Jan Tato

Zalenoci biofizyczno-biologiczne nadcinienia ttniczego znaczenie w patogenezie angiopatii cukrzycowej

Biophysical and biological relations in arteriaL hypertension significance in the pathogenesis of the diabetic angiopathy
Warszawski Uniwersytet Medyczny.

Streszczenie: Cinienie wywierane przez sup krwi znajdujcy si wttnicach moe by oceniane wrny sposb biofizyczny, biologiczny, kliniczny, atake spoeczno-epidemiologiczny. Badanie nadcinienia ttniczego jako zespou wielu bodcw biofizycznych rozszerza moliwoci jego klinicznej oceny, stwarza take nowe szanse dla profilaktyki. Z tego wzgldu w artykule przedstawiono zaleno midzy rodzajem i charakterem dziaania cinienieowych bodcw biofizycznych areaktywnoci biologiczn iparametrami patofizjologicznymi. Sowa kluczowe Cinienie ttnicze jako sia fizyczna, biofizyczne parametry cinienia ttniczego, biologiczne regulatory cinienia ttniczego. Summary: Pressure caused by the volume of blood within the arterial vessels could be assessed in different ways biophysical, biological, clinical or socio-economical. Analysis of the arterial pressure action as the integrated influence of different mentioned above events, particularly biophysical, creates the additional chances for the improvement of the anti-atherogenic prophylaxis. Due to these circumstances the article presents the functional interdependent, pathogenic action of the biophysical stress and the respective biological reaction. Such relationship offers better, innovative prophylactic interventions planning. Key words arterial blood pressure, biophysical determinants, biological reactivity to biophysical factors, prophylaxis of atherosclerosis.

Bodce biofizyczne iregulatory biologiczne DZIAAJCE NA NACZYNIA

Mianem cinienia ttniczego okrela si si powstajc w wyniku skurczu komr serca, przemieszczajc wielowarstwowy sup krwi znajdujcy si w ttnicach przeciwko jego masie i oporowi przepywowemu. Pod wpywem frakcji cinienia, zwanej cinieniem napdowym, krew w przepywie laminarnym przemieszcza si z oa ttniczego do oa mikrokrenia i y. Jak wynika z powyszej definicji, cinienie zapewnia zarwno odpowiedni przepyw krwi, jak i jego kierunek. Ten fundamentalny proces fizjologiczny podlega zoonej, wieloskadnikowej dynamicznej regulacji czynnociowej istrukturalnej (1, 2, 3). Oczywiste jest, e wukadzie

ttniczym cinienie krwi moe znajdowa si w przedziale wartoci optymalnych dla funkcji krenia oraz biologii serca iciany ttnic lub te wzakresie wartoci mniejszych lub wikszych od optymalnych albo nieprawidowych. Takie nieprawidowe cinienie upoledza funkcj krenia i indukuje nieprawidowe czynnociowe i strukturalne reakcje biologiczne ze strony serca i ciany ttnic, a take skadnikw krwi. (4). Powoduje wic dalsze powikania, do ktrych naley wywoywanie niedokrwienia, zakrzepw, zatorw, atake strukturaln przebudow serca i cian naczy. Mwi si wic o patogennym modelowaniu ukadu krenia pod wpywem nadcinienia ttniczego. Gwnym bodcem modelujcym (lub remodelujcym) serce i cian naczy jest frakcja nadcinienia

