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Introduccin

La habilidad del cuerpo para controlar el flujo de sangre luego de una lesin vascular es un componente indispensable de la supervivencia. El proceso de la coagulacin sangunea y luego la disolucin del cogulo, seguido por una reparacin del tejido lesionado, se denomina hemostasis. La hemostasis se conforma de 4 eventos principales que ocurren en un orden determinado luego de la p rdida de la integridad vascular! 1. La fase inicial del proceso es la constriccin vascular. Esto limita el flujo sanguneo al rea de la lesin. 2. " continuacin, se activan las plaquetas por la trombina y se agregan en el sitio de la lesin, formando un tampn temporario y flojo conformado de plaquetas. La protena fibringeno es principalmente responsable de estimular la agregacin plaquetaria. Las plaquetas se agregan al unirse al colgeno que se e#pone debido a la ruptura del recubrimiento epitelial de los vasos. Luego de su activacin, las plaquetas liberan "$% un nucletido y un eicosanoide, &'" ( )los cuales activan ms plaquetas*, serotonina, fosfolpidos, lipoprotenas y otras protenas importantes de la cascada de coagulacin. "dems de su secrecin, las plaquetas activadas cambian su conformacin para acomodar la formacin del cogulo. 3. %ara asegurar la estabilidad del tampn flojo inicial, se forma una malla de fibrina )tambi n llamada un cogulo* que recubre al tampn. +i el tampn ,nicamente contiene plaquetas se denomina un trombo blanco- si glbulos rojos estn presentes se lo denomina un trombo rojo 4. .inalmente, el cogulo debe ser disuelto para que el flujo sanguneo normal pueda resumir luego de que se repare el tejido. La disolucin del cogulo ocurre a trav s de la accin de la plasmina $os vas llevan a la formacin de un cogulo de fibrina! la va intrnseca y la va e#trnseca. "unque las dos son iniciadas por mecanismos diferentes, las dos convergen en una va com,n que lleva a la formacin del cogulo. La formacin del trombo rojo cogulo en respuesta a una anormalidad en un vaso pero en la ausencia de una lesin del tejido es el resultado de la va intrnseca. La va intrnseca tiene poca significancia bajo condiciones fisiolgicas normales. El suceso ms importante clnicamente es la activacin de la va intrnseca por el contacto de la pared del vaso con las partculas de lipoprotena, /L$Ls y quilomicrones. Este proceso claramente demuestra el papel de la hiperlipidemia en la generacin de la ateroesclerosis. La va intrnseca tambi n puede ser activada por el contacto de la pared del vaso con bacterias. La formacin del cogulo de fibrina en respuesta a una lesin del tejido es el evento clnico ms importante de la hemostasis bajo condiciones normales de respuesta. Este proceso es el resultado de la activacin de la va e#trnseca.

"mbas vas son complejas e incluyen varias protenas diferentes denominadas factores de la coagulacin. 0egreso al inicio

Activacin Plaquetaria y el Factor von Willebrand (vWF)


%ara que ocurra la hemostasis, las plaquetas deben adherirse al colgeno e#puesto, liberar los contenidos de sus grnulos y agregarse. La adhesin plaquetaria al colgeno e#puesto en las superficies endoteliales de las c lulas es mediada por el factor von Willebrand (vWF). Las deficiencias hereditarias del v1. son la causa de la enfermedad de von 1illebrand, )v1$* )ver abajo para ms detalles*. La funcin del v1. is actuar como un puente entre un complejo especfico de glicoprotenas en la superficie de las plaquetas )2%3b43'4/* y las fibrillas de colgeno. La importancia de esta interaccin entre el v1. y el complejo 2%3b de las plaquetas es ilustrado en los desrdenes hereditarios de la coagulacin causados por defectos en las protenas del complejo 2%3b, de los cuales el ms com,n es el sndrome de 5ernard6+oulier )tambi n conocido como el sndrome de las plaquetas gigantes*. "dems de servir como un puente entre las plaquetas y el colgeno e#puesto de las superficies endoteliales, el v1. se une y estabili7a el factor de coagulacin /333. La unin del factor /333 por el v1. es necesaria para la supervivencia normal del factor /333 en la circulacin. El factor von 1illebrand es una glicoprotena multim rica compleja que es producida y almacenada en los grnulos 8 de las plaquetas. &ambi n es sinteti7ado por los megacariocitos y se encuentra asociado al tejido conectivo subendotelial. La activacin inicial de las plaquetas es inducida por una trombina ligada a un receptor especfico ubicado en la superficie de las plaquetas, lo cual inicia la transduccin de una cascada de se9ali7acin. El receptor de la trombina est acoplado a una protena 2 que a su ve7 activa a la fosfolipasa :6; )%L:6;*. La %L:6; hidroli7a al fosfatidilinositol64,<6bifosfato )%3% (* resultando en la formacin de inositol trifosfato )3%=* y diacilglicerol )$"2*. El 3%= induce la liberacin de los almacenes intracelulares de :a (> y el $"2 activa a la protena cinasa : )%?:*. El colgeno al cual se adhieren las plaquetas al igual que la liberacin del :a (> intracelular resulta en la activacin de la fosfolipasa " ( )%L"(* la cual a continuacin hidroli7a fosfolpidos en la membrana, llevando a la liberacin del cido araquidnico. La liberacin del cido araquidnico resulta en un aumento en la produccin y liberacin del trombo#ano "( )&'"(*. El &'"( es un vasoconstrictor potente e induce la agregacin plaquetaria y funciona al unirse a receptores que trabajan a trav s de la va de la %L:6;.

