ISSN 2081-8599 Nr 5/2012

wydanie bezpatne

BIBLIOTEKA FAKTW
MEDYCYNA | FAKTY | WIEDZA

magazyn naukowy

Terapia skojarzona jako model leczenia zakae

w przypadku braku skutecznoci monoterapii

Optymalna antybiotykoterapia cikich zakae

TEMAT NUMERU

OBeCne moLIWoCI LeCZenIa CIKICH ZaKae Z uDZIaem antYBIotYKW

W NUMERZE

RACJONALNA TERAPIA CIKICH ZAKAE

OBeCne moLiwoCi LeCZenia CiKiCH ZaKae Z UDZiaem antYBiotYKw

Problem obnienia skutecznoci terapii zakae na skutek narastajcej opornoci drobnoustrojw

Redaktor Naczelny: Mariola Piotrowska Redaktor wydania: Edyta Fijoek Nadzr nad redakcj techniczn: Micha Jakubiak Redaktor techniczny: Rafa Trzpil Opracowanie techniczne:

Optymalna antybiotykoterapia cikich zakae

Terapia skojarzona jako model leczenia zakae w przypadku braku skutecznoci monoterapii

Synergizm i antagonizm wrd lekw przeciwdrobnoustrojowych

inversa@inversa.pl ul. Wa Miedzeszyski 414/11 03-994 Warszawa Tel.: 22 813 21 92 Faks: 22 213 96 17 www.inversa.pl Biblioteka Faktw: ISSN 2081-8599 magazyn bezpatny nakad wydania: 1000 egz. www.bibliotekafaktow.pl
Wydawca:

Evereth Publishing Sp. z o. o. ul. Wa Miedzeszyski 414/11, 03-994 Warszawa www.evereth.pl

Fotografia na okadce: Alexander Raths

Fot: krishnacreations

BIBLIOTEKA FAKTW

RACJONALNA TERAPIA CIKICH ZAKAE

Obecne moliwoci leczenia cikich zakae zudziaem antybiotykw

Beata Kowalska-Krochmal | Katedra iZakad Mikrobiologii Uniwersytetu Medycznego im. Piastw lskich weWrocawiu

Odkrycie penicyliny w1929 roku rozpoczo er antybiotykoterapii. Wiek dwudziesty sta si okresem wprowadzenia do leczenia kilkuset rnych lekw o dziaaniu przeciwbakteryjnym, charakteryzujcych si odmiennymi waciwociami zarwno farmakokinetycznymi, jak i farmakodynamicznymi. Ta rnorodno antybiotykw, wzbogacona w kolejnych latach nowymi cefalosporynami, fluorochinolonami, penicylinami wpoczeniu zinhibitorami beta-laktamaz, daa rozlege moliwoci leczenia zakae. Powszechna dostpno antybiotykw iwiara wich nieograniczon skuteczno przyczynia si jednak do naduywania lekw wterapii, stosowania preparatw nieodpowiednich do miejsca infekcji, rodzaju drobnoustroju istanu klinicznego pacjenta. Obserwowano rwnie dowolno dawkowania iczasu leczenia antybiotykiem. W konsekwencji te dziaania doprowadziy doznacznego obnienia skutecznoci terapii zakae. Poponad 70 latach stosowania antybiotykw leczenie zakae stao si prawie tak trudne, jak wczasach przed penicylin, szczeglnie unajciej chorych, takich jak pacjenci oddziaw intensywnej terapii, hematologicznych, po przeszczepach. Obecnie na wiecie podejmowane s wielorakie dziaania majce nacelu przywrcenie aktywnoci antybiotykom iskutecznoci leczenia infekcji. Podstaw tych dziaa jest: powrt dopodstawowej wiedzy oantybiotykach idrobnoustrojach; ledzenie zmian wewraliwoci szczepw bakterii na antybiotyki i pojawiania si nowych mechanizmw lekoopornoci; zrozumienie relacji lekdrobnoustrj gospodarz;

waciwa ocena stanu chorego; okrelenie miejsca infekcji; wczesna diagnostyka zakae; tworzenie rekomendacji antybiotykoterapii zakae, zarwno poszczeglnych ukadw, jak iuoglnionych. Przy doborze antybiotyku doterapii naley wzi pod uwag zakres dziaania leku wobec poszczeglnych drobnoustrojw, podatno namechanizmy opornoci bakterii, zdolno doindukcji opornoci czy te moliwo penetracji do miejsca infekcji. Informacje naten temat sdostpne ipropagowane wraz zwprowadzeniem antybiotykw do praktyki lekarskiej. Naley mie jednak wiadomo, e wiedza o lekach ulega modyfikacji. Wieloletnie stosowanie antybiotykw, liczne badania kliniczne i dowiadczenia in vitro przynosz nowe informacje o antybiotykach. Nowoczesne metody badawcze pozwalaj lepiej pozna, codzieje si zlekiem wustroju, czy maon zdolno penetracji do okrelonych narzdw, atake wjakim stopniu dziaa nadany drobnoustrj. Dugotrwae stosowanie antybiotykw sprzyja narastaniu opornoci wrd bakterii, a to z kolei przyczynia si doutraty aktywnoci lekw wobec okrelonych patogenw. Wiele zmian dotyczy choby wankomycyny. Okazao si, e postrzegana przez wszystkich jako antybiotyk o dobrej penetracji do tkanek i narzdw tak naprawd wysokie stenia osiga jedynie wsurowicy. Natomiast stenie wankomycyny wskrze, tkankach mikkich oraz wkociach wynosi jedynie 912% ste osiganych w surowicy, w tkance pucnej 540%, miniu sercowym 12% [1, 2]. Mimo tych danych, rekomendacje dotyczce wankomycyny

opublikowane w latach 2009 [2] i 2011 [3] nie ograniczyy jej stosowania tylko do zakae krwi, zwrciy jednak uwag nacis korelacj pomidzy penetracj a stopniem stanu zapalnego oraz pomidzy aktywnoci antybiotyku a stopniem lekowraliwoci MIC [2, 3]. Wielu autorw [47] wykazao, ewankomycyna bya skuteczna w zakaeniach Staphylococcus aureus, gdy stopie wraliwoci wynosi nie wicej ni 0,5 g/ml, mimo tego e wysze wartoci MIC, tj. 12 g/ml, rwnie wiadcz owra-

