Zofia Szczeklik-Kumala, Jan Tato

Genetyczne podoe pierwotnych (rodzinnych) dyslipidemii znaczenie oceny genetycznej w profilaktyce niedokrwiennej choroby serca
Genetic base of the primary (familial) dyslipidemias significance of genetic assessment in the coronary heart disease prophylaxis.
Warszawski Uniwersytet Medyczny.

Streszczenie: Miadyc, achorob niedokrwienn serca wszczeglnoci, powoduje wiele czynnikw imechanizmw, ktre mog wspistnie inawzajem potgowa swoje patogenne dziaanie. Bardzo istotne iinteresujce s badania wyjaniajce genetyczne uwarunkowania tych czynnikw w kategoriach patologii molekularnej. Przyczyniaj si one do pogbienia wiedzy o genetyce miadycy ichoroby niedokrwiennej serca. Umoliwiaj te wwielu klinicznych sytuacjach lepsz ocen ryzyka tych chorb wniektrych rodzinach - wokresie przed powstaniem objaww. Stwarzaj wten sposb nowe moliwoci profilaktyki. Do takich diagnostycznych celw przydatne moe by zarwno okrelenie fenotypowych markerw uszkodze genetycznych, jak ianaliza DNA. Obecnie jest to ju moliwe wodniesieniu do takich rodzinnych, pierwotnych dyslipidemii, jak rodzinna, pierwotna hipercholesterolemia, aterogenny genotyp E4/E3, rodzinny zespl obnionego cholesterolu wHDL, mutacje genw apolipoprotein, CETP iinne. Wykorzystanie bada genetycznych do oceny dyslipidemii uosb modych iryzyka choroby niedokrwiennej serca wich rodzinach stao si ju obecnie metodologicznie moliwe iosigalne wpraktyce. Sowa kluczowe uszkodzenie genw, pierwotne dyslipidemie, pierwotne dyslipoproteinemie, choroba niedokrwienna serca, profilaktyka Summary: Atherosclerosis and ischemic heart disease in particular are cause of many risk factors and pathogenetic mechanisms, which may coexist and act in an additive manner. In this area very important and clinically promissive are the studies explaining the genetic, biomolecular abnormalities inducing the risk for these diseases. These studies contribute to more direct insight in the etiology of atherosclerosis, ischemic heart disease and myocardial infarction. Already, in several circumstances they could contribute to better assessment of the risk of atherosclerosis in many families with dyslipidemias in the period before the stenotic changes of the coronary arteries. It means they may give the chance for new methods of prevention. For this purposes it is useful to delineate the specific markers of the abnormal gene action or to determine the DNA structure directly. It is possible to approach in this way the primary, familiar hypercholesterolemia, E4/E3 genotype, familial decrease in HDL cholesterol, mutations of apolipoprotein CETP and other genes. The clinical application of these methods in persons and families with the dyslipidemias of the primary genetic etiology is already feasible Key words genetic defects, primary dyslipidemias, primary dyslipoproteinemias, ischemic heart disease, prophylaxis.

58

Medycyna Metaboliczna, 2014, tom XVIII, nr 1

www.medycyna-metaboliczna.pl

Wprowadzenie
O znaczeniu genetycznych czynnikw przekonuje si kady lekarz diagnozujcy chorych zchorob niedokrwienn serca. Osoby chorujce na to powikanie miadycy, zwaszcza w wieku poniej 60 lat, czsto podaj informacj o jego wystpowaniu u rodzicw i rodzestwa. Ryzyko choroby niedokrwiennej serca i zawau serca czsto bywa proporcjonalne do liczby krewnych 1 z tymi chorobami oraz odwrotnie proporcjonalne do wieku, wktrym utych osb wystpiy objawy. Dotyczy to w rwnej mierze obydwch pci i wskazuje na due rozpowszechnienie alleli zaburze powodujcych miadyc. Ich nosicieli obecnie wykrywa si tylko metodami porednimi, wprzyszoci rozpoznanie bezporednich markerw genetycznych uatwi wprowadzanie programw profilaktycznych (1, 2). Najczciej wystpujce w praktyce (2-5% przypadkw niedokrwiennej choroby serca) pierwotne lub rodzinne dyslipidemie przedstawiono wponiszym zestawieniu. Najczciej spotykane wpraktyce pierwotne genetycznie uwarunkowane dyslipidemie. I. Lipoproteiny oniskiej gstoci (LDL) cholesterol: rodzinna hipercholesterolemia, rodzinne zaburzenia struktury apo B rodzinna, mieszana hiperlipidemia, poligenowe, pierwotne zwikszenie LDL-Chol. II. Hipertriglicerydemia arednio nasilone zwikszenie stenia rodzinna mieszana hiperlipidemia, rodzinna dysbetalipoproteinemia (rodzinna typu III), rodzinna hipertriglicerydemia. III. Zmniejszenie lipoprotein o wysokiej gstoci HDL-Chol rodzinna hipoalfalipoproteinemia IV. Nadmiar lipoproteiny Lp (a)
Tab. 1. Genetyczne uwarunkowania dyslipidemii

