Enfermedad de Alzheimer

Descripcin de Alois Alzheimer (1907)

Una Enfermedad caracterstica de la Corteza cerebral Mujer de 51 aos

Demencia con ideas delirantes

Alucinaciones, paranoia e insultos Una enfermedad peculiar y poco conocida

EPIDEMIOLOGIA DE LA DEMENCIA Y EA
Bachman DL, et al: Prevalencia de demencia y demencia senil probable de tipo Alzheimer type en el estudio de Framingham. Neurology 42:115119, 1992.

Diagnstico de demencia en muestra epidemiolgica

Diagnstico

% of Cases (n = 90)

Probable enfermedad de Alzheimer Probable demencia vascular Demencia con stroke, Demencia con enfermedad de Parkinson Demencia y parkinsonismo Demencia no progresiva debida a un solo episodio de dao cerebral Demencia debida a otra causa conocida Dementia debida a causas mltiples Demencia no clasificable

55.6 8.9 5.6 3.3 4.4

4.4 2.2 12.2 3.3

ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
Incidencia (Nmero de nuevos casos diagnosticados en un cierto intervalo de tiempo) 0.5% por ao en >65 aos 8% por ao en >85 aos Prevalencia (Nmero de casos en una poblacin) 3% a los 65 aos 47% a los 85 aos

Prevalencia

La prevalencia de la demencia y de la EA aumenta con la edad.

Entre 65 y 70 aos, la prevalencia es de aproximadamente 1/100 .

A partir de esa edad cada 5 aos se duplica la prevalencia.

En mayores de 85, la prevalencia vara desde 20% a 50%.

Riesgo de desarrollar EA

Una persona no demente de 65 aos tendra un 6.3% de chance de desarrollar EA en su tiempo restante de vida.

El riesgo para una mujer de 65 aos fue de 12%.

Gnero
Estudios de prevalencia y de incidencia mostraron consistentemente un mayor porcentaje de demencia en mujeres que en varones.

No es claro si esto representa un efecto biolgico verdadero o la prematura mortalidad en hombres que comienza aproximadamente a los 45 aos.

Estudios genticos tambin sugieren que las mujeres tienen mayor riesgo de desarrollar EA.

Raza y Demencia

No existen diferencias raciales en la prevalencia o incidencia de EA. Si existen algunas diferencias entre americanos europeos y americanos-africanos son actualmente controversiales.

Fisiopatologa
Varias alteraciones neuroqumicas en la EA

Disfuncin colinrgica

trastornos mnsicos.

Desregulacin de aminas bigenas centrales (adrenalina, noradrenalina, dopamina y serotonina) trastornos conductuales.

Neuropatologa de la EA
Macroscopa
Atrofia (posterior). El grado de atrofia no se correlaciona con la severidad del cuadro clnico. El peso cerebral esta reducido un 20% aproximadamente. El cerebelo y el tronco generalmente son normales. En los cortes coronales de la neuroimagen estructural: Atrofia silviana y del complejo hipocmpico. Agrandamiento ventricular.

El cerebro de un paciente con EA (izquierda) comparado con un cerebro de un individuo normal de la misma edad (derecha)

Seccin coronal de un cerebro normal

Atrofia cerebral en la Enfermedad de Alzheimer

Neuropatologa de la EA
Microscopa
Ovillos neurofibrilares.
Placas amiloide (particularmente en reas lmbicas y de asociacin). Prdida neuronal regional y sinptica en varias zonas del cerebro. Angiopata amiloide. Degeneracin granulovacuolar

La formacin de placas amiloides y de ovillos neurofibrilares contribuiran a la degradacin de las neuronas cerebrales y a la aparicin de los sntomas clnicos de la EA

Una de las marcas distintivas de la EA es la acumulacin de placas amiloideas entre neuronas en el cerebro
Amiloide es un trmino general para fragmentos de protenas que el cuerpo produce normalmente Beta-amiloidea es un fragmento de una protena que es recortada de otra protena llamada Protena Precursora de la Amiloidea (APP) En un cerebro sano, estos fragmentos de protenas son destruidos y eliminados En EA, los fragmentos se acumulan hasta formar placas duras e insolubles

AMYLOID PLAQUES

PLACAS Y OVILLOS

El ncleo -amyloide de la placa aparece naranja y est rodeado por un halo de terminaciones nerviosas conteniendo filamentos negros tau. La clulas inflamatorias del cerebro microgla y astrocitos pueden ser vistas como estructuras angulares marrones pequeas entre las terminaciones nerviosas.