Przy doborze antybiotyku doterapii naley wzi pod uwag zakres dziaania leku wobec poszczeglnych drobnoustrojw, podatno namechanizmy opornoci bakterii, zdolno doindukcji opornoci czy te moliwo penetracji domiejsca infekcji.
liwoci szczepu gronkowca. Istnieje wic wskazanie, aby wzakaeniach S.aureus stosowa wankomycyn tylko przy wysokim stopniu wraliwoci szczepu, natomiast gdy MIC glikopeptydu wynosi 12 g/ml naley rozway terapi innym antybiotykiem. Badania wasne, ktrych wyniki opublikowano w2011roku[8] wykazay, ejedynie 1,5% szczepw S. aureus charakteryzowaa warto MIC 0,5 g/ml; tylko wic w minimalnym odsetku przypadkw zakae gronkowcem zocistym mona spodziewa si sukcesu klinicznego popodaniu wankomycyny. Zmianie ulega rwnie wiedza na temat zakresu dziaania takich antybiotykw jak ciprofloksacyna czy amoksycylina

BIBLIOTEKA FAKTW

RACJONALNA TERAPIA CIKICH ZAKAE

z klawulanianem potasu. Oba antybiotyki powszechnie uwaane szaleki oszerokim spektrum aktywnoci. Jednak najnowsze dane dowodz, eciprofloksacyna masab aktywno wobec gronkowcw, nik wobec bakterii beztlenowych oraz brak aktywnoci wobec Streptococcus pneumoniae i Enterococcusspp.[9]. Obnieniu ulega take wraliwo Gram-ujemnych paeczek jelitowych na amoksycylin z klawulanianem. Zgodnie z najnowszymi rekomendacjami Krajowego Orodka Referencyjnego ds. Lekowraliwoci Drobnoustrojw paeczki jelitowe izolowane wPolsce wykazuj oporno lub zmniejszon wraliwo naten antybiotyk (wyjtek stanowi wraliwe szczepy Escherichia coli iProteus mirabilis zmoczu)[10]. Tote tumaczy wprowadzenie ograniczenia wempirycznym stosowaniu amoksycyliny z klawulanianem w zakaeniach innych ni ukadu moczowego. Najnowsze europejskie zalecenia [9] wyczyy dodatkowo, obok ciprofloksacyny, wszystkie inne fluorochinolony zterapii zakae szczepami Enterococcusspp. Wybr antybiotyku do terapii powinien by jak najczciej wspierany wynikami bada mikrobiologicznych. Dane ztych bada coraz czciej wskazuj na mieszan etiologi zakae z udziaem drobnoustrojw wieloopornych. Udzia w infekcjach gronkowcw metycylinoopornych, enterokokw opornych nawysokie stenia aminoglikozydw i/lub glikopeptydw, paeczek jelitowych wytwarzajcych betalaktamazy o szerokim spektrum, w tym najnowsze karbapenemazy typu KPC, NDM-1 oraz wieloopornych paeczek niefermentujcych znacznie utrudnia lub wrcz uniemoliwia

Gram-ujemnymi. Wymaga jednak duej ostronoci przy doborze lekw, tak aby nie doprowadzi doefektu antagonizmu, gdzie suma dziaania lekw w skojarzeniu jest nisza ni kadego z osobna (Ryc. 1A). Antybiotyki wybrane do tego rodzaju leczenia powinny da efekt synergizmu (Ryc.1B) lub addycji (Ryc. 1C). Dopuszczone jest kojarzenie rnych antybiotykw ze sob, w tym bakteriostatycznych, jak klindamycyna, makrolidy, tetracykliny, tygecyklina z bakteriobjczymi, np.beta-laktamami czy fluorochinolonami), jak te okrelonych preparatw zgrupy bakteriobjczych. Wterapii skojarzonej stosowane ste nanowo odkryte, cho dawno wprowadzone dopraktyki klinicznej kolistyna, fosfomycyna czy rifampicyna. Makrolidy stanowi niezwykle cenn grup antybiotykw stosowanych zarwno w monoterapii, jak i leczeniu skojarzo-

nym. Ich skuteczno, poza aktywnoci wobec gronkowcw, paciorkowcw, paeczek krztuca, bakterii spiralnych (Campylobacter spp., Helicobacter spp., Treponema spp., Borrelia spp., Rickettsia spp.), bakterii atypowych (Chlamydia spp., Mycoplasma spp., Legionella spp., Ureaplasma spp.) oraz wobec Neisseria gonorrhoeae iMoraxella catarhallis, tumaczona jest wieloma innymi cechami: osiganiem wysokich ste wewntrzkomrkowych; waciwociami immunomodulujcymi; zahamowanie procesw chemotaksji, aktywnoci ernej fagocytw, wpyw naobnienie wytwarzania mediatorw procesw zapalnych; dziaaniem mukoregulatorowym; zmniejszenie iloci, gstoci iupynnienie wydzieliny dolnych drg oddechowych;

Ryc. 1. Efekty dziaania antybiotykw wskojarzeniu: antagonizm (Ryc. 1A), synergizm (Ryc. 1B), addycja (Ryc. 1C).
8 7 6 5 4 3 2 1 0 2 4 6 8 10 12 14 czas (h) 16 18 20 22 24 Log10 CFU/ml

Lek A A+B Lek B

Najnowsze europejskie zalecenia wyczyy dodatkowo, obok ciprofloksacyny, wszystkie inne fluorochinolony zterapii zakae szczepami Enterococcusspp.

