Aspects Cliniques Et Thérapeutiques de La Maladie de Parkinson

Encyclopdie Mdico-Chirurgicale 17-060-A-50
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Aspects cliniques et thrapeutiques de la maladie de Parkinson

F Viallet D Gayraud B Bonnefoi-Kyriacou C Dupel-Pottier R Aurenty
Rsum. La maladie de Parkinson idiopathique reste considre comme une entit autonome [28] en raison de ses aspects cliniques et thrapeutiques propres, qui ne la distinguent toutefois que partiellement des autres syndromes parkinsoniens. Elle se caractrise aussi et surtout par son scnario tiopathognique prsum, qui est suffisamment spcique pour lui confrer une histoire naturelle particulire et dlimiter son contour nosographique. Le rythme actuel de progression des connaissances, notamment dans le domaine de la biologie molculaire, a permis lidentication de certains facteurs gntiques, tandis que lmergence dhypothses physiopathologiques fcondes favorisait le dveloppement, spectaculaire dans ses rsultats thrapeutiques, de la neurostimulation du noyau sous-thalamique. La tenue rcente dune confrence de consensus sur la maladie de Parkinson, organise par la Fdration franaise de neurologie, tmoigne de lintrt que portent les neurologues dexercice et les neurologues en formation la prise en charge des malades parkinsoniens : en effet, la dmarche clinique dobservation et dvaluation y reste encore le dterminant majeur de la qualit des rsultats thrapeutiques et le socle indispensable toute recherche pidmiologique et physiopathologique.
2001 Editions Scientiques et Mdicales Elsevier SAS. Tous droits rservs.
Mots-cls : maladie de Parkinson idiopathique, historique, tiopathognie, aspects cliniques, critres de diagnostic, aspects thrapeutiques.
Historique de la maladie de Parkinson des origines nos jours

[111]
AN ESSAY ON THE SHAKING PALSY (1817)
Par dnition, la premire rfrence explicite la maladie de Parkinson est constitue par la monographie de 1817 intitule An essay on the shaking palsy [82]. La description princeps place en tte de louvrage caractrise la maladie par la conjonction apparente de deux symptmes prcis, le tremblement de repos et la dmarche festinante, survenant dans le contexte dune rduction de la force musculaire et en labsence de dcit intellectuel (g 1). Les donnes antrieures concernant ventuellement cette maladie sont rapportes presque exclusivement par Parkinson lui-mme dans son dveloppement consacr dune part au tremblement de repos (tremor coactus) et dautre part la dmarche festinante (scelotyrbe festinans). En fait, les allusions les plus anciennes au tremblement de repos ont t retrouves dans lancien systme mdical hindou (dit ayurveda qui signie science de vie en sanscrit) datant de lan 1000 avant J-C, sous le nom de kampavata [70], bien avant celles des crits de Galien (129-199). Selon Parkinson, lindividualisation du tremblement de repos doit tre attribue Sylvius de la Bo (1680), la description de la dmarche festinante revenant Gaubius (1758) et sa conrmation explicite Boissier de Sauvages (1768). La contribution capitale de James Parkinson reste donc davoir affirm
que la concidence de ces deux symptmes avec un dcit musculaire pouvait correspondre une entit nosologique quil a nomme, en un raccourci saisissant, la paralysie agitante . Son argumentation se base sur la description clinique de six cas dont un seul fut suivi sur une longue priode, les cinq autres (dont deux rencontrs dans la rue et un observ distance) ne donnant lieu qu de brves prsentations. Malgr ces constatations presque anecdotiques, lhistoire naturelle de la paralysie agitante est magistralement dcrite en quelques pages dont ces extraits signicatifs illustrent les tapes volutives : Le dbut insidieux dune sensation de gne avec tremblement, le plus souvent localis un membre suprieur et diffusant en quelques mois dautres parties du corps. La difficult maintenir une posture redresse, surtout la marche, associe une grande difficult faire des mouvements prcis (criture). La survenue de chutes par dsquilibre la marche et festination incontrlable conduisant ltat grabataire avec hypersalivation, troubles de la dglutition et incontinence sphinctrienne. voquant les aspects thrapeutiques de cette nouvelle maladie, Parkinson formule un constat quelque peu dcourageant : La maladie est gnralement considre comme lexpression dune diminution irrmdiable de linux nerveux rsultant du vieillissement. Cependant, il tempre ce pessimisme en soumettant au lecteur le cas dun patient souffrant de symptmes rappelant la paralysie agitante et qui fut soulag par lapplication de vsicatoires et ladministration de sels de mercure vise purgative, ce rsultat suggrant la prise en considration dune inuence mystrieuse du systme sympathique .
VOLUTION DES IDES APRS 1817
Franois Viallet : Praticien hospitalier, habilitation diriger les recherches. Dominique Gayraud : Praticien hospitalier. Bernadette Bonnefoi-Kyriacou : Praticien hospitalier, docteur s sciences. Corinne Dupel-Pottier : Assistante spcialiste. Service de neurologie, centre hospitalier du pays dAix, avenue des Tamaris, 13616 Aix-en-Provence, France. Roselyne Aurenty : Ingnieur de recherche, docteur s sciences, Dveloppement et pathologie du mouvement, centre national de la recherche scientique, 13277 Marseille cedex, France.
Lvolution des ides sest construite par grandes vagues successives dont on peut considrer que le but commun fut de concourir lidentication la plus prcise possible du processus pathologique et
Toute rfrence cet article doit porter la mention : Viallet F, Gayraud D, Bonnefoi-Kyriacou B, Dupel-Pottier C et Aurenty R. Aspects cliniques et thrapeutiques de la maladie de Parkinson. Encycl Md Chir (Editions Scientiques et Mdicales Elsevier SAS, Paris, tous droits rservs), Neurologie, 17-060-A-50, 2001, 26 p.
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puisquun grand nombre des survivants dveloppa un parkinsonisme squellaire, renforant lintrt pour les travaux cliniques avec la description de la perte des mouvements associs (par Foerster), du ralentissement du mouvement (par Cruchet) et des kinsies paradoxales (par Babinski). Dans cette vocation chronologique, limportante contribution de Wilson (1925) doit tre souligne en raison de sa description explicite de lakinsie, reconnue depuis comme le symptme le plus spcique de la maladie de Parkinson : observe dans lcriture et les mouvements rptitifs, lakinsie comportait galement la difficult commencer le mouvement, mise en vidence par un allongement des temps de raction chez les malades parkinsoniens, dont Wilson voquait la rduction du besoin ou de limpulsion faire des mouvements : Ainsi, leur motivation agir est altre. Plus rcemment, la dnition clinique de Purdon Martin (1967) sest impose avec deux symptmes positifs, le tremblement et la rigidit, et deux symptmes ngatifs, lakinsie et la perte des rexes posturaux. Les revues cliniques actuelles reprennent en gnral cette conception des symptmes moteurs [30, 120] en y adjoignant les autres symptmes non moteurs plus rcemment documents (dysautonomie, troubles sensitifs et dsordres psychiques).
Approche anatomopathologique
[30, 41, 45, 56, 111]
Dnition de la paralysie agitante donne par James Parkinson en premire page de sa monographie intitule An essay of the shaking palsy (document reproduit).
donc de la cause de la maladie, de manire pouvoir en dnir le traitement. Historiquement, en effet, le dveloppement des disciplines neuroscientiques sest effectu selon une chronologie discontinue qui a particulirement marqu lvolution des concepts concernant la maladie de Parkinson. On peut ainsi grossirement distinguer plusieurs priodes qui se sont recouvertes et compltes successivement et qui ont correspondu au dveloppement respectif des disciplines clinique et anatomopathologique dans un premier temps, suivi de lapparition plus rcente des approches biochimique et pharmacologique.
Approche clinique
[30, 52, 85, 111]
Aprs Parkinson, la paralysie agitante fut reconnue et cite dans de nombreux traits mdicaux, sans contribution innovante jusqu Trousseau et Charcot. Dans sa 15e leon de clinique mdicale (1868), Trousseau prsenta une analyse clinique enrichie : on lui doit en particulier une description explicite de la rigidit, une explication de la dmarche festinante ( Comme son centre de gravit est dplac en avant, le malade doit courir aprs lui-mme. ) et la constatation dun ralentissement progressif dans lpreuve douverture-fermeture rpte de la main. La contribution de Charcot est encore mieux connue dans ses crits communs avec Vulpian et sa cinquime leon sur les maladies du systme nerveux (1872) : on lui attribue habituellement lidentication de la rigidit musculaire et la dnomination de maladie de Parkinson ; luvre de Charcot a t enrichie des nombreuses illustrations de Paul Richer mettant en vidence les troubles posturaux. Par la suite, dautres tudes cliniques exhaustives furent publies prcisant lhistoire naturelle de la maladie (modes de dbut, variabilit volutive et cause du dcs). Lpidmie dencphalite lthargique eut en Europe un impact considrable partir des annes 1920
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Comme le pressentait Parkinson, lanatomie pathologique a largement contribu prciser le processus lsionnel responsable de la maladie quil avait dcrite. Historiquement, il semble que le locus niger de Soemmering, ou substance noire (SN), fut la premire structure suspecte par Brissaud en 1895 propos dune observation rapporte par Blocq et Marinesco en 1893, concernant un patient porteur dun tuberculome situ dans la SN et affect dun tremblement parkinsonien de lhmicorps contralatral ; ces auteurs avaient eu le soin de noter que le faisceau pyramidal et le bras conjonctif de part et dautre de la lsion nigrique ne contenaient aucune bre en dgnrescence [30]. En fait cest Tretiakoff (1919) qui, dans sa thse, dmontra le rle dterminant des lsions nigriques en se basant sur lexamen anatomique du cerveau de neuf cas de maladie de Parkinson et dun cas dhmiparkinsonisme : dans ce dernier cas, il mit en vidence le processus lsionnel (dpigmentation, perte neuronale et gliose) dans la SN contralatrale au ct cliniquement atteint, ce qui le conduisit incriminer cette structure dans le contrle du tonus musculaire [85]. Cependant, dautres auteurs, se basant sur lexamen de cerveaux de malades porteurs de lsions vasculaires diffuses du striatum et du pallidum ( tats cribls ) qui avaient prsent des symptmes de type parkinsonien, proposaient lpoque un point de vue diffrent situant lessentiel des lsions dans les noyaux gris centraux et plus particulirement dans le globe ple : la controversa culmina, avec le rapport de Souques, en 1921, consacr aux syndromes parkinsoniens dans la Revue neurologique. Ltude dtaille de Foix et Nicolesco (1925) remit dnitivement en valeur le rle prdominant des lsions du locus niger, qui fut ensuite conrm par les travaux ultrieurs dcrivant en outre des lsions dans les autres formations pigmentes du tronc crbral (locus coeruleus, noyau dorsal du vague). En fait, le problme de lunicit du mcanisme lsionnel dans le cadre du parkinsonisme sest trouv trs vite soulev par les neuropathologistes : aprs le syndrome parkinsonien postencphalitique, dautres entits ont t peu peu spares de la maladie de Parkinson, telles que le parkinsonisme athrosclreux avec ses lsions diffuses des noyaux gris, les parkinsonismes toxiques dans lesquels les lsions prdominent dans le pallidum et les autres syndromes parkinsoniens dgnratifs. Ces descriptions successives ont abouti un dmembrement partiel de la paralysie agitante , dans le cadre duquel la maladie de Parkinson idiopathique (MPi), ou primitive, est spare des syndromes parkinsoniens secondaires (infectieux, toxiques, traumatiques, vasculaires, tumoraux) et des syndromes parkinsoniens dgnratifs (atrophies plurisystmatises, paralysie supranuclaire progressive, syndromes Parkinson-dmence), ainsi quen tmoignent des revues neuropathologiques rcentes [45] ; Jellinger (1987), se basant sur 520 cas autopsis, retrouvait les proportions suivantes [56] : MPi
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Cx GLU
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(74 %), syndromes parkinsoniens secondaires (16,5 %), syndromes parkinsoniens dgnratifs (7,5 %), non classs (2 %). Les progrs de lhistologie ont conduit, au-del de la rpartition topographique des lsions, mettre en vidence des aspects morphologiques vocateurs, voire spciques, dune maladie donne. Ainsi, dans la maladie de Parkinson, cette dmarche a t inaugure par la description ds 1912 des corps de Lewy : inclusions osinophiles intraneuronales arrondies avec une zone centrale dense acidophile, entoure dun halo priphrique, au niveau du noyau basal de Meynert. Ces inclusions furent ensuite retrouves dans la SN et considres demble comme un marqueur anatomique vocateur de la maladie de Parkinson. Dcrits ultrieurement dans les formations pigmentes du tronc crbral, mais aussi dans des structures non pigmentes, les corps de Lewy apparaissent, du point de vue ultrastructural, composs de laments de 8 10 nm de diamtre, disposs de faon compacte au centre de linclusion et de faon plus lche sa priphrie [27]. Aprs avoir t considr comme le marqueur spcique de la MPi [41, 45, 56], le corps de Lewy a vu remettre en question son caractre pathognomonique en raison de la description de plus en plus frquente dobservations anatomocliniques de dmence progressive avec parkinsonisme dans lesquelles des corps de Lewy taient retrouvs avec une rpartition diffuse, non seulement dans les structures sous-corticales, mais aussi dans le cortex [24] ; cependant, laspect morphologique des corps de Lewy corticaux est plus homogne, dpourvu de centre dense [56]. Lapport rcent des techniques immunocytochimiques, par lutilisation danticorps monoclonaux marquant spciquement des protines du cytosquelette contenues dans le matriel neurolamentaire (ubiquitine, puis alphasynucline), a largement fait voluer les conceptions neuropathologiques en crant, parmi lensemble des syndromes parkinsoniens dgnratifs, une nouvelle ligne de partage sparant le groupe des synuclinopathies (maladie de Parkinson, maladie corps de Lewy diffus, atrophie plurisystmatise) des autres entits (paralysie supranuclaire progressive, dgnrescence corticobasale) qui rejoignent la constellation des taupathies .
VL ACH
NC ACH
NA SI LC 5HT DA NR ATV GABA
PAL GABA ME GABA DA PU GABA SP DYN
SN
2 tat des systmes de transmission biochimique dans la maladie de Parkinson (modi daprs Agid et al [3]). Les systmes altrs sont reprsents par un trait discontinu. ACH : actylcholine ; CN : noyau caud ; CX : cortex ; DA : dopamine ; DYN : dynorphine ; GABA : acide gamma-aminobutyrique ; GLU : glutamine ; 5HT : srotonine ; LC : locus coeruleus ; ME : mthionine-enkphaline ; NA : noradrnaline ; PAL : pallidum ; PU : putamen ; RN : noyaux du raph ; SI : substance innomine ; SN : substance noire ; SP : substance P ; VL : noyau ventrolatral du thalamus ; VTA : aire tegmentale ventrale.
20 dernires annes ont vu un dveloppement trs fcond de la pathologie biochimique, notamment celle consacre la maladie de Parkinson [3]. Les rsultats ont t obtenus par diffrentes techniques retant lactivit de systmes biochimiques : taux endogne du neurotransmetteur lui-mme, activit denzymes de synthse ou de dgradation, taux de produits du mtabolisme du neurotransmetteur, capacit de liaison (densit) des rcepteurs avec des ligands spciques. Ainsi, les systmes dopaminergiques se sont rvls trs slectivement atteints dans la maladie de Parkinson, avec un dcit en dopamine prdominant au sein de la voie nigrostriatale, o il est suprieur 80 %, par rapport aux systmes msocorticolimbique et hypothalamique, qui sont affects dans des proportions moindres, de lordre de 50 60 %. Les autres systmes biochimiques sont galement atteints dans la maladie de Parkinson mais de faon moins constante et moins marque : il en est ainsi des voies noradrnergiques (projetant du locus coeruleus vers le nocortex et le cortex limbique), des voies srotoninergiques (projections du raph du tronc crbral vers le cortex dune part et la moelle pinire dautre part), des voies cholinergiques souscorticocorticales (projection septohippocampique et systme ascendant du noyau basal de Meynert et du noyau pdonculopontin vers le cortex frontal et limbique), et aussi de systmes GABAergiques glutamatergiques et peptidergiques dont les dysfonctionnements ventuels se sont rvls beaucoup plus complexes dnir. La confrontation de cette biochimie crbrale post mortem avec les donnes cliniques a suggr lide que la maladie de Parkinson se caractrise par un dcit dopaminergique pur, progressivement complt au cours de son volution (g 2) par lapparition datteintes, en parallle ou en srie, dautres systmes de neurotransmission [3]. Le dveloppement rcent de limagerie crbrale, ralisant une approche biochimique in vivo (tomographies par mission de positons et par mission monophotonique), a permis de commencer vrier cette hypothse en suivant notamment lvolution du dcit dopaminergique au cours de la maladie de Parkinson et en valuant son taux moyen de progression [ 11 8 ] . ct de ltude des neurotransmetteurs, lapproche biochimique sest rcemment consacre lucider les mcanismes de la disparition des neurones dopaminergiques : ainsi, la notion dune augmentation du contenu total en fer de la SN a t conrme in vitro sur du matriel autopsique ; dautres anomalies du mtabolisme oxydatif y ont aussi t inventories telles que laugmentation de la peroxydation des lipides et le dcit de lactivit du complexe I de la chane respiratoire mitochondriale.
Approche biochimique
[3, 30, 111]
Le chanon manquant dans la relation de cause effet entre les lsions neuropathologiques et les symptmes cliniques de la maladie de Parkinson rsidait dans la notion de mdiation chimique qui mergea avec les travaux de Dale en 1914, puis de Loewi en 1921, permettant lidentication de lactylcholine et de son rle dans la transmission neuromusculaire. Cependant, la prsence de messagers chimiques au niveau du systme nerveux central (SNC) demeurait encore hypothtique. Initialement, cest von Euler en 1946 qui dmontra la prsence dans le tissu crbral dune substance quil appela sympathine , dont les proprits taient proches de celles de la noradrnaline. Dans la mme priode, Raab et Gigee en 1951 dcrivent, sous le nom d encphaline , une amine sympathicomimtique considre comme diffrente de la sympathine et retrouve des concentrations leves dans les ganglions de la base de cerveaux humains [30] : en fait, selon Fahn (1989), Raab et Gigee auraient t les premiers dmontrer la prsence de la dopamine dans le cerveau, dans la mesure o ils mirent en vidence que, parmi plusieurs substances testes, seule la L 3-4-dihydrophnylalanine (L-dopa), synthtise par Guggenheim en 1913, pouvait augmenter la concentration crbrale de l encphaline . Cependant, la littrature classique attribue gnralement la dcouverte de la 3-hydroxytyramine, ou dopamine, dans le cerveau humain, Carlsson en 1958. Des travaux ultrieurs montrrent que la dopamine se trouvait concentre 80 % dans le striatum et, grce la mise au point des techniques dimmunouorescence, identirent la voie nigrostrie. La dcouverte chez des malades parkinsoniens dune rduction considrable du contenu en dopamine du striatum et de la SN lexamen du cerveau post mortem dune part, et une diminution de lexcrtion urinaire de dopamine dautre part, conrma lide mergente dun rle majeur de la dopamine dans la pathognie de la maladie de Parkinson. partir de ces donnes de base, les
Approche pharmacologique
[30, 111]
Il a fallu attendre un demi-sicle aprs Parkinson pour qumergent de lempirisme les premires thrapeutiques prconisant lusage des
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TH
L-tyrosine Lvodopa
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alcalodes naturels de la belladone (scopolamine, hyoscyamine ou chanvre indien) sur la base de leur activit sympathicolytique et ceci jusquaux annes 1940. Lidentication de lactylcholine comme neuromdiateur dans le SNC conduisit ensuite rapidement au dveloppement de substances anticholinergiques de synthse, ds 1949 avec le trihexyphnidyle suivi de beaucoup dautres, leur mcanisme daction reposant sur leur capacit se xer sur les rcepteurs cholinergiques de type muscarinique qui prdominent dans le SNC. Dans la mme priode, aprs des tentatives de section du systme corticospinal visant interrompre le tremblement mais au prix dune hmiparsie, la neurochirurgie se dirigea vers les ganglions de la base pour y dtruire le pallidum interne et la rgion de lanse lenticulaire : utilisant ensuite la mthode strotaxique qui permettait de rduire le traumatisme chirurgical et damliorer la prcision du reprage de la cible, la recherche de lefficacit thrapeutique sur le tremblement t voluer progressivement la cible vers le noyau ventral intermdiaire (VIM) du thalamus. Lapparition de la dopathrapie au dbut des annes 1960 a fondamentalement et durablement modi la thrapeutique de la maladie de Parkinson malgr des tapes prliminaires difficiles, lvolution des ides dans ce domaine se confondant avec lhistoire de la L-dopa. La lvodopa est un acide amin aromatique neutre qui constitue un intermdiaire naturel dans la voie de synthse des catcholamines partir de la L-tyrosine dorigine alimentaire (g 3). Normalement produite dans les neurones dopaminergiques grce laction de la tyrosine-hydroxylase, la lvodopa est transforme en dopamine sous laction de la dopadcarboxylase. La dopamine est ensuite mtabolise sous les actions conjugues de la monoamineoxydase (MAO) et de la catcho-O-mthyltransfrase (COMT). Ainsi, les premiers rsultats de ladministration de D-L-dopa (mlange racmique) dans la maladie de Parkinson se rvlrent encourageants dans la mesure o un bnce clinique fut observ petites doses (150-200 mg) par voie veineuse. Cependant, des tudes ultrieures nont pu conrmer ces impressions initiales, introduisant le doute sur leur caractre occasionnel et transitoire ; dans ce contexte trs critique, lintrt fut relanc par la publication de nouveaux rsultats positifs obtenus par ladministration orale de D-L-dopa fortes doses (12 g/j et plus), ces posologies tant atteintes progressivement pour faciliter la tolrance digestive. Ds lors, lvidence des bnces thrapeutiques apports par la L-dopa (la forme lvogyre stant rvle plus efficace que le mlange racmique) fut dmontre [17]. Une tape importante fut ensuite franchie grce ladministration simultane, avec la L-dopa, dinhibiteurs priphriques de la dopadcarboxylase (benzrazide, carbidopa) qui, ne franchissant pas eux-mmes la barrire hmatoencphalique, ont permis daugmenter considrablement la biodisponibilit de la L-dopa, et donc den diminuer la dose utile de 80 %, rduisant ainsi les effets indsirables gastro-intestinaux et cardiovasculaires en mme proportion. Un autre aspect important de la pharmacologie de la L-dopa apparut au cours de ladministration chronique : il sagissait de linuence du franchissement de la paroi intestinale dune part et de la barrire hmatoencphalique dautre part sur la biodisponibilit de la L-dopa (g 3). En effet, ces franchissements se sont avrs dpendre de systmes de transport actifs saturables, hautement spciques pour les acides amins aromatiques neutres : il en rsultait que la biodisponibilit de L-dopa pouvait tre rduite par un mcanisme de comptition, soit par un apport massif de protines dorigine alimentaire, soit par laccumulation de 3-O-mthyldopa (3OMD), produite sous laction de la COMT hpatique et rythrocytaire. Les stratgies proposes pour faire face ces difficults ont connu des fortunes diverses : en effet, les rgimes appauvris en protines se sont rvls difficilement applicables et defficacit pharmacologique modeste ; linverse, lintroduction rcente dinhibiteurs de la COMT (tolcapone, entacapone) a montr une efficacit indiscutable sur la biodisponibilit de la L-dopa. Une fois dlivre au niveau du striatum, la L-dopa est transforme en dopamine et peut exercer son action biologique en se xant sur les rcepteurs dopaminergiques. Une question importante concernait la localisation de lactivit dopadcarboxylase, et paralllement le stockage de la L-dopa au
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LAAAD
Dopamine
DBH
Noradrnaline
COMT
3-O-mthyldopa
MAO
DOPAC
COMT
3-mthoxytyramine
COMT
HVA estomac
LVODOPA
MAO
A
intestin grle
LAAAD
DA
1 veine porte 2
LAAAD
DA 3-OMD
LAAAD COMT
circulation systmique
DA
FOIE
cerveau
Pharmacologie de la lvodopa. COMT : catcho-O-mthyltransfrase ; DA : dopamine ; DBH : dopamine btahydroxylase ; DOPA : dihydroxyphnylalanine ; DOPAC : dihydroxyphnylactate ; LAAAD : dcarboxylase des acides amins aromatiques lvogyres ; HV A : acide homovanillique ; MAO : monoamine-oxydase ; 3-OMD : 3-O-mthyldopa ; TH : tyrosine hydroxylase ; 1 : barrire intestinale ; 2 : barrire hmatoencphalique. A. Voies mtaboliques (biosynthse et dgradation). B. Transport intestinal et sanguin jusquau cerveau.
niveau du striatum. En effet, si cette activit dopadcarboxylase tait retrouve 90 % dans les terminaisons nigrostriales dopaminergiques, dautres terminaisons monoaminergiques, ainsi que des neurones striataux intrinsques et mme des cellules de soutien, pouvaient participer la dcarboxylation de la L-dopa exogne. Une autre question avait trait la nature des rcepteurs dopaminergiques au niveau du striatum ; sur la base de critres biochimiques et pharmacologiques, deux familles de rcepteurs de la dopamine ont t dcrits [58, 108] : il sagit de rcepteurs coupls une protine G. Le type D1, de localisation postsynaptique, est li positivement ladnylate-cyclase (second messager), tandis que le type D 2 , de localisation pr- et postsynaptique, y est li ngativement. Lexpression complte de lactivit biologique de la dopamine ncessite lactivation simultane et synergique de ces deux types de rcepteurs striataux [98] dailleurs localiss sur des sous-groupes diffrents de neurones striataux [40]. Ainsi la L-dopa, transforme en dopamine, sest avre trs efficace sur lakinsie et la rigidit dans la maladie de Parkinson : chez la majorit des patients, aprs une priode plus ou moins longue defficacit remarquable correspondant la priode dite de lune de miel , une dtrioration de la rponse thrapeutique conduisant progressivement la priode dite de dclin moteur a t observe [47, 72]. Les mcanismes de cette dtrioration ont t et restent controverss : perte continue des terminaisons dopaminergiques striatales rduisant la capacit dcarboxyler et/ou stocker la L-dopa exogne, rduction (ou mise en tat de basse affinit par dsensibilisation) des rcepteurs dopaminergiques, principalement de type D 2 . Cette mergence progressive des problmes lis lutilisation de le L-dopa au long cours, sagissant notamment des uctuations defficacit et des mouvements anormaux involontaires attribus plus particulirement la demivie courte de la L-dopa responsable dune stimulation trop pulsatile des rcepteurs striataux, a amen remettre en cause les principes de son administration, malgr limportante avance pharmacologique quelle a reprsente. Pour maintenir lefficacit thrapeutique de la stimulation dopaminergique, diffrentes solutions alternatives ont t et font encore lobjet dtudes actuellement : lintroduction de formes galniques libration prolonge (LP) de la L-dopa sous une forme soluble (par voies intraveineuse ou duodnale) et surtout le dveloppement des substances agonistes de la dopamine qui a constitu une autre tape
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Dure de la vie (annes)
0 100 % 90 % 80 % 70 % 60 % 50 % 40 % 30 % 20 % 10 % 0% 7 ans ge de dbut : 55 ans St I 3 ans St II St III Zone estime d' apparition des symptmes cliniques Phase prsymptomatique Pourcentage des neurones dopaminergiques survivants dans la substance noire 10 20 30 40 50 60 70 80 90
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majeure dans lapproche pharmacologique de la maladie de Parkinson. Les agonistes mixtes des rcepteurs D1 et D2 tels que lamantadine et lapomorphine ont t les premiers utiliss, puis sont tombs dans loubli pendant quelques annes avant de connatre nouveau un regain dintrt pour des raisons diffrentes. Lamantadine sest vue reconnatre rcemment une action antagoniste glutamatergique qui lui confre une efficacit signicative sur les mouvements anormaux dopa-induits [14] ; lapomorphine a bnci de lutilisation simultane de la dompridone (qui annule ses effets indsirables digestifs), ce qui permet son administration par voie sous-cutane, soit de faon intermittente (par stylo-injecteur), soit de faon continue (par minipompe programmable). Les autres agonistes de la dopamine qui ont t successivement dvelopps ont en commun la proprit de se lier plus slectivement aux rcepteurs D2 : il sagit du piribdil, de la bromocriptine, du lisuride, du pergolide et du ropinirole, ce dernier ntant pas driv de lergot de seigle. Leur demi-vie biologique, plus longue que celle de la L-dopa, a conduit proposer leur utilisation soit en association la L-dopa (permettant de rduire les doses efficaces de cette dernire), soit en substitution la L-dopa (mais souvent au prix de lefficacit thrapeutique, notamment pour les agonistes les plus slectifs des rcepteurs D2).
MALADIE DE PARKINSON EN LAN 2000
100
110
? vnement non dtermin dans le temps et de nature inconnue, responsable d'une acclration du processus physiologique de perte des neurones dopaminergiques au cours de la vie
Phase symptomatique (Stades de Hoehn et Yahr)
St IV
St V
3 ans 1,5 ans 2,5 ans volution clinique sans traitement (dures moyennes)
Histoire naturelle de la maladie de Parkinson idiopathique (daprs Langston et Koller [65], Poewe et Wenning [89], Viallet, in [16, 115]).
Le constat actuel dune volution trs rapide des connaissances concernant la maladie de Parkinson avec un impact considrable sur le comportement des patients et de leurs familles propos des modalits de leur prise en charge clinique et thrapeutique, a favoris la prise de conscience de la ncessit dune rexion professionnelle approfondie ce sujet. Linitiative de la Fdration franaise de neurologie pour la tenue dune confrence de consensus a rencontr une large audience et abouti la publication de lensemble des textes tudis (revues bibliographiques commentes, prises de position argumentes par des experts) et des recommandations formules par le jury (texte court et texte long) dans la Revue neurologique [16].
de Parkinson des autres parkinsonismes [22] : les rsultats conrment que la prvalence de la maladie de Parkinson augmente avec lge aprs 50 ans [21], reprsentant globalement 1,5 % de la population de plus de 60 ans dge. Lanalyse par dcennies dge suggre une augmentation dallure exponentielle passant de 1,5 (entre 50 et 59 ans) 6/1 000 (entre 60 et 69 ans), puis 1,5 % (entre 70 et 79 ans) et 3 % (entre 80 et 89 ans).
Histoire naturelle
Droulement du processus pathologique et de son expression clinique (g 4) La phase symptomatique correspond lvolution progressive du handicap moteur dcrite en cinq stades dinvalidit croissante par Hoehn et Yahr en 1967 [52]. Ce travail pionnier sur lhistoire naturelle clinique de la maladie de Parkinson (tableau I) garde tout son intrt actuellement dans la mesure o il a t effectu sur une population de 672 patients atteints de la maladie de Parkinson et suivis de 1949 1964 avant lutilisation de la L-dopa. Lge moyen de dbut de cette phase symptomatique a t estim 55 ans, la dure moyenne des stades volutifs tant value 3 ans pour les stades I et II, 1 an pour le stade III et 2 ans pour le stade IV, soit 9 ans pour arriver au stade V. Ces rsultats ont t compars dans une revue rcente [89] ceux obtenus par Martilla et Rinne en 1977 dans une tude nlandaise. La phase prsymptomatique [65] est une notion qui a merg rcemment, compte tenu des progrs des connaissances sur le processus de dnervation dopaminergique et son droulement [32, 50, 59, 103] . Son dbut est mal dni dans le temps et correspond au moment o survient une acclration du processus physiologique de perte des neurones dopaminergiques. Sa n (qui correspond au dbut de la phase symptomatique) est tout aussi mal dnie dans le temps, le dbut de lexpression clinique dpendant de la perception subjective dune gne fonctionnelle par le patient. Lexistence de symptmes discrets (troubles de lolfaction, modications de lhumeur) comme marqueurs prcoces de la maladie de Parkinson a t suggre [25, 107] , mais leur spcicit reste insuffisante. La conrmation de lexistence de cette phase prsymptomatique a t apporte par limagerie en tomographie par mission de positrons (TEP) retrouvant chez des sujets encore asymptomatiques (dont lvolution ultrieure montre quils dveloppent les signes de la maladie) un dcit signicatif de la captation striatale de uorodopa [ 1 0 2 ] : par extrapolation partir dvaluations longitudinales, la TEP a permis destimer la dure moyenne de la phase prsymptomatique environ 7 ans [77], laissant cependant suspecter une grande variabilit interindividuelle. Dautres
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Aspects tiopathogniques : hypothses actuelles