Ejemplos de la forma en que se deposita el amiloideb en el cerebro

A) Placas neurticas que han invadido masivamente la corteza cerebral (Aumento: 40x).
B) Localizacin extraneuronal de las placas neurticas. C) Se observa la zona compacta central de sustancia amiloide en una placa neurtica.

Microfotografa mostrando depsito amiloideo

Protena TAU

Protena estructural a la cual si se le agregan demasiados grupos fosfatos (hiperfosforilacin) cambia de forma y se agrega en ovillos que alteran la estructura de la neurona.

Ovillo neurofibrilar en neuronas de corteza cerebral

Obsrvese el gran ovillo neurofibrilar en el interior de una neurona. El tejido ha sido teido con el colorante fluorescente Tioflavina S (Aumento: 400x)

Microfotografa mostrando ovillos neurofibrilares en la regin CA1

Angiopata Amiloidea

Frecuentemente hallada en los pacientes con EA Los vasos pequeos y medianos estn tpicamente involucrados En cross-section microscpico, la media de las paredes de los vasos es ms fina como resultado de el depsito de placa amiloidea Pacientes con EA pueden experimentar hemorragias intracerebrales debido a la angiopata amiloidea

Apariencia grave de una angiopata amiloidea cerebral asociada con hemorragia lobular en un paciente con Enfermedad de Alzheimer

Defectos en el Metabolismo Energtico

Ha habido observaciones consistentes del metabolismo energtico mitocondrial en cerebros de pacientes muriendo de EA No es claro si estos cambios son primarios o secundarios

Procesos Inflamatorios
Activacin de la glia y otros indicadores de respuesta inflamatoria han sido observados repetidamente en los cerebros con EA
Los descubrimientos histoqumicos de protenas que se saben asociadas con una respuesta inflamantoria, proveen de un importante sustento de un rol para la respuesta inflamatoria en la prdida de clulas que ocurre en la EA

Dao Oxidativo
La evidencia que muestra stress oxidativo

Dao oxidativo en protenas y ADN neuronal

Hay muchas formas por las cuales las molculas oxidantes pueden acumularse en el cerebro de los EA: Nivel de hierro elevado en el cerebro La respuesta inflamatoria puede ser por la produccin de molculas ntrico xidas, que son oxidantes potentes Dao oxidativo en la mitocondria podra explicar algunos de los cambios enzimticos y cido nuclicos vistos en la mitocondria

Resumen de la Patognesis de la EA
No hay un consenso en la secuencia de la patognesis de la EA. Hay una prdida prominente celular y de sinpsis en la neocorteza de los pacientes con EA y una fuerte correlacin entre estas prdidas y el estado cognitivo. Variedad de mecanismos:

dao celular inducido por inflamacin dao oxidativo celular muerte celular apopttica alteracin en la funcin respiratoria celular

Resumen de la Patognesis de la EA
Evidencia convergente de los defectos autosmicos dominantes genticos asociados con la EA familiar, por estudios in vitro moleculares y por modelos transgnicos animales de EA, dan a entender que la sobreproduccin del pptido Ab1-42 es el mecanismo primario que lleva a la EA.

Hay un consenso creciente de que la concentracin de placa amiloidea no es por s misma la fuerza patognica mayor.

Resumen de la Patognesis de la EA
La formacin hipocamapal es la regin que es primero afectada por la disfuncin neuronal

Sntesis
La fisiopatologa de la EA espordica es plurifactorial.
Factores ambientales, genticos, y de edad actuaran de manera sinrgica para generar alteraciones de: La homeostasis celular.

Desregulacin de la plasticidad sinptica.

Dao mitocondrial.