8 7 6 5 4 3 2 1 0 2 4 6 8 10 12 14 czas (h) 16 18 20 22 24

Log10 CFU/ml

Lek A A+B Lek B

dobr aktywnego antybiotyku. W takich przypadkach w ostatnim czasie sugerowana jest terapia skojarzona. Nie jest tonowa koncepcja leczenia, przez wiele lat nie byo jednak potrzeby jej stosowania, z uwagi na skuteczno monoterapii. Obecnie, przy braku innych opcji, jest sugerowana szczeglnie w zakaeniach mieszanych i wywoanych wieloopornymi paeczkami

8 7 6 5 4 3 2 1 0 2 4 6 8 10 12 14 czas (h) 16 18 20 22 24

Log10 CFU/ml

Lek A A+B Lek B

BIBLIOTEKA FAKTW

RACJONALNA TERAPIA CIKICH ZAKAE

hamowaniem adherencji Streptococcuspneumoniae dokomrek nabonka drg oddechowych; zdolnoci do hamowania syntezy czynnikw wirulencji szczepw bakteryjnych, w tym produkowanych przez Pseudomonas aeruginosa toksyn: pyocjaniny, egzotoksyny A, flageliny, atake enzymw jak laktaza, lecytynaza, DNA-zy, proteazy; moliwoci blokowania tworzenia biofilmu bakteryjnego poprzez hamowanie autoinduktorw biorcych udzia wQuorum Sensing[1113]. Zakres aktywnoci, jak ipowysze cechy sprawiaj, e makrolidy maj szczeglne znaczenie w zakaeniach drg oddechowych, a take w zakaeniach skry i tkanek mikkich, drg moczowo-pciowych, przewodu pokarmowego. Te waciwoci przyczyniaj si rwnie dowykorzystywania antybiotykw w terapii skojarzonej nie tylko w zakaeniach z udziaem bakterii, ktre mieszcz si w spektrum aktywno makrolidw, ale rwnie w infekcjach wieloopornymi Gram-ujemnymi paeczkami jelitowymi iniefermentujcymi. Opisano ich synergistyczne dziaanie z: metronidazolem poszerzenie zakresu dziaania wzakaeniach mieszanych zbeztlenowcami, beta-laktamem w cikich zapaleniach puc, rifampicyn watypowych zapaleniach puc, kolistyn (+ azytromycyna) w zakaeniach wieloopornymi paeczkami Gram-ujemnymi, szczeglnie Acinetobacter spp., Pseudomonas spp.[1417]. Skojarzona terapia makrolidem z beta-laktamem jest czsto wymienian opcj terapeutyczn, zwaszcza u chorych zcik postaci pozaszpitalnego zapalenia puc (ang. community acquired pneumonia CAP). Niemieccy autorzy wykazali, e kombinacja makrolidu z cefalosporyn (cefotaksym/ceftriakson) lub z amoksycylin z klawulanianem przyczynia si do znacznie niszej miertelnoci w cigu 14-dniowego leczenia ni monoterapia beta-laktamem (2% vs. 6,6%) [14]. Przewag terapii skojarzonej z udziaem makrolidu u pacjentw z CAP potwierdzili rwnie Lodise i wsp. [15] oraz Loeches i wsp. [16]. Pierwsza grupa autorw stwierdzia 8,2% przypadkw miertelnych po 14-dniowej terapii makrolidem w kombinacji z cefa-

losporyn III/IV generacji w porwnaniu do 26,8% w grupie leczonych fluorochinolonem. Druga grupa autorw za na podstawie wieloorodkowych bada wEuropie wykazaa, e dodatek makrolidu do terapii skojarzonej przyczynia si doznacznie niszej miertelnioci ni w przypadku terapii skojarzonej z udziaem fluorochinolonu (26,1% vs. 46,3%). Wliteraturze wskazuje si rwnie nafakt, i naley unika wzakaeniach paciorkowcowych poczenia makrolidu zpenicylin zuwagi naobserwowany efekt antagonizmu[18,19]. W terapii wielolekowej du rol odgrywa klindamycyna, antybiotyk o wskim zakresie dziaania, aktywny przede wszystkim wobec Gram-dodatnich ziarniakw

Makrolidy stanowi niezwykle cenn grup antybiotykw. S skuteczne zastosowane zarwno w monoterapii, jak i terapii skojarzonej wobec: gronkowcw, paciorkowcw, paeczek krztuca, bakterii spiralnych (Campylobacter spp., Helicobacter spp., Treponemaspp., Borrelia spp., Rickettsia spp.), bakterii atypowych (Chlamydia spp., Mycoplasma spp., Legionella spp., Ureaplasma spp.) oraz Neisseria gonorrhoeae iMoraxella catarhallis.
zrodzaju Staphylococcus i Streptococcus, jak i wobec bakterii beztlenowych. Podobnie jak makrolidy, jest ona powszechnie stosowana wlecznictwie otwartym oraz wzakaeniach chirurgicznych, dermatologicznych iwstomatologii. Wterapii skojarzonej znane jest jej podawanie zmetronidazolem dla wzmocnienia aktywnoci wobec bakterii beztlenowych, w tym szczeglnie Bacteroides fragilis. Wana dla skutecznego leczenia jest rwnie kombinowana terapia klindamycyn z penicylin w martwiczym zapaleniu powizi wywoanym przez Streptococcus pyogeneus czy wpoczeniu zinnymi beta-laktamami wzakaeniach S. aureus. Skojarzenie klindamycyny zglikopeptydem moe da zrnicowany efekt, cznie zantagonizmem, szczeglnie gdy szczepy charakteryzuje fenotyp jednoczesnej opornoci namakrolidy, linkozamidy istreptogramin B (MLSB) [20]. Wykorzystywanie klindamycyny wterapii skojarzonej wynika nie tylko