V. Cika hipertriglicerydemia zesp chylomikronemii rodzinny niedobr lipazy lipoproteinowej. Na znaczenie zaburze genetycznych jako czynnika ryzyka chorb sercowo-naczyniowych wskazuj liczne badania kliniczno-populacyjne, epidemiologiczne i terapeutyczne oraz molekularne (3, 4, 5). Do bezporednio genetycznie uwarunkowanych czynnikw ryzyka choroby niedokrwiennej serca nale czsto wystpujce zaburzenia olepiej poznanym charakterze, jak: zaburzenia przemiany istenia lipidw we krwi (6), cukrzyca (1), nadcinienie ttnicze (1) zaburzenia wwytwarzaniu idziaaniu wielu biaek regulujcych procesy krzepnicia ifibrynolizy (7). Niektre proaterogenne choroby, jak np. cukrzyca, maj swoicie genetycznie uwarunkowany zesp mechanizmw przyczynowych zalenych od niedoboru insuliny oraz rnych rodzajw insulinoopornoci. Czynnikw ryzyka miadycy wykazujcych genetyczne podoe omniej wyjanionym charakterze dziaania jest bardzo wiele. Obejmuj one np. powstawanie i mechanizmy dziaania bardzo wielu biaek regulatorw fizjologicznych procesw komrek rdbonka i innych skadnikw naczy ttniczych. Wrd nich interesujce s wybrane wyniki bada genetycznych uwarunkowa ometabolicznym charakterze, a wrd nich dyslipidemii o pierwotnym charakterze, to znaczy zaburze, ktre nie powstaj jako wtrny skutek innych pierwotnych zaburze np. insulinoopornoci. Wskazuj na genetyczne uwarunkowania metabolizmu lipidw. S ztego wzgldu przydatne wpraktyce (8). Celem tego opracowania jest wasnie przedstawienie zarwno zakresu obecnych moliwoci diagnostyki genetycznej dyslipidemii jako czynnika ryzyka choroby niedokrwiennej serca, jak iperspektyw wtym zakresie.

Zaburzenie lipidowe w zakresie LDL-cholesterol

HDL-cholesterol Triglicerydy (VLDL)

Remnanty chylomikronw i IDL Lipoproteina (a)

Wg M. Dammerman i wsp. (24).

Geny i ich produkty Apolipoproteina B Apolipoproteina E Receptor dla LDL Lizosomalna kwana lipaza Apolipoproieina AI Apolipoproteina CII Apolipoproteina CIII Acylotransferaza lecytynowo-cholesterolowa Lipaza lipoproteinowa Apolipoproteina E Apolipoproteina (a)

Przykady uszkodzenia genw wdyslipidemiach pierwotnych dotyczcych cholesterolu LDL

W tabeli 1 przedstawiono korelacj pomidzy zaburzeniami lipidowymi a uszkodzeniem swoistych genw iproduktw ich transkrypcji na przykadzie genetycznych uwarunkowa stenia LDL-cholesterolu. Populacyjne badania rodzin wskazuj, e pierwotne zaburzenia czynnoci wielu genw powoduj zmiany wLDL-Ch wokoo 50% przypadkw (9, 10, 11, 12, 13). List tych genw podaje tabela 2. Jak wspomniano, obserwowan w populacji oglnej zmienno stenia LDL-cholesterolu warunkuj w poowie przypadkw czynniki

Medycyna Metaboliczna, 2014, tom XVIII, nr 1

www.medycyna-metaboliczna.pl

59

Tab. 2. Geny wpywajce na stenie LDL-cholesterolu.

Zaburzenia lipidowe Rodzinna hipercholesterolemia heterozygoty, homozygoty Rodzinny defekt apo B* Hipobetalipoproteinemia* Abetalipoproteinemia** Rodzinna zoona hiperlipidemia Choroba spichrzeniowa estrw cholesterolu** Zmienno ste LDL-cholesterolu w populacji
Wg M. Dammerman i wsp. (24), * - heterozygoty ** - homozygoty.

