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FARMACOLOGIA

FARMACOLOGA DE LAS DROGAS ANTIDEPRESIVAS Y DEL LITIO

Frmacos antidepresivos.
Introduccin. Los desrdenes depresivos, incluyendo el trastorno depresivo mayor y la distimia, son enfermedades serias e incapacitantes. Se estima que una de cada cinco personas ser afectado por un trastorno del humor a lo largo de su vida. El costo econmico a la sociedad y el costo personal y familiar es enorme. El costo personal es reflejado por una mayor mortalidad y deterioro en mltiples reas de funcionamiento. Ms de 80 estudios prueban que las drogas antidepresivas son ms eficaces que el placebo para el tratamiento de pacientes adultos deprimidos. El promedio de respuesta favorable ronda el 50% comparado con el 32% para placebo. Los antidepresivos ms nuevos son igualmente eficaces comparados con los antidepresivos tricclicos. El nmero de estudios que comparan las diferentes clases de los nuevos antidepresivos es relativamente pequeo pero no muestran diferencias en la eficacia. Para los pacientes que se han recobrado de un trastorno depresivo mayor, el tratamiento contnuo por al menos 6 meses disminuye el riesgo de recadas en un 70%. El tratamiento a largo plazo est bien establecido para pacientes con recadas o depresiones recurrentes. Comparados con los antidepresivos tricclicos, los ISRS tienen tasas ms altas de diarrea, nuseas, insomnio y cefaleas. Los tricclicos tienen tasas ms altas para boca seca, constipacin, visin borrosa y temblor. En menos del 1% los ISRS se asociaron con efectos adversos serios, tales como bradicardia, sangrado, granulocitopenia, convulsiones, hiponatremia, hepatotoxicidad, sindrome serotonrgico, efectos extrapiramidales y mana. El bupropion estuvo asociado con convulsiones. Conclusiones: La evidencia reporta claramente que los nuevos antidepresivos son un tratamiento efectivo para el trastorno depresivo mayor. Los nuevos antidepresivos tienen una eficacia similar comparados con los antidepresivos ms antiguos. Por lo tanto, ambos, nuevos y viejos antidepresivos, deben ser considerados cuando se toma una decisin teraputica, en funcin del costo y los efectos adversos, entre otros factores.

Clasificacin de las drogas antidepresivas


Existen muchas formas de clasificar a los antidepresivos. Segn su mecanismo de accin, los antidepresivos presentan acciones tempranas y acciones tardas. Las primeras son las responsables de iniciar los cambios moleculares que conducirn al efecto teraputico. Se las responsabiliza, tambin, de los efectos adversos asociados a estas drogas. Estas acciones seran especficas de cada frmaco y, en general, son acciones a nivel presinptico. Las acciones tardas, en cambio, son consecuencia de las primeras, y se correlacionan temporalmente con el inicio del efecto antidepresivo, luego de 2 a 3 semanas de iniciado el tratamiento. Hasta el momento no se ha podido disminur este tiempo de latencia entre el inicio de la administracin del frmaco y el comienzo del efecto antidepresivo. Tampoco est comprobado que la va de administracin disminuya este perodo de latencia. Se considera que las acciones tardas ocurren a nivel postsinptico y seran comunes al grupo y a otras terapias antidepresivas. Segn su mecanismo de accin especfico (acciones tempranas) y efectos adversos, los antidepresivos pueden clasificarse en: 1. Inhibidores de la recaptacin de aminas: 1. 1 Serotonina: ISRS (Inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina): 1.1.1 Fluoxetina 1.1.2 Sertralina 1.1.3 Paroxetina 1.1.4 Citalopram 1.1.5 Fluvoxamina 1. 2 Noradrenalina (NA) 1.2.1 Reboxetina (inhibe la recaptacin de NA. Tambin, bloqueo H1) 1. 3 Serotonina y noradrenalina: 1.3.1 Antidepresivos tricclicos (inhiben la recaptacin de serotonina y noradrenalina. Tambin, bloquean los receptores alfa, muscarnicos y H1) (Aclaracin: la potencia del bloqueo sobre los distintos receptores es diferente para cada frmaco del grupo y define su perfil teraputico). 1.3.1.1 Imipramina 1.3.1.2 Desipramina 1.3.1.3 Amitriptilina 1.3.1.4 Nortriptilina 1.3.1.5 Clomipramina 1.3.2 Venlafaxina (a dosis bajas, inhibe la recaptacin de serotonina. A dosis mayores a 150mg/da, inhibe la recaptacin de NA. Tambin, inhibe dbilmente la recaptacin de dopamina). 1.3.3 Milnacipram ( Inhibicin equipotente de la recaptacin de serotonina y noradrenalina).

1.3.4 Duloxetina. 1.3.5 Atomoxetina. 1. 4 Dopamina y noradrenalina 1.4.1 Bupropion. 2. Moduladores de las aminas: 2.1 Serotonina: 2.1.1 Trazodona (bloqueo de los receptores 5HT2. Tambin, inhibe la recaptacin de serotonina y bloquea los receptores alfa2 presinpticos y H1). 2.1.2 Nefazodona (bloqueo de los receptores 5HT2. Tambin, inhibe la recaptacin de serotonina y escaso bloqueo de los receptores alfa2 presinpticos). 2.1.3 Tianeptino( aumenta la recaptacin de serotonina en hipotlamo e hipocampo). 2.2 Noradrenalina: 2.2.1 Mianserina (bloqueo de los receptores alfa2 presinpticos induciendo la liberacin de NA e inhibicin de la recaptacin de noradrenalina. Tambin, bloqueo H1 y alfa1). 2.3 Serotonina y noradrenalina: 2.3.1 Mirtazapina (bloqueo de los receptores alfa2 presinpticos y bloqueo de los receptores 5 HT2 y 5 HT3. Tambin, bloqueo H1 ). 3. Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO). 3.1 IMAO no selectivos: 3.1.1 Irreversibles. 3.1.2 Reversibles: 3.1.2.1 Tranilcipromina (inhibe la MAO A y la MAO B) 3.2 IMAO selectivos: 3.2.1 Irreversibles: 3.2.1.1 Selegilina ( inhibe la MAO B). 3.2.2 Reversibles: 3.2.2.2 Moclobemida ( inhibe la MAO A)

Inhibidores de la recaptacin de serotonina (ISRS)


Mecanismo de accin Para entender el mecanismo de accin de los inhibidores de la recaptacin de serotonina (ISRS) es necesario primero hacer un repaso acerca de los aspectos fundamentales de la neurotransmisn serotonrgica. La serotonina (5-HT) es una indolamina con propiedades hidroflicas por lo que no atraviesa con facilidad la barrera hematoenceflica. Constituye uno de los principales neurotransmisores del SNC, si bien en cantidad slo representa el 2% de la 5-HT del organismo. Este neurotransmisor se sintetiza a partir del aminocido triptofano. Se forma primero el 5-hidroxitriptofano por accin de la triptofano hidroxilasa y posteriormente la 5-hidroxitriptamina (5-HT) por accin de una descarboxilasa que usa fosfato de piridoxina (vitamina B6) como cofactor. La 5-HT se almacena en vesculas sinpticas. Luego, se libera a la brecha sinptica. Primero se libera la 5-HT neosintetizada y posteriormente la de reserva, lo que permite regular su liberacin. La liberacin de 5-HT es dependiente de Ca2+. Una vez en la brecha sinptica, la 5-HT se une a sus receptores especficos, a lo cual le sigue su terminacin de accin. sta consiste en su recaptacin por un transportador activo y especfico, acoplado a una bomba Na+/K+ ATPasa (transportador de 5-HT), para posteriormente ser degradado por las enzimas monoaminooxidasa (MAO) y la aldehdo deshidrogenasa a cido 5hidroxiindolactico. La monoaminooxidasa es una oxirreductasa que desamina las monoaminas. Estn descriptas por lo menos dos isoenzimas de la MAO: la MAO A y la MAO B. Paradjicamente, las neuronas serotonrgicas expresan MAO B que tiene menos afinidad por la serotonina que la MAO A. Se cree que la funcin de la MAO B es metabolizar otras aminas que puedan llegar a actuar como falsos neurotransmisores. Resulta de importancia conocer el mecanismo de inactivacin de la 5-HT para luego entender una importante interaccin entre los ISRS y los IMAO que se describir ms adelante. Otro posible destino de la 5-HT recaptada es el ingreso a la vescula sinptica para reiniciar el ciclo. Los ISRS inhiben la terminacin de accin de la 5-HT al bloquear la recaptacin neuronal de 5-HT. Estas drogas, a travs de este bloqueo, producen un aumento agudo de la neurotransmisin serotonrgica al permitir que la 5-HT acte por un tiempo mayor en los sitios sinpticos. Cabe destacar que esto ltimo, a diferencia de lo que ocurre con los agonistas serotonrgicos, es dependiente de la produccin de serotonina por la neurona correspondiente. Entre los receptores que se estimulan se incluyen los autorreceptores presinpticos 5-HT1A y 5-HT1D que producen disminucin del intercambio (turn over) del neurotransmisor. Este mecanismo se pone en evidencia en el corto plazo (primeras horas luego de la ingesta de la droga) y no tiene relacin temporal con el efecto antidepresivo, el cual empieza a manifestarse a partir de un mnimo de tres semanas, aunque a veces se deben esperar seis semanas para que se manifiesten los cambios de la sintomatologa depresiva. El tratamiento a largo plazo con los ISRS induce una desensibilizacin de los autorreceptores serotonrgicos 5-HT1D del terminal, lo cual aumenta la descarga o firing de las neuronas serotonrgicas. Esto ltimo se correlaciona temporalmente con los cambios evidenciables a nivel clnico. Otra modificacin estudiada a nivel de receptores es la down-regulation del receptor postsinptico 5-HT2. Sin embargo, este ltimo efecto ha sido observado slo con algunos ISRS. 4

Otros cambios tardos inducidos por los ISRS incluyen: aumento indirecto de la produccin de noradrenalina por reduccin del efecto tnico inhibitorio de los receptores 5-HT2A, aumento de los niveles intraneuronales de AMPc, y expresin de los factores nucleares. La depresin estara asociada a una reducida disponibilidad de serotonina en las sinapsis del SNC. Hay varios estudios que sugieren que tanto los niveles plasmticos de 5-HT como los del cido 5-hidroxiindolactico (principal metabolito de la 5-HT) se encontraran disminuidos en la depresin, y se sabe que se requiere un sistema serotonrgico intacto para mantener la mejora clnica de la depresin producida por los ISRS. De hecho, la disminucin de los niveles de l-triptofano de la dieta (aminocido esencial) produce una disminucin de la sntesis de 5-HT en el SNC y trae aparejado una recada de los sntomas depresivos en los pacientes que fueron tratados con ISRS. Esta recada no se observa en los pacientes que fueron tratados con otros antidepresivos. Farmacocintica Todos los ISRS tienen una buena absorcin por va oral, aunque lenta (t.max. = 4-8 horas). La absorcin oral de la fluoxetina es de un 70 a 90%, y su pico plasmtico se alcanza a las 6-8 horas. La sertralina se absorbe luego de su administracin por va oral en un 90% y tambin presenta un pico srico entre las 6 y 8 horas. La paroxetina tambin se administra por va oral. Los alimentos no alteran la absorcin excepto en el caso de la sertralina que es mejor absorbida en presencia de ellos. Los ISRS poseen metabolismo heptico. El metabolismo de la fluoxetina y de la sertralina da como productos metabolitos activos. La norfluoxetina, el metabolito activo de la fluoxetina, tiene una actividad similar a la fluoxetina pero su vida media es mucho mayor. La fluoxetina tiene una vida media de 24 a 72 horas mientras que la de la norfluoxetina es de 4 a 16 das. Deber tenerse en cuenta este hecho cuando se tenga que hacer un lavado o wash out de la droga antes de iniciar un tratamiento con un IMAO para evitar el sndrome serotonrgico. La sertralina se metaboliza a n-desmetilsertralina que mantiene la actividad de inhibicin de la recaptacin de serotonina aunque mucho menor en comparacin a la sertralina (10 veces menos activa). La vida media es de 24 a 26 horas y la de su metabolito de 66 horas. La droga inhibe al citocromo P450 2D6 y al 2C. La paroxetina tambin se metaboliza a nivel heptico e inhibe al citocromo P450 2D6. Sus metabolitos poseen mnima o nula accin farmacolgica. Su vida media es de 20 horas. La fluvoxamina se metaboliza en el hgado y su metabolito no presenta actividad farmacolgica. Su vida media es de 15 horas. Inhibe a los citocromos P450 1A2, 2C9 y 3A4. El citalopram se metaboliza en hgado y su vida media es de 33 horas. Sus metabolitos carecen de actividad farmacolgica. Dentro del grupo es la droga que menos interacciones farmacocinticas tiene. La paroxetina, y en menor medida la fluoxetina, poseen farmacocintica no lineal debido a la capacidad de inhibir su propio metabolismo (CYP2D6), por lo que su vida media inicial puede incrementarse. La norfluoxetina parece tener una cintica lineal a diferencia del compuesto original. Este perfil farmacocintico no lineal puede tener la ventaja de evitar las recurrencias en pacientes con bajo cumplimiento o de evitar o disminuir el sndrome de retiro por antidepresivos, pero puede significar tambin la 5