z przeciwbakteryjnej aktywnoci linkozamidw, ale rwnie, cowymaga podkrelenia, ze zdolnoci tych antybiotykw do hamowania syntezy biaek, wtym rwnie toksyn odpowiedzialnych za cikie, rozlege konsekwencje zakae. Klindamycyna matake duszy ni beta-laktamy efekt poantybiotykowy, co rwnie moe sprzyja wzmocnieniu terapii. Zdolno hamowania syntezy biaek staa si jedn z przyczyn wykorzystania klindamycyny w terapii skojarzonej w zakaeniach Gram-ujemnymi paeczkami, mimo tego, eantybiotyk ten nie mawswoim spektrum dziaania paeczek jelitowych i niefermentujcych. Cenn waciwoci linkozamidu jest moliwo hamowania produkcji toksyn bakteryjnych, w tym tych wytwarzanych przez P.aeruginosa, derepresji indukowanych enzymw AmpC, wytwarzanych wduych ilociach przez szczepy zrodzaju Enterobacter, Serratia, P. aeruginosa, dodatkowo, podobnie jak makrolidy, wykazuje dziaanie immunomodulujce, ograniczajce proces zapalny [11, 12, 21]. Skojarzona terapia z klindamycyn daje wic np. szans na przywrcenie cefalosporynom aktywnoci zahamowanej w wyniku dziaania enzymw AmpC. Klindamycyna moe rwnie zwikszy skuteczno terapii aztreonamem lub aminoglikozydami (gentamicyn), szczeglnie wzakaeniach mieszanych zudziaem wieloopornych paeczek Gram-ujemnych ibeztlenowcw[22]. Tetracykliny to grupa antybiotykw o zrnicowanym obecnie znaczeniu na wiecie, determinowanym szczeglnie odsetkiem opornoci wrd bakterii. WPolsce liczba szczepw opornych na doksycyklin jest zalena od rodzaju patogenu, itak, zgodnie zdanymi Programu Aleksander [23], oporno wrd pneumokokw wynosia w2008 roku okoo 30%. Antybiotyk ten wykazuje obecnie sab aktywno wobec Gram-ujemnych paeczek jelitowych izolowanych w Europie w przeciwiestwie do dobrej aktywnoci wobec szczepw w Stanach Zjednoczonych. Tetracykliny nadal jednak stanowi jedn z wanych inielicznych opcji terapeutycznych wzakaeniach bakteriami atypowymi, mog by skuteczne w leczeniu boreliozy, zakae wywoanych gronkowcami, paciorkowcami A, B, C, G iwraliwymi pneumokokami, Moraxella catarhallis, Haemophilus influenzae oraz bakteriami beztlenowymi [9]. Wykazano synergistyczne dziaanie doksycykliny zinnymi antybiotykami, takimi jak:

BIBLIOTEKA FAKTW

RACJONALNA TERAPIA CIKICH ZAKAE

amoksycylina z klawulanianem w pozaszpitalnym zapaleniu puc; polscy autorzy oceniajc skuteczno monoterapii amoksycylin z klawulanianem wporwnaniu zkombinacj tego beta-laktamu zdoksycyklin upacjentw z CAP, stwierdzili przewag leczenia skojarzonego; taka kombinowana terapia empiryczna bya efektywna w85%, podczas gdy terapia jednym antybiotykiem w45%[24]; rifampicyna wzakaeniach protez stawowych[25]; amikacyna wzapaleniach puc wywoanych Acinetobacter baumannii; ocena napodstawie bada naszczurach[26]. Znaczenie tetracyklin, a zwaszcza doksycykliny, w leczeniu zakae wzmacniaj rwnie silne waciwoci przeciwzapalne, wtym zdolno dohamowania czynnikw prozapalnych ukadu odpornociowego (komrki erne, cytokiny), wpyw na ograniczenie syntezy tlenku azotu i wolnych rodnikw w granulocytach, hamowanie aktywnoci kolagenazy, elastazy, elatynazy syntetyzowanej wneutrofilach[27]. Niezwy-

Znaczenie doksycykliny, wleczeniu zakae wzmacniaj rwnie silne waciwoci przeciwzapalne, wtym zdolno dohamowania czynnikw prozapalnych ukadu odpornociowego (komrki erne, cytokiny), wpyw naograniczenie syntezy tlenku azotu iwolnych rodnikw wgranulocytach, hamowanie aktywnoci kolagenazy, elastazy, elatynazy syntetyzowanej wneutrofilach[27]. Niezwykle wane wydaj si rwnie nowe dane oprzeciwnowotworowych waciwociach doksycykliny.
kle wane wydaj si rwnie nowe dane o przeciwnowotworowych waciwociach doksycykliny. Zgodnie z dotychczasowymi badaniami[28] doksycyklina hamuje metaloproteinazy (MMPs) mediatory rozrostu nowotworowego iprzerzutw komrek rakowych, szczeglnie w kociach, piersiach, prostacie. Antybiotyk hamuje proliferacj, MMPs, produkcj tych biaek przez komrki nowotworowe iosteoklasty, indukuje apop-

