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CAS012
Enxerto-
versus-Hospedeiro
T6pl cos ebordedos neste caso:
As celulas Testranhas reagem contra seu
novo hospedeiro
o transplante de medula 6ssea euti l na Icrapia de algumas formas de leucemia, de-
fei to na medula 6ssea (anemia e doeru;as de imunodeficiencia primiria.
Mais recent P-mente. outras fontes de troneo hemalOpoieticas. la15 como as
celuias-lronco do sangue peri feri co au J o comao umbi lical, tambem U!Jll sido usa-
das com prop6sito. A medula c OUlras fontes de cllulas- lToncn hcmalo
poieticas comlm Iinf6citos T maJuros que podem reconhcccr tecidos de seu noyo
hospedeiro como estranhos e causar uma grave doent;a inflarnat6ria no recepwf. Es ..
ta econhecida como doenr;a enxeno-versus-hospedeiro (GVHD) e ecardcto;:riz.ada
por uma erupttio. que se inicia frcqiicotcmente na face (Fi gura 12. 1), diarriia, pneu-
morule (inflamar;ao dos pu1mOes) e dano hepatico.
Pant obler sucesso em urn enxerto de medul a Ossea e evi w a do lransplan-
Ie peto hospedeiro. 0 sislema imune do receptor deve seI destrufdo e 0 receptor de-
ve tomar-se imunoincompetente, (sso e normaJmente fe;eo mediante 0 uso de doses
letais de radia(j:ao au de drogas radiomimctieas tais como 0 bussulfano. Em
clian9a5 que ja sao imunoineompetentes em fum;:ao de uma de imunodeti-
eieneia primaria, como a imunodeficiencia combi nada severa (vej a Caso 5). estc
tratamento preparat6rio nao enecessario.
o Fred Rosen & Rail Geha
Figura 12.1 Vermel hldAo carllcterfsticlI da
GVHD inlcla frequentemente n8 'aCEt.
A GVHD ocorre nao somente quando ha uma incompalj bilidade das moleculas
classicas do MHC de classe I e tI, mas tambem no con texte das dos
antfgenos de hi stocompati bilidade menores: l:li s difcrem;as menores estiio provavel-
menle presentes em lodos os pares doador-receplor, el!.ceto gemeos iJenlicos. mes-
rna com compatibilidade do HLA. As celul as T CD4 maduras do enxeno que sao
at ivadas por moleculas ajogenicas produzem urn "Iurbi lhaode ciloci nas" que tecru
tam outras celul as T, macr6fagos e celulas NK, causando a caracterfsti -
ea da GVHD. Embora as cel ulas B tambem estejam presentes oa da
GVHD, das nao de!>empenha.m urn papel signi ficantc em sua origem ou
manut enqao.
A GVHDe arbitrariamenle chamada ":Iguda" se ocom: em mcnos de 100 dias ap6s
o transpl ante, e "croni ca" se se desenvolve depois de 100 di as. A GYHD cronica di-
fere da forma aguda e eurn problema mais grave e imrat:ivel. A de ctlulas
T alorreativas da medula 6ssea do doador e normalmentc deteetada em testes labo-
ratoriai s de ratina pela reaqao de linf6citos mistos (MLR) (veja Figura 6.3), na qual
os linf6cilos do potencial deador sao mi Slurados com os linf6cilOs irradiados do re-
ceptor. Se os linf6citos do doador contem ceJuJas T elas irao responder
por divis30celular. Embora a MLR sejausada rotineiramente para a
dores, ela nao quantifiea com prccisiio 3'-<> celul as T ai oITeati vas. Embora 0 ensaio de
dil uiqao li mitantc: conte mais preeisamcnte a freqlh:ncia de celulas T alorreativas,
elc tambem emoilo trabal hoso para 0 usa eUnice de rOl i na.
ocaso de John W. Wells: uma terapla curativa toma-se urn
problema
John era SBudavel ate os sate anos de idade, quando sua notou que ele
havia ficado muito p<\Jido. f.la tambem oolOu pequenas hemorragias (pehiquias)
na pele de sous bra90s e pernas a levou John ao pedi al ra. Apesar da palidez e
das petequias, 0 exame IIslco nao mostrou nada incomum. 0 pediatra solicitou
examA de sangue, que revelou que John estava muito Sua hemoglo-
bina era de 7 gldl (normal: 10-15 g/dl) e a cootagcm de plaquetas era 20.000/1-11
(normal: 150.000-250.000/1-11). Seus leuc6cl tos tambem estavam abaixo do oor-
mal. 0 pedi stra encamlnhou John a urn hematologista para (eali zar uma bi6p-
sin de medul a ossea.
