Cimed 3

Antiinflamatorios No Esteroidales Ciclooxigenasa
(COX) Selectivos

Efectividad y seguridad clnica: Ms all de la COX

Elaborado por:
Dr. Jos Miguel Chaverri F
Farmacutico

Centro Nacional de Informacin de Medicamentos
Enero, 2004

Serie de Actualizacin Profesional

Antiinflamatorios No Esteroidales Ciclooxigenasa (COX)
Selectivos


Elaborado por:

Dr. Jos Miguel Chaverri
Farmacutico

Colaboracin de:

Dr. Edson Ulloa Rodrguez
Farmacutico Interno

Centro Nacional de Informacin de Medicamentos
Instituto de Investigaciones Farmacuticas
Facultad de Farmacia
Universidad de Costa Rica

Enero, 2004

INTRODUCCIN

La elucidacin de la estructura de la isoenzima COX-2 y el subsecuente desarrollo de
antiinflamatorios selectivos para esta enzima ha provisto de nuevas armas el arsenal
antiinflamatorio. Esta se deriva principalmente de la seguridad gstrica que estos
compuestos han logrado demostrar durante el tiempo que han estado en el mercado versus
los resultados obtenidos con los antiinflamatorios tradicionales no selectivos. A pesar de
todas las ventajas que estos productos eventualmente podran suministrar surgen dudas
sobre la seguridad de los mismos en aspectos renales y cardiovasculares. No podemos
obviar que la funcionalidad de estos frmacos puede ir ms all del dolor e inflamacin y
podran convertirse a corto plazo en frmacos tiles en el manejo coadyuvante de cncer de
colon, mama y enfermedad de Alzheimer.

Los AINES se utilizan para el control del dolor e inflamacin, a pesar de que su uso
prolongado podra generar riesgo. El desarrollo de los COX-2 selectivos trata de llenar un
vaco de seguridad en muchos procesos crnicos que exigen tratamientos prolongados al
disminuir la lesividad gastrointestinal, hoy da sabemos que su selectividad no genera
parmetros ideales para los pacientes crnicos, que de por s en la mayora de los casos
presentan alguna otra patologa concomitante.

Serie de Actualizacin Profesional 2004
CIMED-Centro Nacional de Informacin de Medicamentos, 21 aos a su servicio
INIFAR-Facultad de Farmacia, Universidad de Costa Rica.
Telfonos: (506) 207 5495 207 3330 207 3313. Fax: (506) 207 5700. Email: cimeducr@cariari.ucr.ac.cr

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i
INDICE

Antecedentes ....................................................................................................................... 2

Control Febril...................................................................................................................... 6

Inhibidores Selectivos de la COX-2, seguridad y utilidad clnica...................................... 6

Consideraciones de tolerabilidad y seguridad del Tracto Gastrointestinal ......................... 7

Consideraciones Renales .................................................................................................... 8

Hipertensin, Edema y Eventos Cardiovasculares ............................................................. 8

Nuevas Tendencias ........................................................................................................... 11

Referencias bibliogrficas................................................................................................. 14
1

Antiinflamatorios No Esteroidales Ciclooxigenasa (COX) Selectivos


Antecedentes

La elucidacin de la estructura de la Isoenzima COX-2 (Ciclooxigenasa-2) y el
subsecuente desarrollo de antiinflamatorios selectivos para esta enzima ha provisto de
nuevas armas el arsenal antiinflamatorio hasta hoy disponible. Esta se ha derivado
principalmente de la seguridad gstrica que estos compuestos han logrado demostrar
durante el tiempo que han estado en el mercado versus los resultados obtenidos con los
antiinflamatorios tradicionales o no selectivos. Entre estos agentes tenemos al Celecoxib,
Rofecoxib y a los ahora llamados COX-2 de segunda generacin por sus mejores
prestaciones farmacolgicas y farmacocinticas comparado con sus predecesores:
Valdecoxib, Etoricoxib y Parecoxib el cual hasta este momento se convierte en el nico
COX-2 selectivo capaz de ser administrado va parenteral (2). A pesar de todas las
ventajas que estos productos eventualmente podran suministrar, surgen dudas sobre la
seguridad de los mismos en aspectos renales y cardiovasculares principalmente. Fue
alrededor de 1990 cuando los investigadores lograron descubrir 2 isoformas de la COX
estrechamente relacionadas entre s, COX-1 y COX-2 (1).