toz osteoklastw. Jest tonowa, rwnolega dowaciwoci przeciwdrobnoustrojowych, cecha tetracyklin, ktra moe mie znaczenie wleczeniu zakae upacjentw onkologicznych. Jednym z nielicznych nowych antybiotykw jest bakteriostatyczna tygecyklina. Charakteryzuje j szeroki zakres dziaania obejmujcy zarwno Gram-dodatnie, jak i Gram-ujemne bakterie, w tym tlenowe i beztlenowe oraz brak aktywnoci wobec P. aeruginosa oraz Proteus spp., Providencia spp. i Morganella spp. Zuwagi nadziaanie wobec rnych bakterii antybiotyk ten stosowany jest zazwyczaj w monoterapii. Wskazaniem do terapii skojarzonej mog by jednak zakaenia mieszane z udziaem szczepw, wobec ktrych tygecyklina ma sabsz aktywno lub wykazuje brak aktywnoci. W badaniach in vitro Petersen i wsp. [29] wykazali synergizm tygecykliny z innymi antybiotykami w 24% i addycj w 76% oraz brak antagonizmu wobec Gram-ujemnych paeczek. Najbardziej synergistyczne dziaanie odnotowano przy skojarzeniu tygecykliny zamikacyn (56%), z piperacylin z tazobaktamem (50%) oraz z rifampicyn (33%). Wykazano rwnie korzystne poczenie z kotrymoksazolem wobec Enterobacter spp., Proteus spp. i Stenotrophomonas spp., imipenemem Acinetobacter spp., P.aeruginosa oraz zkolistyn paeczki jelitowe, Acinetobacter spp., P.aeruginosa. Wleczeniu cikich zakae wicej moliwoci daj antybiotyki bakteriobjcze, rwnie wtedy, gdy sstosowane wskojarzeniu. czenie tych antybiotykw zesob wie si zmniejszym ryzykiem efektu antagonizmu, wzmocnieniem dziaania bjczego wobec bakterii, poszerzeniem zakresu dziaania antybiotykw, obnieniem ryzyka selekcji szczepw opornych, a nawet toksycznoci lekw. Naley jednak pamita, enie wolno kojarzy zesob silnych induktorw beta-laktamaz, takich jak imipenem czy niedostpny w Polsce moksalaktam, zdobrymi substratami dla enzymw bakteryjnych, czyli zcefalosporynami, monobaktamami, penicylinami. Klasycznym przykadem terapii skojarzonej z udziaem antybiotykw bakteriobjczych jest poczenie antybiotyku zgrupy penicylin zinhibitorami beta-laktamaz. Wprowadzenie preparatw zawierajcych oba skadniki, jak np. amoksycylina zklawulanianem potasu, ampicylina zsul-

baktamem, piperacylina z tazobaktamem znacznie uatwio stosowanie tych lekw i sprawio, e czciej mylimy o tych antybiotykach w kategorii monoterapii ni terapii skojarzonej. Na uwag zasuguje ampicylina zsulbaktamem, gdzie nie tylko aminopenicylina, ale i inhibitor beta-laktamaz maj dziaanie przeciwbakteryjne, a sam sulbaktam siln aktywno wobec Acinetobacter spp. Preparat ten jest wic wskazany w wielu schematach terapii empirycznych jako lek Irzutu, jeli istnieje

Klasycznym przykadem terapii skojarzonej zudziaem antybiotykw bakteriobjczych jest poczenie antybiotyku zgrupy penicylin zinhibitorami beta-laktamaz. Nauwag zasuguje ampicylina zsulbaktamem, gdzie nie tylko aminopenicylina, ale iinhibitor beta-laktamaz maj dziaanie przeciwbakteryjne.
podejrzenie zakaenia paeczkami Acinetobacter spp. Waciwoci tego antybiotyku dostrzeg rwnie Zesp Roboczy ds. wprowadzania zalece EUCAST pod kierunkiem prof. Walerii Hryniewicz, ktry utrzyma moliwo stosowania ampicyliny z sulbaktamem w zakaeniach ww. rodzajem bakterii, mimo wycofania go przez EUCAST; podobne wskazania dostosowania zgodnie z zaleceniami Zespou Roboczego utrzymay rwnie doksycyklina, piperacylina i cefalosporyny III/IV generacji[30]. Wrd korzystnych dla skutecznej terapii skojarze antybiotykw beta-laktamowych wyrnia si rwnie poczenia: kloksacylina + ceftriakson lub cefotaksym w cikich pozaszpitalnych zapaleniach puc[23]; ampicylina + cefotaksym w zakaeniach okooporodowych noworodkw[31]; ampicylina + ceftriakson lub cefotaksym w infekcyjnym zapaleniu wsierdzia o etiologii Enterococcus faecalis o wysokiej opornoci na aminoglikozydy (ang. high level aminoglicoside resistance HLAR) lub w przypadku przeciwwskazania do podania aminoglikozydu[32].

BIBLIOTEKA FAKTW

RACJONALNA TERAPIA CIKICH ZAKAE

Inne kombinacje w obrbie beta-laktamw rzadko kiedy maj uzasadnienie, zwaszcza wobec Gram-ujemnych paeczek. Wynika to z faktu, i wikszo beta-laktamw ma to samo miejsce uchwytu w komrce bakteryjnej, tj. PBP2, czenie ich wic w terapii przyczynia si do konkurowania oreceptor ihamowania aktywnoci jednego leku przez drugi. Mona jednak kojarzy ze sob beta-laktamy, gdy oddziaywuj na rne biaka, np. z aztreonamem, ktry wie si zbiakiem PBP3, lub piperacylin, ktra oprcz biaka PBP2 ma powinowactwo rwnie doPBP3[11, 17, 22]. Wostatnim czasie w publikacji Bulik i Nicolau [33] pojawia si sugestia o skutecznoci skojarzenia dwch karbapenemw ze sob, tj. ertapenemu zdoripenemem wprzypadku infekcji wywoanej szczepami karbapenemazo-dodatnimi Klebsiella pneumoniae (KPC+). Wedug autorw enzymy KPC maj wiksze powinowactwo do ertapenemu, wczasie wic, gdy aktywno hydrolityczna enzymw skoncentrowana jest natym antybiotyku, doripenem moe zadziaa bakteriobjczo naKlebsiella spp. Niekwestionowan pozycj w leczeniu cikich zakae zajmuje terapia skojarzona z aminoglikozydem. Ta grupa antybiotykw wzmacnia bakteriobjczo podanych antybiotykw, poszerza ich zakres dziaania, obnia selekcj szczepw opornych, nadaje terapii skojarzonej przeduenie dziaania poprzez efekt PAE (ang. postantibiotic efect). Od lat leczenie z udziaem piperacyliny czy te jej poczenia z tazobaktamem w skojarzeniu z amikacyn lub innym aminoglikozydem jest standardem u chorych z gorczk neutropeniczn. Ampicylina z aminoglikozydem to terapia pierwszego wyboru wzapaleniu wsierdzia. Ampicylina niszczc cian komrkow Enterococcus spp., umoliwia penetracj aminoglikozydu do podjednostki rybosomu. Podanie samej penicyliny w zakaeniach paciorkowcowych skutkuje jedynie dziaaniem bakteriostatycznym, skojarzona terapia ma wic decydujce znaczenie dla wyleczenia. Innym uznanym i skutecznym poczeniem jest ampicylina z gentamicyn w zakaeniach Listeria monocytogenes. Bezpiecznie kojarzone z aminoglikozydem mog by rwnie cefalosporyny, aztreonam lub karbapenemy [34]. Zwraca si jednak uwag, ekojarzenie beta-laktamw o szerokim zakresie dziaania z aminoglikozydami jest wskazane tylko u krytycznie