70

Medycyna Metaboliczna, 2014, tom XVIII, nr 1

www.medycyna-metaboliczna.pl

stycznego lub siy tarcia (shear force) dziaajcego bezporednio na komrki rdbonka. Jak wiadomo, rdbonek jest wielkim narzdem i regulatorem ukadu krenia. Jest to okoo 1011 komrek, ktrych masa wynosi okoo 1000 g, aczna powierzchnia udorosej osoby przekracza 100 m2 Oprcz wpywu na rdbonek cinienie dziaa jako sia fizyczna na ca cian naczynia, wywoujc wjej obrbie napicie inaprenie (5, 6, 7, 8). Zaleno midzy napiciem rozcignitej ciany naczynia awytwarzanym przez to naczynie - wskutek przeciwreakcji sprystej - cinieniem rdnaczyniowym, okrela rwnanie Laplacea(4). r Nast = Ptm h wktrym: Nast - napicie (naprenie) spryste ciany ttnicy Ptm -  cinienie przezcienne (transmuralne) (cinienie wewntrzne - cinienie zewntrz naczynia) r - promie naczynia h - grubo ciany naczynia. Wielko cinienia sprystego jest proporcjonalna do generowanego ztej wielkoci cinienia napdowego, powodujcego przesuwanie si krwi w naczyniu wbrew oporowi przepywowemu. Z kolei opr przepywowy (shear force) wynika ztarcia poszczeglnych warstw krwi wzgldem siebie. Jest on tak znaczny, e warstwa krwi bezporednio stykajca si ze cian ttnic przesuwa si owiele wolniej anieli centralne warstwy krwi wcylindrycznym naczyniu ttnicy. Zaleno midzy rnymi skadnikami, ktre okrelaj wielko siy tarcia lub oporu przepywowego (albo cinienia tarcia), okrela prawo Poiseuille`a wyraone wzorem (4): 8Ln P1 - P2 R = r4 V wktrym: R - opr przepywu r - promie ttnicy L - dugo ttnicy - lepko krwi P 1 - P2 -  rnica cinie wywoujca przemieszczanie si krwi V -  natenie przepywu (ilo krwi przemieszczanej wjednostce czasu). Wynika zniego, e opr przepywu - R jest proporcjonalny do dugoci naczynia (L) i lepkoci krwi () oraz rnicy cinie midzy 2 punktami na dugoci naczynia (P1 - P2), aodwrotnie proporcjonalny do promienia naczynia r do czwartej potgi ido natenia przepywu (V).

Wwarunkach biologicznych a wic take klinicznych wzoryLaplacea iPoiseuillea mog si potwierdza tylko czciowo. Ich stosowalno zmniejszaj bardzo dynamiczne odczyny presyjne idepresyjne oraz ciga odpowiednia przebudowa serca i ciany naczynia, czyli modelowanie, atake leki. Z powyszych uwag wynikaj dwa wane stwierdzenia. Pierwsze znich sugeruje, e nadcinienie ttnicze jest wistocie spowodowane zaburzeniami tych samych czynnikw, ktre wytwarzaj prawidowe cinienie ttnicze. Ztego wzgldu przedstawienie patogenezy nadcinienia ttniczego uchorych na cukrzyc musi si oprze na analizie zaburze mechanizmw zapewniajcych prawidowe cinienie ttnicze. W przypadku nadcinienia ttniczego uchorych na cukrzyc istniej jednak dodatkowe mechanizmy iokolicznoci zalene od wpywu cukrzycy na fizjologiczne odczyny regulacji cinienia ttniczego. Drugie stwierdzenie wskazuje, e patologiczne wpywy nadcinienia ttniczego na procesy biologiczne ttnic (wtym take na ich struktur) mog si kojarzy zdziaaniem innych zaburze (9, 10). Wprzypadku cukrzycy jest to synergia patologicznego wpywu nadcinienia ttniczego isamej cukrzycy na rdbonek iregulacj stanu czynnociowego ttnic, na pytki krwi ina struktur serca iciany ttnic. Obserwuje si wiele czynnociowych reakcji serca i ciany naczyniowej o charakterze fizjologicznym, atake ocharakterze patologicznym na zmiany cinienia, azwaszcza cinienia tarcia. Oprcz nich pod wpywem cinienia powstaj istotne strukturalne zmiany w sercu i ttnicach. Zarwno serce, jak i ttnice reaguj na zwikszenie cinienia przerostem miniowym oraz take zwikszeniem si iloci tkanki cznej (11). Powstaj wtedy nowe warunki hemodynamiczne, ktre zkolei prowadz do dalszych zmian zwyrodnieniowych, upoledzenia funkcji iobjaww niewydolnoci serca lub ttnic. Sdzi si, e wczesne leczenie hipotensyjne moe zapobiega tym zmianom, aleczenie pniej zastosowane moe przyczyni si do ich cofania (2, 12, 13, 14).