necesidad de un mayor perodo de lavado cuando se opta por cambiar a otro medicamento. Es de remarcar que tanto la fluoxetina como la paroxetina inhiben al CYP 2D6 y esto reviste importancia ya que esta enzima juega un rol fundamental en el metabolismo de los antipsicticos y de otros antidepresivos, entre otros frmacos (de hecho dicho citocromo es responsable del metabolismo del mayor nmero de drogas despus del CYP3A4). Este hecho deber tenerse en cuenta especialmente cuando se trate de drogas de rango teraputico estrecho. La unin a protenas es mayor del 90% para la fluoxetina, sertralina y paroxetina, pero debido a que la afinidad a las protenas plasmticas es poca, son desplazadas fcilmente por otros medicamentos de mayor afinidad como la warfarina. Sin embargo, hay que tener presente que se ha observado sangrado en aquellos pacientes que fueron tratados con paroxetina y warfarina lo cual se podra explicar por una interaccin a nivel de la unin proteica o a nivel del metabolismo microsomal. La unin a protenas de la fluvoxamina es la menor de todos los ISRS (77%)y la del citalopram es del 80%. En pacientes ancianos los niveles plasmticos de paroxetina y fluoxetina pueden duplicarse en comparacin a sujetos saludables menores de 65 aos. Los niveles plasmticos de sertralina pueden incrementarse en un 40%. Efectos adversos Uno de los hechos que caracteriza a estos frmacos es el mejor perfil de efectos adversos en comparacin con los antidepresivos tricclicos y los IMAO. Para la mayora de estas drogas el bloqueo H1 o alfa adrenrgico no es clnicamente significativo. La afinidad por los receptores muscarnicos es despreciable para todos los ISRS excepto para la paroxetina, que tiene alguna posibilidad de generar efectos anticolinrgicos. Por lo tanto, entre las ventajas que tienen con respecto a los antidepresivos tradicionales se encuentran el no producir efectos anticolinrgicos ni hipotensin ortosttica o alteraciones de la conduccin cardaca de manera significativa. Pero el aumento de la actividad serotonrgica que inducen puede traer una serie de efectos adversos. Para la descripcin ms didctica de los efectos adversos provocados por los ISRS, se los ha dividido en grupos segn su origen. A) En SNC: Ansiedad: se ve ansiedad en el inicio de un tratamiento con los ISRS. Generalmente, sta disminuye con el tiempo. Insomnio: se puede tratar con bajas dosis de benzodiazepinas, de trazodona o de mirtazapina. Disminuyen el sueo REM Mareos: Pueden aparecer al inicio del tratamiento y en unos pocos das aparece tolerancia. Sedacin: sobre todo con paroxetina y con fluvoxamina. En estos casos la administracin del antidepresivo debe ser nocturna. Tambin se puede

observar sedacin con fluoxetina vinculada a altas concentraciones de su metabolito norfluoxetina. Mana o hipomana. Principalmente en los pacientes bipolares. Es ms frecuente con fluvoxamina y sertralina. Letargia o apata: Se ha observado en algunos pacientes el desarrollo de un sndrome de apata con falta de iniciativa y de respuesta emocional (similar a un sndrome del lbulo frontal). En la gnesis de este efecto adverso parece estar involucrada la capacidad de la 5-HT para disminuir el tono dopaminrgico en algunas regiones cerebrales. Para corregirlo se podra disminuir la dosis de ISRS. Cefaleas: pueden aparecer al inicio del tratamiento y se tratan con analgsicos. Sntomas extrapiramidales: Los efectos de tipo parkinsonismo pueden generarse por la inhibicin de la produccin neuronal y liberacin de dopamina causada por un aumento de la 5-HT sinptica. Es ms frecuente que los sntomas extrapiramidales aparezcan en pacientes ancianos. Los ISRS tambin pueden exacerbar los sntomas de una enfermedad de Parkinson preexistente. Varios de los sntomas extrapiramidales se presentaron en pacientes que tomaban concomitantemente neurolpticos, y en esto puede haber intervenido tambin la inhibicin del metabolismo de los mismos. Acatisia: Es el sntoma neurolgico ms comn que causan los ISRS, y puede aparecer en pacientes de cualquier edad. Se puede manejar disminuyendo la dosis del ISRS o agregando bajas dosis de propranolol o benzodiazepinas. Otros efectos adversos neurolgicos: mioclonas, disfasia y parestesias.

B) Sexuales: Cambios en la libido Retardo en la eyaculacin Anorgasmia A diferencia de otros efectos adversos, los sexuales no aparecen desde el inicio del tratamiento. Se los observa con todos los ISRS, aunque parecen ser menos frecuentes con el citalopram. Existen varios tratamientos sugeridos: agregado de dosis bajas de bupropin, yohimbina, buspirona, sildenafil, vacaciones de la medicacin durante el fin de semana (excepto que est tomando fluoxetina). C) Gastrointestinales: Parecen ser ms frecuentes con fluvoxamina y sertralina. Estos efectos adversos estn entre los motivos ms frecuentes de abandono del tratamiento. Suelen disminuir a lo largo de las primeras 2 a 4 semanas. Nuseas y vmitos: Se producen a travs de la estimulacin de los receptores 5-HT3 ubicados en la zona quimiorreceptora gatillo en el 7

piso del cuarto ventrculo en el tronco enceflico. Generalmente, aparece tolerancia y pueden mejorar administrando el antidepresivo con las comidas. Tambin puede ser til el agregado de mirtazapina (bloqueante 5-HT3). Diarreas y dolores abdominales: Son dosis dependientes y transitorios. Se producen por estimulacin de los receptores 5-HT3. Prdida o aumento de peso: Al principio del tratamiento se observa anorexia que es ms pronunciada en pacientes obesos. Con el uso crnico se ha informado un aumento de peso, producido ms frecuentemente con el citalopram.

D) Cardiovasculares: Tambin se ha informado que pueden producir taquicardia o bradicardia, palpitaciones, hipertensin y hasta fibrilacin ventricular. E) Otros efectos adversos: Efectos adversos autonmicos como sequedad bucal o sudoracin Sntomas anticolinrgicos asociados con el uso de paroxetina Hiperprolactinemia Efectos adversos raros: linfadenopata, trastornos de la coagulacin, agranulocitosis, artralgia, sndrome de secrecin inadecuada de hormona antidiurtica, e hipoglucemia. Indicaciones Se ha sugerido que el efecto de los ISRS producira sus acciones teraputicas a travs de la estimulacin de los receptores 5-HT1A en cuatro vas bsicas que parten de los ncleos del rafe: Para la depresin se estimulara la va que va a la corteza prefrontal; Para el trastorno obsesivo compulsivo se desinhibira la que va a los ganglios basales; Para el trastorno de pnico la que va a la corteza lmbica y al hipocampo Para la bulimia la que va al hipotlamo (a los centros del apetito y de la alimentacin).

Nuevos antidepresivos o antidepresivos atipcos


Son compuestos de estructura qumica diversa, que poseen un mecanismo de accin diferente al de los antidepresivos clsicos, una eficacia antidepresiva similar y un mejor perfil de efectos adversos. Pertenecen a este grupo: venlafaxina, nefazodona, mirtazapina, bupropion, reboxetina, tianeptina, reboxetina , milnaciprn, mianserina y trazodona. Caractersticas comunes La accin sobre la 5-HT, NA y DA, principales neurotransmisores involucrados en la depresin, vara segn la droga. Sin embargo, en general, el bloqueo de los receptores perifricos 1, H1 y M es menor que la de los ATC, con menos incidencia de efectos adversos (hipotensin ortosttica, sedacin, somnolencia, efecto atropnico, cardiotoxicidad, por ejemplo). La administracin de estos frmacos es por va oral, y los alimentos en general no influyen en la absorcin. El metabolismo es heptico, con formacin de metabolitos (activos o inactivos) ms hidrosolubles que se eliminan principalmente por orina y en menor medida por heces. El comienzo del efecto se observa, al igual que con los antidepresivos clsicos, dentro de las 4 semanas. En los casos de sobredosificacin, los sntomas y signos van a estar dados por los efectos adversos exacerbados. El tratamiento consiste en lavado gstrico (si el consumo ocurri hasta 4 horas antes), administracin de carbn activado, control de los signos vitales (frecuencia cardaca, frecuencia respiratoria, tensin arterial) y tratamiento de sostn segn la clnica del paciente (ventilacin, oxigenacin, expansin del volumen, antiarrtmicos, BDZ para las convulsiones). No hay ningn tratamiento especfico. En cuanto a la dosificacin, en general se comienza con las dosis ms bajas, durante una semana, luego se aumenta a dosis medias. Si no se logra el efecto buscado a las semanas de tratamiento, se puede aumentar hasta la mxima dosis o cambiar de antidepresivo. Reboxetina Mecanismo de accin Es un inhibidor selectivo de la recaptacin de NA, aumentando la disponibilidad de esta amina en biofase, al igual que los ATC. Efectos adversos Disminuyen durante el tratamiento prolongado. Puede producir sequedad de boca, constipacin, insomnio, sudoracin, taquicardia, vrtigos, retencin urinaria, impotencia (dosis dependiente). Ante una sobredosificacin, el paciente puede presentar hipotensin o hipertensin arterial, ansiedad. Farmacocintica Absorcin (A): se administra por va oral. La biodisponibilidad es del 90%. Distribucin (D): la unin a protenas es del 97%. Los niveles plasmticos estables se alcanzan en 5 das. Posee alto volumen de distribucin (Vd).

Metabolismo (M): se metaboliza a nivel heptico por accin del citocromo P450 3A4, a travs de hidroxilacin, desalquilacin y oxidacin. No posee metabolitos activos. La vida media es de 13 hs. Excresin (E): se excreta principalmete por va renal (un 78%) y por heces. Indicaciones Depresin: se comienza con 2 mg 2 veces por da y se va aumentando progresivamente la dosis hasta hasta 4mg cada 12 horas. Luego de 3 semanas, si no se observa efecto teraputico, puede aumentarse la dosis hasta 10 mg por da. El efecto aparece en 2-3 semanas. Contraindicaciones Hipersensibilidad, embarazo y lactancia. Precauciones Antecedentes de convulsiones, antecedentes de mana, retencin urinaria y glaucoma, coadministracin con otras drogas hipotensoras, inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO), menores de edad, ancianos e insuficiencia heptica y renal. Venlafaxina Mecanismo de accin Inhibe la recaptacion de 5-HT, NA y DA (leve). No posee afinidad por los receptores 1, H1 y M, con menores efectos adversos. Menor latencia de accin que otros antidepresivos por producir una rpida desensibilizacin de los receptores ! postsinpticos. Efectos adversos Los principales efectos adversos que se observan en los pacientes tratados con venlafaxina son nuseas, anorexia, sedacin, boca seca, mareos, constipacin e inquietud. Tambin puede producir fatiga, sudoracin, anorexia, visin borrosa, cefaleas y disfuncin sexual. El efecto adverso al que debe prestarse ms atencin es a un aumento en la presin sangunea, particularmente en pacientes tratados con dosis superiores a 200 mg por da. En caso de sobredosis, el paciente puede estar asintomtico o presentar somnolencia, taquicardia sinusal, prolongacin del intervalo QT y convulsiones. Por el alto volumen de distribucin de la droga, la diuresis forzada y la dilisis no resultan tiles. Farmacocintica A: por va oral, la biodisponibilidad es del 92%. El pico plasmtico se observa entre 1 y 2 horas luego de la administracin. La absorcin no es afectada por los alimentos. D: la unin a protenas es del 30% (no posee interacciones a este nivel). El Vd es de 4 a 10 l/kg. M: se metaboliza a nivel heptico por el Cit P450 2D6. Posee un solo metabolito activo, el O-desmetilvenlafaxina (ODV). E: La vida media es de aproximadamente 5 horas, y la de su metabolito de 11 horas. Se excreta principalmente por va renal (87%).