chorych. U wikszoci innych pacjentw dodatek aminoglikozydu zwiksza jedynie ryzyko dziaa niepodanych i dysfunkcji narzdowych bez wzmocnienia oddziaywania napatogen[35]. Kolejn grup antybiotykw podawanych w skojarzeniu s fluorochinolony, charakteryzujce si szerokim zakresem dziaania i wysok koncentracj tkankow. Te waciwoci, jak te dostpno form doustnych sprzyjaj naduywaniu fluorochinolonw wleczeniu zakae. Atozkolei prowadzi doznacznego narastania opornoci wrd bakterii. Selekcj szczepw opornych, szczeglnie wrd Gram-ujemnych paeczek, ograniczy moe stosowanie fluorochinolonw w terapii skojarzonej. Najczciej, bo w okoo 70%, synergizm jest obserwowany przy kombinacji fluorochinolonw zbeta-laktamami (ciprofloksacyna

rzonej terapii moe wpyn naopnienie narastania opornoci na ten antybiotyk. Opisano korzystny dla procesu leczniczego efekt podawania kolistyny zkarbapenemami, aztreonamem, piperacylin i jej poczeniem z tazobaktamem, ceftazydymem, ciprofloksacyn czy te zkotrymoksazolem (w zakaeniach Stenotrophomonas maltophilia) [3739]. Wykazano wpyw kolistyny na przywrcenie aktywnoci karbapenemom, gdy oporno nate beta-laktamy wynika zzaburzenia przepuszczalnoci. Kolistyna zaburzajc pprzepuszczalno bony komrkowej, otwiera karbapenemom drog domiejsca docelowego dziaania, jakim sbiaka wice penicyliny (PBP)[39]. Podkrelana jest rwnie moliwo terapii kolistyn z rifampicyn wobec wieloopornych paeczek niefermentujcych [38]. W dobie zakae tak niebezpiecznymi szczepami jak

Wostatnich latach, zpowodu wieloopornoci paeczek Gram-ujemnych icoraz wikszej liczby niepowodze wleczeniu cikich zakae, powrcono dostosowania bakteriobjczej kolistyny, czasami jedynej opcji terapeutycznej. Obecnie kolistyna stosowana jest zazwyczaj wmonoterapii poprzez inhalacje drog doustn lub wpostaci doylnej. Najnowsze doniesienia zliteratury naukowej wskazuj namoliwo jej kojarzenia zinnymi antybiotykami, nawet przy opornoci szczepw paeczek Gram-ujemnych nate leki. Wysuwana jest hipoteza, i stosowanie kolistyny wskojarzonej terapii moe wpyn naopnienie narastania opornoci naten antybiotyk.
+ imipenem wobec P.aeruginosa), rzadziej, wokoo 30% przypadkw, przy poczeniu zaminoglikozydami[22]. Sjednak rwnie itakie doniesienia, wktrych autorzy dowodz, eskojarzenie fluorochinolonu zbeta-laktamem, aminoglikozydem, makrolidem lub wankomycyn pozwala na osignicie jedynie efektu addycji isuy przede wszystkim ochronie przed szybk indukcj opornoci na fluorochinolon w wyniku mutacji punktowych[36]. W ostatnich latach, z powodu wieloopornoci paeczek Gram-ujemnych icoraz wikszej liczby niepowodze w leczeniu cikich zakae, powrcono do stosowania bakteriobjczej kolistyny, czasami jedynej opcji terapeutycznej. Obecnie kolistyna stosowana jest zazwyczaj wmonoterapii poprzez inhalacje drog doustn lub w postaci doylnej. Najnowsze doniesienia z literatury naukowej wskazuj na moliwo jej kojarzenia zinnymi antybiotykami, nawet przy opornoci szczepw paeczek Gram-ujemnych na te leki. Wysuwana jest hipoteza, i stosowanie kolistyny w skojaPseudomonas spp., Acinetobacter czy KPC(+) kolistyna wydaje si jedn zostatnich szans naeradykacj patogenw. Nastpnym antybiotykiem, ktry coraz czciej wymieniany jest jako lek ostatniego wyboru w zakaeniach typowymi bakteriami jest rifampicyna. Przez lata, mimo bardzo dobrej penetracji do wielu narzdw, lek ten ograniczony by w stosowaniu jedynie do zakae Mycobacterium. Aktualnie coraz czciej rifampicyna jest wskazywana jako opcja lecznicza wobec wieloopornych gronkowcw w skojarzeniu z wankomycyn czy fluorochinolonem, a take wobec wieloopornych Acinetobacter spp. i Pseudomonas spp. w poczeniu z ampicylin z sulbaktamem, karbapenemami, kolistyn, aminoglikozydami czy azytromycyn [40, 41]. W przeciwiestwie do wszystkich innych antybiotykw rifampicyna nigdy nie moe by podawana wmonoterapii, zuwagi naszybk selekcj szczepw opornych. Jej kojarzenie zinnymi antybiotykami jest wic konieczne, cho efekt dziaania wielu kombinacji znany jest czsto tylko zbada in vitro.