En ltat actuel des connaissances sur la maladie de Parkinson, il semble ncessaire que toute hypothse tiologique qui se voudrait globale soit compatible avec les prrequis suivants : atteinte slective de certains individus au sein dune population, ge de dbut assez tardif et volution clinique progressive venant aprs une priode prclinique prolonge et correspondant un processus de mort cellulaire touchant de faon trs prfrentielle les neurones dopaminergiques dans les formations pigmentes du msencphale. Ces prrequis font rfrence aux caractristiques pidmiologiques de la maladie de Parkinson (prvalence, histoire naturelle du processus lsionnel et de son expression clinique).
CARACTRISTIQUES PIDMIOLOGIQUES
Prvalence
Dans une revue rcente [119], les estimations de prvalence de la maladie de Parkinson se sont avres trs variables (entre 0,1 et 4/1 000) dune tude lautre. Les facteurs qui peuvent inuencer les rsultats sont notamment la stratgie de recherche des cas (enqutes porte--porte, tri initial par tlphone, tudes en milieu institutionnel), les critres de diagnostic utiliss (dont la spcicit peut varier au prix inverse de leur sensibilit) et nalement lexhaustivit de lenqute par rapport la population cible. Le chiffre global, et considr jusqu preuve du contraire comme une rfrence moyenne able, est de 1/1 000 avec un sex-ratio de 1. Ltude collaborative Europarkinson sest efforce de matriser au mieux les facteurs de variations et de diffrencier les cas de maladie
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Neurologie
Tableau I. Stades volutifs de la phase symptomatique de la maladie de Parkinson : description et dure moyenne.
Stade Description du handicap Dure moyenne (annes)
A I II III Atteinte unilatrale avec gne fonctionnelle minime ou nulle Atteinte bilatrale ou axiale, sans altration de lquilibre Apparition dune altration de lquilibre aux changements de direction ou lpreuve de la pousse (pieds joints, yeux ferms) : il existe une gne fonctionnelle certaine mais la poursuite de travail reste possible selon le type demploi ; lautonomie reste prserve Dveloppement complet de la malaie avec incapacit svre : la station debout et la marche sans aide sont encore possibles mais avec de grandes difficults Sans assistance, le patient reste conn au fauteuil roulant ou au lit 3 3 1 B 2,9 2,6 2
trs diffrente de celle observe dans la maladie de Parkinson. Par ailleurs, une tude anatomique rcente suggre que la perte neuronale peut rester trs discrte, y compris chez des sujets normaux trs gs [61].
Rle des facteurs environnementaux

Parmi ces facteurs, seuls les agents toxiques constituent une piste largement tudie sur la base darguments pidmiologiques conrms et dhypothses biochimiques cohrentes avec les donnes de modles exprimentaux. Lhypothse virale et/ou immunitaire ne repose actuellement sur aucun argument tangible et le rle des traumatismes crniens au sens large reste controvers [95]. Intoxication par le 1-mthyl-4-phnyl-1,2,3,6-ttrahydropyridine (MPTP)
IV
2,2
A : daprs Hoehn et Yahr [52] ; B : daprs Martilla et Rinne, in [89].
Tableau II. Dure estime de la phase prsymptomatique (daprs Gonera et al [44], Fearnley et Lees [32], Morrish et al [77]).
Mthode destimation
Enqutes cliniques rtrospectives Extrapolation neuropathologique Extrapolation sur imagerie TEP
TEP : tomographie par mission de positrons.
Dure
4 6 ans 4,7 ans 7 ans
estimations de la dure de la phase prsymptomatique ont t effectues sur la base de la recherche de symptmes non spciques (anxit, surmenage) motivant une consommation mdicale [44] ou par extrapolation partir des lsions neuropathologiques [32] (tableau II). Spcicit du processus lsionnel Le dbut de la dgnrescence des neurones dopaminergiques chez les patients ne peut pas tre dat avec prcision, mais le processus stend sur plusieurs dcades [100]. Les neurones meurent de manire asynchrone mais pas alatoire : en effet, le processus est htrogne avec une perte neuronale massive (70-80 %) dans la SN compacte (SNpc ou A9), intermdiaire (40-50 %) dans les rgions de laire tegmentoventrale (A10) et de laire rtro- et prirubrale (A8) et quasi nulle dans la substance grise priaqueducale. La distribution dans le temps montre que le processus dbute dans la partie caudale et ventrolatrale de la SNpc et stend ensuite progressivement vers les rgions rostrale, mdiale et dorsale du msencphale [50] au niveau de zones faiblement marques par la calbindine appeles nigrosomes [ 1 9 ] . La mortalit diffrentielle des neurones dopaminergiques semble tre corrle leur contenu en mlanine (facteur daggravation) mais inversement corrle la prsence dun environnement astrocytaire dense (facteur de protection).
HYPOTHSES TIOLOGIQUES
Rle du vieillissement du systme dopaminergique

Ce vieillissement est une ralit conrme par la mise en vidence dune rduction de la dopamine striatale en fonction de lge [12, 103] et estime 5 % de perte neuronale par dcennie [95]. Son rle dans la maladie de Parkinson ne peut cependant tre considr que comme marginal, ainsi que le suggrent des tudes anatomiques [32] et en imagerie TEP [101], montrant une topographie des lsions dopaminergiques (prdominance dans la partie dorsale de la SN)
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Synthtis ds 1947 et mme utilis dans des essais chez lanimal comme agent antiparkinsonien au cours des annes 1950, le MPTP avait montr des effets particulirement dsastreux qui avaient fait abandonner lide que ce produit puisse tre un agent thrapeutique. Cependant, peu de temps plus tard, une molcule trs voisine, la mpridine (MPPP), commena tre synthtise clandestinement dans un but dusage illicite, ce produit ayant des proprits narcotiques et tant relativement facile fabriquer. Le premier cas de parkinsonisme induit fut observ chez un jeune tudiant de 23 ans qui avait consomm du MPPP par voie intraveineuse comme substitut de lhrone durant 6 mois en 1976 ; la suite dune acclration accidentelle de la procdure de synthse, la drogue se trouva contamine par du MPTP ce qui dtermina lapparition rapide, chez ce sujet jeune, dun syndrome parkinsonien svre, le dcs survenant 2 ans plus tard et lautopsie montrant une perte neuronale limite la SN. Un autre cas de sujet jeune et toxicomane ayant synthtis du MPPP contamin par le MPTP et layant consomm par voie nasale, fut observ en 1980 Vancouver : ce sujet devint galement parkinsonien et dcda 2 ans plus tard. Dans ces deux observations initiales, le mcanisme de lintoxication navait pas t clairement prouv, ce qui explique que, dans le courant de lt 1982, la fabrication et la vente illicite du MPPP comme substitut synthtique de lhrone se dvelopprent grande chelle dans le Nord de la Californie, multipliant le risque de doses contamines par le MPTP. De fait, au cours des mois suivants, plusieurs jeunes toxicomanes furent hospitaliss dans cette rgion pour syndrome parkinsonien svre dans la gense duquel le MPTP fut rapidement incrimin [63]. la suite de cette dernire publication qui regroupait sept observations, la rvlation du cas dun chimiste travaillant dans lindustrie pharmaceutique sur le MPTP, utilis comme intermdiaire chimique dans la synthse de produits analgsiques, et qui avait dvelopp une maladie de Parkinson lge de 38 ans, suggra lhypothse du rle du MPTP comme facteur environnemental de la maladie de Parkinson. Le suivi ultrieur dun groupe de 40 personnes remplissant les critres dune exposition certaine au produit (utilisation du produit suspect en Californie du Nord entre janvier et aot 1982, sensation de brlure au point dinjection et prsence de symptmes de la srie parkinsonienne de faon transitoire au cours des jours suivant linjection), a permis de conrmer de nombreuses similitudes cliniques et pharmacologiques avec la maladie de Parkinson, la moiti du groupe ayant commenc prsenter des symptmes progressifs vocateurs aprs 2 ans de priode asymptomatique ; chez trois dentre eux, dcds aprs avoir dvelopp un parkinsonisme svre, lexamen neuropathologique, publi trs rcemment, a retrouv des lsions trs proches de celles de la maladie de Parkinson [64] avec toutefois les particularits suivantes : absence de corps de Lewy, atteinte slective de la SN pargnant le locus coeruleus et importante prolifration microgliale avec accumulation extracellulaire de neuromlanine. Durant les annes suivantes, des tapes importantes ont t franchies dans la connaissance du mcanisme daction du MPTP grce lutilisation de modles animaux (rongeurs, primates). Ainsi, il a t dmontr quaprs administration systmique, le MPTP doit franchir la barrire hmatoencphalique pour tre transform sous laction de la MAOB
Neurologie
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Tableau III. Gnes impliqus dans les formes familiales de la maladie de Parkinson : tat des lieux en 2000.
Nom
Park 1 Park 2
Rgion chromosomique
4q21-q23 6q25-2-q27
Gne (protine produite)

