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AVIS DE
NUMRO 5 2014
ACTUaLITS SCIEnTIFIQUES ZOOM SUR La RECHERCHE En SOCIO-COnOMIE DE La SanT LES FInanCEMEnTS FRanCE aLzHEIMER ET MaLaDIES aPPaREnTES 2013
FRANCE ALZHEIMER DEPUIS PLUS DE 25 ANS AUX CTS DES CHERCHEURS
EDITO
RECHERCHE
La REVUE DES TUDES SCIENTIFIQUES SOUTENUES PaR FRaNCE AlZHEIMER
AVIS DE
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DITO
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ZOOM SUR : LA RECHERCHE EN SOCIO-ECONOMIE DE LA SANT Maladie dAlzheimer : les enjeux de la recherche en sciences conomiques Une analyse socio-conomique dans le domaine de la prvention de la maladie dAlzheimer
Aujourdhui, la recherche se mobilise donc sur diffrents fronts. Ce 5e numro dAvis de recherche nous prsente plusieurs dentre eux : mcanismes de production de no-neurones, composition de la plaque snile, la prvention de la maladie Se pose aussi la question, aborde dans cette publication, des enjeux de la recherche en sciences conomiques et sociales. Relever les dfis de la maladie, cest, au final, aussi bien parler des mdicaments que de mettre laccent sur les autres aspects de la prise en soin (stimulation cognitive, activits manuelles, ateliers de convivialit etc.). Ce double souci, thique et scientifique, apparat comme le principe fondateur de cette lutte denvergure. En guise de conclusion, je ne peux donc que saluer lensemble de la communaut scientifique pour son engagement. Elle est dignement reprsente chez France Alzheimer par les membres des deux conseils scientifiques en sciences mdicales et en sciences humaines et sociales. Elle lest galement par les nombreux laurats des bourses de recherche France Alzheimer. En 2014, 17 chercheurs seront lhonneur et se partageront prs de 1 200 000 . Pour les soutenir dans leur action, France Alzheimer a, une nouvelle fois, pu compter sur la gnrosit et la confiance de ses donateurs et partenaires.
ACTUALITES SCIENTIFIQUES
Un dfaut de no-neurones dans la maladie dAlzheimer ? La plaque snile : du peptide amylode et des lipides ?
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PROPOs De fRance alzheIMeR La centralisation des dons pour la recherche Qui sommes nous ? Comment nous soutenir ?
Christian Malette
COMPOsITIOn Du cOnseIl :
Dr Bernadette ALLINQUANT Directrice de recherche - Centre de psychiatrie et de neurosciences Unit INSERM U894 - PARIS Dr Claudine BERR Professeur de Sant publique & Epidmiologie - Hpital La Colombire Unit INSERM U1061 MONTPELLIER Pr Mathieu CeccalDI chef du service de neurologie et de neuropsychologie au CHU La Timone de Marseille Dr Benoit DELATOUR Charg de recherche Institut du cerveau et de la moelleUMRS975 - PARIS Pr Anne DIDIER Professeur en Neurosciences Centre de recherche en neurosciences - LYON Pr Denis GUILLOTEAU PU-PH - Service de mdecine nuclaire in vitro du CHU et Unit INSERM U930 - TOURS Pr Didier HANNEQUIN PU-PH - Service de Neurologie du CHU et Unit INSERM U614 - ROUEN Pr Olivier HANON PU-PH - Service de Grontologie Hpital Broca Larochefoucault La Collgiale - PARIS Dr Jean-Charles LAMBERT Directeur de recherche Institut Pasteur UMR744 - LILLE Dr Catherine THOMAS-ANTERION Neurologue librale - Laboratoire dtude des mcanismes cognitifs (EA3082) - LYON 4
Plus que jamais, lUnion Nationale des associations France Alzheimer sinvestit dans le soutien de la recherche mdicale franaise sur la maladie dAlzheimer, comme le montre son engagement matriel : plus dun million deuros seront distribus pour financer treize bourses pour les sciences mdicales sur lappel projets 2013. Cette contribution de lUnion permet des chercheurs franais de procder des tudes prliminaires sur des pistes innovantes, ou de poursuivre et dvelopper des programmes en cours qui sont porteurs despoir. Leur point commun est lexcellence des quipes qui, sans se dcourager, sinvestissent dans ce domaine si complexe de la recherche quelle soit fondamentale ou applique. Certes, aujourdhui on connait