BIBLIOTEKA FAKTW

RACJONALNA TERAPIA CIKICH ZAKAE

Wzroso rwnie zainteresowanie fosfomycyn, wykorzystywan dotd tylko w zakaeniach drg moczowych. Jest toantybiotyk oszerokim zakresie dziaania, w tym wobec paeczek Gram-ujemnych. W literaturze wskazuje si na synergizm przy kojarzeniu fosfomycyny z beta-laktamami (aztreonam, cefepim, ceftazydym, imipenem), aminoglikozydami (gentamicyna, amikacyna), fluorochinolonami (ciprofloksacyna, lewofloksacyna)[42, 43]. Wane jest jednak, i dotej terapii wykorzystywana jest, niedostpna wPolsce, doylna posta antybiotyku. Powrt doniedoskonaej, obarczonej ryzykiem antagonizmu i jak dotd w maym stopniu popartej badaniami klinicznymi, terapii skojarzonej jednoznacznie wskazuje, i medycyna dysponuje coraz mniejsz gam moliwoci skutecznej eradykacji drobnoustrojw. Leczenie wielolekowe jest jednak coraz czciej podejmowane z powodu nieskutecznoci monoterapii. Niezalenie jednak odtego, czy terapia prowadzona jest jednym czy kilkoma antybiotykami, naley zawsze wybr kierunku leczenia poprze dogbn wiedz opacjencie, drobnoustrojach ilekach.
Opracowano na podstawie artykuu rdowego: Beata Kowalska-Krochmal: Obecne moliwoci leczenia cikich zakae z udziaem antybiotykw, Forum Zakae 2012, tom 3, nr 3. Evereth Publishing, 2012

4.

5.

6.

7.

8.

9.

10.

Pimiennictwo
1. Cruciani M, Gatti G, Lazzarini L et al. Penetration of vancomycin into human lung tissue. JAntimicrob Chemother 1996;38(5):865869. Rybak M, Lomaestro B, Rotschafer JC. Therapeutic monitoring of vancomycin in adult patients: a consensus reviev of the American Society of Health-System Pharmacist, the Infectious Diseases Society of America, and the Society of Infectious Diseases Pharmacist. AMJ Health Syst Pharm 2009;66(1):8298 Liu C, Bayer A, Cosgrove SE et al. Clinical practice guidelines by the Infectious Diseases Society of America for the treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections in adults and children. Clin Infect Dis 2011;52:138.

11.

12.

13.

2.

14.

3.

Sakoulas G, Moise-Broder PA, Schentag J, Forrest A, Moellering RC Jr, Eliopoulos GM. Relationship of MIC and bactericidal activity toefficacy of vancomycin for treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus bacteremia. J Clin Microbiol 2004;42(6):23982402. Moise PA, Sakoulas G, Forrest A, Schentag JJ. Vancomycin in vitro bactericidal activity and its relationship to efficacy in clearance of methicillin-resistant Staphylococcus aureus bacteremia. Antimicrob Agents Chemother 2007;51:25822586. Hidayat LK, Hsu DI, Quist R, Shriner KA, Wong-Beringer A. High-dose vancomycin therapy for methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections: efficacy and toxicity. Arch Intern Med 2006;166(19):21382144. Soriano A, Marco F, Martnez JA et al. Influence of vancomycin minimum inhibitory concentration on the treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus bacteremia. Clin Infect Dis 2008;46(2):193200. Kowalska-Krochmal B, Dolna I, Szpala M. Ocena wraliwoci Staphylococcus aureus naantybiotyki na podstawie nowych rekomendacji EUCAST. Zakaenia 2011;12(6):4048. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST). Clinical breakpoints; http://www.eucast.org/fileadmin/src/ media/PDFs/EUCAST_files/Breakpoint_tables/ Breakpoint_table_v_2.0_120221.pdf Krajowy Orodek Referencyjny ds. Lekowraliwoci Drobnoustrojw. Rekomendacje EUCAST; http://www.korld.edu.pl/pdf/eucast/EUCAST_breakpoints_tlumaczenie_v22012.pdf Eliopoulos GM. Eliopoulos CT. Antibiotic combinations: should they be tested? Clin Microbiol Rev 1988;1(2):139156. Tauber SC, Nau R. Immunomodulatory properties of antibiotics. Curr Mol Pharmacol 2008;1(1):6879. Kumar A, Zarychanski R, Light B et al. Early combination antibiotic therapy yields improved survival compared to monotherapy in septic shock: a propensity-matched analysis. Crit Care Med 2010;38(9):17731785. Tessmer A, Welte T, Martus P, Schnoor M, Marre R, Suttorp N. Impact of intravenous -lactam/ macrolide versus -lactam monotherapy on mortality in hospitalized patients with community-acquired pneumonia. J Antimicrob Chemother 2009;63(5):10251033.

15. Lodise TP, Kwa A, Cosler L, Gupta R, Smith RP. Comparison of beta-lactam and macrolide combination therapy versus fluoroquinolone monotherapy in hospitalized Veterans Affairs patients with community-acquired pneumonia. Antimicrob Agents Chemother 2007;51(11):39773982. 16. Martin-Loeches I, Lisboa T, Rodriquez A, Putensen C, Annane D, Garnacho-Montero J, Restrepo MH, Rello J. Combination antibiotic therapy with macrolides improves survival in intubated patients with community-acquired pneumonia. Intensive Care Med 2010;36(4):612620. 17. Dzieranowska D. Antybiotykoterapia Praktyczna. -medica Press, Bielsko-Biaa, 2009. 18. Johansen HK, Jensen TG, Dessau RB, Lundgren B, Frimodt-Moller N. Antagonism between penicillin and erythromycin against Streptococcus pneumoniae in vitro and in vivo. J Antimicrob Chemother 2000;46(6):973980. 19. Waterer GW. Monotherapy versus combination antimicrobial therapy for pneumococcal pneumonia. Curr Opin Infect Dis 2005;18:157163. 20. Hagihara M, Crandon JI, Nicolau DP. The efficacy and safety of antibiotic combination therapy for infections caused byGram-positive and Gram-negative organisms. Expert Opin Drug Saf 2011;11(22):113; informahealthcare.com/doi/ abs/10.1517/14740338.2012.632631 21. Sanders CC, Sanders WE Jr, Goering RV. Influence of clindamycin on derepression of beta-lactamases in Enterobacter spp. and Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother 1983;24(1):4853. 22. Pillai SK, Moellering RC, Eliopoulos GM. Antimicrobial combinations. In: Lorian V (ed.). Antibiotics in Laboratory Medicine. 5th edn. Williams & Wilkins, Philadelphia, 2005, pp. 365440; books.google.pl/books/Antibiotics_in_laboratory_medicine.html?id=HdA4dl8m_T4C&redir_esc=y 23. Rekomendacje postpowania w pozaszpitalnych zakaeniach ukadu oddechowego; http://www.antybiotyki.edu.pl/pdf/RekomendacjeA42009.pdf 24. Kozera-Ptaszyska U, Fornal M, Grodzicki T. Porwnanie leczenia empirycznego pozaszpitalnego zapalenia puc z zastosowaniem monoterapii (amoksycylina z kwasem klawulanowym) i leczenia skojarzonego (amoksycylina z kwasem klawulanowym w poczeniu z doksycyklin). Gerontologia Polska 2006;14(4):190194.