Alphasynucline Parkine
Mutations
(G 209A) Ala53Thr (G 88C) Ala30Pro Multiples - mutations ponctuelles - dltions dexons - multiplication dexons ? Ile93Met ?
Nombre de familles
7 1 Plus de 50 + cas sporadiques
Mode de transmission
Autosomique dominant Autosomique rcessif
ge de dbut (ans)
45 Moins de 30
Corps de Lewy
+ -
Park 3 Park 4 Park 5
2p13 4p13 4p14-p16.31
(TGF alpha) ? UCH-L1 ?
2 1 1
Autosomique dominant Autosomique dominant Autosomique dominant
60 50 ?
+ + ?
TGF : transforming growth factor ; UCH-L1 : ubiquitine-C-terminal-hydrolase-L1.
intracrbrale en MPP+, qui reprsente la vritable neurotoxine. Le MPP+ est ensuite introduit dans les neurones dopaminergiques grce au systme de recapture slective de la dopamine et se lie avec la neuromlanine qui le libre ensuite progressivement : capt par les mitochondries, le MPP+ va exercer son action toxique en bloquant le complexe I de la chane respiratoire et en provoquant la production de radicaux libres (notion de stress oxydatif ). Un autre modle animal, utilisant un insecticide inhibiteur du complexe I, la rotnone, administr de faon systmique et dont le processus de recapture nest pas spcique du transporteur de dopamine, est actuellement en cours de dveloppement chez le rongeur et le primate. Pesticides lexemple de ce qua montr le MPTP, la recherche dune toxine environnementale responsable de la maladie de Parkinson a privilgi soit lanalogie structurale avec le MPP+ (paraquat), soit plus rcemment lanalogie fonctionnelle avec laction du MPP+ sur le complexe I mitochondrial (rotnone). Des enqutes pidmiologiques se sont multiplies [95] , donnant parfois des rsultats contradictoires mais retrouvant de faon rpte une prvalence augmente de la maladie de Parkinson dans des rgions hautement industrialises (industries chimiques) ou dagriculture intensive (pesticides, herbicides) : la consommation deau de puits, suppose concentrer les toxiques contenus dans les eaux de ruissellement, a t retrouve, corrle une prvalence plus leve de maladie de Parkinson sans que les analyses de leau ne permettent didentier un toxique suspect.
phnotypes cliniques observs dans les agrgats familiaux de maladie de Parkinson ntaient pas signicativement diffrents du phnotype clinique moyen de la maladie de Parkinson sporadique. De plus, lexploration en TEP a retrouv une rduction de la xation striatale de 18-uorodopa, chez des sujets asymptomatiques ou prsentant un tremblement postural isol, apparents des malades parkinsoniens. Enn, le risque de dvelopper une maladie de Parkinson a t retrouv plus lev chez les sujets apparents un patient parkinsonien avec une prdominance de transmission verticale unilatrale. Ces donnes ont permis de conclure que le phnotype parkinsonien pourrait se transmettre par sgrgation de gnes dominants avec une pntrance incomplte. tudes de jumeaux Une premire tude sur 65 paires de jumeaux et une fratrie de quadrupls (19 monozygotes, 48 dizygotes), mettant en vidence des taux de concordance trs faibles identiques chez les monozygotes et les dizygotes, avait contribu carter lhypothse gntique dans la maladie de Parkinson, linstar de ce qui tait conclu dans une autre srie [73] ; cependant, la possibilit de dtecter des formes prcliniques de la dnervation dopaminergique striatale par les tudes en TEP et la prcision accrue des donnes cliniques concernant les cas-index ont permis de retrouver ultrieurement des taux de concordance plus levs chez ces paires de jumeaux, mais sans augmentation signicative chez les monozygotes. Les rsultats de ces tudes sont en dnitive rputs compatibles avec une contribution gntique dans ltiologie de la maladie de Parkinson, mais ils conrment limportance de facteurs non gntiques. Ce constat a t encore renforc par une nouvelle tude de 161 paires de jumeaux (71 monozygotes, 90 dizygotes) dont le taux de concordance est plus lev chez les monozygotes, en considrant uniquement les cas ayant dbut avant 50 ans [ 1 0 9 ] : ainsi, limportance des facteurs gntiques semble prvaloir dautant plus que la maladie de Parkinson a un dbut plus prcoce. tudes de liaison gntique (tableau III)
Gntique et maladie de Parkinson

Loccurrence familiale dans la maladie de Parkinson est gnralement estime 10 %. Lapproche gntique sest base sur trois catgories dtudes : des tudes pidmiologiques pour les petits agrgats familiaux, des tudes du taux de concordance pour les jumeaux monozygotes et dizygotes et enn des tudes de liaison gntique par cosgrgation entre marqueurs chromosomiques et phnotypes parkinsoniens dans les grandes familles multignrationnelles mode de transmission dominant et dans des familles plus limites mode de transmission rcessif dune maladie de Parkinson dbut prcoce. pidmiologie des agrgats familiaux la suite du travail pionnier de Mjnes en 1949, de nombreuses critiques avaient t souleves concernant limprcision des donnes cliniques, en raison des frontires mal dnies de la maladie de Parkinson proprement dite, avec les tremblements isols dune part et avec les cas prsentant des troubles mentaux dautre part : dautres critiques avaient t formules propos de biais de slection des cas-index et de lincertitude du diagnostic des cas secondaires rarement examins. Des tudes pidmiologiques contrles plus rcentes ont cependant plutt conrm que les
Transmission autosomique dominante

Les grandes familles multignrationnelles sont exceptionnelles et leurs similitudes phnotypiques, relativement au phnotype moyen de la maladie de Parkinson sporadique ou celui des agrgats familiaux de maladie de Parkinson, restent controverses. Elles ont cependant apport la possibilit dtudes de liaison gntique avec des marqueurs chromosomiques de dimensions de plus en plus rduites, bnciant des progrs dans la connaissance du gnome humain. La grande famille italo-amricaine, originaire de la ville de Contursi, dans la province de Salerne en Italie du Sud [43], comporte 592 membres identis dont 60 prsentent un phnotype de type parkinsonien avec toutefois la particularit dun ge moyen de dbut infrieur et une dure dvolution rduite en comparaison de ce qui est observ dans la maladie de Parkinson sporadique ; sur le plan clinique, la triade classique (tremblement, akinsie, rigidit) et la
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Feedback + MAO-B Catalase H2O
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sensibilit la L-dopa sont associes frquemment des troubles mentaux svres ; enn, les donnes neuropathologiques retrouvant une dgnrescence des neurones de la SN avec corps de Lewy ne sont disponibles que chez deux sujets. Une autre famille grcoamricaine a t galement dcrite dans ltat du Nebraska avec des donnes cliniques et neuropathologiques assez comparables celles de la maladie de Parkinson sporadique. La mise en vidence, dans la famille de Contursi, dune liaison gntique avec un marqueur chromosomique situ sur le chromosome 4 dans la rgion 4 q21-q23, a reprsent une avance importante dans le contexte de lhypothse gntique, suivie de lidentication dune mutation ponctuelle (Ala53Thr) sur le gne de lalphasynucline [91] : cette mme mutation a t retrouve chez six autres familles dorigine grecque, une autre mutation (Ala30Pro) du mme gne tant dcrite dans une famille allemande. Une autre mutation (Ile93Met) affectant le mtabolisme de lubiquitine [66] sur le gne de lhydrolase de la partie C terminale de lubiquitine (UCH-L1) a t galement rapporte ; de plus, deux autres loci ont t rcemment impliqus dans ce type de famille et sont situs respectivement sur les chromosomes 2p13 [37] et 4p15. Cependant, ces rsultats ne concernent quun nombre rduit de maladies de Parkinson familiales, ces diffrentes mutations nayant pas t retrouves dans les maladies de Parkinson sporadiques ni dans les petits agrgats familiaux.
GS - SG
MONOAMINES
R-CHO + NH3+
Peroxyde d'hydrogne
H2O2
Glutathion peroxydase
GSH Superoxyde dismutase

AUTO-OXYDATION Anion superoxyde Ajout d'un e Fe Raction de Fenton Fe
3+ 2+
MITOCHONDRIES
O2OHRadical hydroxyl
OH.
PEROXYDATION
Altration des lipides membranaires Blocage du complexe I mitochondrial Perte de l'homostasie calcique Faillite nergtique
MLANINE
Transmission autosomique rcessive

Dautres anomalies gntiques concernant la rgion chromosomique 6q25.2-q27 ont t retrouves de faon nettement plus frquentes dans de plus petites familles dans lesquelles la maladie de Parkinson, transmise sur un mode rcessif, comporte un ge de dbut trs prcoce avec peut-tre une volution plus lente. Ces anomalies sont des mutations ponctuelles ou des dltions situes sur diffrents exons du gne de la parkine. Elles ont t observes dans des familles japonaises [60] mais aussi dans des familles europennes et nord-africaines [68] : rcemment, des dltions sur les exons du gne de parkine ont t observes dans des familles europennes prsentant un phnotype de dystonie dopasensible, reposant ainsi le problme dj connu des limites entre maladie de Parkinson juvnile et dystonie dopasensible [110].
MORT NEURONALE
Modlisation du stress oxydatif dans la maladie de Parkinson (daprs Viallet [111]). GSH : glutathion rduit ; MAO : monoamine-oxydase.
Interaction gntique-environnement
linstar de beaucoup de maladies chroniques dont la prvalence augmente avec lge, la maladie de Parkinson a une tiologie multifactorielle, dans laquelle les facteurs gntiques et environnementaux contribuent dans des proportions variables selon les individus. Lorsque lge de dbut est prcoce, les facteurs gntiques sont considrs comme prvalents, ce qui a t conrm par llvation signicative du taux de concordance chez les monozygotes par rapport aux dizygotes, observe dans une tude de jumeaux pour les cas ayant un ge de dbut infrieur 50 ans [109] ; la mise en vidence trs rcente danomalies du gne de la parkine dans des cas sporadiques de maladie de Parkinson illustre ce point de faon encore plus nette dans la mesure o des mutations ont t retrouves chez 77 % des cas dbutant avant 20 ans et 26 % des cas avant 30 ans mais chez seulement 3 % des cas ayant dbut entre 31 et 45 ans [68]. Cependant, dans limmense majorit des cas, lge de dbut de la maladie de Parkinson est plutt tardif (aprs 60 ans) ; de plus, la plupart des tudes cas-tmoins concernant lexposition des toxiques environnementaux ou la possible intervention de facteurs endognes ou exognes, suggrent fortement une interaction gntique-environnement. Lhypothse de base dune telle interaction repose sur la notion de polymorphisme des gnes de certaines enzymes intervenant dans le mtabolisme de substances environnementales potentiellement toxiques : les allles associs un phnotype dactivit mtabolique dtoxiante lente ou incomplte exposeraient un risque accru de maladie de Parkinson. Les premiers travaux dans ce domaine ont port sur lhydroxylation de la dbrisoquine par le cytochrome P450 [5] : les rsultats des nombreuses tudes concernant notamment le polymorphisme du CYP2D6 sont variables [97], les mta-analyses ne permettant pas de conclure une association formelle entre la frquence de lallle B et
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un risque accru de maladie de Parkinson sporadique ou familiale ; ce jour, ltude de diffrents gnes candidats ces rles de facteur de susceptibilit ou de protection (gnes 2D6 et 1A1 du cytochrome P450, gnes de la nactyltransfrase 2, du site transporteur de la dopamine et de la glutathion-S-transfrase M1) reste ngative [78]. Enn, dautres tudes cas-tmoins ont suggr une corrlation inverse entre la consommation de tabac [57], et plus rcemment de caf [99] , et le risque de maladie de Parkinson : en labsence dexplication mtabolique, ce rsultat a pu tre rapproch de la personnalit prmorbide des futurs parkinsoniens auxquels le dcit asymptomatique en dopamine pourrait confrer une moindre susceptibilit des comportements de type addictif.
MCANISMES DE LA MORT DES NEURONES DOPAMINERGIQUES [95, 100]
Rle du stress oxydatif (g 5)

Le mtabolisme oxydatif de la dopamine (action de la MAO, autooxydation) et le fonctionnement nergtique de la chane respiratoire mitochondriale sont susceptibles de produire des radicaux libres , agents potentiellement cytotoxiques en raison de leur instabilit lectrochimique (peroxydation des lipides membranaires, fragmentation de lacide dsoxyribonuclique [ADN]). Radicaux libres cytotoxiques
Il sagit de lanion superoxyde (O2 ), du peroxyde dhydrogne (H2O2) et du radical hydroxyl ( OH), ce dernier, particulirement toxique, tant produit partir de H2O2 en prsence dion ferreux (Fe2+) par la raction de Fenton.
Systmes enzymatiques de protection

Il sagit de la superoxyde dismutase (SOD) qui transforme O2 en H2O2 et dont laction doit tre coordonne avec les deux autres enzymes dtoxiantes (qui neutralisent le H2O2 en eau), dune part la catalase qui se rvle peu efficace au niveau crbral et dautre part la glutathion peroxydase dont laction est primordiale et qui se trouve strictement localise dans la glie astrocytaire.
Neurones dopaminergiques et stress oxydatif Les neurones dopaminergiques de la SN sont dautant plus susceptibles au stress oxydatif quils sont riches en mitochondries
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(risque accru de production dO2 ) et quils contiennent de la neuromlanine (tmoin de lauto-oxydation de la dopamine), des concentrations leves de SOD (tmoin de la prsence importante de radicaux libres) et une grande quantit de fer ; de plus, ces neurones sont dautant moins rsistants au stress oxydatif que leur environnement astroglial (contenant la glutathion peroxydase) est plus rduit.
Maladie de Parkinson et stress oxydatif Des indices de stress oxydatif ont t observs dans la SN des malades parkinsoniens : augmentation de la peroxydation des lipides et du taux de fer, diminution du glutathion rduit et dcit spcique de lactivit du complexe I mitochondrial (dont on sait, par ailleurs, quil peut tre inhib par des toxiques comme le MPP+ ou la rotnone). Les lsions des neurones dopaminergiques prdominent dans les rgions nigrales les plus pauvres en environnement astroglial, mais aussi les plus riches en neuromlanine et en mitochondries [50].
Place du processus apoptotique
[100]
Des modications caractristiques de mort par apoptose ont t observes dans la SN de patients atteints de maladie de Parkinson. Le processus apoptotique serait initi par lactivation, par lintermdiaire de cytokines telles que le tumor necrosis factor (TNF) alpha, dune voie de signalisation intracellulaire qui clive la sphingomyline membranaire en cramide. Lactivation de cette voie conduit la translocation du facteur nuclaire kappa B (NFKB) dans le noyau o il stimule lexpression de gnes, conduisant terme la mort cellulaire programme [100] . Les cytokines, initiatrices prsumes du processus, seraient produites partir de la prolifration microgliale dont la prsence a t dmontre au sein des rgions nigrales en dgnrescence [ 5 1 ] : cependant, la signication pathognique de lapoptose dans la maladie de Parkinson reste encore controverse.
CONCEPTIONS PHYSIOPATHOLOGIQUES
Dune manire trs simplie, la physiopathologie de la maladie de Parkinson peut tre rsume par le constat du lien de causalit entre, dune part, la dpltion en dopamine du striatum (putamen surtout et noyau caud un moindre degr) rsultant du processus de mort progressive des neurones dopaminergiques et, dautre part, lapparition de manifestations cliniques (en de dun niveau de neurones restants denviron 30 %), dont la triade classique (tremblement, rigidit, akinsie) donne une description privilgiant des aspects exclusivement moteurs. La ralit est en fait beaucoup plus complexe, et les conceptions physiopathologiques actuelles sur la maladie de Parkinson doivent prendre en compte non seulement lvolution rcente des connaissances sur lorganisation fonctionnelle du systme des ganglions de la base (trop longtemps considr comme les fondations obscures du cerveau), mais aussi la multidimensionnalit des comportements (y compris dans le champ restreint des activits motrices) dont lanalyse phnomnologique ne peut tre isole du contexte de leur ralisation.
P et recevant une inuence dopaminergique excitatrice mdie par des rcepteurs de type D1, inhibe directement les structures de sortie du systme que sont le pallidum interne (GPi) et la SN rticulaire (SNr), tandis quun deuxime contingent, contenant de lenkphaline et recevant une inuence dopaminergique inhibitrice mdie par des rcepteurs de type D2, exerce une action indirecte sur ces mmes structures de sortie (GPi, SNr) passant par linhibition des neurones GABAergiques du pallidum externe (GPe) qui inhibent eux-mmes le noyau sous-thalamique (NST), lequel exerce une inuence nale excitatrice par sa projection glutamatergique sur lensemble GPiSNr. La sortie principale du systme correspond aux neurones GABAergiques inhibiteurs pallidothalamiques et nigrothalamiques. Ainsi, le modle global de projection cortico-striato-pallidonigrothalamo-corticale [4] se caractrise, au niveau de son tage striatopallido-nigral, par le fonctionnement en parallle de deux voies (g 6) : une voie directe qui focalise, par le mcanisme dune dsinhibition slective, la commande slectionne lentre corticostriatale, et une voie indirecte dont la nalit serait dattnuer les signaux adjacents parasites au niveau de leffrent thalamocortical [75] ; cet ensemble permettrait de focaliser les informations mises partir de lentre corticostriatale la manire de l inhibition latrale dcrite pour les systmes sensoriels et, sur un tel systme, la dopamine renforcerait cette focalisation de linformation. Au cours des dernires annes, ce modle a t critiqu, la suite notamment de la mise en vidence de projections nouvelles du GPe vers le GPi et le striatum [81], et dinuences dopaminergiques sexerant plus largement sur le GPe et le NST ; de plus, la prise en compte du rle, nglig jusque-l, dautres structures comme le complexe centre mdian-noyau parafasciculaire (Cm-Pf) du thalamus et comme le noyau pdonculopontin a suggr lhypothse de lexistence, autour de linformation transmise par la voie directe, dune multiplicit dtages de contrle, eux-mmes rguls par linuence dopaminergique et dont le mcanisme de fonctionnement serait linhibition latrale. Dans ce contexte, la connaissance lectrophysiologique approfondie des relations entre le GPe et le NST a conduit suggrer que ce sous ensemble fonctionnel, plac sur la voie indirecte, jouerait le rle dun gnrateur de rythmes permettant le contrle de fentres temporelles pendant lesquelles la voie directe transmettrait son information [88].
Ganglions de la base et contrle moteur