Gen receptor LDL apolipoproteina B apolipoproteina B biako przenone dla mikrosomalnych triglicerydw ? kwana lizosomalna lipaza apolipoproteina E4*/** apolipoproteina E2*

Chromosom 19 2 2 4 ? 10 19 19

genetyczne, na co wskazuj badania dotyczce rodzin oraz blinit. Mutacje w obrbie genw dla receptora LDL, apolipoproteiny B i apolipoproteiny E s obecne ukilku procent populacji (1). Przyczyniaj si do powstawania szczeglnych form dyslipidemii LDL. Poniej odniesiono si do tego problemu. Pierwotna rodzinna hipercholesterolemia - LDL. Jest to zaburzenie uwarunkowane defektem genu receptora LDL znajdujcego si wchromosomie 19. Defekt ten podlega dziedziczeniu wsposb autosomalny dominujcy. Wykazano, e pierwotna rodzinna hipercholesterolemia wystpuje uokoo 5% osb zzawaem serca, atake uco drugiego krewnego pierwszego stopnia osoby ztym zaburzeniem. Konsekwencj wspomnianego defektu genetycznego s - u homozygot - znacznie podwyszone stenie cholesterolu cakowitego, pozostajce w granicach od 650 do 1000 mg/dl oraz kilkakrotnie zwikszone stenie LDL-cholesterolu. U tych osb bardzo wczenie, gdy wwieku poniej 10 lat, pojawiaj si kliniczne objawy choroby niedokrwiennej serca, przy czym zawa serca, bdcy gwn przyczyn zgonu homozygot przed 30 rokiem ycia, moe wystpi nawet wwieku poniej 18 lat. Przejawem rodzinnej hipercholesterolemii u heterozygot jest podwyszone stenie LDL-cholesterolu rednio o 140 mg/dl w porwnaniu z krewnymi bez tej patologii. U heterozygot rzadziej dochodzi do zawau serca, cho /4 mczyzn umiera z tego powodu przed 50 rokiem ycia. Uheterozygot kobiet kliniczne objawy choroby niedokrwiennej serca pojawiaj si 10 lat pniej wporwnaniu zmczyznami. Obecnie znanych jest 150 rnych mutacji genu receptora LDL (14). Badania genetyczne dotyczce rodzinnej pierwotnej hipercholesterolemii cigle s ograniczone do specjalistycznych pracowni. Genetyczne uwarunkowania apolipoproteiny E. Rnice w strukturze tego biaka wsptworzcego

czstki LDL odpowiadaj za zmienno stenia LDLcholesterolu wtych czsteczkach u3-5% oglnej populacji. Apolipoproteina E bierze udzia w procesie wychwytywania remnantw chylomikronw iIDL (produkt czciowej degradacji VLDL) przez wtrob. Rne allele E2, E3 iE4 koduj rne apolipoproteiny E. Genotyp E3/2 jest najmniej skuteczny w procesie usuwania przez wtrob wyej wymienionych czstek lipoprotein. Uosb zgenotypem E4/3 rednie stenia LDL-cholesterolu s o 5-10 mg/dl wysze w porwnaniu z osobami o genotypie E3 . Wspomniane rnice dotyczce rednich ste LDL-cholesterolu s prawdopodobnie zwizane z nasileniem wychwytu przez wtrob remnantw chylomikronw iIDL. Uosb zgenotypem E3/2 zmniejszonemu, w porwnaniu z genotypem E3/3, wychwytowi remnantw chylomikronw iIDL towarzyszy zwikszony wychwyt LDL w zwizku ze zwikszona syntez receptorw LDL. Uosb zgenotypem E4 nasilonemu wychwytowi wyej wymienionych czstek lipoprotein towarzyszy zmniejszony wychwyt LDL zpowodu zmniejszonej syntezy idostpnoci czsteczek receptora LDL. Zmienno genetyczna apolipoproteiny E ma ponadto znaczenie dla progresji miadycy. U mczyzn zgenotypem E3/2 stwierdzono mniejsze nasilenie zmian miadycowych w porwnaniu z osobami o genotypie E3/3, co moe wynika zrnic dotyczcych ste cholesterolu, azalenych od apolipoproteiny E (15). Genetyczne uwarunkowanie zmian apolipoproteiny B100. Jest ona gwnym biakiem czstek LDL; jego stenie wtych czstkach iwe krwi bezporednio odzwierciedla ryzyko choroby niedokrwiennej serca. Wwyniku mutacji genu apolipoproteiny B 100 wchromosomie 2 powstaje odmienna forma tego biaka. Jak wiadomo, wystpuje ono na powierzchni czstek LDL i odpowiada za ich wizanie z receptorami komrkowymi dla LDL. Przy nieprawidowej apolipoproteinie

60

Medycyna Metaboliczna, 2014, tom XVIII, nr 1

www.medycyna-metaboliczna.pl

B 100 dochodzi do upoledzenia wizania LDL z ich receptorem. W wyniku tego podwysza si stenie cholesterolu we krwi. Uheterozygot stenie LDL-cholesterolu wzrasta przynajmniej o 50% (60 - 80 mg/dl) wstosunku do osb zdrowych.