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Indicaciones Depresin: se comienzan con 75 mg por da, repartidos en 2 tomas con las comidas. Si luego de varias semanas no se observa el efecto teraputico, se puede aumentar la dosis 75 mg cada 4 das, hasta 225 mg por da. Contraindicaciones Coadministracin con IMAO (es aconsejable dejar transcurrir 14 das despus de suspender los IMAO antes de administrar venlafaxina, y 7 das luego de suspender venlafaxina para administrar IMAO. Precauciones Antecedentes de convulsiones, hipertensin, mana, insuficiencia heptica o renal, alcoholismo y menores de 18 aos. Alertar al paciente sobre el cuidado al manejar vehculos o maquinarias pesadas al inicio del tratamiento porque las funciones cognitivas y psicomotoras pueden estar afectadas. Milnaciprn Mecanismo de accin Inhibe la recaptacion de 5-HT y NA en forma equipotente. Sin afinidad por los receptores M, 1, H1, D1 y 2, benzodiazepnicos y opioides. Bloquea los receptores 5-HT2. Efectos adversos Son leves, se observan principalmente en la primer y segunda semana de administracin. Consisten en vrtigos, sudoracin, ansiedad, sofocos, disuria. Menos frecuentemente se observa sequedad de boca, nuseas, vmitos, constipacin y palpitaciones. Los vmitos que induce la droga evitan la sobredosificacin. No posee toxicidad cardiovascular. Farmacocintica A: por va oral la biodisponilbilidad es del 85%. No se modifica la absorcin con los alimentos. El pico plasmtico se observa a las 2 horas de su administracin. D: la unin a protenas es baja, del 13%. El Vd es de 5 l/kg. Los niveles plasmticos estables se alcanzan a los 2 a 3 das. M: se conjuga con cido glucurnico, resultando un metabolito inactivo. No es metabolizado por el CitP450, por lo que tiene menos interacciones con otros frmacos a este nivel. La vida media es de 8 horas E:. La excresin es un 90% por va renal. Indicaciones Depresin: 100 mg por da dividido en dos tomas: a la maana y a la noche, junto con las comidas. Contraindicaciones Coadministracin con adrenalina o noradrenalina (puede producirse hipertensin paroxstica y arritmias), clonidina (disminuye su efecto antihipertensivo) y digoxina.

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Precauciones Alcoholismo, insuficiencia renal, hipertrofia prosttica (empeora el cuadro obstructivo por el estmulo de la actividad noradrenrgica), hipertensin o enfermedad cardiovascular, embarazo, lactancia, antecedentes de mana, coadministracin con IMAO y menores de edad. Bupropion Es un compuesto tetracclico, feniletilamnico, relacionado estructuralmente con la anfetamina por lo que tiene un efecto estimulante adems del efecto antidepresivo. Mecanismo de accin La accin antidepresiva se debe al bupropion y a su metabolito, hidroxibupropion, a nivel del sistema noradrenrgico y dopaminrgico. Inhibe la recaptacin NA y disminuye la frecuencia de descarga de las neuronas del locus coeruleus (como los ATC). Inhibe la recaptacin de DA y aumenta las concentraciones de este neurotrasmisor en el ncleo accumbens (componente del sistema mesolmbico relacionado con el circuito de gratificacin). No tiene efecto sobre el sistema serotonrgico y no inhibe la enzima monoaminoxidasa. Efectos adversos: Ms frecuentemente se observa agitacin, insomnio (evitar ingerir la dosis antes de acostarse o reducir la dosis nocturna), ansiedad (recordar su efecto estimulante), taquicardia, cefaleas, temblor, constipacin, disminucin del apetito y disminucin de peso, sequedad bucal, diaforesis, nuseas y vmitos, y convulsiones (ms frecuente con dosis mayores a 450 mg). Ante una sobredosificacin, el paciente puede presentar visin borrosa, mareos, confusin, nuseas y vmitos, nerviosismo, letargo, convulsiones. Farmacocintica: A: la biodisponibilidad por va oral es del 50%, aumenta con los alimentos. El pico plasmtico se observa 2 a 3 horas luego de la ingesta. D: la unin a protenas es del 84%. Pose un Vd de 1,9l/kg. M: se metaboliza a nivel del hgado por el citocromo P450 2B6, originndose 3 metabolitos: hidroxibupropion (con igual potencia que la droga madre), treohidroxibupropion y eritrohidroxibupropion (ambos con menor potencia que la droga madre). Posee interacciones con inhibidores e inductores enzimticos. E: la vida media es de 15 horas. Se excreta mayormente por orina (87%) y el resto por heces. La farmacocintica no se modifica en fumadores. Indicaciones y posologa Depresin: Se comienza con 150 mg a la maana y si es tolerado se agrega otra dosis separada por un intervalo mayor a 8 horas. El efecto se observa dentro de las 4 semanas. Si aparecen insomnio y/o agitacin disminuir la dosis, suprimir la toma de la noche o administrar algn sedante. Deshabituacin al tabaco: se comienza a administrar 1 a 2 semanas antes de la fecha programada para que el paciente deje de fumar, con el objetivo de lograr para ese momento niveles del frmaco estables en plasma; y se contina por 7 a 12 semanas ms.

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Si a la 7 semana el paciente no ha dejado de fumar, el tratamiento se discontina por falta de efecto. Si se coadministra con parches de nicotina, se debe controlar la presin arterial por riesgo de hipertensin. Contraindicaciones Convulsiones o condiciones que predispongan a mayor riesgo de convulsiones, coadministracin con IMAO (se aconseja dejar transcurrir 14 das desde la suspensin del IMAO), hipersensibilidad, embarazo y lactancia. Precauciones Antecedentes de traumatismos craneales, epilepsia, convulsiones, accidente cerebrovascular, tumor en SNC, coadministracin con otras drogas que disminuyan el umbral convulsivo como antipsicticos y otros antidepresivos, menores de 18 aos, alcoholismo, abstinencia alcohlica, uso de estimulantes, antecedentes de mana, antecedentes de enfermedad cardiovascular (porque puede producir hipotensin arterial y bloqueo cardaco), insuficiencia heptica o renal (disminuir la dosis). Alertar al paciente sobre el manejo de vehculos y maquinaria pesada (porque el frmaco puede alterar el nivel de atencin). Trazodona Mecanismo de accin Inhibe dbilmente la recaptacin de 5-HT en el SNC. Bloquea los receptores 5-HT2a postsinpticos. Tambin produce un dbil bloqueo de los receptores 2, H1 (sedacin) y muscarnicos. Efectos adversos
Los efectos adversos ms frecuentes (se observan al inicio del tratamiento) son: sedacin y mareos. Menos frecuentemente, produce hipotensin, nuseas y vmitos.

Tambin puede provocar aumento de peso, visin borrosa, efectos dermatolgicos y priapismo. Se han descripto algunos casos de arritmias, por lo que debe administrarse con precaucin en pacientes con patologa cardaca de base. Ante una sobredosificacin, el paciente se presentar con mareos y vmitos (ms frecuente), arritmias, paro respiratorio, convulsiones y priapismo. Cuando se combina con alcohol, benzodiazepinas y barbitricos el cuadro clnico es ms severo. Farmacocintica A: por va oral la biodisponibilidad es del 65%. Los alimentos aumentan levemente la absorcin y la retardan. El pico plasmtico se observa entre 1 y 2 horas luego de la ingesta. D: la unin a protenas es del 96%. M: es metabolizada en hgado a travs de hidroxilacin y oxidacin por el Cit P450 2D6. Su metabolito principal es el mCPP (m-clorofenilpiperazina), con caractersticas farmacocinticas similares a la droga madre y efecto agonista 5-HT1 postsinptico. La fluoxetina (inhibidor del CitP450 2D6) aumenta los niveles plasmticos de la droga y su metabolito. E: la vida media es de 4 a 8 horas. La excrecin es principalmente por va renal (75%) y el resto por heces. La trazodona puede elevar los niveles plasmticos de fenitona y digoxina.

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Indicaciones Depresin: se comienza con 50 mg por da y se va aumentando 50 mg cada 3 4 das hasta lograr el efecto deseado. La dosis mxima es de 400 mg por da en 2 a 3 tomas diarias, con la mayor parte de la dosis a la noche para evitar la sedacin diurna. Insomnio: 25 a 50 mg a la noche. Contraindicaciones Hipersensibilidad. Precauciones Coadministracin con antihipertensivos (produce hipotensin arterial), embarazo y lactancia. En mayores de 65 aos, pacientes con insuficiencia heptica o renal, disminuir la dosis. Alertar al paciente sobre la realizacin de tareas potencialmente peligrosas que requieran alta concentracin, porque el frmaco puede reducir la atencin al inicio del tratamiento. En menores de 18 aos no est establecida la seguridad y eficacia. Nefazodona Es un compuesto fenilpiperaznico, sinttico. Mecanismo de accin Inhibe la recaptacin de 5-HT. Bloquea los receptores 5-HT2 . Bloqueo dbil M, H1 , 1 y 2. Efectos adversos Los efectos adversos ms frecuentes son somnolencia, sequedad de boca, nuseas, constipacin, astenia, mareos y visin borrosa. No produce aumento de peso y su efecto a nivel cardiovascular es casi nulo. Produce menor sedacin y disfuncin sexual que la trazodona. Disminuye levemente la funcin psicomotriz, sin deterioro de la funcin cognitiva. Farmacocintica A: la biodisponibilidad oral es del 20% por efecto de primer paso heptico. Los alimentos no influyen significativamente en su absorcin. El pico plasmtico se observa 1 a 3 horas luego de la ingesta. D: la unin a protenas es del 99%. Su Vd es 0,23 a 0,68 l/kg. Es altamente liposoluble. Alcanza los niveles plasmticos en 3 a 4 das. Interacciona con otras drogas de alta unin a protenas (puede desplazar o ser desplazada). M: heptico, por el CitP450 dando origen a metabolitos activos: hidroxinefazodona, desetilnefazodona y clorofenilpiperazina (agonista 5-HT1 y bloqueante 5-HT2 y 3). Es un inhibidor del CitP450 3A1: aumenta los niveles plasmticos de triazolam, haloperidol, alprazolam, digoxina. Tambin inhibe el citP450 2D6, pero no influyendo en la depuracin de las drogas que se metabolizan a este nivel. E: posee una vida media de 2 a 4 horas. Se excreta un 75% por va renal y el resto por heces. Indicaciones Depresin severa: se comienza con 200 mg (en 2 veces por da) por 5 a 7 das, pudiendo aumentar la dosis a un mximo de 600 mg (en dos veces por da).