Situs dans une position de boucle fonctionnelle entre le cortex associatif (o serait conue lide de mouvement) et le cortex moteur (qui en assure lexcution), les ganglions de la base se sont vus attribuer traditionnellement un rle dans la planication et la programmation du mouvement. La prise en compte des dimensions motivationnelle et cognitive de lactivit motrice, avec la fonction des structures limbiques dont linterface avec les ganglions de la base correspond au striatum ventral (noyau accumbens) et la position privilgie de laire motrice supplmentaire qui reprsente la cible corticale principale de ces mmes ganglions de la base, a prcis le contenu de ce rle, notamment par la mise en exergue dune forme de mmoire dite procdurale (ou sensorimotrice dans un sens plus restrictif), entendue comme laptitude acqurir, par apprentissage, des lments de savoir-faire (voire des automatismes) en vue de la programmation dactivits motrices [46] : au-del dune vision ge de la notion de programme moteur, un tel processus dapprentissage, dont on peut considrer quil se manifeste de faon continue des degrs divers au cours des expriences sensorimotrices de la vie quotidienne, introduit une dimension plus dynamique avec le concept de planication motrice [71]. Ainsi, la planication motrice serait initie par une ide interne ou par un stimulus dclencheur externe, aprs confrontation avec lensemble du contexte sensorimoteur et perception adquate des buts de laction. Le plan moteur proprement dit correspondrait alors une modlisation globale de laction motrice obtenue aprs apprentissage, par lassemblage, selon une organisation chronologique prcise, dun certain nombre de programmes moteurs lmentaires qui seront ensuite excuts de manire simultane ou
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Organisation fonctionnelle des ganglions de la base

La circuiterie fonctionnelle du systme des ganglions de la base a t dcrite partir des donnes morphologiques, llectrophysiologie conrmant ensuite la ralit des voies anatomiques en en prcisant le rle fonctionnel. Ainsi, le systme comporte une entre principale reprsente par la projection corticostriatale glutamatergique excitatrice. Cette entre corticostriatale est module par une inuence complexe lie la dualit fonctionnelle de laffrence dopaminergique nigrostrie, laquelle rpond une dualit de la population des neurones pineux de taille moyenne qui constitue leffrence striatale GABAergique inhibitrice. Un premier contingent de ces neurones striataux effrents, contenant aussi de la substance
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Neurologie
Stimulus externe
IDE
ACTION MOTRICE
PLANIFICATION - PROGRAMME Programmes moteurs prts EXCUTION
Cortex crbral SNc Entre

(GLU) (GLU)
Indices externes Indices internes
Dbut
Slection Assemblage
DA
a Striatum
<< indirect >> << direct >>
CONTEXTE
PLAN
Droulement
MOTEUR
Fin
Action prvue
(GABA
enk)
(GABA
subst P)
Mmorisation Apprentissage
GPe
Action ralise
7
(GABA)
Organisation des plans moteurs (daprs Marsden [71] et Viallet [111]).
INITIATION
EXCUTION
STN b Sortie
Thal
MOUVEMENT
INCITATION
DCLENCHEMENT
PROGRAMMATION TR TM BRADYKINSIE HYPOKINSIE ( VITESSE) ( AMPLITUDE)
(GLU)
Tronc crbral Mlle pinire
(GABA)
AKINSIE
AKINSIE PSYCHIQUE ( MOTIVATION) ( ATTENTION SLECTIVE)
GPi/SNr
PPN
Diagramme schmatique de la circuiterie fonctionnelle du systme des ganglions de la base (modi daprs Alexander et Crutcher [4]). DA : dopamine ; Enk : enkphaline ; GABA : acide gamma-aminobutyrique ; GLU : glutamate ; GPe : globus pallidus externe ; GPi : globus pallidus interne ; PPN : noyau pdonculopontin ; SNc : substance noire compacta ; SNr : substance noire reticulata : STN : noyau subthalamique ; Subst P : substance P ; Thal : thalamus ; en noir : liaison inhibitrice ; en gris : liaison excitatrice ; a : ensemble striopallidonigral ( cur des ganglions de la base) ; b : sous-ensemble GPe-STN.
(DFICIT D'NERGTISATION) "ASPECTS PSYCHOMOTEURS" "ASPECTS MOTEURS"
Les diffrentes modalits de lakinsie parkinsonienne en fonction des tapes du mouvement (daprs Viallet et Trouche [116]). TR : temps de raction ; TM : temps de mouvement.
squentielle en vue daccomplir prcisment cette action motrice (g 7) : le plan moteur est donc distinct des programmes moteurs qui le constituent, et, selon Marsden, les ganglions de la base sont chargs de l excution automatique des plans moteurs appris [71]. Une telle fonction a t considre comme atteinte de faon prcoce et spcique dans la maladie de Parkinson, la dsorganisation progressive de la structure des plans moteurs appris sappliquant particulirement bien un symptme comme lakinsie ; en effet, lakinsie, matre-symptme de la maladie de Parkinson et de plus trs bien corrle avec le dcit en dopamine striatale, peut se prsenter sous diffrents aspects phnomnologiques pouvant sassocier : aspects psychomoteurs, aspects moteurs. Les diffrentes modalits dexpression de lakinsie parkinsonienne pourraient reprsenter la traduction comportementale de dcits affectant les diffrentes tapes de lactivit motrice (g 8). Schmatiquement, lakinsie psychique reterait le dcit motivationnel pouvant comporter lui-mme un trouble de lattention slective des stimuli externes ou internes et/ou une perte dintrt pour la ralisation de certains mouvements, tandis que lakinsie motrice rsulterait dun dcit de rglage instantan de la force musculaire avec dgradation de lorganisation des plans moteurs conduisant progressivement un ralentissement du mouvement (bradykinsie) et/ou une rduction damplitude du mouvement (hypokinsie).
concevoir sans tenir compte de linuence considrable des traitements dopaminergiques : ainsi la pratique neurologique actuelle conduit distinguer trois tapes volutives principales au cours desquelles les manifestations cliniques, la dmarche diagnostique et le contexte de prise en charge seront diffrents [16, 47, 72, 120] . Ces tapes dune volution qui reste progressive et dont les frontires gardent une dnition ncessairement oue, correspondent dabord la priode de dbut, dite de novo (qui va se prolonger insensiblement en priode dite de lune de miel ), puis la priode de maladie installe (qui va se caractriser par le dveloppement progressif de signes axiaux dune part et de symptmes lis au traitement dautre part), et enn la priode de maladie avance, dite de dclin (qui correspond une perte dautonomie et lmergence de complications invalidantes).
SYMPTMES DE LA MALADIE AU DBUT
Aspects cliniques : diagnostic de la maladie de Parkinson

Lhistoire naturelle de la phase symptomatique de la maladie de Parkinson, dcline initialement au travers des cinq stades volutifs de Hoehn et Yahr dcrits avant la L-dopa ne peut maintenant se
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Les premiers signes apparaissent souvent de faon insidieuse, se manifestant de faon intermittente, ce qui rend difficile de dater avec prcision le dbut rel de la phase symptomatique : le tremblement reste le motif de consultation initiale le plus frquent, les manifestations douloureuses (crampes musculaires, dystonies) ou anxiodpressives ntant pas exceptionnelles. Lobjectif de lexamen neurologique, au cours de cette tape, va tre de faire un inventaire prcis des signes moteurs et non moteurs observables au dbut de la maladie de Parkinson. Au cours de cette priode, qui recouvre approximativement les stades I et II de Hoehn et Yahr, le diagnostic initialement voqu se trouve progressivement conrm ds lors que la bonne qualit de la rponse des symptmes au traitement mdical laisse se proler une volution relativement matrise, correspondant la lune de miel thrapeutique.
Neurologie
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Signes moteurs
Tremblement Il sagit dun tremblement de demi-repos napparaissant, lorsquil est discret et intermittent, que dans certaines postures de relchement musculaire partiel (main pose sur la cuisse, doigts en lgre exion), voire aprs sensibilisation (calcul mental) ou encore pendant la marche. La contraction musculaire volontaire le fait en gnral disparatre, mme si dans certains cas il peut exister une composante posturale associe la composante de demirepos : de mme, le tremblement disparat dans le relchement musculaire complet (signe dit du fauteuil colonial ) et dans le sommeil. linverse, le tremblement est aggrav par le stress. Sa rpartition topographique initiale la plus typique est unilatrale (ou du moins asymtrique avec nette prdominance dun ct), sigeant aux extrmits (main le plus souvent, mais aussi pied et rgion pribuccale : lvres, menton, langue) : lorsque le tremblement est plus proximal, il revt souvent un caractre plus ample et invalidant, conservant frquemment une composante posturale . Lanalyse lectrophysiologique conrme la frquence lente , entre quatre et six cycles par seconde, du phnomne oscillatoire (par enregistrement acclromtrique du dplacement du segment atteint) et de la contraction alterne des muscles agoniste et antagoniste (dont le signal lectromyographique comporte la succession rythmique de bouffes dactivits groupes alternant avec des phases de silence lectrique). Rigidit galement asymtrique au dbut, elle prdomine lextrmit o sige le tremblement. Rarement isole, elle prdomine sur les groupes musculaires chisseurs, donnant des postures parfois dystoniques, notamment au niveau du pied. Elle correspond une augmentation du tonus musculaire et se traduit par une rsistance accrue ressentie par lexaminateur effectuant la mobilisation du segment atteint : cette rsistance est en rgle homogne et continue, voquant celle dun tuyau de plomb, sauf si la coexistence dun tremblement de repos la fait cder par -coups, ralisant un phnomne de roue dente . Lorsque la rigidit est discrte, la manuvre de sensibilisation classique consiste demander au patient, pendant la mobilisation de son poignet, de se pencher en avant pour prendre un objet avec son autre main ou bien deffectuer des mouvements amples de lpaule oppose : laugmentation de la rsistance la mobilisation du poignet au cours du mouvement volontaire effectu par le patient correspond au signe de Froment, encore appel signe du poignet g ou signe du comptoir . Tout comme le tremblement, la rigidit est accrue par le stress et peut disparatre pendant le sommeil : au cours dun examen prolong, elle peut varier lgrement en fonction de ltat de relaxation gnrale du patient. Akinsie Elle svalue en observant tous les mouvements du patient, notamment des extrmits (mouvement de pronosupination alterne des mains, taper rythmique du talon au sol), en recherchant : les difficults initier le mouvement (akinsie proprement dite), le ralentissement et la rduction damplitude des gestes (bradykinsie, hypokinsie), ainsi que la rduction des mouvements associs et automatiques (mimique faciale, ballant du bras la marche). Cette akinsie contraste avec la vivacit des rexes ostotendineux et la constance dun rexe nasopalpbral inpuisable. Troubles de la posture et de la coordination posture-mouvement
9 Donnes cinmatiques au cours de linitiation de la marche : enregistrement par le systme lite (vue sagittale) (daprs Viallet et al [113]). A. Sujet normal. B. Sujet parkinsonien. Troubles de la coordination posture-mouvement
Ils sont en gnral peu marqus la priode de dbut, lexception de lcriture, surtout si le ct atteint correspond la main dominante . Lcriture est alors typiquement micrographique, saccentuant au fur et mesure du trac, mais restant souvent lisible malgr son rtrcissement ; la maladie est parfois rvle par une contracture douloureuse des muscles de lavant-bras au cours de lcriture, similaire une dystonie de fonction. La parole peut tre monotone avec une intensit plus faible et un dbit irrgulier, mais elle reste en gnral audible ; cependant, la gestuelle du visage et des membres suprieurs associe la communication se rvle
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Modications posturales
Elles rsultent pour lessentiel de lhypertonie qui prdomine sur les groupes musculaires chisseurs. Ainsi, lors de la station debout, la tte et le tronc sont inclins en avant, les paules en antposition, les avant-bras en demi-exion et pronation, les coudes lgrement carts et les hanches et les genoux lgrement chis (g 9). Les ractions posturales correctrices aprs perturbation peuvent tre rduites ou retardes.
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Neurologie
souvent prcocement rduite. La marche peut tre marque par quelques perturbations : hsitations au dmarrage et au demi-tour, rduction modre de lamplitude du pas.
Signes non moteurs

Phnomnes sensitifs et douloureux Souvent lis lhypertonie musculaire localise, les phnomnes sensitifs sexpriment sous la forme de paresthsies, de sensations de serrement ou de tremblement intrieur , voire mme de douleurs musculaires revtant soit un mode paroxystique assez localis type de crampes, soit un mode plus diffus et continu. Intressant plus souvent le membre infrieur que le membre suprieur, ces phnomnes douloureux sont responsables dune prsentation pseudorhumatologique de la maladie au dbut, rendant son diagnostic dautant plus difficile voquer que le tremblement peut tre absent. Un phnomne du type du syndrome des jambes sans repos est parfois inaugural, caractris par sa survenue nocturne. Un dcit de la perception olfactive a t retrouv trs frquemment au dbut de la maladie [76], mais il constitue encore rarement un signal dappel. Troubles psychiques Les troubles psychiques observs au dbut de la maladie se limitent essentiellement lanxit et la dpression. Peu spcique, lanxit se manifeste par pisodes, avec attaques de panique, mais aussi, dune faon plus permanente, associe souvent la dpression. La frquence moyenne de la dpression a t estime 50 % dans une mta-analyse [74] : dans le contexte des signes moteurs initiaux de la maladie (notamment de lakinsie), la dpression, associant humeur triste, perturbations de lapptit et du sommeil, tension nerveuse et perte de motivation, savre difficile sparer de la bradyphrnie [120], qui correspond lexpression de troubles cognitifs mineurs (ralentissement de la pense, diminution de lattention). Considre, au moins en partie, comme ractionnelle au handicap li la maladie de Parkinson [74], la survenue de la dpression plusieurs annes avant les signes moteurs a t rcemment dmontre dans des tudes cas-tmoins rtrospectives [44, 107] , mais galement dans une tude prospective utilisant lchelle de dpression de Beck [76], ce qui lui confre aussi le statut de symptme prcoce et indpendant de ltat moteur.
SYMPTMES DE LA MALADIE INSTALLE
de dformations articulaires pseudorhumatismales [120] au niveau de la main ( main dcrivain , main de fakir ) ou du pied (pied varus quin, orteils en griffe , extension tonique du gros orteil) : des atteintes rachidiennes sont possibles avec cyphoses ou inexions latrales en position debout ou assise. Les troubles de la marche et de la parole deviennent plus complexes, notamment avec lapparition du phnomne de freezing, encore appel enrayage cintique (peut-tre en rfrence au phnomne de slipping-clutch dcrit en 1956 par Denny-Brown) ou blocage moteur [42]. Initialement dcrit au cours de linitiation de la marche, le freezing correspond labsence du dclenchement du premier pas (pieds colls au sol) ou lbauche de ce dclenchement interrompu par une sorte de pitinement (abasie trpidante) : le freezing peut survenir aussi pendant la marche (franchissement dune porte, changement de direction ou demi-tour). La marche elle-mme se caractrise, aprs un dmarrage lent, par une rduction nette de la longueur du pas ou de lenjambe (g 9) : lattitude gnrale du patient, le corps pench en dsquilibre axial vers lavant pour acclrer son centre de gravit et provoquer un pas destin rattraper son quilibre, ralise laspect typique de la dmarche festinante o le patient donne limage de courir aprs son centre de gravit . linstar de ce qui est observ pour la marche, la production vocale, tout comme lcriture, peuvent tre perturbes par le phnomne de freezing et par la rduction damplitude de lactivit motrice produite (baisse du volume vocal, micrographie) avec en outre, pour la parole, des altrations de la prosodie (rduction de ltendue de la gamme tonale aux dpens de la gamme haute et acclration du dbit, correspondant respectivement aux aspects de parole monotone et de tachyphmie paroxystique [39]. Signes non moteurs La dysautonomie reste en rgle trs discrte au cours de la maladie de Parkinson, ce qui permet de la diffrencier de latrophie plurisystmatise. Cependant, des dsordres spciques du systme nerveux autonome peuvent sobserver dans dauthentiques maladies de Parkinson, touchant notamment aux fonctions digestive et cardiovasculaire : ainsi, les troubles digestifs les plus frquents sont lhypersialorrhe, qui serait plutt le signal prcoce dune difficult de dglutition infraclinique que le rsultat dune production excessive de salive, et la constipation, qui rsulterait la fois dun ralentissement du pristaltisme colique et dun dysfonctionnement de lexonration rectale ; les troubles cardiovasculaires sont domins par lhypotension orthostatique et postprandiale qui savre rarement invalidante, sauf si elle est aggrave par les traitements dopaminergiques. Dautres manifestations dysautonomiques (troubles vsicosphinctriens type durgences mictionnelles, hypersudation brutale) peuvent se rvler et devenir invalidantes, notamment au cours des priodes off , le dysfonctionnement pharmacologique ventuellement sous-jacent restant encore mal lucid : ce type de symptme est souvent responsable dune altration de la qualit du sommeil nocturne. Les troubles psychiques propres la maladie de Parkinson en dehors de lanxit et de la dpression (qui apparaissent ds le dbut de la maladie) et de la dmence (qui reste de survenue tardive, sauf faire voquer le diagnostic de maladie corps de Lewy), se rsument la notion de troubles cognitifs mineurs, domins par deux rubriques : les troubles du rappel mnsique et les troubles des fonctions excutives [1, 26, 87]. Ces troubles naffectent pas de faon signicative le comportement du patient et peuvent tre mis en vidence laide de tests neuropsychologiques : ainsi le test de Grober et Buschke montre une normalisation par le rappel indic du dcit dvocation mnsique en rappel libre [26] ; de nombreux autres tests centrs sur lvaluation des fonctions excutives (gnration de concepts, changement ou maintien dattitudes mentales, rsolution de problmes), contribuent mettre en vidence le syndrome dysexcutif sous-corticofrontal [26].
Cette tape volutive se caractrise par lmergence progressive de signes dits axiaux (instabilit posturale, troubles plus complexes de la marche et de la voix), ainsi que de manifestations dysautonomiques et de troubles des fonctions excutives, lensemble tant moins bien corrig par le traitement mdical ; en outre, cette priode voit se dvelopper des symptmes nouveaux lis au traitement lui-mme, qui peuvent tre qualis deffets secondaires indsirables en raison de leur place de plus en plus envahissante, non seulement dans le domaine moteur (uctuations defficacit, mouvements anormaux involontaires), mais aussi dans les domaines neurovgtatifs et psychiques. Au cours de cette priode, la gne fonctionnelle saccentue plus nettement, affectant des degrs variables selon les patients la vie socioprofessionnelle et familiale, ce qui recouvre approximativement les stades III et IV de Hoehn et Yahr : en fait, le niveau de handicap devient trs variable en raison de linstabilit de la rponse thrapeutique au cours de la journe, qui va faire alterner des intervalles de bonne mobilit (priodes on) avec dautres intervalles de mobilit rduite (priodes off) ou dtat moteur intermdiaire (priodes in-between).
Symptmes propres la maladie

Signes moteurs Les troubles posturaux tendent se dvelopper, exagrant lattitude gnrale en semi-exion la station debout et favorisant lmergence
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Neurologie

[95, 112, 120]
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Symptmes lis au traitement