@tra en7ima que es activada por la liberacin del :a(> intracelular es la cinasa de la cadena liviana de miosina myosin light chain Ainase )BL:?*. La BL:? activada fosforila a la cadena liviana de la miosina la cual interact,a con la actina, resultando en una alteracin en la morfologa y motilidad plaquetaria. Cno de los varios efectos de la %?: es la fosforilacin y activacin de una protena plaquetaria especfica de 4D,EEE $altons. Esta protena activada induce la liberacin de los contenidos de los grnulos plaquetarios- uno de los cuales es el "$%. El "$% promueve la estimulacin plaquetaria al incrementar la activacin general de la cascada. El papel importante del "$% en la activacin plaquetaria puede apreciarse con el uso de antagonistas del receptor del "$% como el Plavix )clopidogrel*, en el control de la trombosis )ver abajo*. El "$% tambi n modifica la membrana de las plaquetas conllevando a una e#posicin del complejo de receptores de glicoprotenas plaquetarias! 2%33b62%333a. El 2%33b62%333a constituye un receptor para el v1. y el fibringeno, resultando en una agregacin plaquetaria inducida por el fibringeno. El complejo 2%33b62%333a es un miembro de una familia de integrinas de receptores de la superficie celular que interact,an con la matr7 e#tracelular. El complejo 2%33b62%333a tambi n es llamado 833b6F= integrina. La importancia del 2%33b62%333a en la activacin plaquetaria y la coagulacin es ilustrada por el hecho de que los desrdenes de coagulacin resultan de defectos heredados en este complejo de glicoprotenas. El ms com,n de estas disfunciones plaquetarias hereditarias es la trombastenia de 2lan7mann la cual resulta de defectos en la protena 2%33b de este complejo. "dems, la importancia de este complejo en la hemostasis es demostrada por el uso de anticuerpos que bloquean este receptor y act,an como anti6coagulantes )p. ej. !eoPro , abci#imab! ver abajo*. La activacin de las plaquetas es necesaria para su consecuente agregacin y formacin del cogulo plaquetario. +in embargo, igualmente de importante en la activacin de la cascada de a coagulacin es el papel de los fosfolpidos activados en la superficie de las plaquetas. 0egreso al inicio

Factores Primarios
Factor "ombre(s) #om$n(es) %&a #aracter&stica

%recalicreina )%?*

.actor Gfletcher

3ntrnseca

.unciona con el HB1? y el factor '33

Iuiningeno de alto peso molecular )HB1?*

:ofactor de activacin al contacto, .it7gerald, factor .laujeac 1illiams

3ntrnseca

:o6factor en la activacin de la calicrena y el factor '33, necesario en la activacin del factor '33a por el factor '3, precursor de la bradicinina )un potente vasodilatador e inductor de la contraccin del m,sculo liso

3 33 333 3/ /

.ibringeno %rotrombina .actor tisular :alcio %roacelerina, factor d bil, acelerador )"c6* globulina "celerina

"mbas "mbas E#trnseca "mbas "mbas :ofactor prot ico :ontiene el segmento gla de la J6terminal

/3 )igual que el /a*

"mbas

Este es el /a, una redundancia del .actor /

/33

%roconvertina, acelerador de la conversin de la protrombina del suero )+%:"*, cotromboplastina .actor " antihemoflico, globulina antihemoflica )"H2* .actor de Javidad, factor 5 antihemoflico, compuesto de la tromboplastina plasmtica )%&:*

E#trnseca

Endopeptidasa con residuos gla

/333

3ntrnseca

:ofactor prot ico

3'

3ntrnseca

Endopeptidasa con residuos gla

'

.actor +tuart6%roKer "ntecedente de la tromboplastina plasmtica )%&"* .actor Hageman %rotransglutaminasa, factor estabili7ante de la fibrina ).+.*, fibrinoligasa

"mbas

Endopeptidasa con residuos gla

'3

3ntrnseca

Endopeptidasa

'33

3ntrnseca

Endopeptidasa

'333

"mbas

&ranspeptidasa

#lasificacin Funcional de los Factores de coagulacin


Proteasas 'imgenos de (erina
.actor '33

Actividades
+e une al colgeno e#puesto en el lugar de la lesin en la pared del vaso, activado por el quiningeno de alto peso molecular y la calicreina "ctivado por el factor '33a "ctivado por el factor '3a en presencia del :a (> "ctivado por la trombina en presencia del :a (> "ctivado en la superficie de plaquetas activadas por un complejo de tenasa y por el factor /33a en presencia del factor tisular y :a(> "ctivado en la superficie de plaquetas activadas por el complejo protrombinasa

.actor '3 .actor 3' .actor /33

.actor '

.actor 33

#ofactores

Actividades

.actor /333

"ctivado por la trombina- el factor /333a es un cofactor en la activacin del factor ' por el factor 3'a "ctivado por la trombina- el factor /a es un cofactor en la activacin de la protrombina por el factor 'a Cna glicoprotena de la superficie celular subendotelial que act,a de cofactor del factor /33

.actor /

.actor 333 )factor tisular*

Fibringeno
.actor 3

Actividad
:livado por la trombina para formar un cogulo de fibrina

)ransglutaminasa
.actor '333

Actividad
"ctivado por la trombina en presencia del :a (>estabili7a el cogulo de fibrina a trav s de uniones covalentes

Prote&nas !eguladoras*+tr as
.actor von 1illebrand

Actividades

"sociado con el tejido conectivo subendotelialsirve como un puente entre la glicoprotena 2%3b43' de las plaquetas y el colgeno "ctivada a protena :a por una trombina unida a una trombomodulina- luego degrada a los factores /333a y /a "ct,a como un cofactor de la protena :- ambas protenas contiene residuos gla %rotena en la superficie de las c lulas endoteliales- se une a la trombina la cual luego activa a la protena :

%rotena :

%rotena +

&rombomodulina

"ntitrombina 333

El inhibidor de coagulacin ms importante, controla la actividad de la trombina y los factores 3'a, 'a, '3a y '33a