Reaktywno biologiczna NACZY: bezporednia iporednia

Jak ju wczeniej wspomniano, poziom cinienia krwi wynika z interakcji wielkoci pojemnoci minutowej serca, podatnoci sprystej ttnic iwielkoci oporu obwodowego. Kady ztych trzech wielkich mechanizmw cinienia wnaczyniach podlega zoonej czynnociowej regulacji. Moe by substratem zaburze regulacyjnych, awic spaczonej, patogennej regulacji wywoujcej nadcinienie lub podcinienie ttnicze. Mechanizmy regulacyjne dziaajce wtym zakresie mona by podzieli na cztery grupy: 1) mechanizmy nerwowe orodkowe idziaajce obwodowo - wukadzie zakocze

Medycyna Metaboliczna, 2014, tom XVIII, nr 1

www.medycyna-metaboliczna.pl

71

nerwowych ukadu autonomicznego; 2) presyjne idepresyjne mechanizmy hormonalne i humoralne; 3) mechanizmy receptorowe i regulacje rdkomrkowe oraz 4) mechanizmy metaboliczne zachodzce w komrkach naczy (4). Wszystkie te grupy regulacji cinienia ttniczego dziaaj wsposb cile powizany iczsto rwnolegy. Zapewnia to z jednej strony waciw adaptacj ukadu krenia do potrzeb organizmu, azdrugiej strony powoduje, e patogeneza nadcinienia ttniczego ma zawsze zoony, wieloczonowy charakter. Wtakiej sytuacji klinicysta musi dy nie tyle do ustalenia wszystkich pierwotnych iwtrnych zaburze regulacyjnych, ile do rozpoznawania wskazujcego na gwne lub najistotniejsze,

zpunktu widzenia moliwoci zapobiegawczych ileczniczych, zmiany wprocesie ksztatowania si nadcinienia ttniczego. Tego rodzaju perspektywa uzasadnia take szczeglne patofizjologiczne ipraktyczne znaczenie wyodrbnienia problematyki nadcinienia ttniczego uchorych na cukrzyc (15, 16, 17). Wcelu dodatkowego uporzdkowania patogenetycznego opisu nadcinienia ttniczego wtej subpopulacji celowe moe by przypomnienie na pocztku oglnych mechanizmw nadcinienia ttniczego, apniej wsposb bardziej szczegowy przedstawienie zalenoci midzy cinieniem krwi i zaburzeniami biologii serca, ttnic maych naczy iy acukrzyc (6). Obrazuj to kolejne tabele iryciny.

Ryc. 1. Regulacja nerwowa pojemnoci minutowej serca i cinienia ttniczego: + - zwikszenie; - - zmniejszenie.

Ryc. 2.  Regulacja oporu naczyniowego: ANP - przedsionkowy peptyd natriuretyczny, BNP - mzgowy peptyd natriuretyczny, + zwikszenie, - - zmniejszenie, NO - tlenek azotu

72

Medycyna Metaboliczna, 2014, tom XVIII, nr 1

www.medycyna-metaboliczna.pl

Ryc. 3.  Regulacja objtoci wewntrznaczyniowej: ANP - przedsionkowy peptyd natriuretyczny, BNP - mzgowy peptyd natriuretyczny.

 Zarys regulacji pojemnoci minutowej serca, oporu obwodowego i objtoci wewntrz naczyniowej obrazuj ryciny l, 2 i3.  List poznanych dotd gwnych mechanizmw humoralnych dziaajcych presyjnie lub depresyjnie przedstawia tabela 1 (3).
Tab. 1. Gwne biologiczne regulatory cinienia ttniczego.

 Wpyw presyjnych czynnikw hormonalnych lub humoralnych na miocyty ciany naczy odbywa si za porednictwem receptorw ukadu nerwowego autonomicznego. Wywiera one mog znaczny wpyw regulacyjny na cinienie ttnicze. Obrazuje to tabela 2.

