiosis carcinomatosa, en que los tabiques interlobulillares pulmonares aparecen ensanchados y la pleura muestra un reticulado lechoso muy prominente debido al engrosamiento de los vasos linfticos invadidos. e. Permeacin venosa es la extensin del tumor por el lumen de vasos venosos, mediante un mecanismo similar al anterior. Ejemplos: vena porta en cncer heptico, cava inferior en cncer renal.

4. Clulas heterotpicas. Aunque parecidas a las del tejido de origen, las del tumor maligno presentan variaciones (heterotipa). Estas variaciones se encuentran en las clulas parenquimatosas de una misma neoplasia y en clulas de distintas neoplasias del mismo tipo. As como la neoplasia es una caricatura del tejido original, sus clulas son una caricatura de las clulas normales. Caracteres de la heterotipa celular (caracteres citolgicos de malignidad) La clula en general muestra (figura 5.9) anisocitosis o variaciones de tamao,

Figura 5.9. Heteroptipa celular. Izquierda: clulas exfoliadas del epitelio escamoso de cuello uterino normal. Derecha: clulas heterotpicas exfoliadas de un carcinoma espinocelular. polimorfismo o variaciones en la forma, desde clulas redondeadas o isodiamtricas a clulas muy irregulares (ejemplo: clulas en renacuajo) y mayor relacin ncleo/citoplasma y nuclolo/ncleo. El citoplasma es en general ms escaso y basfilo (menor diferenciacin), en ocasiones abundante y con diferenciacin anormal (clulas queratinizadas en el cncer del epitelio esofgico, clulas en anillo de sello en cnceres de epitelios mucosecretores, clulas con grnulos de sustancia insulino smil en cncer del epitelio bronquial). En algunos cnceres aparecen en el citoplasma molculas que normalmente se detectan slo en la vida embrionaria o fetal (antgeno carcinoembrionario en el epitelio intestinal; alfafetoprotena en los hepatocitos). El ncleo en general es nico, a veces doble o mltiple. Muestra anisocariosis o tamaos variables, polimorfismo o ncleos redondeados a extremadamente irregulares,

el borde nuclear es irregular aserrado o plegado y frecuente es la hipercromasia, o sea cromatina en granos o grumos gruesos, adosada al borde nuclear (membrana nuclear de grosor irregular). El nuclolo es nico mltiple y est aumentado de tamao y de forma irregular. Las figuras mitticas puede ser anormales con husos tripolares o tetrapolares, o con dispersin anrquica de los cromosomas. Las alteraciones descritas como componentes de la heterotipa pueden reunirse en dos grupos: uno de anaplasia (menor tamao, forma cubodea o esferodea, basofilia, ncleo grande, hipercromasia, nuclolo prominente); otro que podemos llamar de monstruosidad (formas y tamaos irregulares), No todos los caracteres de heterotipa se encuentran siempre en toda clula o en todo tumor maligno. Aparte las alteraciones morfolgicas que hemos agrupado bajo el concepto de heterotipa, existen otras anormalidades morfolgicas y funcionales de las clulas malignas, a saber alteraciones de los cromosomas y alteraciones observadas en estudios in vitro en las llamadas clulas trasformadas.

Alteraciones de los cromosomas Puede estar alterado el nmero y la estructura de cromosomas de clulas del parnquima tumoral, lo que no se observa en otras clulas del individuo. a. Alteraciones del nmero: la mayora de las clulas neoplsicas malignas son diploides (46); sin embargo, en algunos tumores se encuentran clulas poliploides (mltiplo entero de 23) y aneuploides (nmero de cromosomas que no es mltiplo entero de 23). Se ha visto que en las fases de transicin entre tejido normal y cncer, uno de los fenmenos que aparece es la presencia de clulas aneuploides. Tambin en muchos cnceres se ha visto que, a mayor proporcin de clulas aneuploides, mayor es la agresividad del tumor. b. Alteraciones de la estructura: la mayora de los tumores malignos tiene clulas con algn defecto cromosmico: en aproximadamente la mitad de los casos tal defecto es recurrente, es decir, hay un cromosoma marcador. Las alteraciones ms conocidas son deleciones y traslocaciones. Ejemplo: en 80 a 90% de las leucemias granulocticas crnicas se observa en las clulas el cromosoma Philadelphia. Corresponde a un cromosoma 22 anmalo, pequeo, que resulta de una traslocacin recproca: un segmento largo del cromosoma 22 se trasloca al cromosoma 9 y un segmento corto del cromosoma 9 al cromosoma 22; en la mayora de los casos de linfoma de Burkitt se observa una traslocacin de un segmento del cromosoma 8 al cromosoma 14.

LA CELULA TRANSFORMADA

Es el equivalente in vitro de la clula maligna. Ocurre en clulas en cultivo y representa la adquisicin de una serie de propiedades directa o indirectamente correlacionadas con su capacidad de formar tumores cuando se inyectan en animales apropiados. Sus caracteres ms importantes son a) menor dependencia de los factores de crecimiento presentes en el medio de cultivo, b) Inmortalidad con potencial ilimitado para dividirse (las clulas humanas diploides normales se multiplican vigorosamente durante ms o menos 40 generaciones; despus su capacidad declina y eventualmente mueren), c) aneuploida, d) maduracin incompleta o ausente, e) prdida de la inhibicin de contacto; la inhibicin de contacto es el cese del movimiento de una clula cuando se pone en contacto con otra, f) prdida de la dependencia de anclaje, o sea que no necesitan un medio slido para multiplicarse sobre l, g) prdida de la inhibicin de densidad y se multiplican aunque haya muchas clulas, h) alteraciones de las membranas como prdida o adquisicin de microvellosidades, alteraciones en las uniones celulares, modificaciones en las glicoprotenas y enzimas que afectan el transporte de membrana, modificaciones en glicolpidos y lpidos que afectan a la permeabilidad, receptores de superficie y antgenos. 4. Trastornos metablicos generales. Algunos de los factores que contribuyen a las manifestaciones de orden general en pacientes con cncer, son los siguientes: A. Por condiciones locales: a. estenosis en pacientes con tumores de esfago o estmago: caquexia b. lcera del tumor: sangramiento, infeccin. B. Por efectos a distancia no atribuibles directamente al tumor o a sus metstasis. Estos efectos son expresin de una actividad metablica, inmunolgica o secretora de la neoplasia que se manifiesta como sndromes paraneoplsicos. Ejemplos: . Alteraciones hemticas: leucocitosis, hemlisis, poliglobulia, pancitopenia. a. Alteraciones cardiovasculares: trombosis, tromboflebitis, endocarditis trombtica. b. Trastornos endocrinos: sndrome de Cushing, hipoglicemia. c. Miopatas, neuropatas, glomerulopatas. d. Lesiones cutneas. C. Por angustia o depresin: anorexia.

METASTASIS
5. Metstasis. Las clulas de las neoplasias malignas tienen la capacidad de dar origen a metstasis. Metstasis es la transferencia de una enfermedad o proceso patolgico desde un rgano o sector a otro no directamente conectado con el primero. Metstasis

tumoral es la extensin discontinua de un tumor a territorio ms o menos alejado de la neoplasia primaria, formndose un tumor secundario cuyas clulas parenquimatosas son semejantes a las del tumor de origen y no a las del rgano en que asienta la metstasis. Las fases en la produccin de una metstasis son las siguientes 1. 2. 3. 4. 5. 6. desprendimiento (separacin celular) invasin penetracin vascular transporte intravascular embolizacin con muerte celular embolizacin con crecimiento (colonizacin)

Segn el medio de transporte de las clulas tumorales se reconocen tres tipos principales de metstasis: linfgenas (va linftica), hematgenas (va sangunea) y transcelmicas (a travs del lquido de una cavidad serosa o del lquido cefalorraqudeo).

Metstasis linfgenas En general son las ms frecuentes. Las clulas tumorales penetran en un pequeo vaso linftico, que carece de membrana basal, y son transportadas por la linfa hasta el ganglio linftico regional; all pueden proliferar e invadir el ganglio constituyendo una metstasis ganglionar linftica. Desde ese ganglio puede seguir el proceso a otros ganglios ms distantes. Las metstasis ganglionares se producen habitualmente en el sentido de la corriente linftica, por lo cual aparecen en general ordenadamente, primero en los ganglios que drenan el territorio del tumor primario y as sucesivamente, alejndose. Ejemplo: Si el tumor primario est en el cuadrante superior externo de la mama las primeras metstasis linfgenas deben buscarse en los ganglios de la axila; si el tumor primario est en el pulmn, las metstasis en los ganglios peribronquiales y luego hiliares. Se estima que la mayora de las clulas o grupos de clulas tumorales que llegan al ganglio son destruidos y no llegan a formar metstasis.

Metstasis hematgenas El tumor invade hasta penetrar en la pared de un vaso pequeo (vnula). Las clulas o grupos de ellas pasan a constituir un mbolo tumoral, que es transportado para enclavarse finalmente en un vaso de menor calibre. All las clulas proliferan hacia afuera de dicho vaso y pasan a constituir la metstasis. Ntese que no son equivalentes los conceptos mbolo tumoral y metstasis hematgena: el primero implica circulacin y enclavamiento en un vaso pequeo; la segunda, adems, proliferacin e invasin del tejido. Una pequea minora de los mbolos tumorales dan origen a

metstasis. En estudios experimentales, el 99,9% de las clulas tumorales circulantes son destruidas; adems, las clulas que dan origen a metstasis pertenecen a subpoblaciones especiales del tumor que han adquirido dicha propiedad. Segn el sitio del tumor primario, las vas de metstasis sanguneas y los rganos donde se establecen las metstasis se reconocen diferentes patrones de distribucin de metstasis:

Modelo pulmonar. El tumor primario est situado en el pulmn, invade vnulas afluentes de las venas pulmonares, el mbolo llegar al corazn izquierdo y de all por va arterial puede llegar a cualquier rgano del cuerpo. Modelo Cava. El tumor primario est ubicado en un rgano tributario del sistema cava, como la glndula tiroides o el testculo. Debe esperarse que las metstasis hijas se produzcan en el pulmn. Desde all pueden producirse metstasis nietas de acuerdo con el modelo pulmonar. Modelo Porta. Cuando el tumor primario est en un rgano dependiente del sistema porta, como el colon ascendente o el pncreas, las metstasis hijas se producen en el hgado; de all segn el modelo cava se producen metstasis nietas en el pulmn, desde donde pueden producirse metstasis bisnietas en cualquier rgano. Modelo Venas Vertebrales. El sistema de la venas vertebrales, que posee un plexo intrarraqudeo y otro extrarraqudeo, tiene la particularidad de presentar anastmosis ascendentes entre los distintos segmentos de la columna vertebral, las que en ltimo trmino llegan a desembocar en los senos venosos de la duramadre. Al mismo tiempo, este sistema, tributario de la vena cigos, posee anastmosis con el sistema venoso dependiente de las venas cavas: normalmente la direccin del flujo sanguneo es desde las venas vertebrales hacia la vena cava. Sin embargo, cuando hay aumento de la presin intratorcica o intraabdominal, por ejemplo en un acceso de tos o en presencia de ascitis, el flujo se invierte hacia las venas vertebrales. Esto explica que en algunos pacientes con cncer se encuentren metstasis en los huesos de la pelvis, en las vrtebras e incluso en el cerebro, sin que haya metstasis pulmonares. Esto ocurre con alguna frecuencia, por ejemplo, en los cnceres de mama.

Metstasis transcelmicas Generalmente se producen a partir de un cncer primario de un rgano vecino a una serosa (ejemplos: pulmn a pleura y pericardio, estmago o vescula biliar a peritoneo). A veces las metstasis peritoneales son la primera manifestacin clnica del tumor (por ejemplo en algunos cnceres primarios del ovario). La siembra de mltiples metstasis en el peritoneo recibe generalmente el nombre de carcinomatosis peritoneal.

La siguiente lista muestra, en orden de frecuencia, la distribucin de las metstasis de un conjunto de cnceres de distintos orgenes:

METASTASIS 1. Ganglios linfticos regionales 2. Hgado 3. Pulmn 4. Peritoneo 5. Ganglios linfticos distantes 6. Hueso 7. Suprarrenales 8. Pleura 9. Cerebro

VIA PRINCIPAL linfgena hematgena hematgena transcelmica linfgena hematgena hematgena transcelmica hematgena

Como se aprecia en esta lista, la explicacin de los tipos o modelos de metstasis hematgenas ofrece un sistema lgico para predecir donde se producir ms probablemente una metstasis de acuerdo con principios hemodinmicos elementales. El hgado es el rgano ms frecuentemente comprometido por metstasis en nuestro medio, debido a la frecuencia de cncer de rganos dependientes del sistema porta, en particular el cncer gstrico. Llama la atencin la escasa frecuencia de metstasis hematgenas en rganos muy vascularizados como el bazo y el rin, o muy extensamente distribuidos como la piel y los msculos esquelticos. Esto revela que en la produccin de metstasis no slo rigen las leyes de la distribucin sangunea, sino que existen condiciones locales que favorecen o inhiben el desarrollo de metstasis. Esta mayor receptividad depende de algunas propiedades de la superficie de las clulas neoplsicas como la presencia de molculas de adhesin.

Otras vas de metstasis Es posible la diseminacin de tumores por va combinada linfo-hematgena, ya sea por invasin de vasos sanguneos desde un ganglio linftico o siguiendo las vas naturales de drenaje de conductos linfticos en las venas del cuello. Las metstasis por implante o inoculacin se observan en cicatrices de enfermos operados por un cncer visceral. Se supone que las clulas tumorales han sido implantadas por la aguja del cirujano al cerrar la piel. Esta va de metstasis es poco frecuente en la actualidad debido al cuidado que tienen los cirujanos. Sin embargo, existen casos excepcionales de inoculacn en la piel de cirujano por heridas o incisiones accidentales durante el acto operatorio. Posiblemente la mayora de las recidivas tumorales en cicatriz operatoria se deben a la extirpacin incompleta del

tumor, en que la reaparicin se desarrolla a partir de una permeacin linftica o de tumor residual. La metstasis por va canalicular se observa con cierta frecuencia en pacientes con un cncer de intestino grueso, del estmago o de la va urinaria, en los que se produce otro carcinoma en el mismo rgano. Antiguamente se supona que se trataba de metstasis a partir de clulas desprendidas del tumor primario y transportadas por el lumen del rgano hasta dar una metstasis. Hoy se ha comprobado que lo ms frecuente es que el segundo tumor corresponda a una extensin del primero por invasin de la capas subyacentes a la mucosa, o por permeacin linftica; igual de frecuente en dichos rganos es la aparicin de un segundo tumor primario; de hecho, los pacientes con antecedente de cncer de los rganos mencionados constituyen un grupo de alto riesgo para el desarrollo de otro tumor primario en otro sector de la misma mucosa (neoplasia metacrnica). En algunos pacientes es posible que no se siga la lgica de las metstasis; por ejemplo que existan metstasis en diversos rganos sin que se encuentren metstasis pulmonares (metstasis en salto). Sin embargo, esto debe considerarse excepcional y el mdico debe agotar los medios para encontrar metstasis segn la secuencia habitual.

Grado de malignidad de las neoplasias Entre los factores que determinan el grado de malignidad de una neoplasia y por lo tanto el pronstico se mencionan los siguientes: a. Tipo histolgico del tumor. Ejemplo: el carcinoma basocelular es menos maligno que el melanoma. b. Etapa clnica, que corresponde a la extensin de la neoplasia, ya sea limitada al rgano comrometido o si se ha diseminado y cul es la extensin de esta diseminacin. c. Grado de anaplasia del tumor.

CLASIFICACION HISTOLOGICA DE LOS TUMORES

La clasificacin histolgica corresponde a la caracterizacin morfolgica microscpica de las neoplasias. Para ello se consideran elementos de diferenciacin celular y grado de diferenciacin. Se reconocen las siguientes categoras principales: a. b. c. d. e. f. Tumores epiteliales Tumores de tejidos de sostn, msculo y vasos Tumores de tejidos linforreticulares y hematopoyticos Tumores de tejido nervioso Tumores de melanocitos Tumores de clulas germinales

TUMORES EPITELIALES
g. Pueden ser de epitelio plano estratificado, epitelio cilndrico y glandular, epitelio de transicin y de clulas endocrinas. h. i. a. De epitelio plano estratificado j. Entre los benignos se cuentan el papiloma espinocelular y el papiloma basocelular. Los malignos son el carcinoma espinocelular y el carcinoma basocelular. k. El papiloma espinocelular o papiloma crneo (figura 5.10) se observa en la piel, menos frecuentemente en mucosa bucal, cuello uterino, laringe, esfago.

Figura 5.10. Esquema de un papiloma escamoso de la piel. Tumor solevantado (exoftico). El parnquima tumoral consta de epitelio escamoso (en negro) ms grueso que la epidermis adycente. El estroma (dermis) forma ejes con papilas elongadas (papilomatosis). l. El parnquima est constituido por epitelio pavimentoso con mayor desarrollo del estrato espinoso y del estrato crneo. La proliferacin tumoral del epitelio de revestimiento hace que ste forme pliegues y repliegues solevantados a manera de picachos de una cordillera, cuya superficie es el epitelio tumoral y cuyo espesor est formado por el estroma subepitelial. Estos picachos son una caricatura exagerada de las papilas drmicas: de ah el nombre de papilomas. Estos papilomas corresponden a formas de numerosas lesiones que corresponden a infeccin viral (verruga vulgar, condiloma acuminado), neoplasia intraepitelial de diversos grados (queratosis actnica) y hamartomas (nevo epidrmico). m. El papiloma basocelular se observa slo en la piel y se le conoce como queratosis seborreica. El parnquima est constituido por queratinocitos basaloides similares a las clulas del estrato basal de la epidermis. Las papilas resultantes son ms anchas y romas. n. El carcinoma espinocelular se observa en piel, mucosas revestidas por epitelio plano estratificado y mucosa bronquial con metaplasia escamosa. El parnquima est formado por brotes slidos de tejido epitelial en forma de islotes inmersos en el estroma o como bandas anastomosadas. El parnquima presenta elementos de diferenciacin como clulas poligonales, puentes intercelulares y queratinizacin. La queratinizacin o diferenciacin crnea puede encontrarse en la superficie del tumor, a manera de un estrato crneo grueso ms o menos exagerado; tambin puede encontrarse queratinizacin en el espesor de los brotes tumorales, en forma de clulas queratinizadas aisladas (disqueratocitos) o de perlas crneas: stas son conjuntos

esfricos de varias capas concntricas de clulas queratinizadas aplanadas con ncleos visibles. o. El carcinoma basocelular se observa slo en la piel. El parnquima est formado por brotes de tejido epitelial constituido por clulas pequeas con escaso citoplasma, similares a las del estrato basal de la epidermis (clulas basaloides). El carcinoma basocelular tiene crecimiento invasor, pero no da metstasis. p. q. b. De epitelios cilndricos y glandulares r. Entre los benignos se cuentan el adenoma tubular, el adenoma papilar, el adenoma folicular y el adenoma trabecular. s. De los malignos los ms importantes son el adenocarcinoma tubular, el adenocarcinoma papilar, el adenocarcinoma de clulas en anillo de sello, el carcinoma folicular y el carcinoma trabecular. t. Clsicamente se ha hablado de adenocarcinoma para designar solamente a los carcinomas con formacin de estructuras neoplsicas tubulares. Aunque este criterio persiste en la terminologa mdica habitual, el concepto de adenocarcinoma tiende a ser ms amplio, incluyendo tumores como el carcinoma de clulas en anillo de sello, debido a caracteres secretorios identificables en la clula neoplsica aislada. u. Los tumores tubulares son aquellos en los que las clulas epiteliales neoplsicas se disponen de un lumen, formando estructuras cilndricas huecas ms o menos irregulares y ramificadas, remedando conductos o glndulas. Las estructuras tubulares neoplsicas estn rodeadas por el estroma. Ejemplos: adenoma tubular de colon o de glndula salival (figura 5.11), adenocarcinoma tubular del estmago o de la mama.