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Contraindicaciones Hipersensibilidad, coadministracin con terfenadina, astemizol y cisapride (por mayor riesgo de arritmias). Precauciones En pacientes con hipotensin ortosttica, antecedentes de convulsiones o mana, embarazo, lactancia, menores de 18 aos, ingesta de alcohol, mayores de 65 aos e insuficiencia heptica o renal. Suspender en las cirugas porque no se conoce las interacciones con los anestsicos. Precaucin al conducir vehculos. Realizar control ms seguido en individuos con antecedentes de farmacodependencia. Tianeptino Pertenece a la familia de los antidepresivos tricclicos. Mecanismo de accin Aumenta la recaptacin presinptica de 5-HT. Acta sobre las alteraciones del humor, por lo que no es considerado un antidepresivo sedativo ni estimulante. Es ansioltico. Acta sobre las quejas somticas vinculadas a la ansiedad y a los trastornos del humor; sobre el carcter y el comportamiento de individuos alcohlicos durante los perodos de abstinencia. Tambin tiene efectos beneficiosos sobre las funciones cognitivas por actuar a nivel del hipocampo y el trofismo de las clulas piramidales. Efectos adversos Poco frecuentes y en general benignos: epigastralgias, sequedad bucal, anorexia, nuseas, vmitos, constipacin, insomnio, somnolencia, pesadillas, taquicardia, extrasstoles, dolor precordial, mialgias, cefaleas. Las sobredosis se tratan con sustancias alcalinas para inducir la diuresis. Farmacocintica A: se absorbe completamente por va oral. D: la unin a protenas es del 95%. M: Heptico por beta-oxidacin y desmetilacion. no utiliza el citocromo P450 para su metabolismo, esto hace que carezca de interacciones con otras drogas y con el alcohol. Por este motivo es un antidepresivo de primera eleccin en pacientes polimedicados y en la depresin del paciente alcohlico. Posee un metabolito activo. No requiere ajuste en insuficiencia heptica. E: La vida media de la droga es de 2 horas y la de su metabolito de 7 horas. La excrecin es principalmente por va renal. Indicaciones Depresin con o sin ansiedad y depresin asociada a los perodos de abstinencia en los pacientes alcohlicos. Se administran 12,5 mg a la maana, al medioda y a la noche, con las comidas. Deshabituacin al tabaco: 25 a 37,5 mg. Contraindicaciones Asociacin con IMAO, embarazo, lactancia e hipersensibilidad grave al frmaco.

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Precauciones Discontinuar antes de cirugas; en ancianos y pacientes con insuficiencia renal disminuir la dosis o su frecuencia de administracin; menores de edad. Mianserina Es un compuesto piperazinoacepnico, de estructura tetracclica. Mecanismo de accin Bloquea los receptores presinpticos 2 aumentando la neurotransmisin noradrenrgica central. Inhibe la recaptacin de NA. Bloqueo los receptores 5-HT2, por lo que es til en trastornos del sueo asociados a depresin. Bloquea los receptores H1 (produce sedacin), 1 y M (dbil) Efectos adversos Sedacin, por bloqueo H1 (disminuye con el tratamiento prolongado). La disminucin de la dosis no aminora este efecto adverso pero si el efecto antidepresivo. Menos frecuentemente, aumento de peso, convulsiones, neutropenia, mana, hipotensin, alteraciones hepticas, artralgias, edema (por falla cardaca) y exantema. La sobredosis produce sedacin prolongada. Farmacocintica A: la biodisponibilidad por va oral es del 30%. El pico plasmtico se observa 1 a 2 horas luego de su administracin. D: la unin a protenas es del 95%. Los niveles estables en plasma se alcanzan a los 6 das de su administracin continua. M: a nivel heptico se produce primeramente desmetilacin, oxidacin e hidroxilacin del frmaco, a travs del citocromo P450, y luego conjugacin. Los metabolitos son Ndesmetilmianserina (activo), 8-hidroximianserina y N-oxidomianserina. E: la vida media es de 20 a 60 horas, lo que permite su administracin una vez por da. . Se excreta por orina (80%) y heces. Indicaciones Depresin: se comienza con una dosis de 30 mg por da y se va aumentando la dosis hasta obtener la respuesta clnica. La dosis de mantenimiento es de 60 a 90 mg por da. El efecto clnico se observa en 2 a 4 semanas. Se administra en una nica dosis, por la noche, por el efecto favorable sobre el sueo. Contraindicaciones Insuficiencia heptica severa, episodios manacos, antecedentes de convulsiones, discrasias sanguneas. Precauciones Sntomas gripales: suspender el tratamiento y realizar hemogramas por posibilidad de granulocitopenia o agranulocitosis (reversible). Insuficiencia heptica, insuficiencia renal, ancianos, embarazo, lactancia, coadministracin con IMAO; con alcohol se potencia el efecto depresor sobre el SNC. Evitar actividades que requieran alta concentracin como manejar vehculos o mquinas

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pesadas los primeros das de tratamiento. Controlar la glucemia, la presin arterial y en los pacientes bajo tratamiento con anticoagulantes orales, monitorear el RIN. Mirtazapina: Es un compuesto piperazinoazepina, de estructura tetracclica. Mecanismo de accin Es antagonista de los receptores 2 inhibitorios presinpticos, por lo que aumenta la actividad noradrenrgica y adrenrgica central. Es antagonista de los receptores 5-HT2 y 5-HT3, con muy poca afinidad por los receptores 5-HT1. Es antagonista de los receptores H1 (produce sedacin), de los receptores 1 perifricos (en forma moderada, produciendo hipotensin ortosttica ocasional) y tambin bloquea a los receptores muscarnicos (escasos efectos atropnicos, a diferencia de los ATC). Efectos adversos En orden decreciente de frecuencia, la mirtazapina produce somnolencia y sedacin (55%), sequedad de boca, constipacin, aumento de peso y del apetito, astenia, vrtigo, sndrome gripal (o coriza, raro). En este ltimo caso se debe suspender y controlar el hemograma por posibilidad de agranulocitosis, reversible. Ante una sobredosificacin, el paciente se presentar con sedacin y, a diferencia de los ATC, sin efectos cardiovasculares de importancia clnica. Farmacocintica A: la biodisponibilidad por va oral es del 50%. Posee baja interaccin con los alimentos. El pico plasmtico se observa a las 2 horas de la ingesta. B: la unin a protenas es del 85%. Los niveles plasmticos estables se alcanzan a los 5 das. M: se metaboliza a nivel heptico, por desmetilacin e hidroxilacin a travs del citocromo P450 2D6 y 1A2 (8-hidroximirtazapina) y 3A4 (N-desmetilmirtazapina y Noxidomirtazapina) y posterior conjugacin con cido glucurnico. Interacciona con inhibidores e inductores enzimticos. La mirtazapina es un inhibidor enzimtico, pero no clnicamente significativo. E: su vida media es de 20 a 40 horas (por lo que el cambio de dosis deber realizarse como mnimo cada 2 o 3 semanas para dejar transcurrir suficiente tiempo para evaluar la respuesta). La excrecin es por va renal, en un 75%, y por heces (administrar con precaucin en pacientes con insuficiencia renal, heptica, ancianos). Indicaciones Depresin: comenzar con 15 mg por da a la noche, para evitar la somnolencia diurna. La dosis de mantenimiento es de 15 a 45 mg por da administrada en una toma nocturna. Insomnio: dosis ms bajas a las usadas con fines antidepresivos. Contraindicaciones Hipersensibilidad. Precauciones En pacientes con insuficiencia renal, heptica y mayores de 65 aos. La seguridad no est establecida en nios.

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Ante sntomas gripales y de infeccin, discontinuar el tratamiento y controlar el hemograma por posible agranulocitosis. Evitar realizar tareas potencialmente peligrosas que requieran mucha concentracin, como conducir vehculos y manejar mquinas, mientras se est recibiendo la droga por la somnolencia que produce. Pacientes con antecedentes de mana por la posibilidad de realizar switch manaco (es poco frecuente). La coadministracin con drogas antihipertensivas puede potenciar la hipotensin arterial. Suspender la lactancia y en mujeres embarazadas, evaluar los riesgos-beneficios. El alcohol y otros sedantes potencian el deterioro de la actividad cognitiva y motora (sedacin). Si el paciente est recibiendo IMAO, es conveniente discontinuarlos 14 das antes para evitar crisis hipertensivas, por inhibicin del metabolismo de los neurotrasmisores.

Antidepresivos tricclicos
Los antidepresivos tricclicos (ATC) son frmacos que poseen una estructura qumica similar a los antipsicticos fenotiaznicos y tioxantenos: derivan de estos por el reemplazo del tomo de S del anillo central por un grupo etilo. Los ATC comparten una estructura central tricclica formada por 2 molculas de benceno (dibenzo) y un anillo central de 7 tomos (epina). Este ncleo puede estar formado por 6 tomos de C y un tomo de N (dibenzoacepina), o un tomo de O (dibenzoxepina), o uno de S (dibenzotiepina), o 5 tomos de C, uno de N y otro de O (dibenzoxacepina), o 7 tomos de C (dibenzociclohepteno, que a su vez se subdividen en dibenzocicloheptadieno y dibenzocicloheptatrieno segn el nmero de dobles enlaces del anillo central, 2 y 3, respectivamente). Adems de la estructura tricclica, poseen una cadena lateral que termina con un grupo amino, terciario o secundario. CLASIFICACIN: 1. Tricclicos: ncleo formado por 3 anillos. 1.1. Aminas secundarias: 1.1.1 Desipramina. 1.1.2 Nortriptilina. 1.2. Aminas terciarias: 1.2.1 Clomipramina 1.2.2 Trimipramina 1.2.3 Amitriptilina 1.2.4 Imipramina 2. Tetracclicos: Ncleo formado por 4 anillos: 2.1 Amoxapina

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MECANISMO DE ACCIN: Los ATC son considerados drogas sucias, porque adems del mecanismo de accin deseado, interactan (en mayor medida las aminas terciaras que las aminas secundarias) con un nmero importante de receptores en cerebro y periferia (receptores muscarnicos, H1, a1) produciendo acciones no buscadas. ACCIONES TEMPRANAS ACCIONES TARDIAS

Gatilladoras del efecto teraputico y los ef.ectos adversos.

Relacin temporal con el efecto teraputico.

ACCIONES TEMPRANAS DE LOS ATC: Son aquellas que se producen a las pocas horas de su administracin. Algunas son gatilladoras del efecto teraputico y otras se relacionan directamente con la aparicin de efectos adversos. 1) Gatilladoras del efecto teraputico Tempranamente, se produce el bloqueo de la recaptacin presinptica de aminas (-HT y NA), por inhibicin de su transporte acoplado al sodio. Ocurre rpidamente y en forma sostenida luego de administrar el frmaco. De esta manera, los ATC interfieren con el principal mecanismo de terminacin de accin de las aminas, aumentando su biodisponibilidad a nivel de la biofase . No bloquean en forma directa la recaptacin de dopamina (a diferencia de la cocana, metilfenilato y anfetaminas, que inhiben la recaptacin de las 3 aminas), pero podran tener un efecto facilitador indirecto mediante el aumento de noradrenalina sinptica. Las aminas secundarias inhiben con mayor potencia al transportador de NA, mientras que las aminas terciarias, lo hacen con el de 5-HT.

Como consecuencia del aumento del neurotrasmisor en la brecha sinptica, se estimulan los autoreceptores a2 y 5-HT1A-1D inhibitorios, disminuyendo la descarga de las neuronas noradrenrgicas del locus ceruleus y serotonrgicas del ncleo del rafe (menor firing neuronal) y la velocidad de sntesis y liberacin de aminas (menor turn over). Ambos subtipos de receptores estn acoplados a la protena Gi, la cual inhibe la enzima adenilato ciclasa. El descenso del AMPc atenuara la actividad de las enzimas hidroxilasas que intervienen en la sntesis de estos neurotransmisores. Con la exposicin repetida a la droga, se genera la desensibilizacin secundaria de estos receptores, y la frecuencia de 19

descarga y el recambio neuronal de estas aminas vuelve a, o excede, los niveles basales. 2) Relacionadas con los efectos adversos Bloqueo de los receptores a adrenrgicos La potencia para el bloqueo a1 es mayor que para el bloqueo a2. Los receptores a1 postsinpticos son bloqueados inicialmente por los ATC en forma directa, produciendo hipotensin ortosttica. La potencia del bloqueo a1 vara para cada frmaco del grupo. Bloqueo de los receptores muscarnicos La potencia del bloqueo M vara para cada frmaco del grupo. Es responsable del efecto atropnico que los ATC producen: boca seca, estreimiento, visin borrosa, retencin urinaria, taquicardia, alteraciones cognitivas. Bloqueo de los receptores histaminrgicos de tipo 1 Es el mayor responsable del efecto sedativo y aumento de peso que los ATC producen. Bloqueo de receptores dopaminrgicos tipo 2 Es responsable de la aparicin de leves efectos extrapiramidales. Bloqueo recapt. Bloqueo recapt. Bloqueo NA 5-HT M Imipramina + + ++ Desipramina +++ +/+/Trimipramina +/+/++ Amitriptilina +/++ +++ Nortriptilina ++ +/+ Protriptilina +++ +/+ Amoxapina ++ +/+ Doxepina + +/++ Maprotilina +++ + Clomipramina +/+ + ACCIONES TARDIAS DE LOS ATC En general, son consecuencia de las acciones tempranas y se correlacionan temporalmente con el efecto teraputico. Luego de 5 das como mnimo de un tratamiento continuo con ATC (en general varias semanas) se produce la desensibilizacin (down regulation y subsensibilidad) de los receptores b adrenrgicos postsinpticos, que se traduce en un menor aumento de AMPc ante el estmulo b. Desensibilizacin de los autoreceptores a2 y 5-HT1 (como se haba adelantado previamente): la frecuencia de descarga y el recambio neuronal de NA y 5-HT vuelve o excede los niveles basales. Frmaco Bloqueo H1 +/++ ++ +/+++ +/+++ +/ Bloqueo alfa1 +/ ++ +/ +

