MATRIZ EXTRACELULAR

EN TEJIDOS NORMALES Y
NEOPLASICOS

Dr. Jesús Ruiz Baca

Las definiciones de matriz extracelular, nos
dicen que es “la sustancia entre las células” o
“el material en el espacio intercelular”…
Pero la matriz extracelular es mucho más
importante que lo que estas definiciones
proponen…
El funcionamiento de la célula está influenciado
por la matriz extracelular.
La matriz extracelular está compuesta por
polisacáridos complejos y glicoproteínas
(fibronectina, laminina, trombospondina) y los
muy viscosos proteoglicanos.
Incluidas en aquellas, podemos encontrar
variados tipos y cantidades de fibras de
colágeno, insolubles, o fibras elásticas que dan
resistencia a los tejidos.
A las células, la matriz extracelular provee:
•Soporte mecánico
•Una barrera bioquímica
•Un medio para:
•Comunicación extracelular asistida por
CAMs
•Un posicionamiento estable de las células
en los tejidos a través de la adhesión a la
matriz
•El reposicionamiento de las células que
han migrado durante el desarrollo y la
reparación de heridas.
Las moléculas de adhesión celular (CAMs)
pertenecen a glicoproteínas. Se localizan en
la superficie celular y forman complejos para
unir:
•Células con células
•Células a matriz extracelular
•Matriz extracelular al citoesqueleto celular.
Las CAMs asisten en la:
•Adhesión entre células para proveer una
estructura tisular organizada
•Transmisión de señales extracelulares a través
de la membrana celular
•Migración celular mediante la regulación de
adhesiones mediadas por CAMs
Todas las células producen matriz extracelular,
pero algunas células especializadas producen un
tipo especial de matriz:
•Fibroblastos secretan matriz de tejido
conectivo
•Osteoblastos secretan matriz formadora de
hueso
•Condroblastos secretan matriz formadora de
cartílago
•Fibroblastos y células epiteliales en conjunto
forman una membrana basal
Tejido conectivo: contiene mucha matriz y unas
pocas células
Lámina basal: puede considerarse como la
matriz extracelular de células epiteliales, pero
formada por una gruesa capa conteniendo
muchas fibras de colágeno y laminina, sobre la
que se “sientan” las células epiteliales
Matriz pericelular: con pocas excepciones
todas las células están rodeadas de la matriz
extracelular
Imagen de células
epiteliales humanas
donde la cadherina
aparece verde y el
núcleo azul.
La matriz extracelular es un ensamblaje
tridimensional complejo, de varios tipos de
colágenos, elastina, glicoproteínas,
glicosaminoglicanos y proteoglicanos. Define la
histoarquitectura específica de cada órgano,
provee a las células de información y un esqueleto
mecánico para adhesión y migración. La matriz
extracelular controla diversos fenómenos
fisiológicos, incluyendo la adquisición y
mantenimiento de fenotipos diferenciados
durante la embriogénesis, morfogénesis,
formación de vasos (angiogénesis), cicatrización
de heridas y metástasis tumoral.
Células de melanoma
HTB-140 cultivadas
dentro de colágeno
tipo I (modelo de
matriz extracelular).
Las células fueron
teñidas con colorante
vital FM-1-43 (color
rojo). Las fibras de
colágeno fueron
visualizadas usando luz
difractada (color gris).
Imagen confocal de
células HepG2
cultivadas dentro de
colágeno tipo I. La
imagen se basa en la
luz difractada.
Además de un ajuste
a 3D en volumen, la
profundidad se
encuentra codificada
por colores –desde
rojo indicando
proximidad al violeta
indicando lejanía.
Sección transversal de acinos con morfología normal.
Sección transversal de células de cáncer mamario y matriz extracelular.
Acercamiento de la imagen anterior.
Complejo de adhesión focal en la membrana celular.
La integrina se une a la fibronectina.
Todas las integrinas se unen a la fibronectina y mueven
al colágeno asociado.
Alejamiento del complejo de adhesión focal de la
membrana.
Vuelta a la sección transversal de la célula tumoral.
Vista cercana al núcleo.
Visión completa del núcleo.
Racimo celular con morfología cambiada.
En el estudio del papel de la matriz extracelular en el cáncer
mamario, se muestran imágenes como ésta. En tinción naranja,
la matriz extracelular es una red de proteínas globulares y
fibrosas que rodean y dan soporte a las células mamarias.
Roturas en la matriz extracelular han sido ligadas al desarrollo
de tumores malignos (MRI).
 Progresión tumoral y heterogeneidad

•La progresión tumoral podemos definirla

como la adquisición de cambios permanentes
en ciertas características de
subpoblaciones celulares del tumor.
 Invasión de células tumorales

•Ciertas células tumorales se “despegan” de

las otras.
•Se adhieren a la matriz extracelular
•Degradan proteolíticamente a la matriz
extracelular
•Se mueven y migran fuera de la matriz
extracelular.
Moléculas de adhesión celular que funcionan
en la invasión y metástasis.