Diagnstico

NINCDS-ADRDA Criterios para el Diagnstico Clnico de la Enfermedad de Alzheimer (EA)

McKhann G, et al: Neurology 34:939944, 1984

Dficit de memoria y otras funciones cognitivas en comparacin al nivel previo de actividad, determinado por una historia de declinacin en el rendimiento y por anormalidades observadas en la examinacin clnica y neuropsicolgica.

Criterios para el Diagnstico Clnico de Probable EA

Demencia establecida por la examinacin clnica, documentada por tests del status mental y confirmada por la evaluacin neuropsicolgica. Dficit en 2 o ms reas cognitivas.

Deterioro progresivo de memoria y otras funciones cognitivas.

Sin trastornos de conciencia. Presentacin entre los 40 y 90 aos.

Ausencia de trastornos sistmicos u otros trastornos cerebrales que puedan causar trastornos cognitivos.

Corte coronal de RMN, indicando ausencia (izquierda) y presencia (derecha) de atrofia temporal medial

Corte coronal serial de RMN de un individuo con EA

Se observa atrofia hipocmpica progresiva pero el agrandamiento ventricular y surcal es evidencia de una continua atrofia generalizada.

Mediciones de progresin (intervalo de 1 ao) en un paciente con EA

En rojo: prdida de tejido

I. MOTIVO DE CONSULTA: PRDIDA DE MEMORIAPACIENTE

Quejas de dficit de memoria en ancianos con alta educacin predicen demencia an en ausencia de dficits cognitivos.

II. MOTIVO DE CONSULTA: PRDIDA DE MEMORIA-FAMILIAR

El reporte de informantes respecto del dficit cognitivo de su allegado:

Se correlaciona con la severidad del dficit cognitivo real (medido objetivamente) mucho mejor que el reporte del propio individuo. En el caso de individuos que no cumplen criterios de demencia, el reporte de informantes predice quien desarrollar AD dos aos despus.

(Tierney et al; Arch Neurol 1996; 53: 423-427; Carr et al; Neurology 2000; 12:1724-1726.)

OBSTCULOS PARA EL DIAGNSTICO TEMPRANO I

A. Generalistas * Inseguridad diagnstica en etapas tempranas.

* Desconfianza para realizar la evaluacin cognitiva.

* Dificultad para comunicar el diagnstico.

* Anosognosia.
* Falta de tiempo.

(van Hout et al, Patient Educ 2000; 39:219-225.)

Presentacin
La prdida de la habilidad para realizar actividades cotidianas como ir de compras, manejar dinero, o tareas domsticas es mucho ms crtica para buscar ayuda mdica que los olvidos.

Los sntomas neuropsiquitricos son tambin ms crticos para la consulta que la prdida de memoria.

Edad de Presentacin
La forma autosmica dominante ocurre casi exclusivamente en los casos de EA de presentacin muy temprana.

Los efectos de algunos genes de susceptibilidad como el ApoE tienen una gran edad-dependencia.

Los pacientes menores de 65 tendran una diferente presentacin clnica, en trminos de rpida progresin o mayores problemas de lenguaje en el momento del diagnstico.

Historia Natural de la EA
Presentacin de los Sntomas

Dficits en Memoria

+ - 3 aos

Prdida de las Habilidades

Diagnstico

Descuido en la Higiene Personal + - 6 aos

+ - 3 aos

Demencia Severa supervisin 24hs

Muerte

Progresin de la EA

En pacientes con 10 a 26 puntos en el MMSE, el deterioro promedio por ao es 3 puntos.

Un deterioro en un perodo de 6 meses o 1 ao no predice un mismo deterioro en el perodo siguiente. Signos parkinsonianos y alucinaciones, se han asociado a mayor deterioro. Los pacientes con demencia por cuerpos de Lewy difusos tienen un deterioro ms rpido comparados con pacientes con EA.

Estadios de la EA
Fase Pre-sintomtica:
Actualmente es imposible identificar en forma pre-sintomtica personas con riesgo para desarrollar EA, exceptuando aquellos casos raros de familias con EA autosmica dominante.

Dos estudios, que han combinado PET y una evaluacin de la susceptibilidad para EA dada por el genotipo ApoE, han mostrado que personas no dementes homozigotas para el alelo E4 tienen un patrn reducido de metabolismo en el lbulo parietal que se observa en pacientes con EA establecida.