La COX-1 es principalmente la isoforma constitutiva de nuestro organismo, favoreciendo
el proceso de homeostasis corporal como mantenimiento de la mucosa gstrica, control
sobre la agregacin plaquetaria, balance electroltico y bajo ciertas condiciones
circulacin renal.

Figura No 1
Funcionalidad de las isoenzimas de la COX, fisiolgica e inducible
N Engl J Med 1999;340:1888-1899
2

Por otro lado la COX-2 a pesar de ser tambin expresada de manera constitutiva en
ciertas zonas de nuestro organismo radica principalmente en zonas que expresa la
necesidad de su presencia bajo circunstancias fisiopatolgicas como por ejemplo
inflamacin, hiperalgesia, artritis reumatoidea, glomrulo nefritis, angiognesis, resorcin
sea, cncer de colon, mama y hasta enfermedad de Alzheimer (30,31).

Los efectos inmediatos de la COX-2 incluyen sntesis de mediadores del dolor as como
inflamatorios y vasodilatadores. Los dos COX-2 selectivos hasta este momento ms
utilizados, Celecoxib y Rofecoxib, son 7.5 a 35 veces ms selectivos por la COX-2 que
por la COX-1, esto se encuentra estrechamente relacionado con su estructura qumica que
difiere y se acopla a las necesidades de la enzima propiamente.
Canal
Hidrofbico
Sitio activo
COX-1
Bolsillo
Lateral
Canal
Hidrofbico
Sitio activo
COX-2

Bolsillo
Lat eral
Sit io
act ivo
Inhibidores COX-2
COX-2
Acido Acido
araquidnico araquidnico
Acido Acido
Araquidnico Araquidnico
N
N
Figura No 2
Estructuras Ciclooxigenasa 1, 2 y su especificidad estructura-dependiente

3

Existe evidencia clara de que hay ms clases de isoenzimas COX e inclusive existen
artculos que sugieren la posibilidad de que el acetaminofn trabaja principalmente
mediante esta va, al ser un producto que posee excelente actividad analgsica y
antipirtica pero una muy pobre actividad antiinflamatoria; se menciona entonces la
existencia de la COX-3 y porque no, de algunas otras ms (47).

La actividad de los diferentes antiinflamatorios esta estrechamente ligada con su
estructura y con la habilidad de los mismos de unirse ya sea mediante enlaces covalentes,
o uniones tiempo dependiente, reversibles o irreversibles.

No debemos dejar de mencionar que existen antiinflamatorios que poseen cierta
selectividad por la Ciclooxigenasa 2 que no es tan absoluta como los ac mencionados
pero que proveen cierto margen de seguridad y efectividad al paciente. Se deberan
realizar estudios comparativos que demuestren de una manera ms clara la efectividad y
seguridad de estos productos contra los COX-2 selectivos existentes en el mercado. Entre
los ms importantes tenemos al Meloxicam y la Nimesulida, ambos con excelente
actividad antiinflamatoria y con un perfil de seguridad superior a los no selectivos (26,
41).

Los antiinflamatorios no esteroidales (AINEs) en general alteran la sntesis de
eicosanoides al modificar la capacidad de la ciclooxigenasa y sus diferentes isoenzimas
de biotransformar el cido araquidnico, este es obtenido de las membranas fosfolipdicas
mediante la Fosfolipasa A2.