Figura 5.11. Aspecto microscpico de un tumor epitelial benigno tubular (adenoma tubular). El parnquima formado por clulas cilndricas conforman tbulos, los que aparecen en cortes transversales y oblicuos. v. En los tumores papilares las clulas epiteliales neoplsicas se disponen alrededor de finos ejes de estroma conectivo remedando vellosidades cuando son simples y remedando las ramas de un rbol cuando son ramificadas. Ejemplos: adenoma papilar (o velloso) del colon, carcinoma papilar de la glndula tiroides (figura 5.12).

Figura 5.12. Aspecto microscpico de un adenocarcinoma papilar. Las clulas epiteliales cilndricas estn dispuestas alrededor de ejes conjuntivos vascularizados (papilas), algunos ramificados. w. Los tumores foliculares se caracterizan por clulas epiteliales tiroideas neoplsicas que forman esferas que contienen coloide: adenoma folicular (figura 5.13) y carcinoma folicular de la glndula tiroides.

Figura 5.13. Aspecto microscpico de un adenoma folicular tiroideo. Las clulas cilndricas forman folculos que contienen coloide (en negro). x. Los tumores trabeculares tienen los elementos neoplsicos que se disponen en cordones o lminas de dos o ms clulas de espesor, delimitados por sinusoides. Ejemplos: adenoma trabecular de la suprarrenal, carcinoma trabecular del hgado. y. El adenocarcinoma de clulas en anillo de sello tiene clulas neoplsicas mucosecretoras distendidas por mucina, con el ncleo rechazado hacia la periferia, tienden a infiltrar en forma aislada el estroma (figura 5.14). Ejemplo: adenocarcinoma de clulas en anillo de sello del estmago.

Figura 5.14. Aspecto microscpico de adenocarcinoma de clulas en anillo de sello. Clulas neoplsicas aisladas, redondeadas y citoplasma distendido por mucina; ncleo desplazado hacia la periferia. z. Las clulas neoplsicas de los adenomas y de los adenocarcinomas tienen caracteres de diferenciacin, morfolgicos y funcionales, similares a los del correspondiente tejido normal. Por eso es posible encontrar secrecin de mucina en adenocarcinomas de colon y produccin de bilis en carcinomas trabeculares del hgado. Los adenomas de las glndulas endocrinas pueden producir grandes cantidades de

hormona que llevan a una hiperfuncin. Ejemplos: hiperparatiroidismo por adenoma de paratiroides, hipoglicemia por adenoma de clulas b de islotes de Langerhans. aa. Macroscpicamente, los adenomas en el espesor de glndulas son redondeados, bien delimitados. Los de mucosas se presentan en forma de "plipo" (figura 5.15). Plipo es un trmino descriptivo que se refiere a una formacin redondeada solevantada circunscrita en una mucosa; puede tener una base ancha (plipo ssil) o estar provisto de un delgado tallo (plipo pediculado). Un plipo puede corresponder a una malformacin, a un proceso inflamatorio, a una hiperplasia focal o a una neoplasia.

Figura 5.15. Representacin esquemtica de adenomas del intestino grueso. A la izquierda, adenoma tubular con forma macroscpica de plipo ssil. Centro: adenoma tubular con forma de plipo pediculado. Izquierda: Adenoma papilar con forma de plipo ssil velloso. bb. c. De epitelio de transicin cc. La forma benigna se denomina papiloma de clulas de transicin y la maligna carcinoma de clulas de transicin. dd. Estos tumores son propios de las mucosas revestidas por urotelio. El parnquima consiste en un epitelio de varias capas, similar al de transicin, con clulas paraguas en la capa superior. En los papilomas y en los carcinomas mejor diferenciados de este grupo las clulas neoplsicas se disponen alrededor de finos ejes de estroma conjuntivo, lo que les confiere un aspecto velloso como un crisantemo. ee. ff. d. De clulas endocrinas aisladas gg. En general son malignos. Los de bajo grado de malignidad se denominan carcinoides y los de mayor grado de malignidad carcinomas neuroendocrinos. hh. Las clulas endocrinas aisladas forman parte del sistema neuroendocrino difuso. Estn ubicadas en diversos rganos como tiroides, pncreas, estmago, intestino y bronquios. La mayora de ellas se encuentran en ubicacin intraepitelial en rganos que derivan embriolgicamente del tubo digestivo primitivo. Secretan principalmente polipptidos vasoactivos y adems catecolaminas. ii. Los carcinoides son tumores malignos de crecimiento lento. Estn formados por clulas cuboideas que se disponen en tbulos o en cordones o en masas slidas. En el citoplasma se reconocen grnulos neurosecretorios identificables con sales de plata o con microscopa electrnica (grnulos de ncleo denso; "dense core"). Ejemplo: carcinoide del apndice cecal, del ileon, del bronquio. Los carcinoides pueden producir grandes cantidades de aminas o polipptidos. Ejemplo: serotonina.

jj. Los carcinomas neuroendocrinos estn formados por clulas pequeas, que en el examen de rutina con microscopa ptica aparecen indiferenciadas, dispuestas en brotes slidos y se les llama tambin carcinomas anaplsticos de clulas pequeas. Pueden tener grnulos neurosecretorios en el citoplasma y tambin producir sustancias con accin hormonal. Ejemplo: sndrome de Cushing por un carcinoma neuroendocrino bronquial. kk. ll. mm. CARACTERES GENERALES DE LOS CARCINOMAS nn. Los carcinomas son los tumores epiteliales malignos. Son los tumores malignos ms frecuentes y constituyen alrededor del 80% de todos los cnceres. Se presentan en general en pacientes mayores de 45 aos, la mayora en la sptima dcada de la vida. oo. En general se diseminan primero por invasin local, luego por metstasis linfgenas y despus por metstasis hematgenas. Macroscpicamente son de consistencia firme, color blanco amarillento o grisceo, superficie de corte granulosa y opaca; los grnulos corresponden al parnquima neoplsico. Los carcinomas de la piel y de las superficies mucosas se presentan en tres formas macroscpicas principales (figura 5.16): solevantados, poliposos o exofticos, ulcerados y endofticos o de forma macroscpica infiltrativa.

Figura 5.16. Esquema de las formas macroscpicas de carcinomas originados en mucosas. a) carcinoma poliposo; b) carcinoma poliposo velloso; c) carcinoma ulcerado; d) carcinoma endoftico infiltrativo. pp. Se ha demostrado estadsticamente que en carcinomas del mismo sitio, tipo histolgico y etapa de diseminacin, el pronstico est relacionado con el grado de anaplasia del tumor primario. Por tal razn Broders clasific los carcinomas espinocelulares, tubulares y de clulas de transicin, respectivamente, en 4 grados, segn la proporcin de clulas anaplsicas que tuviera cada uno. qq. Grados de Broders. rr. Grado I : no ms de 25% de las clulas son inmaduras ss. Grado II : 25 a 50% de las clulas son inmaduras tt. Grado III : 50 a 75% de las clulas son inmaduras uu. Grado IV : ms del 75% de las clulas son inmaduras vv. Como la identificacin y conteo de cada clula inmadura es un proceso poco prctico, actualmente se tiende a graduar los carcinomas de cada tipo en tres grupos: bien diferenciado, medianamente diferenciado o poco diferenciado, atendiendo ms

bien a los caracteres de diferenciacin como presencia de puentes intercelulares y de queratina; grado en que los tbulos, folculos o trabculas se asemejan a los del rgano normal (figuras 5.17 y 5.18).

Figura 5.17.

Figura 5.18.

Aspecto histolgico de un Aspecto histolgico de un adenocarcinoma tubular bien adenocarcinoma tubular poco diferenciado. diferenciado. Ntese los bordes slidos y escasos tbulos. ww. Hay carcinomas que no muestran ningn carcter de diferenciacin que permita clasificarlos como espinocelulares, adenocarcinomas, carcinomas de clulas de transicin, etc. Se les denomina carcinomas indiferenciados o anaplsticos (figura 5.19). Estos carcinomas son ms inmaduros que un carcinoma grado IV de Broders porque ste tiene an algunas clulas que permiten clasificarlo como espinocelular, adenocarcinoma, etctera.

Figura 5.19. Aspecto histolgico carcinoma indiferenciado. de

TUMORES DE TEJIDOS DE SOSTN, MSCULO Y VASOS

Se encuentran en tejidos derivados en general del mesnquima, ampliamente distribuidos en el organismo. Los posibles sitios de tumores primarios de este grupo se pueden sistematizar como sigue: 1. Tejidos de sostn, msculo y vasos de los aparatos y sistemas (Ejemplo: submucosa o tnica muscular propia del estmago o de la vejiga). 2. Esqueleto 3. Partes blandas. Las partes blandas comprenden el conjunto de tejidos extraesquelticos que cubren los huesos de la cabeza, tronco y extremidades, y

los tejidos blandos internos. En consecuencia, las partes blandas estn formadas por los msculos voluntarios, por el tejido adiposo, tejido conectivo y vasos que rellenan los espacios entre msculos y entre aparatos y sistemas. Se incluyen tambin regiones como la dermis profunda e hipodermis, retroperitoneo, rbita ocular, etc.

Ejemplos de tumores de este grupo: Tumores fibroblsticos El fibroma es un tumor benigno de fibroblastos, bien delimitado, en el que las clulas neoplsicas producen mayor o menor cantidad de fibras colgenas. Ejemplo: fibroma ovrico. El fibrosarcoma es un tumor maligno, ms frecuente en partes blandas profundas, formado por fibroblastos heterotpicos que producen cantidad variable de fibras colgenas. Se denomina fibromatosis a un grupo de proliferaciones de fibroblastos del tejido conectivo que tienen crecimiento infiltrativo, tendencia a la recidiva, sin heterotipa ni metstasis. Las fibromatosis superficiales, por ejemplo las de la aponeurosis palmar o plantar, son de crecimiento lento y de pequeo tamao. Las fibromatosis profundas, por ejemplo de las aponeurosis intermusculares de la extremidad inferior o del mesenterio, son de crecimiento ms rpido, alcanzan un mayor tamao y pueden comprimir estructuras adyacentes, como ocurre con los urteres en la fibromatosis retroperitoneal. Las fibromatosis profundas se denominan actualmente tumores desmoides o fibrosarcomas de bajo grado de malignidad. Tumores de clulas adiposas El lipoma es un tumor benigno, frecuente en la hipodermis, rodeado por una muy delgada cpsula de tejido conectivo. Formado por adipocitos maduros que no se agrupan en lobulillos con vascularizacin variable. El liposarcoma es un tumor maligno, ms frecuente en partes blandas profundas de las extremidades o retroperitoneo. Formado por clulas adiposas con mayor o menor heterotipa: las mejor diferenciadas contienen lpidos en el citoplasma. Tumores de histiocitos El histiocitoma benigno es frecuente en la dermis, mal delimitado, formado por clulas redondeadas o fusadas, algunas pueden tener lpidos en su citoplasma con aspecto espumoso. Tambin puede haber clulas gigantes multinucleadas. El histiocitoma maligno se observa en partes blandas profundas en extremidades. Formado por elementos celulares heterotpicos equivalentes a los del histiocitoma benigno.

Tumores de vasos sanguneos El hemangioma es un tumor benigno, frecuente en la piel, menos frecuente en hgado y bazo. Su parnquima consta de clulas endoteliales que forman estructuras capilares en racimos: en el lumen de ellas hay sangre, pues estos tumores estn conectados con los vasos que irrigan la zona (figura 5.20).

Figura 5.20. Aspecto histolgico de hemangioma capilar. Grupos de capilares dilatados con escaso estroma. Eritrocitos intraluminales (en negro) Macroscpicamente es mal delimitado, rojo o rojo vinoso y esponjoso al corte. Existen otras lesiones incluidas bajo el trmino hemangioma, que estn constituidas por un conjunto de vasos capilares, vasos venosos y arteriales de paredes gruesas. Estas lesiones corresponden ms bien a malformaciones y se denominan hamartomas vasculares (figura 5.21).

Figura 5.21. Aspecto histolgico de un hamartoma vascular. Vasos sanguneos de diverso tamao y estructura. Algunos vasos de conformacin mixta (arterio-venosa) El hemangiosarcoma o angiosarcoma es un tumor maligno que se encuentra en piel, partes blandas de otras zonas, mama. Est constituido por clulas endoteliales heterotpicas que forman conjuntos de capilares con sangre en el lumen. El denominado sarcoma de Kaposi es una proliferacin vascular secundaria a una infeccin por virus herpes tipo 8. Si bien se discute la naturaleza neoplsica de esta lesin, su comportamneinto se aproxima al de un angiosarcoma de bajo grado de malignidad. Es frecuente en Africa, poco frecuente en su forma espordica en Occidente. Ha aumentado en frecuencia por su aparicin en pacientes inmunodeprimidos, en particular en SIDA. Se presenta como mltiples lesiones cutneas, generalmente en zonas distales de extremidades inferiores en forma de manchas rojo violceas que evolucionan a ndulos dermohipodrmicos, algunos de los cuales pueden ulcerarse. Microscpicamente se observa proliferacin de clulas fusadas con reas angiomatoides, hemorragia y depsitos de hemosiderina. Tumores de vasos linfticos

El linfangioma es un tumor benigno formado por acmulos de vasos linfticos de pared muy delgada que contienen linfa. Se ve en partes blandas del tronco y extremidades, lengua, mejillas, vsceras. El linfangiosarcoma es el equivalente maligno, muy raro, que aparece en reas con linfedema crnico, en particular como complicacin de una extirpacin quirrgica radical de linfonodos axilares en cncer de mama (sndrome de Stewart-Treves). Tumores de msculo liso. El leiomioma es un tumor benigno bien delimitado, firme. Muy frecuente en tero, mucho menos frecuente en tubo digestivo y partes blandas. Formado por haces desordenados de msculo liso, lo que le confiere un aspecto macroscpico fasciculado en la superficie de corte. El leiomiosarcoma es un tumor maligno, se observa en tero, tubo digestivo, retroperitoneo, otras partes blandas, pared de vasos grandes. Formado por haces de clulas musculares lisas heterotpicas, con numerosas mitosis. Tumores de msculo esqueltico. El rabdomioma es un tumor benigno muy infrecuente, considerado por algunos una malformacin que puede aparecer especialmente en la lengua y en el miocardio. El rabdomiosarcoma es un tumor maligno ubicado preferentemente en envolturas testiculares, retroperitoneo, extremidades, rbita. Formado por clulas musculares estriadas, en general inmaduras y polimorfas. Tumores de cartlago. El condroma es un tumor benigno que se encuentra preferentemente en los huesos. Formado por clulas que producen matriz cartilagnea en la que quedan atrapadas en lagunas desordenadas. El condrosarcoma es un tumor maligno de los huesos formado por clulas heterotpicas que pueden formar una matriz cartilagnea, a veces de consistencia mixoidea (figura 5.22).

Figura 5.22. Aspecto histolgico de condrosarcoma. Clulas neoplsicas heterotpicas en lagunas de matriz condroide (punteado). Numerosas mitosis atpicas. Tumores de hueso. El osteoblastoma es un tumor benigno de los huesos, constituido por clulas que producen trabculas desordenadas de matriz osteoide, en la que quedan incluidas y que puede calcificarse. El osteosarcoma es el tumor maligno de los huesos. Est constituido por clulas malignas capaces de formar matriz osteoide, que eventualmente se calcifica.

CARACTERES GENERALES DE LOS SARCOMAS Los sarcomas son los tumores malignos de tejidos de sostn, msculo y vasos. Son poco frecuentes y pueden aparecer en cualquier edad, pero en promedio los pacientes son ms jvenes que en el caso de los carcinomas. Se diseminan por invasin local y por metstasis hematgenas. Las metstasis linfgenas son menos frecuentes. Macroscpicamente pueden ser redondeados o de contorno policclico, pero siempre son infiltrantes en el examen microscpico. Su aspecto y consistencia vara segn los elementos de diferenciacin propios de los productos de las clulas parenquimatosas (lpidos, fibras colgenas, matriz extracelular), y de las reas de necrosis y hemorragia que presenten. En general, a mayor anaplasia, peor pronstico. Los sarcomas menos diferenciados suelen estar compuestos por clulas fusadas o redondas pequeas, o bien grandes y muy polimorfas. Aqullos en que no pueden encontrarse elementos de diferenciacin se denominan sarcomas indiferenciados o anaplsticos.

TUMORES DE TEJIDOS LINFORRETICULARES Y HEMATOPOYTICOS

Los tejidos linforreticulares comprenden los ganglios linfticos, bazo, timo, los tejidos linfoides asociados con el tubo digestivo, la mdula sea en su funcin no hematopoytica, y linfocitos y macrfagos esparcidos en el organismo. Rene a linfocitos y sus derivados (el sistema linfoide) y los macrfagos (el sistema fagocticomononuclear). El tejido hematopoytico ocupa la mdula sea; est formado por las clulas que dan origen a los eritrocitos, granulocitos, monocitos y plaquetas (figura 5.23).

Figura 5.23. Representacin esquemtica hematopoytica. de lsa series de la mdula

El desarrollo y diferenciacin del tejido linfoide se resumen en las figuras 5.24 y 5.25.

Figura 5.24. Representacin esquemtica de las formas, ubicacin y tipos de neoplasias de linfocitos B.