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,as #ascadas de la #oagulacin

Las cascadas de coagulacin! la cascada intrnseca )la cual tiene menos importancia in vivo en comparacin a la cascada e#trnseca* es iniciada cuando se reali7a el contacto entre la sangre y las superficies e#puestas de carga negativa. La va e#trnseca es iniciada cuando ocurre una lesi vascular lo cual resulta en una e#posicin del factor tisular )&.* )tambi n identificado como el fac 333*, una glicoprotena subendotelial en la superficie celular que se une a fosfolpidos. La flecha

punteada verde representa un punto de cruce entre la va e#trnseca y la intrnseca. Las dos vas se convergen en la activacin del factor ' a 'a. El factor 'a tiene un papel en la activacin del factor /33 a /33a como se demuestra por la flecha verde. El factor 'a activo hidroli7a y activa la protrombina a trombina. La trombina puede por ende activar los factores '3, /333 y / lo cual ayuda que proceda la cascada. 5sicamente, el papel de la trombina es convertir el fibringeno a fibrina activar el factor '333 a '333a. El factor '333a )tambi n llamado transglutaminasa* se une a polmeros de fibrina y as solidificando el cogulo. HB1? L quiningeno de alto peso molecular. %? L precalicreina. %L L fosfolpidos. Regreso al inicio

-l .alli/rein0.inin (istema de #oagulacin


El kallikrein-kinin sistema comprende un complejo de protenas que, cuando activado conduce a la liberacin de kinins vasoactivos. El kinins son liberados de alto peso molecular kininogen (HM !" # de bajo peso molecular kininogen ($M !" como consecuencia de la activacin de cualquiera de los tejidos kallikrein o plasma kallikrein. El kallekreins s e%isten en la pre-&ormas inactivas. El kinins est'n involucrados en muc(os &isiolgicos # patolgicos incluidos los procesos de regulacin de la presin arterial # el &lujo (a trav)s de la modulacin de la renina-angiotensina va", la coagulacin de la sangre, la proli&eracin celular # el crecimiento, la angiog)nesis, apoptosis, # la in&lamacin. !inin accin en las c)lulas endoteliales conduce a la vasodilatacin, el aumento de la permeabilidad vascular, la liberacin de activador tisular del plasmingeno (t*+", la produccin de %ido ntrico (,-", # la movili.acin de 'cido araquidnico, &undamentalmente el resultado de la prostaciclina (*/01" la produccin por las c)lulas endoteliales. +unque las actividades de la kallikrein-kinin sistema est'n involucrados en numerosos procesos, en esta seccin se ocupar' slo con su &uncin en la coagulacin de la sangre. 2on respecto a la (emostasia m's importante es la bradiquinina kinin que se libera de HM !. $as dos &ormas de prekallikrein, plasma # tejidos, se derivan de di&erentes los genes en di&erentes cromosomas. El plasma kallikrein gen (smbolo !$!34" est' en el cromosoma 5q65-q67 # el tejido kallikrein gen (smbolo !$!4" situado en el cromosoma 48q46.1-q46.5. Estos dos son serina proteasas kallikreins cu#os principales sustratos son HM ! (plasma kallikrein" # $M ! (tejido kallikrein". 2u'ndo plasma prekallikrein est' activada para kallikrein que 2leaves HM ! en dos &ases proceso que, en de&initiva, libera bradiquinina. 3radiquinina es un 8-amino'cido p)ptido vasoactivo que induce a la vasodilatacin # el aumento vasculares permeabilidad. +ctivado tejido kallikrein 2leaves l#s#l-bradiquinina (tambi)n llamado kallidin" de $M !. $#s#l-bradiquinina es bradiquinina con un residuo de la lisina en la ,-terminal que un 49-amino'cido p)ptido vasoactivo. :us actividades son esencialmente id)nticos a los de la bradiquinina.

+mbos HM ! # $M ! se derivan del mismo gen en el cromosoma 6q1;-qter que est' compuesto de 44 e%ones. E%ones 4 al 8 de codi&icar la cadena pesada de ambas kininogens. E%n 49 codi&ica bradiquinina, as como la lu. de la cadena de HM !. E%n 44 codi&ica la cadena de lu. $M !. $a pesada cadena de la lu. # la nomenclatura se re&iere a la servidumbre-disul&uro de la estructura de cada kininogen despu)s de su a trav)s de la activacin por kallikrein escisin. HM ! se considera una <-globulina # se compone de seis 'reas &uncionales. $a protena que circula en el plasma como una sola cadena polipeptdica con un peso molecular de == a 419 k>a depende el nivel de glucosilacin. El cadena pesada es de ;5 k>a # contiene los dominios 4, 1 # 6 mientras que la cadena de lu. es de 57 - 7; k>a # comprende dominios 7 # ;. $a cadenas pesadas # ligeras son unidos entre s a trav)s de dominio 5, que tambi)n contiene la secuencia de la bradiquinina. >ominio 4 contiene una baja a&inidad de unin de calcio. >ominios 1 # 6 contienen secuencias de amino'cidos (?@@+/" que in(iben la cistena proteasas. >ominio 6 tambi)n (a de plaquetas # c)lulas endoteliales vinculante actividad. >ominio de las secuencias de 7 (a (eparina vinculante, sitios de unin celular, propiedades # antiangiog)nicos. $a unin de HM ! a las super&icies de carga negativa se produce a trav)s de una regin de la (istidina cadena de lu. que se encuentra en dominio 7. ; contiene el dominio prekallikrein # &actor A0-sitios de unin. +l ser capaces de obligar a cargado a trav)s de super&icies de dominio 7 # al mismo tiempo obligar &actor A0 # prekallikrein dominio a trav)s de ;, puede servir como HM ! co&actor en la activacin de contacto con el plasma. $M ! se considera una B-globulina # tiene un peso molecular de 79 a ;= k>a. $a estructura de $M ! es similar a la que de HM !, sin embargo, la cadena de lu. est' a slo 5 - 7 k>a # no tiene ningCn contacto activacin ni prekallikrein-sitios de unin. El plasma kinin que &orman el sistema se llama el sistema de contacto # de plasma se compone de &actor A00, &actor A0, prekallikrein # HM !. Dactor A00, prekallikrein, # HM ! saturabl# reversible # se unen a las c)lulas endoteliales, plaquetas # granulocitos en una reaccin dependiente de .inc. 2uando se (ace de plasma contacto con una super&icie de carga negativa, el &actor A00 se une # se autoactivated del &actor A00 (el EunoE signi&ica el &actor activado". Entonces el &actor A00a prekallikrein activa a kallikrein # kallikrein 2leaves HM ! liberacin bradiquinina. E%iste tambi)n la activacin del &actor de reciprocidad A00 por kallikrein resultante en el sistema de ampli&icacin. $a super&icie real que conduce al &actor A00 se autoactivation desconocido sin embargo, varias sustancias &isiolgicas apo#ar el proceso. Estos sustancias inclu#en (ematin, la piel, 'cidos grasos, los cristales de urato sdico, protopor&irina, sul&atides, (eparinas, sul&atos condroitina, el cartlago articular, endoto%ina, la $-(omocistena, B-amiloide # la protena. Fna ve. que el sistema de contacto se activa la va intrnseca (se describe a continuacin" se inicia. 0egreso al inicio