Signes moteurs
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Pourcentage de patients parkinsoniens A DS 76% 60% 35%
Fluctuations defficacit
Dnies comme la rapparition intermittente des symptmes de la maladie de Parkinson, elles se rpartissent en uctuations prvisibles et imprvisibles selon quelles apparaissent ou non lies aux prises mdicamenteuses. Par convention, lakinsie restant considre comme le symptme le plus typiquement dopasensible, les vocables uctuation et akinsie sont frquemment assimils. Les uctuations prvisibles sont les premires apparatre et peuvent rester longtemps isoles : elles sont caractrises par une liaison chronologique rgulire avec les prises mdicamenteuses. Il est classique de distinguer lakinsie de n de dose (wearing-off), qui rapparat avant la prise suivante, et lakinsie nocturne, avec lakinsie du rveil ou du petit matin, qui rsultent de labsence de prise depuis la veille au soir. Ces uctuations prvisibles seraient globalement la consquence de la perte progressive de la capacit de stockage de la L-dopa exogne par les terminaisons dopaminergiques striatales en raison de la progression de la maladie [13], ou alternativement, le rsultat de la progression du dcit dopaminergique qui rendrait plus lev le seuil defficacit clinique de la L-dopa. Cette perte deffet tampon (ou cette lvation de seuil) entrane une disparition de la rponse pharmacologique long terme (dpendant du cumul des prises successives) et une rduction de dure de la rponse court terme (strictement lie chaque prise). Les uctuations imprvisibles apparaissent plus tardivement et sopposent aux prcdentes par leur absence de relation avec les prises mdicamenteuses. Souvent situes en dbut daprs midi (akinsie postprandiale) ou en n daprs midi, elles tendent adopter un horaire xe dans la journe malgr les adaptations de prises mdicamenteuses (akinsie circadienne ou nycthmrale, akinsie rsistante). Lakinsie paradoxale, survenant aprs une prise, a t considre comme une variante retarde de lakinsie de n de dose, mais elle semble avoir une existence relle assimilable en partie un retard defficacit (delay-on). Enn, des uctuations soudaines (effet on-off), dobservation plus rare et dapparition plus tardive, correspondent des changements brutaux de ltat moteur en quelques minutes, voire en quelques secondes. Ces uctuations imprvisibles sont encore mal expliques : les hypothses en cours font intervenir soit une altration de la vidange gastrique, soit une comptition avec les acides amins alimentaires au niveau pharmacodynamique, soit encore des variations des niveaux daffinit des rcepteurs dopaminergiques.
50
DT
OO 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Annes de traitement par L-dopa
10%
10
Histoire naturelle des uctuations et dyskinsies : modle chronologique probabiliste au cours de la maladie de Parkinson traite par L-dopa (daprs Viallet [112]). A : akinsie de n de dose ; DS : dyskinsies ; DT : dystonie off ; OO : on-off.
permis de dcrire, chez certains patients, la succession de dyskinsies de dbut de dose caractre soit dystonique, soit rptitif, puis de dyskinsies de milieu de dose choriformes. La pathognie des dyskinsies a t rcemment claire par la mise en vidence du phnomne de priming [86], qui peut tre assimil une sensibilisation pharmacologique durable (ou tolrance inverse) sexprimant par une susceptibilit accrue dvelopper des dyskinsies dopa-induites et semblant provoque aprs seulement quelques jours de traitement par L-dopa sur un modle animal de dnervation dopaminergique [18] : le caractre pulsatile de la stimulation dopaminergique initiale sur un striatum pralablement dnerv est prsum entraner des modications durables, soit de lquilibre fonctionnel entre les sous-populations de neurones striataux effecteurs inuencs par la dopamine via les rcepteurs D1 et D2, soit de ltat de phosphorylation des rcepteurs glutamatergiques assurant la transmission corticostriatale sous le contrle de la dopamine [79]. Les dystonies de priode off sont parfois prcoces (surtout dans les formes juvniles de la maladie) et sexpriment surtout le matin, prdominant au membre infrieur avec contracture du mollet et pied en varus quin du ct initialement atteint. Les myoclonies surviennent aux membres infrieurs, dans le dcubitus et le plus souvent la nuit. Elles peuvent tre observes en labsence de traitement dopaminergique et leur pathognie reste inconnue.
Histoire naturelle des uctuations et dyskinsies

Les uctuations prvisibles sont les plus prcoces (akinsie du petit matin ou de n de dose), suivies par les dyskinsies de milieu de dose, les uctuations imprvisibles et les dyskinsies biphasiques tant les plus tardives. Leur apparition est inuence par lge de dbut de la maladie de Parkinson, les formes juvniles (dbut avant 40 ans) montrant le plus souvent des dystonies de priode off trs prcoces et ensuite des dyskinsies biphasiques. linverse, lorsque lge de dbut est plus lev, et surtout lorsque le tremblement reste le symptme dominant, les uctuations et dyskinsies apparaissent plus tardivement. Un modle chronologique probabiliste de cette histoire naturelle peut tre extrapol partir de donnes pidmiologiques diverses de la littrature (g 10) : une corrlation a t retrouve entre lapparition plus prcoce des uctuations et dyskinsies et la posologie plus leve de L-dopa, mais, dans la mesure o les doses les plus leves de L-dopa correspondent aux maladies de Parkinson les plus volutives, il est encore difficile de conclure sur linuence des stratgies thrapeutiques initiales. Signes non moteurs [16, 120] Les phnomnes non moteurs peuvent se manifester spciquement au cours des priodes off, ralisant de vritables uctuations non motrices [95], qui peuvent comporter des douleurs abdominales, des
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Mouvements anormaux involontaires

Encore appels dyskinsies, ils peuvent revtir tous les aspects cliniques, allant de postures dystoniques soutenues jusqu des mouvements violents pseudoballiques, en passant par toute une gamme de mouvements choriformes plus ou moins rptitifs, touchant toutes les parties du corps, mais prdominant plutt dans le territoire o la maladie de Parkinson a dbut. Selon le niveau de la stimulation dopaminergique, on distingue les dyskinsies de milieu de dose (qui correspondent un niveau supraliminaire) et les dyskinsies de dbut et de n de dose (qui concident avec un niveau plutt infraliminaire) : les dystonies de priode off sobservent lorsque lactivit dopaminergique est au plus bas. Les dyskinsies de milieu de dose (ou de pic de dose ) peuvent apparatre prcocement : elles sont souvent discrtes et bien tolres selon un modle relativement stable chez un mme patient. linverse, les dyskinsies de dbut et de n de dose (ou biphasiques ), qui sont de survenue plus tardive, sont beaucoup plus violentes et mal tolres, revtant soit laspect de mouvements alternatifs rptitifs, soit laspect de postures dystoniques douloureuses. Lanalyse chronologique des dyskinsies sur document vido, aprs administration en test aigu de L-dopa, a
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Neurologie
mictions imprieuses, voire des bouffes vasomotrices avec pousses tensionnelles ou encore des modications nettes de lhumeur. Cependant, le traitement antiparkinsonien semble bien souvent jouer un rle direct dans lapparition des manifestations non motrices avec une relation effet-dose bien visible (mcanisme dopaminergique prsum), mme sil peut ne sagir que de la rvlation dun tat pathologique sous-jacent (lsions non dopaminergiques possibles ou pathologies associes).
Troubles neurovgtatifs
Les manifestations cardiovasculaires sont domines par lhypotension orthostatique. Dnie comme lexistence, au dcours immdiat dune mise en orthostatisme, dune rduction dau moins 20 mmHg de la pression artrielle systolique, ventuellement associe des symptmes et corrige par le retour en clinostatisme, lhypotension orthostatique a une prvalence suprieure 50 % dans la maladie de Parkinson [106] : le plus souvent lie au traitement dopaminergique par un mcanisme pharmacologique de type central encore mal lucid, lhypotension orthostatique voit sa prvalence augmenter avec lge et avec la prexistence dune hypertension artrielle (HTA) systolique ; elle est frquemment accentue dans la priode postprandiale. Les nauses sont plus frquentes au dbut du traitement dopaminergique et ont en gnral tendance disparatre avec le dveloppement plus ou moins rapide dune tolrance pharmacologique. Elles peuvent rarement persister de faon pisodique et sassocier des troubles du transit intestinal (constipation habituellement, mais parfois pisodes diarrhiques). Les troubles urinaires sont trs souvent prsents, sagissant essentiellement durgences mictionnelles dautant plus invalidantes que le patient a du mal se dplacer : la cystomanomtrie met en vidence une hyperactivit du dtrusor lorigine de la pollakiurie ; lintrication frquente de ces troubles avec une pathologie urologique sous-jacente (adnome prostatique chez lhomme, prolapsus vsical chez la femme) doit tre souligne. Les anomalies du comportement sexuel ne doivent pas tre sousestimes puisque la prvalence de linsatisfaction sexuelle a t retrouve suprieure 50 % des couples dont un conjoint est parkinsonien : celle-ci a t attribue plutt au contexte gnral de la maladie, notamment si lorigine est dordre psychologique. Dans les cas o une origine organique est suspecte, il est judicieux de rechercher un mcanisme iatrogne ou une pathologie associe sousjacente [95]. Le traitement dopaminergique a t plus spciquement mis en cause dans des manifestations (et comportements) dhypersexualit qui restent cependant assez rares. Les troubles du sommeil peuvent revtir des prsentations multiples [80]. La plus frquente est laltration de la qualit du sommeil nocturne ressentie comme une insomnie chez 75 % des patients concerns, celle-ci pouvant rsulter de rveils itratifs en raison dune pollakiurie nocturne, de priodes off douloureuses, dapnes du sommeil ou encore dun tat anxiodpressif : une somnolence diurne excessive, souvent attribue (peut-tre tort) au traitement dopaminergique, pourrait en tre la simple consquence. Cependant, des tudes rcentes ont analys de faon plus prcise certains troubles du sommeil en relation plus spcique avec le traitement : il sagit dune part des troubles du comportement avec vcu onirique (voire hallucinatoire) lis au sommeil paradoxal [15] et, dautre part, des attaques de sommeil initialement rapportes la prise dun mdicament agoniste dopaminergique [36] dont la mise en cause reste discute [ 3 4 ] , ce phnomne tant attribu potentiellement lensemble des mdicaments action dopaminergique.
animaux) et plus rarement auditives : dhoraire plutt vespral ou nocturne (et favorises par lattnuation des contrastes), ces hallucinations restent critiques le plus souvent par le patient. ct dune hyperactivit dopaminergique argumente par le rle rvlateur frquent des traitements dopaminergiques, notamment des agonistes de la dopamine, et consacre par le concept de psychose dopaminergique , la possibilit dune hyperactivit srotoninergique a t envisage : cependant, le rle dune hypoactivit cholinergique ne peut tre ignor en raison du rle favorisant des mdicaments anticholinergiques et surtout de lexistence dun dcit cholinergique sous-corticofrontal dans la dmence corps de Lewy, affection caractrise par la prcocit des hallucinations. Des pisodes confusionnels, se manifestant de faon plus brutale, sont parfois associs des phnomnes hallucinatoires complexes, non critiqus, et entranent des troubles svres du comportement [ 9 5 ] : souvent dclenchs par un vnement intercurrent (traumatisme, infection, intervention chirurgicale), ils voluent en rgle de faon rgressive mais restent rvlateurs dun processus de dtrioration cognitive sous-jacent. Lge est un facteur prdisposant, ainsi que les mdicaments anticholinergiques et agonistes dopaminergiques. Des troubles cognitifs ont t attribus notamment leffet dltre des anticholinergiques sur les capacits attentionnelles et mnsiques : la notion de lmergence progressive, au cours de la maladie de Parkinson, de lsions non dopaminergiques et la mise en vidence du rle prdicteur, dans lapparition dun processus de dtrioration des performances mentales, dun ge de dbut plus lev et dune rduction des performances certains tests, tels que uence verbale et Stroop [69], suggrent la notion dun continuum [48] entre les troubles cognitifs sous-corticofrontaux caractriss par un dcit croissant des fonctions excutives [26] et ce quil est convenu dappeler la dmence parkinsonienne , qui doit tre diffrencie de la dmence corps de Lewy et de la maladie dAlzheimer.
SYMPTMES DE LA MALADIE AVANCE
Au cours de cette priode dite du dclin [47, 120], les troubles lis lvolution propre de la maladie et les complications dues au traitement se confondent progressivement et saccompagnent dun handicap accru, caractris par la perte dautonomie (stades IV et V de Hoehn et Yahr). En effet, les actions combines de lge et de lvolution de la maladie, ainsi que laltration progressive du rapport efficacit/tolrance des mdicaments antiparkinsoniens qui en rsulte, concourent laccentuation des signes axiaux et de leur doparsistance [8, 9] : ce processus conduit concrtement la rduction de la dure des priodes on, mais aussi la dtrioration du score de rponse la L-dopa (obtenu par la diffrence entre les scores moteurs en priode off et en priode on, dont les niveaux de handicap correspondant saggravent). Le dclin concerne la fois les activits motrices et cognitives et les fonctions neurovgtatives dont les dsordres cumuls sont responsables de complications diverses (chutes avec traumatismes, fausses routes avec pneumopathies, accs confusionnels aigus), elles-mmes facteurs de dcompensation par pisodes pouvant mettre en jeu le pronostic vital, dautant que le patient, devenu plus g, se trouve dans un tat gnral plus prcaire.
Dclin moteur
Les troubles de lquilibre et de la posture deviennent prvalents : linstabilit la station debout ncessite un soutien plus frquent, tandis que le lever dune chaise ou dun fauteuil doit tre assist. Ces difficults traduisent la dtrioration des ractions posturales correctrices qui sont indispensables au maintien de la posture debout stabilise [113], ainsi que la perte des coordinations entre posture et mouvement. Laggravation des dformations articulaires au niveau des extrmits (mains et pieds) et surtout au niveau de laxe rachidien, qui peut prsenter des angulations dformantes majeures du type de la camptocormie [114], accentue encore les difficults du contrle postural.
Troubles psychiques
Les hallucinations sont retrouves avec une prvalence entre 25 et 40 % [33], selon la prise en compte des manifestations mineures, comme les sentiments ou illusions de prsence , qui sont rarement rapportes spontanment. Dans leur modalit plus labore ou plus complexe, les hallucinations sont surtout visuelles (personnages,
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Les troubles de la marche sont particulirement invalidants, combinant les phnomnes de freezing et de festination avec propulsions et rtropulsions qui tmoignent de la perturbation des coordinations posturocintiques : lorsque la marche reste possible sans soutien, le risque de chute devient majeur en raison de linsuffisance des ractions de rattrapage. Les troubles de la parole rendent la voix peine audible en raison de lhypophonie, des troubles articulatoires avec acclration du dbit et rduction de la gamme tonale [39, 115] : la communication avec les proches et les soignants se rduit considrablement, dautant que lcriture est devenue depuis longtemps impraticable. Les troubles de la dglutition compltent ces difficults [16] avec une altration des temps buccal (dfaut de continence labiale et de formation du bolus) et surtout pharyng (retard au dclenchement et insuffisance du processus de propulsion, dcit de protection des voies ariennes avec risque de fausse route immdiate ou primaire, stase pharynge dans les vallcules et sinus piriformes avec risque de fausse route diffre ou secondaire).
Dclin cognitif
Paralllement aux troubles moteurs tardifs, le dclin cognitif affecte de plus en plus la vie de relation du malade parkinsonien en rduisant les interactions avec les proches et les soignants. La dmence parkinsonienne devient moins spcique et plus difficile catgoriser, reprsentant un facteur limitant considrablement lefficacit de la prise en charge thrapeutique.
Dclin neurovgtatif
Sajoutant aux perturbations lies au dclin moteur et cognitif, il se manifeste sous les aspects suivants : troubles de la rgulation tensionnelle responsables de manifestations syncopales, troubles du contrle sphinctrien urinaire maills dpisodes infectieux, troubles de lvacuation intestinale avec risques dpisodes subocclusifs, amaigrissement parfois svre rsultant de troubles de la dglutition mais aussi dun dsquilibre nutritionnel
items) est consacr la mise en vidence de la triade caractristique (tremblement, rigidit, akinsie) en observant notamment la marche et lcriture. Le troisime temps (quatre items) value la rponse au traitement dopaminergique (dont lefficacit est exprime par le taux damlioration ressentie) et recense les effets indsirables ventuels (dyskinsies, uctuations defficacit, troubles psychiques). Le quatrime et dernier temps (neuf items) consiste en un inventaire systmatique des signes axiaux ventuellement prsents : anomalies de la posture, instabilit posturale, troubles de la marche, dysarthrie, dysphagie, rigidit nucale, anomalies oculomotrices, troubles cognitifs et troubles sphinctriens. Dans le contexte habituel de lexamen dun patient parkinsonien (sur la base des seuls symptmes cliniques), lexigence de spcicit dans le diagnostic de la MPi va imposer, dans une dmarche de diagnostic diffrentiel, dcarter les autres syndromes parkinsoniens dits secondaires et atypiques, dont les particularits cliniques, notamment la phase initiale de la maladie, peuvent tre difficiles discerner. Dans des sries autopsiques rcentes [54, 93], le taux de conrmation anatomopathologique du diagnostic clinique de MPi na t retrouv qu 76 % correspondant 24 % derreurs par excs (faux positifs), pour lessentiel aux dpens de syndromes parkinsoniens atypiques. Ainsi, sur la base mthodologique de la confrontation anatomoclinique, les critres cliniques de MPi ont d tre systmatiquement analyss en vue dtablir leurs valeurs prdictives positives (VPP) respectives [53] . Un processus de hirarchisation de ces critres en fonction des tapes volutives de la MPi a pu conduire ensuite une approche oprationnelle de type probabiliste du diagnostic de MPi [16, 38].
Analyse des critres cliniques

Considrant le taux derreur par excs denviron 25 % pour le diagnostic de MPi, une telle tude clinicopathologique a t conduite sur 100 cas conscutifs de MPi diagnostiqus cliniquement et na obtenu de conrmation neuropathologique du diagnostic de MPi que dans 76 de ces cas [54]. Conformment une dmarche classique en matire de raisonnement mdical, la procdure utilise par la banque de cerveaux de la Socit britannique de la maladie de Parkinson (UKPDSBB) pour tablir le diagnostic clinique de MPi (tableau IV) comportait trois tapes : la premire tape formulait le diagnostic positif initial de syndrome parkinsonien, la deuxime tape effectuait le diagnostic diffrentiel en cartant les syndromes parkinsoniens autres que la MPi et la troisime tape conrmait le diagnostic positif de MPi. Parmi les critres cliniques ainsi numrs, la comparaison entre les 76 cas de MPi conrme et les 24 cas de diagnostic autres que la MPi a permis de retrouver les VPP les plus leves pour le tremblement, lasymtrie des symptmes, la rponse nette au traitement par L-dopa (amlioration clinique suprieure 50 % et prsence de uctuations et dyskinsies), et surtout pour la combinaison des trois signes cardinaux (tremblement, rigidit, akinsie) avec un dbut asymtrique en labsence de symptmes atypiques ou dtiologie en faveur dun autre diagnostic (tableau V). Dautres tudes clinicopathologiques ont conrm les VPP particulirement leves du tremblement de repos, de lasymtrie des symptmes au dbut et de la rponse marque la L-dopa [16] ; une dure dvolution suprieure 5 ans a t en outre considre comme un critre supplmentaire en faveur du diagnostic de MPi [93].
Complications
Les chutes sont particulirement frquentes aux stades avancs de la maladie et inuencent gravement le pronostic en raison de leurs consquences traumatiques (fractures avec hospitalisation et alitement) et psychologiques (attitude phobique de la part du patient, mais aussi de son entourage, aggravant encore les difficults posturocintiques). Leur mcanisme est polymorphe [120] , soit accidentel et favoris par linstabilit posturale, soit dclench par une hypotension orthostatique ou par les phnomnes de freezing et de festination la marche. Les complications viscrales , type de bronchopneumopathies secondaires des fausses routes alimentaires avec surinfection, dpisodes subocclusifs et dinfections urinaires lies lalitement, reprsentent potentiellement la menace la plus directe pour le pronostic vital.
CRITRES DE DIAGNOSTIC CLINIQUE
[16]
Les manifestations cliniques, ncessairement prsentes ds le dbut de la phase dite symptomatique de la maladie de Parkinson idiopathique (MPi), reprsentent une information aisment disponible, dont limprcision inhrente la subjectivit du clinicien peut tre attnue grce lutilisation de procdures standardises et exhaustives dont la mise en uvre doit rester la plus simple possible : ces procdures peuvent ventuellement tre compltes par des enregistrements vido permettant de recueillir lavis dautres observateurs. Selon une proposition rcente [1], la conduite pratique de lexamen neurologique dun patient parkinsonien pourrait tre dcompose en quatre temps et 20 items. Le premier temps concerne les donnes de linterrogatoire (quatre items) : ge, date de dbut de la maladie, nature et localisation du symptme initial, antcdents familiaux ventuels de maladie de Parkinson. Le second temps (trois
Approche oprationnelle du diagnostic