Al ser inhibida total o parcialmente las diferentes isoenzimas de la COX, stas
disminuyen de manera significativa las concentraciones de los principales eicosanoides
(Prostaglandinas,Tromboxanos, Leucotrienos, etc.); mediadores importantes de procesos
inflamatorios, dolorosos, y muchos procesos fisiolgicos habituales de nuestro
organismo; al modificarse las cantidades fisiolgicamente activas eventualmente se
podran generar efectos indeseables sobre todo cuando el tratamiento es por un tiempo
prolongado. Este hecho justifica que se halla invertido mucho esfuerzo en la bsqueda de
AINEs que disminuyan la probabilidad de efectos secundarios buscando este fin a travs
de la especificidad enzimtica. Anteriormente se pensaba que los efectos secundarios
estaban circunscritos prcticamente a la toxicidad gastrointestinal aspecto que hasta este
momento ha dejado de ser del todo cierto.

4

AINEs tradicionales

Los AINEs se utilizan ampliamente para el control del dolor e inflamacin, a pesar de
que su uso prolongado podra generar algn riesgo; el desarrollo de los COX-2 selectivos
trata de llenar un vaco de seguridad en muchos procesos crnicos que exigen
tratamientos prolongados al disminuir significativamente la lesividad gastrointestinal.
Hoy da sabemos que su selectividad no genera parmetros ideales para los pacientes
crnicos, que de por s en la mayora de los casos presentan alguna otra patologa
concomitante, aspectos similares de seguridad se deben analizar para los pacientes con
cuadros agudos.

Figura No 3
Mecanismo de Accin de los Aines
N Engl J Med 2001;345:433-442

Slo en los Estados Unidos, en el 2002-2003 murieron alrededor de 16000 personas por
causa de sangrados gstricos generados por AINEs y al menos 1 de cada 5 pacientes que
reciben tratamiento con AINEs tradicionales por ms de 3 meses desarrolla ulceraciones
gstricas comprobadas por endoscopia, sintomticas en su mayora; es por eso que los
inhibidores COX-2 selectivos pueden resultar atractivos para pacientes crnicos o con
factores de riego gastrointestinales importantes (2).

Cabe sealar que as como los AINEs no tradicionales, los COX-2 selectivos estn
contraindicados en pacientes alrgicos, utilizacin en las etapas finales del embarazo,
asma inducida por salicilatos, falla cardiaca congestiva, disfuncionalidad renal aunque
podra esperarse que el perfil de seguridad bajo estos parmetros sea superior al de los
AINEs comunes (2).

5

Los COX-2 selectivos podran disminuir la velocidad de recuperacin de una lcera
gstrica, as como modificar adems aspectos relacionados con la fertilidad femenina ya
que la COX-2 parece tener un rol importante en la zona.

Recordemos que la mayora de los procesos inflamatorios que se desencadenen en
nuestro organismo son sumamente complejos y se deben ver desde un punto de vista ms
global y no como una nica necesidad local de control de los mediadores inflamatorios
anteriormente mencionados.

Control Febril

La mayora de los AINEs tienen un efecto positivo sobre el control de la temperatura
corporal, aunque la especificidad y efectividad en este aspecto difieran entre los
diferentes grupos existenes. Debemos tener claro que la fiebre puede ser consecuencia de
infeccin o secuela de lesin tisular, inflamacin, rechazo de injerto, cncer u otros
cuadros patolgicos. Un signo comn de dichos cuadros es la mayor formacin de
citocinas, IL-l, IL-6, interferones alfa y beta y TNF. Las citocinas incrementan las
sntesis de PGE
2
en rganos periventriculares cerebrales, en el rea hipotalmica
preptica o muy cerca de ella, y PGE
2
, al aumentar la cantidad de cAMP, estimula al
hipotlamo para elevar la temperatura corporal, lo cual genera incrementos en la
generacin de calor y disminuciones en la prdida del mismo. Los AINEs suprimen esta
respuesta al inhibir la sntesis de PGE2 principalmente (2).

Inhibidores Selectivos de la COX-2, seguridad y utilidad clnica

El lanzamiento de los antiinflamatorios no esteroidales inhibidores selectivos de la
Ciclooxigenasa 2 (COX-2) se bas en 2 hiptesis:
1. La gran cantidad de efectos secundarios de los Antiinflamatorios no esteroidales
(AINES) no selectivos limitaba notablemente su utilidad, sobretodo por su
seguridad a nivel gastrointestinal y
2. La creencia de que los COX-2 selectivos estn asociados a una menor incidencia
de eventos adversos gastrointestinales que los AINEs no selectivos y por lo tanto
se comportarn siempre como frmacos ms seguros (1).