Figura 5.25. Representacin esquemtica de las formas, ubicacin y tipos de neoplasias de linfocitos T. Los tumores de tejidos linforreticulares y hematopoyticos son prcticamente todos malignos. Hay tres grupos principales de neoplasias: linfoma, leucemia y mieloma.

Linfoma Los linfomas (linfomas malignos) son un grupo de tumores que se originan en ganglios linfticos, a veces pueden tener un origen extraganglionar como tubo digestivo, pulmn, piel bazo, mdula hematopoytica, dondequiera que se encuentre tejido linfoide asociado a las mucosas. La clula tumoral del linfoma prolifera determinando un borramiento de la arquitectura del ganglio, que aparece macroscpicamente aumentado de tamao, blando o a veces firme, al corte de color rosado y consistencia como de carne de pescado crudo. El linfoma se va extendiendo a otros grupos ganglionares vecinos, despus a los alejados. Luego se extiende al bazo, hgado, mdula sea y otros rganos en forma de tumores metastsicos. Hay dos grupos principales de linfoma: el linfoma de Hodgkin y linfoma no-Hodgkin.

Linfoma de Hodgkin o Enfermedad de Hodgkin (figura 5.26). En el linfoma de Hodgkin el parnquima tumoral est constituido por dos tipos de clulas de origen linfoide: las clulas de Hodgkin, que son grandes (alrededor de 20 micrones) con citoplasma relativamente abundante, ncleo grande vesiculoso, redondeado o irregular, membrana nuclear gruesa por marginacin de cromatina y nuclolo prominente. Las clulas de Reed-Sternberg: gigantes (mayores de 50 micrones) con citoplasma abundante; en su forma caracterstica tienen dos ncleos grandes vesiculosos con membrana nuclear gruesa; cada uno tiene un nuclolo prominente; los nuclolos estn ubicados en una misma lnea en un rea vecina de

ambos ncleos. El hallazgo de clulas de Reed-Sternberg caractersticas es necesario para hacer el diagnstico de enfermedad de Hodgkin. En el linfoma de Hodgkin suele haber predominio del estroma y las clulas neoplsicas no siempre son muy abundantes. El estroma est constituido principalmente por linfocitos pequeos; adems se observan plasmocitos, granulocitos eosinfilos, histiocitos y fibras colgenas. Se reconocen cuatro variedades histolgicas principales de linfoma de Hodgkin. En orden de mejor a peor pronstico son las siguientes: predominio linfoctico, esclerosis nodular (figura 5.26), celularidad mixta y deplecin linfoctica. Suele haber una relacin entre la variante histolgica y el grado de diseminacin de la neoplasia en el momento del diagnstico.

Figura 5.26. Esquema del aspecto histolgico de un linfonodo con linfoma de Hodkin (variedad esclerosis nodular). En el recuadro, clulas de Hodgkin y de Reed-Sternberg. Linfoma no-Hodgkin En el linfoma no-Hodgkin el tejido tumoral est constituido casi exclusivamente por las clulas neoplsicas; el estroma es muy escaso. En general, en cada linfoma hay un solo tipo de clula tumoral, la que corresponde a alguna etapa de diferenciacin de las clulas linfoides. Sin embargo, estas clulas malignas no expresan por completo el fenotipo normal y suele haber diferencias en la distribucin de los antgenos de diferenciacin que caracterizan a cada tipo de clula linfoide normal. Alrededor de dos tercios de los linfomas no-Hodgkin corresponden a proliferacin de clulas derivadas de linfocitos B; el resto corresponden principalmente a clulas linfoides de estirpe T. Las clulas neoplsicas del linfoma no-Hodgkin infiltran el ganglio linftico y borran as su arquitectura normal. La infiltracin puede ser uniforme en todo el ganglio (linfoma difuso), o bien pueden formar mltiples acmulos esferoideos que remedan folculos linfticos (linfoma nodular) (figura 5.27).

Figura 5.27. Aspecto histolgico a bajo aumento de linfonodo con linfoma no Hodgkin. Izquierda: linfoma nodular, derecha: linfoma difuso. Hay varios subtipos de linfomas no-Hodgkin, que se clasifican segn el tipo de clula tumoral. El tipo de clula determina la gravedad del linfoma, por lo que se renen en tres grupos segn el grado histolgico de malignidad. Ejemplos de linfoma no-Hodgkin: 1. Bajo grado histolgico de malignidad: Linfoma folicular, Linfoma linfo-plasmoctico, Linfoma centroctico. 2. Grado histolgico intermedio de malignidad: Linfoma centroctico y Linfoma centroblstico. 3. Alto grado histolgico de malignidad: Linfoma inmunoblstico, Linfoma linfoblstico, Linfoma de Burkitt.

Diferencias entre linfoma de Hodgkin y linfoma no-Hodgkin: 1. Se considera que las variedades del linfoma de Hodgkin son manifestaciones de una misma enfermedad (enfermedad de Hodgkin). Los distintos linfomas no-Hodgkin seran diferentes enfermedades. 2. El linfoma de Hodgkin se disemina en forma ordenada: de un grupo ganglionar a los otros, segn la disposicin de la circulacin linftica; luego al bazo, hgado, mdula hematopoytica, etctera. Los linfomas noHodgkin se diseminan en orden no siempre predecible. 3. Ambas clases de linfoma comprometen de preferencia grupos ganglionares centrales o axiales (cervicales, mediastnicos); sin embargo, en los linfomas no-Hodgkin se comprometen con cierta frecuencia ganglios perifricos (inguinales, axilares). 4. El linfoma de Hodgkin casi nunca compromete el anillo de Waldeyer y los ganglios mesentricos. Los linfomas no-Hodgkin pueden afectarlos. 5. Aunque la gran mayora de todos los linfomas son de origen ganglionar, los linfomas no-Hodgkin a veces tienen un origen extraganglionar; los linfomas de Hodgkin casi nunca.

Leucemia

Leucemia es una proliferacin maligna de clulas de la mdula hematopoytica, en que predominan los glbulos blancos y sus precursores. Las leucemias se caracterizan por infiltracin difusa de la mdula hematopoytica por clulas tumorales, presencia de clulas tumorales en la sangre (10.000 a ms de 500.000 leucocitos por mm cbico en sangre circulante), e infiltracin tumoral de distintos rganos por clulas tumorales dispersas en focos mal delimitados o en forma difusa. La manifestacin clnica de las leucemias se debe principalmente a las consecuencias de la ocupacin de la mdula hematopoytica y a la falta de leucocitos funcionalmente adecuados (anemia, tendencia a las hemorragias y principalmente infecciones). Segn su evolucin clnica, las leucemias se dividen en: o agudas: sin tratamiento llevan a la muerte en menos de seis meses. Las clulas neoplsicas son en general ms anaplsticas (blsticas). o crnicas: sin tratamiento llevan a la muerte en un plazo mayor de seis meses. Las clulas neoplsicas son menos anaplsticas. Segn el tipo de leucocito que prolifera las leucemias se dividen en dos grupos principales leucemia mieloide y leucemia linfoide. Mieloma El mieloma es una proliferacin tumoral de plasmocitos con menor o mayor grado de heterotipa, que infiltran difusamente la mdula hematopoytica; adems se producen en la mdula masas tumorales con mayor densidad de clulas neoplsicas, las que determinan destruccin local de hueso, presumiblemente a travs de la activacin de los osteoclastos. Estas zonas predisponen a las fracturas. Como son numerosas en distintas partes del esqueleto, se denomina a la enfermedad 'mieloma mltiple'. En el mieloma mltiple puede haber adems infiltracin tumoral de bazo y ganglios linfticos. Las clulas plasmticas neoplsicas producen inmunoglobulina. En cada paciente todas producen el mismo tipo de inmunoglobulina, lo que significa que es una proliferacin monoclonal, o sea todas derivan de una sola clula. En la mayora de los casos la inmunoglobulina es la IgG; tambin se producen fragmentos de cadenas livianas de inmunoglobulina que, al ser eliminadas en la orina constituyen la protena de BenceJones. En los pacientes con mieloma puede haber amiloidosis. Se denomina mieloma solitario a un tumor de plasmocitos nico en el esqueleto. Suele progresar a mieloma mltiple. Se denomina plasmocitoma a un tumor nico de plasmocitos, muy infrecuente, de situacin extraesqueltica, generalmente en las vas areas superiores. No tiende a progresar a mieloma mltiple. Tumores de tejido nervioso Se estudian en el curso de Anatoma Patolgica.

TUMORES DE MELANOCITOS

Los tumores benignos de melanocitos se denominan nevos melanocticos o lunares. El tumor maligno de melanocitos se denomina melanoma maligno. Los nevos melanocticos se encuentran en la piel y ms raramente en la conjuntiva ocular, en la mucosa bucal y en rganos genitales externos. Desde el punto de vista histolgico se reconocen tres tipos principales de nevos melanocticos de la piel, que parecen corresponder a etapas evolutivas de la lesin (figura 5.28):

Nevo de unin (nevo juncional) Nevo dermo-epidrmico (nevo compuesto) Nevo drmico.

Figura 5.28. Aspecto histolgico de tumores melanocticos. 1) nevo de unin; 2) nevo dermo-epidrmico o compuesto; 3) nevo drmico; 4) melanoma maligno.

Melanoma maligno. El melanoma maligno se origina en la piel, ojo (casi siempre en la coroides), genitales externos y mucosas oral y rectal. El melanoma de la piel se manifiesta macroscpicamente como una mancha caf negruzca que crece, con reas hiperpigmentadas e hipopigmentadas y borde irregular; puede tener reas solevantadas o ulcerarse. Una proporcin importante de los melanomas se manifiesta como un crecimiento ms o menos rpido en una lesin de tipo nvico que puede haber estado presente durante muchos aos. El melanoma se origina en los melanocitos del estrato basal de la epidermis, desde donde las clulas tumorales invaden los estratos suprabasales de la epidermis y la dermis e hipodermis (figura 5.28). Las clulas neoplsicas tienen la capacidad de formar melanina, lo que se comprueba ultraestructuralmente por la presencia de melanosomas, y macroscpicamente por el color gris o negruzco del tumor primario y

de sus metstasis. Da metstasis por va linfgena y por va hematgena. Cuando el melanoma da metstasis hematgenas suele diseminarse ampliamente, incluso a sitios en los cuales las metstasis son raras, por ejemplo intestino delgado y miocardio. Hay que tener en cuenta cuatro hechos peculiares que pueden ocurrir en los melanomas: a. en presencia de metstasis extensas el tumor primario puede ser pequeo y ubicado en zonas ocultas, por ejemplo, interdigital; b. aun en presencia de metstasis, el tumor primario puede involucionar espontneamente y en su lugar slo se encuentra fibrosis y macrfagos con melanina; c. las clulas del tumor primario o de las metstasis pueden no contener melanina (melanoma amelnico): se demuestran los melanosomas al microscopio electrnico; d. las clulas del parnquima tumoral pueden ser cubodeas como las de un carcinoma, fusadas remedando un sarcoma, o acentuadamente anaplsticas o polimorfas como las de cualquier tumor maligno indiferenciado.

TUMORES DE CLULAS GERMINALES

Se postula que se originan, en ltimo trmino, a partir de clulas germinales primordiales que migran durante la embriognesis desde la pared del saco vitelino hasta el esbozo de las gnadas, siguiendo un trayecto a travs del mesenterio del intestino posterior. Esta hiptesis histogentica se basa en los siguientes hechos: a. la ubicacin preponderantemente gonadal de la mayora de ellos (son ms frecuentes en ovario y en testculo) b. la ubicacin de otros en zonas de la lnea media del cuerpo, por ejemplo mediastino y retroperitoneo, que pueden corresponder al trayecto de la migracin de clulas germinales c. se han visto y se han producido experimentalmente pequeos tumores de este grupo en el tbulo seminfero. No puede descartarse la posibilidad de que algunos tumores de este grupo puedan originarse de clulas somticas multipotentes. Los principales tumores son los siguientes: a. Indiferenciado El Disgerminoma es un tumor maligno que se observa en ovario y con mayor frecuencia en el testculo, donde recibe el nombre de seminoma. Los disgerminomas estn constituidos por clulas grandes de citoplasma claro, ncleo grande redondeado con nuclolo prominente: pueden tener importante infiltracin linfocitaria del estroma.

b. Con diferenciacin de tejido extraembrionario. El Coriocarcinoma es un tumor maligno derivado de clulas germinales, se produce principalmente en el testculo y en el ovario. Su parnquima est constituido por clulas con diferenciacin propia de los elementos epiteliales de la vellosidad corial de la placenta: citotrofoblasto y sinciciotrofoblasto. c. Con diferenciacin de tejidos embrionarios. Se reconocen dos variedades: carcinoma embrionario y teratoma. El carcinoma embrionario est constituido principalmente por clulas inmaduras similares a las de los elementos epiteliales de los rganos del embrin, que se disponen en cordones, tbulos o papilas. El Teratoma es un tumor cuyo parnquima est constituido simultneamente por una variedad de tejidos, que en conjunto pueden atribuirse a derivados de las tres hojas embrionarias. En partes los tejidos tienden a disponerse esbozando estructuras ms complejas (por ejemplo, una mucosa intestinal con muscular de la mucosa). Se reconocen tres formas anatomopatlogicas principales:

teratoma qustico maduro (frecuente en el ovario de la mujer adulta). Masa con un gran quiste que ocupa la mayor parte de ella; en su cavidad hay material sebceo y pelos. La pared, en general de pocos milmetros de espesor, tiene la estructura de piel, con su superficie epidrmica hacia la cavidad. Por este desarrollo preponderante de estructuras cutneas se le suele denominar quiste dermoide. Los tejidos que componen el tumor son bien diferenciados (maduros o de tipo adulto); aparte estructuras cutneas se pueden observar muchos otros tejidos, particularmente en un engrosamiento o espoln que hace eminencia hacia la cavidad, en el que con frecuencia hay dientes, cartlago y hueso. teratoma slido maduro. Se puede encontrar, por ejemplo, en ovario, testculo, mediastino. Macroscpicamente es slido, aunque puede tener mltiples quistes de pocos milmetros, generalmente de estructura y consistencia desigual. Microscpicamente, constituido por mezcla de tejidos adultos bien diferenciados. teratoma slido inmaduro. Se encuentra principalmente en testculo y regin sacra. Est constituido por tejidos poco diferenciados que recuerdan a los del embrin; a veces adems de inmaduros algunos tejidos son francamente heterotpicos, con aspecto de sarcoma o de carcinoma, segn el caso. Los teratomas inmaduros son potencialmente malignos; pueden dar metstasis hematgenas en las que se observa uno o varios de los tejidos que componen el tumor primario.

CLASIFICACION DE LAS NEOPLASIAS SEGUN EL NUMERO Y VARIEDAD DE TIPOS DE PARENQUIMA

Los tumores simples son aquellos que tienen un solo tipo de parnquima. Ejemplos: fibroma, carcinoma espinocelular, linfoma linfoctico. Los tumores mixtos son aquellos en los cuales en el parnquima se reconocen dos o ms tipos de tejido, que pueden corresponder a la misma clase de tejidos o a distintas clases de tejidos. a. De la misma clase:

Carcinoma adeno-escamoso: tumor maligno en cuyo parnquima se reconocen reas de carcinoma escamoso mezcladas con reas de adenocarcinoma tubular. Mesenquimoma benigno: tumor en cuyo parnquima coexisten reas correspondientes a distintos tumores del grupo de tejidos de sostn, msculo y vasos. Ejemplo: lipoma-angiomaleiomioma. Mesenquimoma maligno: tumor en cuyo parnquima coexisten reas correspondientes a distintos sarcomas. Ejemplo: liposarcoma-condrosarcoma.

b. De distintas clases:

Fibroadenoma: tumor benigno frecuente de la mama, cuyo parnquima est constituido por una proliferacin epitelial en forma de tubos o conductos irregulares (adenoma), rodeados por zonas con proliferacin de clulas de tipo fibroblstico (fibroma) (figura 5.29). Carcinosarcoma: tumor maligno del cuerpo uterino constituido por reas de sarcoma mezcladas con zonas de adenocarcinoma tubular (figura 5.29). Teratoma: tumor con la mxima variedad de elementos parenquimatosos.

Figura 5.29. Aspecto histolgico de tumores mixtos. Izquierda: fibroadenoma; Derecha: carcinosarcoma.

Tumores malignos anaplsticos Con alguna frecuencia se encuentran tumores malignos tan indiferenciados, que ni siquiera pueden clasificarse como pertenecientes a alguno de los grupos que se han estudiado (carcinoma, sarcoma, linfoma, melanoma, etc.). Esto es particularmente

problemtico cuando la primera manifestacin clnica es la metstasis, por ejemplo ganglionar, y se desea reconocer el tipo histolgico para orientar la bsqueda del tumor primario. En estos casos puede recurrirse a la microscopa electrnica o a la inmunohistoqumica (ver captulo de Tcnicas diagnsticas en histopatologa).

ETIOLOGIA Y PATOGENIA DE LA NEOPLASIA

La etiologa y patogenia de los tumores no estn aclaradas. Sin embargo, se han reunido muchas observaciones clnicas, epidemiolgicas y experimentales que han permitido formular teoras acerca del desarrollo de los tumores malignos. Se estima que 80 a 90% de las neoplasias tienen causas de origen predominantemente ambiental, provenientes del modo de vida, de riesgos ocupacionales o de la contaminacin. El ejemplo ms claro de esto es una epidemia causada por el hombre: el cncer pulmonar debido al hbito de fumar tabaco.

AGENTES CAUSALES
Se reconocen tres grupos principales de agentes cancergenos: sustancias qumicas, radiaciones y virus. Sustancias qumicas La mayora de los agentes qumicos requiere de activacin metablica antes de reaccionar con componente celulares. Los estudios experimentales y los ensayos diagnsticos (test de Ames), sugieren que un 90% de los carcingenos qumicos son mutagnicos, o sea capaces de inducir una alteracin gentica celular en forma permanente. Los carcingenos qumicos actan en etapas: iniciacin, promocin, conversin, progresin y cncer. Estas etapas se correlacionan con cambios morfolgicos. As, la promocin y la progresin corresponden a las fases de hiperplasia, displasia y carcinoma in situ. La iniciacin es una alteracin bioqumica que no manifiesta morfologa reconocible. Algunos compuestos orgnicos como hidrocarburos policclicos aromticos (dimetilbenzantraceno, benzopireno, 3.metilcolantreno) y ciertos metales (Ni, Cd, Co, Pb, Be) tienen un efecto directo mediante uniones covalentes a los cidos nucleicos. La mayora de los compuestos orgnicos, sin embargo, requiere de metabolizacin a un compuesto secundario que es el que produce el efecto carcinognico, por ejemplo nitrosaminas que se forman en el tracto gastrointestinal a partir de elementos de la dieta y bajo la accin de la flora bacteriana. Este cambio es realizado por enzimas cuya funcin es metabolismo de drogas y detoxificacin.