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El aumento en la liberacin de serotonina genera una down regulation de los receptores postsinpticos 5-HT2. Algunos investigadores sostienen que el balance entre la sensibilidad de los receptores alfa y beta sera ms importante que los cambios individuales en cada uno de ellos, para lograr el efecto antidepresivo. Cuando aparece el efecto teraputico, el bloqueo de la recaptacin de aminas contina, la produccin presinptica y el turn over de NA y 5-HT ha vuelto a, o excedido, los niveles basales, los receptores a1 postsinpticos no siguen bloqueados y los receptores b postsinpticos estn desensibilizados. OTROS CAMBIOS QUE SE PRODUCEN CON EL TRATAMIENTO PROLONGADO Y QUE POSIBLEMENTE ESTN RELACIONADOS CON EL EFECTO ANTIDEPRESIVO Disminucin de los sitios de fijacin para imipramina, de la densidad de los receptores para benzodiazepinas y de los receptores dopaminrgicos presinpticos. Alteracin en la sensibilidad de la acetilcolina sobre los receptores muscarnicos, disminucin de receptores GABAb y NMDA. Cambios en protenas quinasas celulares que participan en el crecimiento neuronal, mayor expresin de factores de regulacin gnica (CREB: protena de unin al elemento de respuesta del AMPc, BDNF: factor neurotrfico derivado del cerebro; ambos tendran efectos neuroprotectores al inhibir la apoptosis y estimular la neurognesis hipocampal), incremento del nmero de receptores para glucocorticoides en hipotlamo y normalizacin del eje hipotlamohipfiso-adrenal, cambios en la produccin de prostaglandinas, citoquinas y funcin linfocitaria.

Nuevos estudios se concentran en las proteinquinasas como va final comn de todos los antidepresivos, independientemente de su mecanismo de accin. Al inhibir la recaptacin de NA y 5-HT, los antidepresivos tricclicos: Potencian las acciones farmacolgicas de estas aminas y frmacos simpaticomimticos. Bloquean la accin de compuestos que para ejercer sus efectos deben incorporarse presinpticamente utilizando el mismo transporte que la NA, como tiramina, guanetidina, clonidina. Potencian la accin de los IMAO (hipertermia, palpitaciones, exitacin); si bien pueden administrarse en forma conjunta con control adecuado. Para evitar esta interaccin, los IMAO deben ser discontinuados 2 semanas antes de la administracin del antidepresivo tricclico. Luego de la administracin de un ATC se produce el bloqueo de la recaptacin de NA y 5-HT, a partir de lo cual se desencadena una serie de cambios que seran los responsables del efecto teraputico. 21

Tras la administracin continua de un ATC a un paciente depresivo, se observa una mejora del estado de nimo progresiva que se inicia aproximadamente entre la segunda y la cuarta semana del tratamiento, y que suele ser advertida en primera instancia por el entorno del paciente. Si se administran ATC a un individuo no depresivo, no se observarn variaciones en su estado de nimo, pero s se manifestarn los efectos adversos de dichos psicofrmacos. Al corregirse el cuadro depresivo de base, suelen mejorar las alteraciones del sueo secundarias al mismo (insomnio, hipersomnia). Este efecto tiene igual latencia que el efecto antidepresivo. Se considera falta de respuesta a los ATC cuando hay ausencia de mejora clnica luego de un perodo de por lo menos 4 a 6 semanas de tratamiento con concentraciones plasmticas teraputicas. EFECTOS ADVERSOS: 1- SISTEMA NERVIOSO CENTRAL Efecto sedativo: se manifiesta con sedacin, debilidad y fatiga al inicio del tratamiento, y se desarrolla tolerancia luego de la primera a segunda semana. Se debe fundamentalmente al bloqueo H1, pero tambin a1 y muscarnico. Este efecto puede ser beneficioso o indeseable, segn el caso. Las aminas 3 suelen ser ms sedativas por mayor potencia para el bloqueo H1. Los ATC potencian el efecto depresor sobre el SNC del alcohol y benzodiazepinas. Efecto sobre el sueo: se produce tolerancia luego de 1 a 2 semanas. Se debe al bloqueo H1. Los ATC con propiedad hipntica ms pronunciada se denominan sedativos (disminuyen el nmero de despertares nocturnos, aumentan la latencia del REM, disminuyen el nmero y la duracin del perodo REM), y son en su mayora aminas 3. Se recomienda administrar la mayor parte de la dosis diaria a la noche antes de dormir. Algunos ATC pueden provocar insomnio y se denominan desinhibidores o psicotnicos, y son en su mayora aminas 2. Se recomienda administrar la mayor parte de la dosis diaria a la maana. Viraje manaco: consiste en la precipitacin brusca de un episodio manaco o hipomanaco. Se observa especialmente en pacientes con antecedentes familiares o personales de episodios manacos o hipomanacos. Episodios psicticos: especialmente en pacientes esquizofrnicos. Se presenta con exacerbacin de las alucinaciones e ideas delirantes. Efecto paradojal: se manifiesta con exacerbacin de los sntomas del cuadro a tratar. Es de carcter inicial y transitorio. Confusin, delirio y fallas mnsicas: se debe al bloqueo de los receptores muscarnicos centrales. Son ms frecuentes con dosis altas y en pacientes de edad avanzada. Temblor: se trata de un temblor persistente, fino y rpido que se evidencia principalmente en manos y cabeza. Es consecuencia de la estimulacin b adrenrgica. El tratamiento consiste en la disminucin de la dosis del ATC y, eventualmente, en el agregado de propranolol. 22

Efectos sobre el EEG: a dosis bajas, los ATC tienen efecto sincronizador del EEG, que puede interpretarse como la reversin de la desincronizacin que se produce en el trazado de muchos pacientes con depresin. A dosis ms altas, el proceso desaparece e incluso se invierte, especialmente en pacientes con patologa orgnica cerebral predisponente, en quienes los ATC pueden resultar procovulsivantes. Efectos extrapiramidales: se manifiesta con acatisia, distonas y disquinesias tardas, parkinsonismo. Son poco frecuentes. Se observa en mayor medida con imipramina, desipramina, clomipramina, amitriptilina y amoxapina.

2- EFECTOS CARDIOVASCULARES Hipotensin ortosttica: se produce por el bloqueo a1. La incidencia es del 20%. Puede ser muy severa, presentndose con cadas y lesiones. Se manifiesta desde el inicio del tratamiento, no presenta tolerancia total y puede ser necesario suspender la droga. Las aminas 3 tienen mayor potencia hipotensora. Nortriptilina tiene el menor efecto hipotensor por presentar menor potencia relativa sobre los receptores a1 y alcanzar el efecto teraputico a bajas concentraciones sanguneas. Es el principal efecto adverso en ausencia de enfermedad cardaca. Taquicardia sinusal: se manifiesta con un aumento de la frecuencia cardaca de 10 a 20 latidos por minuto y palpitaciones. Se debe a la inhibicin de la recaptacin de NA, por lo que se observa ms frecuentemente con el uso de aminas 2 y se potencia con la administracin conjunta de simpaticomimticos. Efectos sobre el ECG: prolongacin del intervalo PR y QT y ensanchamiento del QRS. Se debe al bloqueo directo de los canales de sodio (y enlentecimiento de la fase 0 del potencial de accin): este efecto se potencia con quinidina, procainamida, disopiramida. Al bloqueo de los canales de sodio tambin se le atribuye el efecto analgsico de los ATC en las neuropatas perifricas. La coadministracin cardiovascular. con hormonas tiroideas aumenta la toxicidad

La Doxepina ha demostrado ser el ATC ms seguro desde el punto de vista cardiovascular ya que produce alteraciones mnimas en el registro electrocardiogrfico y puede administrarse con seguridad en la mayora de pacientes con alteraciones cardiovasculares preexistentes. 3- EFECTOS GENITOURINARIOS: Funcin sexual: puede observarse tanto una recuperacin de la funcin sexual previamente alterada (por la remisin del cuadro depresivo) como un deterioro de la misma por el bloqueo a1 perifrico y muscarnico: retardo en la eyaculacin, impotencia, disminucin de la libido, anosgarmia. Retencin urinaria: se observa con dosis altas, especialmente en ancianos y pacientes con hipertrofia prosttica. Se debe al bloqueo 23

muscarnico perifrico. Su administracin en casos de enuresis infantil se basa en la observacin de casos de recin nacidos con obstruccin urinaria cuyas madres haban recibido ATC durante el embarazo. No se ha podido demostrar si este efecto es por el bloqueo muscarnico, por la modificacin de la arquitectura del sueo u otros mecanismos de accin. 4- EFECTOS DIGESTIVOS: Sequedad de boca: por bloqueo muscarnico. Ms frecuente con aminas 3. Gusto cido o metlico. Ardor epigstrico: el bloqueo muscarnico produce relajacin de esfnteres esofgicos y gstricos, y enlentecimiento del vaciado gstrico. Constipacin e leo paraltico: tambin por bloqueo muscarnico. Hepatitis alrgica. Nuseas, vmitos, disfagia, meteorismo, diarrea.

5- EFECTOS OFTALMOLGICOS: Visin borrosa: el bloqueo muscarnicos produce xeroftalmia y trastornos en la acomodacin. Aumento de la presin intraocular: aumento del riesgo de glaucoma debido al bloqueo muscarnico. 6- EFECTOS METABLICOS: Aumento de peso: por bloqueo H1, a1, inhibicin del centro de la saciedad y en algunos casos por retencin hdrica. Con la suspensin de la medicacin, el paciente retorna a su peso habitual. 7- EFECTOS ENDOCRINOS: En algunos casos como consecuencia del bloqueo D2, se produce un aumento de la prolactina que se evidencia con galactorrea, amenorrea y ginecomastia. Se observa fundamentalmente con el uso de amoxapina dado que uno de sus metabolitos tiene accin bloqueante D2. 8- EFECTOS DERMATOLGICOS: Fotosensibilidad, erupciones, prurito. Aumento de la sudoracin a nivel de la cara. 9- EFECTOS HEMATOLGICOS: Leucopenia, leucocitosis, eosinofilia, agranulocitosis, trombocitosis, monocitosis. Puede sumarse el efecto atropnico de los ATC a otras drogas que tambin poseen este efecto, como agentes antiparkinsonianos, antipsicticos y anticolinrgicos. EMBARAZO: Se han reportado efectos teratognicos en animales de experimentacin. No se han realizado estudios clnicos que garanticen su seguridad en el humano. Categora D para

