INTOXICACIN POR ORGANOFOSFORADOS Asuncin Pino Vzquez.

Marta Brezmes Raposo Unidad de Cuidados Intensivos Peditricos y Neonatal del Hospital Clnico Universitario de Valladolid. 2013

1. INTRODUCCIN
Los organofosforados constituyen unos de los pesticidas ms utilizados. Son sustancias orgnicas derivadas del cido fosfrico. Se utilizan habitualmente como insecticidas en agricultura (para control de plagas) y para uso domstico, pero tambin se usan en veterinaria, medicina, como aditivo en algunas industrias y como arma qumica (terrorismo). Su concentracin vara desde el 1-5%, en los de insecticidas de uso domstico, hasta el 85-90% en productos destinados a uso agrcola. En forma pura son un aceite incoloro y prcticamente sin olor. Se absorben fcilmente, son muy liposolubles, con elevado volumen de distribucin en tejidos. Se metabolizan en el hgado y se excretan por va urinaria y heces. En los nios la intoxicacin suele ser de forma accidental, bien por ingestin, por contacto con superficies contaminadas o por uso indebido de este producto como pediculicida. La sintomatologa puede ser desde leve a severa requiriendo su ingreso en Unidad de Cuidados Intensivos.

2. CONCEPTO
El alto grado de toxicidad de los compuestos organofosforados se debe a la inhibicin de la enzima acetilcolinesterasa (AChE), cuya funcin es desactivar la acetilcolina en el sistema nervioso, lo que provoca un exceso de actividad colinrgica que es la responsable de la sintomatologa. La acetilcolina es uno de los neurotransmisores ms importantes del sistema nervioso, se encuentra en : ! Sinapsis colinrgicas del SNC ! Sinapsis pre y postganglionar de sistema nervioso (SN) parasimptico ! Sinapsis preganglionar SN simptico y a nivel de glndulas sudorparas ! Receptores colinrgicos de placa motora La inhibicin de la AChE en sangre, SNC y otros tejidos, causa una excesiva estimulacin de los receptores muscarnicos (corazn y glndulas sudorparas), nicotnicos (msculo esqueltico, mdula adrenal y ganglios autonmicos) y del sistema nervioso, como consecuencia de la acumulacin de acetilcolina.

Los organofosforados neurotxicos producen una inhibicin de la actividad de la esterasa neurotxica (>80%) que se encuentra en cerebro, mdula, SN perifrico, corazn, bazo y linfocitos y es la responsable de la polineuropata retardada. La unin del organofosforado a la acetilcolinesterasa es irreversible, por lo que los sntomas pueden persistir hasta 3 meses que es el tiempo que tarda en regenerarse.

3. ETIOLOGA:
La toxicidad por organofosforados se produce en diferentes circunstancias a. Laboral: la ms frecuente. La va de entrada es la inhalatoria o cutneo-mucosa. b. Accidental: Ingestin accidental del producto o alimentos contaminados por estos insecticidas. Uso en terrorismo qumico c. Voluntaria: con fines autolticos Las vas de entrada son: ! Va area: la ms frecuente, inicio rpido de sntomas. Agricultores, fumigadores! ! Va digestiva: en las intoxicaciones accidentales y en los intentos autolticos. Clnica ms grave pero de inicio ms lento ! Va cutnea: relacionado con exposiciones laborales o uso indebido como pediculicida. Inicio de sntomas ms lento y de menor gravedad. ! Va parenteral: excepcional Al grupo de organofosforados pertenecen entre otros: Malatin, Paratin, Metilparathin, Diazinn, Fentin, Clorpirifn y Diclofenotion.

4. CLNICA
El cuadro clnico comienza entre 30 minutos y 2 horas tras el contacto, dependiendo de la va de entrada, la dosis, el tipo de organofosforado y la susceptibilidad individual. La dosis peligrosa oscila entre 0,1 y 5 gramos, segn el compuesto. " Sndrome colinrgico: producido por la sobreestimulacin colinrgica por acmulo de acetilcolina. Sntomas muscarnicos, nicotnicos y de afectacin del sistema nervioso central (SNC). Ver tabla I Sndrome intermedio: aparece a las 24-96 horas (hasta el 6 da). Se manifiesta como una parlisis de los msculos respiratorios, proximales de extremidades, faciales y del cuello. Puede persistir varios das y producir una