BIBLIOTEKA FAKTW

RACJONALNA TERAPIA CIKICH ZAKAE

25. Moran E, Byren I, Atkins BL. The diagnosis and management of prosthetic joint infections the diagnosis and management of prosthetic joint infections. J Antimicrob Chemother 2010;65(Suppl. 3):iii45iii54. 26. Rodrguez-Hernndez MJ, Pachn J, Pichardo C et al. Imipenem, doxycycline and amikacin in monotherapy and in combination in Acinetobacter baumannii experimental pneumonia. J Antimicrob Chemother 2000;45(4):493501. 27. Guz K, Bugla-Poskoska G. Immunomodulacyjne iprzeciwzapalne waciwoci wybranych antybiotykw ichemioterapeutykw. Postpy Hig Med Dow 2007;61:828837. 28. Saikali Z, Singh G. Doxycycline and other tetracyclines in the treatment of bone metastasis. Anticancer Drugs 2003;14(10):773778. 29. Petersen PJ, Labthavikul P, Jones CH, Bradford PA. In vitro antibacterial activities of tigecycline in combination with other antimicrobial agents determined by chequerboard and time-kill kinetic analysis. J Antimicrob Chemother 2006;57(3):573576. 30. Krajowy Orodek Referencyjny ds. Lekowraliwoci Drobnoustrojw. Stanowisko Zespou Roboczego ds. wprowadzania zalece Europejskiego Komitetu ds. Oznaczania Lekowraliwosci EUCAST w sprawie najczciej zgaszanych pyta dotyczcych stosowania rekomendacji EUCAST; http://www.korld.edu. pl/pdf/eucast/Stanowisko-Zespolu-Roboczego-0620110707.pdf 31. Rekomendacje postpowania w zakaeniach bakteryjnych orodkowego ukadu nerwowego; http://www.antybiotyki.edu.pl/pdf/rekomendacje-ukl-nerwowy_2011.pdf

32. Pasticci MB, Mencacci A, Moretti Aet al. In vitro Antimicrobial Activity of Ampicillin-Ceftriaxone and Ampicillin-Ertapenem Combinations Against Clinical Isolates of Enterococcus faecalis with High Levels of Aminoglycoside Resistance. The Open Microbiology Journal 2008;2:7984. 33. Bulik CC, Nicolau DP. Double-carbapenem therapy for carbapenemase-producing Klebsiella pneumoniae. Antimicrob Agents Chemother 2011;55(6):30023004. 34. Micek ST, Welch EC, Khan J et al. Empiric combination antibiotic therapy is associated with improved outcome against sepsis due to Gram-negative bacteria: a retrospective analysis. Antimicrob Agents Chemother 2010;54(5):17421748. 35. Martnez JA, Cobos-Trigueros N, Soriano Aet al. Influence of empiric therapy with a beta-lactam alone or combined with an aminoglycoside on prognosis of bacteremia due toGram-negative microorganisms. Antimicrob Agents Chemother 2010;54(9):35903596. 36. Gradelski E, Kolek B, Bonner DP, Valera L, Minassian B, Fung-Tomc J. Activity of gatifloxacin and ciprofloxacin in combination with other antimicrobial agents. Int J Antimicrob Agents 2001;17(2):103107. 37. Falagas ME, Kasiakou SK. Colistin: the revival of polymyxins for the management of multidrug-resistant Gram-negative bacterial infections. Clin Infect Dis 2005;40(9):13331341. 38. Petrosillo N, Ioannidou E, Falagas ME. Colistin monotherapy vs. combination therapy: evidence from microbiological, animal and clinical studies. Clin Microbiol Infect 2008;14(9):816827.

39. Rahal JJ. Novel antibiotic combinations against infections with almost completely resistant Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter species. Clin Infect Dis 2006;43(Suppl. 2):S95 S99. 40. Forrest GN, Tamura K. Rifampin combination therapy for nonmycobacterial infections. Clin Microbiol Rev 2010;23(1):1434. 41. Tripodi MF, Durante-Mangoni E, Fortunato R, Utili R, Zarrilli R. Comparative activities of colistin, rifampicin, imipenem and sulbactamampicillin alone or in combination against epidemic multiresistant Acinetobacter baumannii isolates producing OXA-58 carbapenemases. Int J Antimicrob Agents 2007;30(6):537540. 42. Kastoris AC, Rafailidis PI, Vouloumanou EK, Gkegkes ID, Falagas ME. Synergy of fosfomycin with other antibiotics for Gram-positive and Gram-negative bacteria. Eur J Clin Pharmacol 2010;66(4):359368. 43. Falagas ME, Kastoris AC, Kapaskelis AM, Karageorgopoulos DE. Fosfomycin for the treatment of multidrug-resistant, including extended-spectrum -lactamase producing, Enterobacteriaceae infections: asystematic review. Lancet Infect Dis 2010;10(1):4350.

BIBLIOTEKA FAKTW