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el embarazo segn la Food and Drug Administration (FDA). La mayora de los ATC se secretan en la leche materna y los efectos sobre el lactante se desconocen. Para la depresin severa durante el embarazo y la lactancia, el electroshock puede ser una alternativa segura y efectiva (Goodmann y Gilmans, 10 edicin). NIOS: Son ms vulnerables a la cardiotoxicidad y convulsiones. Se han reportado muertes con la ingesta accidental de unos cientos de miligramos, y muertes sbitas en aquellos tratados con ATC. La droga se metaboliza ms rpidamente en hgado, por lo que las dosis por kg de peso corporal es mayor en nios que en adultos. ANCIANOS: Poseen una eliminacin heptica menos efectiva, con el consecuente mayor riesgo de efectos adversos y menor tolerancia a estas drogas. Se observa frecuentemente convulsiones, hipotensin ortosttica, retencin urinaria, edema, temblor. INTOXICACIN En un paciente muy deprimido, potencialmente suicida, impulsivo o que tiene antecedentes de abuso de sustancias, es ms seguro prescribir agentes antidepresivos con un alto ndice teraputico o, si no es posible, prescribirlos en menor cantidad. Los ATC pueden ser fatales en dosis solamente 5 veces mayores que las teraputicas. Los sntomas y signos de intoxicacin representan una exacerbacin de los efectos adversos antes comentados. Cardiovasculares: taquicardia sinusal o supraventricular, extrasstoles, taquicardia y fibrilacin ventricular, hipotensin, edema agudo de pulmn. SNC: exitacin, convulsiones tnico-clnicas, mioclonas, distonas, depresin respiratoria, coma, confusin, delirio, alucinaciones. Retencin urinaria, midriasis, enrojecimiento facial, piel y mucosas secas, hipertermia, ileo paraltico. El pico plasmtico ocurre entre las 2 y 8 horas luego de la administracin de la dosis. En la sobredosis, debido al efecto anticolinrgico, la absorcin se retrasa. Son drogas muy lipoflicas y con una alta unin a protenas plasmticas, por lo que la diuresis forzada y la dilisis no son efectivas. Manejo: 1- Reconocer la intoxicacin, identificar el agente involucrado y la dosis ingerida. 2- Tratamiento de sostn: A: ver permeabilidad de la va area B: mantener la ventilacin C: monitoreo cardiovascular 3- Descontaminacin gstrica (hasta 12 horas luego de la ingestin oral): lavado gstrico, carbn activado (1-2 mg/kg) y un catrtico (sorbitol, citrato o hidrxido de Mg). 25

4- Arritmias: 2 ampollas de HCO3Na en 1 litro de solucin fisiolgica con dextrosa al 5%: revierte el ensanchamiento del QRS, arritmias ventriculares y la hipotensin arterial. La lidocana es la droga de eleccin para las arritmias. Muchos antiarrtmicos no deben ser usados en la intoxicacin por ATC, como el propranolol porque deprime la contractilidad miocrdica y la velocidad de conduccin y la procainamida, disopiramida y quinidina porque potencian la cardiotoxicidad de los ATC. 5- Hipotensin: fluidos i.v., dopamina. Los vasopresores simpaticomimticos pueden producir taquiarritmias. 6- Convulsiones: diazepam es la droga de eleccin. 7- Efectos anticolinrgicos: fisostigmina: puede producir una bradicardia severa, por lo que slo debe ser usada en pacientes en coma o con convulsiones o arritmias resistentes al tratamiento anterior. FARMACOCINTICA ABSORCIN: Se absorben bien por va oral. Poseen elevado primer paso heptico, por lo que la biodisponibilidad es baja. El pico plasmtico se produce entre las 2 y 8 horas de la adminitracin oral. Los ATC con mayor potencia bloqueante muscarnica (amitriptilina, nortriptilina, imipramina, clomipramina), pueden retardar su propia absorcin (pico plasmtico ms tardo) por enlentecer la actividad gastrointestinal y retardar el vaciado gstrico. La amitriptilina, la clomipramina y la desipramina se pueden administrar por va parenteral: en casos de depresin muy severa o en pacientes anorxicas que se rehsan a la medicacin por va oral. DISTRIBUCIN: Son muy liposolubles, por lo que se distribuyen ampliamente. Su volumen de distribucin es de 10-50 l/kg. Atraviesan barrera placentaria y pasan a leche materna. La unin a protenas plasmticas es del 80-95%: el AAS, la fenitona, las fenotiazinas pueden desplazar a los ATC de su fijacin a las protenas. Los ATC pueden aumentar el riesgo de hemorragia en pacientes tratados con anticoagulantes orales por el desplazamiento de la unin a protenas y por inhibir su metabolismo. METABOLISMO Y EXCRECIN: El metabolismo de los ATC se produce en 2 pasos. 1- Desmetilacin e hidroxilacin del anillo aromtico de las aminas 3 por accin de enzimas del CitP450 2D6, dando lugar a metabolitos (aminas 2) que en general retienen toda la actividad o parte de ella. Aumentan el metabolismo de los ATC por induccin del CitP450 2D6: carbamazepina, grisefulvina, fenobarbital, fenitona, rifampicina, doxiciclina y el tabaquismo.

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Disminuyen el metabolismo de los ATC: cimetidina, IMAO, ISRS, venlafaxina, cloranfenicol, fenotiazinas, disulfiram. 2- Glucuronidacin de las aminas 2, para dar origen a derivados que se excretan por va renal. Es realizado por enzimas que no pertenecen al CitP450. No es influido por drogas que estimulan o inhiben el CitP450. La fraccin excretada sin metabolizar es menor al 4%. Metabolismo de los ATC
Desmetilacin Conjugacin con glucurnido METABOLITOS INACTIVOS

AMINAS 3

AMINAS 2

La vida media de eliminacin es en general de 10-20 horas (protriptilina 80 horas), lo que permite 1 2 administraciones diarias. Generalmente, las aminas 2 tienen una vida media del doble que las drogas madres (aminas 3). Vida media (en horas) Droga: Amitriptilina Clomipramina Doxepina Imipramina Trimipramina Amoxapina Desipramina Nortriptilina Protriptilina 16 32 16 12 16 8 30 30 80 Metabolito: 30 70 30 30 30 30 -

Cuando se combinan ISRS (inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina) con ATC, para llegar ms rpido al efecto teraputico o en casos de depresin resistente al tratamiento convencional, la concentracin plasmtica de ATC puede ascender a niveles txicos, y esto persiste luego de varios das de discontinuar la fluoxetina, por la prolongada vida media de su metabolito, norfluoxetina. La utilidad del monitoreo de los niveles plasmticos de la droga en la prctica clnica es limitada, ya que no es un confiable predictor de los efectos txicos. CONTRAINDICACIONES IAM reciente Bloqueo de rama Coadministracin con otros depresores cardacos Sndrome confusional

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Hipersensibilidad grave a la droga

PRECAUCIONES Arritmias moderadas Insuficiencia cardaca congestiva leve Hipotensin arterial Hipertrofia prosttica Insuficiencia heptica o renal Glaucoma de ngulo estrecho Epilepsia no tratada Ancianos, nios

INDICACIONES Trastorno depresivo mayor. Distimia. Trastorno obsesivo compulsivo: mayor eficacia con los inhibidores de la recaptacin de serotonina. Enuresis en pacientes peditricos y geritricos: imipramina o nortriptilina antes de dormir. Depresin en nios: los ATC tienen mayor eficacia que otras drogas. Trastorno hiperquintico con dficit de atencin (ADHD) en nios y adultos, incluso en pacientes que no responden o no toleran los estimulantes. Tics: sndrome de la Tourette. Trastorno de pnico (panic attack). Dolor crnico: colon irritable, dismenorrea, migraas, neuralgias, dispepsia. Narcolepsia: somnolencia excesiva de base con ataques de sueo que se caracterizan fisiopatolgicamente por una perturbacin del sueo REM. Aparece en forma abrupta y repetida durante el estado de vigilia.

Se recomienda empezar con dosis bajas para minimizar los efectos adversos, y luego de la primer semana, ir aumentando gradualmente la dosis hasta llegar al rango teraputico. Imipramina: 75 a 200 mg/da. Dosis mxima: 300 mg/da. Clomipramina: 50 a 150 mg/da. Dosis mxima: 250 mg/da. Trimipramina: 50 a 150 mg/da. Dosis mxima: 300 mg/da. Amitriptilina: 50 a 150 mg/da. Dosis mxima: 300 mg/da. Doxepina: 75 a 150 mg/da. Dosis mxima: 300 mg/da. Desipramina: 75 a 150 mg/da. Dosis mxima: 200 mg/da. Nortriptilina: 75 a 100 mg/da. Dosis mxima: 150 mg/da.

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IMAO
Introduccin En el ao 1951 se desarrollaron la isoniazida y su derivado isoproplico iproniazida para el tratamiento de la tuberculosis. Se observ que la iproniazida tena efectos que aumentaban el estado de nimo en pacientes tuberculosos. Posteriormente, se descubri que la iproniazida era capaz de inhibr a la enzima monoaminooxidasa (MAO) y luego comenz a utilizarse para el tratamiento de los pacientes deprimidos. Esta droga se dej de utilizar porque era hepatotxica. Actualmente, en nuestro pas los inibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) que se utilizan son la tranilcipromina y la moclobemida. Farmacodinamia La enzima monoaminooxidasa (MAO) es una enzima que contiene flavina y se encuentra ubicada en la membrana externa mitocondrial de las terminaciones nerviosas, el hgado y otros rganos. La MAO es bioqumicamente diferente de otras oxidasas inespecficas de las aminas. Desde un punto de vista funcional esta enzima guarda relacin con una reductasa y una aldehidodeshidrogenasa. La MAO neuronal es importante para regular la degradacin metablica de las catecolaminas y la serotonina en las clulas neuronales, mientras que la MAO heptica tiene una funcin defensiva al inactivar las monoaminas circulantes o a otras como la tiramina que proviene de la dieta y pasa a la circulacin porta. Existen por lo menos dos subtipos de MAO: MAO-A MAO-B clorgilina selegilina Serotonina y Noradrenalina Feniletilamina benzilamina SNC, terminales simpticos, SNC, hgado y plaquetas intestino, y piel

Inhibidor selectivo Sustratos preferenciales Localizacin

Los IMAO al inhibir a la MAO disminuyen el catabolismo de las aminas y como consecuencia de ello producen aumento de la disponibilidad de las mismas en biofase. Dado que la dopamina, la noradrenalina y la serotonina actan como inhibidores del paso limitante de su cadena sinttica, el aumento de sus concentraciones aumenta su accin inhibitoria con la consecuente disminucin de su recambio. Se ha utilizado la medida de la actividad de la MAO plaquetaria para determinar el grado de inhibicin alcanzado. Las plaquetas contienen solo MAO B y, por lo tanto, no son necesariamente indicadores precisos del grado de inhibicin de la MAO A, que quiz est ms asociada a los efectos antidepresivos en el cerebro. De hecho, la medida de la actividad de la MAO plaquetaria no es til cuando el paciente est siendo tratado con tranilcipromina, que es ms potente como inhibidor de la MAO A que de la MAO B. La mejor respuesta a los IMAO se produce con dosis que reducen por lo menos en un 80% la actividad de la enzima. Luego de un tiempo de administracin continuada y que coincide temporalmente con la latencia de efecto producen una regulacin en menos 29

de los receptores alfa1, alfa2 y beta adrenrgicos y serotonrgicos 5-HT1 y 5-HT2 que constituyen las acciones tardas de los IMAO. Estos antidepresivos al igual que otros tienen una latencia de efectos de 2 a 6 semanas. Los IMAO se clasifican en selectivos y no selectivos. A su vez los no selectivos se clasifican en derivados hidraznicos y no hidraznicos. Los hidraznicos son inhibidores irreversibles por lo cual la MAO debe ser sintetizada de novo para que se vuelva a observar actividad enzimtica (2 semanas). Los derivados no hidraznicos son inhibidores reversibles de la enzima por lo cual se deben esperar 3 4 das para que se recupere la actividad enzimtica. En este grupo se encuentra la tranilcipromina que como adems se asemeja estructuralmente a la anfetamina tiene accin euforizante. Los IMAO selectivos al inhibir solamente a la MAO A o a la MAO B tienen menos interacciones farmacocinticas con otros medicamentos y con los alimentos: Por ejemplo, la moclobemida es un inhibidor reversible de la MAO A (IRMA). Dentro de los inhibidores selectivos de la MAO B tenemos a la selegilina (antiparkinsoniano).