La accin de los carcingenos qumicos depende de otros factores como especie, raza, sexo, edad, dieta, estado hormonal, presencia o ausencia de sistemas enzimticos metabolizantes y promotores tumorales. Se supone que en el humano tambin. Mecanismo de accin de cancergenos qumicos: Adems de la accin directa y de la activacin metablica, algunos carcingenos qumicos actan especficamente en un rgano, porque all se concentran ms o porque son convertidos en principio activo. Otros no son especficos de rgano e inducen tumores segn la va de exposicin mxima. La mayora producen primero necrosis seguida de regeneracin. Aplicaciones sucesivas producen menos necrosis y ms proliferacin. Radiaciones Los rayos ultravioleta estn relacionados con el cncer de la piel, que es ms frecuente en zonas de piel expuesta al sol, en reas geogrficas ms asoleadas y en personas que trabajan al aire libre. Esta radiacin corresponde a la porcin de longitud de onda corta del espectro electromagntico. El adelgazamiento de la capa de ozono por polucin ambiental ha favorecido un mayor efecto de los rayos ultravioleta en el humano. Son ms frecuentes el carcinoma basocelular, carcinoma espinocelular y melanoma en la piel. La radiacin ultravioleta produce en las clulas inactivacin enzimtica, inhibicin de la divisin celular, mutagnesis, muerte celular y cncer. La accin mutagnica, y por ende carcinognica, depende de la produccn de dmeros pirimidnicos en el ADN. Los rayos X pueden producir cncer de la piel. Ejemplo, en las manos de los traumatlogos que reducan fracturas bajo la pantalla de rayos X. Tambin pueden producir leucemia como ocurra en los antiguos mdicos radilogos, mal protegidos contra la radiacin. Entre los efectos alejados observados en las personas expuestas a la bomba atmica (rayos X y gama) que sobrevivieron, se ha observado alta frecuencia de: leucemia, y carcinoma de tiroides, mama y pulmn. Virus Hay numerosos estudios experimentales que apoyan la participacin de los virus en la transformacin celular y en el desarrollo de tumores. Los mecanismos principales propuestos para la oncognesis viral se basan en la capacidad de integracin de un segmento del genoma de un virus ADN en el genoma de la clula husped y en la formacin de una copia en ADN a partir del ARN viral, favorecida por la enzima transcriptasa reversa con ulterior integracin de la copia ADN al genoma de la clula husped. En la especie humana se ha demostrado asociacin de algunos virus con determinadas neoplasias, lo que sugiere una relacin causa-efecto.

La asociacin virus-tumor se reconoce mediante observaciones epidemiolgicas que demuestran alta frecuencia de infeccin y tumor, la presencia de anticuerpos circulantes contra algunos virus en pacientes con determinados tumores, la presencia de antgenos virales o de secuencias de genoma viral en las clulas neoplsicas mismas. Los siguientes virus estn relacionados con neoplasias en el hombre: Virus que tienen ADN como material gentico o Virus papiloma humano. Varios tipos de virus papiloma humano estn relacionados con lesiones de tipo tumoral: verruga comn, papilomas larngeos y papilomas genitales. Estos ltimos tienen potencialidad de convertirse en cncer, en particular los producidos por los tipos 16 y 18. o Herpesvirus. El virus de Epstein-Barr est asociado con linfoma de Burkitt y con carcinoma nasofarngeo, as como con sndrome linfoproliferativo asociado a inmuodepresin y linfoma de Hodgkin. El virus herpes tipo 8 se asocia a sarcoma de Kaposi. o Virus hepadna. El virus de la hepatitis B se asocia a carcinoma del hgado. b. Virus que tienen ARN como material gentico (retrovirus): Virus HTLV-1 de la leucemialinfoma T humana del adulto y mycosis fungoides o linfoma de clulas T primario de la piel. a.

ONCOGENES
El mecanismo el cual se produce el descontrol de la multiplicacin celular se ha explicado en el pasado mediante dos teoras principales, no necesariamente contrapuestas, sino posiblemente complementarias: la teora gentica que plantea que alteraciones adquiridas del genoma de las clulas somticas dan origen al cncer (mutacin somtica); la teora epigentica que sugiere que una alteracin metablica induce la expresin de potencialidades neoplsicas, normalmente reprimidas en el genoma. Los estudios acerca de los oncogenes han proporcionado explicaciones coherentes para las mutaciones espontneas, derregulacin de la expresin de caracteres codificados en el genoma, accin de los carcingenos qumicos, virus oncognicos y predisposicin hereditaria. En el hombre y en otras especies animales se han identificado ms de 40 genes cuya funcin est relacionada con los complejos sistemas de seales que regulan el crecimiento, proliferacin y divisin de las clulas. Estos genes reciben el nombre de proto-oncogenes, porque en ciertas condiciones pueden funcionar como oncogenes, es decir, como secuencias de ADN que dirigen mecanismos que llevan a la neoplasia (Tabla). ONCOGENES CONOCIDOS Y NEOPLASIAS ASOCIADAS. Oncogn K-RAS Neoplasia Leucemia mieloide aguda, cncer de tiroides, melanoma

H-RAS N-MYC L-MYC NEU RET EGFR SRC v-fos v-jun

Cncer de colon, pulmn y pncreas Neuroblastoma Cncer de pulmn Neuroblastoma, cncer de mama Cncer de tiroides Carcinoma espinocelular Cncer de colon Osteosarcoma Sarcoma

Para convertirse en oncogenes, los proto-oncogenes son activados, o sea modificados ya por sustancias qumicas, por radiacin o por virus. Los mecanismos conocidos son:

Transduccin. Un virus ARN rapta un protooncogn incorporado a su genoma. El provirus se inserta cerca del protooncogn; se produce la cotranscripcin de la secuencia del protooncogn y de la secuencia viral. El protooncogn transducido se comporta anormalmente cuando es reintroducido al genoma de otra clula y constituye un oncogn activado. Mutagnesis insercional. La clula se infecta con un virus que tiene un gen promotor; este gen se inserta en la vecindad de un protooncogn, el que se desregula convirtindose en oncogn. Redistribucin cromosmica. Por ejemplo, traslocaciones: en el linfoma de Burkitt el gen c-myc del cromosoma 8 se inserta en el cromosoma 14, cerca del locus que codifica la cadena pesada de inmunoglobulina, con la consiguiente excesiva expresin del gen c-myc. El cromosoma Philadelphia es el resultado de una traslocacin recproca entre los cromosomas 9 y 22. El gen -abl del cromosoma 9 se inserta en el gen vcr del cromosoma 22 (la porcin desplazada del cromosoma 22 se encuentra en el cromosoma 9). Los genes vcr y abl se unen de tal forma que, cuando se expresan, se forma una protena de fusin que consta de la cadena de aminocidos de un extremo de vcr y la mayor parte o toda la protena abl. Se piensa que esta protena tiene un papel fundamental en la produccin de la leucemia, pero an no se sabe como acta. El cromosoma Philadelphia, cuya identificacin se utiliza con fines diagnsticos, corresponde al cromosoma 22 pequeo. Mutaciones puntuales. Alteraciones moleculares en un punto preciso del proto-oncogn. Amplificacin: formacin de muchas copias de un protooncogn. Se ha demostrado que la formacin de mltiples copias de un oncogn (de la familia erb) est relacionada con el grado de agresividad del cncer de mama.

Los oncogenes codifican la sntesis de molculas que participan en protenas a las cuales se unen los factores de crecimiento, gnesis del ARN mensajero y replicacin del ADN.

Estos mecanismos estn relacionados con la funcin de los factores de crecimiento, por lo cual se cree que los oncogenes pueden aumentar la produccin de factores de crecimiento por la misma clula, el nmero de receptores de factores de crecimiento, la afinidad de los receptores, la sensibilidad de la clula a la seal de proliferacin emitida por la unin del factor de crecimiento con su receptor.

GENES SUPRESORES DE TUMORES

Se ha identificado un grupo de genes que codifican protenas capaces de inhibir la proliferacin celular al bloquear la actividad de oncogenes y de los productos de oncogenes. Estos genes con actividad supresora se denominan genes supresores de tumores. GENES SUPRESORES DE TUMORES Y TUMORES ASOCIADOS Gen supresor Sndrome Rb1 p53 APC WT-1 NF-1 NF-2 VHL BRCA-1 BRCA-2 TSC-2 p16 Retinoblastoma Li-Fraumeni Poliposis adenomatosa familiar Tumor de Wilms Neurofibromatosis 1 Tumores asociados Retinoblastoma, osteosarcoma Sarcoma, gliomas cncer de mama,

Adenoma y adenocarcinoma de colon Nefroblastoma Neurofibromas, gliomas sarcomas,

Neurofibromatosis 2 Schwannomas, meningiomas von Hippel-Lindau Cncer mamario familiar Esclerosis tuberosa Angiomiolipoma, rabdomioma gliomas, Cncer renal, feocromocitoma, hemangioblastoma Cncer de mama

Melanoma familiar Melanoma, cncer de pncreas Cncer pancretico

La ausencia completa de genes supresores de tumores normales puede llevar al desarrollo de una neoplasia, pero la presencia de una sola copia (alelo) del gen normal puede evitarlo, de ah que tambin se hable de oncogenes recesivos. En resumen, la transformacin de una clula normal en neoplsica es un proceso complejo y multifactorial que progresa en varias etapas y que lleva a la aparicin de un clon de clulas que escapa al control normal de la proliferacin. Este control estara dado en parte por un equilibrio entre la actividad de los oncogenes y de los genes

supresores. En varias neoplasias humanas se ha demostrado que puede haber activacin de oncogenes y mutaciones de genes supresores. Por lo tanto, el fenmeno neoplsico se entendera bsicamente como un trastorno del control gentico de la proliferacin celular.

NOMENCLATURA PRECANCEROSAS
Columna 1 displasia I (leve) displasia II (moderada) displasia III (intensa) carcinoma in situ

DE
Columna 2

LAS

LESIONES

neoplasia intraepitelial I neoplasia intraepitelial II neoplasia intraepitelial III

La terminologa de la columna 1 considera dos tipos de lesiones: displasia (leve, moderada e intensa) y carcinoma in situ o carcinoma intraepitelial. Segn esta concepcin, la displasia es una lesin precursora y el carcinoma in situ es ya una neoplasia, pero circunscrita al epitelio; no ha iniciado la fase invasora. La terminologa de la columna 2 se basa en el concepto de que todas estas lesiones tienen caracteres morfolgicos, incluyendo aneuploida, que permiten considerarlas como neoplasia: la diferencia entre ellas es slo de grado y no cualitativa. La displasia I o leve es equivalente a la neoplasia intraepitelial I (NIE I) La displasia II o moderada es equivalente a la neoplasia intraepitelial II (NIE II) La displasia III (intensa) y el carcinoma in situ son equivalentes a la neoplasia intraepitelial III (NIE III) No todas estas lesiones llevan indefectiblemente al cncer invasor: muchas de ellas pueden permanecer como tales o regresar al estado de un epitelio sin heterotipa. Sin embargo, un porcentaje de ellas puede ir aumentando paulatinamente el grado de heterotipa celular, hasta que llega un momento en que aparecen los caracteres de carcinoma: invasin del estroma y metstasis. Se considera que, a mayor grado de heterotipa de una lesin intraepitelial, menor es su probabilidad de regresin y mayor su probabilidad de invadir y dar metstasis. 4. Cncer invasor: La lesin intraepitelial adquiere la capacidad de destruir la membrana basal e invadir el estroma y los vasos. Cuando el tumor invasor es muy pequeo (de algunos milmetros de dimetro) generalmente no da metstasis. En los cnceres mayores de 3 o 5 mm. de dimetro, ya aparecen clones de clulas neoplsicas con la propiedad de implantarse a distancia y dar origen a metstasis.

Los fundamentos de esta teora sobre la historia natural del carcinoma son los siguientes:

Existencia de estas lesiones intraepiteliales en rganos con carcinoma invasor. Hallazgo de microfocos de invasin en mucosas que tienen una lesin intraepitelial extensa. Seguimiento con pequeas biopsias o citologa en personas que rehusaron la operacin, en las cuales hubo progresin de las lesiones intraepiteliales hasta un carcinoma invasor. Edades promedio: las mujeres con lesiones del cuello uterino de bajo grado tienen en promedio 5 a 10 aos menos que las con lesiones intraepiteliales de alto grado. Estas tienen un promedio 5 a 10 aos inferior que el de las mujeres con carcinoma invasor. En la tumorignesis experimental se ha observado la secuencia hiperplasia neoplasia intraepitelial - neoplasia invasora. Observaciones epidemiolgicas muestran que las personas con lesiones potencialmente precursoras de un rgano estn expuestas a los mismos factores de riesgo que las personas con cncer invasor del mismo rgano.

En resumen, la causa de un cncer parece ser multifactorial, con participacin de ms de un agente cancergeno y en muchos casos, de una predisposicin hereditaria. En la patogenia se reconoce un proceso multifsico, con manifestacin progresiva de alteraciones bioqumicas, morfolgicas y funcionales. En la mayora de los casos la evolucin de las lesiones desde una neoplasia intraepitelial grado I hasta una neoplasia maligna invasora dura muchos aos, incluso lustros o dcadas; una vez iniciada la invasin, el tumor tiene una evolucin ms rpida.

MALFORMACIONES CONCEPTO
Malformacin es una alteracin de la forma producida por un trastorno del desarrollo. As, las malformaciones pueden concebirse como el resultado de una reaccin patolgica propia de las estructuras biolgicas en desarrollo. Esto significa que concluido el desarrollo deja de existir la posibilidad de que se produzca una malformacin. No toda alteracin congnita es una malformacin ni toda malformacin es congnita necesariamente. Existen enfermedades que pueden ocurrir antes del nacimiento sin constituir una malformacin, como por ejemplo la sfilis y la toxoplasmosis congnitas, que consisten bsicamente en lesiones inflamatorias; tambin pueden ser connatales trastornos circulatorios y lesiones degenerativas y tumorales. En este sentido, la patologa prenatal es ms amplia que el estudio de las malformaciones congnitas. Por otra parte, es cierto que por lo general, las malformaciones son congnitas, pero esto no constituye una necesidad de orden conceptual, sino que se debe al hecho natural de que el desarrollo de la mayor parte de los rganos termina antes del nacimiento. De

hecho existen algunas malformaciones postnatales, como por ejemplo, de los dientes definitivos. La idea de malformacin hay que relacionarla con perodos de desarrollo y no con un lapso absoluto de tiempo. En un organismo el desarrollo consiste esencialmente en la aparicin de un polimorfismo dado por nuevas estructuras ms complejas que las precedentes en su nivel de organizacin. Esto es lo que distingue el desarrollo biolgico de los procesos de diferenciacin y crecimiento. Las malformaciones se distinguen de otros procesos patolgicos por poseer una gnesis particular y no esencialmente por presentar formas visibles caractersticas. De hecho, por ejemplo, una hipoplasia y una atrofia pueden presentarse con formas muy similares, y para diferenciarlas hay que interpretar los hechos de observacin en trminos de su patogenia, muy distinta en una y otra. Las malformaciones pueden darse en diversos niveles de organizacin. Pueden afectar el organismo entero, como en un acardio; un segmento corporal, como en la ciclopa; un aparato completo, como en algunas malformaciones nefrourinarias; rganos aislados, como en la mayora de las malformaciones del hombre, y, por ltimo, tejidos aislados, como en los hamartomas y coristomas. Los hamartomas son malformaciones de tejidos ortotpicos; los coristomas son heterotopas de tejidos. El concepto de malformaciones no es aplicable a clulas aisladas, puesto que la clula carece de un desarrollo en el sentido antes indicado. En principio, las malformaciones producen una perturbacin funcional, y, en general, cuanto ms acentuada una malformacin, mayor el trastorno funcional. Las variedades anatmicas, ms frecuentes que las malformaciones, no producen trastornos funcional. El trmino de anomala es ambiguo y se lo encuentra con tres acepciones: a. con su significado literal, o sea el de anormalidad; b. malformacin leve, sin trastorno funcional importante; c. como sinnimo de malformacin, as, se habla de major anomalies y de minor anomalies.

El trmino de monstruosidad se usa para denotar una malformacin externa acentuada que afecta la forma corporal.

MECANICA DEL DESARROLLO

Lnea germinal En este contexto se denomina as al trayecto que trazan las clulas germinales en su migracin desde el tallo del saco vitelino a las futuras crestas germinales. La migracin comienza en el embrin de 28 das (longitud C.R. 3,5 mm, 21-29 somitos) y dura una semana. En el hombre el trayecto se realiza por la lnea media del cuerpo y desde la

pared anterior (saco vitelino) a la posterior (crestas genitales) pasando por la raz del mesenterio. La mayor parte de los teratomas extragonadales del hombre se encuentra en la lnea media del cuerpo y se explican como producto de una partenognesis (segmentacin y desarrollo a partir de clula germinal sin fecundacin) de una clula germinal detenida en la lnea germinal. Los teratomas representan a la vez un tumor y un trastorno del desarrollo, pertenecen a los llamados tumores disontogenticos. Perodo plstico y perodo en mosaico Despus de la fecundacin, el huevo de los mamferos, como el de otros animales, entra en el perodo plstico o estadio de indeterminacin, que se extiende hasta la gstrula inicial inclusive y comprende, por lo tanto, toda la blastognesis. En el hombre dura alrededor de dos semanas y media (18 das). En este perodo cada clula es totipotente o pluripotente. Los primeros blastmeros son totipotentes, es decir, cada uno aislado tiene la capacidad de formar un organismo entero. En este perodo, los injertos de un territorio presuntivo en otro, se desarrollan no segn su origen sino segn su nueva ubicacin. As por ejemplo, trozos del territorio presuntivo de epidermis injertados en el de la placa neural se desarrollan como parte de esta ltima estructura, y viceversa. Las clulas en este estadio son equivalentes entre s (figura 5.31). Despus de este estadio, el huevo pasa al perodo en mosaico o estadio de determinacin. En experimentos similares de transplante, los injertos se desarrollan ahora segn su origen (figura 5.31). En el estadio plstico, la potencia prospectiva, es decir, las posibilidades de desarrollo diferente de un territorio, es mayor que la significacin prospectiva, o sea, el destino de ese territorio bajo condiciones normales. En el curso del desarrollo se reduce progresivamente la potencia prospectiva hasta que llega a coincidir con la significacin prospectiva.