Przykady uszkodze genetycznych wdyslipidemiach pierwotnych dotyczcych stenia cholesterolu wHDL (HDL-Ch) wskojarzeniu ze zwikszeniem stenia triglicerydw - VLDL iIDL
Identyfikacj czynnikw genetycznych wksztatowaniu stenia HDL-Ch przedstawiono wtabeli 3.
Tab. 3. Geny wpywajce na stenie HDL-cholesterolu.

Skutek mutacji genetycznej Niedobr apolipoproteiny AI* Apolipoproteina AI: substytucje: Arg 173/Cys Apolipoproteina AIMilimo/: substytucje** Pro 165/Arg** Niedobr acylotransferazy lecytynowo-cholesterolowej* Niedobr lipazy lipoproleinowej heterozygoty homozygoty Niedobr apolipoproteiny CII* Niedobr biaka przenoszcego estry cholesterolu*/** Niedobr lipazy wtrobowej*
Wg M. Dammerman i wsp. (24), * - heterozygoty ** - homozygoty.

Chromosom 11 11

16 8 19 16 15

S one powodem rznych typw zaburze a, b, c, d, e (2, 3, 4, 16, 17). a. Mutacje apolipoprotein HDL. Zmienno ste HDL-cholesterolu w poowie populacji oglnej wydaje si uwarunkowana przez wiele genw. Istotn rol prawdopodobnie odgrywaj geny warunkujce wielko czsteczki HDL oraz geny wpywajce na aktywno biaek biorcych udzia wprocesie tworzenia HDL. Przypuszcza si, e tylko wniewielkim stopniu zmienno ste HDL-cholesterolu jest zalena od defektu wobrbie pojedynczego genu. b. Mutacje genu apolipoproteiny AI. Mutacj genu kodujcego apolipoprotein AI, znajdujcego si w chromosomie 11, wykazano jedynie u nielicznych pacjentw. Konsekwencj tych mutacji jest uhomozygot - brak syntezy biaka oraz bardzo niskie lub niewykrywalne stenie HDL-cholesterolu. Wwikszoci

przypadkw objawy choroby niedokrwiennej serca pojawiaj si midzy 25 a50 rokiem ycia. c. Mutacja genu acylotransferazy lecytynowo-cholesterolowej. Wskutek mutacji genu acylotransferazy lecytynowo-cholesterolowej, znajdujcego si w chromosomie 16, nie jest moliwa estryfikacja wolnego cholesterolu, ktrego znaczne iloci pojawiaj si wtedy wosoczu. Dochodzi do tworzenia nieprawidowych czstek wszystkich lipoprotein, astenia HDL-cholesterolu mog by bardzo niskie. U osb z tym zaburzeniem moliwe jest wystpienie objaww przedwczesnej choroby niedokrwiennej serca, atake uszkodzenie nerek. d. Zmniejszone stenie HDL-cholesterolu Jak wiadomo, istniej dwie gwne klasy HDL: HDL3 i wiksze HDL2. HDL powstae w wtrobie i w jelicie cienkim zoone s zfosfolipidw iapolipoproteiny AI. Podlegaj one przemianie krc wosoczu. HDL wi nadmiar wolnego cholesterolu z komrek pozawtrobowych izinnych rodzajw lipoprotein. Genotyp jest prawdopodobnie odpowiedzialny za prawie poow zmiennoci poziomw HDL-cholesterolu wpopulacji oglnej. Pod wpywem acylotransferazy lecytynowo-cholesterolowej, wobecnoci apolipoproteiny AI jako kofaktora, cholesterol ulega estryfikacji. Powstae estry cholesterolu wnikaj do rdzenia HDL, powikszajc czstk HDL. Czstki HDL mog take ulec zmniejszeniu przy udziale biaka wymieniajcego estry cholesterolu (CETP - cholesterol ester transfer protein). Nastpuje wymiana estrw cholesterolu wHDL na triglicerydy wVLDL i IDL. Nastpnie hydroliza triglicerydw w HDL, pod wpywem lipazy wtrobowej, doprowadza do zmniejszenia czstek HDL, azatem nadmiar cholesterolu ztkanek obwodowych moe by przenoszony na inne lipoproteiny, ktre s usuwane zosocza za pomoc receptorw wtrobowych (18). e. Mutacje genw innych biaek regulujcych metabolizm HDL 1. Gen lipazy wtrobowej. Zmniejszone wytwarzanie lipazy wtrobowej przyczynia si do zwikszenia stenia triglicerydw w surowicy. Jest istotnym czynnikiem ryzyka choroby niedokrwiennej serca. Dzieje si tak nawet wtedy, kiedy stenie HDL-Ch jest zwikszone. Przyczyn choroby jest mutacja genu lipazy wtrobowej. Jest on zlokalizowany w chromosomie 15. Zmutowany gen powoduje niedobr lipazy wtrobowej. Przeksztacanie klasy HDL2 wklas HDL3 jest wwczas niemoliwe. 2. Mutacja genu biaka CETP (Cholesterol Ester Transfer Protein). Zmiany powstae wskutek mutacji genu biaka CETP, znajdujcego si wchromosomie 16, prowadz do wzrostu ste apolipoproteiny AI iHDLcholesterolu oraz zmniejszenia ste apolipoproteiny B i LDL-cholesterolu. Tego typu mutacje s istotn