Efekt Regulator Ukad nerwowy orodkowy: orodki naczynioruchowe; bodce: reakcje psychoemocjonalne (agresja, lk), bl, hipoksja, hipoglikemia Ukad nerwowy obwodowy: odruchy z baroreceptorw naczyniowych; bodziec: cinienie ttnicze z chemoreceptorw naczyniowych; bodce: hipoksja, hiperkapnia, kwasica, niektre toksyny Pobudzenie ukadu nerwowego wspczulnego Pobudzenie ukadu nerwowego przywspczulnego Pobudzenie ukadu wspczulnego Pobudzenie ukadu przywspczul-nego presyjny + depresyjny pobudzajcy przerost lewej komory serca i ciany ttnic + -

+ +

+ -

? ?

Peptydy mzgowe: wazopresyna BNP (Brain NatriureticPeptide) Peptyd Y Ukad nadnerczowowspczulny noradrenalina adrenalina dopamina Ukad reninaangiotensyna II aldosteron (RAA)

+ + +/+ +

+ +/-

? ? ? ? ? ? +

Medycyna Metaboliczna, 2014, tom XVIII, nr 1

www.medycyna-metaboliczna.pl

73

Tab. 1. c.d.

Ukad kinin Serotonina Czynniki wydzielane przez rdbonek: endoteliny 1, 2 i 3 adenozyna tlenek azotu (NO) prostaglandyna PGE2 prostacyklina, inne prostaglandyny prostaglandyna PGH2 tromboksan A2 leukotrieny Serce: ANP Hormonv metaboliczne: insulina, proinsulina insulinooporno Czynniki wzrostu: leptyna Substraty metaboliczne: hiperglikemia hiperlipemia - trjglicerydy, otyo Inne hormony: kortyzol testosteron estrogeny progesteron erytropoetyna medullolipina I i II (brodawki nerkowe) adrenomedullina (nadnercza) peptydy zwizane z genem kalcytoniny (amylina) hipertensyjny czynnik przytarczyc

+/+ + + + +/+ + +/+ + + + + + +

+ +/+ + + + + + +/+/+ + + -

? ? ? ? ? ? ? + ? + + ? + + ? + ? ? ? ? ? ? ?

+ - zwikszenie, - - zmniejszenie, BNP - mzgowy peptyd natriuretyczny, ANP - przedsionkowy peptyd natriuretyczny.
Tab. 2.  Udzia receptorw automicznego ukadu nerwowego w modulacji cinienia ttniczego krwi (wedug Sobel B. J. i Bakris G. L.: Nadcinienie ttnicze. Medecyna Praktyczna, Krakw 1997)

Receptory alfa-l alfa-2 dziaanie orodkowe alfa-2 dziaanie obwodowe alfa-l i beta-2

Dziaanieagonistw zwenie naczy * rozszerzenie naczy zwenie naczy zwenie naczy, odruchowo zmniejszona pojemno minutowa serca

Agonici norepinefryna, dopamina, dobutamina klonidyna, nor epinefryna klonidyna, nor epinefryna alkaloidy, sporyszu, norepinefryna, epinefryna

Antagonici prazosyna, labetalol fentolamina, fenoksybenzamina atenolol, metoprolol propranolol, pindolol

74

Medycyna Metaboliczna, 2014, tom XVIII, nr 1

www.medycyna-metaboliczna.pl

Tab. 2. c.d.