les deux lsions du cerveau caractristiques de la maladie dAlzheimer : lextrieur des neurones, les plaques amylodes et lintrieur des neurones, les dgnrescences neurofibrillaires. Mais quelle est lorigine de ces lsions ? Quels sont les facteurs qui font le lit de leur dveloppement ? Comment diffusent telles dans les ddales du cerveau ? Par quels mcanismes induisent-elles la dgnrescence et la mort des neurones ? Pour trouver enfin des rponses ces questions dont dpendent tous les progrs futurs en matire de traitement, la Recherche doit explorer de multiples voies et ne ngliger aucune piste. En assumant la complexit inhrente la maladie dAlzheimer et en soutenant la recherche, en particulier fondamentale, en mme temps quelle sinvestit dans dautres domaines concernant laide sociale, laccompagnement des aidants, lapproche non mdicamenteuse, lUnion Nationale sest engage dans une double approche qui est courageuse et me parat essentielle : aider immdiatement les personnes malades et les familles en utilisant tous les moyens actuellement notre disposition et dans le mme temps, investir dans lavenir, en favorisant de manire volontaire et dynamique les avances ncessaires et tant attendues des sciences mdicales concernant la prise en charge de cette maladie neurodgnrative.
COMPOsITIOn Du cOnseIl :
Dr DARNAUD Thierry Maitre de confrences Grontopsychologie clinique Universit Le Mirail - TOULOUSE Pr GAUCHER Jacques Professeur des Universits Laboratoire de Psychologie Dpartement Sciences humaines et humanits - BORDEAUX Pr HIRsch Emmanuel, professeur des universits Directeur de lEspace thique de lAssistance Publique - Hpitaux de Paris, et du Dpartement de recherche en thique, Universit Paris - Sud 11, PaRIS Dr RAPP Thomas Maitre de confrences Universit Paris Descartes Laboratoire Interdisciplinaire de Recherche - Applique en Economie de la Sant - PARIS Dr RIBES Grard Psychiatre Universit Lyon Lumire 2 Institut de psychologie - LYON
travers les appels projets en Sciences Humaines et Sociales France Alzheimer soutient des travaux interrogeant la maladie du point de vue de la psychologie, de la sociologie, de lconomie sociale ou encore de lthique. En attendant le traitement efficace de la maladie, des questions urgentes se posent tant lchelle de lindividu que de la socit : Comment amliorer la qualit de vie des personnes malades et de leur famille ? Comment mettre en uvre les nouvelles technologies dans laccompagnement des personnes malades tout en respectant leurs droits ? Comment faire voluer les reprsentations sociales de la maladie afin de dvelopper des solidarits et de donner toute sa place aux personnes malades dans la cit ? Quelles donnes socioconomiques produire pour les dcideurs publics afin de favoriser des choix arguments ? Comment sensibiliser les institutions au respect de la personne dans son intimit et ses prfrences et plus gnralement par quelles mdiations favoriser un soin pertinent et de qualit ? Il sagit, en ralit, de mieux comprendre les enjeux humains et sociaux de la maladie, danalyser ses impacts dans la vie quotidienne des personnes malades et de leurs proches. Cette approche procde de multiples considrations et par consquence sollicite des savoirs pluridisciplinaires : la psychologie, la sociologie mais aussi lconomie de la sant ou encore lthique. Par son action, le Conseil scientifique sciences Humaines et sociales de France Alzheimer souhaite aider les chercheurs du domaine dvelopper et prenniser leurs thmatiques de recherche sur la maladie dAlzheimer et les maladies apparentes pour une consolidation de la recherche franaise et ainsi lacquisition de connaissances indispensables. Gageons que lattention de lensemble du Conseil SHS slectionner des projets motivs par les questions dintrt pour les personnes malades, arguments sur le plan scientifique et garantissant leur faisabilit, puisse contribuer une recherche de qualit et ainsi nous permettre davancer efficacement dans la lutte contre la maladie !