La mayora de las drogas nuevas son lanzadas al mercado farmacutico con grandes
expectativas, pero solamente la prctica clnica diaria es la que puede establecer los
lmites de seguridad de un medicamento nuevo (1). Durante el desarrollo de los 2
principales exponentes de este nuevo grupo de AINEs selectivos, Celecoxib y
Rofecoxib, se realizaron gran cantidad de estudios en los que se evaluaron aspectos
importantes de seguridad, eficacia y tolerabilidad, suministrando estos gran cantidad de
datos (3).

6

El estudio VIGOR (Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research) y el estudio CLASS
(Celecoxib Long-Term Artritis Safety Study) son los ms representativos de estos
frmacos, valga la pena sealar que es bien sabido que el diseo, la manipulacin de
datos y el suministro de las principales resultados obtenidos de estos estudios han sido
muy cuestionados por diversas entidades y grupos de mdicos a nivel mundial. En el
cuadro #1 se compara a groso modo el diseo, la poblacin en estudio y los objetivos
primarios de cada estudio.

Cuadro No 1
Comparacin de Estudios CLASS (55) y VIGOR (56)
______________________________________________________________________________________

Variable VIGOR (N=8076) CLASS(N=7968)

Dosis Rofecoxib 50 mg QD Celecoxib 400 mg BID

Paciente Artritis Reumatoidea Osteoartritis
AINE a Comparar Naproxeno 500 mg BID Diclofenac 75mg BID
Ibuprofeno 800 mg TID

Dosis baja de AAS No permitido Permitido

Duracin del Estudio En Promedio 9 meses En Promedio 9 meses
Mximo de 13 meses Mximo 13 meses

Objetivo Primario Complicaciones Clnicas GI Ulceras Complicadas
________________________________________________________________________

A pesar de los cientos de conclusiones que estos estudios nos suministraron algunos nos
seguimos en ciertas ocasiones preguntando Hasta donde en realidad son seguros y
eficaces este nuevo grupo de AINEs?

Consideraciones de tolerabilidad y seguridad del Tracto
Gastrointestinal

Aproximadamente entre 2-4% de los pacientes que son tratados con AINEs no selectivos
anualmente pueden desarrollar complicaciones gstricas, y 1-2% de estas complicaciones
pueden comprometer la vida (3). El mecanismo mediante el cual los AINEs no
selectivos producen un efecto antiinflamatorio, analgsico y lesionan la mucosa gstrica
esta estrechamente relacionado con la inhibicin de la COX-1 y COX-2 respectivamente.

La isoenzima COX-1 constitutiva realiza una funcin reguladora al favorecer la sntesis
de prostanoides que estabilizan la funcin normal celular, notablemente dentro de la
mucosa del tracto gastrointestinal y las plaquetas.

7

Se debe tener claro que la COX-2 a pesar de ser en la mayora de los casos una isoenzima
inducida podra en ciertos tejidos comportarse tambin como una enzima de carcter
constitutivo, especficamente a nivel renal y cerebral as como durante el desarrollo
embrionario (10,15,19). Los AINEs COX-2 selectivos fueron desarrollados para que a
dosificaciones teraputicas disminuyan el dolor y la inflamacin sin afectar a los
mecanismos homeostticos regulados por la COX-1 (citoproteccin gstrica y funcin
plaquetaria) (42,45,48,49). Gran cantidad de estudios randomizados han demostrado
mediante la realizacin de procesos endoscpicos una reduccin importante en la
cantidad y severidad de lesiones gstricas en pacientes que utilizan AINEs COX-2
selectivos vs los AINEs no selectivos (18).