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insuficiencia respiratoria severa que requiera ventilacin mecnica. Neuropata retardada: A las 2-4 semanas. Sistema nervioso perifrico: el cuadro se inicia en extremidades inferiores en forma de calambres y parestesias no dolorosas que progresan hacia un cuadro tpico de segunda motoneurona o inferior, de evolucin retrgrada, centrpeta y ascendente (parlisis flcida e hiporreflexia). Sistema nervioso autnomo: frialdad y sudoracin en extremidades inferiores. Sistema nervioso central: sndrome piramidal o de primera motoneurona o superior, con signos de espasticidad e hiperactividad de los reflejos tendinosos profundos excepto el aquleo Otros: Hiperglucemia, acidosis metablica, cetosis, hipocaliemia y leucocitosis Insuficiencia respiratoria grave que en ocasiones es la causa de la muerte Neurolgicas: alteraciones neuropsicolgicas crnicas inespecficas. Arritmias cardiacas Toxicidad directa del producto: signos de inflamacin, ulceracin y/o necrosis. Hepatitis, pancreatitis e insuficiencia renal aguda.

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5. CRITERIOS DE GRAVEDAD
Se pueden clasificar segn severidad en grados (segn Phone Score del Programa Internacional de seguridad qumica) Ver Tabla II ! Grado 0: no intoxicacin ! Grado 1: Intoxicacin leve: sntomas irritativos y/o sndrome muscarnico incompleto. ! Grado 2: Intoxicacin moderada: Sntomas muscarnicos y nicotnicos ! Grado 3: Intoxicacin severa: Asocian compromiso cardiovascular, respiratorio y/o del SNC , requiriendo soporte de funciones vitales ! Grado 4: muerte A partir del grado 2, en el que requieren tratamiento con atropina, precisan su ingreso en UCI.

6. DIAGNSTICO
! ! ! ! Historia clnica y de exposicin al txico Sintomatologa clnica y olor caracterstico a ajo. Exploraciones complementarias Mejora de los sntomas tras la administracin de atropina

7. EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS
! Reduccin de la actividad de la acetilcolinesterasa plasmtica( < 60%) o intraeritrocitaria (<50% de la actividad basal, una reduccin del ms del 90% se asocia con cuadros graves) ! ECG de 12 derivaciones: alargamiento de QTc, bradicardia o taquicardia sinusal, bloqueos AV, extrasstoles ventriculares, taquicardia ventricular tipo torsades, PR alargado! ! Analtica sangunea: leucocitosis. ! Amilasas: existe riesgo de pancreatitis por aumento de secreciones y espasmo del conducto pancretico. ! Rx de trax: neumonitis qumica, broncoaspiracin o edema agudo de pulmn en casos graves.

8. TRATAMIENTO
a. ELIMINACIN DEL TXICO Es necesario eliminar la mayor cantidad posible del txico para evitar su absorcin y contaminacin del personal sanitario. ! Va de entrada respiratoria: retirar al paciente de la zona contaminada. ! Va de entrada cutneo-mucosa: hay que desechar la ropa del paciente y lavar con abundante agua y jabn. Se recomienda que el personal que lo realice utilice sistemas de proteccin: guantes, mascarillas y gafas, as como una zona bien ventilada y rotacin del personal. ! Va de entrada digestiva: realizar lavado gstrico y administrar carbn activado a dosis de 1g/Kg. La eficacia es mayor si se inicia durante la primera hora tras la ingestin (mejor 30 minutos). En medio extrahospitalario se puede inducir el vmito si se va a demorar mucho la asistencia hospitalaria. Nunca administrar leche o aceite ya que al ser liposoluble aumenta su absorcin.