Medycyna Metaboliczna, 2014, tom XVIII, nr 1

www.medycyna-metaboliczna.pl

61

przyczyn podwyszonych ste HDL-cholesterolu uJapoczykw. Wspomniane zmiany ste lipidw maj znaczenie ochronne w odniesieniu do choroby niedokrwiennej serca. Do innych przykadw pierwotnych dyslipidemii nale zaburzenia metabolizmu trjglicerydw oraz take niektrych lipoprotein. Przedstawiono je poniej.

Genetyka hipertriglicerydemii
Przejawem wpywu czynnikw genetycznych na stenie triglicerydw jest istnienie izolowanej hipertriglicerydemii (bez innych czynnikw ryzyka) bd znaczne zmiany ste triglicerydw pod wpywem takich czynnikw, jak: egzogenne estrogeny, alkohol, wzrost glikemii, przyrost masy ciaa, niedoczynno tarczycy. Hipertriglicerydemia wiksza ni 500 mg/dl wiadczy o istnieniu podoa genetycznego, ktre w wikszoci przypadkw nie jest znane. Sposb jej dziedziczenia bywa niekiedy autosomalny dominujcy lub recesywny (2, 3, 4). Nieznacznie podwyszone stenie triglicerydw moe by skutkiem istniejcych zaburze metabolicznych. Uosb zhipertriglicerydemi stwierdza si czsto obnione stenia HDL-cholesterolu. Tego typu profil lipidowy ukrewnych osb zchorob niedokrwienn serca wystpuje okoo 4 razy czciej anieli obnione stenie HDL-cholesterolu. Hipertriglicerydemia jest niezalenym czynnikiem ryzyka choroby niedokrwiennej serca (5). Dua zawarto triglicerydw cechuje VLDL oraz chylomikrony. Zwikszona synteza VLDL bd zmniejszony ich rozpad czy oba te zaburzenia mog prowadzi do wystpienia hipertriglicerydemii. Uosb zcukrzyc, czy otyych, czy po spoyciu alkoholu, czy przyjmujcych leki zawierajce estrogeny hipertriglicerydemia moe by wynikiem nadmiernej syntezy VLDL niezrwnowaonej zwikszonym ich katabolizmem. U osb rasy kaukaskiej hipertriglicerydemia wykazuje silny zwizek zrzadko jednak wystpujcym (spord dwch polimorficznych alleli) allelem kodujcym apolipoprotein CIII, zlokalizowanym wchromosomie 11. Apolipoproteina CIII stanowi gwne biako VLDL ichylomikronw. Uosb bez zaburze lipidowych, posiadajcych wspomniany, rzadziej wystpujcy, allel kodujcy apolipoprotein CIII, stenia tego biaka i triglicerydw wykazuj siln korelacj. W rodzinach z chorob niedokrwienn serca zaobserwowano zwizek polimorfizmw wgrupie genw kodujcych apolipoprotein AI/CIII/AIV zt chorob (19).

E na powierzchni wymienionych czstek. Nieznaczn zdolnoci wizania si ztymi receptorami charakteryzuje si apolipoproteina E2. U homozygot o genotypie E2/2, stanowicych tylko okoo 1% populacji oglnej, obserwuje si upoledzenie usuwania remnantw chylomikronw zkrwi po posiku. Osoby te nie maj na czczo zaburze lipidowych. U niektrych homozygot wystpuje hiperlipidemia typu III, w ktrej dochodzi do nagromadzenia we krwi remnantw chylomikronw oraz IDL zpowodu zmniejszonego ich katabolizmu. rednie stenie cholesterolu wynosi 450 mg/dl, rednie stenie triglicerydw - 700 mg/dl, stenia za IDL-cholesterolu s czsto obnione. Nastpstwem tych zaburze jest przedwczesna choroba niedokrwienna serca o cikim przebiegu, choroba naczy obwodowych oraz udar mzgu. Wystpienie hiperlipidemii na czczo prawdopodobnie zaley od rozmaitych czynnikw wpywajcych na metabolizm IDL. Zalicza si do nich wiek, otyo, niedoczynno tarczycy, rodzinn pierwotn hipercholesterolemi uheterozygoty, upoledzenie tolerancji glukozy oraz terapi estrogenami (2, 3).