#ascada 1ntr&nseca de la #oagulacin

La va intrnseca )tambi n llamada la va de activacin por contacto* es mucho menos significante en la hemostasis bajo condiciones fisiolgicas normales en comparacin a la va e#trnseca. +in embargo, durante un estado patolgico tal como la hiperlipidemia o una infiltracin bacteriana puede conllevar a la activacin de la trombosis a trav s de la cascada de coagulacin de la va intrnseca. La va intrnseca requiere de los factores de coagulacin /333, 3', ', '3 y '33. &ambi n requiere de protenas tales como la precalicreina )%?* y el quiningeno de alto peso molecular )H? HB1?*, al igual que iones de calcio y fosfolpidos secretados por las plaquetas. :ada uno de los componentes de estas vas resulta en la conversin del factor ' )inactivo* al factor 'a )Ga significa activo*. La iniciacin de la va intrnseca ocurre cuando la precalicreina, quiningeno de alto peso molecular, factor '3 y el factor '33 son e#puestos a una superficie de carga negativa. " esto se lo denomina como la fase de contacto y puede ocurrir como el resultado de una interaccin con los fosfolpidos )principalmente fosfotidiletanolamina, %E* de las partculas lipoprotenas circulantes tales como los quilomicrones y las /L$Ls. Esta es la base del papel de la hiperlipidemia en promover un estado pro6trombtico y en el desarrollo de la arterosclerosis. La activacin por contacto de la va intrnseca tambi n puede ocurrir en la superficie bacteriana. El ensamblaje de los componentes de la fase de contacto resulta en la conversin de la precalicreina a la calicreina, la cual a su ve7 activa al factor '33 a factor '33a. El factor '33a puede entonces hidroli7ar ms precalicreina a calicreina, estableciendo una recproca activacin de la cascada. El factor '33a tambi n activa al factor '3 a factor '3a y conlleva a la liberacin de bradicinina, un vasodilatador potente, a partir del quiningeno de alto peso molecular. En la presencia del :a(>, el factor '3a activa al factor 3' a factor 3'a. El factor 3' es una proen7ima que contiene residuos ;6carbo#iglutamato ) gla* vitamina ?6 dependientes, cuya actividad de proteasas de serina es activada luego de que el :a(> se une a los residuos gla. /arias de estas proteasas de serina de la cascada )33, /33, 3' y '* son proen7imas que contienen gla. El factor activo 3'a cliva al factor ' en una unin interna de arg6ile )063* resultando en su propia activacin al factor 'a. La activacin del factor 'a requiere el ensamblaje del complejo de tenasa ):a(> y los factores /333a, 3'a y '* en la superficie de las plaquetas activadas. Cna de las respuestas de las plaquetas a su activacin es la presentacin de un fosfatidilserina )%"* y un fosfatidilinositol )%3* en sus superficies. La e#posicin de estos fosfolpidos permite que se forme el complejo de tenasa. El papel del factor /333 en este proceso es de servir como un receptor, en la forma del factor /333a, para los factores 3'a y '. El factor /333a se denomina un cofactor en la cascada de coagulacin. La activacin del factor /333 al factor /333a )el verdadero receptor* ocurre en la presencia de cantidades diminutas de trombina. :uando la concentracin de trombina se incrementa, el factor /333a es clivado por la trombina e inactivado. Esta accin doble de la trombina, sobre el factor /333, act,a para limitar la formacin del complejo de tenasa y por ende, la e#tensin de la cascada de coagulacin.