beta-l

zwikszona pojemno minutowa serca, lipoliza, zwikszona aktywno reninowa rozszerzenie naczy*, rozszerzenie oskrzeli netto: zwikszona pojemno minutowa serca zwenie naczy i zwikszona pojemno minutowa serca zmniejszona pojemno minutowa serca, zmniejszona czstotliwo rytmu serca

epinefryna, norepinefryna, niskie dawki dopaminy, dobutarnina ** albuterol (salbutamol przyp. tlum.) epinefryna, norepinefryna epinefryna, izoproterenol (izoprenalina - przyp. tum.) epinefryna, wysokie dawki dopaminy acetylocholina

atropina

beta-2

beta-l i beta-2 beta-l i beta-2

Receptory przywspczulne

* gwne ttnice. ** nie wystpuje dziaanie chronotropowe (w przeciwiestwie do dopaminy i izoproterenolu). Zaburzenia wymienione na rycinach 1, 2 i3 i wtabelach 1 i2 oraz zaburzenia innych mechanizmw regulujcych cinienie ttnicze krwi mog wynika zpodoa genetycznego, awic mutacji genw, ktre reguluj wydzielanie regulatorw cinienia, dalej znieprawidowych wpyww wewntrznego rodowiska organizmu. zalenych od chorb, jak np. cukrzyca, choroby nerek, endokrynopatie, lub od typowych czynnikw rodowiska zewntrznego, jak np. nadmiemy stres inieprawidowe ywienie (2). Przeduajce si dziaanie zaburze regulacji cinienia powoduje strukturalne zmiany wsercu icianie ttnic objawiajce si proliferacj miocytw, zwikszeniem si iloci nieprawidowego kolagenu, zanikiem skadnikw sprystych (20, 22, 23). Wpywa take na ukad wewntrznaczyniowej hemostazy, aktywujc procesy prozakrzepowe ihamujc efektywno fibrynolityczn. S to zmiany zalene od nadcinienia ttniczego, dziaajce synergistycznie z patogennym efektem hiperglikemii cukrzycowej na naczynia (4, 9).
Tab. 3.  Ryzyko angiopatii: nadcinienie u chorych na cukrzyc.

 Hemodynamiczne, metaboliczne oraz rdbonkowe i pytkowe mechanizmy patogennej synergii w powstawaniu angiopatii u chorych na cukrzyc skojarzon znadcinieniem ttniczym podano wtabeli 3. Patofizjologia angiopatii u chorych na cukrzyc znadcinieniem ttniczym jest wic inna anieli uosb zcukrzyc bez nadcinienia ttniczego. Powinna by odpowiednio wyodrbniona jako osobny zesp kliniczny.

Podsumowanie
Bodce biofizyczne wynikajce ze zmian cinienia ttniczego mog wywoywa wtrne szeroki zakres reakcji bezporednich i adaptacji mechanizmw molekularnych wpywajcych na stan biologiczny ciany ttnic ittniczek. Wsytuacji kiedy bodce staj si nadmierne, powstaj nieprawidowe reakcje - angiopatia czynnociowa ipniej strukturalna wprzebiegu nadcinienia ttniczego. Cukrzyca biologiczne mechanizmy zmian w cianie ttnic nieprawidowoci genetyczne endoteliopatia cukrzycowa, rdkomrkowe zaburzenia metabolizmu, glikacja, stan zapalny, stres oksydacyjny, stan prozakrzepowy, dyslipidemia, czynniki wzrostu (dysinsulinemia), IGT-I, PFGF, inne.

Nadcinienie ttnicze biofizyczne mechanizmy zmian w cianie ttnic Dziaanie: shear stress, si rozcigajcych i naprajcych cian naczyniow, zwikszenie oporu naczyniowego.

Synergia powikania mikroangiopatia makroangiopatia kardiopatia cukrzycowa

Medycyna Metaboliczna, 2014, tom XVIII, nr 1

www.medycyna-metaboliczna.pl

75

Dziaanie nadcinienia ttniczego jako zespou bodcw biofizycznych i odpowiednio reakcji naczyniowych zalenych od nadcinienia wpywa synergistycznie zdziaaniem patogennym na ukad naczyniowy cukrzycy. Te dwa stany potguj si wzajemnie. Zestawiajc informacje dotyczce sposobu i zakresu dziaania patologicznych bodcw biofizycznych wnadcinieniu ttniczym znowymi informacjami, wyjaniajcymi patogenez angiopatii cukrzycowej, obserwuje si wyranie tak ich negatywn synergi na biologiczne parametry ciany naczy. Otwiera to now perspektyw diagnostyczn ifarmakologiczn angiopatii cukrzycowej. Od strony praktycznej wane jest, aby to podwjne nasilenie uszkodzenia ttnic, ttniczek iwoniczek przez nadcinienie ttnicze oraz przez cukrzyc znajdowao wczesn idostateczn, wieloskadnikow przeciwreakcj terapeutyczn.