b. ESTABILIZACIN INICIAL Mantener va area permeable, respiracin y circulacin adecuadas, control de bradiarritmias. (Regla del ABC). Administrar oxgeno, y colocar al paciente en prono o decbito lateral izquierdo (para evitar el vmito). Iniciar la administracin de atropina para revertir los sntomas colinrgicos. La causa ms frecuente de muerte es el fallo respiratorio. c. SOPORTE VENTILATORIO Los pacientes con intoxicacin moderada-grave pueden presentar disminucin del nivel de conciencia, abundantes secreciones e insuficiencia respiratoria por parlisis de los msculos respiratorios, precisando en estos casos soporte con ventilacin mecnica La succinilcolina, como relajante, para intubacin rpida est desaconsejado, porque el frmaco es metabolizado por la butinilcolinesterasa, lo que puede producir un bloqueo neuromuscular prolongado. Utilizaremos un bloqueante neuromuscular no despolarizante (tipo vecuronio, dosis: 0,1 mg/Kg/dosis). d. MEDICACIN Atropina: Revierte los sntomas colinrgicos y mejora la funcin cardiaca y respiratoria. Cruza la barrera hematoenceflica por lo que al contrarrestar los efectos de acetilcolina en SNC controla las convulsiones Dosis: 0,05 mg/Kg/dosis (mnimo 0,1 mg) cada 5-10 minutos hasta signos de atropinizacin. Vas de administracin: IV, IM o ET. Mantener atropinizacin entre 2 -12 horas segn severidad, si es necesario administrar en perfusin contnua: 0,02-0,08 mg/Kg/h, e ir disminuyendo dosis si los sntomas permanecen estables al menos 6 horas. Signos de atropinizacin: cese de hipercrinia, taquicardia, rubicundez facial y midriasis Oximas(Pralidoxima): El uso de las oximas va dirigido a reactivar las colinesterasas inhibidas por el organofosforado. Eficaz para los sntomas nicotnicos. Su administracin debe ser precoz en las primeras 6-24 horas, siempre tras atropinizacin. Su efectividad y posibles efectos adversos han sido muy discutidas. La respuesta a este frmaco depende del tipo de organofosforado, el frmaco es eficaz para los del grupo dietil

(parathin); para los del grupo metil, el efecto es escaso, pero est indicada para el tratamiento tardo de la intoxicacin. Dosis: 25-50 mg/Kg/dosis en infusin lenta en 30-50 minutos diluida en 100-200ml de suero glucosado, repetir en 1-2 horas y cada 10-12 horas si es necesario, o perfusin continua tras la primera dosis 8-10 mg/Kg/h (mximo de 0,5 g/h). Inicio de efecto en 30 minutos. No atraviesa la barrera hematoenceflica pero reduce las necesidades de atropina. Administracin iv o im profunda. La dosis inicial no debe administrarse rpidamente, ya que puede causar vmitos, depresin respiratoria, taquicardia e hipertensin diastlica. Benzodiacepinas: Se utilizan para el tratamiento de la agitacin y las convulsiones. Diacepam IV: 0,05-0,3 mg/Kg/dosis o Loracepam IV: 0,050,1 mg/Kg/dosis. Puede empeorar la depresin respiratoria, pero si se utiliza combinado con atropina y pralidoxima inhibe la depresin respiratoria, previene el dao neuroptico y mejora el pronstico. Bicarbonato sdico 1M: En caso de intoxicaciones graves que cursen con acidosis. Dosis 1 mEq/Kg diluido al medio en agua destilada Sulfato de Magnesio: Disminuye la toxicidad de los organofosforados al controlar la hipertensin y taquicardia ventricular (torsades) y corregir la hipomagnesemia (resistencia a atropina). Difenhidramina: Dosis: 1mg/Kg en nios, una sola dosis, o c/8 h va oral, se ha recomendado como coadyudante. Reduce necesidad de atropina. Contraindicado en pacientes con QTc largo. e. OTROS Plasmafresis-Hemodialisis: controvertido Frmacos contraindicados: morfina, succinilcolina, teofilina, fenotiazinas y reserpina. Las aminas adrenrgicas deben administrarse slo si existe indicacin especfica como hipotensin marcada .