Genetyczne uwarunkowanie rodzinnej mieszanej hiperlipidemii

W zaburzeniu tym wystpuje zwikszenie stenia apolipoproteiny B 100, LDL-Ch oraz zwikszenie stenia triglicerydw - czstek VLDL. Choroba ta dotyczy 1% oglnej populacji, wtym 10% osb zchorob niedokrwienn izawaem serca. Jest wic najczstsz postaci hipercholesterolemii oraz najwaniejszym czynnikiem ryzyka wczenie wystpujcej choroby niedokrwiennej serca. Dotd nie wyjaniono jej genetycznej etiologii. Wystpuje wniej zwikszenie stenia LDL-Ch itriglicerydw VLDL (5). W rodzinach z mieszan hiperlipidemi u jednych osb stwierdza si podwyszone stenie VLDL itriglicerydw (wskutek zwikszonej syntezy VLDL iapolipoproteiny B), auinnych - podwyszone stenie LDL-cholesterolu (dziki efektywnej lipolizie). Wobu przypadkach ryzyko przedwczesnej choroby niedokrwiennej serca jest znaczne, jednakowe dla osb zhipertriglicerydemi izhipercholesterolemi. Obecno hipertriglicerydemii bd hipercholesterolemii wie si czsto ztypem dziedziczenia autosomalnym dominujcym. W niektrych rodzinach wpyw na dziedziczenie hiperlipidemii ma region chromosomu 11, w ktrym zlokalizowane s geny kodujce apoAI, CIII iAIV. Innym czynnikiem genetycznym warunkujcym wystpienie omawianego zaburzenia s mutacje genu lipazy lipoproteinowej, znajdujcego si wchromosomie 8 (defekt wystpujcy stosunkowo rzadko) (4). Nie wiadomo, czy znaczenie maj geny (jak do tej pory nie znane) wpywajce na zwikszenie stenia biaka apoB.

Genetyczne uwarunkowanie zwikszenia stenia remnantw chylomikronw iIDL-cholesterolu

Remnanty chylomikronw oraz lipoproteiny IDL s usuwane z krwi przez wtrob dziki odpowiednim receptorom wtrobowym, ktre rozpoznaj apolipoprotein

62

Medycyna Metaboliczna, 2014, tom XVIII, nr 1

www.medycyna-metaboliczna.pl

U pacjentw z rodzinn mieszan hiperlipidemi czsto obecne s czstki LDL o maej gstoci, bardzo podatne na oksydacj, a wic o duej aterogennoci. Na wielko czstek LDL duy wpyw moe mie pojedynczy gen. Oprcz LDL o maej gstoci stwierdza si u wspomnianych osb zwikszone stenie triglicerydw i apolipoproteiny B oraz zmniejszone stenie HDL-cholesterolu.

prawdopodobiestwem pierwotnych zaburze przemiany lipidw do celw klinicznej prewencji. Zapewne wtedy bdzie si wykrywa pierwotne dyslipidemie czciej i wczeniej. Jak wiadomo, s one silnym i niezalenym czynnikiem ryzyka miadycy. Ztego powodu genetyczne uwarunkowanie pierwotnych dyslipidemii stanowi cz genetyki choroby niedokrwiennej serca, mzgu ikoczyn dolnych (1, 22, 23).

Genetyczne uwarunkowanie stenia lipoproteiny (a)