Consideraciones Renales

La funcin renal es dependiente de la concentracin de prostaglandinas en el medio; los
AINEs no especficos pueden influenciar de manera negativa la funcionalidad renal e
incrementar hasta en 2 veces la probabilidad de sufrir falla renal aguda (39).El dao esta
estrechamente correlacionado con la edad del paciente, con la duracin del tratamiento
(3) y con la capacidad de generar edema y alteraciones electrolticas por parte de los
AINEs no selectivos, esto, al modificarse la cantidad de prostaglandinas biodisponibles
que modifican la funcionalidad de las arteriolas renales y la regulacin en el balance
electroltico en las diferentes porciones filtrantes del rin. Existe evidencia al da de hoy
la cual sugiere que la COX-2 posee un papel importante en la regulacin de la funcin
renal, predominantemente en 2 sitios, en el asa de Henle y en la mcula densa. La funcin
de la COX-2 esta relacionada con el mantenimiento de la homeostasis salina, acuosa y la
filtracin glomerular (3).

Es por eso que podramos afirmar que la funcionalidad de ambas isoenzimas COX-1 y
COX-2 se complementan entre s y que adems son de suma importancia para el
mantenimiento funcional del rin. En el estudio CLASS, un anlisis de los datos
mostraron que los niveles de creatinina srica mayores a 2mg/dl y urea nitrgeno
plasmtica mayor a 40 mg/dl fueron estadsticamente mas altos en pacientes recibiendo
diclofenaco versus aquellos recibiendo Celecoxib ( 2.1% vs. 1.3%) (p<0.05) pero no
exista una diferencia estadsticamente significativa versus Ibuprofeno (1.4%) (56). As
mismo en el estudio VIGOR no hubo diferencias estadsticamente significativas entre
Naproxeno y Rofecoxib (55).

Hipertensin, Edema y Eventos Cardiovasculares

A pesar de que los metaanlisis no siempre son un arma de validez cientfica real, varios
de ellos nos sugieren la idea y nos presentan datos interesantes a cerca del
comportamiento de la presin arterial de pacientes que consumen AINEs no selectivos,
por ejemplo, productos como la indometacina y el naproxeno incrementan la presin
arterial en un promedio de 3.59 y 3.74 mmHg respectivamente (1).

8

El mecanismo exacto mediante el cual los AINEs no selectivos producen un aumento de
la presin arterial no est claro pero puede influir las modificaciones de la funcin renal
que se genera a travs de la inhibicin en la sntesis de ciertas prostaglandinas,
disminucin de la actividad de la renina plasmtica y los cambios que estos puedan
generar en la resistencia perifrica y funcin cardiaca (2).

Figura No 4
Mecanismo Potencial mediante el cual los AINEs podran generar hipertensin arterial
Drugs Aging 2001.

En el estudio CLASS la incidencia de hipertensin sobre toda la poblacin fue
significativamente menor con Celecoxib comparado con Ibuprofeno (2.0 vs. 3.1%
respectivamente, p<0.05), por otro lado estudios realizados con rofecoxib muestran que a
las dosis recomendadas para el manejo de osteoartritis de 12.5 o 25 mg por da no existe
un aumento en la incidencia de hipertensin arterial y edema, cosa que no se mantiene
con la dosis de 50 mg por da, inclusive con esta dosificacin se observan incrementos
superiores a los obtenidos con Ibuprofeno y Diclofenac, hecho que se valid en el estudio
VIGOR donde los resultados de 50 mg/da fueron superiores a los obtenidos por el
Naproxeno ( 8.5 vs. 5.0 % respectivamente) (55).

Ser entonces que los COX-2 selectivos podran no generar variaciones significativas de
la presin arterial a ciertos rangos de dosificacin ? La verdad no esta claro an (8,16).

Adicionalmente a las variaciones en la presin arterial generada por los AINEs no
selectivos, estos han demostrado poder generar edema, el cual esta directamente
relacionado con la dosis y tipo de AINE utilizado. La mayora de los AINEs COX-2
selectivos podran generar edema significativo a dosificaciones altas, pero han
demostrado cierto grado de seguridad a las dosificaciones usuales a pesar de que el
nmero de reportes de edema han sido similares con respecto a los AINEs no selectivos
(3).

