Avances en Inmunologa Ian Mackay, MD, Y FRED S.

Rosen, MD, Editores 338 03 de agosto 2000 The New England Journal of Medicine La inmunidad innata RUSLAN Medzhitov, PH.D., Y Charles Janeway, JR., M. D. Advances in Immunology IAN MACKAY, M.D., AND FRED S. ROSEN, M.D., Editors 338 August 3, 2000 The New England Journal of Medicine INNATE IMMUNITY RUSLAN MEDZHITOV, PH.D., AND CHARLES JANEWAY, JR., M.D. El sistema inmunolgico ha sido tradicionalmente dividido en componentes innatos y adaptativos, cada uno con una funcin diferente y papel. La componente adaptativo se organiza en torno a dos clases de clulas especializadas, las clulas T y las clulas B. Puesto que cada muestra de linfocitos de un nico tipo de estructuralmente nico receptor, el repertorio de receptores de antgeno en la totalidad de la poblacin de linfocitos es muy grande y muy diversas. El tamao y la diversidad de este repertorio aumentar la probabilidad de que un individuo de linfocitos se encontrar con un antgeno que se une a su receptor, desencadenando as la activacin y proliferacin de la clula. Este proceso, denominado seleccin clonal, representa la mayor parte de las propiedades bsicas de la sistema inmune adaptativo. La expansin clonal de linfocitos en respuesta a infeccin es absolutamente necesario para la generacin de una respuesta inmune eficaz. Sin embargo, se necesita tres a cinco das para un nmero suficiente de clones a ser producido y de diferenciarse en clulas efectoras, lo que permite

un tiempo ms que suficiente para la mayora de los patgenos a daar el anfitrin. En contraste, el efector mecanismos de inmunidad innata, que incluyen pptidos antimicrobianos, los fagocitos, y la alternativa complementar va, se activan inmediatamente despus de infeccin y controlar rpidamente la replicacin de la infectar patgeno. Por esta razn, que contiene la infeccin hasta que los linfocitos pueden comenzar a tratar durante mucho tiempo ha sido considerada la principal funcin de la inmunidad innata. Sin embargo, se ha vuelto cada vez ms claro que el sistema inmune innato tiene un mucho ms papel importante y fundamental en la defensa del husped. En este artculo vamos a describir las formas en las que el sistema inmune innato interacta con y controla la respuesta inmune adaptativa.

ESTRATEGIAS RECONOCIMIENTO INNATO Y ADAPTATIVO

INMUNE

La principal distincin entre lo innato y lo sistemas inmunes adaptativas se encuentra en los mecanismos y receptores utilizados para el reconocimiento inmune. En el sistema inmunitario adaptativo, el receptor de clulas T y la B-cell receptor son generados somticamente, durante el desarrollo de clulas T y B, de una manera que dota a cada linfocito con un receptor estructuralmente nico. Dado que estos receptores no se codifican en la lnea germinal, que no estn predestinados a reconocer cualquier antgeno particular. Ms bien, un repertorio muy diversa de receptores se genera aleatoriamente, y los linfocitos que llevan receptores tiles (es decir, receptores especficos para patgenos) posteriormente seleccionado para clonal expansin por el encuentro con los antgenos para los cuales que se encuentren especfica. Estos receptores tiles, adems, no puede ser transmitido a la siguiente generacin, aunque se pueda dar la progenie una ventaja de supervivencia. No importa qu tan beneficioso que

sean, receptores de antgenos de patgenos ambientales comunes tienen que ser reinventados por cada generacin. Dado que los sitios de unin de receptores de antgenos surgen como resultado de mecanismos genticos aleatorios, el repertorio de receptores contiene sitios de unin que pueden reaccionar no slo con microorganismos infecciosos, sino tambin con inocuos antgenos ambientales y antgenos propios. La activacin de la respuesta inmune adaptativa puede ser perjudicial para el husped cuando los antgenos son antgenos propios o del medio ambiente, ya que las respuestas inmunes a tales antgenos pueden conducir a enfermedades autoinmunes y alergias. Cmo funciona el sistema inmune determinar la origen del antgeno, y cmo decidir si para inducir una respuesta inmune? Estudios recientes demuestran que el sistema inmune innato tiene un importante papel en estas decisiones. Durante la evolucin, el sistema inmune innato se present ante el sistema inmune adaptativo, y algunos forma de inmunidad innata probablemente existe en todos los organismos multicelulares. En contraste con la inmunidad adaptativa, el reconocimiento inmune innato est mediada por de la lnea germinal--codificados receptores, lo que significa que el especificidad de cada receptor sea genticamente predeterminada. Una ventaja de estos lnea germinal codificada receptores es que han evolucionado por seleccin natural especificidades han definido para los microorganismos infecciosos. El problema es, sin embargo, que todo organismo tiene un lmite en el nmero de genes que pueden codificar en su genoma. El genoma humano, por ejemplo, contiene slo 75.000 a 100.000 genes, la mayora de los cuales no tienen nada que ver con el reconocimiento inmunolgico. Por comparacin, hay aproximadamente 1014 y 1018 somticamente diferentes generados receptores