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#ascada -xtr&nseca de la #oagulacin


El factor 'a activado es el sitio en el cual las cascadas de coagulacin intrnseca y e#trnseca se convergen. La va e#trnseca es iniciada en el sitio de la lesin en respuesta a la liberacin del factor tisular )factor 333* y por ende, es tambi n conocida como la va del factor tisular. El factor tisular es un cofactor en la activacin catali7ada del factor ' por el factor /33a. El factor /33a una proteasa de serina que contiene un residuo gla, cliva al factor ' en factor 'a de manera id ntica a la del factor 3'a en la va intrnseca. La activacin del factor /33 ocurre a trav s de la accin de la trombina o el factor 'a. La habilidad del factor 'a de activar al factor /33 crea una asociacin entre las vas intrnseca y e#trnseca. Cna asociacin adicional entre las dos vas se da a trav s de la habilidad del factor tisular y el factor /33a de activar al factor 3'. +e cree que la formacin del complejo entre el factor /33a y el factor tisular es el paso principal en toda la cascada de coagulacin. La evidencia de esta declaracin nace del hecho que personas con deficiencias hereditarias en los componentes de la fase de contacto de la va intrnseca no e#hiben problemas de coagulacin. Cno de los mecanismos ms importantes de la inhibicin de la va e#trnseca ocurre en el complejo tisular factor6factor /33a6:a (>6'a. La protena, un inhibidor de la coagulacin asociado a una lipoprotena, ,A#1 se une especficamente a este complejo. L":3 tambi n se denomina el inhibidor de la va e#trnseca, E%3 o factor tisular inhibidor de la va, &.%3 y anteriormente se lo conoca como anticonvertina. L":3 es compuesto de = dominios inhibidores de proteasas. El dominio M se une al factor 'a y el dominio ( se une al factor /33a pero slo en la presencia del factor 'a. 0egreso al inicio

Activacin de la Protrombina a )rombina


El punto en el cual las dos vas se convergen es en la activacin del factor ' al factor 'a. El factor 'a activa a la protrombina )factor 33* para convertirse en trombina )factor 33a*. La trombina, a su ve7, convierte el fibringeno a fibrina. La activacin de la trombina ocurre en la superficie de las plaquetas activadas y requiere de la formacin de un complejo de protrombinasa. Este complejo est compuesto de los fosfolpidos de las plaquetas! fosfatidilinositol y fosfatidilserina, :a(>, factores /a y 'a y protrombina. El factor / es un cofactor en la formacin del complejo de protrombinasa y tiene un papel similar al del factor /333 en la formacin del complejo de tenasa. :omo la activacin del factor /333, el factor / es activado al factor /a a trav s de cantidades diminutas y es inactivado por niveles aumentados de trombina. El factor /a se une a

receptores especficos en la superficie de las plaquetas activadas y forma un complejo con la protrombina y el factor 'a. La protrombina es una protena de cadena simple de D(,EEE $altons, que contiene die7 residuos gla en la regin de su J6terminal. $entro del complejo de protrombinasa, la protrombina es clivada en ( sitios por el factor 'a. Este clivaje genera una mol cula de trombina activa de ( cadenas que contiene una cadena " y una cadena 5 las cuales estn unidas por una unin simple de disulfuro. "dems de su papel en la activacin de la formacin del tampn de fibrina, la trombina juega un papel regulador importante en la coagulacin. La trombina se une con la trombomodulina presente en la superficie de las c lulas endoteliales formando un complejo que convierte la protena : a la protena :a. La protena + y la protena :a son cofactores que degradan a los factores /a y /333a y as limitando la actividad de estos ( factores en la cascada de la coagulacin. La trombina tambi n se une, resultando en la activacin de la se9ali7acin, a una clase de receptores acoplados a protenas 2 llamados receptores activados por proteasas )PA!s*, especficamente %"06M, 6= y 64. Los %"0s utili7an un mecanismo ,nico para convertir el producto del clivaje proteoltico e#tracelular a un evento de se9ali7acin intracelular. Los %"0s llevan su propio ligando el cual se mantiene inactivo hasta que el clivaje por las proteasas libere al ligando, por ejemplo como es el caso de la trombina. El ligando liberado reacciona con un dominio de unin del ligante del %"0 lo que resulta en la activacin de varias cascadas de se9ali7acin. Estas cascadas de se9ali7acin resultan en una liberacin aumentada de interleucinas, )3Ls*, 3L6M e 3L6N, una secrecin aumentada de la mol cula de adhesin intercelular6M )3:"B6M* y la mol cula de adhesin de la c lula vascular6M )/:"B6M*. La se9ali7acin inducida por la trombina tambi n resulta en un aumento en la activacin plaquetaria y en la adhesin de leucocitos. La trombina tambi n activa al inhibidor de fibrinlisis activado por la trombina )&".3* y as modulando la fibrinlisis )degradacin de los cogulos de fibrina*. El &".3 tambi n se conoce como la carbo#ipeptidasa C ):%C* cuya actividad resulta en la eliminacin de las lisinas en la :6terminal de la fibrina parcialmente degradada. Esto conlleva a una falla en la activacin del plasmingeno, y as reduciendo la ta7a de la disolucin del cogulo de fibrina )esto se llama fibrinlisis*. 0egreso al inicio

#ontrol de los "iveles de )rombina


La incapacidad del cuerpo de controlar los niveles circulantes de la trombina activa puede resultar en graves consecuencias. Hay dos mecanismos principales por los cuales la actividad de la trombina es regulada. La forma de la trombina que predomina en la circulacin es la protrombina inactiva cuya

activacin requiere de las vas de activacin de las proen7imas de la cascada de la coagulacin, descritas anteriormente. " cada paso de la cascada, los mecanismos de retroalimentacin regulan el balance entre las en7imas activas e inactivas. La activacin de la trombina tambi n es regulada por ( inhibidores de trombina especficos. La antitrombina 333 es el ms importante debido a que tambi n puede inhibir la actividad de los factores 3'a, 'a, '3a y '33a. La actividad de la antitrombina 333 es aumentada en la presencia de la heparina a trav s de las siguientes maneras! la heparina se une a un sitio especfico en la antitrombina 333, produciendo una conformacin alterada de la protena y la nueva conformacin tiene una afinidad ms alta para la trombina al igual que otros sustratos. Este efecto de la heparina es la base de su uso clnico como un anticoagulante. El activador de la heparina de la antitrombina 333 est presente como heparan y heparan sulfato en la superficie de las c lulas endoteliales de los vasos. Es esta misma caracterstica que controla la activacin de la cascada de la coagulacin intrnseca. +in embargo, la actividad de la trombina es inhibida por la 8 (6macroglobulina, heparina cofactor 33 y la 8M6antitripsina. "unque la 8M6antitripsina tiene un papel peque9o en la regulacin de la trombina, es el inhibidor principal de proteasas de serina en el plasma humano. +u importancia fisiolgica se ilustra por el hecho de que la deficiencia de esta protena juega un papel en el desarrollo del enfisema. 0egreso al inicio