W populacji oglnej stenie lipoproteiny (a) - Lp (a) w surowicy mieci si najczciej w granicach 0,1 20 mg/dl. Jest to znaczna zmienno wartoci ste, co moe by uwarunkowane genetycznie. Wyjanienie jej przyczyn jest wane dla waciwej oceny ryzyka miadycy ttnic i choroby niedokrwiennej serca, mzgu oraz koczyn dolnych (20). Wiadomo, e stenie Lp (a) wsurowicy wiksze od 20 mg/dl naley uzna za czynnik ryzyka tych chorb (6, 22). Moe to zalee od strukturalnego podobiestwa czsteczki Lp (a) do czsteczek LDL. Apolipoproteina (a), awic cz biakowa Lp (a), wykazuje dodatkowo waciwoci podobne do funkcji plazminogenu i moe bra udzia w procesach trombogenezy, sprzyjajc w ten sposb powstawaniu powika miadycy ttnic. W populacji oglnej stenie Lp (a) w surowicy zaley wokoo 90% od charakteru genu dla apolipoproteiny (a). Wspomniana wczeniej dua zmienno wartoci stenia Lp (a) moe zalee wic od faktu, e istnieje znaczna liczba, okoo 100, alleli genw kodujcych apolipoprotein (a). S one umiejscowione wchromosomie 6. Wzalenoci od charakteru odmiennoci wsekwencji DNA allele te koduj czsteczki apolipoproteiny (a) ornej wielkoci. Zauwaono, e osobnicy wytwarzajcy mniejsze czsteczki apolipoproteiny (a) maj wiksze stenie Lp (a) wsurowicy. Zkolei osobnicy zmniejszymi izoformami czsteczek apolipoproteiny (a) wykazuj wiksze ryzyko choroby niedokrwiennej serca (21). Wynika std wniosek, e rnice wsekwencji DNA genu apolipoproteiny (a) mog si przyczynia do genetycznie uwarunkowanej zmiennoci ryzyka choroby niedokrwiennej serca. Dzieje si tak przez wpyw na stenie Lp (a).

Pimiennictwo
1. Tato J., Czech A.: Profilaktyka kardiodiabetologiczna, Wyd. Med. Termedia, Pozna, 2014. 2. Durrington P., Sniderman A.: Hyperlipidemia, Health Press, Oxford, 2005 (3-cie wyd.). 3. Stone N.J., Blum C.B.: Management of Lipids in Clinical Practice, Professional Comm. inc., Islip (US), 2008. 4. Hopkins P.N., Heiss G., Ellison R.C. iwsp.: Coronary artery disease risk in familial combined hyperlipidemia and familial hypertriglyceridemia: acase control comparison from the National Heart, Lung and Blood Institute Family Heart Study, Circulation 2003, 108, 5, 519-523. 5. Taskinen M.R.: Diabetic dyslipidemia: from basis research to clinical practice, Diabetologia, 2003, 46, 33-49. 6. Durrington P.: Dyslipidemia, Lancet, 2003, 362, 717-31. 7. Francis R. B. Jr.; Hemostatic factors in ischemic heart disease and stroke: pathophysiologic significance and molecular genetics. Monogr. Hum. Genet., 1992,14, 237 - 252. 8. Genest J.J. Jr, iwsp.: Familial lipoprotein disorders in patients with premature coronary artery disease. Circulation, 1992, 85, 2025 2033. 9. Arca M., Zuliani G., Wilund K. iwsp.: Autosomal recessive hipercholesterolemia in Sardinia, Italy, and mutations in ARH: a clinical and molecular genetic analysis. Lancet 2002, 359, 841-7. 10. Lee M.H. iwsp.: Identification of agene, ABCG5, important in the regulation of dietary cholesterol absorption, Nat. Genet. 2001, 27, 79-83. 11. Abifadel M. iwsp.: Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia, Nat. Genet. 2003, 34, 154-156. 12. Garcia C.K. iwsp.: Autosomal recessive hypercholesterolemia caused by mutations in aputative LDL receptor adaptor protein, Science 2001, 292, 1394-1398. 13. Genest J., Fronhlich J., Fodor G., McPherson R.: Working Group on Hypercholesterolemia and Other Dyslipidemias. Recommendations for the management of dyslipidemia and the prevention of cardiovascular disease summary of the 2003 update. CMAJ 2003, 169, 921-4 (full text available online www.cmaj.ca/cgi/content/full/169/9/921/DC1). 14. Austin M.A.: Genetics of low-density lipoprotein subclasses. Cur. Opin. Lipidol., 1993,4, 125-132. 15. Hixson J. E.: Pathobiological Determinants of Atherosclerosis in Youth (PDAY) Research. Group. Apolipoprotein E

Podsumowanie
Molekularna analiza genw regulujcych metabolizm cholesterolu, triglicerydw, apolipoprotein i lipoprotein umoliwia etiologiczn interpretacj wielu postaci pierwotnych dyslipidemii. Oczekuje si, e wkrtce na tej podstawie stanie si moliwe rozpoznanie nieprawidowych alleli (genotypw) u osb ze zwikszonym

Medycyna Metaboliczna, 2014, tom XVIII, nr 1

www.medycyna-metaboliczna.pl

63

polymorphisms affect atherosclerosis in young males. Arterioscler. Thromb., 1991, 11, 1237-1244. 16. Naruszewicz M. (red.): Kardiologia zapobiegawcza, Verso s.c., Szczecin 2003, rozdz. Nofer J-R., Rola lipoprotein wysokiej gstoci (HDL) wmiadycy, str. 86-121. 17. De Olivera e Silva E. H. iwsp.: Heritability of HDL turnover parameters. Circulation, 1991, 84, Suppl. II, 339. 18. Nissen S.E. i wsp.: Effect of recombinant ApoA-I Milano on coronary atherosclerosis in patients with acute coronary syndromes: arandomized controlled trial, JAMA 2003, 290, 2292-2300. 19. Jauhiainen M. i wsp.: Lipoprotein (a) and coronary heart disease risk: a nested case - control study of the Helsinki Heart Study participants. Atherosclerosis, 1991, 89, 59-67. 20. Boerwinkle E, iwsp.: Apolipoprotein (a) gene accounts for greater than 90% of the variation in plasma lipoprotein (a) concentrations. J. Clin. inwest, 1992, 90, 52-60.