de inmunoglobulinas y los receptores de clulas T, respectivamente. El total nmero de receptores implicados en el reconocimiento inmune innato se cree que estn en los cientos. Por otra parte, los microbios son muy heterogneos y pueden mutar a una velocidad mucho mayor que cualquiera de sus anfitriones. La estrategia de la respuesta inmune innata puede no ser reconocer cada posible antgeno, sino para centrarse en unas pocas estructuras altamente conservadas, presentar en grandes grupos de microorganisms. Estas estructuras se conocen como patgenos asociados a patrones moleculares, y los receptores del sistema inmune innato que evolucionado para reconocer ellos se llaman receptores de reconocimiento de patrones. Los ejemplos ms conocidos de patgenos asociados a patrones moleculares son lipopolisacrido bacteriano, peptidoglicano, cidos lipoteicoicos, mananos, el ADN bacteriano, RNA de doble hebra, y glucanos. Aunque estas estructuras son qumicamente muy distintos, todos los patrones moleculares asociados a patgenos tienen en comn features.2, 3 En primer lugar, patgenos asociados a patrones moleculares son producidos solamente por patgenos microbianos, y no por sus anfitriones. Por ejemplo, lipopolisacrido se sintetiza slo por las bacterias; receptores de reconocimiento de patrones reconocer lipopolisacrido, por lo tanto alertar al husped a la presencia de la infectando organismo. En segundo lugar, las estructuras reconocidas por el sistema inmune innato son generalmente esencial para la supervivencia o patogenicidad de los microorganismos. Tercero, los patgenos asociados a patrones moleculares son estructuras invariantes por lo general compartida por clases enteras de patgenos. Por ejemplo, todas las bacterias gram-negativas tienen lipopolisacridos, y, por tanto, el lipopolisacrido de reconocimiento de patrones receptor del anfitrin puede detectar la presencia de

prcticamente cualquier infeccin bacteriana gramnegativa. Reconocimiento de patrones RECEPTORES Los receptores del sistema inmune innato que estn codificados en la lnea germinal difieren de los receptores de antgenos en varios aspectos importantes. Se expresan en muchas clulas efectoras del sistema inmune innato, lo ms importante en los macrfagos, clulas dendrticas y Las clulas B - los profesionales que presentan el antgeno clulas. La expresin de receptores de reconocimiento de patrones es no clonal, en que todos los receptores de este tipo se muestra por las clulas de un tipo dado (por ejemplo, macrfagos) tienen especificidades idnticos. Adems, una vez que los receptores de reconocimiento de patrones identificar un patrn molecular asociado a patgenos, las clulas efectoras se activan para llevar a cabo su funciones efectoras inmediatamente y no despus de que han proliferado. Este hecho representa la cintica rpida de la respuesta inmune innata. Estructuralmente, los receptores de reconocimiento de patrones pertenecen a varias familias de protenas. Ricos en leucina repetir dominios, dependientes de calcio dominios de lectina, y el receptor scavenger-dominios de protena, por ejemplo, son a menudo implicado en el patrn de recognition.3, 4 Funcionalmente, los receptores de reconocimiento de patrones se pueden dividir en tres clases: secretada, endoctica, y la sealizacin. Secretada reconocimiento de patrones molculas funcionan como opsoninas mediante la unin a las paredes celulares microbianas y marcarlos para el reconocimiento por el sistema del complemento y los fagocitos. El receptor mejor caracterizado de esta clase es el manano lectina de unin, 5,6 un miembro de la familia de lectinas calciumdependent que se une a los carbohidratos microbianos para iniciar la va de las lectinas de activacin del complemento.