Activacin del Fibringeno a Fibrina


El fibringeno )factor 3* consiste en = pares de polip ptidos )O"8PO5FPO;P* (. Las N cadenas estn covalentemente unidas cerca de sus J6terminales a trav s de uniones disulfuro. Las porciones " y 5 de las cadenas "8 y 5F constituyen los fibrinop2ptidos, " y 5, respectivamente. Las regiones de fibrinop ptidos del fibringeno contienen varios residuos de glutamato y aspartato impartiendo una alta carga negativa a esta regin y promoviendo la solubilidad del fibringeno en el plasma. La trombina activa es una proteasa de serina que hidroli7a al fibringeno en cuatro uniones arg6gly )062* entre el fibrinop ptido y las porciones a y b de la protena. La liberacin de los fibrinop ptidos mediada por la trombina, genera monmeros de fibrina con una estructura de subunidades )8F;* (. Estos monmeros se agregan espontneamente en un arreglo regular, formando un cogulo de fibrina relativamente d bil. "dems de la activacin de la fibrina, la trombina convierte el factor '333 al factor '333a, una transglutaminasa altamente especfica que introduce uniones covalentes entre el nitrgeno de amidas de las glutaminas y el grupo Q6amino de las lisinas pertenecientes a los monmeros de fibrina. 0egreso al inicio

3isolucin de los #ogulos de Fibrina


La degradacin de los cogulos de fibrina es la funcin de la plasmina, una proteasa de serina que circula como la proen7ima inactiva plasmingeno. :ualquier plasmina libre circulante es rpidamente inhibida por la antiplasmina 8(. El plasmingeno se une al fibringeno y a la fibrina, y as se incorporan en un cogulo. El activador tisular del plasmingeno )t%"* y, a un grado menor, la urocinasa son proteasas de serina que convierten el plasmingeno a plasmina. El t%" inactivo es liberado de las c lulas endoteliales vasculares luego de una lesin- se une a la fibrina y es consecuentemente activado. La urocinasa es producida como el precursor de la prourocinasa por las c lulas epiteliales que recubren los conductos e#cretorios. El papel de la urocinasa es activar la disolucin de los cogulos de fibrina que pueden depositarse en estos conductos. La t%" activa cliva al plasmingeno para producir plasmina la cual digiere a la fibrina- esta degradacin resulta en un producto soluble al cual ni la plasmina ni el plasmingeno se pueden unir. Luego de la liberacin del plasmingeno y la plasmina, stos se inactivan rpidamente por sus respectivos inhibidores. La inhibicin de la actividad de la t%" resulta de la unin de especficas protenas inhibidoras. %or lo menos 4 diferentes inhibidores han sido identificados, dos de los cuales son inhibidores de los activadores del plasmingeno tipo 3 ) PA104* y tipo ( )PA105* tienen la mayor importancia fisiolgica. 0egreso al inicio

1mportancia #l&nica de la 6emostasis ,os 3esrdenes de la #oagulacin


Los defectos en el proceso de la hemostasis que llevan a los desrdenes de la coagulacin, han sido identificados a nivel de las protenas de la cascada de coagulacin, activacin y funcin plaquetaria, activacin por contacto y funcin de la antitrombina. Esta lista no est completa y para ms detalles por favor visitar la pgina de Errores Hereditarios! .actores de :oagulacin.

6emofilia A
La hemofilia " es la hemofilia clsica )una enfermedad que se refiere a la inhabilidad de coagular sangre*. Este es un desorden ligado al cromosoma ' resultado de una deficiencia en el factor /333, un componente clave en la cascada de la coagulacin. E#isten formas severas, moderadas y leves de la hemofilia " que reflejan el nivel del factor activo /333 en el plasma.

La hemofilia " resulta de varias mutaciones. +e han caracteri7ado alrededor de M<E diferentes mutaciones puntuales en el gen del factor /333 en la hemofilia ". La herencia del desorden ocurre con una frecuencia de M!<,EEE a M!ME,EEE en los hombres de todas las poblaciones. El factor /333 es un cofactor en la activacin del factor ' al factor 'a en una reaccin catali7ada por el factor 3'a. La activacin del factor /333 ocurre a trav s del clivaje proteoltico por la trombina y el factor 'a. La inactivacin del factor /333a ocurre por una protelisis limitada por el factor 'a la protena : activa. Los individuos con deficiencias en el factor /333 sufren de hemorragia a nivel muscular y de articulaciones, hacen equimosis fcilmente y presentan un sangrado prolongado luego de una lesin. El tratamiento de la hemofilia " consiste de una infusin de concentrados del factor /333 preparado de plasma humano o por tecnologa de $J" recombinante.

6emofilia 7

La hemofilia 5 resulta de deficiencias en el factor 3'. La prevalencia de la hemofilia 5 es apro#imadamente M4ME del de la hemofilia ". &odos los pacientes con hemofilia 5 tiene un tiempo de coagulacin prolongado y una disminucin en la actividad de coagulacin del factor 3'. :omo en la hemofilia ", e#isten formas severas, moderadas y leves de la hemofilia 5 y reflejan la actividad del factor 3' en el plasma. %or lo menos =EE mutaciones ,nicas en el factor 3' han sido identificadas, R<S son mutaciones puntuales, =S son deleciones cortas de nucletidos inserciones y el M(S son alteraciones ms grandes en los genes.

