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PRINCIPIOS BASICOS DE LA QUIMIOTERAPIA

Q.F. EDINSON SALDAA ROJAS

El trmino QUIMIOTERAPIA fue acuado por Paul Ehrlich a comienzos del siglo XX con el fin de describir la utilizacin de sustancias qumicas sintticas para describir microorganismos infecciosos. En los ltimos aos, la identificacin del trmino se ha ampliado e incluye los ANTIBITICOS (sustancias que producen algunos microorganismos y que matan o inhiben el crecimiento de otros microorganismos)

Paul Ehrlich

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BASES MOLECULARES DE LA QUIMIOTERAPIA

Los QUIMIOTERPICOS son sustancias qumicas que tienen como finalidad ser txicas para el microorganismos patgeno, pero inocuas para el husped.

Microorganismo. Son bacterias, virus y hongos. Parasito. Son protozoos y helmintos.

Utilizaremos el trmino PARASITO, para cualquier microorganismo que puedecausar una enfermedad.

Las BACTERIAS provocan ms enfermedades infecciosas que cualquier otro parsito

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PARED CELULAR DE LOS MUCHO MS COMPLEJA

GRAM

NEGATIVOS

1. Un espacio periplsmico que contiene enzimas y otros componentes.

2. Una capa de peptidoglicano de 2 nm de grosor que constituye el 15% de la masa de la pared celular; con frecuencia esta unida a molculas de lipoprotenas que se proyectan hacia el exterior.

3. Una membrana externa formada por una bicapa lipdica similar a algunos aspecto a la membrana plasmtica; contiene molculas de protenas plasmticas que estn unidas al peptidoglicano.

4. Polisacaridos complejos que forman componentes importantes de la superficie externa; son diferentes en distintas cepas de bacterias y son los principales determinantes de la antigeniedad del microorganismo. Los polisacaridos complejos constituyen las endotoxinas.
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PARED CELULAR DE LOS GRAM MUCHO MS COMPLEJA - CONCLUSIN

NEGATIVOS

La dificultad para penetrar en esta compleja capaexterna es probablemente la razon por la que algunos antibiticos son menos activos frente a los microrrganismos gramnegativos que frente a las grampositivos.

Esta es la base de la extraordinaria ausencia de la sensibilidad a la mayoria de los antibioticos de Pseudomonas Aureginosas, un patogeno que provoca infecciones graves.

El polisacarido de la pared celular tambin es importante barrera a la penetracin.

Antibioticos en los que la penetracin es un problema comprenden: Bencilpenicilina (penicilina G), Meticilina, Macrlidos, Rifampicina, cido Fusdico, Vancomicina, Bacitracina y Novobiocina.
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REACCIONES BIOQUIMICAS COMO POSIBLES DIANAS


REACCIONES DE CLASE I Nos son Dianas prometedoras, por dos razones. 1. Los mecanismos para obtener energa a partir de glucosa no difieren mucho entre las bacterias y las clulas humanas, dado que ambas utilizan la va de Embden-Meyerhof (Gluclisis) y el Ciclo de los cidos tricarboxlicos. 2. Incluso si se bloquean las vas de la gluclisis, las bacterias podran utilizar como alternativa una amplia variedad de compuestos diferentes (aminocidos, lactato, etc)

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REACCIONES DE CLASE II Son mejores dianas porque algunas vas que intervienen en las reacciones de clase II aparecen en las clulas parasitarias, pero no en las clulas humanas. FOLATO La sntesis de folato es un ejemplo de una va metablica que se encuentra en las bacterias pero no en los seres humanos.

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REACCIONES DE CLASE II PIRIMIDINA Y ANALOGOS DE PURINA El anlogo de pirimidina fluorouracilo, que se utiliza en la quimioterapia antineoplsica, se convierte en un nucletido fraudulento que interfiere en la sntesis de timidilato. Otros frmacos: Mercaptopirina, Tioguanina, Flucitosina (antimictico)

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REACCIONES DE CLASE III Son Dianas especialmente buenas para la toxicidad selectiva porque casi todas clulas deben formar sus propias macromolculas. SINTESIS DE PEPTIDOGLUCANO El Peptidoglicano constituye la pared celular de las bacterias y no aparece en eucarionatas. Es el equivalente de una malla no distensible que envuelve toda la bacteria. En algunas bacterias (gramnegativas), la malla est formada por una sola capa, pero en otras (grampositivas) presenta hasta 40 capas de grosor. Cada capa consta de mltiples esqueletos aminoazucares (alterna N-acetilglucosamina con residuos de cido N-acetilmurmico)
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La capa de Peptidoglicano tiene cadenas laterales peptdicas cortas que estn unidas mediante enlaces cruzados para formar un enrejado. Esta unin cruzada es responsable de la fuerza que permite que la pared celular resista la elevada presin osmtica interna.