Mannan lectina de unin y el agente tensioactivo protenas forman una familia estructuralmente relacionada de colectinas, llamados as porque consisten en un colagenosa dominio vinculado a la dependiente de calcio dominio de lectina. Mannan lectina de unin se sintetiza en e hgado y se secreta en el suero como un componente de la respuesta de fase aguda. Se puede unir a los hidratos de carbono en las bacterias gram-positivas y gram-negativas y levadura, as como algunos virus y parasites.5 Mannan lectina de unin se asocia con dos serina proteasas, lectina de unin a manano-proteasas asociados 1 y 2. Estas proteasas estn relacionadas con C1r y C1s, las proteasas de serina de la va clsica del complemento. Similar a C1r y C1s, lectina de unin a manano- proteasa asociada, una vez activado, conduce en ltima instancia para la escisin del tercer componente del complemento (C3) y a la activacin de C3 convertasa, lo que resulta en una cascada de complemento amplificado activation.5 Sin embargo, a diferencia de las proteasas C1, que requieren complejos antgeno-anticuerpo para su activacin, lectina de unin a manano-proteasas asociadas son activado por la unin de ligandos microbianos a lectina de unin a manano (Fig. 1). Endoctica receptores de reconocimiento de patrones se producen en la superficie de los fagocitos. En el reconocimiento de patrones moleculares pathogenassociated en una clula microbiana, estos receptores median la absorcin y entrega deel patgeno en los lisosomas, donde es destruido. Protenas derivadas de patgenos se pueden procesar, y el pptido resultante puede ser presentado por (MHC) complejos majorhistocompatibility-molculas en la superficie del macrfago. El receptor de manosa de macrfagos, que es tambin un miembro de la familia de calcio dependiente de lectina, es endoctica un receptor de reconocimiento de patrones. Se reconoce especficamente los hidratos de carbono con un gran nmero de manosas que

son caractersticos de los microorganismos y media su fagocitosis por los macrophages.6 Otra endoctica receptor de reconocimiento de patrones, la receptor scavenger de macrfagos, se une a la clula bacteriana paredes y es una parte esencial de la liquidacin de bacterias de la circulation.7, 8 Sealizacin de los receptores de reconocer patgenos asociados patrones moleculares y activar la seal de transduccin vas que inducen la expresin de una variedad de la respuesta inmune genes, incluyendo citoquinas inflamatorias. Los receptores recientemente identificados de la cifra de familia parecen tener un papel importante en la induccin de respuestas inmunes e inflamatorias. RECEPTORES DE PEAJE El primer receptor de la familia de peaje se identific en Drosophila como un componente de una va de sealizacin que controla la polaridad dorsoventral en mosca embryos.9 El anlisis de la secuencia del gen de peaje revel que que codifica una protena transmembrana con un dominio extracelular grande que contiene repeticiones ricas en leucina. Sorprendentemente, la secuencia del dominio citoplasmtico de la protena Toll result ser similar al del dominio citoplsmico de la interleucina-1 de mamferos receptor.10 Adems, tanto el receptor de interleuquina-1 en los seres humanos y de peaje en Drosophila inducir transduccin de la seal vas que conducen a la activacin de factores de transcripcin de factor nuclear kB (NF-kB) family.11 Los miembros de esta familia tienen un papel clave en la induccin de respuestas inmunes e inflamatorias en mammals.12 En Drosophila, la infeccin microbiana activa la rpida regulacin de una variedad de pptidos con antimicrobiano activity.13 Curiosamente, las regiones promotoras de los genes que codifican estos pptidos, como muchos los genes de mamferos implicadas en la

inflamacin y la respuesta inmune, contienen NFkB de sitios de unin. Estos hallazgos sugieren que el nmero de Drosophila, en Adems de su papel en el desarrollo embrionario, est implicado en las respuestas inmunitarias de las moscas adultas. Esta Se demostr en estudios elegantes por Hoffmann group.14 Drosophila con una mutacin de prdida de funcin en el gen de peaje mostraron ser altamente susceptible a la infeccin fngica. Curiosamente, sin embargo, la inactivacin del gen de peaje no deterior la capacidad de respuesta a infecciones bacterianas. Dado que hay ocho peajecomo las protenas en Drosophila, 15 otros miembros de la familia de peaje puede ser programado para reconocer patgenos bacterianos e inducir respuestas antibacterianos. Homlogos de peaje Drosophila han sido identificados en mamferos y se denominan receptores de tipo toll (TLR) 16,17 El primer peaje humano que se caracteriza (ahora conocido como toll-like receptor 4, o TLR4) ha demostrado que induce, como su homlogo de Drosophila (Fig. 2), la activacin de la va de sealizacin de NF-kB. A travs de esta va, la activacin de los TLR4 induce citoquinas y cruciales responses.16 la expresin de una variedad de molculas coestimuladoras que son para adaptativa inmune Estos resultados sugirieron