A bi6psia moslrou que a mOOula 6ssea de John tjnha poucas celulas. e que os
eritr6cltos. as pl aquetas e os precursores de leuc6citos oram praticamente ine-
xistentes. diagnosticada uma anemia aplasica de causa desconhedda (de-
leilo na medula OSseA). A anemia aptasica 6, em ul tima inslimda, talal, mas pe-
de sar curada com urn transplante de medula 6ssea bem-sucedido. Feli zmen-
Ie, John tinhA. urn HLA ao de seLl ;rmao de 11 anos, que poderia sar 0
deador de medula 6ssea. John loi adrnitido no hospital infantil a recebeu trata-
mento com bussulfano para eliminar seus proprios Iinf6citos. ele recebeu
2 x 10
3
cclulas nucleadas de medula Ossea por Kg de peso, obtidas do osso
iHaco de seu irmao.
John recuperou-se born nas tres $Omanas seguinlos ao transplants e reeebcu
alta. Entretanlo, no 24"' . dia ap6s 0 transplante, ele loi readmitido no hospital
com aruP90as cut<'l.neas e diarreia aquosa, consistente com GVHD aguda. Na
admissao, ela linha placas de erupes na sola dos pes e das maos, no couro
cabeludo e no pescoyo. Ela nao apresentava febrc nom estava octerico. Seus
pulrnoes estavam limpos e seus batimflntos cardfacos 8ram normais. Seu bayo
e figado nao estavam aumentados.
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Johntol tratadocomcortlcoster6idesedrogasImunossupressorastaiscomola
crolimus(FK506).AvermelhidAodesuapelediminuiu_masossintomasintes-
tinaispermanecerameadiarreiatornOU-S9 profusa. Eterecet>eu umadosetes-
te desoroantitlm6cito$, masdasenvolveufebree calatrios.demodo quea Ie
rapialevedeserinterrompida.JohnapresentousangramentodilusodO00101"1 e
aco!onoscopia mostrou umaGVHO difusanoIntesti nogrosso.Ap6ssetsserna-
nasduranteasquaisa diarreia nao havla melhorado, Johnrecebeuanlicorpo
monoctonalanli-C03por intravenosa,1"18 tentativadeeliminarascelu
lasT, berncomooctreotida(urn inibidordopeptldeovasoativointestinal) e uma
outradroga imunossupressora,a micofanoJaIO mofeti/.Estatarapia nMaliviou
seussintomas,osquaiskxam.(inalmenle,conlroladOspelainjec;ao,acada
dlas, do urn anlicorpo monoclonal anli-C02 (Oulro marcadordesupertrciede
celulasT). EsteIralamenlocausouumdecrescimoda90%dovolumedefazes
e interrompeu0 sangramentointestinal.0 lratamentocomanlicorpoant i-C02
fol contlnuadosemanalmentepardais meseseseussinlomasdesapareceram
porinlelro. John recebeualtacom0 tratamentocontrnuodebaixasdosesde
corticoster6idesap6sseismesesdehospitalizaoporGVHO.
enxer:lo-versu&-hospedeiro(GVHD)
A doenr;a enxerto-versu5-hospedeirofoi deseritapela primeira vez hamais de 30
anos porBillingham,Brente Medawar,que admini stravam lin{6ci tosalogenioosa
eamundongos recem-nascidos.Oscanmndongos tomavam-se raqu(ticos (seueres-
cimentoeraatrasado), os tecidos Iinf6ides eramdestrui"dos,eele... desenvolviam
diarreiae necrose hepatica. AGVHDfoi reeonheddapela primei rd vezemerian-
r;ascomimunodeficicneiacombinadaseveraqueinadvertidamemcrecebiam linf6-
cilosalogenicos portransfusaosangulnea(Figura 12.2). Paraque umreceptorde-
senvolvaGVHD.0enxertouevecontereel ulas imunocompetemes,Il receplOrdeve
expressarmoleculasdoantigenode histocompatibilidadeprincipaleantigenosmt:
noresquenaoestlopresentesnodoadordoenxerto,e0 receptordeveserincapaz
derejeitar0cnxert o.