Dans une premire approche globale, il est possible de considrer comme critres cliniques ncessaires au diagnostic de MPi les trois signes cardinaux (tremblement de repos, bradykinsie, rigidit) auxquels sajoutent lasymtrie, labsence de signes atypiques, labsence dautres tiologies et une rponse marque la L-dopa [16]. Toutefois, la mise en uvre pratique de critres diagnostiques se doit dtre adapte aux tapes successives de lvolution de la maladie qui placent le neurologue dans des situations diffrentes. Ainsi, au dbut de la phase symptomatique (situation dite de novo ), le critre de la rponse la L-dopa nest pas disponible. Se
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Tableau IV. Critres diagnostiques cliniques de la maladie de Parkinson idiopathique (MPi) selon la Socit britannique de la maladie de Parkinson (UKPDSBB) (daprs Hugues et al [54]).
Premire tape : diagnostic dun syndrome parkinsonien Bradykinsie + au moins lun des trois symptmes suivants : - rigidit - tremblement de repos (4 6 Hz) - instabilit posturale non ataxique Deuxime tape : exclusion des diagnostics autres que la MPi Absence de symptmes atypiques : - crises oculogyres - rmission prolonge - signes strictement unilatraux aprs 3 ans dvolution - paralysie supranuclaire du regard - signes crbelleux - dysautonomie svre prcoce - dmence svre prcoce avec troubles du langage, de la mmoire et apraxie - signe de Babinski - rponse ngative une posologie suffisante de L-dopa Absence dtiologie en faveur dun diagnostic autre que celui de MPi - antcdents daccidents vasculaires crbraux avec progression en marche descalier du syndrome parkinsonien, de traumatismes crniens rpts, dencphalite certaine - traitement par neuroleptiques au moment du dbut des symptmes - existence de plus dun autre cas dans la famille proche - existence dune tumeur crbrale ou dhydrocphalie communicante sur la scanographie crbrale - exposition au MPTP Troisime tape : critres de diagnostic positif de la MPi (trois ou plus, sont ncessaires) - dbut unilatral - prsence dun tremblement de repos - aggravation progressive - asymtrie persistante avec symptme du ct atteint au dbut montrant une plus grande sensibilit la dopathrapie (amlioration 70 100 %) - mouvements anormaux involontaires sous dopathrapie dintensit svre - rponse positive la dopathrapie durant 5 ans ou plus - volution clinique sur 10 ans ou plus
MPTP : mthylphnyl-ttrahydropyridine.
Tableau VI. Critres de diagnostic de la maladie de Parkinson idiopathique (MPi) (daprs Gelb et al [38]).
Critres A Tremblement de repos Rigidit Bradykinsie Dbut asymtrique Symptmes atypiques au dbut de la MPi (3 premires annes) : instabilit posturale nette, phnomne de freezing, hallucinations non lies aux mdicaments, dmence. Paralysie supranuclaire du regard ou ralentissement des saccades verticales Dysautonomie svre non lie aux mdicaments Mise en vidence dune tiologie : lsions crbrales focales susceptibles de produire une dysfonction dopaminergique ou usage de neuroleptiques dans les 6 derniers mois Rponse pharmacologique marque et durable
Critres B (en faveur dun diagnostic autre que la MPi)
Critre C
- MPi possible Prsence dau moins deux des quatre critres A (dont lun au moins est le tremblement ou la bradykinsie) Absence des critres B Prsence du critre C(1) - MPi probable Prsence dau moins trois des quatre critres A Absence des critres B Prsence du critre C(1) - MPi certaine Toute MPi possible ou probable cliniquement avec conrmation histopathologique du diagnostic
(1) Dans le cas o la dure dvolution clinique de la MPi est infrieure 3 ans, la prsence du critre C nest pas requise si la rponse au traitement par la L-dopa ou par agoniste dopaminergique na pas encore t documente.
Tableau V. Valeurs prdictives positives (VPP) des principaux critres cliniques de la maladie de Parkinson idiopathique (daprs Hughes et al [53]).
Critres cliniques
Tremblement prsent associ Tremblement dominant Asymtrie des symptmes Syndrome akintorigide dominant Syndrome akintorigide associ Deux sur trois (tremblement, rigidit, bradykinsie) Trois sur trois (tremblement, rigidit, bradykinsie) Dbut asymtrique, absence de S atypiques Dbut asymtrique, absence de S atypiques et absence dautre tiologie
VPP (%)
82 91 85 57 82 77 88 90 93
basant sur les critres de VPP leve (tremblement de repos distal, dbut asymtrique), la dmarche diagnostique sattache carter les autres syndromes parkinsoniens par un examen neurologique prcis (vriant labsence de signes atypiques) et par un interrogatoire exhaustif concernant lanamnse (contrlant labsence dtiologie en faveur dun syndrome parkinsonien secondaire) ; ce nest quen cas de doute diagnostique que des examens complmentaires sont ncessaires. Lorsque la maladie est installe, aprs un dlai de quelques annes au cours duquel le traitement dopaminergique a t mis en place et stabilis, la rponse pharmacologique devient un critre utilisable et pertinent dont la VPP pour le diagnostic de MPi est leve si lamlioration clinique est suprieure 50 %. Lobjectif reste centr sur lvaluation de la rponse la L-dopa et la recherche de signes
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atypiques pour carter les autres syndromes parkinsoniens dgnratifs, tout en utilisant le recul volutif pour liminer les syndromes parkinsoniens secondaires. Enn, aux stades plus avancs de lvolution, la rponse pharmacologique sest conrme avec lapparition frquente des dyskinsies et des uctuations defficacit : cependant, le dveloppement progressif des signes axiaux vient nouveau poser des difficults diagnostiques, justiant une valuation clinique et neuropsychologique soigneuse, destine carter certaines formes prolonges de syndromes parkinsoniens atypiques (notamment la dmence corps de Lewy diffus). Dans tous les cas, au terme de lvolution clinique de la MPi, lexamen neuropathologique de lencphale, clair par la confrontation avec une observation neurologique soigneusement documente, apporte le critre diagnostique de certitude par la mise en vidence de corps de Lewy trs prdominants dans les formations pigmentes du tronc crbral et par la prvalence de la dnervation dopaminergique de la SN avec raction microgliale en labsence dautres anomalies systmatises spciques dune entit pathologique reconnue autre que la MPi. Les diffrentes propositions de critres diagnostiques de la MPi publies dans la littrature, dont un exemple est illustr par le tableau VI, sinspirent de cette dmarche pragmatique prenant en compte dune part la relative variabilit du phnotype clinique de la MPi qui conduit privilgier les critres dont la VPP est la plus leve, et dautre part lvolution du niveau de probabilit diagnostique au cours du droulement de lhistoire naturelle de la MPi [16, 38].
PLACE DES EXAMENS COMPLMENTAIRES
[16]
Dans la mesure o le diagnostic de la maladie de Parkinson repose essentiellement sur des critres cliniques, les examens complmentaires voient leur place limite aux situations de doute diagnostique, soit au dbut de la maladie (devant des signes atypiques), soit au cours de son volution (devant une aggravation rapide ou une dgradation de la rponse la L-dopa faisant suspecter un diagnostic autre que la MPi). Cependant, ct de leur contribution essentielle au diagnostic diffrentiel de la MPi, principalement avec les autres syndromes parkinsoniens dgnratifs (Parkinson plus ), mais aussi avec les syndromes
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Tableau VII. Diffrents prols neuropsychologiques : maladie de Parkinson idiopathique et syndromes apparents (daprs Pillon et al [87] et Agid [1]).
MP
Dmence - dtrioration globale - uctuations Troubles de mmoire - consolidation - rappel Troubles instrumentaux - langage - praxie Troubles des fonctions excutives - planication - comportements Hallucinations + + -
AMS
+ + -
DCB
+ + ++ + + -
PSP
+ ++ ++ ++ -
MPD
+ ++ ++ +
MH
+ ++ + +
MCL
+ + + + + + + ++
AMS : atrophie multisystmatise ; DCB : dgnrescence corticobasale ; PSP : paralysie supranuclaire progressive ; MP : maladie de Parkinson ; MPD : maladie de Parkinson avec dmence ; MH : maladie de Huntington ; MCL : maladie des corps de Lewy ; - : absent ; : discret : + : modr ou prsent dans la majorit des cas ; ++ : svre et prsent dans la majorit des cas.
parkinsoniens secondaires, les examens complmentaires peuvent tre utiles une meilleure valuation ou une description plus prcise des symptmes cliniques et de leurs consquences, contribuant de plus la comprhension de leurs mcanismes physiopathologiques dans un objectif de recherche . Enn, certains examens complmentaires de mise en place trs rcente et dusage encore condentiel, soit pour des raisons de cot excessif ou daccessibilit insuffisante, soit parce que leur impact rel dans la prise en charge de la MPi reste encore mal dni, peuvent tre considrs comme des outils potentiels dont les limites du champ dapplication doivent tre prcises.
Examens utiles au diagnostic diffrentiel

Biologie Il reste traditionnel et consensuel dliminer, chez les patients dbutant un syndrome parkinsonien avant 45 ans, une maladie de Wilson par le bilan cuprique (plasmatique et urinaire) et le dosage de la coeruloplasmine plasmatique : plus anecdotiquement, il peut tre justi, toujours chez des sujets jeunes, dcarter les hypothses dune neuroacanthocytose de prsentation atypique par la recherche dhmaties dformes au test de Ham-Dacie ou dun syndrome de Fahr par la recherche dune hypoparathyrodie. Le champ dapplication de la gntique au diagnostic diffrentiel reste potentiel : toute hypothse diagnostique (maladie de Huntington, dystonie dopasensible) doit sappuyer sur une enqute familiale exhaustive aprs information du patient et avec son consentement. Imagerie morphologique Lutilisation de la scanographie crbrale (scanner X) sert liminer des lsions focales (tumeurs, localisations infectieuses) ou des lsions plus diffuses (traumatiques, vasculaires, hydrocphalie) dont le dveloppement ventuellement progressif peut prendre une allure pseudoparkinsonienne avec mme, dans certains cas, une rponse la L-dopa suffisamment nette pour tre trompeuse : toutefois, les situations bien documentes de ce type restent plutt rares [16]. Limagerie par rsonance magntique (IRM) encphalique apporte une contribution de plus en plus reconnue au diagnostic des Parkinson plus [104] : des aspects vocateurs ont t, en effet, dcrits rcemment pour les atrophies multisystmatises de forme crbelleuse (atrophie du pont et du cervelet avec signal hyperintense linaire bordant le putamen sur un fond hypo-intense du putamen postrolatral en squence T2), pour la paralysie supranuclaire progressive (atrophie prdominance msencphalique de la rgion tectale priacqueducale avec signal hyperintense en T2) et pour la dgnrescence corticobasale (atrophie corticale frontoparitale asymtrique aux dpens du ct controlatral celui de latteinte clinique). lectrophysiologie Llectroencphalogramme (EEG) peut contribuer au diagnostic diffrentiel avec une dmence corps de Lewy diffus dans laquelle est souvent observ un ralentissement diffus de lactivit de fond
avec ondes lentes frontotemporales [10]. La polysomnographie peut contribuer caractriser les troubles du sommeil, notamment ceux associs au sommeil paradoxal [15]. Llectromyographie (notamment prinale), couple lurodynamique, garde une utilit conrme pour le diagnostic diffrentiel avec les atrophies multisystmatises, caractrises par une hypoactivit du dtrusor et une dnervation marque des sphincters urtral et anal. La caractrisation de la dysautonomie par la mesure de variabilit de lintervalle R-R sur llectrocardiogramme (ECG) au cours de la manuvre de Valsalva et lvaluation prcise de lhypotension induite par le passage en orthostatisme (soit actif, soit inclinaison passive sur table basculante) peuvent aider diffrencier les atrophies multisystmatises et dauthentiques MPi avec dysautonomie marque [95]. Llectroculographie permet, de faon non invasive, de mettre en vidence des anomalies de ralisation des saccades, notamment verticales, ainsi que des erreurs persvratives dans le test des antisaccades qui caractrisent la paralysie supranuclaire progressive [117].
Tests neuropsychologiques
Lvaluation et la caractrisation des troubles cognitifs dans la maladie de Parkinson et les syndromes parkinsoniens sappuient sur des batteries de tests dont le but est de faire un inventaire des capacits mnsiques et attentionnelles, de latteinte ventuelle des fonctions instrumentales (praxie, voire langage) et surtout des troubles des fonctions excutives. Une batterie associant les tests suivants : chelle de Mattis pour valuation globale de la dmence , test de Grober et Buschke pour mmoire immdiate et rappel, tests de Wisconsin, de Stroop, de uence verbale et de trail making pour les fonctions excutives, recherche des comportements de prhension, dutilisation et dimitation, a t propose dans une dmarche de diagnostic diffrentiel [87], illustre sur le tableau VII.
Examens de recherche
Biologie Il sagit pour lessentiel des dosages de L-dopa plasmatique (par mthode de chromatographie liquide haute performance) : ces dosages ne se conoivent que de faon rpte intervalles prcis suivant la prise dune dose de L-dopa pour en dessiner la cintique plasmatique reprsentative du processus dabsorption digestive puis de son limination progressive du milieu sanguin [120]. La concentration maximale (Cmax) est trs variable dun patient lautre (taux plasmatiques efficaces , en moyenne entre 1 000 et 3 000 ng/mL) : la cintique dabsorption (temps de monte jusquau pic, Tmax) est galement trs variable (en moyenne entre 60 et 90 minutes), ces donnes concernant une forme galnique standard de lvodopa, avec une demi-vie plasmatique trs courte (en moyenne 120 min).
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Imagerie fonctionnelle La TEP reste potentiellement un outil majeur de diagnostic par le marquage in vivo, laide de L-dopa marque au 18-uor, du fonctionnement du systme dopaminergique nigrostriatal : cette application, qui est utile non seulement au dbut de la phase symptomatique [11] mais aussi au cours de la progression de la maladie, reste peu accessible et dun cot prohibitif avec la TEP ; toutefois, la tomoscintigraphie monophotonique (tomographie dmission monophotonique [TEMP] ou single photon emission computed tomography [SPECT]), utilisant pour marquer les terminaisons dopaminergiques striatales un analogue cannabinode, le 2-bta-carboxymthoxy-3-bta (4-iodophnyl) tropane (bta-CIT) marqu liode 123, offre dj une alternative avec des perspectives de dveloppement trs prochaines en raison de son cot plus acceptable et de son accessibilit meilleure [ 7 ] . Limagerie fonctionnelle crbrale peut aussi tre utilise en dehors de proccupations diagnostiques, pour identier des anomalies dactivation mtabolique des zones crbrales, notamment au cours de tches motrices dans la maladie de Parkinson, quil sagisse dapplications en TEP ou en IRM fonctionnelle. Imagerie morphologique et spectroscopie Il sagit ici dapplications de la rsonance magntique orientes sur lidentication du contenu molculaire dans les rgions crbrales : ainsi, lIRM a pu contribuer prciser la redistribution du fer entre striatum et SN dans la MPi, tandis que la spectroscopie de rsonance
(plan sagittal)
magntique (SRM) peut approcher le processus de mort neuronale striatale en mettant en vidence une rduction du pic de N-actylaspartate dans les atrophies multisystmatises [20]. lectrophysiologie
Enregistrements du tremblement (acclromtrie avec analyse du spectre de frquence, couple ventuellement llectromyographie [EMG] de surface)
Ils peuvent contribuer en objectiver les caractristiques cliniques et, en fonction des variantes techniques utilises, apporter une forme dvaluation quantitative : de plus, ce type danalyse peut aider reconnatre le tremblement myoclonique de latrophie multisystmatise.
tudes de lexcitabilit des rgions corticales motrices (par stimulation magntique transcrnienne) et des voies rexes du tronc crbral
Elles participent une meilleure comprhension des phnomnes dinhibition latrale et de focalisation des messages affrents corticaux, tandis que lanalyse des rexes du tronc crbral (rexe de clignement, ractions de sursaut au bruit) permet de retrouver une altration des rponses dans la paralysie supranuclaire progressive, alors que celles-ci sont relativement prserves dans la MPi.
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Force horizontale
40 N dplacement pelvis dplacement CP 100 mm
Analyse multiparamtrique de linitiation de la marche (systme lite) : exemple de superposition des donnes cinmatiques (pelvis : approximation du centre de gravit [CG]) et des donnes cintiques (position du centre des pressions [CP] et composantes horizontales des forces de raction au sol). T1 : dbut dplacement du CP ; T2 : dbut du premier pas ; T3 : n du premier pas. EMG de surface : TA : tibialis anterior ; GM : gastrocnemius medialis (daprs Viallet et al [113] ). A. Sujet normal. B. Sujet parkinsonien.
vitesse pelvis 0,2 m/s
TA
T1
T2
T3 GM A
T1
T2
T3
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Tableau VIII. Classication des parkinsonismes (modie daprs Jankovic [55]).