3esrdenes del Fibringeno y el Factor 8111


/arios factores de riesgo cardiovascular estn asociados con anomalas del fibringeno. :omo resultado de una respuesta de fase aguda o a trav s de otros mecanismos que no estn bien claros, niveles elevados del fibringeno plasmtico han sido observados en pacientes con enfermedad arterial coronaria, diabetes, hipertensin, enfermedad arterial perif rica, hiperlipoproteinemia e hipertrigliceridemia. "dems, el embara7o, la menopausia, la hipercolesterolemia, el uso de anticonceptivos orales y fumar resulta en niveles elevados de fibringeno en el plasma. "unque no son comunes, e#isten desrdenes hereditarios del fibringeno. Estos desrdenes incluyen la afibrinogenemia )una deficiencia total del fibringeno*, hipofibrinogenemia )niveles reducidos de fibringeno* y disfibrinogenemia )presencia de un fibringeno no funcional*. La afibrinogenemia es caracteri7ada por un cordn umbilical hemorrgico en el neonato, equimosis, hemorragia de las mucosas, hemorragia interna y abortos recurrentes. El desorden es heredado de manera autosmica recesiva. La hipofibrinogenemia es caracteri7ada por niveles de fibringeno menores a MEEmg4dL )normal es (<E6=<Emg4dL* y puede ser adquirida o heredada. Los

sntomas de la hipofibrinogenemia son similares, pero menos severos que los de la afibrinogenemia. Las disfibrinogenemias son e#tremadamente heterog neas, afectando cualquiera de las propiedades funcionales del fibringeno. Las consecuencias clnicas de las disfribrinogenemias incluyen la hemorragia, abortos espontneos y el tromboembolismo. El factor '333 es equivalente a la transglutaminasa del plasma pero en forma de proen7ima y es activada por la trombina en la presencia de iones de calcio.T El factor '333 activo catali7a la unin de los monmeros de fibrina. El factor '333 es un tetrmero de dos diferentes p ptidos, " y 5 )formando " (5(*. Las deficiencias hereditarias )autosmicas recesivas* ocurren resultando en la ausencia de cualquiera de estas subunidades. La manifestacin clnica de la deficiencia del factor '333 es un sangrado retrasado aunque la hemostasis primaria es normal. Las deficiencias conllevan a un cordn umbilical sangrante en el neonato, hemorragia intracraneal y hematomas del tejido blando.

-nfermedad de von Willebrand


La enfermedad de von 1illebrand )v1$* se debe a una deficiencia heredada del factor von 1illebrand )v1.*. La enfermedad de v1$ es el desorden ms com,n de los desrdenes de la coagulacin en los humanos. "l reali7ar pruebas de laboratorio sensibles, las anomalas en el v1. pueden ser detectadas apro#imadamente en REEE de un milln de personas. La enfermedad de v1$ clnicamente importante ocurre en apro#imadamente M(< de un milln de personas. Esta frecuencia es al menos dos veces la que se observa en la hemofilia ". Las deficiencias en el v1. resultan en una defectuosa adhesin plaquetaria y causa una deficiencia secundaria en el factor /333. El resultado es que la deficiencia del v1. puede causar un sangrado similar al que es causado por una disfuncin plaquetaria la hemofilia. La enfermedad de v1$ es un desorden e#tremadamente heterog neo que ha sido clasificado en varios subtipos. La enfermedad de v1$ tipo 3 es la ms com,n y es heredado como un alelo autosmico dominante. Esta variante se debe a una simple deficiencia cuantitativa de todos los multmeros del v1.. La v1$ tipo 33 es tambi n subdividida dependiendo de que si la protena disfuncional a disminuido paradjicamente aumentado su funcin en ciertas pruebas de laboratorio durante su unin a las plaquetas. La v1$ tipo 333 es clnicamente severa y es caracteri7ada por una ausencia virtual del v1.. La v1$ tipo 333 es heredada de manera recesiva.

-l Factor 81 y la Activacin por #ontacto


:uando la sangre hace contacto con superficies de carga negativa, se inicia una serie de interacciones que incluyen al factor '3, precalicreina y el quininogeno de alto peso molecular, que conllevan a la coagulacin sangunea. Este proceso se denomina como la activacin por contacto. Cna deficiencia del factor '3 confiere una tendencia a sangrar relacionada a una lesin. Esta deficiencia fue identificada en MU<= y fue originalmente llamada hemofilia :. Cna deficiencia en el factor '3 es bien com,n en los Vudos "shAena7ic y es

heredada como un desorden autosmico con homocigosis o heterocigosis compuesta. &res mutaciones puntuales independientes en el factor '3 han sido identificadas.

3eficiencia en la Antitrombina
La antitrombina sirve para inhibir varios de los factores de coagulacin activados incluyendo a la trombina, el factor 3'a y el factor 'a, formando as un complejo estable de varios factores. La heparina y los sulfatos de heparan aumentan la actividad de la antitrombina por lo menos MEEE veces ms. La deficiencia de la antitrombina se observa en apro#imadamente (S de los pacientes con enfermedad venosa tromboemblica. Este desorden se hereda como un alelo autosmico dominante. La prevalencia de las deficiencias en la antitrombina sintomticas es de M en (EEE a M en <EEE en la poblacin general. Las deficiencias resultan de mutaciones que afectan la sntesis o la estabilidad de la antitrombina o de mutaciones que afectan los sitios de unin de la proteasa y4o la heparina en la antitrombina. Las manifestaciones clnicas de la deficiencia de la antitrombina incluyen trombosis en las venas profundas y embolismo pulmonar. La trombosis arterial no es com,n en la deficiencia de la antitrombina. La trombosis puede ocurrir espontneamente o en asociacin a una ciruga, trauma o embara7o. El tratamiento de los episodios agudos de la trombosis consiste en una infusin de heparina )por < a D das* seguida por una terapia oral anticoagulante. 0egreso al inicio