Farmacocintica Los IMAO se absorben rpidamente luego de su administracin por va oral con una biodisponibilidad de hasta el 80% (90% en el caso de los IMAO no selectivos). Su absorcin se enlentece en presencia de alimentos y con el uso concomitante de anticidos. Presentan efecto de primer paso heptico. Alcanzan el pico plasmtico a las 2 horas de administrados. Los niveles plasmticos necesarios para inhibir el 85% de las MAO en las plaquetas se correlacionara con los efectos teraputicos y stos aparecen entre las 2 y las 4 semanas de su administracin. La distribucin de estas drogas es generalizada: atraviesan la barrera hematoenceflica y pasan a la leche materna. El Vd es, para casi todas las drogas, superior al volumen del agua corporal. La fraccin de unin proteica es variable. Por ejemplo, la moclobemida posee baja unin a protenas plasmticas (50%). El metabolismo es fundamentalmente heptico. La moclobemida se metaboliza a travs del CitP450 2C19. A medida que se aumenta la dosis de esta droga disminuye el clearance por autoinhibicin del metabolismo o por inhibicin inducida por los metabolitos. La tranilcipromina inhibe a las isoenzimas 2D6, 2C19 y 2A6 del CYP450. Los IMAO interfieren en los mecanismos de desintoxicacin de ciertos frmacos. Prolongan e intensifican los efectos de los compuestos depresores centrales (anestsicos generales, sedantes, antihistamnicos, alcohol y analgsicos potentes), de los frmacos anticolinrgicos (por ejemplo: aquellos para tratar el Parkinson) y a los antidepresivos imipramina y amitriptilina. La eliminacin se realiza por va biliar y solamente un pequeo porcentaje se excreta sin cambios por rin. La vida media de la tranilcipromina es de 2 a 3 horas y la vida media de la moclobemida es de 0,5 a 3,5 horas.

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Efectos adversos A los efectos adversos se los puede dividir por su frecuencia de presentacin en frecuentes, poco frecuentes, y raros. Los efectos adversos ms frecuentes con el uso de IMAO son: cefaleas, insomnio, inquietud psicomotriz, hipotensin ortosttica, mareos, trastornos sexuales, edema y aumento de peso. Dentro de los efectos adversos poco frecuentes se encuentran la sedacin diurna, las mioclonas y la sequedad de boca. Y dentro de los efectos adversos ms raros encontramos el sndrome del queso (crisis hipertensiva causada por la tiramina exgena de ciertas bebidas o alimentos). * Hipotensin ortosttica Es el efecto adverso ms frecuente e importante ya que puede limitar el tratamiento. Aparece gradualmente (a diferencia de lo que se produce con los antidepresivos tricclicos). Es proporcional a la dosis recibida y se exacerba si los pacientes estn medicados simultneamente con antihipertensivos o diurticos. Una vez desarrollada la hipotensin ortosttica tambin puede inducirse hipotensin supina. El principal mecanismo por el cual se produce este efecto adverso es que al estar inhibida la MAO, la tiramina circulante no se metaboliza por esta enzima sino a travs de la dopamina beta "hidroxilasa, transformndose en octopamina. La octopamina es almacenada en las vesculas sinpticas con la noradrenalina y se libera con ella. Cuando se cambia de posicin hay una descarga adrenrgica importante y al liberarse la octopamina con la noradrenalina al ser la primera menos potente como vasoconstrictora aparece la hipotensin postural. Otro mecanismo propuesto es el aumento de la accin de las clulas SIF que hiperpolarizan a la neurona postganglionar. * Insomnio y agitacin (se observan con la tranilcipromina por su semejanza estructural con la anfetamina). * Sexuales: - Disminucin de la libido - Eyaculacin retardada - Impotencia - Anorgasmia * Trastornos gastrointestinales: - constipacin - anorexia - nuseas y vmitos * Aumento de peso o prdida de peso * Viraje a la mana o hipomana (en pacientes manacos) * Episodios psicticos (en pacientes psicticos) * Neurolgicos: - Parestesias: por dficit de vitamina B6 - Mioclonas - Temblor - Tensin muscular

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Calambres Acatisia

* Hepatotoxicidad. * Sndrome de discontinuacin. * Sndrome serotonrgico (en asociacin con ISRS o con mirtazapina) * Otros: - Sequedad bucal - Retencin urinaria - Rash cutneo - Sedacin - Cefaleas - Mareos - Alopecia - Hepatitis - Hiponatremia - Sndrome de secrecin inadecuada de hormona antidiurtica - Sudoracin - Edemas perifricos - Hipoglucemia *IMAO y Tiramina: Sndrome del Queso: Si un paciente en tratamiento con IMAO ingiere alimentos ricos en tiramina puede sufrir una reaccin hipertensiva. El mecanismo involucra la inhibicin de la MAO A del tracto gastrointestinal, lo cual provoca un aumento en la absorcin de la tiramina. Se han implicado en este sndrome diversos alimentos pero como se requieren ms de 10 mg de tiramina para generar hipertensin importante, los ms peligrosos son los quesos envejecidos y los productos de levadura empleados como complementos alimenticios. En algunos casos se puede producir hemorragia intracraneal e incluso muerte. Es frecuente la cefalea y la fiebre. El sndrome hipertensivo es clnicamente semejante al feocromocitoma. Tambin se pueden observar estas crisis cuando se administran IMAO con aminas simpaticomimticas, metildopa, dopamina, guanetidina y reserpina. Para el tratamiento de las crisis hipertensivas se recomienda fentolamina o nifedipina. Intoxicacin Los sntomas aparecen despus de 1 a 6 horas tras la ingesta del frmaco. Generalmente, esta intoxicacin se manifiesta por los siguientes sntomas: agitacin que progresa hasta el coma, hipertermia, hipertensin, taquipnea, midriasis, y reflejos tendinosos profundos hiperactivos, movimientos involuntarios en cara y mandbula. La sobredosis con moclobemida provoca sntomas reversibles y poco graves. La acidificacin de la orina incrementa la excrecin de IMAO y puede ser tambin de cierta utilidad la dilisis. Indicaciones - Depresin atpica - Fracaso teraputico con ISRS o antidepresivos tricclicos Dosis Moclobemida 150-600 mg/da. Tranilcipromina 10-60 mg/da.

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LITIO
INTRODUCCION Desde fines de 1880 se conocen las propiedades antirrecurrenciales del litio (Li+), pero debido a la alta tasa de intoxicaciones observadas, dicho frmaco cay en desuso. Recin en 1949, Cade redescubri este frmaco utilizndolo como sedante y, tras su administracin a pacientes manacos, pudo establecerse su eficacia como antirrecurrencial. Esto significa que el litio reduce la frecuencia y severidad de los cambios cclicos en el estado de nimo de los pacientes bipolares. MECANISMO DE ACCION El Li+ posee un mecanismo de accin complejo que incluye la produccin de acciones tempranas y tardas, al igual que sucede con los antidepresivos. Este catin acta a nivel intracelular inhibiendo la accin de la enzima inositol monofosfatasa, necesaria para la formacin de inositol. Por lo tanto, se produce el bloqueo del ciclo del inositol con deplecin del mismo. Esto trae como consecuencia el impedimento de las acciones mediadas por subtipos de receptores 5-HT, M y a que, al ser estimulados en condiciones habituales activan la protena G, a su vez activadora de la FLC, enzima involucrada en el ciclo del inositol.

Acido Fosfatdico

Li+
Inositol
Inositol monofosfatasa

PIP 2
Fosfolipasa C

IP

IP 3 DAG

IP 2

ACCIONES TARDIAS
PIP 2 : Fosfatidilinositol difosfato DAG: Diacilglicerol IP 3 : Inositol trifosfato IP 2 : Inositol difosfato IP: Inositol monofosfato

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Sin embargo, la deplecin del inositol no constituye una teora suficiente como para explicar la eficacia del litio. El tratamiento con dicho frmaco, resulta efectivo solamente con el uso prolongado. Adems, existe latencia para el inicio del efecto que, por otro lado, se mantiene luego de suspender el tratamiento. Esto pone en evidencia que la eficacia del Li+ corresponde a un mecanismo de accin ms complejo en donde tambin se producen acciones tardas que afectan a segundos mensajeros y a la regulacin de la expresin gnica. El otro sistema de receptor acoplado a segundo mensajero sobre el cual acta el Li+, es la adenilato ciclasa, que resulta inhibida con la consecuente disminucin de los niveles de AMPc en plasma. Existen evidencias tanto de la atenuacin en el acoplamiento de los receptores adrenrgicos con la adenilato ciclasa en clulas perifricas, como de la inhibicin de la misma ante el estmulo de guanosina trifosfato (GTP), probablemente por competencia con el ion Mg2+. Esto explicara sus efectos adversos (hipotiroidismo, por la inhibicin de la adenilato ciclasa sensible a TSH, y diabetes inspida nefrognica, por la inhibicin de la respuesta de la adenilato ciclasa renal a la ADH). Tambin existen evidencias de que el Li+ produce cambios en la neurotransmisin serotonrgica aumentando los niveles de 5-HT en el sistema nervioso central. Dichos cambios podran relacionarse con la propiedad antidepresiva del Li+ e incluyen tanto modificaciones a nivel de la recaptacin del neurotransmisor y de la densidad de los receptores 5-HT1 y 5-HT2, como en la sntesis, almacenamiento, liberacin y catabolismo de la serotonina. Adems, algunos reportes muestran que este catin podra aumentar la eficacia del tratamiento con antidepresivos dado que disminuye el porcentaje de no respondedores a dicho tratamiento luego de su administracin continua. El rol del Li+ en este sentido, podra estar dado por el aumento de la actividad presinptica del sistema serotonrgico. Los efectos de la noradrenalina sobre sus receptores b-adrenrgicos (mediados por AMPc) son inhibidos por el Li+. Diversos estudios demostraron la reduccin de la excrecin urinaria de noradrenalina y de sus metabolitos, y el aumento en plasma de los mismos, en pacientes manacos tratados con este catin, as como la situacin inversa en pacientes depresivos. El litio facilitara entonces la liberacin de noradrenalina al interactuar con los receptores a-adrenrgicos centrales y reducira adems la respuesta de los receptores b-adrenrgicos. El litio podra afectar las distintas vas dopaminrgicas de forma diferenciada, aumentando el recambio de dopamina en la va hipotalmotuberoinfundibular y, con su administracin prolongada, disminuyendo la actividad dopaminrgica a nivel nigroestriatal. Adems, el tratamiento crnico con Li+ prevendra la supersensibilidad de los receptores dopaminrgicos lo que, presumiblemente, ocurre durante los episodios manacos. La alteracin del ritmo biolgico ha constituido parte de la hiptesis para explicar la disregulacin episdica que se observa en los pacientes bipolares. En este sentido, el Li+ ha mostrado en algunos estudios realizados, tener la propiedad de enlentecer las oscilaciones del ritmo circadiano, especialmente en pacientes que presentan una alta sensibilidad a la luz y en los cuales se reducen los niveles sricos nocturnos de melatonina. El tratamiento crnico con Li+ corregira entonces, la desincronizacin interna de los ritmos biolgicos. El tratamiento crnico con Li+, inhibe algunas isoenzimas de la protena kinasa C (PKC), tales como la a y e, lo cual disminuira la liberacin de neurotransmisores. Esta enzima es un importante mediador intracelular de seales provenientes desde la estimulacin externa a travs de receptores acoplados a la hidrlisis de los fosfolpidos 34

de membrana, cumpliendo una funcin relevante en la excitabilidad neuronal y la descarga de neurotransmisores. El tratamiento crnico con Li+ resultara en una deplecin de inositol, acumulacin de DAG y la subsecuente down regulation de las isoenzimas de la PKC y el incremento de la translocacin y degradacin de la misma. La modificacin funcional de las protenas Gs y Gi mediante la estabilizacin de su conformacin inactiva, sera tambin provocada por un tratamiento prolongado con Li+. Como se mencion anteriormente, la latencia de efecto teraputico y la duracin del mismo luego de suspender el tratamiento, sugerira la participacin de la regulacin gnica en el mecanismo de accin de este catin. A travs de la modificacin en la transcripcin de factores moduladores de la expresin de genes especficos, podra perturbar la expresin gnica. El Li+ alterara la expresin del c-fos, mediante un mecanismo en el que intervendra la PKC. Tanto el cido valproico (frmaco antirrecurrencial que veremos ms adelante) como el Li+, inhiben la expresin de un importante sustrato de la PKC, llamado MARCKS (sustrato miristoilado de la PKC rico en alanina). Estudios en lneas de clones de clulas reportaron el incremento de la fijacin del factor de transcripcin AP-1 al ADN, y tanto el cido valproico como el Li+ incrementan la expresin de protenas cuyos genes son regulados por AP-1. Los efectos sobre los receptores, protenas G, enzimas, protenas involucradas en la liberacin de los neurotransmisores, as como las complejas acciones sobre la expresin de genes de mltiples moduladores y segundos mensajeros, serviran para explicar, en parte, el rol del Li+ en la restauracin del balance funcional de la actividad neurotransmisora en el SNC y en la reestabilizacin del nimo. FARMACOCINETICA ABSORCION Luego de su administracin por va oral, el litio es completamente absorbido, y al no presentar eliminacin presistmica, su biodisponibilidad es del 100%. El pico plasmtico se produce entre 0,5 y 2 horas posteriores a su administracin. No se dispone de preparados para su uso parenteral. DISTRIBUCION El litio se distribuye en forma generalizada, pero los niveles son ligeramente inferiores en el LCR con respecto al plasma. Existe cierto retraso en el pasaje a travs de la barrera hematoenceflica que hace que se necesiten aproximadamente 24 horas para alcanzar el equilibrio. No se une a las protenas plasmticas. Adems, se distribuye lentamente a nivel tisular, y alcanza niveles sanguneos estables recin entre los 5 y 10 das de administracin continua. El litio atraviesa la barrera placentaria. EXCRECION Se excreta casi completamente por el rin (entre el 89 y el 98%) sin metabolizacin previa. El resto es eliminado con las heces, el sudor y la saliva. Se excreta tambin por leche materna. Se filtra a nivel glomerular y, al igual que el sodio, es reabsorbido en un 70-80% en los tbulos proximales y en menor medida en el asa de Henle, producindose competicin con el mismo a ese nivel. Esta interaccin reviste importancia dado que la disminucin del sodio en sangre (por vmitos, diarrea, deshidratacin, uso de tiazidas, restriccin de sodio, etc.) genera mayor reabsorcin de litio, aumentando el riesgo de toxicidad. 35