Figura 5.31. A la izquierda: transplantes recprocos de territorio presuntivo de placa neural y epidermis en estadio plstico; los injertos se desarrollarn segn nueva topografa. A la derecha, transplantes recprocos de placa neural y epidermis en el estadio en mosaicolos injertos se desarrollarn segn su origen (Modificado de Spemann H. Embryonic development. An introduction. Hafner Pub Co, Nueva York, 1967)

Induccin Spemann descubri que en la gstrula inicial, o sea an en el perodo plstico, haba un territorio precozmente determinado: el labio dorsal del blastoporo, que en los vertebrados superiores corresponde probablemente al ndulo de Hensen. Este territorio se convierte por invaginacin en placa precordal, cuerda dorsal y mesoderma, que pasan a formar el techo del intestino primitivo (arqunteron); lateralmente se originan los somitos. En el hombre no se sabe exactamente cmo se forma la placa precordal. En todo caso, este sector bilaminar (placa y ectoderma, sin mesoderma) se convierte en membrana orofarngea. En experimentos de trasplante, el labio dorsal del blastoporo no slo se desarrolla siempre segn su origen, sino que condiciona en su vecindad el desarrollo de otra placa neural, de rganos de los sentidos y a veces de otro esbozo embrionario. Esta accin se realiza sin que haya clulas del labio dorsal del blastoporo que pasen a formar parte de las nuevas estructuras. Spemann llam organizador al labio dorsal del blastoporo e induccin, a la accin que ejerce en su vecindad. Para que haya induccin el territorio vecino tiene que ser competente, es decir, capaz de reaccionar. La competencia se da slo en ciertas condiciones, por ejemplo, dentro de cierto lapso de tiempo. En general, la induccin requiere el contacto fsico entre los sistemas de accin y reaccin y se realiza a travs de substancias qumicas. El organizador est compuesto de dos inductores primarios: el ceflico, que corresponde a la placa precordal, y el espinocaudal, que corresponde a la cuerda dorsal. El primero induce preferentemente estructuras neurales: arquencfalo (prosencfalo, vesculas pticas y esbozo nasal); el otro, estructuras mesodrmicas, entre ellas tejidos cartilaginoso y muscular, pero adems, mdula espinal (figura 5.32). El fenmeno de la induccin no est limitado a estas fases tempranas del desarrollo, tambin tiene lugar ulteriormente en forma regional y especfica para el desarrollo de muchos rganos. Algunos de estos sistemas regionales son los siguientes.

Figura 5.32. Representacin esquemtica de ls estructuras principales en el estadio de estra primitiva en el hombre. La placa precordal y la cuerda dorsal corresponden a los inductores ceflico y espinocaudal, respectivamente. (Modificado de Moore KL. The developing human, WB Saunders, Philadelphia, 1973) INDUCTOR ORGANO INDUCIDO

Vescula ptica Vescula ptica y cristalino Retina pigmentaria Rombencfalo Mesnquima Vescula tica Placoda olfatoria Mdula espinal Conducto de Wolff Brote ureteral

Cristalino Crnea Retina neural Vescula tica Vescula tica Cartlago Cartlago Cartlago Mesonefros Metanefros

Existen tambin sistemas interdependientes, como el que se da en el desarrollo de las extremidades entre epidermis y mesnquima, en que cada uno de estos tejidos acta de inductor alternadamente. Movimientos morfogenticos Los movimientos morfogenticos se conocen tambin con el nombre de topognesis. Se trata de movimientos coordinados e irreversibles de capas celulares, iniciados con la gastrulacin y a travs de los cuales van apareciendo estructuras ms complejas, como los esbozos orgnicos, y se va remodelando la forma del embrin. La formacin de estas capas se debe a cierta propiedad de las clulas que aparecen antes que la diferenciacin celular, y que se expresa en la tendencia de ciertas clulas a agruparse entre s. Esta propiedad se conoce como la afinidad celular selectiva. Las afinidades celulares selectivas estn relacionadas con lo que se considera el problema fundamental de la embriologa, esto es el de explicar cmo a partir de una sola clula, el zigoto, cuyo material gentico se va distribuyendo en las nuevas clulas en forma de rplicas perfectas, se desarrolla un organismo heterogneo en cuanto a la morfologa y funcin de sus partes. Segn el enunciado de Driesch, el destino que tienen las partes de un esbozo embrionario es funcin de la posicin que tengan dentro del todo. La informacin de posicin se realizara, de acuerdo con el modelo de Jacob y Monod, a travs del citoplasma con el efecto de la activacin de ciertos genes en ciertas clulas y de otros en otras. La concepcin actual sobre el proceso del desarrollo embriolgico contiene elementos de las dos teoras antiguas, del preformismo y de la epignesis. Toda la informacin para el desarrollo del organismo parece contenida en el genoma del zigoto en forma de un programa gentico, pero el despliegue de este programa sera posible slo a travs de la accin de factores epigenticos. La induccin, las afinidades celulares selectivas y la topognesis pueden concebirse como manifestaciones de la realizacin del plan gentico.

Malformaciones

ETIOLOGIA
En el hombre alrededor del 10% de las malformaciones se debe a factores puramente genticos (mutaciones o aberraciones cromosmicas); no ms del 5% a factores peristticos solamente (factores ambientales o externos), y alrededor del 85%, a factores etiolgicos multifactoriales. En general, las malformaciones causadas por factores externos se hallan dentro del espectro de anomalas que se producen espontneamente en una determinada especie animal. Los factores genticos y peristticos producen, en general, malformaciones mltiples; las malformaciones aisladas tienen causas multifactoriales.

Mutaciones Las mutaciones son, en sentido estricto, defectos genticos puntuales, es decir, alteraciones moleculares del material gentico. La unidad ms pequea de una mutacin, el mutn, es un nucletido. Las mutaciones tienen por consecuencia alteraciones de enzimas y otras protenas y pueden carecer de manifestaciones patolgicas (mutaciones mudas, por ejemplo en caso de alteracin de la parte no cataltica de una enzima). Cuando no son mudas de regla tienen efectos mltiples. Las mutaciones de genes dominantes tienen en su mayora una frecuencia en la poblacin de 1/1000 a 1/10000 y se manifiestan en malformaciones mltiples (sndromes malformativos). Las mutaciones de genes recesivos tienen una frecuencia de 1 por 100 a 1 por 1000, por lo tanto el estado homozigtico tiene una frecuencia de 1 por 10000 a 1 por 1000000; se manifiestan en trastornos metablicos. Las tesaurismosis pertenece a estas enfermedades genticas recesivas. Aberraciones cromosmicas Las aberraciones cromosmicas, sean cuantitativas o cualitativas, se manifiestan en sndromes malformativos. La triploida y tetraploida son letales en el hombre, se encuentran en alrededor del 5% de los abortos espontneos con anomalas cromosmicas. La monosoma autosmica tambin es letal. La nica monosoma compatible con la vida en el hombre es la del cromosoma X: sndrome de Turner, mujeres con cariotipo 45, X0. Las aneuploidas ms frecuentes en el hombre son la trisoma 21 (sndrome de Down o mongolismo), trisoma 18 (sndrome de Edwards), trisoma 13 (sndrome de Patau), monosoma X (sndrome de Turner) y la trisoma gonosmica del sndrome de Klinefelter: hombres con cariotipo 47, XXY. Las principales caractersticas del sndrome de Down son: frecuencia de alrededor de 1/1000 partos, mortalidad de cerca de 50% hasta los diez aos de edad, debilidad mental, hipotona, braquicefalia, epicanto (tercer prpado), disposicin mongoloide de las hendiduras palpebrales, raz nasal en silla de montar, macroglosia, surco palmar simioide, anomalas esquelticas y cardacas.

Las trisomas y monosomas se explican por falta de disyuncin cromosmica (figura 5.33), que en general es ms frecuente en la primera divisin meitica de la oognesis: 55% de los casos; cerca del 20% en la segunda divisin meitica y alrededor del 25% en la espermatognesis (casi por igual en una y otra divisin). La falta de disyuncin en la oognesis est condicionada por la edad de la madre.

Figura 5.33. Representacin esquemtica de la no disyuncin. A la izquierda, la no disyuncin se produce en la primera divisin meiica; a la derecha, en la segunda.

Las anomalas cualitativas ms importantes son las translocaciones y las deleciones. La translocacin es la fusin de un cromosoma de un par con otro de otro par despus de la prdida de un segmento de esos cromosomas. La translocacin ms frecuente es la de Robertson: translocacin de un cromosoma 21 en un cromosoma 15 con fenotipo normal. Estos individuos son portadores de la translocacin y sus gametos pueden ser, segn observacin emprica, de cuatro tipos: normales, anormal con el doble cromosoma y un cromosoma 21, anormal con slo el doble cromosoma y, por ltimo, anormal con slo el cromosoma 15 (las otras dos combinaciones posibles son raras). De la fecundacin de estos gametos por uno normal resultan, respectivamente los cariotipos siguientes: normal, trisoma 21 con translocacin, portador de translocacin y, por ltimo, monosoma 21 (figura 5.34). Como este ltimo no es viable, la frecuencia de cada uno de los otros tres entre los descendientes de un portador, es de 33%. En la prctica sin embargo, la frecuencia observada es de 50% de individuos normales, 40% de portadores y 10% de trisoma con translocacin. Este ltimo porcentaje representa por lo tanto el riesgo de tener un hijo monglico si un padre es portador de translocacin, riesgo que es mucho mayor que aquel en caso de padres de cariotipo normal. El mongolismo por translocacin no depende de la edad materna.

Figura 5.34. Esquema del Mongolismo por Translocacin. Arriba: pares 21 (negro) y 15 de una clula germinal con translocacin; en la segunda fila, sus posibles gametos; en la tercera fila, fecundacin con gameto normal; abajo, los correspondientes zigotos. Las deleciones se designan indicando primero el nmero del par cromosmico seguido del signo '-' pospuesto a la letra 'p' o 'q' segn se trate del brazo corto o largo, respectivamente. Las ms frecuentes son la 5p- (sndrome del grito del gato) y la 4pLas deleciones causan un trastorno del desarrollo tan grande que rara vez hay descendencia. Por mosaicismo se entiende la existencia de varios cariotipos en un mismo individuo. El mosaicismo se explica por falta de disyuncin durante la mitosis en algunos blastmeros, de manera que se reproducen lneas celulares con cariotipos diferentes.

Factores peristticos La accin teratogentica de factores peristticos es difcil de demostrar en el hombre, y por eso tambin es difcil excluir de antemano la posibilidad de tal accin al administrar un medicamento durante el embarazo. En este sentido es preciso actuar muy cuidadosamente. Algunos teratgenos claramente demostrados en el hombre producen malformaciones mltiples en formas de sndromes malformativos. Estos son el virus de la rubola, la talidomida y el alcoholismo. La trada caracterstica del sndrome rubolico es catarata, sordera (por lesin del rgano de Corti) y persistencia del conducto de Botal; sin embargo, tanto la frecuencia como el tipo de malformacin varan segn el momento de accin del virus durante el embarazo: 50% de casos con malformacin en la infeccin en el primer mes lunar; 20% en la infeccin durante el segundo mes, y 5-10% en la infeccin durante el tercero. En el sndrome de la talidomida se producen malformaciones de las extremidades, de los ojos, del sistema nervioso, corazn, aparato digestivo y urogenital. El sndrome alcohlico fetal est dado por microcefalia, malformaciones faciales, esquelticas y cardacas, displasias tisulares, retardo del crecimiento y debilidad mental. Otros teratgenos demostrados son ciertos virus, radiaciones ionizantes, diversas drogas: anticonvulsivantes, anticoagulantes, antitumorales (metrotrexato, busulfn),

algunos antibiticos y hormonas, anfetaminas, preparados con litio. Mayor frecuencia de malformacin se observa en madres diabticas y pacientes con fenilquetonuria. La edad de la madre juega un papel importante favoreciendo la falta de disyuncin del par 21 en la oognesis: mientras la frecuencia de nios monglicos en madres menores de 30 aos es del orden de 1 por mil, ella sube a cerca de 1 por 100 en madres mayores de 40 aos. Etiologa multifactorial Ella se concibe como la interaccin de factores peristticos con una unidad polignica. Por unidad polignica se entiende un grupo de genes cuya accin total se explica por efecto aditivo de cada gen sobre el mismo carcter. As por ejemplo, suponiendo dos alelos, a con efecto de crecimiento de 1 cm., y b con efecto de 2 cm., ambos de igual frecuencia, y suponiendo adems 3 loci, la frecuencia de las posibles combinaciones (clases de crecimiento en este caso) estn dadas por los coeficientes de la expansin de un binomio elevado a la sexta potencia (1, 6, 15, 20, 15, 6, 1) y las clases estn representadas por el nmero de veces que cada uno de los alelos aparece en una combinacin posible. Por ejemplo, en una de las combinaciones con frecuencia 15, aparecen 4 alelos a y 2 b; su efecto ser 8 cm. (en 15 casos), etctera. As resultan las siguientes frecuencias y sus respectivas clases: 1 x 6 cm, 6 x 7 cm, 15 x 8 cm, 20 x 9 cm, 15 x 10 cm, 6 x 11 cm y 1 x 12 cm. En general, para dos alelos de igual frecuencia y n loci, la distribucin de frecuencia de las clases est dada por la expansin de ( a + b) con exponente 2n. Si se toma en consideracin la influencia de factores ambientales y la posibilidad de ms alelos se tiene una variacin casi continua del carcter con una distribucin similar a la dada por una distribucin normal. Dentro de un proceso continuo, como por ejemplo el del cierre del paladar, los embriones, en un momento dado del desarrollo, estn distribuidos segn una curva casi normal respecto a la distancia a que se hallen las lminas palatinas entre s. La probabilidad de que aparezca una palatosquisis ser mayor en los embriones en que esa distancia es mayor. Este grupo muestra as una predisposicin gentica. Las anomalas que tienen causas multifactoriales se comportan de la siguiente manera: 1. El riesgo de que en una generacin, por ejemplo entre hermanos, la anomala vuelva aparecer en otro hermano, es decir, es riesgo de recurrencia, es tanto mayor cuanto mayor sea el nmero de hermanos afectados. Esto es, se produce una concentracin familiar, un comportamiento que no tiene las anomalas dominantes o recesivas puras. 2. Tambin existe una correlacin positiva entre grado e intensidad de la anomala, por ejemplo en uno de los padres, y nmeros de hijos afectados. 3. Cuanto ms lejano el grado de parentesco tanto menor la probabilidad de recurrencia. El coeficiente de correlacin disminuye en proporcin geomtrica desde parientes de primer grado a parientes de tercer grado: 0,5; 0,25 y 0,125 respectivamente.

4. La probabilidad de una recurrencia de la anomala en los hijos es mayor cuando el padre afectado es del sexo en que la anomala es ms rara. Ello se explica porque en este caso el padre portador de la anomala pertenece al grupo de individuos que dista ms del grupo medio debido a un mayor nmero de alelos predisponentes, lo que hace que tenga la anomala a pesar de ser del sexo que tiene factores protectores. 5. Entre parientes de primer grado de un individuo afectado, por ejemplo entre los hijos de un padre con la anomala, la frecuencia de la anomala corresponde a la raz cuadrada de la frecuencia de la anomala en la poblacin. As por ejemplo, para una frecuencia en la poblacin de 1/100, la frecuencia entre los hermanos ser de 1/10. 6. Las anomalas con causas multifactoriales tienen frecuencias mucho mayores en la poblacin que las puramente genticas, en general entre 1 y 10%. 7. Segn la etiologa multifactorial la probabilidad de recurrencia de una anomala en un mellizo, si el otro est afectado, es de 25 a 50% para monozigticos y de 1 a 5% (como entre hermanos) para dizigticos. En el caso de herencia mendeliana los valores son de 100% para monozigticos (independientemente de si la mutacin es dominante o recesiva) y de 50% para dizigticos y mutacin dominante (en uno de los padres) y de 25% para dizigticos y mutacin recesiva (en ambos padres).

CLASIFICACION PATOGENETICA MALFORMACIONES CORPORALES

A.

DE

LAS

Alteraciones del centro organizador 1. Duplicacin completa: formaciones dobles separadas a. Simtricas (gemelos iguales) b. Asimtricas (gemelos monozigticos desiguales): acardios 2. Duplicacin incompleta: formaciones dobles unidas . Simtricas (duplicidades simtricas): pagos a. Asimtricas (duplicidades asimtricas): autsito y parsito 3. Situs inversus totalis B. Lesiones de los inductores primarios 1. Lesin del inductor ceflico: ciclopa y arrinencefalias 2. Lesin del inductor espino-caudal: sirenas y sirenoides C. Trastornos de la topognesis 1. Disrrafias dorsales: craneosquisis y raquisquisis 2. Disrrafias ventrales: labio leporino, fisura esternal, gastrosquisis, onfalocele, extrofia vesical, hipospadia

Mellizos monozigticos

Son siempre del mismo sexo, los dizigticos, en cambio, con la misma probabilidad, de uno u otro sexo, lo que se usa en el mtodo de Weinberg para calcular la proporcin de mellizos monozigticos en un grupo de mellizos representativos de una poblacin: se cuentan los mellizos de distintos sexos y se calcula el porcentaje en el grupo; el mismo porcentaje puede suponerse para los dizigticos de igual sexo; el resto corresponde a mellizos monozigticos. Los dizigticos son ms frecuentes en proporcin de cerca de 3:1, pero su frecuencia est sometida a ms variacin que la de los monozigticos. La frecuencia global de los partos gemelares es de alrededor de uno por ciento. Segn la regla de Hellin, la frecuencia de trillizos, cuadrillizos, etctera. corresponde a la segunda potencia, tercera potencia, etc. de la de mellizos. As, para la frecuencia indicada de mellizos se tiene cada vez un factor de 0,01 (1/100). Segn la disposicin de las membranas ovulares hay mellizos monozigticos dicoriales diamniticos: frecuencia relativa 25-30%, por separacin de los primeros blastmeros; monocoriales diamniticos: 70-75%, por divisin del embrioblasto (masa celular interna) y monocoriales monoamniticos: 1%, por duplicacin del organizador (figura 5.35).