A primeira clinicadaGVHDeuma eruprrao cutane3 vermelha Que
envolve, caracteristicarnente, a pal madas maos edos pes.A vermeJhidao nonnal-
mente inieia na facee no eespalha-se progressivamente para0 tronco e
membros.prineipalmenleas paJma<; dasm1ioseassolasdospes.0 localda verme
lhidaopodecrn;armuitoeseuinieio podeseraeompanhado porfebrc. 0apa-
recimento das manift!stao;6es cutfuleas (Figura 12.3), 0 tlalO gastrinte5tinal fica
eompromelido(Figura 12.4)ocorrendo umadian e;aprofusa. Os testes de funr;ao
hepatica podcmtomar-seanonnai st:: revelardcstruio;;ao do(ecido hep:hico (Figura
EstudodecasasemImunolOgia 0
Figura12.2 aVHDnoIroncoenOf; membros
deurnacrlan9'llalateda.
Figura12.3 GVHD na pete.Cuadroill &Squerda'GVHDpreooce na escurecida)amedidaquee$$8scelulasmonem(seta).CuadroII dlrei
pele.Os estAo emerglndodos vasos (satainte ta:destru!g!loavanltadade pele pot" GVHO com descamaltaoda epf.
riol) e aderindo-se a membrana basel da epiderme (seta superior). derme(seta).Fotografiagenli/ment8cedidapeloDr. RobertSaclfslein,
CuadrocentlSl:ascelutasbasaiSdaepiclenne ainchareIOt- HarvardMedicalSChool, Boslon,Mass.
namsevacvoladas.SeusnudeostomamseC1)(l(!ensado&(coJoraltAo
o Fred Rosen & Aaif Geha
FIgura 12.4 GVHD no c610n. As celulas inlla-
mal6rias invadiram as criptas Inteslinais e _______________'_______
lruiram a arquitetura flO(mat (seta). r-ologr6e
genli/menle cedida por Mark Shlomct!ik.
Umadas razOe..<;, pode sero faw de que a pele e 0 imeslinoex:pressam niveis maiJ; al-
tos de moleculas do MHC do que outros tecidos. 0 tralo gastrinl cstinal e propenso
a danos pelos tratamenlos ci tot6xicos aplicados para destl1lll a medula 6ssea do re-
ceptor. 0 dano indUz. a prodm;iio de cilocinas: assim como induzem molecul as do
MHC, estas lambim podem direcionar a GVHD e tamar esses tecidos suscetrveis
ao ataque imunol6gico.
Figura 12.5 08no heptllUco como reaultado
de GYHO. As oelulas ioltamat6rias invadiram 0
Ifgado e des\r\Jlram os duCl os hepa,ti<:os (se-
las). Fotografie 96ntilment9 C6dida pelo Dr. Ro-
berT S8cks/ein. Harvard Medical SchOOl, Bos-
ton. Mass.
,
12.5). Eventualmcnte, outros lecidos tais como as pulmOes e a merlula 6ssea lor
nam-se IOca1S de por GVHD, A unica ternpia satisfat6ria no momento
para a GVHD ea das ctlul as T que ini ciaram a seja por drogas
imunossupressoras au. como no caso de John. pdo uso de amicorpos monoclonais.
Alguns ccnnas de lransplame de medul a &sea agora depletam TOlineiramente a me-
dula 6ssea do doador de ce]ulas T anles do transplante para evitar a GVHO. No en-
tanto. este tratamemo aioda econtroverso e naa e uni versal ment e scguido. A medu-
la ossea nao-t ratada parece fomecer uma rea<;ao de "enxcrto- ver.ws-Ieucemi a". que
lorna a reineidencia pouco provavel no casa de lraflsplante de medula 6ssea para 0
tratarnenTO de leucemia. --.