TLRs que pueden funcionar como receptores de la innata inmune system.18 Esto ahora se sabe que es el caso por lo menos dos miembros de la familia de peaje, TLR4 y TLR2. La primera evidencia de vinculacin de TLR4 para el sistema inmune innato es la demostracin de que es el receptor para el lipopolisacrido en el ratn ratones con una mutacin espontnea del gen TLR4 o una

alteracin dirigida del gen no tienen respuesta a lipopolisacrido y por tanto son resistentes a endotxico shock.19-21 En cambio, los ratones con un objetivo la delecin del gen TLR2 tienen una respuesta normal a lipopolysaccharide.22 Por tanto, es claro que TLR4, pero no TLR2, es esencial para el reconocimiento de lipopolisacrido. TLR4 no es la nica protena implicada en el reconocimiento de lipopolisacrido, sin embargo. Lipopolisacrido primera interacta con una protena de suero llamado lipopolisacrido de la protena de unin, que transfiere lipopolisacrido a CD14, un receptor en macrfagos y clulas B que est anclada a la superficie celular por un glycosylphosphoinositol tail.23, 24 Otra protena, MD-2, es necesario para TLR4 mediada por el reconocimiento de lipopolisacrido, 25 por lo que es probable que el complejo lipopolisacrido de reconocimiento tiene menos por lo menos tres componentes - CD14, TLR4 y MD2. TLR4 y MD-2 estn constitutivamente asociadas con entre s, mientras que CD14 est presumiblemente reclutados para el complejo despus de lipopolisacrido de unin (Fig. 2). Los ratones en los que se elimina el gen TLR2 no tienen respuesta a dos importantes patgenos bacterianos asociados a patrones moleculares: peptidoglicano y lipoproteins.22 26, Desde por lo menos 10 TLRs mamferos tienen sido identificados, algunos, si no todos de ellos son probablemente implicados en el reconocimiento de la microbiano importante patrones que desencadenan la respuesta inmune innata. Es por lo tanto probable que las alteraciones de los genes de TLR se afectan profundamente el sistema inmunolgico. La cepa de ratones (C3H/HeJ) con una mutacin de prdida de funcin en el gen TLR4, por ejemplo, es altamente susceptible a gram-negativos infecciones bacterianas.

Posiblemente, los polimorfismos en el gen TLR4 humano se correlacionan con una mayor susceptibilidad a la infeccin gram-negativa. Aunque la informacin sobre las variantes allicas de los genes humanos peaje es todava muy limitada, las mutaciones en ambos los ectodominios y los dominios citoplasmticos de los TLR4 han sido identified.27 Queda por ver si estas mutaciones afectan TLR4 mediada por el reconocimiento de los lipopolisacridos y la susceptibilidad a infeccin. RECONOCIMIENTO inmune innato Y CONTROL DE ADAPTACIN RESPUESTA INMUNE Como se discuti anteriormente, el sistema inmune adaptativo tiene una enorme capacidad de reconocer casi cualquier estructura antignica, sino porque son receptores de antgenos generado al azar, se unen a los antgenos, independientemente de su origen - bacterial, ambientales o de uno mismo. Los receptores del sistema inmune innato, por el contrario, son especficos para estructuras que se encuentran exclusivamente en patgenos microbianos (molecular asociado a patgenos patrones), que es por qu funcionan para indicar a la presencia de infeccin. Las seales inducidas en el reconocimiento por el sistema inmune innato, a su vez, controlan la la activacin de la respuesta inmune adaptativa, el sistema inmune adaptativo responde a un patgeno slo despus de se ha reconocido por el sistema inmune innato. Por ejemplo, las clulas T usan sus receptores de antgenos a reconocer un ligando en la forma de un pptido unido a una molcula de MHC de clase II en la superficie de un clula presentadora de antgeno. Sin embargo, estos pptidos pueden ser o bien pptidos propios o pptidos derivados de un patgeno microbiano. Y debido a que el receptor de antgeno Se genera de forma aleatoria, la clula