aCTUALITS SCIENTIFIQUES
DR ClaIRe RaMPOn CENTRE DE RECHERCHES SUR la COgNITION ANIMalE CNRS 5169 LaURaTE DE lAAP SCIENCES MDICalES FRaNCE AlZHEIMER EN 2008
ces interneurones inhibiteurs pourrait altrer la maturation des nouveaux neurones du gyrus dent. Cependant, a cause de leur grande diversit, la fonction de ces interneurones reste assez peu dtaille. Notre travail, men en troite collaboration avec le Dr. Thierry Gallopin lESPCI-Paris a consist tablir ex vivo une caractrisation multiparamtrique des interneurones du hilus sur la base de leurs proprits lectrophysiologiques, molculaires et morphologiques. Nous avons ainsi pu tablir une classification dtaille des diffrents types dinterneurones GABAergiques. Cette tude constitue un prrequis ncessaire pour examiner le rle de ces interneurones dans la neurogense adulte et la maladie dAlzheimer. Dans un deuxime temps, nous avons mis au point une technique ambitieuse qui permet de stimuler directement la production de no-neurones hippocampiques in-vivo. Cette mthode repose sur la surexpression stable et durable dune protine appele NeuroD1 dans les cellules prcurseurs des no-neurones hippocampiques des souris.
crbrale reprsente par le gyrus dent constitue une base solide pour de futurs travaux sur les neuropathologies touchant lhippocampe, telle que la maladie dAlzheimer mais aussi lpilepsie. La suite de notre projet consistera utiliser des tests comportementaux de navigation spatiale et de mmoire pour valuer si la stimulation de la neurognse hippocampique permet de combler les dficits cognitifs observs chez ces souris transgniques modles de la maladie dAlzheimer.
Avis de recherche : Comment avez-vous test vos hypothses ? Dr C. R. : Dans un premier temps, nous avons
tudi, chez la souris adulte saine, un type particulier de cellules du gyrus dent, les interneurones GABAergiques. Ces cellules sont cruciales au fonctionnement de lhippocampe en rgulant la balance excitation/inhibition. De rcentes tudes montrent que le dysfonctionnement de
Avis de recherche : Quelles sont les prochaines tapes de vos recherches ? Dr C. R. : Le travail de caractrisation des diffrents types de neurones prsents dans la structure
Imagerie cellulaire : les cellules sont repres grce des marqueurs fluorescents et observes au microscope. En vert, des nouveaux neurones dans lhippocampe dune souris (en bleu).
aCTUALITS SCIENTIFIQUES
DR lYne ValenTInO DOCTEUR EN PHySIOPaTHOlOgIE CEllUlaIRE ET MOlCUlaIRE CHaRgE DE MISSION TUDE ET RECHERCHE FRaNCE AlZHEIMER.
AVEC laIMablE RElECTURE CRITIQUE DU PR CHaRlES DUyCKaERTS (CRICM - UMR 975 HPITal DE la PITI SalPTRIRE - PaRIS
2). La technique ne recourt aucun dtergent qui pourrait solubiliser les lipides et lchantillon ne subit aucun prtraitement pouvant tre source doxydation. Les extraits lipidiques issus des plaques sniles et des chantillons de neuropile ont t tudis suivant une approche globale permettant danalyser la majorit des familles lipidiques. Les rsultats montrent que le cholestrol est augment dans le cur de la plaque snile par rapport au neuropile (Panchal M, Loeper J, Cossec JC, Perruchini C, Lazar A, Pompon D, Duyckaerts C. Enrichment of cholesterol in microdissected Alzheimers disease senile plaques as assessed by mass spectrometry. J Lipid Res. 2010 Mar;51(3):598-605) et que, dautre part, la concentration dun autre type de lipides (les cramides) tait galement leve (Panchal et al. Soumis).