Imgenes de PET de personas asintomticas homozigotas para APOE e4 comparadas con pacientes con EA (N Engl J Med 334:752-758, 1996)

Azul: reas de hipometabolismo en sujetos asintomticos homozigotas para APOE e4 Verde: regiones donde el hipometabolismo ocurri solamente en sujetos asintomticos

La superposicin entre los dos grupos sugiere una disfuncin cortical preclnica en los sujetos asintomticos homozigotas para APOE e4

Estudio de fMRI de una prueba de memoria en portadores de ApoE Alelo e4 y e3

reas coloreadas: aumento significativo de la intensidad de la seal durante los perodos de aprendizaje o recuerdo comparados con perodos de descanso. La extensin e intensidad de la activacin fue mayor en los portadores del alelo APOE e4. Abajo se observa una comparacin directa entre los portadores de ApoE Alelo e4 y e3.

Deterioro Cognitivo Leve

Entre el estado de funciones cognitivas normales y demencia en el estadio inicial existe una zona gris denominada deterioro cognitivo leve.

Algunos piensan que este es un estado pre- EA.

DCL es frecuentemente precursor de EA, pero no siempre.

Aproximadamente 15% de los pacientes con DCL se deterioran y cumplen criterios de EA anualmente.

Deterioro Cognitivo Leve

Normal

?
Demencia

Criterios Diagnsticos para DCL

Petersen RC, 1991

Queja de trastorno mnsico corroborada por informante.

Evidencia objetiva de deterioro en la memoria reciente para la edad y nivel educacional.

Normal rendimiento en actividades de la vida diaria. Funciones cognitivas no-mnsicas normales.

No rene criterios para diagnstico de demencia.

Nuevos criterios DCL (Albert, et al. 2011)

Deterioro Cognitivo Leve

Exmenes Complementarios:
Evaluacin Neuropsicolgica Laboratorio Neuroimgenes estructurales: Volumetra de hipocampo

Neuroimgenes funcionales: SPECT Resonancia Funcional ApoE

Deterioro Cognitivo Leve

El normal rendimiento en actividades de la vida diaria es quizs la mayor distincin entre DCL y EA.

Sin embargo, existe un problema conceptual es que los dficits funcionales son inconsistentes entre los individuos.

El criterio para DCL debe ser considerado tentativo en este momento.

ESTADIOS DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

FASE PRESINTOMTICA DETERIORO COGNITIVO LEVE EA INICIAL (CDR: 1) EA MODERADA (CDR: 2) EA SEVERA (CDR: 3)

CDR de Hughes

rea

Sanos (CDR 0)

Cuestionable (CDR 0,5) Leve (CDR 1) Prdida de memoria moderada, ms Olvidos consistentes marcada para leves: recuerdo parcial acontecimientos de acontecimientos. recientes; el defecto Olvidos "benignos". interfiere con actividades diarias. Algunas dificultades con relaciones temporales; orientados Completamente por lugar y persona orientado durante la prueba pero puede haber desorientacin geogrfica.

Moderada (CDR 2) Grave prdida de memoria; retencin exclusiva de material muy importante; prdida rpida de material nuevo.

Grave (CDR 3)

Memoria

Sin prdida de memoria. Olvidos de poca importancia.

Grave prdida de memoria, slo quedan fragmentos.

Orientacin

Completamente orientado.

Habitualmente desorientacin Orientacin slo temporal, a menudo de respecto a personas. lugar.

Juicio y resolucin de problemas

Resuelve bien problemas cotidianos; juicio bueno en relacin al rendimiento pasado.

Dificultad moderada Slo deterioro dudoso para manejar en la resolucin de problemas complejos; problemas. Similitudes/ juicio social suele diferencias mantenerse.

Manejo de problemas gravemente Incapaz de intentar deteriorado. juicios o resolver Similitudes/diferencias; problemas. juicio social suele estar deteriorado.