Pimiennictwo
1. Aarlkjaer C., Eiskjaer H iwsp.: Abnormal structure and function of isolated subcutaneous resistance vessels from essential hypertension. Hypertension, 1994, 23,82. 2. Szczeklik A. (red.): Choroby wewntrzne, t. 1, Januszewicz A., Prejbisz A.: Nadcinienie ttnicze, str. 335-350, Wyd. Med. Prakt., Krakw 2009. 3. Naruszewicz M. (red.): Kardiologia zapobiegawcza, Wyd. Verso s.c., szczecin 2003, rozdz. Ciechanowicz A.: Praktyczne aspekty diagnostyki molekularnej nadcinienia ttniczego, str. 140-159. 4. Trzebski A: Fizjologia krenia krwi. W: Traczyk W., Trzebski A. (red.). Fizjologia czowieka z elementami fizjologii stosowanej, t. 2, 90. PZWL, Warszawa 1990. 5. Dembiska-Kie A., Dulak J.: Rola rdbonka naczy wzapobieganiu przebudowie sciany naczy krwiononych wprzebiegu miadycy ipo angioplastyce, Kardiologia Polska, 1998, 48, II, 44-49. 6. Rudic R.D., Sheesely E.G., Maeda N. iwsp.: Direct evidence for the importance of endothelium-derived nitric oxide in vascular remodeling J. Clin. Invest., 1998, 101, 731-736.

7. Leri A., Claudio P.P., Li G. iwsp.: Stretch-mediated release of angiotensin II induces myocyte apoptosis by activating p53 that enhances the local rennin-angiotensin system and decreases the Bci-2 to-Bax protein ratio in the cell. J. Clin. Invest., 1998, 101, 1326-1342. 8. Malek A.M., Siego I.: Molecular aspects of signal transduction of shear stress in the endothelial cell. J. Hyperten, 1994, 12,989-999. 9. Januszewicz A., Januszewicz W., Szczepaska-Sadowska E., Sznajderman M. (red.): Nadcinienie ttnicze, Wyd. Med. Praktyczna, Krakw, 2000. 10. Gaciong Z., Torbicki A., Szmidt J.: Angiologia, Wyd. Lekarskie PZWL, Warszawa, 2004. 11. Haegerty AM.: Przerost iprzebudowa ukadu sercowo-naczyniowego, Via Medica, Gdask 1998. 12. National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure, Hypertension, 2003, 42, 1206-1252 (tum. Med. Prakt. 2003, 6, 23-63). 13. Megga J., Martitia M.: Endothein-1 is involved in stretch-induced early activation of B-type natriuretic peptide gene expression in atrial but not in ventricular myocytes. Circulation 1977, 96, 3053-3062. 14. Gaciong Z.: Wpyw terapii hipotensyjnej na struktur iczynno ttnic. Medycyna po Dyplomie, wyd. specjalne, marzec 1999, 9. 15. Tato J., Czech A., Bernas M.: Diabetologia kliniczna, Wyd. Lek. PZWL, 2008, str. 566-579. 16. Cohen R. A: Dysfunction of vascular endothelium in diabetes mellitus. Circulation, 1993,87, V67-V76. 17. Corry D. B., Tuck M. L.: Pathogenesis of Hypertension in Diabetes. J. Cardiovascular Pharmacology, 1996, 28 (suppl. 4).
Adres do korespondencji: Jan Tato ul. Pocka 15C/73 01-231 Warszawa e-mail: j.taton@interia.pl

76

Medycyna Metaboliczna, 2014, tom XVIII, nr 1

www.medycyna-metaboliczna.pl