Figura 5.35. Disposicin de las membranas ovulares en mellizos monozigticos: A. dicoriales diamniticos B. monocoriales diamniticos C. monocoriales monoamniticos (Modificado de Hamilton WJ et al. Human embriology. Heffer & Sons, Cambridge, 1962)

Acardios

El acardio es un miembro de una formacin doble separada en que el otro miembro es un individuo bien conformado. La formacin doble siempre es monocorial, la mayor parte de las veces, diamniticas. El acardio es un individuo enteramente deforme en que de manera constante no se encuentra corazn, hgado y bazo, a menudo tampoco ano, vagina ni esternn. Segn el segmento ms deforme se distinguen el acardio acfalo -la forma ms frecuente en el hombre (figura 5.36), el acardio acormo-tronco y segmento caudal rudimentarios o ausentes- la forma menos frecuente en el hombre y el acardio amorfo, individuo informe. La frecuencia del acardio es de alrededor de 1/30000 partos. En la gnesis probablemente el papel principal lo desempea un trastorno trfico que acta desde comienzos del desarrollo. Constantemente se encuentran en la placenta nica anastmosis arteriales y venosas y arterio-venosas entre las circulaciones de ambos individuos, lo que hace pensar que se establece un desequilibrio circulatorio en detrimento de uno de los individuos.

Figura 5.36. Acfalo: variedad de acardio ms frecuente en el hombre.

Pagos Con este sufijo se designan formaciones dobles unidas simtricas, que en el habla popular se conocen como hermanos siameses. Esta expresin proviene de dos famosos xifpagos nacidos en Siam en 1811, que vivieron 63 aos, se casaron con dos hermanas y cada uno fue padre de nueve hijos. Los pagos son siempre monocoriales monoamnioticos. Se producen por divisin incompleta del organizador. La zona de unin puede estar representada por tejidos blandos y cartlago, por hueso o vsceras. Lo ms frecuente es que se trate de toracpagos mortinatos de sexo femenino. Esta forma se da en el hombre en cerca de 75% de todos los pagos y un 70% de stos son de sexo femenino. La frecuencia de los pagos es muy variable: 1 en 3000 a 200000 partos. Hay formas disimtricas y monosimtricas, las primeras son las ms frecuentes. El sitio de unin se designa con un prefijo. FORMAS DISIMETRICAS Prosoppagos Cefalpagos Toracpagos Onfalpagos Ilepagos Cranepagos Pigpagos SITIO DE UNION Cara Cabeza Trax y regin supraumbilical Regin umbilical Regin infraumbilical Parietales y occipitales Regin sacrocoxgea

Isquipagos

Regin isquitica

Las uniones limitadas al trax estn representadas por los esternpagos y xifpagos. Las duplicidades monosimtricas estn unidas lateralmente y se llaman tambin duplicidad paralela. La duplicidad afecta la parte anterior, media o posterior del cuerpo, lo que constituye la duplicidad anterior, media y posterior, respectivamente. La menos rara en el hombre es la anterior, la media no ocurre en el hombre.

Autsito y parsito El autsito es un individuo relativamente bien desarrollado mientras el parsito corresponde a un organismo deforme o a un teratoma. Los sitios de unin ms frecuentes son la regin farngea, en que al parsito se lo llama epignato (figura 5.37), y la regin sacro-coxgea en la que se habla de parsito sacro (figura 5.38). El epignato y el parsito sacro son casi siempre teratomas. El primero se produce probablemente por persistencia de la actividad inductora de restos de la placa precordal, o sea del inductor primario, en la membrana orofarngea. El segundo deriva probablemente de restos de la estra primitiva, una estructura pluripotente. Otros sitios donde puede estar el parsito son la regin cervical, torcica, abdominal y plvica. En estas regiones el parsito suele estar representado por un organismo deforme con extremidades. El notomelo es un autsito con un parsito torcico dorsal con extremidades. Por ltimo, el parsito puede desarrollarse hacia dentro del cuerpo del autsito, lo que se llama feto en feto.

Figura 5.37. Epignato Situs inversus totalis

Figura 5.38. Parsito sacro.

En esta anomala de la organizacin corporal los rganos muestran una simetra en espejo con respecto al plano sagital, disposicin anmala que se manifiesta slo en los rganos impares y asimtricos; as no se percibe por ejemplo en los riones ni en el

encfalo. La morfognesis no est aclarada, pero de acuerdo con la experimentacin en animales la anomala puede reproducirse en el estadio de nurula reimplantando un trozo de placa neural y de endodermo subyacente despus de girar el trozo en 180 . El situs inversus totalis tiene una frecuencia en el hombre del orden de 1 por 10000 nacimientos. Formalmente se trata slo de la organizacin corporal en espejo de la normal; sin embargo, de hecho estos individuos tienen una frecuencia significativamente mayor de ciertas malformaciones orgnicas como las del corazn y grandes vasos y de alteraciones estructurales de los cilios. Ciclopa y arrinencefalia Los caracteres principales de la ciclopa son presencia de un slo ojo, rudimento de nariz en forma de trompa (probscide) ubicado sobre el ojo, cerebro univentricular con agenesia de las comisuras y microstoma a astoma. En la rbita nica puede haber dos globos oculares fusionados (sinoftalma). La arrinencefalia se caracteriza por hipotelorismo, ausencia de nariz o esbozo rudimentario, micrognatia o agnatia, a menudo labio leporino y fisura palatina. La arrinencefalia representa un grado menor que la ciclopa y puede ser subdividida a su vez en diversos grados. En el grado mayor el cerebro es univentricular con comisuras ausentes. Sirenas y sirenoides En las sirenas hay una sinmelia de las extremidades inferiores (o sea una simpodia) que, segn el grado de fusin, puede ser apodal, monopodal o dipodal. Los sirenoides se caracterizan, en cambio, por poseer una sola extremidad inferior simtrica que contiene todo el primitivo material de ambas extremidades, a diferencia de los monopodos, que tienen una extremidad inferior y la otra falta. Las sirenas y sirenoides tienen graves malformaciones de la pelvis, intestino terminal y aparato urogenital. Las frecuencia de las sirenas y sirenoides es de cerca de 1 por 60000 nacimientos, predomina el sexo masculino en razn de casi 3:1.

Craneosquisis y raquisquisis En estas anomalas estn comprometidos el sistema nervioso central, crneo, columna vertebral y partes blandas vecinas. Patogenticamente la alteracin primaria es una falta de cierre del tubo neural, lo que produce las hendeduras y defectos seos del crneo y raquis por alteracin de la induccin secundaria. En la anencefalia con acrania hay adems una aplasia del encfalo, representado por tejido nervioso vascularizado (rea cerebro-vasculosa) y agenesia de los huesos de la calota. Esta es una de las malformaciones ms frecuentes del sistema nervioso central y tiene claro predominio en el sexo femenino. Formas menos acentuadas son la merencefalia con merocrneo y la craneoquisis con exencefalia.

El grado mayor de disrrafia medular se presenta como un tubo neural completamente hendido, en forma de un libro abierto, con tejido displstico vascularizado (rea mdulo-vasculosa) y columna hendida a lo largo de todos los arcos neurales: es la rsaquisquisis total o simplemente, raquisquisis. Las formas de grado menor son circunscritas y se denominan espina bfida. En stas pueden distinguirse dos formas principales. En la espina bfida abierta slo algunas vrtebras se hallan hendidas y a travs del defecto hay herniacin de meninges o, adems, de mdula espinal subyacentes. Si el saco hernario est formado, aparte la piel, de slo meninges, se trata de un meningocele (10 a 20% de los casos). Si contiene adems mdula espinal, corresponde a un mielomeningocele (80 a 90% de los casos). En ambos casos, de regla el segmento subyacente de mdula espinal est malformado, frecuentemente muestra una transformacin qustica (mielocistomeningocele). La otra forma circunscrita est representada por la espina bfida oculta: las partes blandas sobre las hendidura raqudea no muestran otra alteracin que una hipertricosis (cola de fauno), la mdula subyacente no presenta alteraciones macroscpicas. La patogenia de la espina bfida oculta no est aclarada: segn algunos, representa el estado terminal de un meningocele o de un defecto de cierre medular transitorio, lo que est apoyado por el hallazgo habitual de alteraciones microscpicas en las meninges o mdula subyacentes. La espina bfida oculta sacra representa una variante anatmica del sacro. La espina bifida oculta es ms frecuente en la regin lumbosacra.

MORFOGENESIS ORGANICAS

DE

LAS

MALFORMACIONES

En la organognesis pueden distinguirse diversas etapas del desarrollo a partir de una poblacin celular amorfa, a saber: 1. proliferacin celular hasta alcanzarse una masa celular crtica, necesaria para la prosecucin del desarrollo; 2. induccin; 3. agregacin celular; 4. topognesis con formacin de los esbozos orgnicos; 5. diferenciacin celular, probablemente por accin de ciertas substancias (quimiodiferenciacin); 6. crecimiento; 7. proliferaciones celulares circunscritas, con lo que aparecen las asimetras orgnicas; 8. apoptosis con la consiguiente remodelacin de rganos (figura 5.39).

Figura 5.39. Fases principales de la organogenesis (Modificado de Saxn L. Defective regulatory mechanisms of teratogenesis. Int Gynecol Obst 1970; 8:798-804)

La agenesia se debe a una inhibicin de la proliferacin celular antes de alcanzarse la masa crtica; la hipoplasia, a una inhibicin de la proliferacin despus de alcanzada dicha masa. En el rgano hipoplstico lo que est disminuido es principalmente el nmero, no el tamao celular. En los rganos huecos, la hipoplasia suele condicionar una estenosis. En la aplasia existe slo un rgano rudimentario, que muestra alteraciones cualitativas y cuantitativas. La aplasia se debe probablemente a un trastorno de la induccin, en los rganos huecos se da habitualmente con una atresia. Atresia y estenosis son trminos descriptivos, no indican patogenia. Los rganos supernumerarios y las heterotopas se explican por un trastorno de la agregacin celular. Las alteraciones de la topognesis condicionan las disrrafias. Las anomalas regionales de un rgano en forma de hipoplasias o de anomalas por exceso, se producen ms tardamente por alteracin de la proliferacin celular circunscrita. La muerte celular local juega un papel importante en la formacin del lmen y remodelacin de ciertos rganos. La atresia esofgica, las estensis conatales del intestino y la sindactilia, por ejemplo, parecen deberse formalmente a una inhibicin de apoptosis.

FASES CRITICAS Y PERIODOS TERATOGENETICOS

Por fases crticas del desarrollo se entiende el lapso de tiempo en que un rgano embrionario es particularmente sensible a la accin de factores teratogenticos. En estas fases, en que la actividad metablica es muy intensa, se forman los esbozos orgnicos. Dichas fases corresponden a los perodos teratogenticos de las malformaciones graves (anomalas mayores de los autores angloamericanos). En el resto de los perodos del desarrollo persiste sin embargo, la posibilidad de que se produzcan malformaciones. Estas malformaciones ms tardas corresponden a las llamadas anomalas menores (figura 5.40).

Se entiende por perodo teratogentico el lapso de tiempo en que puede surgir una determinada malformacin. Su determinacin permite pesquisar el momento en que pudo actuar un teratgeno bajo el supuesto de que el perodo de latencia entre causa y efecto sea corto. Los perodos teratogenticos se refieren a malformaciones, mientras que las fases crticas se refieren a rganos en desarrollo. As por ejemplo, se habla del perodo teratogentico de la transposicin arterial, en cambio, de la fase crtica del corazn o de una estructura cardaca. Para determinar el perodo teratogentico de una malformacin deben cumplirse dos condiciones: por una parte, debe conocerse el perodo normal de desarrollo del rgano afectado; por otra, debe tenerse una interpretacin acerca de cmo se produce esa malformacin, o sea, acerca de su gnesis formal. Lo primero se establece a travs de un estudio netamente embriolgico del rgano correspondiente desde el comienzo hasta el fin de su desarrollo. Pero no siempre es posible adquirir una visin razonablemente clara sobre la morfognesis de una anomala. En general, ello es posible en las malformaciones llamadas armnicas, que son las que pueden explicarse por el trastorno de un determinado proceso embriolgico. Las malformaciones por inhibicin pertenecen a este grupo. En cambio, es poco menos que imposible por el momento tener una interpretacin morfogentica satisfactoria de las malformaciones disarmnicas, que se han producido por trastornos complejos, como es el caso de la esclerosis cerebral tuberosa. Las primeras dos semanas y media del desarrollo en el hombre corresponden al perodo plstico. En ste, el huevo puede reaccionar de tres formas a la accin de una noxa: una, con la muerte, lo que se da en casos de accin nociva intensa; otra, con la restitucin total del dao gracias a la capacidad totipotente o pluripotente de los territorios en este estadio; la otra, con la gnesis de malformaciones que afectan la organizacin general del individuo, como las formaciones dobles y el situs inversus totalis. Las malformaciones aisladas de los rganos no son posibles en este estadio porque an no se han formado los esbozos orgnicos. FASES CRITICAS DE ALGUNOS ORGANOS ORGANO FASE DESARROLLO AL FINAL DE LA FASE

Sistema nervioso

Telencfalo, comisuras blanca 3a semana a fin del anterior e hipocampal, 3er mes hemisferios cerebelosos Cristalino: configuracin 4a semana a fin del definitiva, pedculo de la copa 2 mes ptica formado por el nervio ptico Disposicin definitiva de las tres Fin de la 4a del 2 partes del odo. Huesecillos del mes odo medio 3a a 6a semana Rotacin vectorial del bulbo concluida: disposicin definitiva de grandes vasos Tabique urogenital y metanefros. Fin del estado indiferente de genitales externos Desaparicin de umbilical fisiolgica la hernia

Ojos

Odos

Corazn

Aparato urogenital 4a a 7a semana Aparato digestivo Pulmones 3a a 10a semana 4a a 6a semana

Fin de la fase embrionaria (siguen la pseudoglandular, canalicular y alveolar) Superiores e inferiores con 3 segmentos. Dedos separados en las superiores. Esbozos digitales en las inferiores

Extremidades

4a a 7a semana

SERIES TERATOLOGICAS
Se entiende por serie teratolgica un conjunto de anomalas que pueden concebirse como variantes de un mismo tipo fundamental. Los miembros de la serie estn relacionados entre s por su forma visible, por su configuracin. Para definir una serie basta por tanto una relacin puramente formal. La importancia de este concepto radica en que entre los miembros de la serie tambin puede existir una relacin patogentica y en tal caso pueden ser explicados por la perturbacin, de diverso grado, de un mismo proceso. En un extremo de la serie se tiene entonces la anomala ms tarda y leve; en el otro, la ms temprana y grave. El punto inicial del perodo teratogentico de la ms temprana y el punto final de la ms tarda, definen el perodo teratogentico de la serie. La mayor parte de las series teratolgicas se caracterizan porque entre dos miembros cualesquiera es concebible una anomala de transicin. Estas series densas se

presentan as como un espectro casi continuo de anomalas e indican que el proceso subyacente que se perturba es de carcter continuo. Un ejemplo es la serie de malposiciones de los grandes vasos del corazn, entre ellas la transposicin arterial, que se explican por detenciones en diverso grado de la rotacin vectorial del bulbo (figura 5.41). Otras series son discretas, discontinuas, sin transiciones posibles. Un ejemplo es la de los mellizos monozigticos en cuanto a la disposicin de las membranas: monocoriales monoamniticos, monocoriales diamniticos y dicoriales diamniticos. La perturbacin consiste aqu en la separacin de la masa embrionaria, y segn el momento en que ocurra se dan las variantes indicadas. La discontinuidad se expresa en que es posible caracterizar cada miembro por nmeros enteros (monomono, mono- di, di-di).

Figura 5.41. Serie teratolgica de la trasposicin arterial. Orificios arteriales vistos desde arriba (crculos negros: articos; circulos rayados: pulmonar). Las distintas malposiciones se explican como resultado de detenciones de la rotacin vectorial del bulbo (normalmente migra de a a b y luego rota en sentido horario de b a c. Otros ejemplos de series teratolgicas son: en la serie de los pagos: cefalotoracpagoprosopotoracpago-toracpago-esternpago-xifpago; en la de las sirenas: simpodiaapodal-monopodal-dipodal; en la de las raquisquisis: meningocele-meningomielocelemeningomielocistocele.

MECANISMOS DE GENETICOS

ACCION DE LOS FACTORES

El hecho de que las alteraciones genticas se manifiesten de regla en malformaciones mltiples, es comprensible en los casos de mutaciones, como se ver ms adelante, y

en el de las deleciones, en las que se pierden muchos genes; pero no est aclarado el mecanismo por el que se produce el desequilibrio gentico en las alteraciones cuantitativas, en particular en las trisomas. Los sndromes malformativos por una mutacin se explican por el control poliorgnico en ese caso alterado-que puede ejercer un gen a travs de la regulacin de la sntesis de una substancia necesaria para el desarrollo de muchos rganos. En principio, esto se supone vlido tambin para la pleiotropa, aunque en este caso no se ha descubierto la supuesta substancia, por eso el efecto pleiotrpico o polifnico aparece como si el gen controlara directamente y por vas distintas el desarrollo de varios rganos. Cabra decir que por el momento son sndromes pleiotrpicos, por ejemplo, el de Kartagener (situs inversus, bronquiectasias, sinusitis), el de Bardet-Biedl (polidactilia, debilidad mental, obesidad, hipogonadismo, sordera, retinitis pigmentaria,) y el de la panmielopata de Fanconi (pancitopenia, retardo de crecimiento, defectos del radio y pulgar, malformaciones renales, predisposicin a leucemias) Dominancia y recesividad Los genes dominantes regulan la sntesis de protenas estructurales, es decir, de las que participan en la formacin de fibras, membranas y otros componentes celulares. Las mutaciones de tales genes condicionan as aun en el estado heterozigtico, como ocurren de regla, alteraciones de la calidad de ciertos tejidos y de la forma de algunos rganos. Tpicamente este es el caso de sndrome de Marfan. Los genes recesivos, en cambio, regulan la sntesis de enzimas. Como, por lo general, basta la mitad de la cantidad normal de una enzima en el organismo, se explica el fenotipo normal en los estados heterozigticos con una mutacin recesiva. Penetrancia y expresividad Por penetrancia se entiende el grado de regularidad con que se manifiesta una mutacin en el fenotipo. Se expresa como porcentaje de los individuos que se suponen tienen la mutacin. Una penetrancia menor de 100% para una mutacin dominante se explica clsicamente por la accin de otros genes o la de factores ambientales. En este sentido, la concepcin mendeliana junto con la nocin de una penetrancia variable es equivalente a la concepcin de una herencia multifactorial. En el fondo el concepto de penetrancia representa una hiptesis ad hoc para explicar la discrepancia entre la teora mendeliana pura y los hechos de observacin. Por expresividad de una mutacin se entiende el grado de manifestacin en el fenotipo de dicha mutacin. La nocin de expresividad conduce as a la penetrancia cuando aquella es tan baja que el carcter fenotpico correspondiente no puede reconocerse.

Efectos en la organognesis Las alteraciones genticas pueden perturbar las diferentes fases de la organognesis, en particular la induccin.