•“Despegado”: -E-cadherina
•Adhesión célula tumoral/endotelio:
•Sialil-Lewis X E-Selectina
•VLA-4-V CAM
 Moléculas de adhesión célula/matriz
involucradas en invasión y metástasis.

•Integrinas: una familia compuesta por moléculas

de superficie celular, heterodiméricas, que
median la adhesión de células a diferentes
componentes de la matriz extracelular.
•Receptores para laminina.
•CD44: media la adhesión de células tumorales a
ácido hialurónico.
 Enzimas que median la degradación de la
matriz extracelular por las células tumorales.

•Metaloproteasas de matriz (MMP):

•Colagenasas tipo IV
•Colagenasas intersticiales
•Estromelisinas
•Activador de plasminógeno/plasmina
•Catepsinas B y L
•Glicosidasas
 PTEN
FOSFATASA SUPRESORA DE TUMORES
 IDENTIFICACION DE PTEN.
•Las mutaciones en la posición q23 del cromosoma
10 se encuentran entre las más comunes observadas
en cáncer humano y, particularmente prevalentes en
glioblastomas, cáncer prostático avanzado y
carcinoma endometrial. En 1997, dos grupos
publicaron el descubrimiento de un gen supresor de
tumores en este locus, al que llamaron PTEN
(“phosphatase and tensin homolog deleted on
chromosome ten”) o MMAC (“mutated in multiple
advanced cancers”)
•Para identificar este gen supresor tumoral,
realizaron un análisis diferencial en 12
tumores mamarios primarios. Se obtuvo una
sonda, CY17, con la que se identificó el
problema en el cromosoma 10q23.
•Science (1997) 275: 1943-1947
 PTEN
•PTEN contiene el motivo que define a la
familia de fosfatasas en tirosina, que elimina
grupos fosfato de proteínas. Originalmente se
la describió como una fosfatasa dual,
reconociendo residuos tirosina, como también
serina/treonina. Curiosamente, PTEN, también
muestra una especificidad inusual para
sustratos altamente acídicos.
•Una observación más detallada de los sustratos
fisiológicos, apareció cuando se demostró la
capacidad de PTEN para desfosforilar PIP3
(fosfatidilinositol 3,4,5 trisfosfato). Estas
moléculas son segundos mensajeros cruciales en
los caminos de señalización que controlan
proliferación y supervivencia.
•Mucha información se obtuvo con la disrupción
de PTEN en ratones y en Caenorhabditis
elegans, junto con la expresión de esta
fosfatasa en células tumorales con alelos PTEN
mutantes, demostrando que PTEN actúa como
una fosfatasa lipídica in vivo.
 Estructura de PTEN y PI3K
•Señalización fosfolipídica y cáncer. Los
fosfoinosítidos PI(3,4,5)P3 y PI(3,4)P2, que son
fosforilados en la posición 3 del inositol, se
generan en respuesta a diversos estímulos,
incluyendo factores de crecimiento y
supervivencia, luego de la activación de la PI3
quinasa en la membrana plasmática.
•Estos fosfolípidos son ligandos para el dominio
PH (homología con plecstrina) en proteínas. La
interacción con PIP3 o PIP2 sirve para reclutar
proteínas tales como PKB/Akt hacia la
membrana, donde se activan y transducen
señales promotoras de supervivencia y
proliferación.
•Lo que es importante notar es que estas
señales dependientes de fosfoinosítidos, son
controladas continuamente mediante la acción
de la fosfatasa supresora de tumores (PTEN),
que los desfosforila en la posición 3 del anillo
inositol.
•La estructura cristalina de PTEN revela la
presencia de un dominio C2 hacia el extremo
COOH terminal de la proteína (Cell (1999) 99:
323-334).
 PTEN: El supresor de tumores.

El producto del gen supresor de tumores (PTEN) actúa

como una fosfatasa de fosfolípidos.

(A) En condiciones de crecimiento normal, señales

estimulatorias que salen del receptor para insulina,
activan la enzima PI3-K, la que fosforila
fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato (PIP2) para generar
fosfatidilinositol 3,4,5-trisfosfato (PIP3), una molécula
lipídica de señalización. “Downstream”, PIP3 activa
diversos efectores, incluyendo al producto del
protoconcogen PKB/Akt. El papel de PTEN es
desfosforilar PIP3, actuando como un control negativo
en la activación de PKB/Akt.
(B) Si una mutación en PTEN le impide realizar la
desfosforilación, PIP3 no podrá ser inactivado y, por
consiguiente, continuará propagando su señal “río abajo”
(downstream). Esto podría resultar en la activación
continuada de PKB/Akt , que, en combinación con otros
factores, podría llevar a un crecimiento celular
aumentado y un posible desarrollo de un tumor.
… y ahora vamos al Seminario…