1ntervencin Farmacolgica del (angrado


Las drogas coumarin )basadas en el qumico ben7opyrone*, tales como la 9arfarina )nombre comercial :oumadinW* al igual que los glucosaminoglicanos, heparina y sulfatos de heparan son ,tiles como anticoagulantes. La heparina es ,til como un anticoagulante porque se une y activa a la antitrombina 333 la cual luego inhibe a las proteasas de serina de la cascada de coagulacin. La heparina es abundante en los grnulos de los mastocitos que recubren los vasos sanguneos. En respuesta a una lesin, la heparina es liberada e inhibe la coagulacin. Las drogas coumarin inhiben la coagulacin al inhibir las reacciones de ;6carbo#ilacin vitamina ?6 dependientes que son necesarias para la funcin de la trombina y los factores /33, 3' y ' al igual que las protenas : y +. Estas drogas act,an al inhibir la reduccin de los derivados de quinona de la vitamina ? a sus formas activas, hidroquinonas. $ebido a que el mecanismo de accin de las drogas coumarin, toma varios das para que se de su efecto m#imo y es por esta ra7n que la heparina es normalmente administrada primero seguida por drogas de Karfarina o relacionadas a la Karfarina.

Los activadores del plasmingeno tambi n son ,tiles para controlar la coagulacin. $ebido a que el t%" es altamente selectivo para la degradacin de los cogulos de fibrina, es e#tremadamente ,til en restaurar la lu7 de las arterias coronarias luego de una trombosis, particularmente despu s de un infarto del miocardio. La estreptocinasa )una en7ima de las bacterias Streptococci* es otro activador del plasmingeno que es ,til terap uticamente. +in embargo, es menos selectivo que el t%" y puede activar el plasmingeno circulante al igual que al plasmingeno que esta unido al coagulo de fibrina. La aspirina es un inhibidor importante de la activacin plaquetaria. %or virtud de la inhibicin de la actividad de la cicloo#igenasa, la aspirina reduce la produccin plaquetaria del &'"(. La aspirina tambi n reduce la produccin de c lulas endoteliales por la prostaciclina )%23(*, un inhibidor de la agregacin plaquetaria y un vasodilatador. En el sitio de la coagulacin e#iste un balance entre los niveles del derivado plaquetario, &'" (, y el derivado de las c lulas endoteliales, %23(. Esto permite la agregacin plaquetaria y la formacin del coagulo pero previene una acumulacin e#cesiva del coagulo, y as manteniendo el flujo sanguneo alrededor del lugar de la lesin. Las c lulas endoteliales regeneran cicloo#igenasa activa ms rpido que las plaquetas porque las plaquetas maduras no pueden sinteti7ar esta en7ima, lo cual requiere de plaquetas nuevas que entren a la circulacin )la vida media plaquetaria es apro#imadamente 4 das*. %or ende, la sntesis de %23 ( es mayor que la de la &'"(. El efecto neto de la aspirina esta ms a favor de la inhibicin de la cascada de la coagulacin mediada por las c lulas endoteliales. Esto refleja uno de los beneficios cardiovasculares de la administracin de una dosis baja de aspirina. La aspirina tambi n tiene efectos importantes en los procesos inflamatorios que afectan los sistemas cardiovasculares )ver la pagina de la "spirina para mas detalles*. Juevas clases de drogas anticoagulantes estn siendo desarrolladas que funcionan al inhibir la activacin plaquetaria y su consecuente agregacin. La droga clopidogrel! Plavix )5ristol6Byers +quibb* es un inhibidor irreversible del receptor del "$% en las membranas plaquetarias. :uando el "$% se une a las plaquetas, ellas son activadas y se agregan lo cual resulta en una amplificacin en la respuesta de la coagulacin y por ende el %lavi# interfiere con este proceso. El %lavi# es recetado para el tratamiento de enfermedades vasculares perif ricas y cerebro vasculares al igual que enfermedades de las arterias coronarias para prevenir la formacin de placas trombticas. @tro blanco de la intervencin farmacolgica en la coagulacin que incluye a las plaquetas es el papel del 2%33b62%333a en la agregacin plaquetaria inducida por el fibringeno. La trombastenia de 2lan7mann es un defecto heredado de la funcin plaquetaria caracteri7ado por una falta de agregacin plaquetaria en respuesta a todos los agonistas fisiolgicos. Este desorden se debe a una deficiencia del complejo de receptores de 2%33b62%333a en las plaquetas. Los pacientes con este desorden presentan tiempos de sangrado significativamente aumentados. "unque no es un desorden com,n, el estudio de la patofisiologa de este desorden llevo al desarrollo de drogas anticoagulantes que inhiben la agregacin plaquetaria independientemente del agonista. %or ende, los agonistas del 2%33b62%333a inhiben la agregacin

plaquetaria ms e#itosamente que la aspirina o el %lavi#. "ctualmente, la familia de estas drogas incluye al !eoPro )abci#imab! un anticuerpo monoclonal humano*, 1ntegrilin )eptifibatide! un he#ap ptido cclico derivado de una protena encontrada en el veneno de una serpiente cascabel pigmea del sudeste* y Aggrastat )tirofiban! una mol cula sint tica orgnica no peptdica*. 0egreso al inicio Return to G(e Medical 3ioc(emistr# *age Mic(ael . !ing, *(.> H 0F :c(ool o& Medicine H miking at iupui.edu

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