Vida social

Incapaz de funcionar Funcin independiente independientemente en en nivel habitual de Deterioro dudoso o leve estas actividades trabajo, compras, si es que existe, en aunque todava puede negocios y asuntos estas actividades. realizar algunas; puede financieros, grupos aparecer normal en sociales y voluntarios. contacto casual. Vida domstica, aficiones, intereses intelectuales se mantienen bien, slo ligeramente deteriorados. Leve pero definitivo deterioro de funcin domstica; se abandonan las tareas ms difciles; se abandonan aficiones e intereses ms complejos. Necesita estimulacin ocasional.

Ninguna pretensin de funcionamiento independiente fuera del hogar.

Ninguna pretensin de funcionamiento independiente fuera del hogar.

Vida domstica, aficiones, intereses El hogar y las aficiones intelectuales se mantienen bien.

Slo se conservan las tareas ms sencillas; intereses muy limitados. Mantenimiento pobre.

Ninguna funcin domstica significativa fuera de la habitacin propia.

Cuidado personal

Totalmente capaz de cuidarse de s mismo.

Totalmente capaz de cuidarse de s mismo.

Necesita asistencia para vestirse, lavarse y cuidar de sus efectos personales.

Requiere mucha ayuda para el cuidado personal; a menudo incontinente.

4 3 2 1 0 -1 -2 -3 -4

Recuerdo Inmediato (RAVLT)

Memoria

Evocacin a Largo Plazo (RAVLT) Reconocimiento (RAVLT)

Denominacin

Lenguaje

Comprensin

Fluencia Verbal Semntica Fluencia Verbal Fonolgica Dgitos Adelante

FASE PRESINTOMTICA

Puntajes Z

Atencin

Trail Making A

Trail Making B

F. Ejecutivas

Flexibilidad

Memoria de Trabajo

F. VE

Copia Figura de Rey

4 3 2 1 0 -1 -2 -3 -4

Recuerdo Inmediato (RAVLT)

Memoria

Evocacin a Largo Plazo (RAVLT) Reconocimiento (RAVLT)

Denominacin

Lenguaje

Comprensin

Fluencia Verbal Semntica Fluencia Verbal Fonolgica Dgitos Adelante

Puntajes Z

DETERIORO COGNITIVO LEVE

Atencin

Trail Making A

Trail Making B

F. Ejecutivas

Flexibilidad

Memoria de Trabajo

F. VE

Copia Figura de Rey

EA Inicial (CDR 1)
Dficit en la memoria reciente, dficit en al menos una de las dems funciones cognitivas, y prdida de la independencia funcional (dificultades con el manejo del dinero, desorientacion geogrfica, prdida de la habilidad para hacer su trabajo o tareas domsticas. La habilidad para recordar informacin del pasado est frecuentemente afectada (mnimamente). Son frecuentes los hallazgos psiquitricos (apata, aislamiento social).

Rinden entre 20 y 26 en el MMSE.

EA Inicial (CDR 1)
Lenguaje espontneo e intacta comprensin de la conversacin. No encuentran ciertas palabras, esto puede ser detectado con pruebas de denominacin. Previo nivel intelectual y ocupacional afecta el rendimiento de estos pacientes en tests de denominacin o razonamiento abstracto. Dficit en funciones visuoespaciales son observados en una detallada evaluacin neuropsicolgica. La examinacin neurolgica motora es normal.

4 3 2 1 0 -1 -2 -3 -4

Recuerdo Inmediato (RAVLT)

Memoria

Evocacin a Largo Plazo (RAVLT) Reconocimiento (RAVLT)

Denominacin

Lenguaje

Comprensin

Fluencia Verbal Semntica Fluencia Verbal Fonolgica Dgitos Adelante

Puntajes Z

ENFERMEDAD DE ALZHEIMER: CDR 1

Atencin

Trail Making A

Trail Making B

F. Ejecutivas

Flexibilidad

Memoria de Trabajo

F. VE

Copia Figura de Rey

EA Moderada (CDR 2)
Depende de otros para las AVD complejas como finanzas, compras o transporte. Ocasionalmente requieren de aviso para baarse, o vestirse apropiadamente. En este estadio no deben manejar.