lIssue De laPPel PROjeTs en ScIences MDIcales 2010, FRance AlzheIMeR a chOIsI De sOuTenIR les TRaVauX De lquIPe Du PR DuYcKaeRTs suR les MOYens DIsOleR eT didentifier les partenaires lipidiques associs au peptide A. Le peptide amylode (A) est naturellement scrt hors des neurones sous diffrentes formes (monomres, dimres, oligomres de haut poids molculaire, fibrilles). Dans la maladie dAlzheimer, du fait dune modification dans son trafic ou sa scrtion, le peptide A saccumule au niveau de structures appeles plaques sniles, lsions crbrales caractristiques de la maladie dAlzheimer (figure 1). Lagrgat de peptide amylode forme le noyau de la plaque snile. La couronne, elle, est constitue de prolongements cellulaires de neurones (axones). Daprs lhypothse dveloppe par lquipe du Pr Duyckaerts, le peptide A produit in-vivo serait associ une ou plusieurs molcules ncessaires au dveloppement des plaques sniles. Ces composs associs au peptide amylode pourraient tre impliqus dans la toxicit des plaques sniles. Plusieurs publications suggrent limplication de lipoprotines (lipoprotines de haute densit (HDL) ou de type HDL (HDL-like) mais les potentiels partenaires du peptide A restent encore mal connus. Selon le Pr Duyckaerts, les plaques sniles se constitueraient dans un premier temps autour de lipoprotines enrichies en peptide A. Laugmentation de la concentration des oligomres de peptide A pourrait dclencher le processus pathologique en stimulant la rponse neurotoxique et neuroinflammatoire.
Figure 1. Plaque snile dans le cortex dun patient atteint de la maladie dAlzheimer. Le peptide A est rvl par un anticorps et mis en vidence par la couleur marron. La forte coloration du centre de la plaque traduit une forte concentration du peptide A.
Figure 2. Marquage de la protine A laide dun anticorps anti-A : Les dpts de peptide A sont marqus en marron. Un marquage de ce type a t ralis pour permettre la microdissection des plaques sniles
mise au point en laboratoire, afin de permettre didentifier les zones microdissquer sans altrer les composants lipidiques du tissu (figure
Dans le cadre de leur recherche visant identifier les potentiels partenaires lipidiques associs au peptide A, les chercheurs ont compar les lipides prsents au niveau des plaques sniles et ceux prsents dans le tissu sain environnant ces dernires (neuropile exempt de dpt dA). Au total, treize mille cinq cents plaques sniles et un mme nombre dchantillons provenant du neuropile adjacent ont t microdissques partir de coupes provenant de cerveaux de trois patients atteints de la maladie dAlzheimer. Une mthode rapide et spcifique dimmunomarquage des plaques sniles a t
Pour complter les investigations, un systme de chromatographie en phase liquide haute performance (High Performance Liquid Chromatography) a t acquis par le laboratoire. Cet appareil (qui permet notamment de sparer les protines selon leur taille) sera utilis pour sparer les diffrentes formes de peptides A prsentes dans les chantillons crbraux. Ensuite, pour chaque forme de peptides A isole, les chercheurs analyseront les lipides associs.
Figure 3 Systme HPLC La chromatographie permet la sparation ou la purification dun ou de plusieurs composs dun mlange en vue de leur identification et de leur quantification.
Le MOT Du PR DuYcKaeRTs
Grce au financement France Alzheimer, le laboratoire a fait lacquisition dun quipement permettant la sparation analytique des molcules partir dun mlange complexe (surnageant cellulaire, tissu crbral). La mise en uvre de ces nouvelles mthodes va permettre dlargir ltude des lsions de la maladie dAlzheimer et des autres dmences.