MECANISMOS DE ACCION DE LOS TERATOGENOS

Al igual que los factores genticos, los ambientales pueden actuar en cualquier fase de la organognesis. El efecto teratgeno depende de la intensidad (dosis) y duracin de la accin de la noxa y de la fase del desarrollo en que acta. En el caso de dos teratgenos que acten simultneamente, pueden producirse interferencia, sumacin, exclusin o potenciacin de los efectos aislados. Hoy se conoce el mecanismo bioqumico a travs del cual actan casi todos los teratgenos en el hombre. Uno de los ms importantes es el antagonismo por inhibicin competitiva, que se da por ejemplo en las substancias alquilantes como antagonistas de las purinas y pirimidinas y en la aminopterina y talidomida como antagonistas del cido flico. Un efecto similar tienen los teratgenos que disminuyen el nivel de folato, como son los anticonvulsionantes y el alcohol. Fenocopa Cuando se analizan los mecanismos bioqumicos en que actan los teratgenos se comprueba que en su mayor parte lo hacen en los niveles ms complejos, sea en el cido desoxirribonucleico mismo, como las radiaciones ionizantes, o en niveles controlados directa o indirectamente por el material gentico. NIVEL BIOQUIMICO DE ACCION DE LOS TERATOGENOS Nivel bioqumico ADN cromosmico ARN mensajero Reacciones de transferencia grupos metilo, sntesis de ARN Sntesis de protenas Oxidacin fosforilativa Ciclo de Krebs Glicolisis Consumo de glucosa Consumo de oxgeno Teratgeno Virus, ionizantes,substancias (radiomimticos), esteroides. Virus Antimetabolitos (antagonistas del de cido flico), alcohol, anticonvulsivantes, litio (antagonista del magnesio). Antibiticos Substancias alquilantes (y otras en teratognesis experimental) (Teratognesis experimental) Substancias alquilantes (y otras en teratognesis experimental) (Teratognesis inanicin, insulina). experimental: radiaciones alquilantes antibiticos.

(Teratognesis experimental: hipoxia)

As se entiende el fenmeno de la fenocopa, que consiste en la imitacin de las anomalas que se producen espontneamente en una especie (mutaciones), por la accin de teratgenos externos. En este caso, los teratgenos actan alterando el material gentico mismo, con igual resultado que en una mutacin, o alterando otras substancias que se encuentran en las vas controladas por los genes (figura 5.42). As se entiende tambin que la accin de los teratgenos externos suela manifestarse como sndromes malformativos y no como anomalas aisladas. Este es el caso de la embriopata rubelica, del sndrome de la talidomida, del alcohlico fetal y de otros. El sndrome de la talidomida se parece en varios de sus caracteres al sndrome de HoltOram (focomelia, aplasia del radio, malfomacin cardaca), un sndrome de herencia dominante. Sin embargo, en la fenocopa suelen remedarse slo parcialmente los sndromes genticos puros.

Figura 5.42. Interpretacin de la fenocopa. Las flechas negras indican las vas (procesos) controlados directa o indirectamente por el material gentico; las flechas blancas, los posibles niveles de accin de teratgenos externos; en 1) y 2) se remeda todo el sndrome malformativo producido por una alteracin de matrial gentico; en 3), 4) y 5), slo parte del sndrome.

Captulo 6. Tcnicas Diagnsticas de Histopatologa

LA BIOPSIA
TECNICAS DIAGNOSTICAS EN HISTOPATOLOGIA
Si bien el objeto central del estudio terico de la Patologa es la enfermedad como ente, en la prctica el objeto ms importante es el diagnstico de enfermedades y lesiones, lo que tiene mucha trascendencia para el tratamiento y pronstico en pacientes. En lo que sigue se describirn las tcnicas que forman parte de los procedimientos habituales del patlogo para el anlisis de biopsias y autopsias. En este captulo, despus de una breve descripcin de la biopsia y la autopsia, se resumirn los aspectos bsicos de la microscopa de luz, microscopa electrnica, inmunohistoqumica, biologa molecular aplicada a histopatologa y citodiagnstico. La biopsia puede definirse como el procedimiento en el que se remueve tejido de un organismo vivo para examen microscpico y as establecer un diagnstico. La muestra obtenida tambin se llama biopsia. La Patologa Quirrgica es la rama de la Anatoma Patolgica que se preocupa del estudio de las biopsias y difiere de la autopsia por la inmediatez del diagnstico. El diagnstico histopatolgico muchas veces precede y determina la actitud teraputica en un caso dado. Por consiguiente, el diagnstico de la biopsia es siempre URGENTE. Esto es importante no slo por la decisin teraputica, sino que tambin porque significa reducir gastos de hospitalizacin, ahorro de tiempo, etctera. Segn el tipo de muestra se distinguen:
1. biopsia por puncin: se utiliza tanto en lesiones de tamao pequeo como en las ms grandes. Es recomendable no emplearla indiscriminadamente, pues la muestra que se obtiene puede no ser representativa y, en consecuencia, llevar a errores diagnsticos por interpretacin inadecuada. 2. biopsia excisional: se extirpa la lesin completa en un solo tiempo. Esta biopsia incluye habitualmente tejido normal adyacente para tener un margen de seguridad. Es ideal para lesiones pequeas. 3. biopsia incisional: se extirpa parte de la lesin, exclusivamente con un propsito diagnstico. Se recomienda en lesiones de gran tamao, en las que ser necesario programar ulteriormente una intervencin quirrgica de gran envergadura. 4. Formas especiales de biopsia. Biopsia percutnea es aquella en la cual el tejido se obtiene por puncin a travs de la piel; biopsia endoscpica: el tejido se obtiene con instrumentos (endoscopio) a travs de cavidades naturales; biopsia estereotxica: biopsia cerebral a travs de estereotaxis, o sea la localizacin del sitio de la biopsia se hace mediante anlisis externo de

coordenadas; biopsia punch: biopsia de piel obtenida con instrumentos cilndrico hueco llamado punch, de dimetro variable (algunos mm) que permite el estudio de todas las capas de la piel e hipodermis; biopsia shave: biopsia de piel en la que la muestra se obtiene mediante corte paralelo a la superficie cutnea (afeitado).

El desarrollo alcanzado por la Anatoma Patolgica, gracias a la incorporacin de nuevas tcnicas, ha significado no slo un aporte importante al diagnstico mdico, sino que tambin una exigencia cada vez mayor en cuanto a precisin y calidad del mismo. La toma de la muestra debe considerar contar con tejido representativo, en cantidad y condiciones adecuadas. Nunca estar de ms repetir que resulta imprescindible una conversacin y acuerdo previos para el estudio antomo-patolgico de las muestras. Idealmente, y si se puede hacer de manera rpida, es recomendable enviar la muestra fresca sin fijar. En estos casos, lo mejor es enviarla envuelta en una gasa humedecida en suero fisiolgico, tan pronto como sea posible. Si la distancia es francamente larga, como el traslado interurbano, puede depositarse la muestra en estas condiciones en un recipiente relleno con cubos de hielo, para preservar la muestra fra durante el transporte. Las muestras fijadas en formalina e incluso las incluidas en parafina pueden eventualmente ser tiles para estudios ms elaborados como la inmunohistoqumica y la microscopa electrnica, pero su rendimiento es inferior, pues ambas tcnicas requieren condiciones de fijacin especiales. La fijacin en formalina produce artefactos importantes en la estructura fina de las clulas, lo que dificulta el examen ulterior, especialmente con microscopa electrnica. En ciertas circunstancias, cabe an la posibilidad de recuperar las muestras incluidas en parafina, revirtiendo todo el proceso para incluir en polmeros plsticos y obtener cortes ultrafinos para microscopa electrnica. Para las tcnicas inmunohistoqumicas pueden servir los cortes usuales, pero slo ser factible el estudio de antgenos citoplasmticos o nucleares y no el de membranas, como en en el estudio de poblaciones y subpoblaciones linfocitarias. La fijacin corriente de la muestra es en formalina neutra al 10%, que debe obtenerse en el servicio de Anatoma Patolgica. El volumen del fijador deber ser a lo menos 10 veces mayor que el del trozo de tejido. Las muestras pequeas (menos de 2 cm) son extremadamente susceptibles a la desecacin y deben colocarse inmediatamente en fijador o ser enviadas al laboratorio envueltas en una gasa humedecida en suero fisiolgico. Errores comunes y frecuentes son: sumergir la muestra en suero fisiolgico u otros lquidos, utilizar cantidad y concentracin inadecuadas de fijador, fijacin de rganos completos, todo lo cual acarrea fijacin deficiente con deterioro del material y mayores posibilidades de error en la interpretacin o, simplemente, inutilizacin definitiva del tejido. Si por razones excepcionales tiene que diferirse la fijacin, las muestras podrn mantenerse en refrigerador a 4C. Hay muestras que por la naturaleza del examen a realizar no deben fijarse y tienen que ser enviada en fresco al laboratorio: algunas biopsias de piel y rin, que requieren estudio de inmunofluorescencia directa, biopsias de msculo esqueltico para estudio enzimohistoqumico de miopatas y muestras de neoplasias para caracterizar inmunofenotipo como linfomas.

Toda muestra para examen histopatolgico o citolgico debe ser identificada en el frasco, sobre o bolsa con el nombre completo del paciente y el rgano de donde procede. La muestra debe acompaarse de un formulario en el que se consigne el nombre completo y edad del paciente, rgano de donde se obtuvo, diagnstico y antecedentes clnicos y mdico que enva. Todo el material extirpado debe enviarse a examen y a un solo patlogo. No es raro que la muestra sea dividida en algn momento y enviada a dos patlogos distintos simultneamente. Este proceder es desaconsejable, porque una de las partes puede no ser representativa de la lesin en cuestin, lo que dar diagnsticos diferentes que slo inducirn a confusin en perjuicio del paciente. En casos excepcionales, es aconsejable la interconsulta del material de una biopsia a otro patlogo o a instituciones de reconocida y demostrada experiencia. Es recomendable en estos casos, que todas las opiniones queden por escrito y se debe exigir material apropiado y suficiente y, por supuesto, una pregunta precisa sobre cul es la duda o problema reales en el caso en cuestin. En lo posible, se debe guardar siempre el material sobrante hasta que se tenga un diagnstico. Despus del examen microscpico, no rara vez, es necesario reexaminar las piezas quirrgicas e incluso tomar nuevas muestras. Ms an, frecuentemente el mdico tratante o el cirujano, visitan la sala de biopsias para tener una visin ms detallada y provechosa del caso en cuestin junto al patlogo. Todo el material que llega a Anatoma Patolgica y los informes escritos correspondientes tienen que ser archivados y guardados por un tiempo prudente, a lo menos 5 aos segn la legislacin vigente, y estar a disposicin de las personas interesadas, ya sea para revisin o para investigacin. La llamada biopsia contempornea a intervencin quirrgica o peroperatoria es la que se realiza durante el acto operatorio y tiene una sola indicacin, a saber, elegir entre dos o ms opciones quirrgicas, dependiendo de cual sea el informe antomopatolgico intraoperatorio. En la mayora de los casos, al cirujano le basta que el patlogo establezca si se trata de una lesin benigna o de un cncer. En trminos generales, el diagnstico de malignidad no presenta mayores problemas para un patlogo con experiencia. Sin embargo, en un bajo porcentaje de casos, la decisin debe postergarse uno o dos das, hasta que se hayan examinado ms muestras procesadas con la tcnica corriente. Otro objetivo de la biopsia por congelacin es determinar la presencia de lesin en los bordes de reseccin quirrgica, particularmente en tumores benignos con tendencia a recidivar o en tumores malignos en los que se desea hacer ciruga curativa.

LA AUTOPSIA
La palabra autopsia significa ver por s mismo y se usa como sinnimo de necropsia o examen post-mortem. Quizs si el mejor trmino sea examen post-mortem, porque representa en verdad un examen mdico despus de la vida, cuyos objetivos son la bsqueda de las causas de la muerte, el anlisis de la enfermedad bsica y de sus

efectos y complicaciones en sus aspectos anatmicos y de las consecuencias de la intervencin mdica. La autopsia permite formular un diagnstico mdico final o definitivo, dar una explicacin de las observaciones clnicas dudosas y evaluar un tratamiento dado. Para el cirujano la autopsia proporciona informacin acerca de las causas de muerte en el postoperatorio, del estado de las suturas y de la presencia de complicaciones quirrgicas. El valor de la autopsia puede resumirse en los siguientes puntos:

cientos de enfermedades descubiertas y descritas claisificaciones de innumerables lesiones control de efectividad de los tratamientos mdicos origen de ideas para tratamientos mdicos y quirrgicos comprobacin del diagnstico mdico fuente de enseanza de estudiantes y mdicos fuente de informacin epidemiolgica

Puede considerarse que la autopsia es el nico mtodo confiable que permite confirmar el acierto diagnstico mdico en 70 a 85% de los casos. Sin embargo, estudios sistemticos muestran que un 30% de los pacientes fallecidos y que llegan a a autopsia no fueron diagnosticados correctamente en vida. El porcentaje de error diagnstico "trascendental" de estos casos, o sea de diagnstico con implicaciones pronsticas y teraputicas importantes, que eventualmente podran haber modificado la evolucin en forma significativa, es de 10 a 12%. Ambos porcentajes se han mantenido prcticamente inalterados en las ltimas decadas. La autopsia, es irreemplazable por la informacin que aporta para confeccionar el certificado de defuncin, pues establece la mayora de las veces la causa de muerte en el caso individual. As, ha podido establecerse que las infecciones por grmenes oportunistas corresponden a la primera causa inmediata de muerte en pacientes inmunodeprimidos y que en los ltimos decenios esta frecuencia se ha quintuplicado.

MICROSCOPIA DE LUZ
Se estudian biopsias y muestras de autopsias con el microscopio de luz compuesto y los cortes histolgicos se examinan teidos con hematoxilina y eosina. Para ello, las muestras deben ser fijadas en formalina neutra al 10% e incluidas en parafina slida o equivalentes sintticos. De estas inclusiones en parafina se obtienen los cortes histolgicos de 5 a 6 micrones de espesor, que se tien con hematoxilina eosina y luego se montan sobre una lmina de vidrio o portaobjetos y se cubren con una delgada laminilla de vidrio llamada cubreobjeto. Una ptima tcnica histolgica permite realizar un diagnstico adecuado en ms del 80% de los casos. En el 20% restante es necesario utilizar tcnicas complementarias como microscopa electrnica, inmunohistoqumica o biologa molecular aplicada a histopatologa. Las preparaciones histolgicas pueden teirse con otros colorantes para

identificar estructuras especiales como fibras elsticas, colgeno, secreciones o pigmentos (Tabla). EJEMPLOS DE TINCIONES HISTOQUIMICAS ESPECIALES Tincin especial van Gieson Fontana-Masson Perls Hall Churukian-Schenk Schmorl mucicarmn PAS azul alciano Verhoeff Bodian Luxol fast blue Estructuras identificados o componentes

colgeno y msculo liso melanina, argentafinidad hierro bilis argirofilia melanina mucinas glicgeno, mucopolisacridos neutros mucopolisacridos cidos colgeno, fibras elsticas axones mielina

Las preparaciones histolgicas se guardan en un archivo especial y sirven como respaldo del diagnstico histopatolgico, como material de referencia y tambin de estudio e investigacin. De igual manera, las inclusiones en parafina se archivan para eventuales revisiones. El estudio con microscopa de luz sigue siendo la base fundamental del diagnstico histopatolgico aplicado a la clnica, especialmente en biopsias y autopsias , donde este diagnstico histopatolgico sirve de referencia para identificar enfermedades, evaluar pronstico y tratamientos realizados, observa efectos de enfermedades y plantear tratamientos especficos.

MICROSCOPIA ELECTRONICA
La microscopa electrnica es una tcnica que requiere instrumentos de alta complejidad y personal altamente especializado. Se utilizan la microscopa electrnica de transmisin o convencional y la de barrido. Las muestras para microscopa electrnica deben fijarse en glutaraldehdo, que se solicita al laboratorio de Anatoma Patolgica con las instrucciones para la toma y fijacin de la muestra. Los fragmentos deben ser pequeos y tienen que fijarse en forma de varios trocitos cuboideos de tejido de no ms de 1 mm, obtenidos con hoja de afeitar o bistur limpios. Las muestras se incluyen en resinas sintticas (Epon) y se

practican cortes 10 veces ms delgados que los de microscopa de luz llamados cortes ultrafinos. La tincin se realiza con sales de metales pesados como citrato de plomo, tetrxido de Osmio o acetato de uranilo, que permiten un contraste adecuado del tejido bajo el haz de electrones. Los cortes ultrafinos se montan sobre grillas de cobre, se tien y se observan al microscopio electrnico. Para documentar los hallazgos es necesario obtener fotografas en blanco y negro de las preparaciones. Las grillas, muestras, inclusiones y fotografas se guardan en un archivo especial durante aos. Microscopa electrnica de transmisin En esta tcnica la preparacin teida es traspasada por un haz de electrones, lo cual proporciona la imagen ultrafina sobre una pantalla ad hoc. El microscopio electrnico de transmisin es capaz de generar un haz de electrones a alta tensin (80kV) y concentrarlo sobre la preparacin mediante un complejo sistema de campos electromagnticos equivalentes a las "lentes" del microscopio de luz. La mayor utilidad de la microscopa electrnica de transmisin es en Oncologa. Es particularmente til en el diagnstico de neoplasias malignas, ya que permite identificar la estirpe o diferenciacin de una neoplasia. Por ejemplo, al demostrar elementos de diferenciacin no apreciables a microscopa de luz como desmosomas, propios de clulas epiteliales, que orientan hacia carcinoma; microvellosidades bien desarrolladas, que sugieren adenocarcinoma; melanosomas en melanoma y grnulos densos rodeados por membrana en carcinoma neuroendocrino. En conjunto con la inmunohistoqumica permite identificar un alto procentaje de las neoplasias malignas (95%). Igualmente, en el diagnstico diferencial de metstasis tumor maligno indiferenciado en ganglio linftico ( melanoma maligno, carcinoma, linfoma). En el frecuente dilema adenocarcinoma versus mesotelioma maligno pleural; tambin en el diagnstico de la granulomatosis de clulas de Langerhans. Esta tcnica juega un papel muy importante en el estudio de las enfermedades del rin, en particular en glomerulopatas primarias y secundarias. Junto con la inmunofluorescencia directa representan el estudio bsico para llegar a un diagnstico preciso en cada caso. Otras aplicaciones son la identificacin de partculas virales intranucleares y citoplasmticas. Tambin en enfermedades metablicas para estudiar el tipo de inclusiones o cuerpos de inclusin en las clulas afectadas (Niemann-Pick, Tay-Sachs, amiloide, etctera). En enfermedades ampollares de la piel es el nico mtodo para diferenciar variedades de epidermlisis bulosa congnita. En ciertas enfermedades respiratorias se ha detectado un trastorno importante del transporte mucociliar. Ultraestructuralmente, se observan cilios con alteraciones en nmero y disposicin del esqueleto ciliar microtubular y ausencia de los brazos internos de dinena y de las espculas radiales del esqueleto microtubular constituyendo el llamado sndrome de cilios inmviles o disquinesia ciliar. Estas anomalas representan un trastorno de carcter congnito y la microscopa electrnica es el nico mtodo que permite hacer un diagnstico preciso en estos pacientes.