I - Idiopathique ou primitif : maladie de Parkinson II - Symptomatique ou secondaire (tiologie dtermine) A - Infections virales ou apparentes : - encphalite lthargique (postencphalitique) - encphalites virales, VIH inclus - infections bactriennes, fongiques, parasitaires du SNC - autres : prions, panencphalite sclrosante subaigu, maladie de Whipple B - Intoxications - manganisme chronique - monoxyde et sulfure de carbone, cyanure, mthanol, hydrocarbures, n-hexane, solvants, disulrame - MPTP, BMAA (complexe SLA-dmence-Parkinson de Guam) - Anoxie/hypoxie, encphalopathie aprs piqure de gupe C - Mdicaments - neuroleptiques et apparents - rserpiniques - autres (alphamthyldopa, lithium) - inhibiteurs calciques D - Autres - tumeurs crbrales - traumatismes (encphalopathie pugilistique) - vasculopathie (athrosclrose, angiopathie amylode, maladie de Binswanger) - troubles mtaboliques (dgnrescence hpatocrbrale acquise, mylinolyse centropontine) - hydrocphalie pression normale - calcication des noyaux gris (syndrome de Fahr) III - Parkinsonisme plus (tiologie non ou mal dtermine) A - Affections sporadiques : - paralysie supranuclaire progressive - atrophie multisystmatise (forme putaminale, forme crbelleuse) - dgnrescence corticobasale - dmence corps de Lewy diffus - maladie de Pick - maladie dAlzheimer - sclrose latrale amyotrophique - gliose sous-corticale progressive - hmiparkinson/hmiatrophie - syndrome de Rett B - Affections hrditaires : - maladie de Wilson - maladie de Huntington - maladie de Hallervorden-Spatz - ataxies spinocrbelleuses autosomales dominantes (SCA3) - neuroacanthocytose - atrophie dentato-rubro-pallido-luysienne - syndrome dpression hypoventilation alvolaire - dystonie dopasensible - syndromes parkinsoniens familiaux divers - syndrome Parkinson-dystonie li lX (Lubag) - hmochromatose hrditaire - encphalomyopathies mitochondriales - maladies lysosomiales
VIH : virus de limmunodcience humaine ; SNC : systme nerveux central ; MPTP : mthylphnylttrahydropyridine ; BMAA : bta-N-mthylamino-L-alanine ; SLA : sclrose latrale amyotrophique ; SCA3 : spinocerebellar ataxia 3.
Tableau IX. Signes dalerte devant voquer un parkinsonisme plus (daprs Tison, in [95]).
- Instabilit posturale et chutes prcoces - Dysphagie, dysarthrie prcoce, syndrome pseudobulbaire - Dysautonomie prcoce - Dmence initiale ou prcoce - Signes pyramidaux - Signes crbelleux - Signes de corne antrieure - Signes corticaux paritaux asymtriques : apraxie - Troubles de loculomotricit verticale - Tremblement myoclonique - Progression rapide - Absence de rponse prolonge la L-dopa - Dyskinsies dopa-induites absentes ou atypiques - Perte rapide de la marche et de la station debout - Antcolis exagr et contractures dystoniques xes
Les corrlats lectrophysiologiques de la prparation motrice (indices attentionnels spciques comme londe P300 aprs stimulus sonore, potentiels lents et modications de lactivit EEG au niveau du vertex prcdant le dclenchement du mouvement comme la variation contingente ngative [VCN], le bereischaftspotential [BP], la dsynchronisation EEG lie lvnement [DLE]) se rvlent anormaux au cours de la maladie de Parkinson. La mesure de la vitesse dexcution du mouvement conrme le ralentissement de celui-ci : les enregistrement EMG montrent lamplitude insuffisante de la bouffe initiale du muscle agoniste avec dcit du rglage de la force musculaire et perte des ajustements posturaux anticips. La prcision du mouvement est prserve grce lutilisation accrue des raffrences visuelles, la suppression de la vision du mouvement rvlant une rduction damplitude de celui-ci. Lanalyse multiparamtrique de la posture et de la marche rvle que, malgr les changements visibles de la posture debout stabilise dans la maladie de Parkinson, la position de la projection verticale du centre de gravit (CG) reste peu modie par rapport aux sujets normaux : au cours de linitiation de la marche, il existe une nette rduction des forces propulsives permettant dacclrer le CG vers lavant (g 11) dans la maladie de Parkinson, ce qui va entraner une diminution marque de la longueur du pas ; au cours de la locomotion, la rduction de la longueur de lenjambe et de la vitesse de progression est conrme avec lamlioration de ces paramtres par lutilisation accrue des raffrences visuelles grce des lignes horizontales places sur le sol.
DIAGNOSTIC DIFFRENTIEL DE LA MALADIE DE PARKINSON
tudes de la prparation et de lexcution du mouvement

Cette approche neurophysiologique de lakinsie utilise des procdures diverses : temps de raction, corrlats lectrophysiologiques de la prparation motrice, mesures de la vitesse et de la prcision des mouvements. Les activits motrices les plus complexes (marche, production vocale) ncessitent des analyses multiparamtriques. Les mesures du temps de raction (TR) montrent quil est en rgle allong dans la MPi et les syndromes parkinsoniens : cependant, le dlai central (diffrence de dure entre TR de choix et TR simple, correspondant au temps supplmentaire ncessaire la slection dune rponse) nest pas allong dans la MPi par rapport la normale [116]. De plus, la facilitation de la prparation motrice par des informations pralables sur la rponse attendue reste plus ou moins prserve dans la MPi selon que ces informations sont fournies dune manire explicite ou implicite.
Dans le cadre de la prise en charge clinique de la maladie de Parkinson, la dmarche diagnostique reste sous-tendue par la problmatique de son diagnostic diffrentiel [92, 95], tout au long de son volution clinique, en raison de limpact sur la prise en charge thrapeutique. Le tableau VIII prsente une liste non exhaustive de lensemble des parkinsonismes rpertoris [55, 95] qui peuvent tre classs, en dehors de la MPi, en deux grandes catgories : parkinsonismes secondaires dont on peut dterminer le mcanisme tiologique, et parkinsonismes plus qui se caractrisent plutt par des symptmes atypiques relativement au tableau clinique de la MPi et dont ltiologie reste en partie indtermine. Ces signes atypiques, ou signes dalerte , sont lists sur le tableau IX. Parmi les parkinsonismes secondaires, ltiologie la plus frquente reste celle des mdicaments pouvant tre impliqus dans la survenue dun syndrome parkinsonien dont la liste est prsente dans le tableau X.
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Neurologie
Tableau X. Principaux mdicaments impliqus dans les syndromes parkinsoniens iatrognes (daprs Montastruc et al, 1994 Fund Clin Pharmacol 1994 ; 8 : 293-306).
Antiadrnergiques Neuroleptiques Rserpine, ttrabnazine Phnothiazines, butyrophnones, thioxanthnes, dibutylpiridines, benzamides, loxapine, rispridone, olanzapine, clozapine ? Mthyldopa Flunarizine, cinnarizine, diltiazem, vrapamil Amiodarone Fluoxtine ?, uvoxamine, amoxapine, lithium Valproate, phnytone Betanechol, pyridostigmine, tacrine Cphalozidine, sulfamthoxazole amphotricine B, trimthoprime-
tout rcemment permis dlaborer des recommandations, qui ont t largement diffuses et dont le contenu inuence ncessairement le texte de cet article.
MDICAMENTS ANTIPARKINSONIENS
[16, 95, 120]
Antihypertenseurs Inhibiteurs calciques Antiarythmiques Antidpresseurs et thymorgulateurs Anticomitiaux Cholinergiques Anti-infectieux Cytostatiques Autres
Vincristine + adriamycine, cytosine-arabinosine Sulindac, trazodane, phnelzine, mpridine, dithylpropion, chlorphniramine, xylomtazoline, codine, diphnydramine, procane, ciclosporine
Aspects thrapeutiques : prise en charge des malades parkinsoniens

La prise en charge thrapeutique dans la maladie de Parkinson, qui reste encore trs largement domine par les traitements dopaminergiques dont les effets symptomatiques restaient ingals depuis leur introduction il y a 30 ans, a cependant constamment volu non seulement dans la stratgie de leur mise en place initiale au dbut de la maladie, mais aussi dans la gestion des complications apparaissant la phase volue : la prise en compte progressive de lutilit des chelles dvaluation clinique et des apports de la rducation fonctionnelle, et surtout la mise au point de nouvelles procdures chirurgicales, notamment la stimulation du noyau sousthalamique dont les effets symptomatiques spectaculaires ont t conrms [67], inuencent de plus en plus la pratique neurologique actuelle. La confrence de consensus sur la maladie de Parkinson a
Ces mdicaments nont ou ne se voient reconnatre lheure actuelle quun effet symptomatique. Lmergence du concept de neuroprotection a fait entrevoir la possibilit de ralentir la progression de la maladie, ce qui a t inrm par les rsultats ngatifs initiaux [83] et diffrs [84] de ltude DATATOP, recherchant des effets neuroprotecteurs ventuels pour la slgiline et le tocophrol : dautres tudes sur ce point sont en cours avec des mdicaments de la classe des agonistes dopaminergiques et des antagonistes glutamatergiques. Le tableau XI prsente la liste des mdicaments antiparkinsoniens actuellement disponibles en France, avec leurs formes galniques et leur mode daction pharmacologique prsum : ce jour, la L-dopa reste considre comme le traitement de rfrence de la maladie de Parkinson, mme si les agonistes dopaminergiques jouent un rle thrapeutique progressivement croissant [16]. Dautres mdicaments ont un effet symptomatique qui passe soit par le ralentissement de la mtabolisation de la dopamine (slgiline), soit par leur action antagoniste muscarinique (anticholinergiques) ou glutamatergique (amantadine), tandis que lentacapone nexerce deffet symptomatique que par lintermdiaire de la L-dopa administre simultanment. Bien que la L-dopa reste considre comme la pierre angulaire de la prise en charge des patients et le plus efficace des antiparkinsoniens [16], lapparition des complications motrices (uctuations et dyskinsies) au cours de la dopathrapie a conduit remettre en question sa position dominante au prot des agonistes dopaminergiques (notamment au dbut de la maladie, lorsque la gne fonctionnelle ne ncessite pas forcment un effet symptomatique puissant) et mme envisager sa toxicit sur les neurones dopaminergiques (en raison de son mtabolisme oxydatif par la MAO). Toutefois, la responsabilit de la L-dopa dans lapparition de ces complications motrices reste une question encore non rsolue, dans la mesure o lhypothse de son rle toxique in vivo a t carte sur la base de nombreux arguments [2, 16] ; paralllement, la physiopathologie de ces complications a t
Tableau XI. Mdicaments antiparkinsoniens disponibles : tat des lieux en 2000 (modi daprs Ziegler et al [120]).
Classe
L-dopa associe un inhibiteur de la dcarboxylase priphrique
DCI (nom commercial)

L-dopa + bensrazide (Modopart)
Formes galniques
Standard : glules 62,5 ; 125 et 250 (respectivement : 50, 100 et 200 mg L-dopa) LP : gl 125 (100 mg L-dopa) Dispersible : cp scable 125 (100 mg L-dopa) Standard : cp scables 100 et 250 (respectivement 100, 250 mg L-dopa) LP : cp scable 200 (200 mg L-dopa) cp 2,5 mg ; glules 5 et 10 mg (mdicament gnrique : mme galnique) cp scables 0,2 et 0,5 mg (soluble pour voie sc) cp scables 0,05 ; 0,25 et 1 mg Standard (cp 20 mg) ; LP (cp 50 mg) cp 0,25 ; 0,5 ; 1 ; 2 et 5 mg ampoules 5 et 10 mg ; stylo-injecteur 30 mg (voie sc) cp 2 et 5 mg ; cp scables LP 15 mg glules LP 2 et 5 mg
Action pharmacologique
Restaure le dcit en dopamine : capte par les terminaisons dopaminergiques nigrostries restantes (et par la glie ?), puis dcarboxyle en dopamine qui agit ensuite sur les rcepteurs (action D1 dominante)
L-dopa + carbidopa (Sinemett)
Agonistes dopaminergiques
Bromocriptine (Parlodelt) (Bromo-Kint) Lisuride (Doperginet) Pergolide (Celancet) Piribdil (Trivastalt) Ropinirole (Requipt) Apomorphine (Apokinont)
Agissent directement sur les rcepteurs dopaminergiques. Action D2 dominante, mais aussi D1 pour pergolide et surtout pour apomorphine (prol proche de la L-dopa)
Anticholinergiques
Trihexyphnidyle (Artanet) (Parkinanet) Autres (Akineton LPt, Disipalt, Kemadrinet, Lepticurt) Slgiline (Dprnylt) Entacapone (Comtant) Amantadine (Mantadixt)
Antagonisme muscarinique au niveau central et action parasympathicolytique au niveau priphrique Blocage slectif irrversible MAO-B (retarde mtabolisation dopamine) Blocage COMT priphrique demi-vie plasmatique L-dopa) Antagonisme glutamatergique ? (prolonge
Inhibiteurs de la MAO-B Inhibiteurs de la COMT Antiglutamatergiques
cp scables 5 mg cp 200 mg glules 100 mg
MAO-B : monoamine-oxydase B ; COMT : catcho-O-mthyltransfrase ; LP : libration prolonge ; cp : comprim ; sc : sous-cutan.
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Neurologie

Cibles de la neurochirurgie fonctionnelle
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revisite [18] avec lmergence de lhypothse postsynaptique dune sensibilisation (ou priming) au niveau des rcepteurs striataux, plus adapte lexplication des dyskinsies, et compltant le rle dj reconnu de la perte de terminaisons dopaminergiques nigrostries dans le mcanisme des uctuations, le caractre pulsatile de la dopathrapie devenant un facteur essentiel de cette sensibilisation. Dun point de vue pratique, on peut aussi sinterroger sur le fait de savoir si ces complications motrices sont lies directement la date dintroduction de la L-dopa et sa posologie ou dabord la svrit initiale de la dnervation dopaminergique et son volutivit qui dtermineraient elles-mmes une introduction prcoce et une posologie leve de la L-dopa : une tude prospective (ELLDOPA) est actuellement en cours pour tenter de lever cette interrogation [31].
RDUCATION FONCTIONNELLE
[16]
Elle comporte diffrentes modalits selon quelle concerne lactivit physique globale (motricit des membres, posture, quilibre et marche) qui fait intervenir le kinsithrapeute ou lactivit de la sphre oro-pharyngo-larynge (parole, dglutition) plus spciquement prise en charge par lorthophoniste.
Rducation motrice
Les techniques sont empiriques et comportent des programmes dexercices adapts au symptme moteur prdominant et au stade de la maladie, ventuellement complts par la balnothrapie et lergothrapie : exercices visant accrotre la coordination, la prcision et la vitesse du mouvement ; mouvements destins prserver le contrle postural et les rotations axiales ; travail de la marche en utilisant des indices visuels ou sonores.
Le VIM du thalamus reste la cible de choix pour un tremblement isol et non contrl par les mdicaments. Cette cible sest aussi rvle efficace pour rduire les dyskinsies dopa-induites. Une tude rcente, comparant les effets de la lsion avec ceux de la stimulation, a retrouv une supriorit en faveur de la stimulation en raison dune efficacit meilleure et deffets indsirables moindres [105]. Le GPi, dans sa partie ventropostrolatrale dcrite initialement par Leksell et Svennilson, a t ractualis rcemment et reste encore trs utilis en raison deffets symptomatiques antiakintiques modrs, mais surtout dune rduction trs forte des dyskinsies dopa-induites [16]. La stimulation apporte clairement lavantage dune bilatralisation possible [62], la pallidotomie (lsionnelle) devant rester strictement unilatrale. Le NST a t abord plus rcemment [90] et est rapidement devenu la cible de choix pour une stimulation bilatrale avec des effets spectaculaires sur lensemble des symptmes (tremblement, rigidit, akinsie) permettant de rduire les mdicaments antiparkinsoniens et dobtenir de ce fait une quasi-disparition des uctuations et des dyskinsies [67].
Autres techniques
Seule lallogreffe striatale des neurones dopaminergiques embryonnaires reste pratique dans un cadre exprimental, avec des rsultats symptomatiques encore trs infrieurs ceux de la stimulation du noyau sous-thalamique, mme si la viabilit et lefficacit dopaminergique des cellules greffes ont t dmontres.
CHELLES DVALUATION UTILES
Elles sont ncessaires pour le suivi clinique objectif dune maladie chronique et volutive comme la maladie de Parkinson [16].
Rducation vocale
[94]
La mthode Lee Silverman voice therapy (LSVT) est base sur une rducation de la prosodie (travail laryng avec maintien de voyelle tenue et travail sur ltendue de la gamme tonale) complte par une rducation respiratoire (travail sur la prise de souffle et la coordination pneumophonique).
chelle unie dvaluation de la maladie de Parkinson (UPDRS)

Cette chelle composite reprsente actuellement le standard international dvaluation clinique pour lensemble des symptmes de la maladie de Parkinson et des problmes lis son traitement [29]. Elle comporte six parties : la partie I value les troubles mentaux laide de quatre items ; la partie II reprsente le handicap dans lactivit quotidienne selon 13 items ; la partie III dcrit les symptmes moteurs au moment de lexamen sur la base de 27 items ; la partie IV tablit les complications lies au traitement ; les parties V et VI correspondent lincorporation du stade volutif selon Hoehn et Yahr et du score global dautonomie dans la vie quotidienne de Schwab et England. Sa abilit globale a t conrme [16], mais les parties I, II et IV restent lobjet de critiques, ce qui justie lutilisation dchelles complmentaires.
Rducation de la dglutition
[16]
Base sur une analyse des troubles de la dglutition prcisant le mcanisme des fausses routes, elle comporte un temps de conseil alimentaire (fractionnement du repas, saveurs prononces, textures semi-solides) et elle vise lapprentissage de postures de protection (position assise et tte en antexion au moment de la dglutition).
TRAITEMENTS CHIRURGICAUX
[16, 49]
Seule, lapproche strotaxique permet de concilier une efficacit signicative avec une prise de risque minimale : elle se rsume aux applications de neurochirurgie fonctionnelle (lsion, stimulation) sur diffrentes cibles (VIM, GPi, NST), les transplantations de cellules embryonnaires restant au stade exprimental.
Techniques de la neurochirurgie fonctionnelle

La technique lsionnelle classique par lectrocoagulation comporte lavantage dun geste opratoire unique sans implantation de matriel, ce qui rduit le cot immdiat de lintervention ; les inconvnients rsident dans son caractre irrversible et ncessairement unilatral avec la difficult de dnir ltendue de la lsion utile. La technique de neurostimulation haute frquence [6], malgr le cot immdiat du matriel implantable, a les avantages de la rversibilit, de ladaptabilit par le rglage des paramtres de stimulation et de la bonne tolrance dune action bilatrale.
Autres chelles
Pour les troubles cognitifs, lchelle de Mattis et la batterie rapide defficience frontale (BREF) semblent prfrables au Minimental state (MMS) de Folstein, alors que pour les troubles thymiques, lchelle de dpression de Montgomery et Asberg (MADRS) parat la mieux adapte. Pour complter la partie II de lunied rating scale in parkinsonism (UPDRS), la qualit de vie peut tre mieux apprhende par la PDQ-8 (version abrge de la PDQ-39) dont la abilit a t valide. La partie III de lUPDRS reste la plus apprcie et peut ventuellement tre objective par un enregistrement vido. Cette partie III se prte particulirement bien la pratique de tests pharmacologiques ( la L-dopa ou lapomorphine) permettant de
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Neurologie
quantier la rponse au traitement par la diffrence entre les scores obtenus en priode off et en priode on. Enn, la partie IV peut tre complte par une autovaluation intervalle horaire des priodes on et off pour les uctuations defficacit, et par la version CAPSIT (Core assessment program for surgical interventional therapies in Parkinsonss disease) [23] pour les dyskinsies (distribution, intensit, typologie).
INDICATIONS THRAPEUTIQUES
Prise en charge au dbut de la maladie