Los trastornos neuropsiquitricos pueden ser prominentes (delusiones, alucinaciones, irritabilidad y paranoia).
Dificultades en la denominacin son evidentes en la conversacin. En el MMSE rinden entre 10 y 19. Si tienen cuidadores competentes o familiares razonables pueden permanecer en el hogar.

4 3 2 1 0 -1 -2 -3 -4

Recuerdo Inmediato (RAVLT)

Memoria

Evocacin a Largo Plazo (RAVLT) Reconocimiento (RAVLT)

Denominacin

Lenguaje

Comprensin

Fluencia Verbal Semntica Fluencia Verbal Fonolgica Dgitos Adelante

Puntajes Z

Atencin

ENFERMEDAD DE ALZHEIMER: CDR 2

Trail Making A

Trail Making B

F. Ejecutivas

Flexibilidad

Memoria de Trabajo

F. VE

Copia Figura de Rey

EA severa (CDR 3)
Necesitan supervisin las 24hs.

Dficit severos en memoria para eventos, conversaciones, y desafortunadamente familiares cercanos. Pueden estar mudos.
Necesitan asistencia para baarse, comer, vestirse etc. Rinden menos de 10 en el MMSE. Puden tener rigidez, bradicinesia y dificultades en la marcha.

4 3 2 1 0 -1 -2 -3 -4

Recuerdo Inmediato (RAVLT)

Memoria

Evocacin a Largo Plazo (RAVLT) Reconocimiento (RAVLT)

Denominacin

Lenguaje

Comprensin

Fluencia Verbal Semntica Fluencia Verbal Fonolgica Dgitos Adelante

Puntajes Z

Atencin

Trail Making A

ENFERMEDAD DE ALZHEIMER: CDR 3

Trail Making B

F. Ejecutivas

Flexibilidad

Memoria de Trabajo

F. VE

Copia Figura de Rey

Caractersticas que hacen sospechar que el proceso no es EA

Presentacin sbita.

Signos neurolgicos focales como hemiparesia,

dficit sensitivo, dficit en los campos visuales.

Convulsiones o trastornos de la marcha en el

inicio de la enfermedad.

Factores de Riesgo y Proteccin para la EA

Factores de Riesgo
Edad Historia Familiar Baja Educacin Injuria Cerebral Enfermedad vascular

Factores de Proteccin

Antiinflamatorios Reemplazo Estrognico

Edad
Factor de riesgo ms importante 1 de cada 9 individuos > de 60 aos padece demencia 1 de cada 5 individuos > de 85 padece demencia

65 % de los cuales padecen EA

Sexo
Diversos estudios sugieren que la mujer tiene mayor riesgo que el hombre en desarrollar EA Efecto hormonal?

Educacin

Bajo nivel de educacin: riesgo para EA y DV.

Menor reserva cerebral

menor desarrollo sinptico.

Buen nivel intelectual protegera o retardara los sntomas.

Mayor reserva cognitiva mayor cantidad de neuronas para perder antes que los sntomas se manifiesten.

Historia Familiar

EA en parientes directos (padres, hermanos) riesgo.

4 veces el

10-15 % de los casos corresponden a formas familiares.

3 genes en los cromosomas 21, 14, y 1, responsables de las formas familiares de inicio precoz.

Formas familiares de inicio tardo: ligamento al cromosoma 12.

Gen de la apolipoprotena E (APOE) y EA

Gen de la apolipoprotena E, alelo 4 (APOE-4), en cromosoma 19 confiere susceptibilidad para la EA (espordica y familiar tarda). La APOE transporta colesterol hacia las clulas.

Se sintetiza en hgado, rin, cerebro (en astrocitos) y otros rganos.

El gen de la APOE tiene tres variantes: E2, E3, y E4. Cada ser humano tiene dos copias de APOE. El genotipo de un individuo puede ser una de seis posibilidades: E2/E2, E3/E3, E4/E4, E2/E3, E2/E4, E3/E4.

Traumatismo de Craneo (TEC)

TEC con perdida de conocimiento o micro-TEC (boxeadores) se asocian con un riesgo para EA.

Producira placas difusas.

Es muy discutida la importancia real.

Gran controversia con respecto a la interaccin con el genotipo de la APOE