T no puede distinguir auto de nonself sobre la base del reconocimiento de pptidos solo. De hecho, el reconocimiento del pptido-MHC ligando por el receptor de antgeno no es suficiente para activar las clulas T. Las clulas T requieren al menos dos seales para se activan: uno es el complejo de un pptido y una molcula de MHC, y el otro es una seal coestimuladora mediada por, por ejemplo, el CD80 y CD86 en la superficie de la clula antigen presenting. Es slo cuando la celula presentadora de antgeno expresa tanto el antgeno como CD80 o CD86 molculas que la clula T pueden activarse. El reconocimiento de un antgeno en ausencia de CD80 o CD86 molculas conduce a la inactivacin permanente o apoptosis de la clula T. La expresin de molculas de CD80 y CD86 en la superficie de la clula presentadora de antgeno es controlada por el sistema inmune innato. receptores tales TLRs como inducir estas molculas a aparecer en la clula presentadora de antgeno cuando reconocen su cognado molecular asociado a patgenos patterns.16 desde patgenos asociados a patrones moleculares se producen slo sobre los patgenos, los TLR inducir molculas CD80 y CD86 slo en la presencia de infeccin. Una clula T, en A su vez, recibe tanto de las seales necesarias para la activacin slo si su receptor se une al pptido que era derivado del patgeno que induce la expresin de CD80 o CD86 por medio de sus patrones pathogenassociated molecular (tales como lipopolisacridos)

citotxicas, clulas B, y macrfagos. Innato el reconocimiento inmunolgico por lo tanto parece controlar todo los principales aspectos de la respuesta inmune adaptativa a travs del reconocimiento de microbios infecciosos y la induccin de seales requerida para la activacin de la inmunidad adaptativa. La inmunidad innata Y ENFERMEDAD Dado el papel esencial del sistema inmune innato en la regulacin de todos los aspectos de la inmunidad, es concebible que la disfuncin de los componentes de la inmunidad innata puede contribuir a enfermedades. General de dos tipos de alteraciones genticas podra conducir a anormalidades inmunolgicas: mutaciones que inactivan los receptores o molculas de sealizacin implicadas en el reconocimiento inmune innato y las mutaciones que las hacen constitutivamente activa. El primer tipo de mutacin se espera que resultar en diversos tipos de inmunodeficiencias. La segundo tipo de mutacin podra desencadenar reacciones inflamatorias y por lo tanto podra contribuir a una amplia variedad de condiciones con un componente inflamatorio, incluyendo asma, alergia, artritis, y la autoinmunidad. De hecho, las mutaciones en receptores de manosa de macrfagos y lectina de unin a manano de los seres humanos y los ratones se han asociado con una mayor susceptibilidad a la infeccin por una variedad de pathogens.5, 6 Hasta el momento, se sabe poco acerca de las mutaciones en TLR genes, y la bsqueda de polimorfismos del gen TLR puede proporcionar nuevos conocimientos sobre la causa de los trastornos inmunitarios e inflamatorios. Un ejemplo dramtico del efecto de la inactivacin mutacional de un desconocido componente en el peaje y la interleucina-1 las vas de sealizacin del receptor ha sido descrito recientemente en un

Antgenos propios, por otro lado, no son reconocidas por los receptores del sistema inmune innato y, por lo tanto, no inducen la expresin de CD80 o CD86. Este mecanismo garantiza que, normalmente, slo patgenos especficos de las clulas T son activadas. Despus de la activacin, las clulas T auxiliares controlar otros componentes de la inmunidad adaptativa, tal como la activacin de clulas T

paciente con una mayor susceptibilidad a las infecciones bacterianas infection.28 CONCLUSIONES La inmunidad innata, una antigua forma de defensa del husped, debe haber aparecido a principios de la evolucin de organismos multicelulares, porque muchos genes implicados en defensa innata del husped se producen no slo en clulas de vertebrados y invertebrado animales, sino tambin en las plantas. De orden superior vertebrados tambin tienen un sistema inmune adaptativo cuyos principios de funcionamiento son bastante diferentes de los de la inmunidad innata. La generacin aleatoria de un repertorio muy diverso de receptores de antgeno permite la adaptacin del sistema inmune para reconocer virtualmente cualquier antgeno. Pero el precio de esta diversidad es la incapacidad de distinguir los antgenos extraos de s mismo antgenos. El sistema inmune innato, por el contrario, despliega un nmero limitado de receptores con especfica y para las estructuras microbianas conservadas. reconocimiento de los estas estructuras por el sistema inmune innato induce coestimuladores, citoquinas y quimioquinas, que reclutar y activar antgenos especficos de los linfocitos e iniciar la respuesta inmune adaptativa.