Annonce du diagnostic
[16, 95]
du traitement. De plus, ce rapport efficacit/tolrance favorable semble ne pas se maintenir au-del de quelques annes, ce qui ncessite dassocier la L-dopa en traitement de recours pour maintenir leffet symptomatique : en effet, laugmentation de la posologie des agonistes dopaminergiques, qui serait ncessaire pour rester en monothrapie, se rvle frquemment mal tolre, notamment au plan psychique et chez les sujets gs. La combinaison prcoce de L-dopa et dagonistes dopaminergiques, chaque mdicament tant prescrit posologie minimale, se fonde sur le postulat dune action pharmacologique synergique : les rares tudes consacres lvaluation de cette stratgie de compromis pragmatique ne permettent pas de conclure dnitivement sur ses avantages ventuels [16]. Recommandations pour le traitement initial Dans le contexte actuel o lvolution de la relation mdecin-patient conduit prendre en compte de faon plus formelle les notions de risque thrapeutique et de principe de prcaution, la publication rcente des recommandations tablies par les instances professionnelles peut constituer un repre utile [16] : Lge de dbut et limportance de la gne fonctionnelle sont les deux facteurs qui guident les choix thrapeutiques : en labsence de ralentissement moteur, les traitements mdicamenteux ne sont pas indispensables ; les raisons de labstention thrapeutique doivent tre donnes au malade ; lorsque la gne est minime, agonistes dopaminergiques, slgiline, anticholinergiques peuvent tre utiliss en fonction du symptme prdominant et de lge ; lorsquil existe un retentissement fonctionnel, lge du patient conditionne le traitement : chez le sujet jeune, il convient de privilgier les agonistes dopaminergiques le plus longtemps possible. Le recours la dopathrapie se justie en cas dintolrance ou de rponse thrapeutique insuffisante ; la dose de L-dopa doit rester la plus faible possible ; chez le sujet g, la L-dopa peut tre utilise en premire intention ; lapparition dun dclin cognitif doit conduire utiliser les doses minimales efficaces. Place de la rducation fonctionnelle [16] Au dbut de la maladie, la gne fonctionnelle reste faible et rpond le plus souvent de faon nette au traitement mdicamenteux. Une prise en charge rducative, essentiellement motrice, peut cependant tre propose au patient de faon pragmatique : elle se situe dans une action de prvention visant prserver les capacits physiques gnrales du patient et attnuer dventuels symptmes douloureux.
Elle est une tape capitale au plan psychologique, la maladie de Parkinson gardant limage dune situation invalidante associe au vieillissement. Il est donc souhaitable, au cours des consultations initiales, de mettre en valeur les perspectives positives que reprsentent lefficacit symptomatique attendue du traitement dopaminergique, lexistence de formes volution lente et lpargne relative des fonctions mentales, ces aspects laissant esprer, au moins pendant les premires annes dites de lune de miel , la prservation de la qualit de vie socioprofessionnelle et familiale. Il faut ensuite informer le patient et son entourage sur les diffrents choix thrapeutiques possibles. Principes de base pour le choix du traitement En ltat actuel des connaissances, il nexiste pas de traitement neuroprotecteur , cest--dire susceptible de ralentir ou de stopper lvolution progressive de la dnervation dopaminergique [16]. Sagissant du traitement dopaminergique proprement dit, il convient de rappeler le caractre purement symptomatique de son action. Ce traitement nest donc dbut que lorsque la gne fonctionnelle le justie et sa posologie est adapte progressivement en tenant compte de la tolrance, notamment aux effets indsirables digestifs et tensionnels, lobjectif tant dobtenir la meilleure efficacit possible sur les symptmes moteurs, avec une posologie minimale ajuste aux besoins. En effet, ce traitement est de longue dure, dautant que lge du patient est plus jeune, ce qui implique la prise en compte dune forme de compromis stratgique entre le bnce symptomatique court terme, justi par la ncessit objective de prserver la qualit de vie professionnelle et familiale, et les complications potentielles du traitement moyen et long terme plus ou moins prvisibles, ce risque tant li lvolutivit de la dnervation dopaminergique qui reste, lchelon individuel, une inconnue au dbut de la phase symptomatique de la maladie de Parkinson. Stratgies thrapeutiques possibles La L-dopa en monothrapie (L-dopa associe un inhibiteur de la dcarboxylase) peut tre argumente sur la base de son rapport efficacit/tolrance qui reste actuellement le plus lev, notamment la priode de dbut. Cependant, sa demi-vie biologique brve lui confre le qualicatif de traitement pulsatile , avec un risque plus lev, et de survenue plus prcoce, de uctuations defficacit et de dyskinsies, comparativement aux autres traitements dopaminergiques [96]. Lhypothse de son effet neurotoxique, voqu partir dtudes in vitro, semble carte in vivo sur la base de nombreux arguments indirects [2, 16]. Lintrt de stratgies annexes (L-dopa LP, associations avec un inhibiteur de la MAO et/ou de la COMT), destines rendre la dopathrapie moins pulsatile , reste encore dmontrer [16]. Les agonistes dopaminergiques en monothrapie se sont vus reconnatre rcemment un rapport efficacit/tolrance initial, sinon analogue celui de la L-dopa, tout au moins dun niveau trs proche, avec un risque potentiel moyen et long terme de complications motrices nettement rduit [96]. Cependant, la mise en route du traitement doit rester trs progressive, ce qui implique une information du patient solide et soutenue en vue de prserver son adhsion aux objectifs
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Prise en charge dans la phase volue

Traitement mdicamenteux des complications motrices [16, 95, 112] La prise en charge mdicamenteuse des uctuations et des dyskinsies induites par le traitement antiparkinsonien est illustre de faon synoptique sur le tableau XII.
Fluctuations prvisibles
Le principe de base est de rendre le traitement antiparkinsonien moins pulsatile . Lattitude la plus simple consiste augmenter le nombre de prises de L-dopa, si possible en rduisant la quantit chaque prise pour ne pas augmenter la posologie totale quotidienne, ce qui correspond un fractionnement des prises. Il peut aussi savrer utile dintroduire la L-dopa LP moyennant, compte tenu de sa biodisponibilit infrieure, une augmentation de posologie quotidienne de lordre de 30 % : cependant, le maintien dune prise de L-dopa standard, voire lintroduction de la forme dispersible de L-dopa, peuvent tre ncessaires comme dose-starter en cas
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Tableau XII. Synopsis des complications motrices lies au traitement antiparkinsonien et de leur prise en charge mdicale (daprs Viallet [112]).
Type
F prvisibles A n de dose A du petit matin A nocturne F non motrices F imprvisibles A nycthmrale A paradoxale A rsistante F soudaines F non motrices
Caractristiques cliniques
Liaison aux prises de mdicaments
Physiopathologie
Perte de leffet tampon des terminaisons DA striatales lvation du seuil minimal defficacit de L-dopa
Prise en charge mdicamenteuse

Traitement moins pulsatile - fractionnement des prises de L-dopa - formes galniques : LP, dispersibles - agonistes dopaminergiques - ICOMT Court-circuiter la barrire intestinale Rduire les protines du repas Stimuler plus fortement les rcepteurs DA - apomorphine (stylo, pompe) - dittique : modication rpartition protines - augmentation posologie L-dopa - agonistes dopaminergiques - horaire des prises rapport aux repas Diminution posologie L-dopa ou fractionnement simple des prises Agonistes dopaminergiques Amantadine Augmentation posologie L-dopa avec fractionnement des prises Apomorphine (stylo, pompe) Amantadine Si localise, stable : toxine botulique Autres cas : L-dopa LP, apomorphine Mthylsergide, amitriptyline, divers
Pas de liaison aux prises de mdicaments
Retard vidange gastrique Comptition protines repas Diminution seuil affinit rcepteurs DA
D milieu de dose
Choriformes stables bien tolres
Stimulation DA supraliminaire (activation prfrentielle D 1 ?) Sensibilisation (priming) des rcepteurs (DA, glutamate) Stimulation DA infraliminaire (activation prfrentielle D2 ?)
D dbut et n de dose
Violentes ou dystoniques douloureuses
Dystonie priode off Myoclonies
Petit matin, membre infrieur douloureuses Dcubitus, membres infrieurs, nocturnes
Niveau DA trop bas Non connue
F : uctuations ; A : akinsie ; D : dyskinsies ; ICOMT : inhibiteur de la catchol-O-mthyltransfrase ; LP : libration prolonge ; DA : dopaminergique ; D1, D2 : rcepteurs dopaminergiques.
dakinsie du petit matin persistante. Lajout dagonistes dopaminergiques, ou laugmentation de leur posologie sils taient dj prescrits, peut constituer une alternative ; de la mme manire, les inhibiteurs de la COMT peuvent reprsenter le traitement de choix pour lakinsie de n de dose en raison de lamlioration quils apportent sur la biodisponibilit de la L-dopa.
quotidienne de L-dopa tout en augmentant le nombre de prises. Lapomorphine et lamantadine mritent dtre galement utilises dans cette indication.
Dystonies de priode off

La toxine botulique est indique dans les formes localises stables. Dans les autres cas, il est justi daugmenter la posologie de L-dopa, dessayer lajout dune forme LP ou encore dutiliser lapomorphine.
Fluctuations imprvisibles
Les diffrentes approches possibles visent toutes amliorer la biodisponibilit du traitement antiparkinsonien : optimiser la cintique dabsorption intestinale de la L-dopa (mdicaments prokintiques acclrant la vidange gastrique, prises de L-dopa avant le repas), rduire la quantit des acides amins alimentaires (transfert des protines du repas de midi vers celui du soir), courtcircuiter la barrire intestinale (par lutilisation de lapomorphine sous-cutane), stimuler plus fortement les rcepteurs dopaminergiques (augmentation de la posologie de L-dopa, agonistes dopaminergiques). En pratique, les mesures portant sur lhoraire des prises par rapport aux repas, sur la vidange gastrique et sur la dite protinique, sont les premires tre mises en uvre ; lorsque les uctuations persistent, il est justi dintroduire lapomorphine en injections sous-cutanes unitaires (posologie entre 3 et 8 mg, tablie aprs test pharmacologique valuant le rapport efficacit/tolrance) sous couverture initiale de dompridone 60 mg/j. Dans les cas les plus difficiles, il peut savrer ncessaire de remplacer tout ou partie de la L-dopa par lapomorphine en administration continue sous-cutane laide dune pompe portable.
Myoclonies
Elles ncessitent rarement une prise en charge thrapeutique. Lutilisation, en pratique, damitriptyline doses modres (25 mg) le soir est une mesure habituelle. Traitement mdicamenteux des troubles non moteurs [16] Lhypotension orthostatique : souvent iatrogne dans la maladie de Parkinson, elle ncessite, lorsquelle est mal tolre, lajout de udrocortisone, de sympathicomimtiques et notamment de midodrine. Les mesures complmentaires (bas de contention, contrle des apports sods) sont souvent utiles. Les troubles urinaires , type durgences mictionnelles et de pollakiurie nocturne, sont souvent attnus par la simple prise en charge des priodes off ou rpondent une pathologie associe. Dans certains cas, lutilisation prudente de loxybutynine et de lamitriptyline permet dattnuer lhyperactivit du dtrusor. Les troubles sexuels, type dimpuissance chez lhomme, peuvent justier la prescription de sildnal (Viagrat), aprs contrle de la fonction cardiaque et vrication de labsence dautre tiologie (iatrognicit, tat dpressif, pathologie endocrinienne),. En cas dhypersexualit gnante, il peut savrer ncessaire de rduire le traitement dopaminergique. Les troubles digestifs, notamment la constipation, justient toujours des mesures hyginodittiques (apport de bres, boissons suffisantes et activit physique) ventuellement compltes par des laxatifs doux et, le cas chant, par larrt de mdicaments anticholinergiques. Les troubles anxiodpressifs, lorsquils ne sont pas amliors par le traitement dopaminergique, peuvent tre traits symptoma23
Dyskinsies de milieu de dose

Lorsquelles deviennent gnantes, en raison de leur intensit ou dune composante douloureuse, la premire mesure thrapeutique est le fractionnement des prises ventuellement associ une rduction de la posologie quotidienne de L-dopa, ce qui peut tre facilit, en cas de besoin, par lajout mesur dagonistes dopaminergiques. Lamantadine, avec la mise en vidence de son rle antagoniste glutamatergique, sest rvle souvent efficace pour attnuer les dyskinsies.
Dyskinsies de dbut et de n de dose

Leur prise en charge reste souvent difficile et dcevante. Une premire mesure logique consiste augmenter la posologie
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Neurologie
Tableau XIII. Typologie et prise en charge spcique des troubles du sommeil au cours de la maladie de Parkinson (daprs Pal et al [80], Pollak et Tranchant, in [16]).
Type de troubles du sommeil
Fragmentation du sommeil Insomnie dendormissement - anxit - dpression - syndrome des jambes sans repos - insomnie vraie Hallucinations nocturnes Troubles du comportement du sommeil paradoxal Somnolence diurne Attaques de sommeil Apnes du sommeil
Prise en charge
Ajout L-dopa LP ou ICOMT le soir viter slgiline le soir - Tricycliques le soir - Agonistes DA faibles doses le soir - Essai imidazopyridines Rduire les antiparkinsoniens au besoin, ajout clozapine (12,5 50 mg le soir) Objectiver par polysomnographie et ajout clonazpam faibles doses le soir liminer les troubles du sommeil nocturne Rduire la dose dagoniste DA ou changer de molcule Traitement spcialis (ORL, CPAP) aprs polysomnographie
Dune manire gnrale, la rducation fonctionnelle reprsente dans la maladie de Parkinson un lment important de la prise en charge dont le cot conomique se rvle presque quivalent celui des mdicaments [16]. En raison de lapproche pragmatique qui a prvalu dans la mise en place de ces techniques, les pratiques de rducation nont encore t que rarement values dans leur efficacit. Prenant en compte cette situation de fait, il apparat souhaitable de prvoir pour lavenir une mthodologie dvaluation de chaque domaine spcique de la motricit (marche, voix, dglutition) avec des objectifs prcis et quantiables dans un cadre multidisciplinaire [16]. Place des traitements chirurgicaux [16] La stimulation du noyau sous-thalamique : en ltat actuel des connaissances, la neurostimulation haute frquence apparat comme la technique prsentant le rapport bnces/risques le plus favorable. Sous rserve dune grande rigueur dans son reprage guid par limagerie et les enregistrements lectrophysiologiques, le noyau sous-thalamique semble bien tre la cible qui donne les meilleurs rsultats avec une implantation bilatrale demble. La technique qui a t mise au point par Benabid en 1993, et dont lefficacit symptomatique remarquable a t conrme [67], sest rpandue progressivement en France et en Europe, bien avant datteindre les tats-Unis o elle reste encore peu pratique, loin derrire la pallidotomie. Le principal facteur limitant de son utilisation reste le cot lev du matriel implantable de stimulation et de la prise en charge hospitalire au cours de la priode priopratoire [16] : mais, au-del des cots conomiques directs, il faut souligner aussi limportance des moyens mdicaux humains dans la prise en charge et le suivi, ncessairement pluridisciplinaire, des nombreux patients parkinsoniens candidats ce traitement. La prise en compte de lensemble de ces facteurs a justi la mise en place dun certain nombre de recommandations concernant lindication dun tel traitement neurochirurgical [16] : Il doit sagir dune MPi voluant depuis plus de 5 ans, avec absence de dcit cognitif et/ou de troubles psychiatriques. La persistance dune bonne sensibilit la L-dopa est un critre essentiel dans la slection, tremblement except. Lge en soi nest pas un critre discriminant, contrairement lexistence de pathologies associes dont la frquence et le retentissement augmentent avec lge : rfrence est ainsi faite tout tat pathologique contre-indiquant un acte chirurgical vise fonctionnelle. La qualit du contexte sociofamilial est un facteur de russite car la prise en charge du patient, quel que soit le bnce de lopration, reste lourde. Enn, la dcision de proposer lopration au patient appartient lquipe mdicochirurgicale spcialise quil a choisie, laquelle lui doit une information complte. Les autres techniques chirurgicales qui restent actuellement utilises sont essentiellement la stimulation thalamique au niveau du VIM et la pallidotomie. La stimulation du VIM peut tre unilatrale ou bilatrale (selon lexpression du tremblement) : elle garde des indications dans les tremblements atypiques et prvalents de la MPi lorsque ceux-ci sont rsistants au traitement mdical et invalidants, le plus souvent en raison de leur intensit avec une composante de repos associe des composantes posturale et daction. La pallidotomie unilatrale demeure encore largement pratique aux tats-Unis, avec des rsultats symptomatiques qui restent limits.
ICOMT : inhibiteur de la catchol-O-mthyltransfrase ; DA : dopamine ; ORL : oto-rhino-laryngologique ; CPAP : continuous positive airway pressure ; LP : libration prolonge.
tiquement par antidpresseurs (tricycliques ou inhibiteurs de la recapture de la srotonine) et prise en charge psychothrapeutique. Les troubles cognitifs justient dviter les anticholinergiques. Lorsque ces troubles voluent vers une dmence, il peut tre lgitime dvaluer prudemment leffet dun anticholinestrasique action centrale (donpzil, rivastigmine). La psychose dopaminergique, dont la smiologie peut comporter un continuum entre des hallucinations mineures bien contrles et des accs confusodlirants aigus avec troubles svres du comportement, ncessite toujours un bilan mdical complet ( la recherche dune pathologie associe sous-jacente), une rduction des traitements antiparkinsoniens, en commenant par les anticholinergiques, la slgiline, lamantadine et les agonistes dopaminergiques, avant de rduire la L-dopa elle-mme. Bien souvent, laggravation motrice ncessite de reprendre la dopathrapie un niveau suffisant, dont la tolrance est rendue possible grce la prescription associe de clozapine la dose minimale efficace et sous surveillance hmatologique [35]. Les troubles du sommeil rpondent des mcanismes multiples, dont chacun peut justier une prise en charge spcique [16, 80], ce qui est illustr sur le tableau XIII. Les douleurs, en dehors des dystonies douloureuses des priodes off, justient souvent une valuation prcise la recherche dune pathologie associe, notamment rhumatologique, qui peut bncier dun traitement local anti-inammatoire. Place de la rducation fonctionnelle [16, 95] La rducation motrice doit sadapter ltat moteur du patient avec un travail actif ncessairement limit aux priodes on, les priodes off permettant daborder les aides aux transferts, les manuvres de retournement au lit, le contrle des chutes et la prvention des dformations articulaires avec la prise en charge des douleurs musculaires. En pratique, aprs un temps de mise en condition physique gnrale, la sance de rducation active travaille la motricit des membres puis le contrle de lquilibre et de la marche, en insistant spciquement sur les rotations axiales dont il faut maintenir les amplitudes. La rducation de la parole et de la dglutition doit galement sadapter ces contraintes mais reste encore trs largement sousutilise si lon considre les besoins des patients.
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Neurologie
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26

Aspects Cliniques Et Thérapeutiques de La Maladie de Parkinson

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Encyclopdie Mdico-Chirurgicale 17-060-A-50

Aspects cliniques et thrapeutiques de la maladie de Parkinson

Historique de la maladie de Parkinson des origines nos jours

AN ESSAY ON THE SHAKING PALSY (1817)

Aspects cliniques et thrapeutiques de la maladie de Parkinson

[30, 41, 45, 56, 111]

[30, 52, 85, 111]

Aspects cliniques et thrapeutiques de la maladie de Parkinson

NA SI LC 5HT DA NR ATV GABA

PAL GABA ME GABA DA PU GABA SP DYN

[3, 30, 111]

Aspects cliniques et thrapeutiques de la maladie de Parkinson

Aspects cliniques et thrapeutiques de la maladie de Parkinson

Phase symptomatique (Stades de Hoehn et Yahr)

Aspects tiopathogniques : hypothses actuelles

Aspects cliniques et thrapeutiques de la maladie de Parkinson

Rle des facteurs environnementaux

A : daprs Hoehn et Yahr [52] ; B : daprs Martilla et Rinne, in [89].

Rle du vieillissement du systme dopaminergique

Aspects cliniques et thrapeutiques de la maladie de Parkinson

Gne (protine produite)

Park 3 Park 4 Park 5

2p13 4p13 4p14-p16.31

(TGF alpha) ? UCH-L1 ?

Autosomique dominant Autosomique dominant Autosomique dominant

TGF : transforming growth factor ; UCH-L1 : ubiquitine-C-terminal-hydrolase-L1.

Gntique et maladie de Parkinson

Transmission autosomique dominante

Aspects cliniques et thrapeutiques de la maladie de Parkinson

GSH Superoxyde dismutase

Transmission autosomique rcessive

Rle du stress oxydatif (g 5)

Systmes enzymatiques de protection

Aspects cliniques et thrapeutiques de la maladie de Parkinson

Place du processus apoptotique

Ganglions de la base et contrle moteur

Organisation fonctionnelle des ganglions de la base

Aspects cliniques et thrapeutiques de la maladie de Parkinson

Cortex crbral SNc Entre

Organisation des plans moteurs (daprs Marsden [71] et Viallet [111]).

PROGRAMMATION TR TM BRADYKINSIE HYPOKINSIE ( VITESSE) ( AMPLITUDE)

AKINSIE PSYCHIQUE ( MOTIVATION) ( ATTENTION SLECTIVE)

(DFICIT D'NERGTISATION) "ASPECTS PSYCHOMOTEURS" "ASPECTS MOTEURS"

SYMPTMES DE LA MALADIE AU DBUT

Aspects cliniques : diagnostic de la maladie de Parkinson

Aspects cliniques et thrapeutiques de la maladie de Parkinson

Aspects cliniques et thrapeutiques de la maladie de Parkinson

Signes non moteurs

Symptmes propres la maladie

Aspects cliniques et thrapeutiques de la maladie de Parkinson

Symptmes lis au traitement

Pourcentage de patients parkinsoniens A DS 76% 60% 35%

OO 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Annes de traitement par L-dopa

Histoire naturelle des uctuations et dyskinsies

Mouvements anormaux involontaires

Aspects cliniques et thrapeutiques de la maladie de Parkinson

Aspects cliniques et thrapeutiques de la maladie de Parkinson

Analyse des critres cliniques

Approche oprationnelle du diagnostic

Aspects cliniques et thrapeutiques de la maladie de Parkinson

Critres B (en faveur dun diagnostic autre que la MPi)

Aspects cliniques et thrapeutiques de la maladie de Parkinson

Examens utiles au diagnostic diffrentiel