21. Danesh J., Collins R., Peto R.: Lipoprotein(a) and coronary heart disease: meta-analysis of prospective studies. Circulation 2000, 102,1082-5. 22. Shohat T. i wsp.: Diabetes mellitus and coronary heart disease genetics. Monogr. Hum. Genet, 1992, 14, 272-310. 23. Dammerman M. iwsp.: Genetic basis of lipoprotein disorders. Circulation, 1 995, 9, 505-512.
Adres do korespondencji: Zofia Szczeklik-Kumala Redakcja Medycyny Metabolicznej Nadesano 15.07.2013 Zakwalifikowano do druku 10.09.2013

Problem definicji cukrzycy typu 2 Narastajca epidemia cukrzycy typu 2 zmusza badaczy do nieustannych poszukiwa przyczyn choroby, atake nowych moliwoci zapobiegania chorobie ijej leczenia. Okoo 20% krewnych pierwszego stopnia choruje na cukrzyc typu 2. Cukrzyca typu 2 jest chorob wielogenow. Wwikszoci przypadkw wie si zinsulinoopornoci, mutacje wobrbie receptora dla insuliny stanowi jedynie niewielki odsetek zaburze genetycznych. Zarwno badania zudziaem blinit jednojajowych, jak iprojekt skanowania genomu ludzkiego, przyczyniy si do znacznego postpu bada nad genetycznym podoem cukrzycy. Omawianie genetycznego podoa cukrzycy typu 2 naley zacz od ucilenia, co rozumie si obecnie pod nazw cukrzyca typu 2. Pocztkowo cukrzyc typu 2 rozpoznawano ukadego dorosego pacjenta, ktry nie wymaga leczenia insulin. Obecnie wiadomo, e niektre przypadki cukrzycy uwarunkowanej immunologicznie, oszczeglnie powolnym przebiegu, take nie wymagaj na pocztku choroby insuliny. Czsto bez szczegowych bada endokrynologicznych iautoimmunologicznych trudno jest precyzyjnie okreli typ cukrzycy. Definicja cukrzycy typu 2 mwi take otym, e jest to cukrzyca skojarzona zotyoci -wykadnikiem insulinoopornoci. Wrzeczywistoci nie wkadym przypadku mona to udowodni. Tak wic, pomimo licznych zmian imodyfikacji nie opracowano dotychczas zadawalajcej definicji. Wgrupie chorych zcukrzyc typu 2 s zarwno pacjenci zinsulinoopornoci iotyoci, jak rwnie osoby, uktrych insulinooporno wspistnieje zautoagresj, zarwno osoby szczupe, jak iotye. Dotychczas zakadano, e cukrzyca typu 2 wystpuje gwnie uosb dorosych. Wwietle postpujcej epidemii otyoci iskojarzonej ztym zaburzeniem cukrzycy wrd dzieci imodziey, pogld ten take ulega zmianie. Podsumowujc: okrelenie cukrzyca typu 2 jest cigle pojciem nieprecyzyjnym. Wikszo podtypw znajdujcych si obecnie wklasie inne okrelone typy cukrzycy wyonia si wanie zheterogennej grupy osb chorych na cukrzyc typu 2. Wydaje si, e trend ten bdzie si nasila. Rodzaje bada genetycznych wcukrzycy: Skanowanie genomu Poszukiwanie statystycznych zalenoci pomidzy wystpowaniem poszczeglnych mutacji afenotypem cukrzycy typu 2. Okrelenie wpywu tych mutacji na etiopatogenez cukrzycy. Metoda genu kandydata 1.  Przyjcie hipotezy, e mutacja wkonkretnym genie kodujcym biako jest istotna dla rozwoju cukrzycy (np. gen dla IRS iinsulinooporno). 2.  Badanie wystpowania takiej mutacji (lub rnych wariantw genu) u osb zdrowych i chorych na cukrzyc, wcelu okrelenia patofizjologicznych zalenoci.

64

Medycyna Metaboliczna, 2014, tom XVIII, nr 1

www.medycyna-metaboliczna.pl