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ANTIBITICOS QUE BLOQUEAN LA SINTESIS DE PEPTIDOGLICANO EN DIFERENTES PUNTOS CLICLOSERINA, es un anlogo estructural de D-alanina, impide la adicin de las dos alaninas terminales a la cadena lateral tripeptdica inicial del cido N-acetilmurmico, por inhibicin competitiva. VANCOMICINA, inhibe la liberacin del bloque de construccin desde el transportador, impidiendo as su adicin al extremo del peptidoglucano que est creciendo BACITRACINA, interfiere en la regeneracin del transportador lipdico al bloquear su desfosforilacin. Las PENICILINAS, las CEFALOSPORINAS y otros betalactamicos inhiben la transpeptidacin final que establece las uniones cruzadas al formar enlaces covalentes con protenas trasportadoras de penicilina que presentan actividad traspeptidasa y carboxipeptisdasa.

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SINTESIS PROTEICA La sntesis proteica tiene lugar en los ribosomas, que son estructuras nucleoproticas citoplasmticas. Los ribosomas son diferentes en eucariontes y procariontes y sta es la base para la accin antimicrobiana selectiva de algunos antibiticos. El ribosoma bacteriano consta de una subunidad 50S y una subunidad 30S, mientras que en el ribosoma de los mamferos las subunidades son 60S y 40S.

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SINTESIS PROTEICA Los otros elementos implicados en la sntesis peptdica son el ARN mensajero (ARNm), que forma el molde para la sintesis proteica, y el ARN de transferencia (ARNt), que transporta los aminocidos individuales hasta el ribosomas. El ribosomas tiene tres lugares de unin para el ARNt, los puntos A, P y E. El ARNm, que transcribe a partir del ADN se une a la subunidad 30S del ribosoma. La subunidad 50S se une posteriormente a la 30S para formar una subunidad 70S, que se desplaza a lo largo del ARNm de manera que codones sucesivos del mensajero pasan a lo largo del ribosoma desde la posicin A a la posicin P.
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SINTESIS CIDOS NUCLEICOS Los cidos nucleicos de la clula son ADN y ARN. Hay tres tipos de ARN: ARNm, ARNt y ARNr (El ARNr es parte integral del ribosoma, es necesario para su mensaje, es importante en la unin del ARNm y tiene actividad peptidil transferasa). Todos participan en la sntesis proteica. El ADN es el molde para la sntesis de ADN y de ARN. Aparece en la clula en forma de doble hlice. Cada cadena o hebra es un polmero lineal de nucletidos. Cada nucletido est formado por una base unida a un azcar (desoxirribosa) y un fosfato.

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SINTESIS CIDOS NUCLEICOS El inicio de la sntesis de ADN precisa en primer lugar la actividad de una protena que produce la separacin de las hebras. El proceso de replicacin inserta una superespiral positiva, que se relaja mediante la ADN girasa (tambin denominada topoisomerasa II). Durante la sntesis de ADN se aaden unidades de nucletido (cada una de las cuales consta de una base unida a un azcar y a tres grupos fosfato) por emparejamiento de las bases con los residuos complementarios del molde. Hay condensacin con eliminacin de dos de los grupos fosfato, catalizada por la ADN polimerasa.

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EN RESUMEN Es posible interferir en la sntesis de cidos nucleicos de cinco maneras diferentes:
- Inhibicin de la sntesis de los nucletidos. sulfamidas, trimetropim, pirimetamina, metrotexato

- Alteracin de la propiedades de emparejamiento de las bases del molde. acridinas: proflavina, acriflavina; que se utilizan de manera tpica como antisptico
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- Inhibicin de la ADN o ARN polimerasa.
Dactinomicina: actinomicina D, se une a los residuos de guanina del ADN y bloquea el desplazamiento de la ARN polimersa, impidiendo as la transcripcin y posteriormente la sntesis proteica Los inhibidores especficos de la ARN polimerasa bacteriana que acta unindose a esta enzima en clulas procariontes, pero no en eucarionates, incluyen rifamicina y rifampicina, activas contra Mycobacterium tuberculosis. Aciclobir (un anlogo de la guanina) se fosforila en las clulas infectadas por el virus herpes y la primera fosforilacin la realiza una quinasa especfica del virus que da lugar a trifosfato de aciclovir, que ejerce un efecto inhibidor sobre la ADN polimersa del virus herpes.
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- Inhibicin de la ADN girasa. Las Fluoroquinolonas: cinoxacino, ciprofloxacino, cido nalidlsico y norfloxacino; actan inhibiendo la ADN girasa y estos quimioterpicos se utilizan sobre todo en infecciones por bacterias gramnegativas

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- Efectos directos sobre el propio ADN. Los frmacos alquilantes forman uniones covalentes con bases del ADN e impiden la replicacin. Los compuestos que tienen esta accin se utilizan exclusivamente en la quimioterapia antineoplsica e incluyen los derivados de la mostaza nitrogenada y las nitrosaminas. Mitomicina tambin se une covalentemente al ADN. Ningn antibacteriano acta por este mecanismo.

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