DR ThOMas RaPP conomiste de la sant lUniversit Paris Descartes. Il est lauteur de plusieurs publications scientifiques sur lconomie de la maladie dAlzheimer. Il codirige le Laboratoire interdisciplinaire de recherches appliques lconomie de la sant (LIRAES EA4470), dont lun des axes de recherche principaux est lconomie de la dpendance et de la fragilit. Il est membre du Conseil scientifique Sciences Humaines et Sociales de France Alzheimer.
des modles rcents montrent que laversion linformation est sous certaines conditions lune des explications principales dun refus de diagnostic. Mais cette hypothse, bien quelle soit primordiale pour faonner des politiques de prvention, na pas encore t teste empiriquement. Certains enjeux conomiques pour les aidants informels doivent galement tre explors : comment se constituent les rseaux daidants ? Quels sont les dterminants de la satisfaction daider ? Pour explorer ces questions, les conomistes de la sant exploitent les donnes issues denqutes cliniques et conomiques. Le travail sur des bases de donnes cliniques est central parce quil permet de mener des analyses trs fines. Lutilisation de variables cliniques dans les modles conomiques permet de mieux comprendre linteraction entre la svrit de la maladie et la prise de dcisions conomiques, comme par exemple, quitter son travail pour aider un proche atteint de la maladie.
Lintgration des questionnaires conomiques aux bases de donnes cliniques est donc un enjeu majeur pour la recherche. Ces questionnaires sont destins aux aidants informels. La collaboration des familles de patients ces tudes est par consquent trs importante. Les rponses apportes par les aidants reprsentent la source dinformation principale des recherches actuelles et futures en conomie. Sans cette participation, la porte des travaux empiriques serait extrmement limite. Si les bases de donnes de lAssurance maladie permettent de suivre avec une grande prcision les parcours de soins des malades, elles comportent trs peu de variables conomiques. Limplication des aidants informels aux enqutes cliniques est par consquent plus que jamais ncessaire. Cest mme un enjeu majeur pour le futur de la recherche conomique sur la maladie dAlzheimer.
Les travaux de recherches publis (ou en cours) partir de ces donnes ont trois objectifs principaux. Le premier objectif est de mesurer le cot de la maladie, den dterminer les composantes principales et den identifier lvolution. Ces travaux contribuent une meilleure comprhension des enjeux conomiques pour les familles. Ils ont permis de mesurer que lorsque la svrit de la maladie est modre, les dpenses totales reprsentent en France en moyenne 2800 par mois et par malade. Ils ont galement montr que ces cots augmentent fortement aprs une priode de deux ans, principalement cause de laccroissement des troubles fonctionnels. Le second objectif est dtudier les comportements des acteurs impliqus dans la production et la consommation des soins. En France, plus de 60 % de laide fournie aux personnes malades vivant dans la communaut est produite par les aidants informels, cest--dire par les proches. Il est donc central dessayer de comprendre comment sorganise la production des soins informels. Le troisime objectif est dapporter un clairage sur limpact (et lefficacit) des politiques publiques. Par exemple, laide personnalise lautonomie (APA) permettrait une redistribution des temps daide professionnelle et informelle consomms par les personnes malades dAlzheimer. Mme si la comprhension des enjeux conomiques lis la maladie dAlzheimer a progress au cours des dernires annes, plusieurs aspects centraux doivent encore tre claircis. Par exemple, on sait peu de choses sur les dterminants des diagnostics tardifs de la maladie dAlzheimer. Au plan thorique,
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ZOOM SUR...
NaDge COsTa (DOcTORanTe) eT PR LauRenT MOlInIeR Unit INSERM 1027 Epidmiologie et analyses en sant publique : Risques, maladies chroniques et handicaps - Toulouse
MOnsIeuR FRanOIs CHARLES Trsorier de lUnion France Alzheimer Prsident de lAssociation dpartementale France Alzheimer 92
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www.francealzheimer.org
rubrique : je fais un don
Union Nationale des associations France Alzheimer et maladies apparentes 21, boulevard Montmartre - 75002 Paris - Allo France Alzheimer : 0 811 112 112 (cot dun appel local) - www.francealzheimer.org Directrice de publication : Marie-Odile Desana - Rdactrice en chef : Michle Micas Rdaction et maquette : Service communication France Alzheimer, 2013. Crdit photos : C. Thorel - R. Demaret - Fotolia / KaYann - A. Le Bourlier - Fotolia/Svedoliver - C. Malette
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