En muchos casos la informacin negativa, o sea la ausencia de algn carcter morfolgico especfico, puede ser tambin muy til . El examen cuidadoso y la evaluacin de las caractersticas ultraestructurales a la luz del cuadro clnico y la imagen histopatolgica al microscopio de luz y los estudios inmunohistoqumicos, permiten un diagnstico de certeza en la mayora de los casos. Microscopa electrnica de barrido La microscopa electrnica de barrido permite el estudio de superficies celulares. La imagen se obtiene rastreando la superficie de la muestra con un haz electrnico ultrafino. Las seales generadas se recolectan, amplifican y captan en un tubo de rayos catdicos. Se utiliza en forma rutinaria en el estudio de enfermedades del tallo piloso. En estas condiciones hay anomalas estructurales y de superficie de los pelos, que pueden identificarse fcilmente con esta tcnica. De esta forma, es posible incluso establecer un pronstico de reversibilidad de las alteraciones utilizando esta tcnica.

INMUNOHISTOQUIMICA
Corresponde a un grupo de tcnicas de inmunotincin que permiten demostrar una variedad de antgenos presentes en las clulas o tejidos utilizando anticuerpos marcados. Estas tcnicas se basan en la capacidad de los anticuerpos de unirse especficamente a los correspondientes antgenos. Esta reaccin es visible slo si el anticuerpo est marcado con una sustancia que absorbe o emite luz o produce coloracin. En las tcnicas de inmunofluorescencia se utilizan como marcadores compuestos de fluorescena que bajo luz ultravioleta emiten luz de longitud de onda visible, que depende de la naturaleza del compuesto. El isotiocianato de fluorescena emite luz verde amarillenta intensa. Estas tcnicas necesitan muestras en fresco y congeladas, sin fijacin convencional, pues los antgenos estn presentes en superficies celulares o son muy lbiles a la fijacin en formalina. La inmunofluorescencia directa, es decir con anticuerpos conjugados con fluorescena, se aplica corrientemente en el diagnstico de las enfermedades cutneas en donde tiene indicacin y utilidad muy precisas como en enfermedades ampollares, vasculitis y mesenquimopatas . Esta tcnica pese a ser muy sensible, presenta inconvenientes como la falta de permanencia de la fluorescencia, requiere de microscopa especializada y el detalle morfolgico es pobre. Para documentar cada caso, es necesario fotografiar la reaccin. En las tcnicas de inmunoperoxidasa se utilizan como marcadores enzimas capaces de hacer cambiar de color un sustrato incoloro. Por ejemplo, las enzimas ms frecuentemente utilizadas son peroxidasa y fosfatasa alcalina y los sustratos diaminobenzidina (color pardo), aminoetilcarbazol (color rojo) y nitroazul de tetrazolio (color azul). Estos marcadores pueden unirse (conjugarse) directamene al anticuerpo primario o bien indirectamente mediante otros anticuerpos (secundarios) o sustancias como biotina o protena A.

El espectro de anticuerpos disponibles comercialmente crece da a da y actualmente es posible encontrar marcadores para una amplia gama de antgenos (Tabla). EJEMPLOS DE MARCADORES INMUNOHISTOQUIMICOS Anticuerpo CD1a CD4 CD8 CD30 CD45 CD68 S100 HMB-45 AE1 AE3 DESMINA GFAP CEA AFP REN VIM Clulas/antgenos detectados clula de Langerhans linfocito T de auxilio linfocito T citotxico clula de Reed-Sternberg leucocitos macrfagos clulas de Schwann melanocitos citoqueratinas molecular citoqueratinas molecular gla antgeno carcino-embrionario alfa-fetoprotena receptores estrgenos sarcomas nucleares de de de bajo alto peso peso

clulas musculares

Las tcnicas inmunohistoqumicas enzimticas permite una localizacin ms precisa de las reacciones, ya que la tincin es permanente, estable, puede contrastarse y puede ser evaluada con microscopio de luz. El material as estudiado puede archivarse por aos sin prdida de la intensidad de la reaccin. Los anticuerpos monoclonales ha permitido aumentar la especificidad, sensibilidad y gama de esta tcnica. Desventajas existen: presencia de reaccin inespecfica, especialmente cuando se utilizan anticuerpos policlonales, algunos reactivos son potencialmente carcingenos y su manipulacin debe ser cuidadosa, requieren estandarizacin precisa y estricto control de calidad. Existen diversos tipos de tcnicas, cuya indicacin depender del anticuerpo a utilizar (monoclonal o policlonal), material disponible (fresco, congelado o fijado en formalina) y antgenos a estudiar (de superficie o membrana, citoplasmticos o nucleares). Estas tcnicas necesitan de controles internos o paralelos, usualmente positivos y negativos. El control negativo se obtiene realizando la misma tcnica, pero con omisin del paso de incubacin con anticuerpo primario. Existen sistemas automatizados que permiten la tincin de un gran nmero de casos simultneamente con la ventaja de

pasos definidos y estandarizacin de las variable usuales con costo relativamente bajo y en mucho menor tiempo. La inmunohistoqumica tiene utilidad diagnstica en identificacin de diferenciacin y de marcadores pronsticos de neoplasias (marcadores tumorales). Por ejemplo, es posible la identificacin de los productos de oncogenes y de genes supresores de tumores con anticuerpos monoclonales, especialmente contra c-erbB-2, bcl-2, p21, Rb1 y p53; la identificacin de marcadores de diferenciacin como HMB-45 para melanocitos (melanoma), AE1 para carcinomas, vimentina para sarcomas y CD45 para leuocitos (linfomas). Un elemento importante a considerar es la ptima preservacin del tejido y por ende de los antgenos. La mayora de los antgenos se conservan adecuadamente despus de la fijacin en formalina e inclusin en parafina. Algunos son ms lbiles y slo se detectan en cortes de congelacin. Uno de los problemas actuales con estas tcnicas no es la tcnica en s, manual o automatizada, o la posibilidad de acceder a los numerosos anticuerpos existentes, sino la interpretacin de los resultados. Los errores de interpretacin disminuyen a nivel aceptable cuando el patlogo y sus colaboradores tiene experiencia en estas tcnicas y los resultados se analizan a la luz de los dems hallazgos clnico-patolgicos. BIOLOGIA MOLECULAR APLICADA A HISTOPATOLOGIA Este conjunto de tcnicas, que han sido tomadas tanto de la gentica molecular como de la bioqumica, nos permite analizar fenmenos biolgicos y patolgicos en el nivel molecular. Al igual que la microscopa electrnica y la inmunohistoqumica, estas tcnicas pueden aplicarse para refinar el diagnstico en Anatoma Patolgica. Pueden enumerarse las siguientes tcnicas: hibridacin in situ, reaccin en cadena de polimerasa (PCR), in situ-PCR , anlisis de polimorfismo de fragmentos de restriccin, Southern blot, Western blot y Northern blot. Todas las tcnicas mencionadas pueden aplicarse al material obtenido por biopsia, autopsia e incluso muestras citolgicas. La tcnica de Southern blot permite el anlisis de ADN genmico o fragmentos definidos de ADN despus de digestin con endonucleasas de restriccin. La tcnica de Northern blot permite estudiar ARN en forma anloga. El Western blot es una tcnica inmunolgica derivada , que se utiliza para analizar antgenos proteicos. Las protenas se separan mediante electroforesis y se transfieren a una membrana slida o membrana o filtro. La membrana se incuba con anticuerpos, los que se detectan ulteriormente con sondas marcadas radioactivamente o con enzimas.

HIBRIDACION IN SITU
La hibridacin in situ es la hibridacin de fragmentos marcados de ADN de una hebra o de ARN con secuencias complementarias (sondas) a ADN/ARN celular, que en condiciones apropiadas forman hbridos estables. En general, la hibridacin puede

hacerse sobre soportes slidos (filtros de nylon o nitrocelulosa), en solucin (in vitro) o en cortes de tejido o preparaciones celulares (in situ). Se pueden utilizar sondas marcadas con elementos radioactivos, pero como se necesita proteccin y manipulacin especiales , no son de eleccin para su uso rutinario. Las tcnicas noisotpicas o colorimtricas son ms rpidas y permiten una localizacin ms precisa de la reaccin. Las sondas marcadas sin elementos radioactivos son ms estables y ms baratas. La sensibilidad es igual o levemente inferior a la de los mtodos isotpicos. Se han utilizado sondas marcadas con biotina y digoxigenina. La sensibilidad de la tcnica depende de: 1. efecto de la preparacin del tejido sobre la retencin y accesibilidad de ADN celular blanco o ARN, 2. tipos de sondas, eficiencia de la marcacin de la sonda y sensibilidad del mtodo utilizado para la deteccin de la seal y 3. efecto de las condiciones de hibridacin in situ sobre la eficiencia de la hibridacin. La hibridacin in situ se utiliiza primordialmente en la deteccin de bajo nmero de copias de virus, en particular virus como agentes infecciosos (CMV) y como agentes carcingenos (HPV, HBV, EBV). En la tcnica de in PCR-in situ se realiza primero amplificacin de ADN blanco y luego deteccin mediante hibridacin in situ convencional con sondas ADN/ARN. De esta manera pueden detectarse cantidades pequesimas de genoma viral.

REACCION EN CADENA DE LA POLIMERASA (PCR)

Es un mtodo enzimtico para hacer mltiples copias de un segmento predeterminado de ADN. Las muestras pueden obtenerse de material de autopsia, biopsias y muestras citolgicas. Es una tcnicas extremadamente sensible capaz tericamente de amplificar 1 copia del segmento blanco de ADN. Uno de los problemas ms frecuentemente citados es la contaminacin de las muestras que pueden producir falsos positivos. El control negativo consiste en realizar la reaccin con todos los componentes excepto ADN blanco. La contaminacin debe controlarse estrictamente: mascarilla, doble guante, reactivos esterilizados, micropipetas esterilizadas con puntas con filtro, cuarto aislado y, en lo posible, slo un experimentador. Una vez amplificado el ADN, ste puede identificarse mediante electroforesis en gel de agarosa o mediante Southern blot. En Anatoma Patolgica se ha aplicado en: 1. Expresin de oncogenes y genes supresores de tumores en neoplasias 2. Clonalidad de linfomas

3. Identificacin de agentes infecciosos y virus oncognicos como virus, bacterias y micobacterias 4. Estudio de mutaciones y prdida de heterozigocidad (LOH).

CITODIAGNOSTICO
El citodiagnstico, tambin llamado examen citolgico o simplemente citologa, es el diagnstico morfolgico basado en los caracteres microscpicos de clulas y componentes extracelulares, desprendidos de los rganos espontneamente u obtenidos por procedimientos que, en general, son menos invasivos que la biopsia. OBJETIVOS DEL CITODIAGNOSTICO 1. Colaboracin en el diagnstico y tipificacin de neoplasias malignas, mediante la evaluacin de las alteraciones de la morfologa del ncleo, del citoplasma y de las relaciones entre las clulas. 2. Diagnstico especfico de algunas lesiones benignas, por ejemplo: tumores benignos, hiperplasias, ciertas infecciones virales o micticas. 3. Eleccin de pacientes que deben ser estudiados ms profundamente en grupos de alto riesgo para un tipo especfico de cncer. 4. En hematologa, examen cualitativo y cuantitativo de los elementos figurados de la sangre perifrica (hemograma) y de la mdula sea (mielograma). METODOS DE OBTENCION DE LA MUESTRA 1. Citologa exfoliativa Se recoge material desprendido espontneamente o en forma inducida de las superficies de los rganos. En la mayora de los casos, la toma de la muestra se hace recogiendo material de un rea amplia, sin visin directa de una zona sospechosa, como se aprecia en los siguientes ejemplos. o Muestra de mucosa crvico-vaginal, por raspado con esptula de madera. Este es el examen citolgico ms usado. Se aplica en programas de deteccin de cncer del cuello uterino, examinando mujeres asintomticas ("examen de Papanicolaou"). Las mujeres cuyo frotis contiene clulas atpicas son luego sometidas a examen clnico dirigido del cuello y biopsia, para confirmar si se trata de lesiones preneoplsicas o carcinoma infiltrante. o Muestra de lquido de una serosa aspirado con aguja, en caso de derrame (acumulacin anormal de lquido) peritoneal, pleural o pericrdico. Se utiliza para el diagnstico diferencial entre inflamacin y tumor maligno. Los tumores malignos generalmente son metstasis de carcinoma en la serosa. El recuento de los diferentes tipos de clulas en el lquido de las serosas y en el cfalorraqudeo es importante tambin para el diagnstico diferencial entre procesos patolgicos benignos, por

ejemplo: leucocitos polinucleares neutrfilos, eosinfilos, monocitos, linfocitos. o Muestra de superficie del peritoneo por lavado en una intervencin quirrgica para detectar metstasis. o Muestra de esputo, espontneo o inducido, o de lavado broncoalveolar. Se utiliza para detectar carcinoma bronquial o bien infecciones especficas en pacientes inmunodeprimidos (Pneumocystis carinii, hongos, alteraciones citopticas virales) o Muestra de orina obtenida por miccin espontnea. Se usa como mtodo complementario para el dianstico de cncer de la vejiga, en particular el tipo plano, o para el control despus del tratamiento. En otros casos, la toma de muestra se hace con ayuda de un instrumento que permite ver una zona sospechosa, de la que se recoge material mediante cepillado o lavado. Se practica al paciente una endoscopa, del rbol bronquial o del tubo digestivo. Al encontrar una zona sospechosa de la mucosa, el mdico puede introducir un cepillo y obtener material para hacer un frotis. Tambin puede lanzar un chorro de suero a la lesin y aspirar el lquido que contiene clulas desprendidas. Con frecuencia el endoscopista tambin puede introducir una pinza y tomar una pequea biopsia; en estos casos el examen citolgico es complementario de la biopsia. 2. Citologa por aspiracin con aguja fina Se introduce en la lesin una aguja ms fina que las empleadas para biopsia. El corte por el filo de la aguja y la aspiracin por la presin negativa que se produce dentro de ella desprenden un lquido sanguinolento que contiene grupos de clulas; con este lquido se prepara el frotis. Se pueden distinguir dos tipos de muestras por puncin aspirativa con aguja fina: a. Puncin directa de lesiones superficiales palpables. Generalmente la practica un mdico en el consultorio con una aguja fina corriente. Se usa frecuentemente en casos de quistes y ndulos mamarios o tiroideos, para el diagnstico diferencial entre lesin benigna y cncer. Otro ejemplo es la puncin de ganglios linfticos superficiales (linfoadenopatas), como parte del diagnstico diferencial entre inflamacin, hiperplasia, linfoma o metstasis. b. Puncin de lesiones profundas no palpables, dirigida por imgenes. Es realizada por mdico radilogo en paciente hospitalizado, utilizando agujas finas largas, de diseos especiales. La puncin se practica bajo control de imgenes ecogrficas o de tomografa computada. Se emplea en masas hepticas, pancreticas, pulmonares, mediastnicas o retroperitoneales, para el diagnstico diferencial entre lesiones benignas y malignas. PREPARACION Y EXAMEN DE LA MUESTRA El material obtenido por raspado, cepillado o puncin aspirativa se extiende sobre un portaobjeto en forma de una delgada capa y se fija inmediatamente en alcohol de 96.

Los lquidos (orina, ascitis, material de lavado) se fijan con un volumen igual de alcohol de 50%; a continuacin se centrifugan. Parte del sedimento se extiende sobre un portaobjeto. Los frotis o extendidos as preparados se colorean con el mtodo de Papanicolaou o con hematoxilina-eosina. En hematologa los frotis se secan al aire y se tien el mtodo de May-Grnwald- Giemsa y se examinan al microscopio. En los laboratorios que procesan muchos exmenes, un citotecnlogo hace un examen preliminar y marca las zonas del extendido que contienen clulas sospechosas (screening); luego el patlogo examina dichos elementos y formula el diagnstico citolgico. Se pueden guardar extendidos adicionales por si es necesario practicar mtodos auxiliares de tincin para identificar elementos especficos como bacterias, hongos, o practicar reacciones de inmunocitqumica. Se recomienda incluir en parafina los grumos de material o sedimento sobrantes, para hacer cortes histolgicos que completan el examen citolgico ("blocks celulares"). EJEMPLOS DE DIAGNOSTICOS CITOLOGICOS

Examen citolgico negativo para clulas neoplsicas malignas (Se observan elementos celulares compatibles con fibroadenoma) (Se observan estructuras micticas del gnero Candida) (Se observa abundante exudado purulento compatible con peritonitis aguda) Examen citolgico no concluyente (Se observan atipias celulares sospechosas, pero no diagnsticas, de carcinoma; se sugiere practicar biopsia) Examen citolgico positivo para clulas neoplsicas malignas (Alteraciones compatibles con carcinoma espinocelular) (Alteraciones compatibles con metstasis de melanoma) (Alteraciones compatibles con tumor maligno indiferenciado) Muestra insuficiente para examen citolgico

VENTAJAS DEL EXAMEN CITOLOGICO En comparacin con la biopsia, la toma de muestra citolgica es ms fcil, ms econmica y menos cruenta. El procesamiento es tambin ms sencillo y el resultado se puede obtener con ms rapidez. La muestra citolgica en general, abarca un rea mucho ms amplia que la de una biopsia. En muchos casos permite detectar lesiones no visibles a ojo desnudo (Ejemplos: lavado peritoneal, examen de Papanicolaou). LIMITACIONES DEL EXAMEN CITOLOGICO Para el diagnstico de tumores malignos, se basa fundamentalmente en los caracteres celulares de malignidad (heterotipa); el extendido no permite ver directamente la

distorsin de la microarquitectura ni la invasin. En algunos casos es difcil distinguir entre caracteres citolgicos de cncer y anaplasia de regeneracin. La aplicacin de tcnicas de inmunohistoqumica es ms dificultosa que en los cortes histolgicos. Finalmente, es necesario destacar que un diagnstico negativo para cncer no descarta la existencia de un tumor maligno, especialmente cuando ese diagnstico no demuestra una lesin benigna especfica (tumor benigno, agente etiolgico de un proceso infeccioso). Esta aseveracin es vlida para todos los mtodos de diagnstico.