9. EVOLUCIN

La mayoria de los pacientes se recuperan sin secuelas. Es conveniente mantener observacin hospitalaria durante 36-48 horas y control posterior en Atencin Primaria. Vigilar la aparicin de sntomas del sndrome intermedio y la polineuropata retardada. Estn descritos en la literatura sntomas prolongados: sndrome astnicovegetativo, hipertensin, molestias gastrointestinales, alteraciones de conducta y otros, en general relacionados con exposiciones prolongadas. Estudios recientes sugieren que incluso la exposicin a bajas dosis puede producir alteraciones en el neurodesarrollo en nios. La mortalidad oscila entre el 2% y el 40%. Se han asociado con una mayor mortalidad: la entrada del txico por via digestiva, la etiologa voluntaria y la aparicin de complicaciones como: insuficiencia respiratoria, arritmias, bloqueo, parada cardiaca, lesin anxica cerebral irreversible y fracaso multiorgnico. Tabla I. MANIFESTACIONES CLNICAS DE LA INTOXICACIN POR ORGANOFOSFORADOS SINDROME MUSCARNICO ! Miosis y visin borrosa. Alteracin de la acomodacin ! Hipersecreccin bronquial, tos y broncoespasmo ! Diaforesis, lacrimeo, rinorrea y sialorrea ! Nuseas, vmitos, dolor abdominal ! Incontinencia urinaria y fecal ! Bradicardia, hipotensin arterial y Bloqueos A-V SINDROME NICOTNICO ! Fasciculaciones y calambres musculares ! Debilidad y parlisis de la musculatura estriada ! Taquicardia e hipertensin ! Hiperglucemia ! Palidez ! Mioclonias AFECTACIN DEL SNC ! Cefalea, confusin, ansiedad,insomnio, falta de concentracin, prdida de memoria y psicosis ! Ataxia. Temblor, disartria, vrtigo ! Hipotensin ! Depresin respiratoria ! Convulsiones y coma

Tabla II. CLASIFICACIN POR GRAVEDAD

Grado1(leve) Digestivo Nuseas, vmitos, diarrea, clicos

Grado 2 (moderado) Nuseas, vmitos, diarrea, clicos (++) Sialorrea Tos, disnea, broncoespasmo (++) Hipoxemia Coma superficial, miosis puntiforme, convulsin Taqui-bradicardia Hiper-hipotensin (<90 mmHg) Fasciculaciones Sudoracin

Grado 3( severo) Nuseas, vmitos, diarrea, clicos (+++) Sialorrea (+++) Tos, disnea, broncoespasmo (+++) Insuficiencia respiratoria Coma profundo, miosis, convulsiones (+++), depresin respiratoria Bradicardia extrema Fasciculaciones (+++) Sudoracin(+++), cianosis Colinesterasa disminuida (>75%), hiperglucemia, hipokalemia

Respiratorio Neurolgico Cardiovascular Muscular Piel Laboratorio

Tos, disnea, broncoespasmo Cefalea. Mareo, vrtigo, somnolencia, miosis

Colinesterasa normal

Colinesterasa disminuida (50-75%)

10. BIBLIOGRAFA: 1. Bocanegra MA, Campanario I, Moreno Perulero ML, Araujo F y Encinas Barrios C. Pralidoxime for organophosphate poisoning:

regarding two paediatric cases. Farm Hosp. 2009 Nov-Dec; 33(6):3367. 2. Cabrera Ortiz A, Varela Rodrguez W. Intoxicacin por organofosforados. Rev Med, De Costa Rica y Centroamrica LXVI (588) 161-7, 2009. 3. Campbell AW. Pesticides: our children in jeopardy. Altern Ther Health Med. 2013 Jan-Feb; 19(1):8-10. 4. Crdenas O, Silva E, Morales L, Ortiz J. Estudio epidemiolgico de exposicin a plaguicidas organofosforados y carbamatos en siete departamentos colombianos, 1998-2001. Biomdica 2005, 25, 170-80. 5. Carod Benedico E. Insecticidas organofosforados de la guerra qumica al riesgo laboral y domstico. MEDIFAM 2002;12(5), 333-40. 6. Crespo Ruprez E, Falero Gallego MP. Intoxicaciones por Plaguicidas. Captulo 21, Manual de Intoxicacin en pediatria. 2 edicin Ergn, 2008. 7. Fernndez de Miguel S, Serrano O, Fernndez Carrin F, Gmez de Quero P y Snchez Granados JM. Intoxicacin domiciliaria por organofosforados. Anales de Pediatra. Vol71. n5. pag. 478-9. Nov.2009. 8. Liu J, Schelar E. Pesticide exposure and child neurodevelopment: summary and implications. Workplace Health Saf. 2012 May; 60(5):235-42. 9. Marruecos-Sant L, Martn-Rub JC. Uso de oximas en la intoxicacin por organofosforados. Medicina intensiva v.31, n5, 2007, 258-60. 10. Pose D, Stella de Ben, Delfino N, Burger M. Intoxicacin aguda por Organofosforados. Factores de riesgo. Rev. Med. Uruguay 2000; 16:513. 11. Yhuri Carreazo P. Paediatrica. Intoxicacin por organofosforados y carbamatos. Volumen 4, n2, Oct. 2001-Marz 2002. Pag 67.