La vida media de eliminacin es de aproximadamente 19 horas, y est directamente relacionada con el volumen del filtrado glomerular (VFG). Por esta razn, en pacientes ancianos (cuyo VFG es menor) o en pacientes con alteraciones renales la vida media b puede aumentar considerablemente. LITEMIA El litio presenta bajo ndice de seguridad. Por este motivo, la litemia debe monitorearse. El primer control se obtiene luego de transcurridas 4-5 vidas medias (5 das). De ser necesario un reajuste de dosis, debe evaluarse nuevamente la litemia una vez alcanzado el estado estacionario (4-5 vidas medias). Las mediciones de litio en sangre deben realizarse por espectrometra de absorcin atmica. La muestra se toma a las 12 horas luego de la ltima dosis y antes de la administracin de la siguiente. Para profilaxis se requieren niveles entre 0,8 y 1 mmol/l. Para tratamiento en la etapa aguda, se ha demostrado que niveles entre 1 y 1.2 mmol/l resultan efectivos. Litemias mayores a 1,5 mmol/l pueden ser txicas, y superiores a 3 mmol/l constituyen un cuadro clnico grave y, por lo tanto, una emergencia mdica. Dado que el litio es un catin monovalente, 1 mmol equivale a 1 mEq. EFECTOS ADVERSOS EFECTOS A NIVEL DIGESTIVO Constituyen los efectos adversos ms frecuentes al inicio del tratamiento e incluyen nuseas, vmitos, anorexia, diarrea y dolor abdominal. En general son transitorios. Sin embargo, si estos efectos aparecen durante el uso crnico de litio se debe sospechar toxicidad. EFECTOS URINARIOS La alteracin ms frecuente es la poliuria (con la consecuente polidipsia), pudiendo llegar a ser mayor de 3 l/da en aproximadamente un 10% de los pacientes. Esto se debe a que el litio inhibe a la enzima adenilato ciclasa, antagonizando el efecto de la hormona antidiurtica (ADH). Como consecuencia, se reduce la reabsorcin de agua en el tbulo distal y en el colector, desencadenndose una diabetes inspida nefrognica. Cabe destacar que la causa ms frecuente de diabetes inspida nefrognica es la terapia con litio. EFECTOS SOBRE EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL Las alteraciones neurolgicas pueden ser leves cuando se producen a dosis teraputicas, por ejemplo al inicio del tratamiento o durante los picos plasmticos. Lo ms frecuente es la aparicin de temblor, pero tambin puede producirse fatiga, debilidad y letargo. La aparicin de estos sntomas durante el uso crnico sugiere intoxicacin. En pacientes susceptibles o con litemias superiores a las teraputicas, se pueden desarrollar sntomas ms graves: irritabilidad neuromuscular, ataxia, sntomas extrapiramidales, incoordinacin, disartria, dificultad para concentrarse, disturbios visuales, confusin y delirium, pudiendo llegar al coma y a la muerte (figura 10).

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EFECTOS METABOLICOS Se ha reportado un efecto insulino smil del litio sobre el metabolismo de los hidratos de carbono, produciendo hipoglucemias relativas. Tanto este hecho como la aparicin de hipotiroidismo traen como consecuencia un aumento del peso en forma frecuente. EFECTOS ENDOCRINOS Aproximadamente 5% de los pacientes desarrollan hipotiroidismo. Este efecto adverso se produce ms frecuentemente en mujeres. Adems, alrededor del 30% de los pacientes tratados con litio presentan niveles elevados de TSH, si bien la mayora de ellos conservan niveles normales de hormonas tiroideas. El litio acta inhibiendo la formacin de AMPc inducido por la TSH. En consecuencia, se produce un desacople entre la adenilato ciclasa y el receptor para TSH lo que produce un aumento compensatorio de la secrecin de esta hormona. Si bien lo descripto hasta ahora explica en parte la disminuda sensibilidad a los efectos de la TSH, existen evidencias de que no se trata del nico mecanismo involucrado, sino que adems se producen acciones distales a la formacin de AMPc. Ms raramente, puede observarse hiperplasia de la glndula paratiroidea con el consecuente aumento de la paratohormona y de la calcemia.
LEVES GRAVES Ataxia Convulsiones Disartria Incoordinacin Delirium Coma

Temblor Fatiga Debilidad Letargo Cam bios en EEG

DIA GNOSTIC O CLINICO

INTO XICACION

EFECTOS CARDIOVASCULARES Los pacientes tratados con litio pueden presentar alteraciones en el ECG tales como aplanamiento o inversin de la onda T. Este efecto se revierte con la supresin del tratamiento. La produccin de arritmias tales como disfuncin del nodo sinusal (incluyendo bloqueo y taquicardia), se observan en general en pacientes con patologa cardaca preexistente. Estas tambin son reversibles con la supresin del tratamiento. EFECTOS DERMATOLOGICOS La alteracin ms frecuentemente observada es el acn. Generalmente, responde a tratamientos convencionales.

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Con menor frecuencia, se observa aparicin de psoriasis o reactivacin de una preexistente, rash maculopapuloso y, ms raramente, alopecia (la cual tambin puede ser producida por el hipotiroidismo). EFECTOS HEMATOLOGICOS Lo ms frecuente es la aparicin de leucocitosis con neutrofilia y linfopenia. Se trata de un efecto adverso reversible con la suspencin del tratamiento. INTOXICACION POR LITIO La causa ms comn de intoxicacin es la alteracin en el balance de sodio, aunque tambin puede darse en pacientes con alteraciones renales, enfermedades sistmicas que disminuyan el flujo sanguneo renal o en pacientes que reciben drogas que interaccionan con el litio aumentando su nivel plasmtico. El diagnstico es clnico y se confirma con el resultado posterior de la litemia. La signosintomatologa est dada por alteraciones gastrointestinales durante el tratamiento a largo plazo. Consisten en nuseas, vmitos y diarrea. Tambin es frecuente la falla renal y las alteraciones neurolgicas tales como ataxia, temblor, delirio, alucinaciones, disartria, irritabilidad neuromuscular, convulsiones, estupor y coma. El manejo del paciente intoxicado depende de la gravedad del cuadro. Ante la sospecha del mismo debe suspenderse la administracin de litio, an antes de confirmar su nivel en sangre. En cuadros leves el manejo del paciente es ambulatorio, slo hay que esperar a que la litemia retorne a valores teraputicos e investigar la posible causa de intoxicacin para prevenir futuros episodios. En cuadros moderados se debe internar al paciente. La litemia y la natremia deben ser estrechamente controladas, y si no existen contraindicaciones (insuficiencia cardaca congestiva, insuficiencia renal, etc.) puede administrarse solucin fisiolgica por infusin intravenosa de 150 a 200 ml/hora. Cuando la intoxicacin es grave o la litemia es mayor o igual a 3 mmol/l se considera una emergencia mdica. En estos pacientes, adems del soporte de las funciones vitales, est indicado administrar una sobrecarga de sodio o hemodilisis para acelerar la eliminacin del litio.
DIAGNOSTICO CLINICO SUSPENSION DEL FARMACO LITEMIA CONFIRMATORIA HEMODIALISIS O SOBRECARGA DE SODIO

RECORDAR

Sntomas gastrointestinales en tratamiento a largo plazo

Sospechar INTOXICACION

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USO EN EMBARAZO Y LACTANCIA El litio atraviesa la barrera placentaria alcanzando iguales niveles sanguneos en la madre y el feto. Dado que esta es una droga de categora D, para su indicacin durante el embarazo es importante realizar una evaluacin riesgo beneficio, ya que su administracin durante el primer trimestre est asociada a malformaciones cardacas. En la leche materna alcanza concentraciones cercanas al 50% de las plasmticas pudiendo causar intoxicacin en el neonato lo que se evidencia clnicamente por la aparicin de cianosis, letargo e hipotona. INTERACCIONES FARMACODINAMICAS -Depresores del SNC (alcohol, barbitricos, benzodiazepinas, etc.) y antihipertensivos: se observa sedacin y cuadros confusionales. -ATC e IMAO: el litio potencia su accin. -Antipsicticos: puede producirse encefalopata, ms frecuentemente con haloperidol. Adems, debido al bloqueo D2 en la zona quimiorreceptora gatillo (efecto antiemtico), los antipsicticos pueden enmascarar los sntomas de alarma (nuseas y vmitos) de la intoxicacin por litio. -Quinidina y digoxina: potencian la alteracin de la conduccin del nodo sinusal. FARMACOCINETICAS Drogas que aumentan la litemia: -Diurticos: las tiazidas y los antagonistas de la aldosterona disminuyen el clearance renal de litio, mientras que los diurticos de asa y los ahorradores de potasio causan menores alteraciones de la litemia. -AINE: la disminucin de la excrecin de litio estara relacionada con la inhibicin de la sntesis de prostaglandinas renales. Los AINE ms frecuentemente involucrados son diclofenac, ibuprofeno, indometacina, fenilbutazona, cido mefenmico, piroxicam y sulindac. No se ha observado aumento de la litemia con el uso de aspirina, siendo el AINE de eleccin en estos pacientes. -Antimicrobianos: metronidazol, tetraciclinas. -IECA Drogas que disminuyen la litemia: -Diurticos: Tanto la acetazolamida como los diurticos osmticos disminuyen la reabsorcin tubular del litio. -Metilxantinas: interfieren con el clearance renal del litio. INDICACIONES Psiquitricas: tratamiento de la mana aguda y profilaxis del trastorno bipolar (efecto antirrecurrencial). Posee menor eficacia para la profilaxis de la depresin recurrente y para el tratamiento del trastorno esquizoafectivo. No psiquitricas: cefalea en racimo. 39

DOSIS Y ADMINISTRACION Previamente al inicio del tratamiento con litio, se debe solicitar al paciente un electrocardiograma, una evaluacin renal (creatininemia y clearence de creatinina) y una evaluacin de hormonas tiroideas. Dichos estudios deben repetirse cada seis meses durante el tratamiento. La dosis inicial es de 300 mg dos veces al da. Dicha dosis debe ser menor en pacientes ancianos y/o con disfuncin renal. La dosis teraputica se establece con la litemia que, como se dijo anteriormente, se realiza cada cinco das. Se recomienda incrementar las dosis lentamente para minimizar los efectos adversos. Una vez que se alcanza el rango teraputico, se debe realizar un dosaje de litio en sangre cada noventa das aproximadamente. El litio puede administrarse dos veces al da, a menos que los efectos adversos relacionados con el pico plasmtico, justifique su distribucin en tres tomas diarias.

Bibliografa:
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