9

La Aspirina (AAS) a dosificaciones de 81-325 mg por da ejerce un efecto antiagregante
plaquetario importante, el cual ha demostrado reducir la incidencia de eventos
cardiovasculares (infarto agudo del miocardio y accidente cerebro vascular) en profilaxis
primaria y secundaria. Todas estas propiedades estn relacionadas directamente con la
inhibicin irreversible de la COX-1 y la produccin de tromboxano, es por lo tanto poco
probable que la utilizacin de AINEs COX-2 selectivos genere algn grado de
proteccin a este nivel, pero an menos probable o no se ha comprobado con certeza que
alguno de ellos incrementen el riesgo cardiovascular de un paciente, a pesar de los
reportes generados en los cuales se trataba de correlacionar estos productos con este tipo
de eventos patolgicos. Estos bloquean la sntesis de prostaciclina, una prostaglandina
liberada a nivel de endotelio cuya funcionalidad es vasodilatadora, antiagregante
plaquetaria y cuya va sinttica depende mayoritariamente de la COX-2, lo cual nos
podra sugerir cierto riesgo asociado a su uso, o ms bien una no proteccin
cardiovascular (14,35,36,40).

Por lo tanto los pacientes que reciban COX-2 selectivos deberan adicionar AAS si se
busca generar un efecto adicional de proteccin cardiovascular; en algunos casos
dependiendo de la sensibilidad del paciente, se debera adicionar tambin protectores de
la mucosa gstrica (3).

Figura No 5
Efectos sobre la reactividad plaquetaria generada por eicosanoides Tromboxano A2, Prostaciclina, efecto sobre el oxido
ntrico y la ectonucleotidasa CD39
N Engl J Med, 2002; 347: 1025-1026.

10

La protena integral de membrana CD39 tiene un potencial antitrombtico importante a
analizar en estudios futuros, ya que esta disminuye de manera significativa los niveles de
ADP circulante, el cual es un agente agregante plaquetario importante. A este nivel
productos como las estatinas podran generar un efecto de Downregulation sobre este
receptor transmembrana lo que generara un efecto adicional benfico (4)(2).

Nuevas Tendencias

Existen en el mercado nuevas opciones en AINEs COX-2 selectivos, como Valdecoxib,
Etoricoxib y dentro de poco el primer COX-2 selectivo para administrar parenteralmente,
Parecoxib. La mayora de ellos pretenden mejorar caractersticas farmacocinticas de sus
predecesores, su eficacia clnica, seguridad e indicaciones aprobadas (23,24,27,43). Estos
necesitan evidentemente ms tiempo para poder recolectar la evidencia cientfica
pertinente.

No podemos obviar que la funcionalidad de estos frmacos puede ir mas all del dolor e
inflamacin y podran convertirse a corto plazo en frmacos tiles en el manejo
coadyuvante de cncer de colon, mama, Alzheimer o inclusive se podran implementar
nuevos frmacos como el Celecoxib el cual es el nico aprobado para utilizarse en el
manejo de la poliposis familiar adenomatosa (11,17,30,31,34).

Existe claramente mucha tela que cortar aun en el captulo de los AINEs COX-2
selectivos. En las Figuras 6, 7 y 8 se plantean los posibles mecanismos mediante los
cuales algunos COX-2 selectivos podran ejercer algn efecto benfico en la progresin
de algunos procesos oncolgicos o neurolgicos, como el cncer de mama, cncer de
colon, alzeihmer y apoptosis celular en general.

11

El celecoxib ha demostrado dismininuir la expresin del HER/2 mediador importante en
el cncer de mama.

Modificacin significativa del proceso de Apoptosis celular mediada por algunos COX-2
selectivos.

12

Figuras No 6, 7 y 8
Algunos mecanismos mediante los cuales los Aines podran modificar el avance de procesos cancerosos
(Mama y Colon) Modificacin de Oncogenes. Trends in Pharmacological Sciences / N Engl J Med
2000;342:1960-1968 / N Engl J Med 2000;342:651-653

13

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